TW201304775A - 使用依普羅沙坦與氨氯地平治療高血壓的組成物和方法 - Google Patents

Abstract

經發現依普羅沙坦與氨氯地平的組合得致個體中高血壓或其相關症狀之協同治療。本案說明基於該組合用來治療個體中高血壓或其相關症狀的改良方法與組合物。

Description

使用依普羅沙坦與氨氯地平治療高血壓的組成物和方法 相關申請案之交互參照

本申請案主張2010年9月30日申請之美國臨時專利申請案第61/388,092號的優先權，茲以引用其全文方式將其納入本文。

本發明係關於一種使用依普羅沙坦與氨氯地平治療高血壓的組合物和方法。

高血壓是一個公共衛生問題，影響全世界超過25%的成年人口^[1,2]。高血壓已被確定為首要的死亡危險因子，且被列為失能調整後之人年(disability-adjusted life-year)的第三大成因^[1,3]。

儘管已有許多降血壓藥，但高血壓的診斷、管理及控制仍相當不理想，在世界各地不同的社區中，其控制率為6%至30%^[1]。不遵從降血壓治療之醫囑一直與血壓(BP)控制率低及心血管疾病發作率高有關^[4-6]。用以改善醫囑遵從及血壓控制的策略是以兩類或以上的降血壓藥來進行每日一次固定劑量組合(FDC)的投藥。這個策略已在2003年世界衛生組織(WHO)/國際高血壓學會(ISH)基準中提出，甚至作為初始治療的選項^[7.8]。

鈣離子通道阻斷劑(CCB)是一種干擾鈣離子通道中鈣離子(Ca²⁺)傳導的藥物或天然物質，其被指為高血壓的初始治療。已在數個臨床試驗中探討它們的優點及可能的風險^[9-14]。高劑量CCB的使用一直與不良事件如周邊水腫及便秘的高發生率有關^[8,11,12]。氨氯地平(amlodipine)是一種被開立作為單一療法的具有降血壓性質的CCB。現已發現，即使是對高風險患者(如患有冠心病、心衰竭或具有多個心血管事件危險因子的患者)來說，它的耐受性還是很好^[12-16]。

在與例如硝苯地平(nifedipine)相較之下，氨氯地平一般起效較慢且作用時間較長^[18]。氨氯地平的代謝產物顯然不具備顯著的鈣離子通道阻斷活性，而母藥的生物半衰期為約35-40小時，故產生了每日一次的劑量方案^[19,20]。氨氯地平在平滑肌中阻斷鈣離子通道的能力使周圍血管舒張，造成收縮壓及舒張壓二者的降低。氨氯地平的外消旋混合物是目前主要使用的降血壓藥，當以它作為降血壓藥時，其使周圍血管舒張，造成收縮壓及舒張壓二者的降低。這種降血壓作用的發生，相對來說不會對心跳率(cardiac rate)產生造成明顯或持續的影響。然而現已發現，對人類投予氨氯地平的外消旋混合物會造成副作用，如心率增加、四肢水腫、周邊水腫、頭痛、面紅/潮熱、疲勞、眩暈、肌肉痙攣及頭暈。

血管收縮素II受體拮抗劑，亦可被命名為血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、AT₁受體拮抗劑或沙坦類(sartans)，其主要使用於病患不耐血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑療法的高血壓治療。它們也已經被使用於治療糖尿病腎病變(糖尿病造成的腎臟損害)及鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure)。此類別的藥通常具有良好的耐受性。血管收縮素II受體拮抗劑是否會略為增加心臟病發作(心肌梗塞)的風險則為目前被探討的問題。

美國專利第5,656,650號揭露依普羅沙坦(一種血管收縮素II受體拮抗劑)與氫氯苯噻(HCTZ，一種噻嗪類的第一線利尿藥，其藉由抑制腎臟保水的能力而發揮作用)作為一種調節高血壓及治療鬱血性心臟衰竭、腎衰竭及青光眼的醫藥組成物。另外，一種有依普羅沙坦、氨氯地平及氫氯苯噻組合的醫藥組成物亦被揭露於大陸專利第101690725號，用來治療心血管疾病，如高血壓、冠心病及心絞痛。然而，使用利尿藥或噻嗪類治療伴隨有可能的併發症。

目前仍需要新穎有效且安全的方法及醫藥組成物來治療或預防高血壓及其相關症狀。這種方法及醫藥組成物係描述於本申請案中。

在本發明之具體實施態樣中，已驚人地發現，依普羅沙坦與氨氯地平可協同地作用，降低高血壓患者的血壓，且不會造成顯著或不可接受的副作用。依普羅沙坦與氨氯地平的協同作用是在HCTZ或其他任何噻嗪類利尿藥不存在時觀察到。

因此，在一個一般性觀點中，本發明的具體實施態樣係關於一種治療個體高血壓或其相關症狀的方法。該方法包含對該個體投予有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦，該方法限制條件為不會進一步包含對該個體投予有效量之噻嗪類利尿藥，如氫氯苯噻。

