ES2954286T3 - Composiciones de piridostigmina de liberación sostenida - Google Patents
Composiciones de piridostigmina de liberación sostenida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2954286T3 ES2954286T3 ES18386007T ES18386007T ES2954286T3 ES 2954286 T3 ES2954286 T3 ES 2954286T3 ES 18386007 T ES18386007 T ES 18386007T ES 18386007 T ES18386007 T ES 18386007T ES 2954286 T3 ES2954286 T3 ES 2954286T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sustained release
- tablets
- release pharmaceutical
- pyridostigmine
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 37
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M Pyridostigmine bromide Chemical group [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 27
- 229960002151 pyridostigmine bromide Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 78
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- -1 1-methylpyridin-1-io-3-yl Chemical group 0.000 description 13
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 229940090002 mestinon Drugs 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 10
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001538 myasthenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un diluyente y un copolímero que comprende acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, en las que las composiciones se producen mediante extrusión por fusión en caliente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de piridostigmina de liberación sostenida
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Antecedentes de la invención
La piridostigmina es un inhibidor de la colinesterasa administrado para el tratamiento de trastornos neuromusculares que resultan de enfermedades autoinmunitarias (miastenia grave) y también de síndromes miasténicos no relacionados con autoinmunidad. El nombre químico de la piridostigmina es N,N-dimetilcarbamato de (1-metilpiridin-1-io-3-ilo). El papel de la piridostigmina es inhibir la acción de la acetilcolinesterasa a través de carboxilación, disminuyendo así la hidratación de la acetilcolina (Kluwe et al 1990, Taylor 1980). Fue aprobado como medicamento en forma de sal de bromuro por la FDA en 1995 (comprimidos Mestinon®, NDA 009-829) para el tratamiento de la miastenia grave (MG). Esta enfermedad afecta a los músculos del cuerpo y en particular a los músculos de la cara (ojos, boca e hinchazón) y provoca debilitamiento de los músculos esqueléticos y sensación de debilidad después del ejercicio físico. Se estima que en todo el mundo el número de pacientes miasténicos supera los 150 por millón con casi un millón de pacientes con MG en todo el mundo. La incidencia anual es de 10-15 por millón por año (Nils Erik Gilhus et al. Myasthenia Gravis: A review of Available Treatment Approaches. Autoimmune Diseases. Volumen 2011 (2011), ID de artículo 847393, 6 páginas). Debido a su semivida biológica corta (2-3 horas) y la dosis baja relativa (60 mg por comprimido de liberación instantánea), es posible desarrollar una nueva forma de liberación sostenida. Esto es muy deseable ya que la frecuencia de administración se reduce de 3 veces (60 mg) a 1 vez (180 mg) al día, lo que a su vez mejora considerablemente el cumplimiento del esquema de dosificación por parte de los pacientes con reducción de los efectos secundarios y mejora de la eficacia terapéutica. Un comprimido de liberación sostenida que contiene bromuro de piridostigmina ha sido comercializado en los EE. UU. de A. con el nombre de Mestinon® Timespan.
El comprimido es la forma de dosificación preferida para la administración oral de medicamentos por ciertas razones. Es una forma de dosificación práctica que ocupa un volumen pequeño y, por lo tanto, es fácil de transferir y almacenar, lo que ayuda al cumplimiento por parte del paciente, la dosificación precisa debido a la buena uniformidad del peso y un costo de producción considerablemente menor en comparación con otras formas de dosificación debido a la disponibilidad de maquinaria de alta velocidad que permite una alta velocidad de producción. La compresión directa es el método preferido de formación de comprimidos debido a que es simple, rápido y rentable (Shangraw et al. 1993. A survey of current industrial practices in the formulation and manufacture of tablets and capsules. Pharm. Technol.
17:32-32). Por este motivo, muchas empresas han introducido grados de compresión directa de alto rendimiento para la fabricación de fármacos de dosis altas. Entre ellos, los excipientes multifuncionales (Pharmaceutical Development and Technology, 6(2), 247-254 (2001)) son una tendencia actual en los comprimidos de liberación sostenida de tipo matriz ya que, además de mejorar la capacidad para la formación de comprimidos, pueden funcionar como agentes de liberación sostenida para la liberación de fármacos (Shao et al. 2002, Effects of Formulation Variables and Postcompression Curing on Drug Release from a New Sustained-Release Matrix Material: Polyvinylacetate-Povidone Pharmaceutical Development and Technology 6(2), págs. 247-254). Además, pueden tener características favorables, como una temperatura de transición vítrea relativamente baja y estabilidad en un amplio intervalo de temperatura. El documento WO2015166473 A1 divulga composiciones en suspensión de liberación prolongada que comprenden múltiples núcleos revestidos y una base de suspensión, donde la base de suspensión genera un estado hipertónico. Cada núcleo comprende un ingrediente activo y una capa de revestimiento que comprende uno o más polímeros que controlan la liberación. El documento WO2009092601 A1 divulga formas farmacéuticas que exhiben cierta resistencia a la rotura y, por lo tanto, mayor resistencia a la manipulación. Las características deseadas se logran proporcionando formas farmacéuticas que tienen ciertas conformaciones exteriores. Las composiciones pueden exhibir una liberación inmediata o sostenida del ingrediente activo. El documento EP1166776 A2 divulga un procedimiento de granulación en estado fundido para la producción de una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende un ingrediente activo y una mezcla de poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona.
