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ES2872962T3 - Boronoftalidas para uso terapéutico - Google Patents

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ES2872962T3
ES2872962T3 ES18187390T ES18187390T ES2872962T3 ES 2872962 T3 ES2872962 T3 ES 2872962T3 ES 18187390 T ES18187390 T ES 18187390T ES 18187390 T ES18187390 T ES 18187390T ES 2872962 T3 ES2872962 T3 ES 2872962T3
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Active
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ES18187390T
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English (en)
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Stephen Baker
Tsutomu Akama
Carolyn Bellinger-Kawahara
Vincent Hernandez
Karin Hold
James Leyden
Kirk Maples
Jacob J Plattner
Virginia Sanders
Yong-Kang Zhang
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Anacor Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Anacor Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso terapéutico, teniendo el compuesto una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb): **(Ver fórmula)** en la que R7b es un miembro seleccionado entre H, metilo, etilo y fenilo; R10b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir; y R11b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, metilo, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir en el que el término "alquilo" es un grupo alquilo C1-C10; en el que los sustituyentes para los diversos grupos alquilo enumerados se seleccionan entre: -OR', =O, =NR', =N- OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', - NR"C(O)2R', -NR- C(NR'R"R''')=NR'''', -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2m'+1), en el que m' es el número total de átomos de carbono en tal radical, y en el que R', R", R''' y R'''' se refieren cada uno independientemente a grupos hidrógeno, heteroalquilo, arilo, alquilo, alcoxi o tioalcoxi o arilalquilo; en el que los sustituyentes de los diversos grupos arilo enumerados se seleccionan entre: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)2R', -NR- C(NR'R"R''')=NR'''', -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", - NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4), en un número que va de cero a el número total de valencias abiertas; y en el que R', R", R''' y R'''' 'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo; en la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con una frecuencia de 4 veces al día o menos.

Description

DESCRIPCIÓN
Boronoftalidas para uso terapéutico
Antecedentes de la invención
Las infecciones de las uñas y pezuñas, conocidas como infecciones ungueales y/o periungueales, plantean graves problemas en dermatología. Estos ungueales y/o periungueales pueden ser causados por fuentes tales como hongos, virus, levaduras, bacterias y parásitos. La onicomicosis es un ejemplo de estas graves infecciones ungueales y/o periungueales y está causada por al menos u hongo. El tratamiento actual para infecciones ungueales y/o periungueales se divide en tres categorías: administración sistémica de medicina; retiración quirúrgica de toda o parte de la uña o pezuña seguida por tratamiento tópico del tejido expuesto; o aplicación tópica de cremas, lociones, geles o soluciones convencionales, que incluyen a menudo el uso de vendajes para mantener estas formas de dosificación en su lugar sobre la uña o pezuña. Todos estos enfoques tienen importantes inconvenientes. La siguiente discusión está particularmente dirigida a los inconvenientes asociados con el tratamiento actual de infecciones antifúngicas ungueales y/o periungueales.
La administración sistémica (oral) a largo plazo de un agente antifúngico para el tratamiento de la onicomicosis se requiere a menudo que produzca un efecto terapéutico en el lecho de la uña. Por ejemplo, el tratamiento oral con el compuesto antifúngico ketoconozol requiere normalmente la administración de 200 a 400 mg/día durante 6 meses antes de realizar cualquier beneficio terapéutico significante. Tal terapia sistémica de dosis elevada, a largo plazo, puede tener efectos adversos significativos. Por ejemplo, se ha descrito que el ketoconazol tiene efectos tóxicos en el hígado y reduce los niveles de testosterona en la sangre debido a los efectos adversos sobre los testículos. El cumplimiento por el paciente es un problema con las terapias a largo plazo, especialmente las que implican efectos adversos graves. Además, este tipo de terapia oral a largo plazo es inconveniente en el tratamiento de caballos u otros rumiantes afectados con las infecciones fúngicas de las pezuñas. Por consiguiente, los riesgos asociados con los tratamientos parenterales generan elementos disuasivos significativos contra su uso y un incumplimiento considerable por el paciente.
La retiración quirúrgica de la totalidad o una parte de la uña seguida por el tratamiento tópico, tiene también graves desventajas. El dolor y las molestias asociados con la cirugía y el aspecto cosmético indeseable de la uña o el lecho de la uña representan problemas significativos, particularmente para las pacientes del sexo femenino o los que son más sensibles al aspecto físico. Generalmente, este tipo de tratamiento no es realista para los rumiantes, tales como los caballos.
La terapia tópica también tiene problemas significativos. Las formas de dosificación tópica, tales como cremas, lociones, geles, etc., no pueden mantener el fármaco en contacto íntimo con la zona infectada durante períodos de tiempo terapéuticamente eficaces. Se han usado vendajes para mantener en su lugar reservorios del fármaco, en un intento de mejorar la absorción del agente farmacéutico. Sin embargo, los vendajes son gruesos, incómodos, molestos y generalmente llevan a un mal cumplimiento por el paciente.
También se han desarrollado soluciones antifúngicas tópicas que forman películas hidrófilas e hidrófobas. Estas formas de dosificación proporcionan un contacto mejorado entre el fármaco y la uña, pero las películas no son oclusivas. Las formulaciones tópicas para el tratamiento de la infección fúngica han intentado ampliamente suministrar el fármaco al sitio diana (un lecho de uña infectado) por difusión a través de la uña.
La uña es más semejante al cabello que la capa córnea con respecto a la composición química y la permeabilidad. El nitrógeno es el componente principal de la uña que atestigua la naturaleza proteínica de la uña. El contenido de lípidos totales de la uña madura es del 0,1-1,0 %, mientras que los lípidos de la capa córnea son aproximadamente del 10 % p/p. La uña es 100-200 veces más gruesa que la capa córnea y tiene una capacidad y afinidad muy elevadas para la fijación y retención de los fármacos antifúngicos. En consecuencia, poco, en el mejor de los casos, del fármaco, penetra a través de la uña para alcanzar el sitio diana. A causa de estas razones, la terapia tópica para las infecciones fúngicas generalmente ha sido ineficaz.
Los compuestos conocidos como mejoradores de la penetración o permeación, son bien conocidos en la técnica para producir un aumento de la permeabilidad de la piel u otras membranas del cuerpo a un agente farmacológicamente activo. La permeabilidad aumentada permite un aumento de la velocidad a la cual el fármaco permea a través de la piel y entra en la corriente sanguínea. Los mejoradores de la penetración han sido útiles para superar la impermeabilidad de los agentes farmacéuticos a través de la piel. Sin embargo, Sin embargo, la capa córnea delgada de la piel, la cual tiene un espesor de aproximadamente 10 a 15 células y está formada de manera natural por las células que migran hacia la superficie de la piel desde la capa basal, ha sido más fácil de penetrar que las uñas. Además, los mejoradores conocidos de la penetración no han demostrado ser útiles en facilitar la migración del fármaco a través del tejido de la uña.
Se ha demostrado que las composiciones antimicrobianas para controlar las infecciones fúngicas y bacterianas, que comprenden un quelato metálico de 8-hidroxiquinolina y un ácido alquilbenceno-sulfónico, son eficaces debido a la capacidad aumentada del grupo oleófilo para penetrar las capas lipoides de las microcélulas. Sin embargo, los compuestos no aumentan eficazmente la capacidad para transportar el antifúngico farmacéuticamente activo a través de la capa cornificada o capa córnea de la piel. Patente de los EE.UU. n.° 4.602.011, West y col., 22 de julio de 1986; Patente de los EE.UU. n.° 4.766.113, West y col., 23 de agosto de 1988.
El documento US5880188 desvela un procedimiento para la protección de un medio susceptible al ataque microbiano mediante el tratamiento del medio con un oxaboralo o una sal de un oxaboralo.
Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de compuestos que puedan penetrar eficazmente en la uña. También existe la necesidad en la técnica de compuestos que puedan tratar eficazmente las infecciones ungueales y/o periungueales. Esta y otras necesidades son resueltas por la presente invención.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 para uso terapéutico, en la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con una frecuencia de 4 veces al día o menos.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es una tabla de los datos de la concentración inhibidora mínima (CIM) de CBO contra varios hongos. La FIG. 2A muestra la concentración inhibidora mínima (CIM) para C10, ciclopirox, terbinafina, fluconazol e itraconazol (fármacos comparativos) contra 19 cepas de ensayo de hongos.
La FIG. 2B muestra la concentración fungicida mínima (CFM) para C10, ciclopirox, terbinafina e itraconazol (fármacos comparativos) contra 2 cepas de ensayo de hongos.
La FIG. 3 muestra una comparación de C10 normalizado y el equivalente de ciclopirox en cada parte de muestras de placas de uñas después de un tratamiento de 14 días.
La FIG. 4 muestra una comparación de C10 y el equivalente de ciclopirox en muestras del lecho que soportan una bola de algodón después de un tratamiento de 14 días.
La FIG. 5 muestra los resultados de un placebo para C10 (propilenglicol y acetato de etilo 50:50) aplicado por día durante cinco días. Se observó el crecimiento de una alfombra completa del organismo T. rubrum.
La FIG. 6 muestra los resultados de una parte alícuota de 40 pl/cm 2 de una solución al 10 % p/v de C10 aplicada por día durante cinco días. Se observaron zonas de inhibición (en el orden de las células mostradas en la figura) del 100 %, 67 %, 46 %, 57 %, 38 % y 71 % para el crecimiento de T. rubrum. La flecha verde indica la medición de la zona de inhibición.
La FIG. 7 muestra los resultados de una parte alícuota de 40 pl/cm 2 de una solución al 10 % p/v de C10 aplicada por día durante cinco días. Se observaron zonas de inhibición (en el orden de las células mostradas en la figura) del 74 %, 86 %, 100 %, 82 %, 100 % y 84 % para el crecimiento de T. rubrum.
La FIG. 8 muestra los resultados de una parte alícuota de 40 pl/cm 2 de ciclopirox al 8 % p/p en una laca comercial aplicada por día durante cinco días. No se observaron zonas de inhibición; hubo un crecimiento de alfombra completa de T. rubrum.
La FIG.9 muestra los resultados de una parte alícuota de 40 pl/cm 2 de amorolfina al 5 % p/v en una laca comercial aplicada por día durante cinco días. No se observaron zonas de inhibición; hubo un crecimiento de alfombra completa de T. rubrum.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones y abreviaturas
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen generalmente su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas.
“Compuesto de la invención”, tal como se usan en el presente documento, se refiere a los compuestos descritos en el presente documento, a sales farmacéuticamente aceptables y a profármacos de estos compuestos.
CIM, o concentración inhibidora mínima, es el punto en el que el compuesto detiene más del 90 % del crecimiento celular con relación a un control no tratado.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos, lo que resultaría de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O-también pretende recitar -OCH2-.
El término "poli" como se usa en el presente documento significa al menos 2. Por ejemplo, un ion metálico polivalente es un ion metálico que tiene una valencia de al menos 2.
"Resto" se refiere al radical de una molécula que está unido a otro resto.
El símbolo > ^V W ' ya sea qUe se ut¡|¡Ce como enlace o se muestre perpendicularmente a un enlace, indica el punto en el que el resto mostrado se une al resto de la molécula.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical de hidrocarburo cíclico o de cadena lineal o ramificada, o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir di - y radicales multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, npentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", a menos que se indique lo contrario, también pretende incluir aquellos obtenidos a partir de alquilos definidos con más detalle a continuación, tales como "heteroalquilo". Los grupos alquilo que se limitan a grupos de hidrocarburo se denominan "homoalquilo".
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido a partir de un alcano, como se ejemplifica, pero no se limita, por -CH2CH2CH2CH2-, e incluye además los grupos descritos a continuación como "heteroalquileno". Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" 0 "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono.