根據本發明之一具體實施態樣，該方法包含對該個體投予一種醫藥組成物，其主要係由作為治療活性成分有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦所組成。

在另一個一般性觀點中，本發明的具體實施態樣係關於一種治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥組成物。該醫藥組成物包含有效量之氨氯地平、有效量之依普羅沙坦及醫藥可接受載體，該醫藥組成物限制條件為不會進一步包含有效量之噻嗪類利尿藥，如氫氯苯噻。

根據本發明之具體實施態樣，該醫藥組成物基本上由作為治療活性成分之有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦組成。

本發明之另一個一般性觀點係關於一種製備用於治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥組成物之方法。該方法包含在一醫藥組成物中混合有效量之氨氯地平、有效量之依普羅沙坦及醫藥可接受載體，該方法限制條件為不會進一步在該醫藥組成物中包含有效量之噻嗪類利尿藥。

本發明之具體實施態樣係關於有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦用於製造治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥品的用途，其限制條件為該醫藥品不會進一步包含有效量之噻嗪類利尿藥。

根據本發明之一具體實施態樣，投予有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦，或投予根據本發明之醫藥組成物或醫藥品，在治療個體高血壓或其他症狀方面得到協同的作用。

本發明之其他觀點、特徵及優點在以下揭露中將至為顯明，包含本發明之詳細描述及其較佳具體實施態樣，以及後附申請專利範圍。

在背景及說明書全文當中引用或描述了多種出版物、文章及專利，這些參考文獻係各別以參照其全文方式併入本文。為充實本發明的內容，本說明書已包含文件、作用、材料、裝置、物件等的討論。以上的討論並非承認這些事項任一或全部構成與已揭露或已請求之任何發明有關的先前技術的一部分。

除非另有定義，否則在本文中使用的所有技術及科學術語都與本發明所屬領域中具有通常知識者一般的理解相同。否則，在本文中使用之某些術語具有如說明書中所定意義。本文所引用的所有專利、已公開之專利申請案及出版品均以參照方式併入本文，一如全陳於本文。應注意的是，除非文中另有清楚定義，否則在本文及後附申請專利範圍中使用的單數形式「一」和「該」亦包含複數參照。

本文中所使用的化合物名稱，如依普羅沙坦或氨氯地平，可涵蓋該化合物所有可能存在的異構物形式(如光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或外消旋混合物)、酯類、前藥、代謝物形式、醫藥可接受鹽類、醫藥可接受酯類、醫藥可接受醯胺類及受保護之衍生物。

本文中所使用的「醫藥可接受鹽(類)」一詞係指目標化合物的那些就在哺乳動物身上醫藥使用途而言為安全有效且具有所需生物活性的鹽類。醫藥可接受鹽類包含存在於特定化合物中的酸基或鹼基的鹽。該酸基或鹼基可以是有機的或無機的。醫藥可接受之酸加成鹽包含但不限於：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽(maleate)、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(pamoate，即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。合適的鹼鹽包含但不限於：鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及二乙醇胺鹽。在本發明中使用的某些化合物可與多種胺基酸形成醫藥可接受鹽類，前述胺基酸係如離胺酸、N,N'-二苄基伸乙基二胺，氯普鲁卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine，即N-甲基還原葡萄胺)、普魯卡因及tris，以及其他目前廣泛用於醫藥用途且在發明所屬領域具有通常知識者所熟知的來源(如The Merck Index)中列舉的鹽類。可選用任何一種合適成分來製得本文所討論之活性藥物的鹽類，只要它無毒且不會對目標活性造成實質干擾即可。醫藥可接受鹽類的回顧可參見參考文獻第23篇，該篇文獻係以參照方式併入本文。

在本文中所用的「依普羅沙坦」或「E」係指化學結構式(I)之化合物及其任一醫藥可接受鹽或醫藥可接受酯類：

舉例來說，本文中所用的「依普羅沙坦」一詞包含依普羅沙坦甲磺酸鹽，一種甲烷磺酸(CH₃SO₃H)的鹽類。依普羅沙坦已上市作為治療高血壓的藥物(如特維妥及依普羅薩爾(eprozar))，其包含依普羅沙坦甲磺酸鹽作為治療劑。與其它血管收縮素II受體拮抗劑相比，依普羅沙坦一般較ACE抑制劑(如伊那拉普利(enalapril))具有更好的耐受性，特別是使用於老年人^[21]。

依普羅沙坦的化學合成可用習知方法來進行，如在美國專利第5,185,351號。以上參考文獻係以參照方式併入本文，它也可以從不同的商業來源購得。

在本文中所用的「氨氯地平」、「AM」或「A」係指化學結構式(II)之化合物及其任一光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或外消旋混合物、醫藥可接受鹽或醫藥可接受酯：

