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CN106580908A - 一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法 Download PDF

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CN106580908A
CN106580908A CN201610899507.4A CN201610899507A CN106580908A CN 106580908 A CN106580908 A CN 106580908A CN 201610899507 A CN201610899507 A CN 201610899507A CN 106580908 A CN106580908 A CN 106580908A
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周红
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Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种含有化合物1的心血管疾病口服制剂，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，提高了干法制粒的制粒水平，优化了制剂工艺，提高了制剂质量，所得产品较现有技术更适用于临床使用。

Description

一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法。
背景技术
我国心血管病危险因素流行趋势明显，随着社会经济的发展，国民生活方式发生了深刻的变化，尤其是人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病危险因素流行趋势呈明显上升态势，导致了心血管病的发病人数持续增加。总体上看，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。目前，因心血管病引起的死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中农村为44.8％，城市为41.9％。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题(《中国心血管病报告2014》)。
心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。据统计，我国慢性心力患者人数约在450万，患病率为0.9％，其中男性约0.7％，女性约1.0％。据北京解放军总医院的学者对15年慢性心力衰竭住院患者回顾性分析研究显示：慢性心力衰竭住院患者30天死亡率为5.4％。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一，但是ACEI临床使用中易发生诸多不良反应，如咳嗽、血管性水肿、高血钾、肾功能恶化等，其临床治疗效果也有待进一步提高。
专利WO2007056546公开了一种用于治疗心衰的化合物1，该化合物由化合物2和化合物3通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，化合物1使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1)：993-1004)。据权威机构预测，其全球年销售额峰值有望达到50-100亿美元。可以看出，化合物1是一种极具市场潜力的抗心衰药物，产品已于2015年下半年获FDA上市批准。
现有技术采用干法工艺制备化合物1制剂。专利WO2009061713公开了一种含有化合物1的口服制剂，该制剂采用干法制粒工艺制备，所得制剂均可在20min可以实现70％以上的溶出，但是该方法并未公开具体的技术参数(诸如制粒工艺、大片密度等)，也未暗示对何种具体技术参数的控制有利于工艺水平的提高；实际上，对于化合物1的制剂，实现同样合格的制剂溶出度可以对应不同的制剂工艺，尽管不同的制剂工艺都可以制备得到溶出性能合格的制剂产品，但是通过技术参数的调整可以在工艺水平上得到优化，进而达到简化工艺、提高产品质量(如合格率等)等目的仍然十分有必要。
因此，在现有技术的基础上进行优化，进一步实现制剂工艺的简化以及产品质量的提高是现有技术需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种含有化合物1的口服制剂，采用干法制粒工艺制备，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，提高了干法制粒的制粒水平，优化了制剂工艺，制剂溶出性能也符合化合物1的临床用药要求。
本发明的上述有益效果通过如下技术方案实现：
一种含有化合物1的口服制剂，所述口服制剂采用干法制粒工艺制备，其特征在于所述干法制粒工艺中的大片包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，大片密度为0.7～1.5g/cm3。
本发明所述大片为干法制粒中将药物和辅料的粉末混合均匀后压制得到，其后续经过粉碎、整粒得到颗粒；所述大片密度采用重量法检测，即通过测定均匀长方形大片的长度、宽度、厚度及重量，采用质量/体积计算得到大片密度。大片密度会影响所得颗粒状态，对颗粒的流动性和粒径分布均有影响，进而会影响并决定压片过程及片剂质量。在对化合物1口服制剂的工艺优化过程中，我们发现，对于化合物1的口服制剂，大片密度对于制剂工艺、制剂质量影响最大，当干法制粒工艺中将大片密度控制在0.7～1.5g/cm3，所述固体口服型制剂有利于实现工艺优化。具体的，当大片密度偏小时，所得颗粒粒径较小，流动性较差，一方面颗粒与外加辅料混合需要更长时间以达到一定混合均匀度，另一方面，流动性较差也会影响压片过程，使得所得片剂片重存在较大波动，影响产品质量；而当大片密度偏大时，所得颗粒粒径分布较宽，延长颗粒与外加辅料的混合时间，同样也会影响压片时片重差异，使得产品质量波动大，甚至影响产品的成品率。在研发过程中我们令人惊奇的发现，对于相同的处方且其他工艺条件不变时，当大片密度在0.7～1.5g/cm3时，粉碎、整粒后所得化合物1颗粒可以实现较优的制粒效果，具体的，所得颗粒的休止角可以控制在40°以下，且所得颗粒均匀，无需进一步整粒即可实现较窄的粒径分布，进而在后续制剂工艺中较快的实现颗粒与外加辅料更好的混合效果，即将混合均一度(RSD)控制在5％以内的更优值，优化了制剂工艺的同时，保证了所得制剂质量的稳定性，优选的，所述大片密度为0.8～1.4g/cm3，更优选0.9-1.2g/cm3。