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical de hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización ejemplar, los heteroátomos se pueden seleccionar del grupo que consiste en B, O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El o los heteroátomos B, O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 )-CH 3 , -CH2-S-CH2-CH3, -CH 3 -CH 2 ,-S(O)-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -S(O) 2 -CH 3 , -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, como por ejemplo -CH2-NH-OCH3. De manera similar, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido a partir de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Además, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que está escrita la fórmula del grupo de enlace no implica ninguna orientación del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- como -R'C(O)2-.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo , tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que términos como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C4)" incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente aromático poliinsaturado que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos), que están condensados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos. En una realización ejemplar, el heteroátomo se selecciona entre B, N, O y S, en el que el átomo o átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
Por brevedad, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definieron anteriormente. Por tanto, el término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluidos aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un metileno grupo) ha sido reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares).
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") pretende incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) se denominan genéricamente "sustituyentes de grupo alquilo" y pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados entre, pero no limitado a: -OR', =O, =n R', =N-Or ', -NR'R", -SR',-halógeno, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"‘, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R”')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR”', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2m '+ 1), en el que m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R ', R ", R' '' y R" "se refieren cada uno preferiblemente independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o sin sustituir , o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada grupo R ', R ", R' '' y R" "cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R 'y R "están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" significa que incluye, pero sin limitarse a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3,-C(O)CH2OCH3 y similares).
De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo se denominan genéricamente "sustituyentes del grupo arilo". Los sustituyentes se seleccionan entre, por ejemplo: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR',-NR'R", -SR', -halógeno, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'- C(O)NR"R", -NR"C(O) 2 R', -NR-C(NR'R"R''')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O) 2 R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (CrC4), en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en el que R', R", R''' y R"" se seleccionan preferentemente de manera independiente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente al igual que cada grupo R', R", R''' y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de fórmula -TC(O)-(CRR')qU-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de fórmula - A-(CH2)r-B-, en el que A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede sustituirse opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -(CRR')sX-(CR"R''')d-, en la que s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R''' se seleccionan preferentemente, de manera independiente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
"Anillo", como se usa en el presente documento, significa un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Un anillo incluye restos de anillos fusionados. El número de átomos en un anillo se define típicamente por el número de miembros en el anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que hay de 5 a 7 átomos en la disposición circundante. El anillo incluía opcionalmente un heteroátomo. Por tanto, el término "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, piridinilo y piperidinilo. El término "anillo" incluye además un sistema de anillos que comprende más de un "anillo", en el que cada "anillo" se define independientemente como antes.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H). Los ejemplos incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N) azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al) y boro (B).
El símbolo "R" es una abreviatura general que representa un grupo sustituyente que se selecciona de alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir.
Por cantidad “eficaz” de un fármaco, formulación o agente de permeación, se entiende una cantidad suficiente de un agente activo para proporcionar el efecto local o sistémico deseado. Una cantidad “tópicamente eficaz”, “cosméticamente eficaz”, “farmacéuticamente eficaz”, o “terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de fármaco necesaria para conseguir el resultado terapéutico deseado.
“Tópicamente eficaz” se refiere a un material que, cuando se aplica a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, produce un resultado farmacológico deseado ya sea localmente en el lugar de aplicación o sistémicamente como resultado del pase transdérmico de un principio activo del material.
“Cosméticamente eficaz” se refiere a un material que, cuando se aplica a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, produce un resultado cosmético deseado localmente en el lugar de la aplicación de un principio activo del material.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se entiende que incluye sales de los compuestos de la invención que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos son regeneradas preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando los compuestos precursores de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.
Además de las formas de sal, también se describen compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos o complejos descritos en el presente documento experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están abarcadas dentro del ámbito de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalina o amorfa. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén incluidas en el ámbito de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de los isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (115I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivas o no, están abarcadas dentro del ámbito de la presente invención.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” o “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier formulación o medio transportador que proporcione el suministro apropiado de una cantidad eficaz de un agente activo como se definió en el presente documento, que no interfiera con la eficacia de la actividad biológica del agente activo, y que sea suficientemente no tóxico para el huésped o paciente. Los transportadores representativos incluyen agua, aceites, tanto vegetales y minerales, bases de cremas, bases de lociones, bases de pomadas y similares. Estas bases incluyen agentes suspensores, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Su formulación es bien conocida por los expertos en la técnica de cosméticos y sustancias farmacéuticas tópicas. Información adicional referente a portadores se puede encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
“Portador tópico farmacéuticamente aceptable” y los términos equivalentes, se refieren a los portadores farmacéuticamente aceptables, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, adecuados para aplicación tópica. Un vehículo líquido o de crema, inactivo, capaz de poner en suspensión o disolver el(los) agente(s) activo(s) y que tiene las propiedades de ser no tóxico y no inflamatorio cuando se aplica a piel, uñas, cabello, garras 0 pezuñas, es un ejemplo de un portador tópico farmacéuticamente aceptable. Este término se propone específicamente para que abarque los materiales portadores aprobados para su uso también en cosméticos tópicos.
El término "aditivo farmacéuticamente aceptable" se refiere a conservantes, antioxidantes, fragancias, emulsionantes, tintes y excipientes conocidos o utilizados en el campo de la formulación de fármacos y que no interfieren indebidamente con la eficacia de la actividad biológica del agente activo, y que es suficientemente no tóxico para el paciente o huésped. Los aditivos para las formulaciones tópicas son bien conocidos en la técnica, y se pueden añadir a la composición tópica, siempre y cuando sean farmacéuticamente aceptables y no perjudiciales para las células epiteliales o su función. Además, no deben provocar el deterioro de la estabilidad de la composición. Por ejemplo, las cargas inertes, anti-irritantes, pegamentos, excipientes, fragancias, opacificantes, antioxidantes, agentes gelificantes, estabilizantes, tensioactivo, emolientes, agentes colorantes, conservantes, agentes tamponantes, otros mejoradores de la permeación y otros componentes convencionales de formulaciones de suministro tópicas o transdérmicas, son como se conocen en la técnica.
Los términos “mejora”, “mejora de la penetración” o “mejora de la permeación” se refieren a un aumento de la permeabilidad de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas para un fármaco, de modo que aumenten la velocidad a la cual se permea el fármaco a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. La permeación mejorada efectuada por el uso de tales mejoradores se puede observar, por ejemplo, midiendo la velocidad de difusión del fármaco a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas del ser humano o animal, utilizando un aparato de celdas de difusión. Una celda de difusión está descrita por Merritt y col., en Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1 (1984) págs. 161-162. El término “mejorador de la permeación” o “mejorador de la penetración” significa un agente o una mezcla de agentes, que, solo o en combinación, actúan aumentando la permeabilidad de la piel, uñas, cabellos o pezuñas a un fármaco.
Se sabe convencionalmente que el término “excipientes” significa portadores, diluyentes y/o vehículos utilizados en la formulación de composiciones de fármacos eficaces para el uso deseado.
El término “administración tópica” se refiere a la aplicación de un agente farmacéutico a la superficie externa de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, de tal modo que el agente cruce la superficie externa de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas y entre en los tejidos subyacentes. La administración tópica incluye la aplicación de la composición a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas intactos, o a una herida abierta, rota o fragmentada de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. La administración tópica de un agente farmacéutico puede dar como resultado una distribución limitada del agente en la piel y los tejidos circundantes o, cuando el agente se retira de la zona de tratamiento por la corriente sanguínea, puede dar como resultado una distribución sistémica del agente.
El término “suministro transdérmico” se refiere a la difusión de un agente a través de la barrera de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas que resulta de la administración tópica u otra aplicación de una composición. La capa córnea actúa como una barrera y pocos agentes farmacéuticos son capaces de atravesar la piel intacta. En contraste, la epidermis y la dermis son permeables a muchos solutos y la absorción de los fármacos ocurre por tanto más fácilmente a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, que es sometida a abrasión o desprendida de otra manera de la capa córnea para exponer la epidermis. El suministro transdérmico incluye la inyección u otro suministro a través de cualquier porción de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas o de la membrana mucosa y la absorción o permeación a través de la porción restante. La absorción a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas intactos se puede mejorar colocando el agente activo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, apropiado, antes de la aplicación a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. La administración tópica pasiva puede consistir en aplicar el agente activo directamente al sitio de tratamiento en combinación con emolientes o mejoradores de la penetración. Como se usa en el presente documento, el suministro transdérmico está propuesto para que incluya el suministro por permeación a través del integumento, o una vez que se ha pasado el mismo, es decir, la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas.
III. Los compuestos
El compuesto para uso de acuerdo con la invención tiene una estructura de acuerdo a la fórmula (IIb):
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en la que R7b es un miembro seleccionado entre H, metilo, etilo y fenilo. R10b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir. R11b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, metilo, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir.
En otra realización ejemplar, R10b y R11b son H. En otra realización ejemplar, un miembro seleccionado entre R10b y R11b es H y el otro miembro seleccionado entre R10b y R11b es un miembro seleccionado entre halo, metilo, ciano, metoxi, hidroximetilo y p-cianofeniloxi. En otra realización ejemplar, R7b es H; R10b es 4-cianofenoxi; y R11b es H.
Los compuestos de Fórmula (IIb) pueden formar un hidrato con agua, solvatos con alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, y similares; aductos con compuestos amínicos, tales como amoníaco, metilamina, etilamina, y similares; aductos con ácidos, tales como ácido fórmico, ácido acético y similares; complejos con etanolamina, quinolina, aminoácidos y similares.
Preparación de moléculas pequeñas que contienen boro
Los siguientes esquemas ilustrativos muestran procedimientos de preparación de moléculas que contienen boro, de la presente invención. Estos procedimientos no están limitados a la producción de los compuestos mostrados, sino que se pueden utilizar para preparar una variedad de moléculas, tales como los compuestos y complejos descritos en el presente documento. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar también por procedimientos no ilustrados explícitamente en los esquemas pero que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos se pueden preparar utilizando materiales disponibles fácilmente de compuestos intermedios conocidos.
En los siguientes esquemas, el símbolo X representa bromo o yodo. El símbolo Y se selecciona de H, alquilo inferior y arilalquilo. El símbolo Z se selecciona entre H, alquilo y arilo. El símbolo PG representa un grupo protector. Los símbolos A, D, E, G, Rx, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se pueden usar para hacer referencia a los símbolos correspondientes en Fórmulas (I) o (II). Por ejemplo, el símbolo A puede referirse a A1 de Fórmula (I), o A2 de Fórmula (II), sujeto a las condiciones de cada Fórmula
Estrategia de preparación n ° 1
En el Esquema 1, etapas 1 y 2, los compuestos 1 o 2 se convierten en el alcohol 3. En la etapa 1, el compuesto 1 se trata con un agente reductor en un disolvente apropiado. Los agentes reductores adecuados incluyen complejos de borano, tales como borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfuro, combinaciones de los mismos y similares. El hidruro de litio y aluminio, o el borohidruro de sodio se pueden utilizar también como agentes reductores. Los agentes reductores se pueden utilizar en cantidades que varían desde 0,5 hasta 5 equivalentes, respecto al compuesto 1 o 2. Los disolventes adecuados incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 24 h.
En la etapa 2, el grupo carbonilo del compuesto 2 se trata con un agente reductor en un disolvente apropiado. Los agentes reductores adecuados incluyen complejos de borano, tales como borano-tetrahidrofurano, boranodimetilsulfuro, combinaciones de los mismos y similares. El hidruro de litio y aluminio, o el borohidruro de sodio se pueden utilizar también como agentes reductores. Los agentes reductores se pueden utilizar en cantidades que varían desde 0,5 hasta 5 equivalentes, respecto al compuesto 2. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol y propanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 24 h.