舉例來說，在本文中所用的「氨氯地平」一詞包含無機酸及有機酸的醫藥可接受鹽形式，如苯磺酸、氫溴酸、氫氯酸、磷酸及硫酸。參見美國專利第4,806,557號。在本文中所用的「氨氯地平」一詞也包含氨氯地平之醫藥可接受酯，特別是其低級烷基酯。氨氯地平已上市作為治療血壓高(高血壓)、胸痛(心絞痛)及其他因冠狀動脈疾病所引發症狀的藥物(如脈優)，其包含氨氯地平苯磺酸鹽。

氨氯地平是手性化合物。根據本發明實施態樣之醫藥組成物可包含外消旋物，也就是(R)-(+)-及(S)-(-)-氨氯地平的1：1混合物、或(R)-(+)-及(S)-(-)-氨氯地平之不同比例的外消旋混合物。該醫藥組成物亦可包含經分離且實質上不含另一種立體異構物之(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。

根據本發明實施態樣之醫藥組成物較佳係包含實質上光學純的(S)-(-)-氨氯地平，或實質上不含(R)-(+)-氨氯地平。

在本文中所用的「實質上光學純的(S)-(-)-氨氯地平」或「實質上不含(R)-(+)-氨氯地平」係指該醫藥組成物所包含之(S)-(-)-氨氯地平的比例或百分比要比(R)-(+)-氨氯地平來得高。舉例來說，該醫藥組成物較佳係含有約90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%或100重量%的(S)-(-)-氨氯地平，其中百分比係根據該醫藥組成物中之(R)-(+)-氨氯地平及(S)-(-)-氨氯地平的總量來計算。

氨氯地平之外消旋混合物的化學合成可用習知方法來進行，如在Arrowsmith,J. E.等人中所描述的方法^[22]。它也可以從不同的商業來源購得。可用此技術中習知方法從外消旋混合物中分離出氨氯地平光學異構物，如在美國專利第6,448,275號或美國專利第7,482,464號中所描述的方法。以上參考文獻係以參照方式併入本文。

在本文中所用的「醫藥組成物」一詞係意欲涵蓋含有特定量之特定成分的產品或組成物，以及任何直接或間接得自該特定量之特定成分之組合的產品。

在本文中所用的「個體」一詞係指將被投予或已被投予根據本發明實施態樣之化合物或醫藥組成物的任何動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。在本文中所用的「哺乳動物」一詞係包含任何哺乳動物。哺乳動物的實例包含但不限於：牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、猴、人類等；更佳為人類。個體較佳為需要治療或預防高血壓及其相關症狀、或已經為其觀察或實驗對象。

在本文中所用的「治療高血壓或其相關症狀」一詞係指引起一種降血壓效果，如藉由使因其他因素升高的收縮壓及/或舒張壓正常化，或藉由這樣做來舒緩因血壓升高而引起的一或多種可能症狀或其他血液動力學效應。

在一實施態樣中，「治療」係指減輕、預防或逆轉一疾病或病症、或其至少一種可識別的症狀，舉例來說，藉由將升高的收縮壓及/或舒張壓降低來治療高血壓及/或其相關症狀。

在另一實施態樣中，「治療」係指減輕、預防或逆轉至少一個與正在接受治療之疾病或病症有關的可計算之物理參數，而不必然是在哺乳動物身上或由哺乳動物所引起之可識別的症狀，舉例來說，藉由阻斷心肌的電壓閘控鈣離子通道及/或阻斷血管收縮素II AT₁受體來治療高血壓或其相關症狀。

在另一實施態樣中，「治療」係指抑制或減緩一疾病或病症的進展，無論是生理上的，如使可識別的症狀穩定，或心理上的，如使一生理參數穩定，或二者。

在又一實施態樣中，「治療」係指延緩一疾病或病症發病或降低得到一疾病或病症的風險，如高血壓或其相關症狀。舉例來說，即使高血壓症狀不存在或極輕微，仍將特定醫藥組成物作為預防性措施投予可能罹患高血壓的個體。

在本文中所用的化合物之「有效量」一詞係指該在一組織系統、動物或人類身上引發由研究員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應，包含減輕被治療之疾病或病症的症狀的治療、醫藥組成物或醫藥品中，該化合物的用量。在一較佳實施態樣中，化合物之有效量係足以治療高血壓或其相關症狀、改善其治療，或預防性的預防高血壓或其相關症狀，但又不致於造成與該化合物之投予相關的明顯不良反應。

測定如本發明實施態樣之治療活性成分有效量的方法係發明所屬領域已知。正如發明所屬領域中具有通常知識者所理解，劑量將取決於特定的活性成分，例如其化學及物理性質、機制及作用等。此外，又正如發明所屬領域具有通常知識者所理解，用於任一特定個體的特定劑量係取決於多種因素，包含年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄率、與其組合投予的任一其他治療劑，以及所治療之疾病或狀況的嚴重性。一般而言，上述經鑑別之狀況的預防性或治療性處理預期在透過投予下列劑量之活性成分後應可達成：每日約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重，如每日約0.03 mg/kg體重至約75 mg/kg體重、每日約0.05 mg/kg體重至約50 mg/kg體重，或每日約0.1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重。舉例來說，依普羅沙坦(特別是依普羅沙坦甲磺酸鹽)的劑量可達成每日約0.5 mg/kg體重至50 mg/kg體重；氨氯地平(特別是氨氯地平苯磺酸鹽)的劑量可達成每日約0.01 mg/kg體重至1 mg/kg體重。

