ES2642788T3

ES2642788T3 - Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos

Info

Publication number: ES2642788T3
Application number: ES11718748.4T
Authority: ES
Inventors: Geoffrey Gerard Hayes; Hassan Mohammad; Harjit Tamber; Malcolm Walden
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2010-05-10
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2017-11-20
Anticipated expiration: 2031-05-10
Also published as: JP5838199B2; CN103002882A; WO2011141489A1; MX340188B; US9993433B2; EP2568968A1; JP2013526509A; CN103002882B; NZ603173A; AU2011252040B2; ZA201207931B; CO6640305A2; CA2798884A1; AU2011252040C1; CA2798884C; EP2568968B1; IL222771A0; IL222771A; US20130165467A1; MX2012013135A

Abstract

Método de fabricación de una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos las etapas de: a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente activo; b) seleccionar los gránulos de la etapa a) de tamaño sustancialmente uniforme; c) mezclar dichos gránulos de la etapa b) con al menos dos agentes farmacéuticamente activos, en donde el primer agente farmacéuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmacéuticamente activo es un antagonista opioide, y en donde los al menos dos agentes farmacéuticamente activos se proporcionan de tal manera que no están comprendidos dentro de los gránulos; d) comprimir dichos gránulos mezclados de la etapa c) para obtener una composición farmacéutica oral de liberación prolongada en la forma de un comprimido.

Description

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DESCRIPCION

Fabricacion de granulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a formas farmaceuticas de liberacion prolongada, a la fabricacion de las mismas, as^ como a su uso para administracion a seres humanos.

Antecedentes de la invencion

Las formas farmaceuticas de liberacion prolongada representan una herramienta importante en el arsenal de un medico para el tratamiento de enfermedades. Uno de los beneficios generales atribuidos usualmente a las formas farmaceuticas de liberacion prolongada frente a las formas farmaceuticas de liberacion inmediata incluye un mejor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente como consecuencia de la reduccion de la frecuencia de administracion.

Varias tecnologfas estan disponibles para obtener formas farmaceuticas de liberacion prolongada. Las propiedades de liberacion prolongada pueden ser transmitidas por los denominados sistemas de matriz de liberacion prolongada, recubrimientos de liberacion prolongada, formas farmaceuticas osmoticas, formas farmaceuticas de multiples capas, etc. El documento EP1961421 describe metodos de fabricacion de formas farmaceuticas de liberacion prolongada para la administracion de agonistas y antagonistas opioides, en donde los ingredientes activos se granulan con materiales de liberacion prolongada. Cuando se desarrolla una formulacion de liberacion prolongada, generalmente es necesario elegir la tecnologfa de formulacion con respecto a las propiedades fisicoqmmicas y fisiologicas del agente o agentes farmaceuticamente activos en cuestion. Esto significa una cantidad sustancial de trabajo para el especialista en formulacion.

Existe, por lo tanto, un interes continuo por otros desarrollos que hagan que la fabricacion de formas farmaceuticas de liberacion prolongada sea mas sencilla.

Sumario de la invencion

Es un objetivo de la presente invencion proporcionar formas farmaceuticas de liberacion prolongada y metodos de fabricacion de las mismas.

Estos y otros objetivos, que se haran evidentes a partir de las descripciones que siguen, se consiguen por el contenido de las reivindicaciones independientes. Algunas de las realizaciones preferidas estan citadas por las reivindicaciones dependientes.

En cierta medida, la presente invencion se basa en el hallazgo de que es posible producir granulos que contienen un material de liberacion prolongada y despues comprimir estos granulos con al menos dos agentes farmaceuticamente activos, en donde el primer agente farmaceuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmaceuticamente activo es un antagonista opioide, y en donde los al menos dos agentes farmaceuticamente activos se proporcionan de tal modo que no estan comprendidos dentro de los granulos. Parece que se obtiene una matriz de liberacion prolongada, al menos, despues de la compresion, que transmite propiedades de liberacion prolongada a la composicion farmaceutica de liberacion prolongada. Como los granulos sin principios activos se pueden usar con una variedad de diferentes agentes farmaceuticamente activos, esta estrategia, que se basa en el uso de granulos prefabricados, facilita en gran medida la fabricacion de formas farmaceuticas de liberacion prolongada.

En un aspecto, la presente invencion se refiere por tanto a un metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada que comprende al menos las etapas de:

a) producir granulos que comprenden al menos un material de liberacion prolongada, en donde los granulos no comprenden un agente farmaceuticamente activo;

b) seleccionar los granulos de la etapa a) de tamano sustancialmente uniforme;

c) mezclar dichos granulos de la etapa b) con al menos dos agentes farmaceuticamente activos, en donde el primer agente farmaceuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmaceuticamente activo es un antagonista opioide, y en donde los al menos dos agentes farmaceuticamente activos se proporcionan de tal modo que no estan comprendidos dentro de los granulos;

d) comprimir dichos granulos de la etapa c) para obtener una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada en la forma de un comprimido.

En una realizacion, los granulos de la etapa a) se fabrican mediante granulacion en lecho fluido o mediante granulacion humeda. En otra realizacion, los granulos se obtienen por extrusion.

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En una realizacion, los granulos se tamizan opcionalmente para seleccionar granulos de tamano sustancialmente uniforme. Por ejemplo, se pueden seleccionar granulos que tengan un tamano en el intervalo de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 2 mm. Antes del tamizado, los granulos tambien pueden ser molidos.

En una realizacion, se puede incluir una etapa de curado adicional despues de la etapa d).

Como agonistas opioides se prefieren particularmente el hidrocloruro de oxicodona, el hidrocloruro de hidrocodona y el hidrocloruro de hidromorfona y como antagonista opioide se usa preferiblemente el hidrocloruro de naloxona.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada, como se pueden obtener por los metodos segun la invencion. Tales formas farmaceuticas pueden ser resistentes al alcohol como se describe mas adelante. Tambien pueden proporcionar resistencia a la manipulacion mecanica.

Un aspecto de la presente invencion se refiere tambien a dichos granulos.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se describira con respecto a realizaciones particulares, pero la invencion no esta limitada por las mismas sino solamente por las reivindicaciones. Los terminos que se indican de aqu en adelante, en general se deben entender en su significado comun a menos que se indique otra cosa.

Cuando se utiliza la expresion "que comprende" en la presente descripcion y reivindicaciones, no excluye otros elementos. Para los fines de la presente invencion, la expresion "que consiste en" se considera que es una realizacion preferida de la expresion "que comprende". Si en adelante en la presente memoria se define un grupo que comprende al menos un cierto numero de realizaciones, este se debe entender tambien que describe un grupo que preferiblemente consiste solo en estas realizaciones.

Cuando se utiliza un artfculo indefinido o definido para referirse a un nombre singular, por ejemplo, "un", "una" o “el”, “la", este incluye el plural de ese nombre a menos que se indique espedficamente algo mas.

En el contexto de la presente invencion los terminos "alrededor de" o "aproximadamente" indican un intervalo de exactitud que los expertos en la tecnica entenderan que todavfa asegura el efecto tecnico de la caractenstica en cuestion. El termino indica tfpicamente una desviacion del valor numerico indicado de ± 10%, y preferiblemente de ± 5%.

La expresion "liberacion in vitro" y sus variaciones gramaticales, asf como expresiones similares, se refiere a la velocidad de liberacion por la cual un agente farmaceuticamente activo, por ejemplo, hidromorfona HCl se libera de la composicion farmaceutica cuando la velocidad de liberacion in vitro se determina por el metodo de paleta segun la Farmacopea Europea como se describe en la Ph. Eur. 2.9.3 sexta edicion. La velocidad de la paleta se fija a 100 rpm en un medio de disolucion de fluido gastrico simulado (SGF) con pH 1,2. Se retiran alfcuotas del medio de disolucion en los puntos de tiempo respectivos y se analizan por HPLC con una columna C18, se eluyen con tampon de fosfato 30 mM en acetonitrilo (70:70; pH 2,9) con un caudal de 1,0 ml/min y se detectan a 220 nm. En el contexto de la presente invencion, se indica espedficamente si las velocidades de liberacion in vitro se determinan utilizando un metodo de ensayo diferente (tal como fluido gastrico simulado con 40% (v/v) de etanol).

El termino "fluido gastrico simulado, pH 1,2" se refiere a HCl 0,1 N, pH 1,2.

En el contexto de la presente invencion, los terminos "liberacion inmediata" o "liberacion convencional" se refieren a composiciones farmaceuticas que presentan una liberacion de la sustancia o sustancias activas que no esta modificada deliberadamente por un diseno de formulacion especial y/o por metodos de fabricacion especiales. Para las formas farmaceuticas orales, esto significa que el perfil de disolucion de la sustancia o sustancias activas depende esencialmente de sus propiedades intrmsecas. Tfpicamente, los terminos "liberacion inmediata" o "liberacion convencional" se refieren a composiciones farmaceuticas que liberan in vitro > 75% (en peso) del agente o agentes farmaceuticamente activos en 45 min.

En el contexto de la presente invencion, los terminos "liberacion prolongada" y "liberacion controlada" se usan indistintamente y se refieren a composiciones farmaceuticas que presentan una liberacion mas lenta del agente o agentes activos que la de una composicion farmaceutica de liberacion convencional administrada por la misma via. La liberacion prolongada o controlada se consigue mediante un diseno de formulacion y/o metodo de fabricacion especiales. Tfpicamente, los terminos "liberacion prolongada" y "liberacion controlada" se refieren a composiciones farmaceuticas, que liberan in vitro <75% (en peso) del agente farmaceuticamente activo en 45 min.

Las propiedades de liberacion prolongada se pueden obtener por diferentes medios tales como por un recubrimiento que se denomina entonces recubrimiento de liberacion prolongada, por una matriz que se denomina entonces una matriz de liberacion prolongada o, por ejemplo, por una estructura osmotica de la composicion farmaceutica.

Con el fin de obtener propiedades de "liberacion prolongada o controlada", se utilizan tfpicamente materiales que se sabe que prolongan la liberacion de una forma farmaceutica que comprenden, por ejemplo, una matriz de liberacion prolongada y/o un recubrimiento de liberacion prolongada. Ejemplos tfpicos de tales "materiales de liberacion

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prolongada o controlada" son poKmeros hidrofobos tales como etilcelulosa, poUmeros hidrofilos tales como hidroxipropilcelulosa y similares. La naturaleza del "material de liberacion prolongada o controlada" puede depender de si las propiedades de liberacion se consiguen mediante una "matriz de liberacion prolongada" o mediante un "recubrimiento de liberacion prolongada". El termino "materiales de liberacion prolongada" describe asf ambos tipos de materiales. El termino "material de matriz de liberacion prolongada" indica que se utiliza un material para obtener una matriz de liberacion prolongada. Asimismo, el termino "material de recubrimiento de liberacion prolongada" indica que se utiliza un material para obtener un recubrimiento de liberacion prolongada.