En la etapa 3, el grupo de hidroxilo del compuesto 3 se protege con un grupo protector que sea estable en condiciones neutras o básicas. El grupo protector se selecciona típicamente de metoximetilo, etoxietilo, tetrahidropiran-2-ilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, tributilsililo, combinaciones de los mismos y similares. En el caso del metoximetilo, el compuesto 3 se trata con 1 a 3 equivalentes de clorometil-metil-éter en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, aminas terciarias, tales como diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y bases inorgánicas, tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, combinaciones de los mismos y similares. Las bases se pueden utilizar en cantidades que varían desde 1 a 3 equivalentes, respecto al compuesto 3. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 0 y 40 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 48 h.
En el caso del tetrahidropiran-2-ilo, el compuesto 3 se trata con 1 a 3 equivalentes de 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia del 1 al 10 % en moles de un catalizador ácido. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido piridiniop-toluenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, cloruro de hidrogeno, ácido sulfúrico, combinaciones de los mismos y similares. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, benceno y acetonitrilo, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 0 y 40 °C, y la reacción se completa en 1 a 48 h.
En el caso del trialquilsililo, el compuesto 3 se trata con 1 a 3 equivalentes de clorotrialquilsilano en presencia de 1 a 3 equivalentes de base. Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias, tales como imidazol, diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 0 y 40 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 48 h.
En la etapa 4, el compuesto 4 se convierte en ácido borónico (5) por medio de la reacción de intercambio de un metal por halógeno. El compuesto 4 se trata con 1 a 3 equivalentes del reactivo de alquil-metal respecto al compuesto 4, tal como n-butillitio, sec-butillitio, ferc-butil-litio o cloruro de isopropilmagnesio, seguido por la adición de 1 a 3 equivalentes de borato de trialquilo respecto al compuesto 4, tal como borato de trimetilo, borato de triisopropilo o borato de tributilo. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, hexanos, combinaciones de los mismos y similares. El reactivo de alquil-metal se puede añadir también en presencia de un borato de trialquilo. La adición de butillitio se lleva a cabo entre -100 y 0 °C, preferentemente a entre -80 y -40 °C. La adición de cloruro de isopropilmagnesio se lleva a cabo entre -80 y 40 °C, preferentemente a entre -20 y 30 °C. Después de la adición de borato de trialquilo, la reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, la cual está típicamente entre 15 y 30 °C. Cuando el reactivo de alquil-metal se añade en presencia de borato de trialquilo, la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente después de la adición. Los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 12 h. El compuesto 5 puede no ser aislado y se puede utilizar para la siguiente etapa sin purificación o en un recipiente.
En la etapa 5, el grupo protector del compuesto 5 se retira en condiciones acídicas para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) y (II). Los ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ácidos se pueden utilizar en cantidades que varían desde 0,1 hasta 20 equivalentes, respecto al compuesto 5. Cuando el grupo protector es trialquilsililo, también se pueden utilizar reactivos básicos, tales como fluoruro de tetrabutilamonio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo, acetona, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 10 y 40 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 0,5 hasta 48 h.
Esquema 1
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En el Esquema 2, Etapa 6, el compuesto 2 se convierte en ácido borónico (6) por medio de una reacción de copulación cruzada, catalizada por un metal de transición. El compuesto 2 se trata con 1 a 3 equivalentes de bis(pinacolato)diboro o 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en presencia de un catalizador de metal de transición, con el uso de un ligando apropiado y una base cuando sea necesario. Los catalizadores de metal de transición adecuados incluyen acetato de paladio(II), acetoacetonato de paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), combinaciones de los mismos y similares. El catalizador se puede utilizar en cantidades que varían desde el 1 hasta el 5 % en moles respecto al compuesto 2. Los ligandos adecuados incluyen trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, triciclohexilfosfina, combinaciones de los mismos y similares. El ligando se puede utilizar en cantidades que varían desde 1 hasta 5 equivalentes respecto al compuesto 2. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, fenóxido de potasio, trietilamina, combinaciones de los mismos y similares. La base se puede utilizar en cantidades que varían desde 1 hasta 5 equivalentes respecto al compuesto 2. Los disolventes adecuados incluyen W,W-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 50 y 150 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 72 h.
El éster de pinacol se escinde luego oxidantemente para proporcionar el compuesto 6. El éster de pinacol se trata con peryodato de sodio, seguido por un ácido. El peryodato de sodio se puede utilizar en cantidades que varían desde 2 hasta 5 equivalentes respecto al compuesto 6. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, combinaciones de los mismos y similares. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, combinaciones de los mismo y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 0 y 50 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 72 h.
En la etapa 7, el grupo carbonilo del compuesto 6 se trata con un agente reductor en un disolvente apropiado para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) y (II). Los agentes reductores adecuados incluyen complejos de borano, tales como borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfuro, combinaciones de los mismos y similares. El hidruro de litio y aluminio, o el borohidruro de sodio se pueden utilizar también como agentes reductores. Los agentes reductores se pueden utilizar en cantidades que varían desde 0,5 hasta 5 equivalentes, respecto al compuesto 6. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol y propanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4 dioxano y 1,2-dimetoxietano, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 24 h.
Esquema 2
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Estrategia de preparación n ° 3
En el Esquema 3, Etapa 8, los compuestos de Fórmula (I) y (II) se pueden preparar en una etapa a partir del compuesto 3. El compuesto 3 se mezcla con borato de trialquilo y luego se trata con el reactivo de alquil-metal. Los reactivos de alquil-metal adecuados incluyen n-butillitio, sec-butillitio, terc-butil-litio, combinaciones de los mismos y similares. Los boratos de trialquilo adecuados incluyen borato de trimetilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo, combinaciones de los mismos y similares. La adición de butillitio se lleva a cabo entre -100 y 0 °C, preferentemente entre -80 y -40 °C. La mezcla de reacción se deja que se caliente hasta la temperatura ambiente después de la adición. Los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 12 h. El borato de trialquilo se puede utilizar en cantidades que varían desde 1 hasta 5 equivalentes respecto al compuesto 3. El reactivo de alquil-metal se puede utilizar en cantidades que varían desde 1 hasta 2 equivalentes respecto al compuesto 3. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, hexanos, combinaciones de los mismos y similares. Los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 12 h. Alternativamente, una mezcla del compuesto 3 y borato de trialquilo se puede someter a reflujo durante 1 a 3 h y la molécula de alcohol formada durante el intercambio del éster se puede separar por destilación antes de la adición del reactivo de alquil-metal.
Esquema 3
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Estrategia de preparación n.° 4
En el Esquema 4, Etapa 10, el grupo metilo del compuesto 7 se broma utilizando N-bromosuccinimida. La N-bromosuccinimida se puede utilizar en cantidades que varían desde 0,9 hasta 1,2 equivalentes respecto al compuesto 7. Los disolventes adecuados incluyen tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, clorobenceno, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 50 y 150 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 12 h.
En la etapa 11, el grupo bromometileno del compuesto 8 se convierte en el alcohol bencílico 3. El compuesto 8 se trata con acetato de sodio o acetato de potasio. Estos acetatos se pueden usar en cantidades que varían desde 1 hasta 10 equivalentes respecto al compuesto 8. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 50 y 100 °C; los tiempos de finalización varían desde 1 hasta 12 h. El acetato resultante se hidroliza al compuesto 3 en condiciones básicas. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, combinaciones de los mismos y similares. La base se puede utilizar en cantidades que varían desde 1 hasta 5 equivalentes respecto al compuesto 8. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, combinaciones de los mismos y similares. Las temperaturas de reacción varían desde 20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado; preferentemente entre 50 y 100 °C; los tiempos de finalización de la reacción varían desde 1 hasta 12 h. Alternativamente, el compuesto 8 se puede convertir directamente en el compuesto 3 en condiciones similares a las anteriores.
Las etapas 3 a 5 convierten el compuesto 3 en un compuesto de Fórmula (I) y (II).
Esquema 4
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IV. Procedimientos de inhibición del crecimiento de m icroorganismos o de exterminación de microorganismos
También se desvela un procedimiento para inhibir el crecimiento de un microorganismo, o de exterminación de un microorganismo, o ambos, que comprende poner en contacto el microorganismo con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (I) o (II). Los microorganismos son miembros seleccionados de hongos, levaduras, virus, bacterias y parásitos. En otra realización ejemplar, el microorganismo está dentro, o sobre la superficie de un animal. En una realización ejemplar, el animal es un miembro seleccionado de seres humanos, vacas, ciervos, renos, cabras, abejas melíferas, cerdos, ovejas, caballos, vacas, toros, perros, cobayas, jerbos, conejos, gatos, camellos, yaks, elefantes, avestruces, nutrias, pollos, patos, gansos, gallinas de Guinea, palomas, cisnes y pavos. En otra realización ejemplar, el animal es un ser humano.
En una realización ejemplar, el microorganismo es un miembro seleccionado de un hongo y una levadura. En otra realización ejemplar, el hongo o levadura es un miembro seleccionado de especies de Candida, especies de Trychophyton, especies de Microsporium, especies de Aspergillus, especies de Cryptococcus, especies de Blastomyces, especies de Cocciodiodes, especies de Histoplasma, especies de Paracoccidiodes, especies de Phycomycetes, especies de Malassezia, especies de Fusarium, especies de Epidermophyton, especies de Scytalidium, especies de Scopulariopsis, especies de Alternaría, especies de Penicillium, especies de Phialophora, especies de Rhizopus, especies de Scedosporium y de la clase Zygomicetes. En otra realización ejemplar, el hongo o levadura es un miembro seleccionado de Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), Blastomyces dermatitidis, Candida albicans (C. albicans, las cepas tanto resistentes como sensibles al fluconazol), Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), Cryptococcus neoformans (C. neoformans), Candida parapsilosis (C. parapsilosis), Candida tropicalis (C. troplicalis), Coccidiodes immitis, Epidermophyton floccosum (E. floccosum), Fusarium solani (F. solani), Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur (M. furfur), Malassezia pachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis (M. sympodialis), Microsporum audouinii (M. audouinii), Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M. gypseum), Paracoccidiodes brasiliensis y Phycomycetes spp, Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Trichophyton rubrum (T. rubrum), Trichophyton tonsurans (T. tonsurans). En otra realización ejemplar, el hongo o levadura es un miembro seleccionado de Trichophyton concentricum, T. violaceum, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. soudanense, Microsporum gypseum, M. equinum, Candida guilliermondii, Malassezia globosa, M. obtusa, M. restricta, M. slooffiae, y Aspergillus flavus. En otra realización ejemplar, el hongo o levadura es un miembro seleccionado de dermatofitos, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton y hongos similares a levaduras.
En una realización ejemplar, el microorganismo es una bacteria. En una realización ejemplar, la bacteria es una bacteria gram-positiva. En otra realización ejemplar, la bacteria gram-positiva es un miembro seleccionado de especies de Staphyolococcus, especies de Streptococcus, especies de Bacillus, especies de Mycobacterium, especies de Corynebacterium (especies de Propionibacterium), especies de Clostridium, especies de Actinomyces, especies de Enterococcus y especies de Streptomyces. En otra realización ejemplar, la bacteria es una bacteria gram-negativa. En otra realización ejemplar, la bacteria gram-negativa es un miembro seleccionado de especies de Acitenobacter, especies de Neisseria, especies de Pseudomonas, especies de Brucella, especies de Agrobacterium, especies de Bordetella, especies de Escherichia, especies de Shigella, especies de Yersinia, especies de Salmonella, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter, especies de Haemophilus, especies de Pasteurella, especies de Streptobacillus, especies de espiroquetas, especies de Campylobacter, especies de Vibrio y especies de Helicobacter. En otra realización ejemplar, la bacteria es un miembro seleccionado de Propionibacterium acnes; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Bacillus anthracis; Mycobacterium aviumintracellulare; Mycobacterium tuberculosis, Acinetobacter baumanii; Corynebacterium diphtheria; Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Legionella pneumophila; Escherichia coli; Yersinia pestis; Haemophilus influenzae; Helicobacter pylori; Campylobacter fetus; Campylobacter jejuni; Vibrio cholerae; Vibrio parahemolyticus; Treponema pallidum; Actinomyces israelii; Rickettsia prowazekii; Rickettsia rickettsii; Chlamydia trachomatis; Chlamydia psittaci; Brucella abortus; Agrobacterium tumefaciens; y Francisella tularensis.