所需或適當劑量可以單一每日劑量來投予，或可將每日總劑量分為每日兩次、三次或四次的劑量來投予。或者，可將劑量配製成以實質上連續的方式遞送，如可藉由持續釋出及/或控制釋出劑型，或藉由經皮貼劑來提供。

在本發明之一較佳具體態樣中，適當的劑量是以單一每日劑量投予。

「不良反應」一詞包含但不限於依普羅沙坦及氨氯地平在需要治療之個體使用上的任何不良或副作用，如心血管副作用(包含心搏過速(tachycardia)及心臟收縮力減弱)、四肢水腫、頭痛、頭暈、潮紅、疲倦、眩暈、肌肉痙攣、幻覺、腹瀉、發燒、尿滯留、嘔吐、體表出疹/搔癢等。

根據本發明之具體實施態樣，依普羅沙坦與氨氯地平在降低高血壓患者的血壓方面可協同地作用，且不會造成顯著或不可接受的副作用。據觀察，依普羅沙坦與氨氯地平的組合投予較依普羅沙坦與氨氯地平獨立分開投予的療效總和更具有抗高血壓效果。此協同作用是在不包含氫氯苯噻或其他任何噻嗪類利尿藥情況下獲得。本發明因此以在不包含噻嗪類利尿藥如HCTZ情況下之依普羅沙坦與氨氯地平的組合為基礎，開發出新穎且改良的醫藥組成物及方法來治療高血壓或其相關症狀。

在一個一般性的觀點，本發明之具體態樣係關於一種在個體身上治療高血壓或其相關症狀的方法，其包含對該名個體投予有效量之依普羅沙坦及有效量之氨氯地平，限制條件是該方法不會進一步包含對該個體投予有效量之噻嗪類利尿藥，如HCTZ。

依普羅沙坦之醫藥可接受鹽或醫藥可接受酯任一者，如依普羅沙坦甲磺酸鹽，均可用於本發明。

氨氯地平之光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或消旋混合物、醫藥可接受鹽或醫藥可接受酯任一者，如氨氯地平苯磺酸鹽，均可用於本發明。

在一具體態樣中，係於本發明中使用氨氯地平之外消旋混合物或(R,S)-氨氯地平。

在另一具體態樣中，係於本發明中使用一實質光學純(S)-(-)-氨氯地平，如實質光學純(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽、(S)-(-)-氨氯地平甲磺酸鹽或(S)-(-)-氨氯地平馬來酸鹽。

根據本發明之實施態樣，依普羅沙坦與氨氯地平可在同一醫藥組成物中一起投予，或在不同的醫藥組成物以任意順序分別投予，只要依普羅沙坦及氨氯地平的給劑時程表在時間上有所重疊即可。

在本發明之一具體實施態樣中，氨氯地平及依普羅沙坦係以例如1：2000至1：1，如1：1000至1：10之重量比對該個體投予。該組成物的實例包含其中氨氯地平對依普羅沙坦的重量比為1：1、1：5、1：6.67、1：10、1：13.33、1：20、1：50、1：100、1：120、1：200、1：1000或1：2000。

在本發明之一較佳具體實施態樣中，氨氯地平苯磺酸鹽及依普羅沙坦甲磺酸鹽係以約1：120至約1：1之重量比對該個體投予，如約1：120、1：100、1：75、1：50、1：25、1：10、1：5或1：1等之重量比。

根據本發明之一具體實施態樣，氨氯地平及依普羅沙坦各係以在單獨使用時會表現抗血壓效果的量或以下的量使用。

根據本發明之另一具體實施態樣，對需要治療之個體投予有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦，在治療該個體的高血壓或其相關症狀方面得到協合作用。

在本發明一具體實施態樣中，對人類投予氨氯地平苯磺酸鹽來治療高血壓的合適劑量範圍可為每日0.1mg至20mg，如每日0.1mg至10mg、每日1mg至10mg等。氨氯地平較佳係每日一次以口服途徑投予。

在本發明另一具體實施態樣中，對人類投予依普羅沙坦甲磺酸鹽來治療高血壓的合適劑量範圍可為每日10mg至2000mg，如每日10mg至800mg、每日100mg至800mg或100mg至500mg等。依普羅沙坦較佳係每日一次以口服途徑投予。