La acción de liberación sostenida de los comprimidos Mestinon® Timespan se obtiene usando ceras de carnauba y proteínas derivadas del maíz (zeína) que, sin embargo, pueden criticarse por la variabilidad en su pureza en comparación con los excipientes y los agentes retardantes sintéticos, la dificultad con la desintegración en condiciones fisiológicas (Liu, X.M., Sun, QS, Wang, H.J., Zhang, L. y Wang, J.Y. Microspheres of Corn Protein, Zein, for an Ivermectin Drug Delivery System, Biomater., 2005: 26: 109-115) y el alto costo de la zeína (Parris, N., Dickey, L.C.
2004 ACS National Meeting Book of Abstracts 228(1), pp. CELL-98).
La piridostigmina y sus sales farmacéuticamente aceptables son altamente higroscópicas. Por ejemplo, el bromuro de piridostigmina es extremadamente sensible a la humedad ambiental y exhibe delicuescencia al 33% de humedad relativa (HR). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden piridostigmina o sus sales farmacéuticamente aceptables deben proporcionar protección al ingrediente activo frente a la humedad ambiental.
En el desarrollo de productos farmacéuticos genéricos, el producto desarrollado debe ser bioequivalente al producto
de referencia. En el caso de un producto de liberación sostenida, el perfil de liberación del genérico y el producto de referencia deben ser similares en un amplio intervalo de pH. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar composiciones de piridostigmina que exhiban el perfil de liberación sostenida de los comprimidos Mestinon® Timespan, que sin embargo no muestren las desventajas del producto disponible comercialmente.
La extrusión por termofusión es un nuevo método de producción que está ganando importancia y ha suscitado un gran interés, ya que es continuo y el extruido se puede cortar fácilmente en pellas de tamaño uniforme, dando formas de dosificación que comprenden múltiples unidades (pellas), que se consideran ventajosas en comparación a comprimidos de compresión directa unitarios desde un punto de vista biofarmacéutico (distribución y tránsito gastrointestinal). También debido a los fuertes enlaces intermoleculares y la matriz coherente, se logra una liberación sostenida desde cada una de las múltiples unidades a pesar de que su pequeño tamaño restringe el camino de difusión (Avgerinos et al., 2017, Mechanical properties and drug release of venlafaxine HCI solid mini matrices prepared by hot-melt extrusion and hot or ambient compression Drug Dev Ind Pharm, 2018 Vol. 44, N° 2, 338-348). Por la misma razón, el procesamiento de extruido en polvo en comprimidos proporciona una liberación sostenida. Por lo tanto, la extrusión por termofusión se ha aplicado para retardar o modificar la liberación de muchos fármacos solubles en agua (Follonier N, Doelker E, Cole TE. Various ways of modulating the release of diltiazem hydrochloride from hot-melt extruded sustained release pellets prepared using polymeric materials. J Control Release. 1995;36:243-250. Velasco-De-Paola RVM, Santoro MIRM, Gai NM. Dissolution kinetics evaluation of controlled-release tablets containing propranolol hydrochloride. Drug Dev Ind Pharm. 1999;25:535-541.; Zheng W, Cerea M, Sauer D, et al. Properties of theophylline tablets powder-coated with methacrylate ester copolymers. J Drug Deliv Sci Tech. 2004; 14:319-332.; Fukuda M, Peppas AN, McGinity WJ. Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system. J Control Release. 2006;115:121-129.; Varshosaz J, Faghihian H, Rastgoo K. Preparation and characterization of metoprolol controlled-release solid dispersions. Drug Deliv. 2006;13:295-302.; Schilling US, Bruce DC, Shah HN, et al. Citric acid monohydrate as a release-modifying agent in melt extruded matrix tablets. Int J Pharm. 2008;361:158-168). Los últimos desarrollos en la extrusión por termofusión junto con productos comerciales aprobados se han presentado en revisiones recientes (Lang B, McGinity WJ, Williams III. Hot-melt extrusion-basic principles and pharmaceutical applications. Drug Dev Ind Pharm. 2014;40:1133-1155.; Tiwari VR, Patil H, Repka AM. Contribution of hot-melt extrusion technology to advance drug delivery in the 21 st century. Expert Opin Drug Deliv. 2016;13:451 -464).