En una realización ejemplar, el microorganismo es una bacteria, que es un miembro seleccionado de una bacteria resistente a los ácidos, incluyendo especies de Mycobacterium; bacilos, incluyendo especies de Bacillus, especies de Corynebacterium (también Propionibacterium) y especies de Clostridium; bacterias filamentosas, incluyendo especies de Actinomyces y especies de Streptomyces; bacilos, tales como especies de Pseudomonas, especies de Brucella, especies de Agrobacterium, especies de Bordetella, especies de Escherichia, especies de Shigella, especies de Yersinia, especies de Salmonella, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter, especies de Haemophilus, especies de Pasteurella y especies de Streptobacillus; especies de espiroquetas, especies de Campylobacter, especies de Vibrio; y bacterias intracelulares incluyendo especies de Rickettsiae y especies de Chlamydia.
En una realización ejemplar, el microorganismo es un virus. En una realización ejemplar, el virus es un miembro seleccionado de virus de la hepatitis A-B, rinovirus humano, virus de la fiebre amarilla, coronavirus respiratorio humano, virus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), virus sincitial respiratorio, virus de la gripe, virus de la parainfluenza 1-4, virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1), virus de la inmunodeficiencia humana 2 (VIH-2), virus del herpes simple 1 (VHS-1), virus del herpes simple 2 (VHS-2), citomegalovirus humano (HCMV), virus de la varicela zoster, virus de Epstein-Barr (EBV), poliovirus, coxsaquievirus, ecovirus, virus de la rubéola, virus neurodermatrópico, virus de la viruela, papovirus, virus de la rabia, virus del dengue, virus del Nilo Oriental y virus de SARS. En otra realización ejemplar, el virus es un miembro seleccionado de picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, retroviridae, herpersviridae y hepadnaviridae. En otra realización ejemplar, el virus es un miembro seleccionado de un virus incluido en la siguiente tabla:
Tabla A. Virus
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continuación
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En otra realización ejemplar, el microorganismo es un parásito. En una realización ejemplar, el parásito es un miembro seleccionado de Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aethiopica, L. biana braziliensis, L.(V.) guyanensis, L. (V.) panamensis, L.(V.) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, T. cruzi, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii, y Cryptosporidium parvum.
V. Procedim ientos de tratamiento o prevención de infecciones
También se desvela un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección, o ambos. El procedimiento incluye la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, suficiente para tratar o prevenir dicha infección. En una realización ejemplar, el compuesto de la invención está de acuerdo con las Fórmulas (I) o (II). En otra una realización ejemplar, el animal es un miembro seleccionado de seres humanos, vacas, ciervos, renos, cabras, abejas melíferas, cerdos, ovejas, caballos, vacas, toros, perros, cobayas, jerbos, conejos, gatos, camellos, yaks, elefantes, avestruces, nutrias, pollos, patos, gansos, gallinas de Guinea, palomas, cisnes y pavos. En otra realización ejemplar, el animal es un ser humano. En otra realización ejemplar, el animal es un miembro seleccionado de un ser humano, vacas, cabras, cerdos, ovejas, caballos, vacas, toros, perros, cobayas, jerbos, conejos, gatos, pollos y pavos. En otra realización ejemplar, la infección es un miembro seleccionado de una infección sistémica, una infección cutánea y una infección ungueal o periungueal.
V. a) Procedim ientos de tratamiento o prevención de infecciones ungueales y/o periunaueales
También se desvela un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección ungueal y/o periungueal. El procedimiento incluye la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, suficiente para tratar o prevenir dicha infección. En otra realización ejemplar, el procedimiento incluye la administración del compuesto de la invención en un sitio que es un miembro seleccionado de piel, uñas, cabello, pezuñas, garras y piel circundante a la uña, cabello, pezuña y garra.
V. a) 1) Onicomicosis
La onicomicosis es una enfermedad de las uñas provocada por una levadura, dermatofitos, u otros mohos, y representa aproximadamente 50 % de todos los trastornos de las uñas. La infección de las uñas de los dedos del pie se cuantifica en aproximadamente el 80 % de la incidencia de la onicomicosis, mientras que las uñas de los dedos de la mano son afectadas en aproximadamente un 20 % de los casos. Los dermatofitos son la causa más frecuente de invasión de la placa de la uña, particularmente en la onicomicosis de las uñas de los dedos de los pies. La onicomicosis provocada por un dermatofito se denomina Tinea unguium. El Trichophyton rubrum es con mucho el dermatofito más frecuentemente aislado, seguido por T. mentagrophytes. La onicomicosis subungular distal es la presentación más común de la tiña ungular, con el sitio principal de entrada a través del hiponiquio (la epidermis engrosada debajo del extremo distal libre de una uña) que progresa con el tiempo para implicar el lecho de la uña y la placa de la uña. La decoloración, onicólisis y la acumulación de desechos subungulares y la distrofia de la placa de la uña caracterizan la enfermedad. La enfermedad afecta adversamente la calidad de vida de sus víctimas, con las quejas de los sujetos que varían desde las uñas desagradables y molestias con el calzado, hasta complicaciones más graves que incluyen infecciones bacterianas secundarias.
Se conocen muchos procedimientos para el tratamiento de las infecciones fúngicas, incluyendo el uso oral y tópico de antibióticos (por ejemplo, nistatina y amfotericina B), agentes antifúngicos de imidazol, tales como miconazol, clotrimazol, fluconazol, econazol y sulconazol, y agentes antifúngicos diferentes del imidazol, tales como los derivados de alilamina, terbinafina y naftifina, y bencilamina butenafina.
Sin embargo, la onicomicosis ha demostrado ser resistente a la mayoría de los tratamientos. Las infecciones fúngicas de las uñas radican en un área difícil para tener acceso por el tratamiento tópico convencional y los fármacos antifúngicos no pueden penetrar fácilmente en la placa de la uña para alcanzar los sitios de infección bajo la uña. Por lo tanto, la onicomicosis se ha tratado tradicionalmente mediante la administración oral de fármacos antifúngicos; sin embargo, claramente esto es indeseable debido al potencial de efectos secundarios de tales fármacos, en particular los provocados por los fármacos antifúngicos más potentes, tales como itraconazol y ketoconazol. Un procedimiento alternativo de tratamiento de la onicomicosis es la eliminación de la uña antes del tratamiento con un agente antifúngico tópicamente activo; tal procedimiento de tratamiento es igualmente indeseable. Los agentes antimicóticos sistémicos requieren un uso prolongado y tienen el potencial de efectos secundarios significativos. Los agentes tópicos han sido normalmente de beneficio pequeño, principalmente a causa de la penetración pobre de los agentes antifúngicos dentro y a través de la masa de la uña.
También se desvela un procedimiento de tratamiento o prevención de la onicomicosis. El procedimiento incluye la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica de la invención, suficiente para tratar o prevenir la onicomicosis. En otra realización ejemplar, el procedimiento incluye la administración de la formulación farmacéutica de la invención en un sitio que es un miembro seleccionado de la piel, uñas, cabello, pezuñas, garras y piel circundante a la uña, cabello, pezuña y garra. En otra realización ejemplar, la formulación farmacéutica incluye un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb). En otra realización ejemplar, R1b es H. En otra realización ejemplar, R10b y R11b son H. En otra realización ejemplar, un miembro seleccionado entre R10b y R11b es H y el otro miembro seleccionado entre R10b y R11b es un miembro seleccionado entre halo metilo, ciano, metoxi, hidroximetilo y p-cianofeniloxi. En otra realización ejemplar, R10b y R11b son miembros seleccionados independientemente entre flúor, cloro, metilo, ciano, metoxi, hidroximetilo y p-cianofenilo. En otra realización ejemplar, R1b es H; R7b es H; R10b es F y R11b son H. En otra realización ejemplar, R11b y R12b, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un grupo fenilo.
V. a) 2). Otras infecciones unauleales y periungueales
También se desvela un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección ungueal o periungueal en un mamífero. Este procedimiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, con lo cual se trata o previene la infección ungueal o periungueal. En una realización ejemplar, la infección ungueal o perigunguel es un miembro seleccionado de: cloroniquia, paroniquias, erisipeloide, onicorrexis, gonorrea, granuloma de las piscinas, larva migrans, lepra, nódulo de Orf, nódulos de los ordeñadores, panadizo herpético, perionixis bacteriana aguda, perionixis crónica, esporotricosis, sífilis, tuberculosis verrugosa del cutis, tularemia, tungiasis, verrugas peri- y sublinguales, zona, distrofia de las uñas (traquioniquia) y enfermedades dermatológicas con efecto sobre las uñas, tales como psoriasis, la psoriasis pustular, alopecia aerata, paraqueratosis pustulosa, dermatosis por contacto, síndrome de Reiter, dermatitis acral psoriasiforme, liquen plano, atrofia idiopática en las uñas, liquen nítido, liquen estriado, nevo epidérmico verrugoso lineal inflamatorio (ILVEN), alopecia, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis bulosa adquirida, enfermedad de Darier, pitiriasis roja pilaris, queratoderma palmoplantar, eczema por contacto, eritema polimórfico, sarna, síndrome de Bazex, escleroderma sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso crónico, y dermatomiositis.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención que son útiles para las aplicaciones ungueales y periungueales también encuentran aplicación en el campo cosmético, en particular para el tratamiento de las irregularidades de las uñas, coiloniquias, líneas de Beau, crestas longitudinales, y uñas que crecen hacia dentro.
En una realización ejemplar, la infección es de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, cabello, oídos y ojos y es un miembro seleccionado de esporotricosis, queratitis micótica, oculomicosis de extensión, oculomicosis endógena, lobomicosis, micetoma, piedra negra, pitiriasis versicolor, tiña corporal, tiña inguinal, tiña del pie, tiña de la barba, tiña de la cabeza, tiña negra, otomicosis, tiña favosa, cromomicosis y tiña imbricada.
V. b) Procedim ientos de tratamiento de enfermedades sistémicas
También se desvela un procedimiento de tratamiento de una enfermedad sistémica. El procedimiento implica poner en contacto un animal con un compuesto de la invención. El procedimiento de suministro para el tratamiento de las enfermedades sistémicas puede ser oral, intravenoso o transdérmico.
En una realización ejemplar, la infección es sistémica y es un miembro seleccionado de candidiasis, aspergilosis, coccidiodomicosis, criptococosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidiodomicosis, zigomicosis, feohifomicosis y rinosporidiosis.
V. c) Procedim ientos de tratamiento de enfermedades que implican virus
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades tanto de animales como de seres humanos, que implican virus. En una realización ejemplar, la enfermedad es un miembro seleccionado de las hepatitis A - B - C, fiebre amarilla, virus sincitial respiratorio, gripe, SIDA, herpes simple, varicela, varicela zoster y la enfermedad de Epstein-Barr.
V. d) Procedim ientos de tratamiento de enfermedades que implican parásitos
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades tanto de animales como de seres humanos, que implican parásitos. En una realización ejemplar, la enfermedad es un miembro seleccionado de entre malaria, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, enfermedad del sueño africana (tripanosomiasis humana africana), giardiasis, toxoplasmosis, amebiasis y criptosporidiosis.