Los terminos "formulacion de matriz de liberacion prolongada" o "formulacion de matriz de liberacion controlada" se refieren a una composicion farmaceutica que incluye al menos un material de liberacion prolongada o material de liberacion controlada, y al menos un agente farmaceuticamente activo. Los terminos "material de liberacion prolongada" y "material de liberacion controlada" se pueden utilizar indistintamente. En una "formulacion de matriz de liberacion prolongada" o "formulacion de matriz de liberacion controlada", el "material de liberacion prolongada" o "material de liberacion controlada" se combina con el agente o agentes farmaceuticamente activos para formar una mezcla a partir de la cual se libera el agente farmaceuticamente activo durante penodos prolongados de tiempo, tales como, por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas.

Se debe entender que se considerara que un material actua como material de liberacion prolongada o controlada si el perfil de disolucion del agente o agentes farmaceuticamente activos se hace mas lento en comparacion con una formulacion de liberacion inmediata o convencional. Si un material de liberacion prolongada o controlada se puede utilizar para fabricar una matriz de liberacion prolongada o controlada, se considera como un material de matriz de liberacion prolongada o controlada.

Los excipientes farmaceuticamente aceptables, que se utilizan para ajustar una liberacion ya prolongada o controlada a un perfil espedfico, no se consideran necesariamente como materiales de liberacion prolongada o controlada.

Se debe entender que una matriz de liberacion prolongada o una matriz de liberacion controlada no consiste necesariamente solo en el agente o agentes farmaceuticamente activos y el material de liberacion prolongada o controlada. La matriz de liberacion prolongada o controlada puede comprender ademas excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de relleno, lubricantes, deslizantes, etc.

Los terminos "formulacion de recubrimiento de liberacion prolongada" o "formulacion de recubrimiento de liberacion controlada" se refieren a una composicion farmaceutica que incluye al menos un material de liberacion prolongada o material de liberacion controlada, y al menos un agente farmaceuticamente activo. Los terminos "material de liberacion prolongada" y "material de liberacion controlada" se pueden utilizar indistintamente. En una "formulacion de recubrimiento de liberacion prolongada" o "formulacion de recubrimiento de liberacion controlada", el "material de liberacion prolongada" o "material de liberacion controlada" esta dispuesto sobre los agentes farmaceuticamente activos para formar una barrera de difusion. Excluyendo la formulacion de matriz de liberacion prolongada, los ingredientes activos no se mezclan mtimamente con el material de liberacion prolongada y el recubrimiento de liberacion prolongada no forma una estructura tridimensional dentro de la cual se distribuyen los ingredientes activos. Como el termino implica, el material de liberacion prolongada forma una capa por encima de los ingredientes activos. El agente farmaceuticamente activo se libera de una formulacion de recubrimiento de liberacion prolongada durante penodos prolongados de tiempo, tales como, por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas.

Se debe entender que se considerara que un material actua como material de liberacion prolongada o controlada si el perfil de disolucion del agente o agentes farmaceuticamente activos se hace mas lento en comparacion con una formulacion de liberacion inmediata o convencional. Si un material de liberacion prolongada o controlada se puede utilizar para fabricar un recubrimiento de liberacion prolongada o controlada, se considerara como un material de recubrimiento de liberacion prolongada o controlada.

Cuando se menciona que un recubrimiento de liberacion prolongada esta dispuesto sobre agentes farmaceuticamente activos, esto no se debe interpretar que significa que tal recubrimiento estara necesariamente directamente dividido en capas sobre tales agentes farmaceuticamente activos. Por supuesto, si los agentes farmaceuticamente activos se dividen en capas sobre un portador tal como perlas de azucar (nu-pareil), el recubrimiento puede estar dispuesto directamente sobre las mismas. Sin embargo, los agentes farmaceuticamente activos tambien pueden estar incluidos en primer lugar en una capa de polfmero o, por ejemplo, en una matriz de liberacion prolongada. Posteriormente, el recubrimiento de liberacion prolongada puede estar dispuesto por ejemplo sobre granulos, que comprenden una matriz de liberacion prolongada o sobre comprimidos, que estan hechos a partir de tales granulos por compresion, por ejemplo.

Una composicion farmaceutica con un recubrimiento de liberacion controlada o prolongada se puede obtener combinando los agentes farmaceuticamente activos con un portador tal como perlas de azucar (nonpareil) y

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disponiendo un recubrimiento de liberacion prolongada sobre dicha combinacion. Tal recubrimiento puede estar hecho de poKmeros tales eteres de celulosa, siendo preferida la etilcelulosa, resinas acnlicas, otros poUmeros y mezclas de los mismos. Tales recubrimientos de liberacion controlada o prolongada pueden comprender excipientes adicionales, tales como formadores de poros, aglutinantes y similares.

Se debe entender, ademas, que el termino "formulacion de matriz de liberacion prolongada" o "formulacion de matriz de liberacion controlada" no excluye las composiciones farmaceuticas con una matriz de liberacion prolongada o controlada y un recubrimiento adicional de liberacion prolongada o controlada que esta dispuesto sobre la matriz. Asimismo, el termino "formulacion de recubrimiento de liberacion prolongada" o "formulacion de recubrimiento de liberacion controlada" no excluye las composiciones farmaceuticas con un recubrimiento de liberacion prolongada o controlada que esta dispuesto sobre una matriz de liberacion prolongada o matriz de liberacion controlada.

Los terminos "forma farmaceutica de liberacion prolongada" y "forma farmaceutica de liberacion controlada" se pueden utilizar indistintamente y se refieren a la forma de administracion de una composicion farmaceutica de la presente invencion que comprende al menos un agente farmaceuticamente activo en forma de liberacion prolongada como por ejemplo, en la forma de una "formulacion de matriz de liberacion prolongada", en la forma de una "formulacion de recubrimiento de liberacion prolongada”, combinaciones de las mismas o en otras formulaciones de liberacion prolongada tales como formulaciones osmoticas. Los terminos “formulacion de matriz de liberacion prolongada” y “forma farmaceutica de liberacion prolongada” se pueden utilizar indistintamente si la forma farmaceutica de liberacion prolongada consiste esencialmente en la formulacion de matriz de liberacion prolongada. Esto significa que una forma farmaceutica de liberacion prolongada puede comprender, ademas de la matriz de liberacion prolongada, por ejemplo, recubrimientos cosmeticos y excipientes farmaceuticamente aceptables tales rellenos, lubricantes, etc.

Para algunas realizaciones, el termino "forma farmaceutica con matriz de liberacion prolongada" puede indicar que la forma farmaceutica comprende una matriz de liberacion prolongada como la unica estructura que es responsable de la prolongacion de la liberacion. Esto, sin embargo, no excluye que la forma farmaceutica pueda comprender una porcion de liberacion inmediata como se describe mas adelante.

Para algunas realizaciones, el termino "forma farmaceutica con recubrimiento de liberacion prolongada" puede indicar que la forma farmaceutica comprende un recubrimiento de liberacion prolongada como la unica estructura que es responsable de la prolongacion de la liberacion. Esto, sin embargo, no excluye que la forma farmaceutica pueda comprender una porcion de liberacion inmediata como se describe mas adelante.

Las velocidades de liberacion indicadas se refieren siempre a la formulacion tal como un comprimido monolftico o de multiples partfculas. Las velocidades de liberacion se eligen de tal manera que una composicion farmaceutica se pueda administrar, por ejemplo, dos veces al dfa o una vez al dfa, es decir, cada 12 horas o cada 24 horas. Tfpicamente, la liberacion se producira por difusion a traves de la matriz y/o del recubrimiento de liberacion prolongada o controlada, erosion de la matriz y/o del recubrimiento de liberacion prolongada o controlada o combinaciones de las mismas.

El termino "resistencia al alcohol" y sus variaciones gramaticales se refiere a la propiedad de las composiciones farmaceuticas de la invencion para liberar aproximadamente la misma o menos cantidad de agente o agentes farmaceuticamente activos in vitro, siendo determinada la velocidad de liberacion in vitro en 500 ml o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% (v/v) de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparacion con la velocidad de liberacion in vitro que se determina en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con un maximo de 0% (v/v) de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C. La cantidad de lfquido de disolucion puede depender de la cantidad de agente activo ensayado. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas que comprenden hasta 8 mg de hidromorfona HCl pueden ser ensayadas en 500 ml de lfquido de disolucion, mientras que concentraciones mas altas pueden ser ensayadas en 1000 ml de lfquido de disolucion.

Las composiciones farmaceuticas segun la invencion, y en particular aquellas, que son formas farmaceuticas orales, pueden ser resistentes al alcohol.

El termino "resistencia al alcohol" y sus variaciones gramaticales se refieren a la propiedad de las composiciones farmaceuticas de la invencion para liberar aproximadamente la misma o menos cantidad del agente o agentes farmaceuticamente activos in vitro, siendo determinada la velocidad de liberacion in vitro en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% (v/v) de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparacion con la velocidad de liberacion in vitro que se determina en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con un maximo de 0% (v/v) de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C. La cantidad de lfquido de disolucion puede depender de la cantidad de agente activo ensayado. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas que comprenden hasta 8 mg de hidromorfona HCl pueden ser ensayadas en 500 ml de lfquido de disolucion, mientras que concentraciones de dosis mas altas pueden ser ensayadas en 1000 ml de lfquido de disolucion.

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La resistencia a la extraccion con alcohol puede ser determinada por ejemplo sometiendo la formulacion a fluido gastrico simulado (SGF), pH 1,2 con 40% de etanol. Una manera tipica para obtener "500 ml de fluido gastrico simulado (SGF), pH 1,2 con 40% de etanol" es mezclando 600 ml de SGF con 420 ml de etanol al 95%/agua (que proporciona 400 ml de etanol al 100%) y tomando 500 ml de la mezcla. El efecto de los 20 ml adicionales de agua del etanol al 95% sera mmimo en los porcentajes de SGF y etanol en los 500 ml de la mezcla.

Una manera tfpica para obtener 500 ml de fluido gastrico simulado (SGF), pH 1,2 con 40% de etanol es mezclando 600 ml de SGF con 420 ml de etanol al 95%/agua (que proporciona 400 ml de etanol al 100%) y tomando 500 ml de la mezcla. El efecto de los 20 ml adicionales de agua del etanol al 95% sera mmimo en los porcentajes de SGF y etanol en la mezcla final de 500 ml.

En ciertas realizaciones, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica de liberacion prolongada que comprende al menos dos agentes farmaceuticamente activos y al menos un material de liberacion prolongada que se combinan para formar una matriz de liberacion prolongada; en donde la relacion de la cantidad del primer agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C con respecto a la cantidad del primer agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos, y en donde la relacion de la cantidad del segundo agente farmaceuticamente activo liberada despues de 1 hora de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C con respecto a la cantidad del segundo agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos. Preferiblemente, la relacion es aproximadamente 1:1 o menos, tal como 1:1,5 o 1:2.