在本發明一較佳的具體實施態樣中，該方法包含每日對該個體口服投予約1mg至10mg的氨氯地平苯磺酸鹽及約10mg至800mg的依普羅沙坦甲磺酸鹽。

根據本發明之一具體實施態樣，該方法包含對該個體投予基本上由作為治療活性成分之有效量依普羅沙坦及有效量氨氯地平組成的醫藥組成物。

較佳而言，該方法包含每日一次對該個體投予一口服劑型，該口服劑型基本上由每劑型作為治療活性成分之約10mg至800mg的依普羅沙坦甲磺酸鹽及約1mg至10mg的氨氯地平苯磺酸鹽組成。

在本發明之另一具體實施態樣中，根據本發明之具體實施態樣之方法包含對該個體投予一或更多額外的治療活性成分，如一額外抗高血壓藥，但限制條件是該額外治療活性成分不是噻嗪類利尿藥，如HCTZ。該額外抗高血壓藥可選自由下列各項所組成的群組：β腎上腺素能受體拮抗劑(β-阻斷劑)、ACE抑制劑、腎素抑制劑、中樞交感神經抑制劑(central sympatholytics)、氨氯地平以外的CCB及依普羅沙坦以外的ARB。舉例來說，一或更多可有效降低冠狀動脈心臟病(CAD)患者血壓其他的CCB或ARB與依普羅沙坦及氨氯地平組合使用。依普羅沙坦可減少由氨氯地平及其他CCB所引起的心跳率增加。

本發明之另一觀點係關於一種治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥組成物，其包含有效量之依普羅沙坦、有效量之氨氯地平及醫藥可接受載體，限制條件是該醫藥組成物不包含噻嗪類利尿藥，如HCTZ。

在本發明之一具體實施態樣中，醫藥組成物包含重量比為1：2000至1：1，較佳為1：120至1：1的氨氯地平及依普羅沙坦。該組合的實例包含其中氨氯地平對依普羅沙坦的重量比為1：1、1：5、1：6.67、1：10、1：13.33、1：20、1：50、1：100、1：120、1：200、1：1000或1：2000者。

在本發明之一具體實施態樣中，該醫藥組成物包含可供每日一次對該個體投予的口服劑型。該口服劑型每一劑型包含約0.1mg至20mg範圍的氨氯地平苯磺酸鹽(較佳約1mg至10mg或約1mg至5mg)及約10mg至2000mg範圍的依普羅沙坦甲磺酸鹽(較佳約10mg至800mg、100mg至800mg或約100mg至500mg)。

在本發明之一具體實施態樣中，該醫藥組成物基本上由作為活性成分之有效量之依普羅沙坦及有效量之氨氯地平所組成。較佳而言，該醫藥組成物為可供每日一次對該個體投予之口服劑型，其每一劑型基本上由作為治療活性成分之約10mg至800mg的依普羅沙坦甲磺酸鹽及約1mg至10mg的氨氯地平苯磺酸鹽所組成。

在本發明之另一具體實施態樣中，根據本發明之一具體實施態樣之醫藥組成物包含一或更多額外的治療活性成分，如一額外抗高血壓藥，限制條件是該治療活性成分不是噻嗪類利尿藥，如HCTZ。無論是單獨投予或與額外治療活性成分組合投予，根據本發明之具體實施態樣之醫藥組成物可藉由任何已知投藥途徑，包含口服、外用、非經口(包括皮下、靜脈內、肌肉內及胸骨內注射或輸注投予技術)來投予，或可藉由吸入噴霧或經直腸來投予，其可以劑量單位、或含有習知醫藥可接受載體及任一這類劑量單位的醫藥組成物、或在本發明範圍內的醫藥組成物投予。

用於口服投藥之醫藥組成物包含固體形式，如丸劑、錠劑、膜衣錠(caplet)、硬質或軟質膠囊(各包含立即釋放、定時釋放及持續釋放之製劑)以及口含錠(lozenge)及可分散粉末或顆粒劑。適用於口服投藥之醫藥組成物的液體形式包含溶液、糖漿、酏劑、乳化液、以及水性或油性懸浮液。基於本發明的揭露，以上劑型任一者均可用醫藥組成物製造技術中已知之方法或配混技術來加以製備。根據本發明之醫藥組成物可用本身已知方式製備，且包含那些適合對哺乳類(溫血動物)，包括人類的腸道(如口服或直腸)及非經口投予。該醫藥組成物包含有效量的藥理活性化合物，單獨或與一種或更多醫藥可接受載體組合投予，特別是適合腸道及非經口應用。

可在固體口服劑型之製造中刻意運用的醫藥可接受載體包含惰性稀釋劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、粒化劑或崩散劑(如玉米澱粉或藻酸)、黏合劑(如澱粉、明膠或阿拉伯膠)，以及潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。如有需要，適用於口服投藥之固體醫藥組成物可進一步包含一或多種甜味劑、風味劑、著色劑或防腐劑，以提供吸引人或可口的製劑。