En el procedimiento de extrusión por termofusión, se usan polímeros junto con plastificantes para permitir una extrusión suave que dé como resultado una textura aceptable del producto, un tiempo de permanencia reducido en la extrusora y, de ahí, un riesgo reducido de degradación (Zhu Y, Mehta AK, McGinity WJ. Influence of plasticizer level on the drug release from sustained release film coated and hot-melt extruded dosage forms. Pharm Dev Technol.
2006;11:285-294.; Patil H, Tiwari VR, Repka AM. Hot-melt extrusion: from theory to application in pharmaceutical formulation. AAPS PharmSciTech. 2016;17:20-42). Los plastificantes ocupan sitios a lo largo de la cadena polimérica, debilitan los enlaces secundarios de la cadena polímero-polímero y proporcionan mayor movilidad a las macromoléculas, dando como resultado una estructura de masa más blanda que se refleja en sus propiedades reológicas (Jones SD, Margetson ND, McAllister SM, et al. Characterization and modelling of the thermorheological properties of pharmaceutical polymers and their blends using capillary rheometry: implications for hot melt processing of dosage forms. Int J Pharm. 2015;493:251-259).
En general, las diferencias en la liberación del fármaco a partir de matrices sólidas preparadas con diferentes métodos se atribuyen a la diferente estructura o mecanismo de formación de la matriz que afecta al transporte del fármaco tras la hidratación. En el caso de la extrusión por termofusión, las diferencias en la liberación se atribuyen a las interacciones intermoleculares y a la extensa red de puentes sólidos formados por el polímero fundido después del enfriamiento, lo que incrementa la tortuosidad compacta, y también al incremento del volumen libre del polímero durante el calentamiento. lo que permite un intenso empaquetamiento del fármaco dentro de la estructura de la matriz después del enfriamiento (Crowley et al., 2004).
Compendio de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un diluyente y un copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, donde la composición se produce mediante extrusión por termofusión.
La presente invención también proporciona formas farmacéuticas orales de liberación sostenida que comprenden la composición mencionada anteriormente.
Las composiciones de la presente invención exhiben una liberación sostenida independiente del pH. Esto se logra mediante la presencia del copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona que actúa como vehículo de la matriz polimérica. La piridostigmina, o su sal farmacéuticamente aceptable, durante la extrusión por termofusión forma una dispersión sólida con el vehículo polimérico. Después de enfriar y moler el producto extruido hasta convertirlo en polvo, el ingrediente activo se embebe efectivamente dentro de la matriz polimérica, lo que hace que la liberación sea independiente del pH en contacto con los líquidos gástricos o intestinales. El perfil de liberación de las composiciones de la presente invención es similar al perfil de liberación de los comprimidos Mestinon® Timespan disponibles comercialmente.
Las composiciones de la presente invención exhiben excelentes características físicas, tales como fluidez y capacidad de formación de comprimidos y proporcionan protección del ingrediente activo frente a la humedad ambiental.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto de la humedad relativa ambiental sobre la adsorción de vapor de agua por parte del bromuro de piridostigmina.
La Figura 2 muestra gráficos comparativos de la cantidad de bromuro de piridostigmina liberado de comprimidos preparados por compresión directa de polvo extruido termofundido y producto de referencia a pH 1,2.
La Figura 3 muestra gráficos comparativos de la cantidad de bromuro de piridostigmina liberado de comprimidos preparados por compresión directa de polvo extruido termofundido y producto de referencia a pH 4,5.
La Figura 4 muestra gráficos comparativos de la cantidad de bromuro de piridostigmina liberado de comprimidos preparados por compresión directa de polvo extruido termofundido y producto de referencia a pH 6,8.
La Figura 5 muestra gráficos comparativos de la cantidad de bromuro de piridostigmina liberado de comprimidos preparados por compresión directa de polvo extruido termofundido y producto de referencia a pH 7,4.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de un ingrediente farmacéutico activo que es extremadamente sensible a la humedad ambiental, exhibiendo delicuescencia al 33% de humedad relativa (RH). La Figura 1 muestra el efecto de la humedad relativa sobre la adsorción de vapor de agua en el bromuro de piridostigmina.
Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un diluyente y un copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1, donde la composición se produce mediante extrusión por termofusión.
Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable de piridostigmina es bromuro de piridostigmina.