VI. Procedim ientos de penetración en las uñas
Se cree que la mala penetración del agente activo a través de la placa de las uñas o pezuñas y/o la fijación excesiva a la queratina, (la proteína principal en las uñas y el cabello) son las razones para la mala eficacia de ciclopirox al 8 % p/p en una laca comercial y otros tratamientos tópicos que han fracasado en ensayos clínicos. En casos leves de onicomicosis, los hongos patógenos residen solamente en la placa de la uña. En los casos moderados a graves, los hongos patógenos establecen una presencia en la placa de la uña y en el lecho de la uña. Si la infección es retirada de la placa de la uña pero no del lecho de la uña, el agente patógeno fúngico puede volver a infectar la placa de la uña. Por lo tanto, para tratar de manera eficaz la onicomicosis, la infección debe ser eliminada de la placa de la uña y del lecho de la uña. Para hacer esto, el agente activo debe penetrar y diseminarse sustancialmente en la totalidad de la placa de la uña y del lecho de la uña.
Se cree que para que un agente activo sea eficaz una vez diseminado en toda la zona infectada, debe estar biodisponible para el agente patógeno fúngico y no puede estar así fijado estrechamente y/o preferentemente a la queratina de modo que el fármaco se vuelva inactivo.
Un entendimiento de la morfología de la placa de la uña sugiere determinadas propiedades fisicoquímicas del agente activo que podrían facilitar la penetración en la placa de la uña. Las propiedades fisicoquímicas deseadas se describen en su totalidad. Los compuestos ensayados de la presente invención son capaces de penetrar en la placa de la uña y también fueron activos contra Trichophyton rubrum y mentagrophytes y otras especies. Además, los compuestos ensayados también son activos contra Trichophyton rubrum en presencia de polvo de queratina al 5 %.
También se desvela un procedimiento para administrar un compuesto desde la capa dorsal de la placa ungueal al lecho ungueal. Este procedimiento comprende poner en contacto la célula con un compuesto capaz de penetrar la placa de la uña, en condiciones suficientes para penetrar la uña. El compuesto tiene un peso molecular de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 Da. El compuesto también tiene un valor log P de entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,6. Además, el compuesto tiene una solubilidad en agua entre aproximadamente 0,1 mg/ml y 1 g/ml de octanol/agua saturada, por lo que se libera dicho compuesto.
En una realización preferida, las propiedades fisicoquímicas del compuesto de la invención, descritas por cantidades predictivas de la migración del compuesto a través de la placa de la uña, que incluyen, pero no se limitan a, peso molecular, log P y solubilidad en agua, y similares, son eficaces para proporcionar una penetración sustancial de la placa de la uña.
Los compuestos con un peso molecular de menos de 200 Da penetran en la placa de la uña de una manera superior al tratamiento disponible comercialmente para la onicomicosis. En una realización de la presente invención, el compuesto tiene un peso molecular de entre 130 y 200. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene un peso molecular de aproximadamente 140 a aproximadamente 200 Da. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene un peso molecular de aproximadamente 170 a aproximadamente 200 Da. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene un peso molecular de aproximadamente 155 a aproximadamente 190 Da. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene un peso molecular de aproximadamente 165 a aproximadamente 185 Da. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene un peso molecular de aproximadamente 145 a aproximadamente 170 Da. En otra realización más, el peso molecular es 151,93 o 168,39 Da.
En una realización de la presente invención, el compuesto tiene un valor de Log P de entre aproximadamente -3,5 y aproximadamente 2,5. En otra realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P de aproximadamente -1,0 a aproximadamente 2,5. En otra realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P de aproximadamente -1,0 a aproximadamente 2,0. En otra realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P de aproximadamente -0,5 a aproximadamente 2,5. En otra realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P de aproximadamente -0,5 a aproximadamente 1,5. En otra realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5. En otra realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,5. En otra realización ejemplar más, el compuesto tiene un valor de Log P de 1,9 o 2,3.
También se contempla en la presente invención un compuesto con un valor de Log P inferior a 2,5, con un peso molecular inferior a 200 Da, que todavía puede penetrar en la placa de la uña.
En una realización de la presente invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua entre aproximadamente 0,1 mg/ml y 1 g/ml en agua saturada con octanol. En una realización de la presente invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua de entre 0,1 mg/ml y 100 mg/ml. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 0,1 mg/ml y 10 mg/ml. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 0,1 mg/ml y 1 mg/ml. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 5 mg/ml y 1 g/ml. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 10 mg/ml y 500 g/ml. En otra realización de esta invención, el compuesto tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 80 mg/ml y 250 mg/ml.
En una realización ejemplar, el compuesto tiene un valor de Log P seleccionado de un rango anterior, con un peso molecular seleccionado de un rango anterior, que aún pueden penetrar la placa de la uña.
En una realización ejemplar, los compuestos con un peso molecular seleccionado de un rango anterior, con una solubilidad en agua seleccionada de un rango anterior, todavía pueden penetrar en la placa de la uña.
En una realización ejemplar, los compuestos con un log P seleccionado de un rango anterior, con una solubilidad en agua seleccionada de un rango anterior, todavía pueden penetrar en la placa de la uña.
En una realización ejemplar, los compuestos con un peso molecular seleccionado de un rango anterior, con un log P seleccionado entre un rango anterior y con una solubilidad en agua seleccionada entre un rango anterior, todavía pueden penetrar la placa de la uña.
La penetración de la uña por el ingrediente activo puede efectuarse por la polaridad de la formulación. Sin embargo, no se espera que la polaridad de la formulación tenga tanta influencia en la penetración de la uña como algunos de los otros factores, como el peso molecular o el Log P del principio activo. Es probable que la presencia de agentes potenciadores de la penetración en la formulación aumente la penetración del agente activo cuando se compara con formulaciones similares que no contienen ningún agente potenciador de la penetración.
En la siguiente tabla se dan algunos ejemplos de moléculas con propiedades fisicoquímicas óptimas.
Figure imgf000017_0001
El compuesto 3 siguiente, es un ejemplo de un compuesto similar en su peso molecular al ciclopirox, y al igual que el ciclopirox, penetra difícilmente en la placa de la uña.
Figure imgf000017_0002
En una realización preferida, las formulaciones tópicas que incluyen un compuesto de Fórmula (IIb) tienen un peso molecular total de menos de 200 Da, tienen un Log P de menos de 2,5 y una concentración inhibitoria mínima contra Trichophyton rubrum que se mantiene sustancialmente sin cambios en presencia de queratina al 5 %.
También se desvelan procedimientos para tratar una infección viral mediada al menos en parte por dermatofitos, Trichophyton, Microsporum o Epidermophyton, u hongos similares a levadura que incluyen especies de Candida, en mamíferos, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un mamífero, que ha sido diagnosticado con dicha infección viral o que está en riesgo de desarrollar dicha infección viral, una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o mezclas de uno o más de dichos compuestos. En una realización la infección es onicomicosis.
Los compuestos contemplados por la presente invención pueden tener una actividad antifúngica de amplio espectro y como tales pueden ser candidatos para su uso contra otras infecciones fúngicas cutáneas.
Los procedimientos proporcionados por esta divulgación son útiles en la penetración de uñas y cascos, así como en el tratamiento de afecciones unguales y periungueales.
VII. Formulaciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención es una formulación farmacéutica tópica que incluye: (a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; (b) un compuesto con una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb):
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en la que R7b es un miembro seleccionado entre H, metilo, etilo y fenilo; R10b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir; R11b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, metilo, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir; y (c) un agente de tratamiento de psoriasis y/o un agente de tratamiento de acné, seleccionado entre ácido salicílico, peróxido de benzoílo, alquitrán de hulla, sulfuro de selenio, óxido de cinc, piritiona (cinc y/o sodio), tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína y adapaleno.
En otra realización ejemplar, R10b y R11b son H. En otra realización ejemplar, un miembro seleccionado entre R10b y R11b es H y el otro miembro seleccionado entre R10b y R11b es un miembro seleccionado entre halo, metilo, ciano, metoxi, hidroximetilo y p-cianofeniloxi. En otra realización ejemplar, R7b es H; R10b es 4-cianofenoxi; y R11b es H.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida. Los expertos en la técnica reconocerán diversos procedimientos de síntesis que se pueden emplear para preparar formulaciones farmacéuticas no tóxicas que incorporen los compuestos descritos en el presente documento. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de disolventes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para preparar solvatos de los compuestos de la invención, tal como agua, etanol, propilenglicol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido (DMSO).
Las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Se debe entender además que el mejor procedimiento de administración puede ser una combinación de procedimientos. Es particularmente preferente la administración por vía oral en forma de una píldora, cápsula, elixir, jarabe, pastilla para chupar, trocisco o similares. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares (por ejemplo, intravenosa), intramusculares, espinales, intratecales o un tipo de inyección similar, o técnicas de infusión.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención están preferentemente en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas blandas o duras, o jarabes o elixires.
Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de formulaciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones de buen sabor y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden estar recubiertos por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción prolongada durante un período mayor. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para su uso oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; y agentes humectantes y dispersantes, que pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular poniendo en suspensión los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los descritos anteriormente, y los agentes saborizantes, pueden ser añadidos para proporcionar preparaciones orales de sabor agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o agentes humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, también pueden estar presentes.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto; fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol; anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable y estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados, que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes o vehículos aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de las preparaciones inyectables.
La composición de la invención también puede ser administrada en forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Como alternativa, las composiciones pueden ser administradas parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, puede ser suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden ser disueltos en el vehículo adyuvantes, tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampones.
Para administración a animales, no humanos, la composición que contiene el compuesto terapéutico puede ser añadida al pienso o al agua para beber del animal. Además, será conveniente formular los productos de pienso y agua para beber del animal de modo que el propio animal tome una cantidad apropiada del compuesto en su dieta. Adicionalmente, será conveniente presentar el compuesto en una composición como una premezcla para la adición al pienso o al agua para beber. La composición también puede ser añadida como un suplemento alimenticio o de bebida para seres humanos.
Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal por día y más preferentemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg por kilogramo de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. La cantidad del principio activo que puede ser combinada con los materiales vehículos para producir una forma de dosificación única, variará dependiendo de la afección que se trate y el modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo.
La frecuencia de la dosificación también puede variar dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores entre los que se incluye la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que está siendo sometida a terapia.
Los compuestos preferidos de la invención tendrán propiedades farmacológicas deseables que incluyen, pero no se limitan a, biodisponibilidad oral, baja toxicidad, baja unión a proteínas séricas y semividas in vitro e in vivo deseables. Es necesaria la penetración de la barrera hematoencefálica para los compuestos utilizados para tratar trastornos del SNC, mientras que a menudo se prefieren niveles bajos de compuestos utilizados para tratar trastornos periféricos en el cerebro.
Pueden usarse ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de monocapas de células intestinales humanas, incluidas las monocapas de células Caco-2. La toxicidad de los hepatocitos cultivados puede usarse para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en humanos puede predecirse a partir de los niveles cerebrales de animales de laboratorio que reciben el compuesto por vía intravenosa.
La unión a proteínas séricas puede predecirse a partir de ensayos de unión a albúmina. Dichos ensayos se describen en una revisión de Oravcova, y col. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27).
La semivida del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las semividas in vitro de los compuestos pueden ser predichas a partir de determinaciones de semivida microsómica como los descritos por Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127).
La cantidad de la composición requerida para su uso en el tratamiento variará no solamente con el compuesto particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado que se trate y la edad y estado del paciente, y por último será a discreción del médico o especialista médico que proporcione la atención.
VII. a) Formulaciones tópicas
En una realización preferida, los procedimientos de la divulgación se pueden utilizar empleándose mediante aplicación tópica de los compuestos descritos en el presente documento.