在劑型為錠劑或丸劑的實施態樣中，其可以是未經包覆或經包覆者，若經包覆，則可用任何已知技術加以包覆。此外，若是刻意提供的包覆層，則可由已知技術來配製或施用，故其包覆層可延遲錠劑或丸劑的崩解，而因此延遲有效成分的吸收，藉此提供一種能在長時間內提供持續的治療或預防作用的控制釋出及/或持續釋出劑型。舉例來說，該錠劑或丸劑可包含一內部劑量組成分及一外部劑量組成分，後者係呈前者外部封套的形式。用以在胃中防止崩解並使內部組成分實質完整地進入十二指腸或使之延遲釋出的腸溶層可分隔這兩種組成分。多種材料均可用於這類腸溶層或包覆層，包含多種高分子酸(polymeric acid)、蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素。或者，在想要這種控制釋出及持續釋出的實施態樣中，可藉由任何已知方法將錠劑、丸劑或膠囊配製為滲透泵劑型。

適用於口服投藥之醫藥組成物也可以製成硬質或軟質明膠膠囊，其中在前者的情況下，活性成分可與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者在後者的情況下，其可與水或可溶混之溶劑(如丙二醇、PEG及乙醇)或油介質(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

水性懸浮液可製備為含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑包含懸浮劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯膠、葡聚醣、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠；以及分散劑或濕潤劑(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸之乙酯或正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種風味劑、以及一或多種甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。

油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(如棉籽油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中製備得出。油性懸浮液可含有增稠劑(如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇)。可添加甜味劑，諸如上述說明者，以及風味劑來提供可口的口服製劑。這種油性懸浮液可藉由包含抗氧化劑(如抗壞血酸)來防腐。

適用於製備用於口服投藥之醫藥組成物的可分散粉末及顆粒劑能夠提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的有效成分，以上各項都如前文所述。如有需要，亦可包含甜味劑、風味劑或著色劑。

適用於口服投藥之醫藥組成物亦可以水包油之乳化液來呈現。油相可為如前文所述之植物油或礦物油，或其混合物。適用的乳化劑可為自然產出的磷脂(如大豆、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。乳化液亦可包含甜味劑或風味劑。

糖漿及酏劑可與甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)共同配製。這類製劑亦可含有緩和劑、防腐劑、風味劑或著色劑。

該醫藥組成物可進一步以適用於非經口投藥(即注射或輸注)的形式。可注射之水狀或油狀懸浮液係為無菌，且可根據已知方法而使用前述適當的分散劑、潤濕劑及懸浮劑來配製。也可使用非經口可接受之稀釋劑或溶劑，如1,3-丁二醇、水、林格氏液及等張的氯化鈉。亦可使用共溶劑(cosolvent)，如乙醇，丙二醇或聚乙二醇。此外，無菌之不揮發油常在可注射或可輸注之溶液中用作溶劑或懸浮媒劑，它們可包含任何無刺激性的不揮發油，如任一人工合成的單甘油酯或二甘油酯。亦可在可注射或可輸注之溶液製劑中使用脂肪酸，如油酸。

醫藥組成物亦可用栓劑形式呈現。栓劑可藉由混合活性成分、任何其他理想的治療劑及適用的無刺激性賦形劑來配製，前述賦形劑係在室溫下為固體但在體溫下會融化，從而釋放出活性成分。適用材料包含可可脂及聚乙二醇。

在外用部分，可配製含有活性成分之乳霜、藥膏、凝膠、溶液或懸浮液。本文中的外用包含漱口水(mouth wash)及漱口藥(gargle)。外用製劑可包含共溶劑、乳化劑、滲透促進劑、防腐劑、軟化劑等。

根據本發明實施態樣之治療有效成分亦可以呈脂質體遞送系統形式，如單層小微泡(small unilamellar vesicle)、單層大微泡(large unilamellar vesicle)、多層微泡(multilamellar vesicle)之醫藥組成物提供。脂質體可由多種脂類形成，其包括但不限於：兩親媒性脂類(如磷脂醯膽鹼類、神經鞘磷脂類、磷脂醯乙醇胺類、磷脂醯膽鹼類、心磷脂類、磷脂醯絲胺酸類)、磷脂醯甘油類、磷脂酸類、磷脂醯肌醇類、二醯基三甲基銨丙烷類、二醯基二甲基銨丙烷類及硬脂胺)、中性脂類(如甘油三酸脂)、及其組合。它們可含有膽固醇或不含膽固醇。

根據本發明實施態樣之醫藥組成物較佳係配製成供口服投藥。該醫藥組成物可適切地以劑型來呈現，並由藥劑學技術領域所知的任一方法根據本案之揭露來加以製備。一般來說，醫藥組成物的製備係將活性成分與液態載劑或細分之固態載劑或二者均勻、密切地混和，之後視其需要，將產物塑造為所需的樣式。