Ejemplos de diluyentes que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen celulosa microcristalina, lactosa, sales de fosfato de calcio, coloides hidrófilos, polisacáridos o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el diluyente es celulosa microcristalina.
Preferiblemente, la concentración del copolímero en las composiciones de la presente invención es del 50% p/p al 70% p/p. Más preferiblemente, la concentración del copolímero en las composiciones de la presente invención es del 60% p/p al 65% p/p.
Preferiblemente, la concentración de diluyente en las composiciones de la presente invención es del 5% p/p al 25% p/p. Más preferiblemente, la concentración de diluyentes en las composiciones de la presente invención es del 10% p/p al 15% p/p.
Preferiblemente, la concentración de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en las composiciones de la presente invención es del 5% p/p al 45% p/p. Más preferiblemente, la concentración de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es del 15% p/p al 35% p/p.
El término % p/p se refiere a mg de ese ingrediente particular por 100 mg de la composición.
Los copolímeros que comprenden poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona son bien conocidos en la técnica. El componente de poli(acetato de vinilo) del copolímero es un material muy plástico que produce una matriz coherente incluso sometido a fuerzas de compresión bajas. Cuando las composiciones se introducen en el líquido gástrico o intestinal, el resto de polivinilpirrolidona (povidona) soluble en agua se lixivia para formar poros a través de los cuales el ingrediente activo se difunde lentamente hacia el exterior. Además, dado que el copolímero no contiene grupos iónicos, es inerte a los ingredientes activos. Un ejemplo de un copolímero disponible comercialmente de poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona según la presente invención es Kollidon® SR.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente excipientes adicionales, tales como plastificantes, agentes mejoradores del sabor, sustancias bioadhesivas y porógenas.
Las composiciones de la presente invención se producen mediante extrusión por termofusión. Este método es bien conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención se pueden producir mediante el siguiente procedimiento: el ingrediente activo, el copolímero y los diluyentes se mezclan para dar una mezcla en polvo homogénea. A continuación, la mezcla se alimenta a una extrusora, donde a temperaturas progresivamente elevadas de 90°C (zona de alimentación 1) a 115°C (zona de mezcladura y compresión 2) y 120°C (zona de extrusión 3) se transforma en una masa fundida uniforme de dispersión sólida del fármaco. Al final de la ruta
de extrusión, se coloca una boquilla y se mantiene a la misma temperatura que la zona 3. El extruido sale de la boquilla a través de un orificio de 1-2 mm de diámetro en forma de hilo que posteriormente se corta en pellas con la ayuda de un molino cortador (peletizadora). Estas pellas pueden usarse como tales en la producción de formas farmacéuticas de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, o convertirse en polvo después de la molienda y a continuación usarse en la producción de formas farmacéuticas de dosificación unitaria, siguiendo procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica.
Las composiciones de la presente invención exhiben una liberación sostenida independiente del pH. Esto se debe a que el ingrediente activo está embebido dentro de la matriz polimérica, lo que hace que la liberación del ingrediente activo en contacto con los líquidos gástricos o intestinales sea independiente del pH. Esto se logra mediante el calentamiento y el cizallamiento mecánico intenso de la mezcla de ingrediente activo/polímero/plastificante durante la extrusión por termofusión, lo que da como resultado una masa fundida del ingrediente activo homogéneamente dispersado en la matriz polimérica. Después del enfriamiento, la masa fundida se solidifica produciendo una matriz de buena resistencia mecánica. La matriz actúa como envuelta protectora cuando las composiciones entran en contacto con los líquidos gástricos, liberando el ingrediente activo en forma de liberación sostenida controlada por difusión (Sproeckel et al 1997 A melt-extrusion process for manufacturing matrix drug delivery systems International Journal of Pharmaceutics 155 191-199). Lo que es más importante, la estructura y la funcionalidad de la matriz no se pierden después de moler las pellas extruidas por termofusión en polvo extruido por termofusión y el procesamiento en formas farmacéuticas, como comprimidos o cápsulas. Además, el perfil de liberación sostenida de las composiciones de la presente invención es similar al perfil de liberación sostenida de los comprimidos Mestinon® Timespan en un amplio intervalo de pH, lo que permite la producción de formas de dosificación orales que son bioequivalentes a los comprimidos Mestinon® Timespan.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una excelente protección del ingrediente activo frente a la humedad ambiental. Sorprendentemente, la protección proporcionada por los comprimidos según la presente invención es mucho mejor que la protección proporcionada por comprimidos que contienen los mismos ingredientes, pero preparados por compresión directa de la misma mezcla en polvo de composición que no se ha sometido a extrusión por termofusión.