Las composiciones de la presente invención comprenden vehículos fluidos o semisólidos que pueden incluir, aunque sin limitación, polímeros, espesantes, tampones, neutralizantes, agentes quelantes, conservantes, tensioactivos o emulsionantes, antioxidantes, ceras o aceites, emolientes, filtros solares y un disolvente o sistema disolvente mixto. El disolvente o sistema disolvente mixto es importante para la formación porque es responsable principalmente de la disolución del fármaco. El mejor disolvente o los mejores sistemas disolventes mixtos también son capaces de mantener niveles clínicamente relevantes del fármaco en la solución a pesar de la adición de un mal disolvente para la formulación. Las composiciones tópicas útiles en la invención objeto se pueden preparar en una amplia variedad de tipos de productos. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, lociones, cremas, geles, barras, pulverizadores, pomadas, pastas, espumas, cremas espumosas y agentes limpiador. Estos tipos de productos pueden comprender varios tipos de sistemas portadores que incluyen, aunque sin limitación, partículas, nanopartículas y liposomas. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar-agar o ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato de sodio. Las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, anteriormente citados. La formulación se puede seleccionar para maximizar el suministro a un sitio diana deseado en el cuerpo.
Las lociones, que son preparaciones que van a ser aplicadas a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas sin fricción, son típicamente preparaciones líquidas o semi-líquidas en las cuales están dispersados un sólido finamente dividido, una cera o un líquido. Las lociones contendrán típicamente agentes de suspensión para producir mejores suspensiones así como compuestos útiles para localizar y mantener al agente activo en contacto con la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o similares.
Las cremas que contienen el agente activo para su suministro de acuerdo con la presente invención son emulsiones líquidas o semisólidas, viscosas, ya sea de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de cremas son lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa está constituida generalmente por vaselina o un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y contiene generalmente un humectante. El emulsionante en una formulación de crema, como se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citada anteriormente, es generalmente un agente tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Las formulaciones de gel se pueden utilizar también con relación a la presente invención. Como será apreciado por los que trabajan en el campo de la formulación de fármacos tópicos, los geles son semisólidos. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de manera uniforme en todo el líquido portador, que típicamente es acuoso, pero que también puede ser un disolvente o mezclas de disolventes.
Las pomadas, que son preparaciones semisólidas, típicamente están basadas en vaselina u otros derivados del petróleo. Como se apreciará por los expertos en la técnica, la base de específica de la pomada que se ha de utilizar, es una que proporciona el suministro óptimo para el agente activo elegido para una formulación dada y, preferentemente, proporciona también las otras características deseadas, por ejemplo, emoliencia o similares. Como con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Como se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), en las páginas 1399-1404, las bases de pomadas se pueden agrupar en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables; bases en emulsión; y bases solubles en agua. Las bases oleaginosas de pomadas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales e hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Las bases emulsionables de pomadas, también conocidas como bases absorbentes de pomadas, contienen poco o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrófila. Las bases de pomadas en emulsión son emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico. Las bases de pomadas solubles en agua, preferentes, se preparan a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable; de nuevo, se puede hacer referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citada anteriormente, para información adicional.
Las formulaciones útiles de la invención también abarcan soluciones para pulverización. Las soluciones para pulverización proporcionan en general el agente activo en una solución acuosa y/o alcohólica que pueden ser rociadas sobre la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas para su administración. Tales soluciones para pulverización incluyen las formuladas para proporcionar la concentración de la solución del agente activo en el sitio de administración después del suministro, por ejemplo, la solución para pulverización puede estar compuesta principalmente de alcohol u otro líquido volátil semejante en el cual puede estar disuelto el fármaco o agente activo. Cuando se suministra a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, el portador se evapora, dejando el agente activo concentrado en el sitio de administración.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender portadores sólidos o en fase de gel, adecuados. Los ejemplos de tales portadores incluyen, aunque sin limitación, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender un emulsionante adecuado que se refiere a un agente que mejore o facilite la mezcla y suspensión del aceite en agua o del agua en aceite. El agente emulsionante utilizado en el presente documento puede consistir en un solo agente emulsionante o puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero, o una mezcla de dos o más de tales tensioactivos; son preferentes para su uso en el presente documento los emulsionantes no iónicos o aniónicos. Tales tensioactivos se describen en “McCutcheon's Detergent and Emulsifiers”, North American Edition, 1980 Annual publicado por McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, NJ. 07452, EE.UU.
Son preferentes para su uso en el presente documento alcoholes de peso molecular elevado, tales como alcohol ceterarílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cera emulsionante, monoestearato de glicerilo. Otros ejemplos son diestearato de etilenglicol, triestearato de sorbitán, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán (SPAN 60), monolaurato de dietilenglicol, monopalmitato de sorbitán, dioleato de sacarosa, estearato de sacarosa (CRODESTA F-160), éter laurílico de polioxietileno (BRIJ 30), éter estearílico de polioxietileno (2) (BRIJ 72), éter estearílico de polioxietileno (21) (BRlJ 721), monoestearato de polioxietileno (Myrj 45), monoestearato de polioxietilensorbitán (TWEEN 60), monooleato de polioxietilensorbitán (TWEEN 80), monolaurato de polioxietilensorbitán (TWEEN 20) y oleato de sodio. El colesterol y los derivados de colesterol también se pueden utilizar en emulsiones utilizadas externamente y favorecer las emulsiones de agua/aceite.
Los agentes emulsionantes no iónicos especialmente adecuados son los que tienen balances hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 3 a 6 para el sistema agua/aceite y de 8 a 18 para el sistema aceite/agua como se determina por el procedimiento descrito por Paul L. Lindner en “Emulsions and Emulsión”, editado por Kenneth Lissant, publicado por Dekker, Nueva York, N.Y., 1974, páginas 188-190. Los más preferentes para su uso en el presente documento son uno o más tensioactivos no iónicos que producen un sistema que tiene un HLB de aproximadamente 8 a aproximadamente 18.
Los ejemplos de tales emulsionantes no iónicos incluyen, aunque sin limitación, “BRIJ 72”, el nombre registrado para un éter estearílico de polioxietileno (2) que tiene un HLB de 4,9; “BRIJ 721”, el nombre registrado para un éter estearílico de polioxietileno (21) que tiene un HLB de 15,5, “Brij 30”, el nombre registrado para el éter laurílico de polioxietileno que tiene un HLB de 9,7; “Polawax”, el nombre registrado para la cera emulsionante que tiene un HLB de 8,0; “Span 60”, el nombre registrado para el monoestearato de sorbitán que tiene un HLB de 4,7; “Crodesta F-160”, el nombre registrado para el estearato de sacarosa que tiene un HLB de 14,5. La totalidad de estos materiales están disponibles en Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals; y BASF. Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un agente emulsionante, cada agente emulsionante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 % en peso, preferentemente, 0,5 a 2,0%, más preferentemente de 1,0 % o 1,8 %. Preferentemente, el agente emulsionante comprende una mezcla de steareth 21 (aproximadamente al 1,8 %) y steareth 2 (aproximadamente al 1,0 %).
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender emolientes adecuados. Los emolientes son materiales utilizados para la prevención o el alivio de la sequedad, así como para la protección de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. Los emolientes útiles incluyen, aunque no de forma limitativa, alcohol cetílico, miristato de isopropilo, alcohol estearílico y similares. Se conoce una amplia variedad de emolientes adecuados que pueden ser utilizados en el presente documento. Véase, por ejemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a Edición, Vol. 1, págs.
32-43 (1972) y la patente de EE.UU. n.° 4.919.934, de Deckner y col., concedida el 24 de abril de 1990. Estos materiales están disponibles en Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).
Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un emoliente, cada emoliente está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 al 15 %, preferentemente el 0,1 a aproximadamente el 3,0, más preferentemente el 0,5, 1,0, o 2,5 % en peso. Preferentemente, el emoliente es una mezcla de alcohol cetílico, miristato de isopropilo y alcohol estearílico en una relación 1/5/2. El emoliente también puede ser una mezcla de alcohol cetílico y alcohol estearílico en una relación 1/2.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender antioxidantes adecuados, sustancias que se sabe que inhiben la oxidación. Los antioxidantes adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-terc-butilfenol, ácido eritórbico, goma de guayaco, galato de propilo, ácido tiodipropionico, tiodipropionato de dilaurilo, terc-butilhidroquinona y tocoferoles, tales como vitamina E y similares, incluyendo las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Preferentemente, el antioxidante es hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ácido ascórbico, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos. Aún más preferentemente, el antioxidante es hidroxitolueno butilado. Estos materiales están disponibles en Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).
Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un antioxidante, la cantidad total del antioxidante presente es desde aproximadamente el 0,001 hasta el 0,5 % en peso, preferentemente el 0,05 hasta aproximadamente el 0,5 % en peso, más preferentemente el 0,1 %.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender conservantes adecuados. Los conservantes son compuestos añadidos a una formulación farmacéutica para que actúe como un agente antimicrobiano. Entre los conservantes conocidos en la técnica que son eficaces y aceptables en formulaciones parenterales están cloruro de benzalconio, bencetonio, clorhexidina, fenol, m-cresol, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico, timerosal, ácido benzoico y diversas mezclas de los mismos. Véase, por ejemplo, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Preferentemente, el conservante se selecciona de entre metilparabeno, propilparabeno y mezclas de los mismos. Estos materiales están disponibles en Inolex Chemical Co. (Philadephia, PA) o Sprectrum Chemicals.
Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un conservante, la cantidad total del conservante presente es de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,5 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,1 al 0,5 %, más preferentemente de aproximadamente el 0,03 a aproximadamente el 0,15. Preferentemente, el conservante es una mezcla de metilparabeno y propilparabeno en una relación 5/1. Cuando se usa un alcohol como conservante, la cantidad es normalmente del 15 al 20 %.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender agentes quelantes adecuados para formar complejos con los cationes metálicos que no cruzan una bicapa lipídica. Los ejemplos de agentes quelantes adecuados incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido etilenglicol-bis(éter beta-aminoetílico)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) y ácido 8-amino-2-[(2-amino-5-metilfenoxi)metil]-6-metoxiquinolin-N,N,N',N'-tetraacético, sal de tetrapotasio (QUIN-2). Preferentemente los agentes quelantes son EDTA y ácido cítrico. Estos materiales están disponibles en Spectrum Chemical.
Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un agente quelante, la cantidad total del agente quelante presente es de aproximadamente el 0,005 % al 2,0 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,5 % en peso, más preferentemente aproximadamente del 0,1 % en peso.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender agentes neutralizantes adecuados utilizados para ajustar el pH de la formulación dentro de un intervalo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de agentes neutralizantes incluyen, aunque sin limitación, trolamina, trometamina, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido acético. Tales materiales están disponibles en Spectrum Chemical (Gardena, CA).
Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un agente neutralizante, la cantidad total del agente neutralizante presente es de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, preferentemente del 0,1 % en peso a aproximadamente el 5,0 % en peso, y más preferentemente aproximadamente del 1,0 % en peso. El agente neutralizante se añade generalmente en cualquier cantidad que se requiera para llevar la formulación hasta el pH deseado.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender agentes de aumento de la viscosidad adecuados. Estos componentes son compuestos que se pueden difundir, capaces de aumentar la viscosidad de una solución que contiene polímero por la interacción del agente con el polímero. Se puede utilizar CARBOPOL ULTREZ 10 como un agente de aumento de la viscosidad. Estos materiales están disponibles en Noveon Chemicals, Cleveland, OH.
Cuando las formulaciones tópicas de la presente invención contienen al menos un agente de aumento de la viscosidad, la cantidad total del agente de aumento de la viscosidad presente es de aproximadamente el 0,25 % al aproximadamente 5,0 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,25 % al aproximadamente 1,0 % en peso, y más preferentemente de aproximadamente el 0,4 % al aproximadamente 0,6 % en peso.
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender mejoradores adecuados para la penetración en las uñas. Los ejemplos de los mejoradores de la penetración en las uñas incluyen compuestos de mercaptano, sulfitos y bisulfitos, agentes queratolíticos y tensioactivos. Los mejoradores de la penetración en las uñas, adecuados para su uso en la invención se describen con mayor detalle en Malhotra y col., J. Pharm. Sci., 91:2, 312-323 (2002).
Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden comprender uno o más disolventes adecuados. La capacidad de cualquier sustancia sólida (soluto) para disolverse en cualquier sustancia líquida (disolvente) depende de las propiedades físicas del soluto y del disolvente. Cuando los solutos y los disolventes tienen propiedades físicas similares, la solubilidad del soluto en el disolvente será la mayor. Esto ocasiona el entendimiento tradicional de que “el semejante disuelve al semejante”. Los disolventes pueden estar caracterizados en un extremo como aceites lipófilos no polares, mientras que en el otro extremo como disolventes hidrófilos polares. Los disolventes oleosos disuelven otras sustancias no polares por interacciones de Van Der Walls mientras que el agua y otros disolventes hidrófilos disuelven las sustancias polares mediante interacciones iónicas, bipolares o de puentes de hidrógeno. Todos los disolventes pueden ser enumerados en continuo desde el menos polar, es decir, hidrocarburos tales como decano, hasta el disolvente más polar que es el agua. Un soluto tendrá su mayor solubilidad en disolventes que tienen una polaridad equivalente. Por lo tanto, para los fármacos que tienen una solubilidad mínima en el agua, los disolventes menos polares proporcionarán una solubilidad mejorada con el disolvente que tiene una polaridad casi equivalente al soluto que proporciona una solubilidad máxima. La mayoría de los fármacos tienen polaridad intermedia y por consiguiente experimentan una solubilidad máxima en disolventes tales como propilenglicol o etanol, que son significativamente menos polares que el agua. Si el fármaco tiene una solubilidad mayor en propilenglicol (por ejemplo 8 % (p/p)) que en agua (por ejemplo, 0,1 % (p/p)), entonces la adición de agua al propilenglicol debe disminuir la cantidad máxima de solubilidad del fármaco para una mezcla de disolventes comparado con el propilenglicol puro. La adición de un mal disolvente a un disolvente excelente disminuirá la solubilidad máxima para la mezcla comparado con la solubilidad máxima en el disolvente excelente.
Cuando los compuestos se incorporan en formulaciones tópicas, la concentración del principio activo en la formulación puede ser limitada por la solubilidad del principio activo en el disolvente y/o portador elegido. Los fármacos no lipófilos exhiben típicamente una solubilidad muy baja en los disolventes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la solubilidad de algunos compuestos de la invención en agua es menor que el 0,00025 % p/p. La solubilidad de los mismos compuestos de la invención puede ser menor que aproximadamente el 2 % p/p ya sea en propilenglicol o en miristato de isopropilo. En una realización de la presente invención, el éter monoetílico de dietilenglicol (DGME), es el disolvente utilizado para disolver los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II). Los compuestos de la invención, útiles en la presente formulación, se cree que tienen una solubilidad de aproximadamente el 10 % p/p a aproximadamente el 25 % p/p en DGME. En otra realización, se utiliza un sistema codisolvente agua/DGME para disolver los compuestos de Fórmula (I) o Formula (II). La capacidad del disolvente DGME disminuye cuando se añade agua; sin embargo, el sistema codisolvente DGME/agua se puede diseñar para mantener la concentración deseada de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % p/p del principio activo. Preferentemente, el principio activo está presente desde aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 3 % p/p, y más preferentemente a aproximadamente el 1 % p/p, en las formulaciones tópicas tal como se aplican. Debido a que el DGME es menos volátil que el agua, a medida que la formulación tópica se evapora durante la aplicación, el agente activo se hace más soluble en la formulación de crema. Este aumento de la solubilidad reduce la probabilidad de una biodisponibilidad reducida, provocada por la precipitación del fármaco sobre la superficie de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas.
Las formas líquidas, tales como las lociones adecuadas para administración tópica o adecuadas para aplicación cosmética, pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso, adecuado, con tampones, agentes de suspensión y dispersantes, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Las formas sólidas, tales como cremas o pastas o similares, pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, agua, aceite, alcohol o grasa como sustrato con tensioactivo, polímeros tales como polietilenglicol, espesantes, sólidos y similares. Las formulaciones líquidas o sólidas pueden incluir las tecnologías de administración mejoradas tales como liposomas, microsomas, microesponjas y similares.
Además, los compuestos se pueden suministrar utilizando un sistema de liberación prolongada, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación prolongada y son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los regímenes de tratamiento tópico de acuerdo con la práctica de la presente invención comprenden la aplicación de la composición directamente a la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, en el sitio de aplicación, desde una hasta varias veces al día.
Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar, mejorar o prevenir afecciones o síntomas asociados con infecciones bacterianas, acné, inflamación y similares.
En una realización ejemplar, la formulación farmacéutica incluye una única solución. En una realización ejemplar, la única solución incluye un alcohol. En una realización ejemplar, la única solución incluye alcohol y agua. En una realización ejemplar, el alcohol es etanol, etilenglicol, propanol, polipropilenglicol, isopropanol o butanol. En otra realización ejemplar, la única solución es un miembro seleccionado de aproximadamente 10 % de polipropilenglicol y aproximadamente 90 % de etanol; aproximadamente 20 % de polipropilenglicol y aproximadamente 80 % de etanol; aproximadamente 30 % de polipropilenglicol y aproximadamente 70 % de etanol; aproximadamente 40 % de polipropilenglicol y aproximadamente 60 % de etanol; aproximadamente 50 % de polipropilenglicol y aproximadamente 50 % de etanol; aproximadamente 60 % de polipropilenglicol y aproximadamente 40 % de etanol; aproximadamente 70 % de polipropilenglicol y aproximadamente 30 % de etanol; aproximadamente 80 % de polipropilenglicol y aproximadamente 20 % de etanol; aproximadamente 90 % de polipropilenglicol y aproximadamente 10 % de etanol.
En una realización ejemplar, la formulación farmacéutica es una laca. Véase Remington's, citada anteriormente, para más información sobre la producción de lacas.
En una realización ejemplar, el compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 15 %. En una realización ejemplar, el compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 12,5 %. En una realización ejemplar, el compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %. En una realización ejemplar, el compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %. En una realización ejemplar, el compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 8 %. En una realización ejemplar, el compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 9 %.
VII. b) Agentes activos adicionales
Los siguientes son ejemplos de agentes cosméticos y farmacéuticos que se pueden añadir a las formulaciones farmacéuticas tópicas de la presente invención. Los siguientes agentes son compuestos conocidos y están disponibles fácilmente en el comercio.
Los agentes anti-inflamatorios incluyen, aunque no de forma limitativa, bisabolol, mentolato, dapsona, aloe vera, hidrocortisona y similares.
Las vitaminas incluyen, aunque no de forma limitativa, vitamina B, vitamina E, vitamina A, vitamina D y similares, y derivados de vitaminas, tales como tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína, adapaleno y similares.
Los agentes anti-envejecimiento incluyen, aunque no de forma limitativa, niacinamida, retinol y derivados de retinoides, AHA, ácido ascórbico, ácido lipoico, coenzima Q 10, beta-hidroxiácidos, ácido salicílico, péptidos de unión a cobre, dimetilaminoetilo (DAEA) y similares.
Los filtros solares y/o los agentes para el alivio de las quemaduras solares incluyen, aunque no de forma limitativa, PABA, jojoba, aloe vera, padimato-O, metoxicinamatos, proxamina HCl, lidocaína y similares. Los agentes para el bronceado sin sol incluyen, aunque no de forma limitativa, dihidroxiacetona (DHA).
Los agentes para el tratamiento de la psoriasis y/o los agentes para el tratamiento del acné incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, alquitrán de hulla, sulfuro de selenio, óxido de zinc, piritiona (de zinc y/o sodio), tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína, adapaleno y similares.
Los agentes que son eficaces para controlar o modificar la queratinización, incluyen sin limitación: tretinoína, tazaroteno y adapaleno.
La formulación farmacéutica tópica de la invenciónconduce a los compuestos de la invención y cualquier otro agente activo que actúe y trate la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. Como alternativa, uno cualquiera de los agentes activos aplicados tópicamente también puede ser suministrado sistémicamente por vías transdérmicas.
En tales composiciones, un agente eficaz cosmética o farmacéuticamente, adicional, tal como un agente antiinflamatorio, vitamina, agente antienvejecimiento, filtro solar y/o agente para el tratamiento del acné, por ejemplo, es normalmente un componente minoritario (de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 20 % en peso o preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y adyuvantes de procesamiento útiles para preparar la forma de dosificación deseada.
VII. c) Ensayos
Los compuestos preferidos para su uso en las presentes formulaciones tópicas tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Dichas propiedades incluyen, aunque no de forma limitativa, baja toxicidad, baja unión a proteínas séricas y deseables semividas in vitro e in vivo. Se pueden utilizar ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseadas. Los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de las células intestinales humanas, incluyendo las monocapas de las células Caco-2. La unión a las proteínas séricas puede ser predicha a partir de ensayos de unión a albúmina. Tales ensayos están descritos en una revisión por Oravcova y col., (1996 J. Chromat. B677: 1-27). La semivida del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las semividas in vitro de los compuestos pueden ser predichas a partir de determinaciones de semivida microsómica como los descritos por Kuhnz y Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127).
La toxicidad y la eficiencia terapéutica de tales compuestos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal al 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede ser expresado como la relación entre DL50 y DE50. Se prefieren los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales, se pueden utilizar en formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos cae preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o sin toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico en vista de la afección del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl y col., 1975, en “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Cap. 1, pág. 1).
VII. d) Adm inistración
Para cualquier compuesto usado en el procedimiento de la divulgación, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, tal como se desvela en el presente documento. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos de animales para lograr un intervalo de concentración en circulación que incluya la CE50 (dosis eficaz para un aumento del 50 %) como se determinó en el cultivo celular, es decir, la concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición semi-máxima del crecimiento celular bacteriano. Tal información puede usarse para determinar más precisamente las dosis útiles en humanos.
En general, los compuestos preparados por los procedimientos, y a partir de los compuestos intermedios, descritos en el presente documento se administrarán en una cantidad terapéutica o cosméticamente eficaz por cualquiera de los modos aceptados de administración para los agentes que sirven para utilidades similares. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores entre los que se incluye la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad particular que está siendo tratada con la terapia y el criterio del médico que realiza la prescripción. El fármaco se puede administrar una o dos veces al día, o hasta 3 o 4 veces al día.
La cantidad y los intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en el plasma del resto activo que sean suficientes para mantener los efectos inhibidores del crecimiento celular bacteriano. Las dosificaciones normales para un paciente, para la administración sistémica, varían de 0,1 a 1000 mg/día, preferentemente, 1-500 mg/día, más preferentemente 10-200 mg/día, incluso más preferentemente 100-200 mg/día. Establecidas en términos de las áreas superficiales del cuerpo del paciente, las dosificaciones usuales varían entre 50-91 mg/m 2 /día.
La cantidad del compuesto en la formulación puede variar dentro de un intervalo completo empleado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente el 0,01-10 % en peso del fármaco basado en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente el 0,1-3,0 % en peso. más preferentemente, aproximadamente el 1,0 % en peso.
La invención se ilustra además por los ejemplos que siguen. Los ejemplos no están propuestos para definir o limitar el ámbito de la invención.
Ejemplos
Las RMN protónicas se registran en un espectrómetro Varian AS 300 y los desplazamientos químicos se expresan en 8 (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Los espectros de masa se determinaron en un aparato Micromass Quattro II.
Ejemplo 1
Preparación de 3 a p a rtir de 1
1.1 Reducción de ácido carboxílico
A una solución de 1 (23,3 mmol) en THF anhidro THF (70 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de BH3 THF (1,0 M, 55 ml, 55 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se enfrió de nuevo con un baño de hielo y se añadió gota a gota MeOH (20 ml) para descomponer el exceso de BH3. La mezcla resultante se agitó hasta que no se liberó ninguna burbuja y después se añadió NaOH al 10 % (10 ml). La mezcla se concentró y el residuo se mezcló con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc. El residuo de la evaporación rotatoria se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 20,7 mmol de 3.