相應的治療活性成分或醫藥可接受鹽可以水合物形式使用或包含其他用於結晶的溶劑。擬被包含在劑型內之治療活性成分的量將取決於接受治療的患者、投藥模式及所需投藥劑量。

在本發明之另一項具體實施態樣中，口服投藥之各劑型(如丸劑、錠劑、膜衣錠、硬質或軟質膠囊)所包含之AM與依普羅沙坦的重量比為1：1至1：2000，如1：1至1：120。

根據本發明之具體實施態樣，口服投藥之各劑型所包含之AM與依普羅沙坦的重量比為，如1：1、1：5、1：6.67、1：10、1：13.33、1：20、1：50、1：100、1：120、1：200、1：1000、1：2000。

在使用口服醫藥組成物的情況下，本發明所用依普羅沙坦的合適劑量範圍為約10 mg至約2000 mg每日總劑量，而本發明所用AM的合適劑量範圍為約0.1 mg至約20 mg每日總劑量，其係每日一次在早上投藥，如有需要，可分劑投予。

舉例來說，就依普羅沙坦甲磺酸鹽之口服投藥而言，在約10 mg至約1200 mg的劑量範圍係每日一次投藥，如有需要，可分劑投予。較佳而言，在約10 mg至約800 mg、約100 mg至約800 mg或約100 mg至約500 mg的劑量範圍係以每日一次投藥給予，如有需要，可分劑投予。就氨氯地平苯磺酸鹽之口服投藥而言，在約0.1 mg至20.0 mg的劑量範圍係每日一次投藥，如有需要，可分劑投予。較佳而言，在約1mg至約10.0 mg或約1mg至約5.0mg的劑量範圍係以每日一次投藥給予，如有需要，可分劑投予。視情況，患者可從低於至在此劑量範圍內向上滴定到滿意地控制症狀或血壓。

根據本發明之一具體實施態樣，該醫藥組成物為每日一次口服劑型，其每劑型包含約10mg至約800mg的依普羅沙坦甲磺酸鹽及約1mg至約10.0mg的氨氯地平苯磺酸鹽所組成。

在參考以下非限制性實施例後，將可更加理解本發明，但發明所屬領域具有通常知識者將很容易理解這些實施例只是說明性質，後附申請專利範圍將描述得更加全面。

實施例 對依普羅沙坦及氨氯地平之單一藥物治療及組合藥物治療的動物研究

進行活體內研究，以測量及比較依普羅沙坦及氨氯地平之單一藥物治療及組合藥物治療在自發性高血壓大鼠(高血壓的動物模型)中的降血壓效果及耐受度。

動物

本研究於所有方面，包含動物的居所、實驗及處理均按照實驗動物之照護及使用指南的規範執行。在這項研究中，使用了18週大的雄性血壓正常之Wistar Kyoto(WKY)大鼠及Wistar-Okamoto衍生雄性自發性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive at，SHR)。

3隻動物的空間分配為45公分x 23公分x 21公分。動物被安置於獸籠中，且維持在控制溫度(20-24℃)與濕度(50%-80%)的環境及12小時的光/暗週期至少3天。除非動物為特殊目的禁食，否則允許自由取得大鼠用標準實驗室飼料[MF-18(Oriental Yeast Co.,Ltd.,Japan)]及逆滲透(RO)水。

試驗物質及計量模式

氨氯地平苯磺酸鹽(A)及依普羅沙坦甲磺酸鹽(E)係調配於1%的甲基纖維素溶液中，並由口服以1 mg/kg或20 mg/kg的劑量分別或組合投予。給劑體積為5 mL/kg。

代表配方係摘要如表1：

使用注射用水(WFI)(Tai-Yu,Taiwan)

研究設計

本發明之研究設計如下表2所示：

設備

使用獸籠(Allentown,USA)、拋棄式注射器(1和3mL,Terumo corporation,Japan)、電子天平(0~1000 g,Tanita Corporation,Japan),IITC尾部環帶充氣型號229(IITC,USA),MiniCollect鋰肝素管(Greiner Bio-One,Austria),及口服投予用針(Natsume,Japan)

血壓及心跳率測量

將測試化合物(氨氯地平苯磺酸鹽及依普羅沙坦甲磺酸鹽)口服投予給SHR大鼠(年齡為18週)用以確認治療的效果，該大鼠重量400±100 g、平均收縮壓200±20 mmHg且心跳率400±50跳/分。以氨氯地平苯磺酸鹽及依普羅沙坦甲磺酸鹽單獨之治療或氨氯地平苯磺酸鹽與依普羅沙坦甲磺酸鹽組合之治療，係藉由灌食投予連續4週。在第1、14及28天測試物質投予前(時間0)或投予後1小時在溫控環境(34±1℃)中間接記錄血壓。

以杜納檢定法(Dunnett’s test)進行單因子變異數分析(one-way ANOVA)應用在媒劑對照組和測試化合物治療組之間的比較。當p<0.05時，則認為有顯著差異。