Además, los comprimidos de la presente invención, preparados a partir de una composición extruida por termofusión, exhiben excelentes propiedades mecánicas, tales como alta resistencia mecánica y baja friabilidad-resistencia a la tracción. Estas propiedades son superiores a las propiedades correspondientes de comprimidos que contienen los mismos ingredientes, pero preparados a partir de una mezcla de los ingredientes que no se han sometido a extrusión por termofusión.
No se esperaba el hecho de que los comprimidos preparados a partir de una composición extruida por termofusión exhibieran propiedades mecánicas excelentes, ya que trabajos previos que usaban diferentes polímeros de extrusión por termofusión apuntan a una disminución de la resistencia mecánica del producto extruido por termofusión en polvo que puede afectar negativamente a su posterior procesamiento en la forma de dosificación final. En particular, el trabajo de Iyer et al. (The Impact of Hot Melt Extrusion and Spray Drying on Mechanical Properties and Tableting Indices of Materials Used in Pharmaceutical Development Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 102, 3604-3613 (2013)) sobre el acetato-succinato de hipromelosa (HPMCAS) y copovidona, concluyó que la extrusión por termofusión puede afectar a la reelaboración al reducir la deformación de los materiales y al aumentar la densidad debido al calentamiento y la tensión por cizallamiento en una extrusora de tornillo, lo que da como resultado una disminución de la resistencia a la tracción. Además, el trabajo de Grymonpré et al. (The impact of hot-melt extrusion on the tableting behaviour of polyvinyl alcohol, International Journal of Pharmaceutics Volumen 498, Puntos 1-2, 10 de febrero de 2016, Páginas 254-2621) apunta al hecho de que la disminución de la resistencia mecánica de los comprimidos preparados a partir de polvo extruido por termofusión se debe al mayor contenido amorfo en la formulación (como resultado de la extrusión por termofusión), lo que reduce la fuerza de unión y aumenta la deformación elástica y la recuperación elástica del comprimido. Por lo tanto, se esperaban resistencias a la tracción más bajas a partir de un efecto combinado de menos superficies de unión entre partículas (debido a una mayor recuperación elástica) y fuerzas de unión más débiles por unidad de superficie de unión (entre partículas que consisten en contenido amorfo).
Las composiciones de la presente invención pueden comprender una capa de revestimiento, por ejemplo, para mejorar la captación por vía oral de las formas de dosificación unitaria por parte de los pacientes. Los agentes de revestimiento, así como los procedimientos para la introducción de una capa de revestimiento, son bien conocidos por el experto en la materia.
Ejemplos
Ejemplo 1. Pellas de liberación sostenida preparadas mediante extrusión por termofusión
Este ejemplo muestra la preparación de pellas según la presente invención que contienen bromuro de piridostigmina como ingrediente activo. Las pellas también contienen un copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1 (Kollidon® SR) y celulosa microcristalina (Avicel pH 102) como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Composición de las pellas
Para la preparación de las pellas se aplicaron los siguientes pasos:
a) Los componentes se mezclaron en un mezclador Turbula para dar una mezcla homogénea.
b) La mezcla se alimentó a una extrusora vertical de mesa de un solo tornillo (Modelo RCP-0250 Microtruder, Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ, EE. UU. de A.).
d) El producto en forma de barra extruido por termofusión se hizo pasar a continuación a través de una peletizadora con paletas giratorias (Micropelletizer, Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ, EE. UU. de A.) Randcastle) para obtener las pellas extruidas por termofusión.
Condiciones de extrusión:
Temperatura de las zonas del cilindro de la extrusora:
Zona 1120°C, Zona 2135°C, Zona 3135°C, Zona 4135°C
Velocidad de rotación del tornillo: 60 rpm
Ejemplo 2. Comprimidos de liberación sostenida preparados mediante compresión directa de polvo extruido termofundido
Este ejemplo muestra las características de preparación y liberación de comprimidos de bromuro de piridostigmina de liberación sostenida preparados mediante compresión directa de la composición del Ejemplo 1.
Las pellas extruidas por termofusión del Ejemplo 1 se convirtieron en forma de polvo después de la molienda con un molino cortador. El polvo tenía un buen comportamiento reológico y buenas propiedades de formación de comprimidos y se produjeron comprimidos usando la máquina automática de formación de comprimidos Erweka-Korsch con buena calidad y buena resistencia mecánica sin usar adyuvantes de formación de comprimidos (excepto lubricantes). Máquina de formación de comprimidos: Erweka-Korsch
Boquilla y troqueles: 12 mm
Presión de compresión para la formación de comprimidos: 103,4 bar (1500 psi)
Peso del comprimido 720 mg
La Tabla 2 muestra la cantidad de bromuro de piridostigmina (PB) liberada de los comprimidos de la invención en comparación con la liberación correspondiente de comprimidos Mestinon® Timespan (producto de referencia) a pH 1,2. El valor f2 en la Tabla 2 es el factor de similitud. Un valor de f2 entre 50 y 100 indica similitud entre dos perfiles de disolución. La representación gráfica de los resultados de la Tabla 2 se muestra en la Figura 2.