Para los fines de la presente invencion, el termino "opioide" es intercambiable con el termino "analgesico opioide" e incluye un agonista o una combinacion de mas de un agonista opioide, y tambien incluye el uso de un agonista- antagonista mixto; un agonista parcial y combinaciones de un agonista opioide y un antagonista opioide, en donde la combinacion proporciona un efecto analgesico, estereoisomeros de los mismos; un eter o ester del mismo; o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Con respecto a ciertas realizaciones de la presente invencion, el termino "agonista opioide" es intercambiable con el termino "analgesico opioide" e incluye un agonista o una combinacion de mas de un agonista opioide, y tambien incluye el uso de un agonista-antagonista mixto; un agonista parcial, estereoisomeros de los mismos, un eter o ester de los mismos, o una mezcla de cualquiera de los anteriores.

La presente invencion descrita en esta memoria se entiende que abarca el uso de cualquier sal farmaceuticamente aceptable de un agonista opioide, de un agonista-antagonista opioide mixto o de un antagonista opioide. El termino "sal opioide" se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable del opioide, del agonista-antagonista mixto opioide o del antagonista opioide. Cualquier realizacion de la invencion que se refiere a opioides se entiende tambien que se refiere a la sal de opioides.

Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de acidos organicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato, y similares; sales de aminoacidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares, y sales metalicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas organicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'- dibenciletilendiamina y similares.

Los opioides usados segun la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y pueden dar lugar a enantiomeros, diastereoisomeros, u otras formas estereoisomericas. La presente invencion tambien se entiende que abarca el uso de todas estas formas posibles, asf como sus formas racemicas y resueltas y composiciones de las mismas. Cuando los compuestos descritos en esta memoria contienen dobles enlaces olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, se pretende que incluyan ambos isomeros geometricos E y Z. Se pretende tambien que todos los tautomeros esten incluidos en la presente invencion.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "estereoisomeros" es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que difieren solo en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye los

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enantiomeros y los isomeros de compuestos con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares uno de otro (diastereoisomeros).

El termino "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al que estan unidos cuatro grupos diferentes.

El termino "enantiomero" o "enantiomerico" se refiere a una molecula que no es superponible sobre su imagen en el espejo y por lo tanto opticamente activa en donde el enantiomero hace girar el plano de luz polarizada en una direccion y su imagen en el espejo hace girar el plano de luz polarizada en la direccion opuesta.

El termino "racemico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiomeros y que es opticamente inactiva.

El termino "resolucion" se refiere a la separacion o concentracion o deplecion de una de las dos formas enantiomericas de una molecula.

Los agonistas opioides utiles en la presente invencion incluyen, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares.

Los antagonistas opioides utiles en combinacion con agonistas opioides como se ha descrito antes son, por ejemplo, naloxona, naltrexona y nalmefeno, o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares.

En ciertas realizaciones, el analgesico opioide se selecciona de codema, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, tramadol u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. El antagonista opioide, si esta presente, puede ser naloxona o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de la misma, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. Puede ser preferido el uso de las sales hidrocloruro tanto del analgesico opioide como del antagonista opioide.

Si en el texto que sigue se hace referencia a un agente farmaceuticamente activo, tal como hidromorfona, esto siempre incluye tambien la referencia a una sal farmaceuticamente aceptable de la base libre de este agente farmaceuticamente activo a menos que se indique espedficamente que la referencia al agente farmaceuticamente activo, tal como el uso de la expresion "hidromorfona" se debe referir solamente a la base libre.

En ciertas realizaciones, el analgesico opioide es oxicodona, hidromorfona o oximorfona o una de sus sales tal como por ejemplo el hidrocloruro. La forma farmaceutica comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de oxicodona, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de hidrocloruro de hidromorfona o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de oximorfona. Si se usan otras sales, derivados o formas, se pueden usar cantidades equimolares de cualquier otra sal o derivado o forma farmaceuticamente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a hidratos y solvatos de la base libre. La forma farmaceutica comprende, por ejemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oxicodona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a hidratos y solvatos de la base libre. La forma

farmaceutica comprende, por ejemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg,

90 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oximorfona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a hidratos y solvatos de la base libre. La forma

farmaceutica comprende, por ejemplo, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg o 64 mg de

hidrocloruro de hidromorfona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a hidratos y solvatos de la base libre.

Si la forma farmaceutica, ademas de hidrocloruro de oxicodona comprende, por ejemplo, hidrocloruro de naloxona, este puede estar presente en cantidades de por ejemplo 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de hidrocloruro de naloxona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a hidratos y solvatos de la base libre.

Si la forma farmaceutica, ademas de hidrocloruro de hidromorfona comprende, por ejemplo, hidrocloruro de naloxona, este puede estar presente en cantidades de, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg, 64 mg, 96 mg, 128 o 256 mg de hidrocloruro de naloxona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a hidratos y solvatos de la base libre.

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Si se han mencionado antes cantidades espedficas de hidrocloruro de oxicodona, hidrocloruro de hidromorfona o hidrocloruro de naloxona, estas se refieren a las formas anhidras de los mismos.

En ciertas realizaciones, por ejemplo, se utiliza una combinacion de oxicodona HCl y de naloxona HCl en una relacion de 2:1 en peso.

En otras realizaciones, por ejemplo, se utiliza una combinacion de hidromorfona HCl y de naloxona HCl en una relacion de 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 o 1:4 en peso.

En una realizacion preferida, las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden comprender un agonista opioide y/o un antagonista opioide como unicos agentes farmaceuticamente activos.

En otra realizacion preferida, las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden comprender hidromorfona HCl y/o naloxona HCl como unicos agentes farmaceuticamente activos.

En otra realizacion, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica de liberacion prolongada que comprende al menos dos agentes farmaceuticamente activos y al menos un material de liberacion prolongada que se combinan para formar una matriz de liberacion prolongada; en donde la relacion de la cantidad del primer agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C con respecto a la cantidad del primer agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos; en donde la relacion de la cantidad del segundo agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C con respecto a la cantidad del segundo agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1, o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos; en donde el primer agente farmaceuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmaceuticamente activo es un antagonista opioide. Preferiblemente, la relacion es aproximadamente 1:1 o menos, tal como 1:1,5 o 1:2. Preferiblemente, el agonista opioide es oxicodona HCl o hidromorfona HCl y el antagonista opioide es naloxona HCl. La composicion farmaceutica de liberacion prolongada puede comprender estos principios activos en las cantidades y proporciones indicadas antes. Estas composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada se pueden obtener por los metodos descritos mas adelante.

En algunas realizaciones, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica de liberacion prolongada que comprende al menos dos agentes farmaceuticamente activos y al menos un material de liberacion prolongada que se combinan para formar una matriz de liberacion prolongada; en donde la cantidad de los al menos dos agentes farmaceuticamente activos liberada in vitro en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. A 100 rpm a 37°C es:

en 0,5 h: 10 a 60% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 1 h: 30 a 80% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 2 h: 35 a 85% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 3 h: 40 a 95% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 4 h: 50 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 5 h: 60 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 6 h: 70 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 8 h: 80 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

En 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos.

Estas cantidades se refieren a cada uno de los al menos dos agentes farmaceuticamente activos.

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Los agentes farmaceuticamente activos son un agonista opioide, siendo preferido oxicodona HCl o hidromorfona HCl, y un antagonista opioide, siendo preferido naloxona HCl. La composicion farmaceutica de liberacion prolongada puede comprender estos principios activos en las cantidades y proporciones indicadas antes. La composicion puede ser resistente al alcohol como se ha descrito anteriormente. Estas composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada se pueden obtener por los metodos descritos mas adelante.

Preferiblemente, la cantidad de los al menos dos agentes farmaceuticamente activos liberada in vitro en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es:

en 0.5 h: 25 a 55% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 1 h: 35 a 70% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 2 h: 45 a 85% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 3 h: 55 a 95% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 4 h: 60 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 5 h: 70 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 6 h: 75 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 8 h: 80 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos.

En algunas realizaciones las formas farmaceuticas que comprenden al menos hidromorfona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable y naloxona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable se fabrican segun la invencion, en donde la cantidad de hidromorfona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable y de naloxona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable liberada in vitro en 500 o 900 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es:

en 1 h:: 25 a

en 2 h:: 45 a

en 3 h:: 55 a

en 4 h:: 60 a

en 6 h:: 70 a

en 8 h:: mas

en 10 h:: mas

55% en peso de los agentes farmaceuticamente activos, 75% en peso de los agentes farmaceuticamente activos, 85% en peso de los agentes farmaceuticamente activos, 90% en peso de los agentes farmaceuticamente activos, 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos, de 85% en peso de los agentes farmaceuticamente activos, de 90% en peso de los agentes farmaceuticamente activos.

Los agentes farmaceuticamente activos son un agonista opioide siendo preferido hidromorfona HCl y un antagonista opioide, siendo preferido naloxona HCl. La composicion farmaceutica de liberacion prolongada puede comprender estos principios activos en las cantidades indicadas antes y la relacion en peso de aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2 o aproximadamente 1:3. La composicion puede ser resistente al alcohol como se describe mas adelante.

En realizaciones adicionales las formas farmaceuticas que comprenden al menos hidromorfona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable y naloxona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable se fabrican segun la invencion, en donde la cantidad de hidromorfona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable o de naloxona o una sal o derivado de la misma farmaceuticamente aceptable liberada in vitro en 500 o 900 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es:

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en 1 h: 30 a 50% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 2 h: 50 a 70% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 3 h: 60 a 80% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 4 h: 65 a 85% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 6 h: 75 a 95% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 8 h: mas de 90% en peso de los agentes farmaceuticamente activos,

en 10 h: mas de 100% en peso de los agentes farmaceuticamente activos.

Las composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada segun la invencion comprenden una matriz de liberacion prolongada, que asegura la liberacion prolongada de los ingredientes activos. Ademas, las composiciones de liberacion prolongada pueden comprender por ejemplo una fraccion del agente farmaceuticamente activo en forma de liberacion inmediata. Tal fase de liberacion inmediata, que puede representar hasta el 30% de la cantidad total del agente farmaceuticamente activo que esta presente en la composicion, puede asegurar un inicio temprano de la eficacia terapeutica.

Las composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada segun la invencion proporcionan estabilidad en el almacenamiento, es decir, proporcionan sustancialmente la misma velocidad de liberacion in vitro despues de almacenamiento en condiciones de estres.