生物化學

採用全自動生化分析儀(Spotchem TM SP 4410 Kyoto Daiichi Kagaku Co. Ltd.)來測量總膽固醇、LDL-膽固醇、ALT、AST及肌酸酐。

結果

表3顯示4個動物的測量結果平均值。收縮壓(SBP)的降低係以治療後SBP與治療前SBP比較後降低的百分比表示。表3的結果顯示連續28天藉灌食(p.o.)單獨投予1 mg/kg的氨氯地平苯磺酸鹽(A)，在第1、14及28天測量時，對SHR大鼠收縮壓並未造成顯著的衰減。以20 mg/kg(E-高)而非1 mg/kg(E-低)單獨投予的依普羅沙坦甲磺酸鹽(E)，在第1、14及28天造成收縮壓顯著的衰減。A(1 mg/kg)與E-低(1 mg/kg)的組合，在第1、14及28天測量時，其治療高血壓的效果較二者單獨投予治療的相加效果更好，結果指出在整個28天的治療中具協同作用。A(1 mg/kg)與E-高(20 mg/kg)的組合，在第1及14天測量時，其治療高血壓的效果也較二者單獨投予治療的相加效果更好，結果指出至少在前14天的治療中具協同作用。

表4顯示4個動物的測量結果平均值。心跳率(HR)的降低係以治療後HR與治療前HR比較後降低的百分比表示。表4的結果顯示連續28天藉灌食(p.o.)單獨投予1 mg/kg的氨氯地平苯磺酸鹽(A)，在第1、14及28天進行測量時，造成SHR大鼠心跳率略有增加。然而，在A(1 mg/kg)及E-低(1 mg/kg)或E-高(20 mg/kg)組合時，通常未觀察到心跳率的增加，結果指出依普羅沙坦可以降低由氨氯地平所引起的不良的心跳率增加。

動物試驗的結果顯示氨氯地平及依普羅沙坦在降低高血壓個體的收縮壓方面的協同作用。依普羅沙坦與氨氯地平的組合亦降低由氨氯地平所引起的心跳率增加，氨氯地平的一種副作用。這些研究證實氨氯地平與依普羅沙坦的組合提供更有效且更安全的高血壓治療。

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Claims (20)

1. 一種治療個體高血壓或其相關症狀的方法，其包含對該個體投予有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦，其限制條件為該方法不會進一步包含對該個體投予有效量之噻嗪類利尿藥。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中投予有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦在治療個體高血壓或其症狀中具協同作用。
3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其包含對該個體投予一醫藥組成物，其基本上由作為活性成分之有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦所組成。
4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中對該個體口服投予有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦。
5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中氨氯地平為氨氯地平苯磺酸鹽且依普羅沙坦為依普羅沙坦甲磺酸鹽。
6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中氨氯地平苯磺酸鹽對依普羅沙坦甲磺酸鹽之劑量比為約1：1至1：120，以重量計。
7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中每日對該個體口服投予約1mg至約10mg的氨氯地平苯磺酸鹽及約100mg至約800mg的依普羅沙坦甲磺酸鹽。
8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其進一步包含對該個體投予額外的治療活性劑，其限制條件為該額外的治療活性劑非噻嗪類利尿藥。
9. 一種治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥組成物，其包含有效量氨氯地平、有效量依普羅沙坦及醫藥可接受載體，其限制條件為該醫藥組成物不會進一步包含有效量之噻嗪類利尿藥。
10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中對需要治療高血壓或其相關症狀個體投予該醫藥組成物，在治療該個體高血壓或其症狀中具協同作用。
11. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其基本上由作為活性成分之有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦所組成。
12. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中氨氯地平為氨氯地平苯磺酸鹽且依普羅沙坦為依普羅沙坦甲磺酸鹽。
13. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其為可供每日一次口服投予的劑型。
14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其包含氨氯地平苯磺酸鹽及依普羅沙坦甲磺酸鹽，該氨氯地平苯磺酸鹽對依普羅沙坦甲磺酸鹽之劑量比為約1：1至1：120，以重量計。
15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，包含每劑型約1mg至約10mg的氨氯地平苯磺酸鹽及約100mg至約800mg的依普羅沙坦甲磺酸鹽。
16. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其進一步包含額外的治療活性劑，其限制條件為該額外的治療活性劑非噻嗪類利尿藥。
17. 一種製備治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥組成物之方法，該方法包含在該醫藥組成物中混合有效量之氨氯地平、有效量之依普羅沙坦及醫藥可接受載體，限制條件為該方法不會進一步包含在該醫藥組成物中加入有效量之噻嗪類利尿藥。
18. 一種有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦的用途，其係用於製造治療個體高血壓或其相關症狀的醫藥品，其限制條件為該醫藥品不會進一步包含有效量之噻嗪類利尿藥。
19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中對該個體投予該醫藥品在治療該個體高血壓或其症狀中具協同作用。
20. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該醫藥品基本上由作為活性成分之有效量之氨氯地平及有效量之依普羅沙坦所組成。