Tabla 2: Liberación comparativa a pH 1,2
La Tabla 3 y la Figura 3 muestran la liberación comparativa a pH 4,5.
Tabla 3: Liberación comparativa a pH 4.5
La Tabla 4 y la Figura 4 muestran la liberación comparativa a pH 6,8.
Tabla 4: Liberación comparativa a pH 6.8
La Tabla 5 y la Figura 5 muestran la liberación comparativa a pH 7,4.
Tabla 5: Liberación comparativa a pH 7.4
Los resultados anteriores muestran que los comprimidos de la invención exhiben un perfil de disolución similar al de los comprimidos Mestinon® Timespan en un amplio intervalo de pH.
Ejemplo 3. Captación de humedad
Este ejemplo muestra el impacto del procedimiento de extrusión por termofusión sobre la captación de humedad de comprimidos que comprenden la composición de la presente invención.
Se probó la captación de humedad de los siguientes comprimidos:
1. Comprimidos de Kollidon® SR HME: Estos comprimidos consisten en un copolímero extruido por termofusión (HME) que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1 (Kollidon® RS). Estos comprimidos no contienen ingrediente activo ni otros excipientes.
2. Comprimidos de Kollidon® RS sin procesar: Estos comprimidos consisten en un copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1 (Kollidon® SR) que no ha sido sometido a extrusión por termofusión. Estos comprimidos no contienen ingrediente activo ni otros excipientes.
3. Comprimidos de polvo HME (comprimidos de la invención): Estos comprimidos contienen un 25% p/p de bromuro de piridostigmina, un 60% p/p de copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1 (Kollidon® SR) y 15% p/p de celulosa microcristalina.
4. Comprimidos de polvo comprimido de mezclas físicas: Estos comprimidos contienen un 25% p/p de bromuro de piridostigmina, un 60% p/p de copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1 (Kollidon® SR) y un 15% p/p de celulosa microcristalina.
El contenido de humedad (CH) de los comprimidos se estimó a partir del incremento de peso (%CH en base seca) almacenando los comprimidos al 40% y 60% de humedad relativa (HR) dentro de una cámara de control de humedad (Termaks, Noruega, generación de humedad por ultrasonidos). Se utilizó un grupo diferente de comprimidos para cada una de las dos HR estudiadas. Antes de la prueba, los comprimidos se mantuvieron durante aproximadamente una semana en un desecador que contenía gel de sílice (correspondiente a 20-23% de HR) hasta peso constante, antes de transferirlos a ambientes con HR incrementada.
El contenido de humedad se calculó como porcentaje a partir de la expresión
100 x (Peso a una HR específica - Peso de la muestra seca) / Peso de la muestra seca
Los resultados de las pruebas de captación de humedad (valores medios ± desviación estándar) se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Los resultados muestran que a niveles de HR examinados tanto bajos como altos, el contenido de humedad (%CH) de los comprimidos de polvo HME comprimidos (comprimidos de la invención) era menor que el de los comprimidos preparados a partir de mezclas físicas de polvos sin procesar con la misma composición (2,24% en comparación con 3,67% en el nivel de HR baja y 5,78 en comparación con 6,63% en el nivel de HR alta). En la Tabla 2 también se observa que el tratamiento de extrusión por termofusión no supuso ninguna diferencia en el %CH del polímero Kollidon SR (las dos primeras columnas de la Tabla 2). Por lo tanto, el %CH más bajo de los comprimidos de la invención en comparación con los comprimidos preparados a partir de mezclas físicas debería deberse a la menor captación de vapor de agua por parte del ingrediente activo en el comprimido. Esto significa que los comprimidos de la invención brindan una mejor protección del ingrediente activo frente a la humedad ambiental que el comprimido de mezcla física.
Ejemplo 4. Captación de humedad
Este ejemplo muestra una comparación de la captación de humedad entre las comprimidos de la invención y comprimidos Mestinon® Timespan.
El contenido de humedad se midió a dos humedades relativas 40% y 60% a 20-22°C.