El almacenamiento en condiciones de estres en el contexto de la presente invencion significa que una composicion farmaceutica es sometida a un aumento de temperatura y/o de humedad relativa (RH) durante penodos prolongados de tiempo. Por ejemplo, las condiciones tfpicas de estres se refieren al almacenamiento durante al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, nueve, doce, o dieciocho meses a 25°C y 60% de humedad relativa (RH). Otras condiciones de estres se refieren al almacenamiento durante al menos uno, tres, cuatro, cinco, seis o doce meses a 30°C y 65% de RH, o al almacenamiento durante al menos uno, tres, cuatro, cinco o seis meses a 40°C y 75% de HR.

Tal almacenamiento en condiciones de estres se utiliza para determinar si una composicion farmaceutica tiene una vida util suficiente durante el almacenamiento a largo plazo en condiciones como las que son comunes en los hogares de los pacientes sin efectos negativos sobre su eficacia. Tales efectos negativos pueden incluir que las velocidades de liberacion in-vitro cambien con el tiempo de tal manera que la eficacia de la composicion se vea afectada ya que se liberan diferentes cantidades de ingredientes activos despues de la administracion. Del mismo modo, tambien pueden resultar efectos negativos de la degradacion de los agentes farmaceuticamente activos, que pueden o bien reducir la cantidad total de agente farmaceuticamente activo funcional o bien llevar a la formacion de subproductos toxicos.

Si se observan cambios en el perfil de liberacion in vitro o con respecto a la cantidad del agente o agentes activos de una composicion farmaceutica despues de un almacenamiento en condiciones de estres, esto puede ser indicativo de problemas de estabilidad. Si no se observan tales cambios, esto significa lo contrario, que la composicion farmaceutica es estable durante el almacenamiento.

La expresion "sustancialmente la misma velocidad de liberacion" se refiere a la situacion en la que la velocidad de liberacion in vitro para una composicion farmaceutica que ha sido sometida a condiciones de estres se compara con una composicion de referencia. La composicion de referencia es una composicion farmaceutica identica, que, sin embargo, no ha sido sometida a condiciones de estres. Si el perfil de liberacion in vitro de la composicion sometida a condiciones de estres no se desvfa en mas de 20%, preferiblemente en no mas de 15%, mas preferiblemente en no mas de 10% e incluso mas preferiblemente en no mas de 5% del perfil de liberacion in vitro de la composicion de referencia, la velocidad de liberacion in vitro se considera que es sustancialmente la misma.

Las composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada con las propiedades anteriores se pueden obtener utilizando un metodo de fabricacion que comprende al menos las etapas de:

b) seleccionar los granulos de la etapa a) de tamano sustancialmente uniforme;

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c) mezclar dichos granulos de la etapa b) con al menos dos agentes farmaceuticamente activos, en donde el primer agente farmaceuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmaceuticamente activo es un antagonista opioide, y en donde los al menos dos agentes farmaceuticamente activos se proporcionan de tal manera que no estan comprendidos dentro de los granulos;

d) comprimir dichos granulos mezclados de la etapa c) para obtener una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada en la forma de un comprimido.

Opcionalmente, el metodo puede incluir la etapa de curado de los granulos comprimidos de la etapa d).

Se debe entender que la etapa de compresion d) produce una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada en la forma de un comprimido que comprende una matriz de liberacion prolongada.

Los expertos en la tecnica conocen los diferentes medios y metodos para la produccion de granulos segun la etapa a).

En una realizacion, tales granulos se pueden producir por granulacion humeda. Por lo tanto, para la produccion de granulos, la etapa a) puede comprender las siguientes etapas:

aa) mezclar un material de liberacion prolongada opcionalmente con un excipiente farmaceuticamente aceptable,

ab) granular en humedo dicha mezcla de la etapa aa) para obtener granulos, y

ac) secar dichos granulos de la etapa ab).

Los excipientes farmaceuticamente aceptables pueden incluir diluyentes, aglutinantes, agentes antiadherentes, lubricantes, etc.

El material de relleno (diluyentes) puede incluir, por ejemplo, lactosa, preferiblemente lactosa anhidra, glucosa o sacarosa, almidones, sus hidrolizados, celulosa microcristalina, celatosa, alcoholes de azucar tales como sorbitol o manitol, sales de calcio polisolubles como hidrogenofosfato de calcio, fosfato de dicalcio o de tricalcio.

Los lubricantes pueden incluir sflice altamente dispersada, talco, oxido de magnesio y estearato de magnesio o estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, grasas como el aceite de ricino hidratado y dibehenato de glicerilo.

Los aglutinantes pueden incluir hiproxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona (povidona), ester vimlico de acido acetico (copovidona) y carboximetilcelulosa de sodio.

Los agentes antiadherentes pueden incluir monoestearato de glicerol.

La granulacion en humedo se puede realizar utilizando un bombo de granulacion rotatorio o un dispositivo de granulacion en lecho fluido.

Alternativamente y/o adicionalmente los granulos segun la etapa a) se pueden producir comprendiendo las etapas de:

ab) opcionalmente granular en humedo dicha mezcla de la etapa aa) para obtener granulos,

ac) extruir dicha mezcla de la etapa aa) o dicha masa de ac) para obtener granulos,

ad) secar dichos granulos de la etapa ac).

El material farmaceuticamente aceptable puede ser otra vez diluyentes, aglutinantes, agentes antiadherentes, lubricantes, etc. Adicionalmente, el material farmaceuticamente aceptable puede ser un agente de esferonizacion si los granulos extruidos van a ser esferonizados despues. Tal agente de esferonizacion puede ser celulosa microcristalina.

Existe diferente tecnologfa de extrusion para obtener granulos extruidos. Por ejemplo, se puede utilizar un extrusor de alimentacion por gravedad, ram, de un solo tornillo o de doble tornillo. Para los extrusores de doble tornillo, se pueden usar tornillos de contra-rotacion o de co-rotacion con o sin medios de paleta.

El material de liberacion prolongada puede ser cualquier material que se sabe que es capaz de impartir propiedades de liberacion prolongada sobre el agente activo cuando se formula en una matriz de liberacion prolongada.

Tales materiales pueden ser materiales hidrofilos y/o hidrofobos tales como gomas, eteres de celulosa, polfmeros acnlicos, materiales derivados de protemas, etc.

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Los materiales de liberacion prolongada pueden incluir tambien acidos grasos, alcoholes grasos, esteres de glicerilo de acidos grasos, polietilenglicoles, aceites tales como aceites minerales o vegetales, y ceras. Los acidos grasos y los alcoholes grasos preferibles son aquellos con una cadena de C10 a C30, preferiblemente con una cadena de C12 a C24 y mas preferiblemente con una cadena de C14 a C20 o una cadena de C16 a C20. Pueden ser preferidos materiales tales como alcohol esteanlico, alcohol cetoesteanlico, alcohol cetflico, alcohol miristilico y polialquilenglicoles. Las ceras se pueden seleccionar de ceras naturales y sinteticas, tales como cera de abejas, cera de carnauba. Los aceites pueden ser aceites minerales o vegetales, y pueden incluir por ejemplo aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado.

Los materiales de la matriz de liberacion prolongada, que pueden ser considerados en el contexto de la presente invencion, se pueden seleccionar tambien de eteres de celulosa.

El termino "eteres de celulosa" comprende polfmeros derivados de celulosa derivatizados con al menos grupos alquilo y/o hidroxialquilo, que pueden ser hidrofilos o hidrofobos.

Por ejemplo, el material de la matriz de liberacion prolongada puede ser una hidroxialquilcelulosa hidrofila tal como una hidroxialquil (C1-C6)-celulosa tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y en particular preferiblemente hidroxietilcelulosa.

Los ejemplos de eteres de celulosa hidrofobos incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, etc. El uso de etilcelulosa puede ser preferido.

Un material particularmente adecuado para formulaciones de matriz de liberacion prolongada segun la presente invencion se puede seleccionar del grupo de resinas acnlicas. Tales resinas acnlicas pueden estar hechas de (co)polfmeros de acido (met)acnlico.

Hay diferentes tipos de (co)polfmeros de acido (met)acnlico disponibles que se pueden caracterizar segun la naturaleza de sus residuos, tales como (co)polfmeros de acido (met)acnlico neutros, (co)polfmeros de acido (met)acnlico con residuos anionicos o copolfmeros de ester de acido (met)acnlico con restos cationicos.

Los (co)polfmeros de acido (met)acnlico neutros incluyen polfmeros que tienen 95 a 100% en peso de monomeros polimerizados que tienen residuos neutros. Los monomeros con residuos neutros pueden ser esteres alqrnlicos C1- C4 de acido acnlico o metacnlico tales como metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Por ejemplo, los (co)polfmeros de acido (met)acnlico neutros pueden comprender 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo. Tales polfmeros estan, por ejemplo, disponibles bajo el nombre comercial Eudragit® NE que es un copolfmero con 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo. Este polfmero se proporciona generalmente en la forma de una dispersion acuosa al 30% o 40% (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D o Eudragit® NM 30 D).

Los (co)polfmeros de acido (met)acnlico con restos anionicos funcionales pueden ser (co)polfmeros de acido (met)acnlico que tienen 25 a 95% en peso de esteres de alquilo C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico radicalmente polimerizados y 5 a 75% en peso de monomeros de metacrilato con un grupo anionico en el resto alquilo. Los esteres de alquilo C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico son de nuevo metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monomero de (met)acrilato con un grupo anionico en el resto alquilo puede ser por ejemplo acido acnlico y preferiblemente acido metacnlico. Tales copolfmeros de acido metacnlico con un grupo funcional anionico pueden comprender, por ejemplo, 40 a 60% en peso de acido metacnlico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo. Estos tipos de polfmeros estan disponibles como Eudragit L100 / Eudragit L 12,5 o Eudragit L 100-55 / Eudragit L 30 D-55, respectivamente.

Por ejemplo, Eudragit® L 100 es un copolfmero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de acido metacnlico. Tambien se proporciona como una solucion al 12,5% (Eudragit ® L 12,5). Eudragit ® L 100-55 es un copolfmero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de acido metacnlico. Tambien se proporciona como una dispersion al 30% (Eudragit ® L 30 D-55).

Los (co)polfmeros de acido (met)acnlico con un grupo funcional anionico pueden comprender tambien de 20 a 40% en peso de acido metacnlico y de 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo. Estos tipos de polfmeros estan normalmente disponibles bajo el nombre comercial Eudragit® S. Tambien se proporciona como una solucion al 12,5% (Eudragit® S 12,5). Otro tipo de copolfmeros de acido metacnlico con un grupo funcional anionico esta disponible bajo el nombre comercial Eudragit® FS que tfpicamente comprende 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de acido metacnlico. Por lo tanto, Eudragit® FS puede ser un polfmero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de acido metacnlico. Por lo general se proporciona como dispersion al 30% (Eudragit® FS 30 D).