所述化合物1优选单一晶型，所述单一晶型优选专利WO2007056546中公开的化合物1晶型，具体的该晶型X-射线粉末衍射图谱包括下列品格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。
所述口服制剂制备大片的处方有助于上述有益效果更好的实现。
具体的，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上的混合物，优选微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇；当化合物1的质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.2～0.8份，优选0.3～0.7份，更优选0.4～0.6份。
所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.03～0.3份，优选0.04～0.2份，更优选0.05～0.15份。
所述粘合剂选自低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，当化合物1的质量份为1份时，所述粘合剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.4份，更优选0.15～0.35份。
所述口服制剂制备大片的处方可以进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述助流剂的用量为0.002～0.05份。
所述口服制剂制备大片的处方还可以进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。
本发明的一个优选的制备大片的处方，其原、辅料用量如下：
本发明的一个优选的制备大片的处方，其原、辅料用量如下：
种类 质量份
化合物1 1
甘露醇 0.51
交联羧甲基纤维素钠 0.05
低取代羟丙基纤维素 0.25
二氧化硅 0.01
硬脂酸镁 0.03
本发明的一个优选的制备大片的处方，其原、辅料用量如下：
种类 质量份
化合物1 1
微晶纤维素 0.55
交联聚维酮 0.15
低取代羟丙基纤维素 0.15
二氧化硅 0.01
硬脂酸镁 0.03
前述制备大片的处方作为一个整体，使得当大片密度控制为0.7～1.5g/cm3时，所形成的大片致密程度适中，在后续整粒过程中可以得到适合后续制剂工艺的颗粒，所得制剂片重均匀度高。
本发明所述的大片密度通过调整压轮间距、压轮转速、喂料速度等中的一个或多个技术参数控制，获得所需大片密度。优选在生产中通过同时控制压轮间距、压轮转速和喂料速度控制大片的密度，具体的，在一个优选的方案中，当控制压轮间距为0.1～1.0mm，压轮转速为2～5r/min，喂料速度为15～25r/min时，有利于得到密度为0.7～1.5g/cm3的大片。
更具体的，适用于制备密度在所述范围内的几个可供选择的制备方案如下：
所述化合物1的口服制剂还包括外加的辅料，所述外加辅料包含崩解剂、润滑剂等。
所述外加的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.02～0.2份，优选0.03～0.15份。
所述外加的润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。
由于在前述压制大片的步骤中将大片密度控制在特定范围内，使得所得颗粒均匀，流动性好，所得颗粒的粒径分布窄，可以实现与外加辅料的快速、均匀混合，有利于缩短工艺时间，提高混合效果，并在后续制剂工艺中保持均匀的混合状态。
本发明的一个优选的化合物1的口服制剂处方，如下：
本发明的一个优选的化合物1的口服制剂处方，如下：
本发明的第二个目的在于提供化合物1的口服制剂的制备工艺。所述化合物1的口服制剂采用的干法制粒工艺制备，所述干法制粒工艺包含如下步骤：
1)将原、辅料按处方量进行称量备料；
2)将原料及所有内加辅料混合得内颗粒总混粉末；
3)将步骤2)所得内颗粒总混粉末压制成密度为0.7～1.5g/cm3的大片；
4)将步骤3)所得大片进行整粒；
5)向步骤4)所得颗粒中加入外加辅料，混合均匀；
6)将步骤5)所得混合物压片得化合物1的口服制剂。
上述步骤中所述辅料的类别、种类、用量等均与前述本发明第一个目的中所述的对应一致。
上述步骤中，所述步骤2)中的原辅料可以进行过筛预处理，例如过40目筛；所述步骤3)所得大片密度优选0.8～1.4g/cm3，更优选0.9～1.2g/cm3；在步骤4)中，优选采用筛整粒。
由于在步骤3)中将大片密度控制在特定范围内，使得步骤4)整粒后所得颗粒均匀，且颗粒休止角＜40°，流动性好，颗粒粒径分布较窄；在步骤5)中可以实现与外加辅料的快速均匀混合，所得混合物保持较好流动性，并在后续制剂工艺中依然保持均匀的混合状态。
所述化合物1的口服制剂也可以视需要进行进一步包衣处理，所述包衣可为薄膜衣、糖衣等本领域常见的包衣类型，所述包衣采用的材料可采用本领域常见的包衣材料，如羟丙甲纤维素、糖粉、羟丙纤维素等，亦可以采用常规的市售包衣材料，如欧巴代
所述压片的工艺遵从本领域公知常识，所述口服制剂的规格可为10-1000mg的之间的任意值，优选的，所述片剂规格为50mg、100mg、200mg、400mg，所述压片需将片剂硬度控制在6-10kgf。
本发明的第三个目的在于化合物1的口服制剂在制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。由于在制剂工艺中将大片密度控制在特定范围内，优化了制剂工艺，所得化合物1的口服制剂合格率更高，具有更高的质量，且溶出性能可以更好的契合临床用药治疗需要。
与现有技术相比，本发明具有如下技术特点及优势：
1、提供了一种含有化合物1的口服制剂，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，提高了干法制粒的制粒水平，优化了制剂工艺，提高了制剂质量；
2、提供化合物1的口服制剂的制备工艺，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，使得大片经粉碎、整粒后所得颗粒均匀，且颗粒休止角＜40°，流动性好，颗粒中含有细粉较少，可以实现与外加辅料的快速均匀混合，所得混合物保持较好流动性，并在后续制剂工艺中依然保持均匀的混合状态，工艺水平更优；
3、提供化合物1的口服制剂在制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
本发明采用重量法检测得到大片密度，具体的，同批次压制大片过程中在不同时间点取样测定大片密度，分别检测计算各自密度后取其平均值；
本发明实施例使用干法制粒机：GL-5B干法制粒机，浙江明天机械有限公司；
本发明采用人民卫生出版社出版《药剂学》(第7版)记载的注入法测定颗粒休止角，当颗粒休止角＜40°，则颗粒流动性要求更适合后续制剂工艺；