Muestras pesadas con precisión de aproximadamente 1 gramo en discos de plástico, es decir, comprimidos del Ejemplo 2 (comprimidos de la invención) y comprimidos Mestinon® Timespan se colocaron en un desecador que contenía pentóxido de fósforo durante una semana hasta peso constante. A continuación, las muestras se transfirieron a una cámara de humedad (Termaks, Noruega, generación de humedad por ultrasonidos) ajustada al 40% y 20°C y se registró la pérdida de peso después de 2 días de equilibrado. Posteriormente, la cámara se ajustó a 60% de HR y 20°C y se registró la pérdida de peso después del equilibrado durante 2 días. El contenido de humedad se calculó de la misma manera que en el Ejemplo 3.
Los resultados de estas pruebas se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
Los resultados muestran que la absorción de humedad de los comprimidos de la invención es menor que la absorción de humedad de los comprimidos Mestinon® Timespan disponibles comercialmente.
Ejemplo 5. Propiedades físicas de los comprimidos
Este ejemplo muestra las propiedades físicas de los comprimidos de bromuro de piridostigmina elaborados a partir de polvo extruido por termofusión (comprimidos HME) o a partir de polvo que contiene los mismos ingredientes que no han sido sometidos a extrusión por termofusión (comprimidos de mezclas físicas).
La composición de los comprimidos que comprenden bromuro de piridostigmina, poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1 (Kollidon® SR) y celulosa microcristalina (Avicel pH 102) se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8
Las propiedades mecánicas de las matrices se determinaron después de la medición de sus dimensiones mediante el registro de los perfiles de carga-deformación diametralmente hasta la rotura. Se usó la máquina de ensayo CT-5 (Engineering System, Nottingham, Reino Unido), equipada con una celda de carga de 500 kg.
La resistencia a la tracción (T) que se usa para normalizar la carga de rotura para tener en cuenta cualquier diferencia en las dimensiones del comprimido se calculó a partir de la ecuación (Fell y Newton 1971):
T=2Fnl<Pt
donde F es la carga de rotura, O el diámetro compacto y t su espesor.
La Tabla 9 muestra las dimensiones físicas (diámetro y grosor), el peso y las propiedades mecánicas de los comprimidos.
Tabla 9
Los resultados de la Tabla 9 muestran que el polvo extruido por termofusión produce comprimidos más resistentes que el polvo que contiene los mismos ingredientes que, sin embargo, no han sido sometidos a extrusión por termofusión.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un diluyente y un copolímero que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona en una proporción de 3:1 a 5:1, donde la composición se produce mediante extrusión por termofusión.
2. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable de piridostigmina es bromuro de piridostigmina.
3. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1 o 2, donde el diluyente se selecciona de celulosa microcristalina, lactosa, sales de fosfato de calcio, coloides hidrófilos, polisacáridos, o mezclas de los mismos.
4. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el diluyente es celulosa microcristalina.
5. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración de copolímero en la composición es del 50% p/p al 70% p/p.
6. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 5, donde la concentración de copolímero en la composición es del 60% p/p al 65% p/p.
7. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de diluyente en la composición es del 5% p/p al 25% p/p.
8. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 7, donde la concentración de diluyente en la composición es del 10% p/p al 15% p/p.
9. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición es del 5% p/p al 45% p/p.
10. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 9, donde la concentración de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición es del 15% p/p al 35% p/p.
11. Una composición farmacéutica de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además un plastificante, un agente mejorador del sabor, un bioadhesivo o una sustancia porógena.
12. Una forma de dosificación unitaria que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 10, en donde la forma de dosificación se selecciona de un comprimido o una cápsula.
14. Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 12 o 13, donde la forma de dosificación es un comprimido.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18386007.1A EP3556357B1 (en) | 2018-04-16 | 2018-04-16 | Sustained release pyridostigmine compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2954286T3 true ES2954286T3 (es) | 2023-11-21 |
Family
ID=62091819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18386007T Active ES2954286T3 (es) | 2018-04-16 | 2018-04-16 | Composiciones de piridostigmina de liberación sostenida |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210128539A1 (es) |
| EP (1) | EP3556357B1 (es) |
| JP (1) | JP7313426B2 (es) |
| KR (1) | KR20200143695A (es) |
| AU (1) | AU2019254487B2 (es) |
| CA (1) | CA3096151A1 (es) |
| ES (1) | ES2954286T3 (es) |
| HR (1) | HRP20230971T1 (es) |
| HU (1) | HUE062809T2 (es) |
| MD (1) | MD3556357T2 (es) |
| PL (1) | PL3556357T3 (es) |
| RS (1) | RS64537B1 (es) |
| WO (1) | WO2019201909A1 (es) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10029201A1 (de) * | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
| NZ586792A (en) | 2008-01-25 | 2012-09-28 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces |
| WO2015166473A1 (en) * | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release suspension compositions |
-
2018
- 2018-04-16 PL PL18386007.1T patent/PL3556357T3/pl unknown
- 2018-04-16 HU HUE18386007A patent/HUE062809T2/hu unknown
- 2018-04-16 HR HRP20230971TT patent/HRP20230971T1/hr unknown
- 2018-04-16 ES ES18386007T patent/ES2954286T3/es active Active
- 2018-04-16 MD MDE20200576T patent/MD3556357T2/ro unknown
- 2018-04-16 RS RS20230681A patent/RS64537B1/sr unknown
- 2018-04-16 EP EP18386007.1A patent/EP3556357B1/en active Active
-
2019
- 2019-04-16 WO PCT/EP2019/059789 patent/WO2019201909A1/en active Application Filing
- 2019-04-16 KR KR1020207031329A patent/KR20200143695A/ko active Search and Examination
- 2019-04-16 JP JP2021506046A patent/JP7313426B2/ja active Active
- 2019-04-16 AU AU2019254487A patent/AU2019254487B2/en active Active
- 2019-04-16 US US17/047,800 patent/US20210128539A1/en active Pending
- 2019-04-16 CA CA3096151A patent/CA3096151A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE062809T2 (hu) | 2023-12-28 |
| US20210128539A1 (en) | 2021-05-06 |
| JP2021522319A (ja) | 2021-08-30 |
| KR20200143695A (ko) | 2020-12-24 |
| PL3556357T3 (pl) | 2023-12-04 |
| MD3556357T2 (ro) | 2023-11-30 |
| AU2019254487B2 (en) | 2024-07-11 |
| WO2019201909A1 (en) | 2019-10-24 |
| EP3556357A1 (en) | 2019-10-23 |
| CA3096151A1 (en) | 2019-10-24 |
| RS64537B1 (sr) | 2023-09-29 |
| JP7313426B2 (ja) | 2023-07-24 |
| AU2019254487A1 (en) | 2020-11-19 |
| EP3556357B1 (en) | 2023-06-07 |
| HRP20230971T1 (hr) | 2023-12-08 |
| EP3556357C0 (en) | 2023-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2642788T3 (es) | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos | |
| TW201022253A (en) | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof | |
| MX2013003556A (es) | Formas de dosificacion retentivas gastricas para liberacion prolongada de acamprosato en el tracto gastrointestinal superior. | |
| Chaudhari et al. | A review: co processed excipients-an alternative to novel chemical entities | |
| CZ303275B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| Higton | The pharmaceutics of ibuprofen | |
| WO1995005809A1 (fr) | Preparation restant dans l'estomac, forme moulee gonflee, et procede de preparation | |
| JP6768070B2 (ja) | 粘膜付着性医薬組成物及びその製造方法 | |
| Majeed et al. | Formulation and evaluation of bilayer matrix tablets of amoxicillin and esomeprazole as an oral modified release dosage form for treatment of peptic ulcer | |
| ES2954286T3 (es) | Composiciones de piridostigmina de liberación sostenida | |
| KR101438546B1 (ko) | 프레가발린을 포함하는 서방성 제제 | |
| Abbas et al. | Formulation and evaluation of a bilayer tablet comprising of diclofenac potassium as orodispersible layer and diclofenac sodium as sustained release core | |
| BR112020006995A2 (pt) | formas de dosagem de dissuasão de abuso de liberação modificada | |
| NM et al. | Formulation and in vitro evaluation of sustained release tablets of domperidone | |
| Dattu et al. | Formulation Development and Evaluation of Sustained Release Tablet Chlorpromazine HCl | |
| Chandan et al. | DEVELOPMENT AND EVALUATION OF FLOATING SUSTAINED RELEASE BILAYER TABLETS CONTAINING NIMODIPINE | |
| JP4573542B2 (ja) | ビタミンｂ１誘導体組成物 | |
| KR20090029255A (ko) | 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의 제조방법 | |
| EP3318252A1 (en) | Extended release tablet comprising a weight-loss drug | |
| Akelesh et al. | Formulation and evaluation of floating tablets of cefixime trihydrate using chitosan | |
| Tadikonda et al. | Studies on the Evaluation of Different Viscosity Grades of Guar Gum as Hydrophilic Matrix for Oral Controlled Delivery of Diltiazem HCl | |
| Makwana et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF BILAYER TABLETS OF BACLOFEN USING SYNTHETIC POLYMERS | |
| Kadam et al. | FORMULATION & EVALUATION OF EXTENDED RELEASE TABLET | |
| Nwachukwu et al. | Evaluation of a poly (acrylic) acid polymer as a sustained release matrix for ciprofloxacin hydrochloride | |
| Suman et al. | Formulation and optimization of directly compressible ambroxol HCl controlled release matrix tablets |