Los (co)polfmeros de acido (met)acnlico con grupos cationicos funcionales pueden ser copolfmeros de acido metacnlico con grupos amino terciarios. Tales polfmeros pueden comprender 30% a 80% en peso de esteres de alquilo C1-C4 de acido acnlico o acido metacnlico radicalmente polimerizados y 70 a 20% en peso de monomeros de metacrilato con un grupo amino terciario en el resto alquilo.

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Los monomeros adecuados con un grupo amino terciario funcional estan descritos, por ejemplo, en el documento US 4.705.695, columna 3, lmea 64 a columna 4, lmea 13. Ellos incluyen, por ejemplo, acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de 2-dimetilaminopropilo, metacrilato de dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato de dimetilaminobencilo, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo, metacrilato de dimetilamino-2,2-dimetilpropilo, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo y metacrilato de dietilamino-2,2-dimetilpropilo. Es particularmente adecuado el metacrilato de dimetilaminoetilo. La cantidad de monomeros con un grupo amino terciario en el copolfmero puede variar entre 20 a 70%, entre 40 a 60%. La cantidad de esteres alqmlicos Ci a C4 de acido acnlico o metacnlico puede estar dentro de 70 a 30% en peso. Los esteres de alcohol Ci a C4 de acido acnlico o metacnlico incluyen metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un (co)polfmero de acido (met)acnlico comun con un grupo amino terciario puede comprender 20 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 20 a 30% en peso de metacrilato de butilo y 60 a 40% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Por ejemplo, el Eudragit® E 100 comercialmente disponible comprende 25% en peso de metacrilato de metilo, 25% en peso de metacrilato de butilo y 50% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Otro polfmero comun Eudragit® E PO comercialmente disponible comprende copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo en una relacion de 25:25:50.

Otro tipo de (co)polfmeros de acido (met)acnlico con grupos funcionales cationicos son los (co)polfmeros de acido (met)acnlico con un grupo amino cuaternario. Este tipo de (co)polfmeros de acido (met)acnlico comprende tipicamente 50 a 70% de metacrilato de metilo radicalmente polimerizado, 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y 12 a 2% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo. Tales polfmeros estan, por ejemplo, disponibles bajo los nombres comerciales Eudragit® RS o Eudragit® RL.

Por ejemplo, Eudragit® RS comprende unidades radicalmente polimerizadas de 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo. Eudragit® RL comprende unidades radicalmente polimerizadas de 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo.

Los materiales de matriz de liberacion prolongada que son particularmente adecuados para la presente invencion son por ejemplo los (co)polfmeros de acido (met)acnlico neutros o los (co)polfmeros de acido (met)acnlico con grupos funcionales anionicos. Se pueden utilizar, por ejemplo, mezclas de estos tipos de polfmeros.

Por ejemplo, se puede usar Eudragit® NE como un (co)polfmero de acido (met)acnlico neutro y Eudragit® RSPO como un (co)polfmero de acido (met)acnlico con un grupo funcional anionico. Se puede utilizar tambien una mezcla de estos tipos de polfmeros.

Sin embargo, tambien se puede utilizar una mezcla de (co)polfmeros de acido (met)acnlico y otros materiales de matriz de liberacion prolongada, tales como eteres de celulosa. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de un (co)polfmero de acido (met)acnlico neutro y un eter de celulosa hidrofobo. Un ejemplo particularmente adecuado es la combinacion de un Eudragit® NE, junto con etilcelulosa. Otro material de liberacion prolongada, que se puede utilizar para la presente invencion pueden ser polfmeros tales como oxido de polietileno.

En cuanto a los oxidos de polietileno, en particular se pueden utilizar los oxidos de polietileno con un peso molecular en el intervalo de 1 * 105 - 5 * 105.

La cantidad de material de liberacion prolongada en la formulacion de liberacion prolongada puede estar entre aproximadamente 30 a 90% en peso, entre aproximadamente 25 a 85% en peso, entre aproximadamente 30 a 80% en peso, aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 65% en peso, aproximadamente 70% en peso o aproximadamente 75% en peso basado en el peso de la formulacion. La cantidad de material de liberacion prolongada que se incorpora a los granulos puede ser un modo de ajustar las propiedades de liberacion prolongada. Por ejemplo, si se aumenta la cantidad de material de liberacion prolongada, la liberacion puede ser prolongada adicionalmente.

Ademas, la liberacion puede ser afectada seleccionando el tamano medio del agente o agentes farmaceuticamente activos. Por ejemplo, la molienda del al menos un segundo agente farmaceuticamente activo para dar un tamano en el intervalo de los granulos cargados de agente se puede aplicar a ambos ingredientes activos que tienen perfiles de disolucion comparables.

Como se ha mencionado antes, los granulos, que pueden ser producidos por granulacion humeda, se pueden secar. Los granulos secos se pueden mezclar tambien con el al menos un agente farmaceuticamente activo.

Tfpicamente, el secado tiene lugar a una humedad en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5,0% y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 min a aproximadamente 1 hora.

Los granulos se pueden tamizar entonces opcionalmente para seleccionar granulos de tamano sustancialmente uniforme. La seleccion de granulos de tamano sustancialmente uniforme y la compresion de los mismos con al menos un agente farmaceuticamente activo puede mejorar las propiedades de liberacion prolongada de la

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composicion farmaceutica de liberacion prolongada final puesto que se asume que el principio activo y los granulos estan entonces mas uniformemente distribuidos lo que puede evitar irregularidades en el perfil de liberacion. Los granulos para los que al menos aproximadamente 70%, preferiblemente al menos aproximadamente 80%, mas preferiblemente al menos aproximadamente 90% son de aproximadamente el mismo tamano medio seran considerados tipicamente como de tamano sustancialmente uniforme.

Preferiblemente, los granulos se seleccionan de un tamano medio en el intervalo de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 2 mm, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 1,4 mm. La seleccion se puede llevar a cabo utilizando un tamiz con un tamano de malla apropiado.

En algunas realizaciones los granulos pueden ser molidos antes de ser seleccionados por su tamano. La molienda puede tanto aumentar el rendimiento de la etapa de seleccion como mejorar la aptitud de los granulos para la siguiente etapa de compresion. Para la molienda se puede usar por ejemplo un molino de martillos rotatorio o un molino conico accionado de arriba abajo.

Los granulos se mezclan entonces con al menos dos agentes farmaceuticamente activos segun la reivindicacion 1, mezclando los granulos y el agente o agentes activos en un equipo adecuado tal como un mezclador giratorio o mezclador de conveccion.

Antes de la mezcla, los agentes farmaceuticamente activos tambien se pueden moler y, opcionalmente, se pueden seleccionar para proporcionar un tamano medio sustancialmente uniforme. Los agentes activos para los que al menos aproximadamente 70%, preferiblemente al menos aproximadamente 80% y mas preferiblemente al menos aproximadamente 90% son de aproximadamente el mismo tamano seran considerados tipicamente como que tienen un tamano sustancialmente uniforme.

Preferiblemente, los agentes activos seran molidos y opcionalmente seran tamizados para que sean de un tamano medio comparable o menor que los granulos.

Puede ser ventajoso si los agentes activos son mas pequenos que los granulos. Por ejemplo, para el hidrocloruro de hidromorfona y el hidrocloruro de naloxona al menos aproximadamente 80% y preferiblemente al menos aproximadamente 90% son mas pequenos que 200 pm, mientras que para los granulos de hidrocloruro de hidromorfona cargados al menos aproximadamente 80% y preferiblemente al menos aproximadamente 90% son mas pequenos que aproximadamente 500 pm.

Los, al menos, dos o mas agentes farmaceuticamente activos pueden ser proporcionados por lo tanto en forma sustancialmente pura y simplemente pueden ser mezclados con los granulos sin activos. Ademas, la compresion puede tener lugar directamente despues de la mezcla sin etapas intermedias adicionales. Forma sustancialmente pura significa que los ingredientes activos estan, por ejemplo, en forma cristalina y/o amorfa, pero no se combinan ni se incrustan, por ejemplo, con otros excipientes tfpicos farmaceuticamente aceptables tales como aglutinantes, materiales de liberacion prolongada, diluyentes, lubricantes, etc. Asf, los agentes farmaceuticamente activos no pueden ser procesados adicionalmente antes de combinarlos con los granulos sin principio activo, por ejemplo, no se pueden aplicar junto con un material de recubrimiento de liberacion prolongada sobre los granulos sin principio activo o, por ejemplo, no pueden estar comprendidos dentro de los granulos que comprenden excipientes adicionales, que seran comprimidos despues con los granulos sin activos. De hecho, despues de la compresion de los granulos sin principio activo, por ejemplo, con agentes activos sustancialmente puros se obtiene una formulacion que tiene propiedades de liberacion prolongada. Si las propiedades de liberacion prolongada son suficientes, esta formulacion se puede usar directamente o se puede modificar adicionalmente, por ejemplo, con un recubrimiento cosmetico. La formulacion puede ser utilizable como una formulacion monolftica tal como un comprimido. Dependiendo del tamano de los granulos comprimidos, se puede utilizar la formulacion en forma multiparticulada. Ademas, los granulos comprimidos pueden ser molidos en algunos casos y despues ser utilizados en forma multiparticulada.

Para comprimir los agentes farmaceuticamente activos con los granulos, se puede utilizar un equipo de fabricacion de comprimidos tfpico tal como una maquina de comprimir rotatoria Kilian RLE 15A.

Una ventaja de la presente invencion es que se pueden producir granulos hechos de un material de liberacion prolongada, que no comprendan ningun agente farmaceuticamente activo. Estos granulos se pueden mezclar con al menos un agente farmaceuticamente activo de eleccion para obtener una formulacion de liberacion prolongada. Como se asume que despues de la compresion se forma una matriz de liberacion prolongada, se evitan algunas de las desventajas del recubrimiento de liberacion prolongada. Por ejemplo, se puede evitar de esta manera la descarga abrupta de la dosis como consecuencia de la ruptura de un recubrimiento de liberacion prolongada o el uso de alcohol cuando se administra una forma farmaceutica.

El uso de granulos sin principios activos para mezclar con agentes farmaceuticamente activos sustancialmente puros, que se comprimen despues, para proporcionar la liberacion prolongada puede ser tambien de particular ventaja con respecto a ciertas clases y grupos de agentes farmaceuticamente activos.