本发明采用2010版《药品GMP指南》(口服固体制剂)5.2.4记载的颗粒分布测试法测定颗粒与外加辅料的混合均匀性。在化合物1的制剂工艺中，当混合均一度(RSD)控制为5％之内，则认为混合均匀。
本发明采用2010版《中国药典》附录I A记载的方法测定所得片剂的重量差异，测得取样中重量差异的最大值为该批次片剂的重量差异值。对于化合物1的制剂，需将片剂的重量差异控制在±7.5％；
本发明实施例所使用的化合物1采用专利WO2007056546实施例3公开的方法制备得到。
实施例1
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.7mm压轮间距、4r/min压轮转速、24r/min喂料速度压制预混合之后的混合物，得到密度为0.97g/cm3的大片；
4、将大片经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角32.1°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为1.2％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±2.2％。
实施例2
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合均匀，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.8mm压轮间距、3r/min压轮转速、25r/min喂料速度压制预混合之后的混合物，得到密度为1.19g/cm3的大片；
4、将大片经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角33.3°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为1.8％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±2.1％。
实施例3
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.5mm压轮间距、3r/min压轮转速、20r/min喂料速度压制预混合之后的混合物，得到密度为1.05g/cm3的大片；
4、将大片经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角30.8°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为1.3％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±2.4％。
实施例4
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.2mm压轮间距、2r/min压轮转速、22r/min喂料速度压制预混合之后的混合物，得到密度为1.42g/cm3的大片；
4、将大片经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角33.1°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为3.3％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±3.7％。
实施例5
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.4mm压轮间距、4r/min压轮转速、18r/min喂料速度压制预混合之后的混合物，得到密度为0.84g/cm3的大片；
4、将大片经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角35.2°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为2.5％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±3.0％。
实施例6
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.3mm压轮间距、3r/min压轮转速、20r/min喂料速度压制预混合之后的混合物，得到密度为1.27g/cm3的大片；
4、将大片经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角38.6°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为2.8％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±3.4％。
实施例7
处方：
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、取原辅料混合，得内颗粒总混粉末；
3、使用干法制粒机采用0.2mm压轮间距、3r/min压轮转速、24r/min压制预混合之后的混合物，得到密度为1.46g/cm3的大片；
4、将大片粉碎经筛整粒之后得到内相颗粒(休止角38.5°)；
5、将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为2.8％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯(片剂硬度6.0～10.0kgf)；
6、使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
经检测，所得片剂重量差异为±3.7％。
对比实施例1
采用与实施例1相同的处方及制备方法制备得到包衣片，工艺区别仅在于通过调整间距和转速，使用干法制粒机采用0.2mm压轮间距、3r/min压轮转速、28r/min喂料速度制备得到密度为1.62g/cm3的大片，整粒后制备得到内相颗粒(休止角44.4°)，将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为4.2％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯。
经检测，所得片剂有7片超过重量差异限度，所得片剂重量差异为±5.3％，为合格限以内的偏高值。
对比实施例2
采用与实施例1相同的处方及制备方法制备得到包衣片，工艺区别仅在于通过调整间距和转速，使用干法制粒机采用0.7mm压轮间距、5r/min压轮转速、14r/min喂料速度制备得到密度为0.65g/cm3的大片，整粒后制备得到内相颗粒(休止角45.9°)，将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为4.7％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯。