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Por ejemplo, los sistemas de matriz de liberacion prolongada que hacen uso de poUmeros acnlicos, eteres de celulosa hidrofobos o hidrofilos tales como etilcelulosa o hidroxietilcelulosa, o alcoholes grasos, acidos grasos, esteres de glicerilo de acidos grasos, aceites, ceras, o combinaciones de los mismos, han sido utilizados satisfactoriamente para producir formulaciones de liberacion prolongada de los agonistas opioides, asf como de las combinaciones de agonista opioide y antagonista opioide. Por lo tanto, sena deseable tener disponible una herramienta de formulacion basica tal como los granulos sin activos de la presente invencion que se pueda utilizar para proporcionar una liberacion prolongada como tal para diferentes agonistas opioides, antagonistas opioides y combinaciones. El ajuste fino de las propiedades de liberacion prolongada se puede conseguir entonces, por ejemplo, anadiendo ciertos excipientes cuando se comprimen los granulos o modificando adicionalmente los granulos comprimidos, por ejemplo, con un recubrimiento de liberacion prolongada. Los granulos libres de activos de la presente invencion, particularmente cuando hacen uso de los materiales de liberacion prolongada mencionados antes, parecen ser particularmente utiles para las combinaciones de agonistas y antagonistas opioides, ya que permiten la incorporacion de estos principios activos simplemente comprimiendo los granulos sin activos con los activos sustancialmente puros. En algunas realizaciones esta estrategia sencilla proporciona formulaciones de liberacion prolongada de una combinacion de agonista y antagonista opioide, que libera ambos agentes activos sustancialmente con la misma velocidad de liberacion, lo que puede ser una propiedad deseada en algunos casos. Se ha observado que, por ejemplo, en este contexto la molienda de los granulos y/o de los agentes activos puede ser ventajosa.

El comportamiento de liberacion in vitro del agente o agentes activos puede ser influenciado por la eleccion y/o la cantidad del material de matriz de liberacion prolongada. Ademas, la liberacion se puede modificar mediante el uso de modificadores de liberacion cuando se preparan los granulos o se comprimen el activo o activos y los granulos.

Tales modificadores de liberacion se pueden usar para ajustar la liberacion que de otra manera se obtendna comprimiendo los granulos con el agente o agentes farmaceuticamente activos, por ejemplo, para acelerar la liberacion o para retrasarla aun mas. Tales modificadores de liberacion pueden ser sustancias hidrofilas tales como polietilenglicoles, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y similares o sustancias hidrofobas tales como aceites, ceras y similares. Se pueden usar tambien alcoholes grasos tales como alcohol esteanlico, alcohol cetoesteanlico, alcohol cetflico, alcohol miristflico y similares o acidos grasos tales como acido estearico. Otros modificadores de liberacion pueden incluir los (co)polfmeros del acido (met)acnlico mencionados anteriormente tales como polfmeros del tipo Eudragit® RLPO.

Los modificadores de liberacion, tales como polfmeros del tipo Eudragit/®RLPO o hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular pueden ser preferidos.

Cuando se comprimen los granulos y las sustancias activas, se pueden incluir ademas excipientes tfpicos para la fabricacion de comprimidos tal como se utilizan comunmente en la tecnica. Por ejemplo, se pueden usar lubricantes, agentes antiadherentes, aglutinantes y similares. Los ejemplos tfpicos de excipientes para comprimidos utilizados en esta etapa del metodo son monoestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa, talco o estearato de magnesio.

Como se ha mencionado antes, las formas farmaceuticas de liberacion prolongada segun la invencion pueden ser sometidas adicionalmente a una etapa de curado.

El termino "curado" se refiere a un tratamiento termico bajo un aumento de la temperatura o de la humedad o de ambas durante un penodo prolongado de tiempo. Tfpicamente, el curado tiene lugar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 95°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 20 min a aproximadamente 3 horas. El curado puede tener lugar en un horno de conveccion. Tfpicamente, las condiciones de curado pueden por lo tanto ser un tratamiento a aproximadamente 60°C, a aproximadamente 80°C o a aproximadamente 95°C durante aproximadamente 1 hora a humedad ambiente.

El curado puede afectar positivamente a diversas propiedades de las composiciones farmaceuticas de liberacion prolongada segun la invencion. Por ejemplo, el curado puede mejorar la estabilidad en almacenamiento de las composiciones. La estabilidad durante el almacenamiento se puede evaluar comparando las velocidades de liberacion in vitro de las composiciones farmaceuticas inmediatamente despues de la fabricacion y despues de un almacenamiento prolongado en condiciones de almacenamiento con estres. Si el perfil de liberacion in vitro sigue siendo sustancialmente el mismo, es decir, si la velocidad de liberacion in vitro despues de un almacenamiento prolongado no se desvfa en mas de un 20%, preferiblemente en no mas de un 15% o incluso mas preferiblemente en no mas de un 10%, de la velocidad de liberacion in vitro inmediatamente despues de la fabricacion, se considera que las composiciones son estables durante el almacenamiento. Las condiciones de estres en el almacenamiento son almacenamiento con aumento de la temperatura y de la humedad tal como 40°C y 75% de humedad relativa (HR) durante 1, 3 y/o 6 meses.

Ademas, las composiciones pueden ser mas duras como consecuencia del curado. Esto puede mejorar la estabilidad ffsica, por ejemplo, la integridad de la formulacion y puede mejorar las caractensticas de liberacion prolongada ya que la liberacion esta menos influenciada, por ejemplo, por el agrietamiento de la formulacion durante el proceso de liberacion. La dureza tambien puede ser un aspecto importante ya que, por ejemplo, el abuso de las formas farmaceuticas que comprenden, por ejemplo, opioides sera mas diffcil, porque es mas diffcil triturar la

formulacion y afectar de este modo negativamente a las propiedades de liberacion prolongada. La dureza se determina habitualmente utilizando un medidor de la dureza de comprimidos Holland C50.

La invencion se ilustra ahora con respecto a ejemplos espedficos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se fabricaron granulos de la composicion que se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

Granulos: F894/26

Ingrediente: Cantidad (mg)

Eudragit RSPO: 47,3

Eudragit NE40D *: 35,0

Agua purificada**: 15,0

Monoestearato de glicerol 40-55%: 4,50

Hipromelosa 5,2 mPas: 0,23

Talco: 6,0

Total***: 93,0

* La cantidad indicada se refiere a la cantidad de solidos utilizados ** Se elimino el agua de los granulos por secado *** La cantidad se refiere al peso de los granulos sin agua

Para obtener los granulos, se preparo la dispersion de granulacion como sigue y se anadio sobre el sustrato. Inicialmente, se mezclo hipromelosa 5,2 mPas con agua purificada hasta que estuvo completamente disuelta 10 utilizando un mezclador de alto cizallamiento Silverson. Despues, mientras se calentaba a 60°C y manteniendo el mezclado, se anadio monoestearato de glicerol 40-55%. Cuando la mezcla alcanzo 60°C, se interrumpio el calentamiento y se enfrio la mezcla a <54°C continuando con el mezclado. Se anadio talco a la dispersion de Eudragit NE 40 D mientras se agitaba con un agitador de paleta Heidolph hasta que estuvo completamente dispersado. Entonces se anadio la dispersion de monoestearato de hipromelosa/glicerol a la dispersion de Eudragit 15 NE 40 D / talco con agitacion de paleta hasta que se obtuvo una mezcla homogenea. Se mantuvo la agitacion.

Se puso Eudragit RSPO en un granulador de lecho fluido Aeromatic Fielder S2 y se anadio la dispersion de granulacion.

Las condiciones para la granulacion en lecho fluido fueron como sigue:

Aparato:

Diametro de la boquilla:

Presion de pulverizacion:

Velocidad del aire (m/s):

Temperatura de entrada del aire (°C): Velocidad de pulverizacion (g/min): Tiempo de pulverizacion (min): Temperatura del producto (°C):

Granulador de lecho fluido Aeromatic-Fielder S2 1,8 mm

camara de filtro 4-6

30-40

30-60

120

24-26

Se secaron entonces los granulos en el granulador de lecho fluido a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el 20 contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, se molieron los granulos utilizando un Quadro Cornil 197S. El lote de granulos molidosfue etiquetado como F894/41.

Los granulos del Ejemplo 1 se comprimieron en comprimidos. Se produjeron comprimidos de diferentes composiciones segun la Tabla 2.

Tabla 2

Comprimido: F897/06 F897/12 F897/20

Ingrediente: Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)

Granulos F894/26: 93,0 93,0 93,0

Hidromorfona HCl: 2,0 2,0 2,0

Naloxona HCl *: 4,0 4,0 4,0

Eudragit RLPO: --- 8,0 ---

Hipromelosa 5,2 cps: --- --- 8,0

Estearato de magnesio: 1,0 1,0 1,0

Total: 100 108 108

5 Para obtener los comprimidos, se mezclaron los granulos del Ejemplo 1 con hidromorfona HCl y naloxona HCl, un modificador de la liberacion (Eudragit RSPO o hipromelosa 5,2 cps) y estearato de magnesio, utilizando un mezclador conico Apex. Se obtuvieron los comprimidos comprimiendo la mezcla utilizando una maquina de comprimir rotatoria Kilian a una velocidad de compresion de hasta 50.000 comprimidos/hora.

El lote de comprimidos F897/06 se curo en un horno de conveccion a 60°C durante 1 h. El lote de comprimidos 10 curado fue etiquetado como F897/18.

El lote de comprimidos F897/12 se curo en un horno de conveccion a 60°C durante 1 h. El lote de comprimidos curado fue etiquetado como F897/19.

El lote de comprimidos F897/20 se curo en un horno de conveccion a 60°C durante 1 h. El lote de comprimidos curado fue etiquetado como F897/32.

15 Los comprimidos se analizaron entonces con respecto al comportamiento de liberacion in vitro utilizando el metodo de paleta de la Farmacopea Europea a 100 rpm en medio de disolucion de fluido gastrico simulado (SGF) (HCl 0,1 N con pH 1,2). Se retiran alfcuotas del medio de disolucion en los puntos de tiempo respectivos y se analizan por HPLC a 220 nm.

Los resultados de la velocidad de liberacion se indican como porcentaje (basado en el contenido teorico del principio 20 activo ensayado) en la Tabla 3.

Tabla 3

Comprimidos: F897/18 F897/19 F897/32

Principio activo ensayado: Hm Nal Hm Nal Hm Nal

0,5 h: 44 39 48 43 33 31

1 h: 55 50 64 58 42 39

2 h: 67 63 79 73 54 51

3 h: 75 71 87 81 64 63

4 h: 81 77 93 87 70 67

5 h: 86 82 97 91 75 72

6 h: 89 86 100 94 80 76

7 h: 91 89 102 96 83 80

8 h: 92 90 103 97 86 83

9 h: 93 91 104 98 88 85

10 h: 93 91 103 98 89 86

Comprimidos: F897/18 F897/19 F897/32

Principio activo ensayado: Hm Nal Hm Nal Hm Nal

11 h: 93 91 104 99 90 88

12 h: 92 90 104 99 91 87

Hm = hidromorfona HCl, Nal = naloxona HCl. Los valores son la media de 3 medidas (F897/18 y F897/19) y de 6 medidas (F897/32).