经检测，所得片剂有4片超过重量差异限度，所得片剂重量差异为±5.5％，为合格限以内的偏高值。
对比实施例3
采用与专利WO2009061713实施例4相同的处方制备包衣片。使用干法制粒机采用0.2mm压轮间距、3r/min压轮转速、27r/min喂料速度制备得到密度为1.57g/cm3的大片，整粒后制备得到内相颗粒(休止角42.7°)，将内相颗粒与外加辅料进行混合10min，混合均匀(RSD值为4.0％)，将所得的混合物进行压片得到化合物1的片芯。
经检测，所得片剂有5片超过重量差异限度，所得片剂重量差异为±4.9％，为合格限以内的偏高值。
实施例8
为研究大片密度与干法制粒工艺之间及所得片剂重量差异之间的关系，采用实施例1的处方，通过改变压轮轮间距和/或转速和/或喂料速度获得不同密度的大片，整粒后检测所得颗粒的休止角，并将所得颗粒与外加辅料混合10分钟，了解颗粒与外加辅料的混合效果，结果如下：
可知，对于干法制粒工艺，大片密度对所得颗粒流动性、混合均匀性和片剂重量差异存在关联，具体的，当大片密度控制在0.7～1.5g/cm3时，所得颗粒粒度均匀，粒径分布窄，粉末少，具有较好的流动性；在相同时间内与外加辅料混合时可以实现更好的混合效果，所得混合物流动性好，所得片剂重量差异在药典规定范围内的更优值；当大片密度控制在0.9～1.2g/cm3时，干法制粒工艺综合评价最高。
而过高或者过低的大片密度，均可导致颗粒粒径分布较宽，且粉碎后存在粒径差异大的粉末，颗粒流动性劣势明显，在混合均匀性勉强符合要求，在后续压片过程中也均体现为片剂重量存在较大波动，尽管所得制剂符合制剂要求，但质量明显远差于大片密度控制在0.7～1.5g/cm3时所得制剂。
实施例9
溶出度检测
采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法，检测实施例1～7及对比实施例1～2所得化合物1的片剂溶出度情况，所得数据如下表所示：
可以看出，实施例1-7，对比实施例1-3均可以实现15min 70％以上的溶出，基本符合临床用药要求。其中，对比实施例3所得片剂溶出曲线的基本与专利WO2009061713图2对应拟合。
在后续的影响因素及稳定性试验中，实施例1-7均体现为稳定性好，符合临床用药要求。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种含有化合物1的口服制剂，所述口服制剂采用干法制粒工艺制备，其特征在于所述干法制粒工艺中的大片包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，大片密度为0.7～1.5g/cm3，优选0.8～1.4g/cm3，更优选0.9-1.2g/cm3。
2.根据权利要求1所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.2～0.8份，优选为0.3～0.7份。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.03～0.3份，优选0.04～0.2份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述所述粘合剂选自低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述粘合剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.4份。
5.根据权利要求1所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于当化合物1的质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.4～0.6份，所述崩解剂的用量为优选0.05～0.15份，所述粘合剂的用量为0.15～0.35份。
6.根据权利要求1-5所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述口服制剂的大片进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述助流剂的用量为0.002～0.05份。
7.根据权利要求1-6所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述口服制剂的大片进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。
8.根据权利要求1-7所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述化合物1的口服制剂还包括外加的辅料，所述外加辅料包含崩解剂，所述外加的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.02～0.2份；所述外加辅料优选还包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。
9.根据权利要求8所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.03～0.15份。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述化合物1的单一晶型的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。
11.制备如权利要求1-10任意一项所述化合物1的口服制剂的制备工艺，其特征在于所述化合物1的口服制剂采用的干法制粒工艺制备，所述干法制粒工艺包含如下步骤：
1)将原、辅料按处方量进行称量备料；
2)将原料及所有内加辅料混合得内颗粒总混粉末；
3)将步骤2)所得内颗粒总混粉末压制成密度为0.7～1.5g/cm3的大片；
4)将步骤3)所得大片进行整粒；
5)向步骤4)所得颗粒中加入外加辅料，混合均匀；
6)将步骤5)所得混合物压片得化合物1的口服制剂；
优选的，所述步骤2)中的原、辅料进行过筛预处理，所述步骤3)所得大片密度为0.8～1.4g/cm3，更优选0.9～1.2g/cm3，所述步骤4)中，采用筛整粒。
12.如权利要求1-11任意一项所述化合物1的口服制剂在制备治疗心脑血管及相关疾病药物的用途，所述心脑血管及相关疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。
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