Los comprimidos F891/19 se evaluaron adicionalmente con respecto a su resistencia al alcohol. Para este fin se determinaron las velocidades de liberacion in vitro utilizando el metodo de paleta de la Farmacopea Europea a 100 rpm en medio de disolucion de fluido gastrico simulado (SGF) (HCl 0,1 N con pH 1,2) con 40% de EtOH. Se retiran alfcuotas del medio de disolucion en los puntos de tiempo respectivos y se analizan por HPLC a 220 nm.

5 Los resultados de la velocidad de liberacion se indican como porcentaje (basado en el contenido teorico del principio activo ensayado) en la Tabla 4. Las velocidades de liberacion in vitro para el medio de disolucion de fluido gastrico simulado (SGF) (0,1 N HCl con pH 1,2) sin el 40% de EtOH son los de la tabla 3.

Tabla 4

Comprimidos: F897/19 F897/19

Medio de disolucion: HCl 0,1 N con 40% de EtOH HCl 0,1 N pH 1,2

Principio activo ensayado: Hm Nal Hm Nal

0,25 h: 16 14 n.d. n.d.

0,5 h: 22 19 48 43

1 h: 29 27 64 58

1,5 h: 36 33 n.t. n.t.

2 h: 41 38 79 73

3 h: n.t. n.t. 87 81

4 h: n.t. n.t. 93 87

5 h: n.t. n.t. 97 91

6 h: n.t. n.t. 100 94

7 h: n.t. n.t. 102 96

8 h: n.t. n.t. 103 97

9 h: n.t. n.t. 104 98

10 h: n.t. n.t. 103 98

11 h: n.t. n.t. 104 99

12 h: n.t. n.t. 104 99

Hm = hidromorfona HCl, Nal = naloxona HCl, n.t.= no ensayado, HCl 0,1 N con 40% EtOH = HCl 0,1 N pH 1,2 con 40% de etanol, HCl 0,1 N sin 40% EtOH = HCl 0,1 N pH 1,2 sin 40% de etanol; n.d. = no determinado. Los valores son la media de 3 medidas (0,1 N HCl, pH 1,2)) y de 6 medidas (con 40% de EtOH)

Ejemplo 3

10 Se fabricaron granulos de la composicion que se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5

Granulos: F903/20

Ingrediente: Cantidad (mg)

Etilcelulosa N10: 32,0

Lactosa monohidrato: 29,7

Granulos: F903/20

Ingrediente: Cantidad (mg)

Eudragit NE40D *: 23,0

Agua purificada**: 11,5

Monoestearato de glicerol 40-55%: 2,3

Hipromelosa 5,2 mPas: 0,23

Talco: 5,75

Total***: 93,0

* La cantidad indicada se refiere a la cantidad de solidos utilizada ** Se elimino el agua de los granulos por secado *** La cantidad se refiere al peso de los granulos sin agua

Para obtener los granulos, se preparo la dispersion de granulacion como sigue y se anadio sobre el sustrato. Inicialmente, se mezclo hipromelosa 5,2 mPas con agua purificada hasta que estuvo completamente disuelta utilizando un mezclador de alto cizallamiento Silverson. Despues, mientras se calentaba a 60°C y se mantema el mezclado, se anadio monoestearato de glicerol 40-55%. Cuando la mezcla alcanzo 60°C, se interrumpio el 5 calentamiento y la mezcla se enfrio a <54°C continuandose el mezclado. Se anadio talco a la dispersion de Eudragit NE 40 D mientras se agitaba con un agitador de paleta Heidolph hasta que estuvo completamente dispersado. Despues se anadio la dispersion de monoestearato de hipromelosa/glicerol a la dispersion de Eudragit NE40 D /talco con agitacion de paleta hasta que se obtuvo una mezcla homogenea. Se mantuvo la agitacion.

Se pusieron la etilcelulosa y la lactosa monohidrato en un granulador de lecho fluido Aeromatic Fielder S2 y se 10 anadio la dispersion de granulacion.

Las condiciones para la granulacion en lecho fluido fueron como sigue:

Aparato:

Diametro de la boquilla:

Presion de pulverizacion:

Velocidad del aire (m/s):

Granulador de lecho fluido Aeromatic-Fielder S2 1,8 mm

camara de filtro 4-6

27-32

25-30

100

21-23

Se secaron entonces los granulos en el granulador de lecho fluido a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, se molieron los granulos utilizando un Quadro Cornil 197S. El lote de granulos molidos fue etiquetado como F903/18.

15 Ejemplo 4

Los granulos del Ejemplo 3 se comprimieron en comprimidos. Los comprimidos de diferentes composiciones se produjeron segun la Tabla 6.

Comprimido: F904/06 F904/12 F904/18

Ingrediente: Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)

Granulos F903/20: 93,0 108,0 88,0

Hidromorfona HCl: 2,0 2,0 2,0

Naloxona HCl *: 4,0 4,0 4,0

Eudragit RLPO: --- --- 5,0

Estearato de magnesio: 1,0 1,0 1,0

Total: 100 115 100

Para obtener los comprimidos, se mezclaron los granulos del Ejemplo 3 con hidromorfona HCl y naloxona HCl, un modificador de la liberacion (Eudragit RSPO) y estearato de magnesio utilizando un mezclador conico Apex. Se obtuvieron los comprimidos comprimiendo la mezcla utilizando una maquina de comprimir rotatoria Kilian a una 5 velocidad de compresion de hasta 50.000 comprimidos/hora.

El lote de comprimidos F904/06 se curo a 60°C durante 1 h. Los comprimidos curados se etiquetaron como F904/30.

El lote de comprimidos F904/12 se curo a 60°C durante 1 h. Los comprimidos curados se etiquetaron como F904/31.

El lote de comprimidos F904/18 se curo a 60°C durante 1 h. Los comprimidos curados se etiquetaron como F904/32.

Los comprimidos se analizaron entonces con respecto al comportamiento de liberacion in vitro utilizando el metodo

10 de paleta de la Farmacopea Europea a 100 rpm en medio de disolucion de fluido gastrico simulado (SGF) (HCl 0,1 N con pH 1,2). Se retiran alfcuotas del medio de disolucion en los puntos de tiempo respectivos y se analizan por HPLC a 220 nm.

Los resultados de la velocidad de liberacion se indican como porcentaje (basado en el contenido teorico del principio activo ensayado) en la Tabla 7.

15 Tabla 7

Comprimido: F904/30 F904/31 F904/32

Principio activo ensayado: Hm Nal Hm Nal Hm Nal

0,5 h: 30 26 25 23 n.d. n.d.

1 h: 45 41 41 38 49 45

2 h: 58 55 53 51 63 59

3 h: 68 64 61 60 73 69

4 h: 75 72 68 67 82 78

5 h: 81 78 74 74 90 85

6 h: 87 83 79 79 96 91

7 h: 90 86 83 83 100 95

8 h: 92 89 85 84 103 98

9 h: 94 90 88 88 104 100

10 h: 95 91 90 90 106 101

11 h: 95 92 91 90 107 102

12 h: 97 92 91 91 107 102

Hm = hidromorfona HCl, Nal = naloxona HCl, n.d. = no determinado, los valores son la media de 6 medidas

Se fabricaron granulos de la composicion que se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8

Granulos: F968/70

Ingrediente: Cantidad (mg)

Lactosa anhidra: 10,0

Eudragit NE40D *: 40,0

Agua purificada**: 20,0

Monoestearato de glicerol 40-55%: 6,00

Etilcelulosa N10: 27,04

Alcohol esteanlico: 7,00

Hipromelosa 5,2 mPas: 0,30

Dibehenato de glicerol (Compritol 888 ATO): 3,00

Talco: 6,66

Total***: 100,00

Se produjeron granulos de placebo por granulacion en lecho fluido similar a como se ha descrito en el Ejemplo 1.

Se secaron despues los granulos en el granulador de lecho fluido a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el 5 contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, los granulos se molieron a traves de un tamiz de 0,5 mm en un molino Retsch. El lote de granulos molidos fue etiquetado como F968/70.

Ejemplo 6 (referencia)

Los granulos del ejemplo 5 se comprimieron en comprimidos. Los comprimidos se produjeron segun la Tabla 9.

Tabla 9

Comprimido: F971/51

Ingrediente: Cantidad (mg)

Granulos F968/70: 89,0

Oxicodona HCl: 10,0

Estearato de magnesio: 1,0

Total: 100

10 Para obtener los comprimidos, se mezclaron los granulos del Ejemplo 5 con oxicodona HCl y estearato de magnesio utilizando un mezclador conico Apex. Se obtuvieron los comprimidos comprimiendo la mezcla utilizando una maquina de comprimir rotatoria Kilian a una velocidad de compresion de hasta 50.000 comprimidos/hora.

El lote de comprimidos F971/51 se curo en un horno de conveccion a 50°C durante 24 h. El lote de comprimidos curado fue etiquetado como F971/67.

15 Los comprimidos F971/67 se analizaron entonces con respecto al comportamiento de liberacion in vitro utilizando el metodo de paleta de la Farmacopea Europea a 100 rpm en medio de disolucion de fluido gastrico simulado (SGF) (HCl 0,1 N con pH 1,2). Se retiran alfcuotas del medio de disolucion en los puntos de tiempo respectivos y se analizan por HPLC a 220 nm.

Los resultados de la velocidad de liberacion se indican como porcentaje (basado en el contenido teorico del principio 20 activo ensayado) en la Tabla 10.

Comprimidos: F971/67

Principio activo ensayado: Oxy

1 h: 32,3

2 h: 45,2

3 h: 55,6

4 h: 63,9

5 h: 70,3

6 h: 76,0

7 h: 80,1

8 h: 83,2

9 h: 85,8

10 h: 88,0

11 h: 88,9

12 h: 89,8

Oxy = hidrocloruro de oxicodona, los valores representan la media de tres medidas

Ejemplo 7

Se fabricaron granulos de la composicion que se muestra en la Tabla 11.

Tabla 11

Granulos: F961/38

Ingrediente: Cantidad (mg)

Lactosa anhidra: 20,0

Eudragit NE40D *: 20,0

Agua purificada**: 10,0

Monoestearato de glicerol 40-55%: 3,00

Alcohol esteanlico: 7,00

Hipromelosa 5,2 mPas: 0,15

Dibehenato de glicerol (Compritol 888 ATO): 3,00

Kollidon SR: 43,50

Talco: 3,33

Total***: 100,00

5 Se secaron despues los granulos en el granulador de lecho fluido a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, los granulos se molieron a traves de un tamiz de 0,5 mm en un molino Retsch. El lote de granulos molidos fue etiquetado como F961/38.

Ejemplo 8

Los granulos del Ejemplo 7 se comprimieron en comprimidos. Los comprimidos se produjeron segun la Tabla 12.

5

10

15

20

25

30

35

Comprimido: F961/47

Ingrediente: Cantidad (mg)

Granulos F961/38: 100,0

Hidromorfona HCl: 4,0

Naloxona HCl *: 8,0

Estearato de magnesio: 1,0

Total: 113

Para obtener los comprimidos, se mezclaron los granulos del Ejemplo 7 con hidromorfona HCl, naloxona HCl y estearato de magnesio utilizando un mezclador conico Apex.

Algunas realizaciones de la invencion se refieren a:

1. Metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada que comprende al menos las etapas de:

b) opcionalmente seleccionar los granulos de la etapa a) de tamano sustancialmente uniforme;

c) mezclar dichos granulos de la etapa a) o de la etapa b) con al menos un agente farmaceuticamente activo;

2. Metodo segun la realizacion 1, que comprende ademas la etapa de:

e) curar dichos granulos comprimidos de la etapa d).

3. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 o 2, en donde los granulos de la etapa a) se muelen antes de la etapa b).

4. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 3, en donde los granulos de un tamano en el intervalo de aproximadamente 100 pm hasta aproximadamente 2,0 mm se seleccionan en la etapa b).

5. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde la etapa a) comprende las siguientes etapas:

aa) mezclar un material de matriz de liberacion prolongada opcionalmente con un material de relleno, un aglutinante, un agente antiadherente y/o un lubricante;

ab) granular en humedo dicha mezcla de la etapa aa) para obtener granulos;

ac) secar dichos granulos de la etapa ab).

6. Metodo segun la realizacion 5, en donde al menos la etapa ab) se realiza por granulacion en tambor rotatorio o granulacion en lecho fluido.

7. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde la etapa a) comprende las siguientes etapas:

aa) mezclar un material de matriz de liberacion prolongada opcionalmente con un agente de esferonizacion, un agente de relleno, un aglutinante, un agente antiadherente y/o un lubricante;

ab) granular en humedo dicha mezcla de la etapa aa)

ac) extruir dicha masa de la etapa ab) para obtener granulos;

ad) opcionalmente esferonizar dichos granulos de la etapa ac);

ae) secar dichos granulos de la etapa ac) o de la etapa ad).

8. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 5 a 7, en donde el secado de la etapa ac) se lleva a cabo a una humedad en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 min a aproximadamente 1 hora.

5

10

15

20

25

9. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 2 a 8, en donde el curado tiene lugar a una temperature en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 min a aproximadamente 3 horas.

10. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 9, en donde el material de liberacion prolongada se selecciona del grupo que comprende polfmeros hidrofobos o hidrofilos, material derivado de protemas, gomas, ceras, aceites, acidos grasos o alcoholes grasos

11. Metodo segun la reivindicacion 10, en donde los polfmeros se seleccionan del grupo de eteres de celulosa o (co)polfmeros de acido (met)acnlico.

12. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 11, en donde el al menos un agente farmaceuticamente activo es un agonista o antagonista opioide, preferiblemente oxicodona, hidromorfona, hidrocodona, tramadol, oximorfona, naltrexona o naloxona o sus sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.

13. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en donde los al menos dos agentes farmaceuticamente activos se mezclan con granulos de la etapa b).

14. Metodo segun la realizacion 13, en donde el primer agente farmaceuticamente activo es un agonista opioide, preferiblemente oxicodona, hidromorfona, hidrocodona, tramadol u oximorfona o sus sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables y en donde el segundo ingrediente farmaceuticamente activo es un antagonista opioide, preferiblemente naloxona, naltrexona o nalmefeno o sus sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.

15. Metodo segun la realizacion 14, en donde el agonista opioide es hidromorfona, preferiblemente hidrocloruro de hidromorfona y el antagonista opioide es naloxona, preferiblemente hidrocloruro de naloxona.

16. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 15, en donde la forma farmaceutica obtenida libera el agente o agentes farmaceuticamente activos con la siguiente velocidad de liberacion in vitro cuando se mide utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado a 100 rpm a 37°C:

en 0,5 h: 10 a 60% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 1 h: 30 a 80% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 2 h: 35 a 85% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 3 h: 40 a 95% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 4 h: 50 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 5 h: 60 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 6 h: 70 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 8 h: 80 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 12 h: 85 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos.

17. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en donde la forma farmaceutica obtenida libera el agente o agentes farmaceuticamente activos con la siguiente velocidad de liberacion in vitro cuando se mide utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado a 100 rpm a 37°C:

en 0,5 h: 25 a 55% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 1 h: 35 a 70% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 2 h: 45 a 85% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 3 h: 55 a 95% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 4 h: 60 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

en 5 h: 70 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 6 h: 75 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 8 h: 80 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 12 h: 85 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos.

18. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 17, en donde la relacion de la cantidad del al menos un agente

farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C, con respecto a la cantidad del al menos un agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de gastrico simulado, pH 1,2 con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C, es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o

aproximadamente 1:5 o menos.

19. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 1 a 18, en donde la composicion farmaceutica comprende al

menos dos agentes farmaceuticamente activos y en donde la relacion de la cantidad del primer agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C, con respecto a la cantidad del primer agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos,

aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o

aproximadamente 1:5 o menos, y en donde la relacion de la cantidad del segundo agente farmaceuticamente activo liberada despues de 1 hora de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con hasta un 40% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C con respecto a la cantidad del segundo agente farmaceuticamente activo liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos,

aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos.

20. Forma farmaceutica oral de liberacion prolongada que se puede obtener por el metodo de cualquiera de las realizaciones 1 a 19.

21. Metodo de fabricacion de granulos que comprende al menos las etapas de:

b) seleccionar opcionalmente los granulos de la etapa a) de tamano sustancialmente uniforme.

22. Metodo segun la realizacion 21, en donde la etapa a) comprende las siguientes etapas:

aa) mezclar un material de liberacion prolongada opcionalmente con un material de relleno, un aglutinante, un agente antiadherente y/o un lubricante;

ab) granular en humedo dicha mezcla de la etapa aa) para obtener granulos;

ac) secar dichos granulos de la etapa ab).

23. Metodo segun la realizacion 22, en donde al menos la etapa ab) se realiza por granulacion en bombo rotatorio o granulacion en lecho fluido.

24. Metodo segun la realizacion 23, en donde la etapa a) comprende las siguientes etapas:

ab) granular en humedo dicha mezcla de la etapa aa)

ac) extruir dicha masa de la etapa ab) para obtener granulos y opcionalmente esferonizar dichos granulos;

ad) esferonizar opcionalmente dichos granulos de la etapa ac);

ae) secar dichos granulos de la etapa ac) o de la etapa ad).

25. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 22 a 24, en donde el secado de la etapa ac) se lleva a cabo a una 5 humedad en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% a una temperatura en el intervalo de

aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 min a aproximadamente 1 hora.

26. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 21 a 25, en donde los granulos de un tamano medio en el intervalo

de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 2 mm se seleccionan en la etapa b).

10 27. Metodo segun cualquiera de las realizaciones 21 a 26, en donde el material de liberacion prolongada se

selecciona del grupo que comprende polfmeros hidrofobos o hidrofilos, material derivado de protemas, gomas, ceras, aceites, acidos grasos o alcoholes grasos

28. Metodo segun la realizacion 27, en donde los polfmeros se seleccionan del grupo de eteres de celulosa o (co)polfmeros de acido (met)acnlico.

15 29. Los granulos que se pueden obtener por un metodo segun cualquiera de las realizaciones 21 a 28.

30. El uso de granulos de la realizacion 29, para producir una composicion farmaceutica oral de liberacion

prolongada.

31. Granulos que comprenden al menos un material de matriz de liberacion prolongada y opcionalmente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, pero no un agente farmaceuticamente activo.

20

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada que comprende al menos las etapas de:

a) producir granulos que comprenden al menos un material de liberacion prolongada, en donde los granulos no comprenden un agente farmaceuticamente activo;

b) seleccionar los granulos de la etapa a) de tamano sustancialmente uniforme;

c) mezclar dichos granulos de la etapa b) con al menos dos agentes farmaceuticamente activos, en donde el primer agente farmaceuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmaceuticamente activo es un antagonista opioide, y en donde los al menos dos agentes farmaceuticamente activos se proporcionan de tal manera que no estan comprendidos dentro de los granulos;

d) comprimir dichos granulos mezclados de la etapa c) para obtener una composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada en la forma de un comprimido.
2. Metodo segun la reivindicacion 1, que comprende ademas la etapa de:

e) curar dichos granulos comprimidos de la etapa d).
3. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde los granulos de la etapa a) se muelen antes de la etapa b).
4. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los granulos de un tamano medio en el intervalo de 100 pm a 2,0 mm se seleccionan en la etapa b).
5. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los al menos dos agentes farmaceuticamente activos se proporcionan en forma sustancialmente pura.
6. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la compresion tiene lugar directamente despues de la mezcla sin etapas intermedias adicionales.
7. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el curado tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 40°C a 100°C y durante un tiempo en el intervalo de 10 min a 3 horas.
8. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el material de liberacion prolongada se selecciona del grupo que comprende polfmeros hidrofobos o hidrofilos, material derivado de protemas, gomas, ceras, aceites, acidos grasos o alcoholes grasos.
9. Metodo segun la reivindicacion 8, en donde los polfmeros se seleccionan del grupo de eteres de celulosa o (co)polfmeros de acido (met)acnlico.
10. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agonista opioide se selecciona de oxicodona, hidromorfona, hidrocodona, tramadol u oximorfona o sus sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables y en donde el antagonista opioide se selecciona de naloxona, naltrexona o nalmefeno o sus sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.
11. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la forma farmaceutica obtenida libera el agente o agentes farmaceuticamente activos con la siguiente liberacion in vitro cuando se mide utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado a 100 rpm a 37°C:

en 0,5 h: 10 a 60% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 1 h: 30 a 80% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 2 h: 35 a 85% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 3 h: 40 a 95% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 4 h: 50 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 5 h: 60 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 6 h: 70 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 8 h: 80 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos,

en 12 h: 85 a 100% en peso del agente o agentes farmaceuticamente activos.
12. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la relacion de la cantidad de los al menos dos

agentes farmaceuticamente activos liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el metodo de

paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C con respecto a la cantidad de los al menos dos agentes farmaceuticamente

5 activos liberada despues de 0,5, 1 o 2 horas de disolucion in vitro de la forma farmaceutica en 500 o 1000 ml de fluido gastrico simulado, pH 1,2 con 0% de etanol utilizando el metodo de paleta de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1,5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1,2 o menos, aproximadamente 1:1,4 o menos, aproximadamente 1:1,6 o menos, aproximadamente 1:1,8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, 10 aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos.
13. Composicion farmaceutica oral de liberacion prolongada que se puede obtener por el metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.