1.2 Resultados
A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos de estructura 3 preparados mediante el procedimiento anterior.
1.2. a Alcohol 2-bromo-5-clorobencílico
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 87,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 5,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H) y 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ppm.
1.2. b Alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 2
Preparación de 3 a p a rtir de 2
2.1. Reducción del aldehído
A una solución de 2 (Z = H, 10,7 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió borohidruro de sodio (5,40 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 9,9 mmol de 3.
2.2 Resultados
A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos de estructura 3 preparados mediante el procedimiento anterior.
2.2. a Alcohol 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)bencílico
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 (ppm) 2,00 (s a, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
2.2. b Alcohol 2-bromo-4-(4-cianofenoxi)bencílico
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,83 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 5,48 (t, 1H) y 4,50 (d, 2H) ppm.
2.2. c 5-(4-Cianofenoxi)-1-indanol
P.f. 50-53 °C. EM (IEN+): m/z = 252 (M+1). HPLC: pureza del 99,7 % a 254 nm y del 99,0 % a 220 nm. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da): 87,80 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,03 (q, 1H), 2,95­ 2,85 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H) y 1,85-1,74 (m, 1H) ppm.
2.2. d Alcohol 2-bromo-5-(terc-butildimetilsiloxi)bencílico
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 0,20 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 4,67 (s a, 1H), 6,65 (dd, J= 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 1H).
Ejemplos adicionales de compuestos que pueden producirse mediante este procedimiento incluyen alcohol 2-bromo-4-(3-cianofenoxi)bencílico; alcohol 2-bromo-4-(4-clorofenoxi)bencílico; alcohol 2-bromo-4-fenoxibencílico; alcohol 2-bromo-5-(3,4-dicianofenoxi)bencílico; alcohol 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etílico; alcohol 2-bromo-5-fluorobencílico; y 1-bromo-2-naftalenometanol.
Ejemplo 3
Preparación de 4 a p a rtir de 3
3.1 Alquilación protectora
El compuesto 3 (20,7 mmol) se disolvió en CH2Ch (150 ml) y se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A esta solución en nitrógeno se le añadieron en secuencia N,N-diisopropiletilamina (5,4 ml, 31,02 mmol, 1,5 equiv.) y clorometil metil éter (2 ml, 25,85 mmol, 1,25 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se lavó con agua saturada con NaHCO3 y después con agua saturada con NaCl. El residuo después de la evaporación rotatoria se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 17,6 mmol de 4. 3.2 Resultados
A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos de estructura 4 preparados mediante el procedimiento anterior.
3.2. a Alcohol 2-bromo-5-cloro-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ): 87,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4 & 0,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) y 3,30 (s, 3H) ppm.
3.2. b 2-Bromo-5-guoro-1-[1-(metoximetoxi)etilllbenceno
RMN 1 H (300,058 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,07 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,25 (dd, J= 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 8,8, 5,3 Hz, 1H).
3.2. c 2-Bromo-5-fluoro-1-[2-(metoximetoxi)etillbenceno
RMN 1 H (300,058 MHz, CDCh) 8 ppm 3,04 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,82 (td, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H).
3.2. d 2-Bromo-4.5-difluoro-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1 H (300,058 MHz, CDCh) 8 ppm 3,42 (s, 3H), 4,57 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H).
3.2. e 2-Bromo-5-ciano-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1 H (300,058 MHz, CDCh) 8 ppm 3,43 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
3.2. f 2-Bromo-5-metoxi-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ): 87,48 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,32 (d, J = 2,1 Hz, 3H) ppm.
3.2. g 1 -Bencil-1 -(2-bromofenil)-1 -(metoximetoxi)etano
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ): 87,70-7,67 (m, 1H), 7,25-7,09 (m, 6H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,22 (s, 3H) y 1,63 (s, 3H) ppm.
3.2. h 2-Bromo-6-fluoro-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1 H (300 MHz, CDCh) 8 (ppm) 3,43 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,76 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
3.2. i 2-Bromo-4-(4-cianofenoxi)-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 87,84 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,19-7,12 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (s, 2H) y 3,31 (s, 3H) ppm.
3.2. j 2-Bromo-5-(terc-butildimetilsiloxi)-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 0,19 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 3,43 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
3.2. k 2-Bromo-5-(2-cianofenoxi)-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 3,41 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,16 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,8, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H).
3.2.1 2-Bromo-5-fenoxi-1-(metoximetoximetil)benceno
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 3,40 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Ejemplos adicionales que pueden producirse mediante este procedimiento incluyen 2-bromo-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-5-metil-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-5-(metoximetoximetil)-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-5-fluoro-1 -(metoximetoximetil)benceno; 1 -bromo-2-(metoximetoximetil)naftaleno; 2-bromo-4-fluoro-1-(metoximetoximetN)benceno; 2-fenil-1-(2-bromofenil)-1-(metoximetoxi)etano; 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-4-(3-cianofenoxi)-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-4-(4-chlorofenoxi)-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-4-fenoxi-1-(metoximetoximetil)benceno; 2-bromo-5-(3,4-dicianofenoxi)-1-(metoximetoximetil)benceno.
Ejemplo 4
Preparación de I a pa rtir de 4 vía 5
4.1 Metalación y boronilación
A una solución de 4 (17,3 mmol) en THF anhidro (80 ml) a -78 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota terc-BuLi o n-BuLi (11,7 ml) y la solución se volvió de color pardo. A continuación, se inyectó B(OMe)3 (1,93 ml, 17,3 mmol) en una porción y se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se calentó gradualmente con agitación durante 30 minutos y luego se agitó en un baño de agua durante 2 horas. Después de la adición de HCl 6N (6 ml), la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se produjo aproximadamente el 50 % de la hidrólisis como se muestra mediante análisis de TLC. La solución se sometió a evaporación en el rotavapor y el residuo se disolvió en MeOH (50 ml) y HCl 6N (4 ml). La solución se sometió a reflujo durante 1 h y se completó la hidrólisis como se indica mediante análisis de TLC. La evaporación rotatoria proporcionó un residuo que se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó y luego se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice para proporcionar un sólido con una pureza del 80 %. El sólido se purificó adicionalmente por lavado con hexano para proporcionar 7,2 mmol de I.
4.2. Resultados
Se proporcionan a continuación datos analíticos para los compuestos ilustrativos de la estructura I.
4.2. a 5-Cloro-1.3-d¡h¡dro-I-h¡drox¡-2,1-benzoxaborol (C1)
P.f. 142-150 °C. EM (ESI): m/z = 169 (M+1, positivo) y 167 (M-1, negativo). HPLC (220 nm): pureza del 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,30 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (d, J= 7,8 Hz, 1H) y 4,96 (s, 2H) ppm.
4.2. b 1,3-Dihidro- 1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C2)
P.f. 83-86 °C. EM (IEN): m/z = 135 (M+1, positivo) y 133 (M-1, negativo). HPLC (220 nm): pureza del 95,4 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,14 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,1 Hz, 1H) y 4,97 (s, 2H) ppm.
4.2. c 5-Fluoro-1.3-dihidro-1-hidroxi-3-metil-2.1-benzoxaborolo (C3)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 5,17 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 9,7, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H).
4.2. d 6-Fluoro-1-hidroxi-1.2.3. 4-tetrahidro-2.1-benzoxaborina (C4)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,86 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,2, 7.2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).
4.2. e 5.6-Difluoro-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C5)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 4,94 (s, 2H), 7,50 (dd, J= 10,7, 6,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 9,7, 8,2 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
4.2. f 5-Ciano-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C6)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 5,03 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
4.2. g 1.3-Dihidro-1-hidroxi-5-metoxi-2.1-benzoxaborolo (C7)
P.f. 102-104 °C. EM IEN: m/z = 165,3 (M+1) y 162,9 (M-1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,77 (s,3 H) ppm.
4.2. h 1.3-Dihidro-1-hidroxi-5-metil-2.1-benzoxaborolo (C8)
P.f. 124-128 °C. EM IEN: m/z = 148,9 (M+1) y 146,9 (M-1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) ppm.
4.2.11.3-Dihidro-1-hidroxi-5-hidroximetil-2.1-benzoxaborolo (C9)
EM: m/z = 163 (M-1, IEN-). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,08 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,53 (d, 2H) ppm.
4.2. j 1.3-Dihidro-5-fluoro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C10)
P.f. 110-114 °C. EM IEN: m/z = 150,9 (M-1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,20 (s, 1H), 7,73 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,95 (s, 2H) ppm.
4.2. k 1.3-Dihidro-2-oxa- 1-ciclopentaíalnaftaleno (C11)
P.f. 139-143 °C. EM IEN: m/z = 184,9 (M+1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,21 (s, 1H), 8,28 (dd, J1 = 6,9 Hz, J2= O, 6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 3H), 5,09 (s, 2H) ppm.
4.2.1 7-Hvdroxi-2.1-oxaborolanof5.4-clDiridina (C12)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 5,00 (s, 2H), 7,45 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,57 (s, 1H). IEN-EM m/z 134 (M-H)- C6H6BNO2 = 135.
4.2. m 1.3-Dihidro-6-fluoro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C13)
P. f.110-117,5 °C. EM (IEN): m/z = 151 (M-1, negativo). HPLC (220 nm): pureza del 100%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,29 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,29 (td, 1H) y 4,95 (s, 2H) ppm.
4.2. n 3-Bencil-1.3-dihidro-1-hidroxi-3-metil-2.1-benzoxaborolo (C14)
EM (IEN): m/z = 239 (M+1, positivo). HPLC: pureza del 99,5 % a 220 nm y del 95,9 % a 254 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,89 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 3H), 6,96-6,94 (m, 2H), 3,10 (d, 1H), 3.00 (d, 1H) y 1,44 (s, 3H) ppm.
4.2.03-Bencil-1.3-dihidro-1 -hidroxi-2.1 -benzoxaborolo (C15)
EM (IEN+): m/z = 225 (M+1). HPLC: pureza del 93,4 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,08 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,35-7,14 (m, 7H), 5,38 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H) y 2,77 (dd, 1H) ppm.
4.2. p 1.3-Dihidro-4-fluoro- 1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C16)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 5,06 (s, 2H), 7,26 (ddd, J = 9,7, 7,9, 0,6 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H).
4.2. q 5-(4-Cianofenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C17)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4,95 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 9,22 (s, 1H).
4.2. r 6-(4-Cianofenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C18)
P.f.148-151 °C. EM: m/z = 252 (M+1) (IEN+) y m/z = 250 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100% a 254 nm y del 98,7% a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,26 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H) y 4,99 (s, 2H) ppm
4.2. s 6-(3-Cianofenoxi)-1, 3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C19)
P.f.146-149 °C. EM: m/z = 252 (M+1) (IEN+) y m/z = 250 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100% a 254 nm y del 97,9% a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 89,21 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H) y 4,98 (s, 2H) ppm.
4.2. t 6-(4-Clorofenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C20)
P.f.119-130 °C. EM: m/z = 261 (M+1) (IEN+) y m/z = 259 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100% a 254 nm y del 98,9% a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 89,18 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,01 (d, 2H) y 4,96 (s, 2H) ppm.
4.2. u 6-Fenoxi-1.3-dihidro- 1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C21)
P.f.95-99 °C. EM: m/z = 227 (M+1) (IEN+) y m/z = 225 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100% a 254 nm y del 98,4% a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 89,17 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,99 (d, 2H) y 4,96 (s, 2H) ppm.
4.2. v 5-(4-Cianobenciloxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C22)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H).
4.2. w 5-(2-Cianofenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C23)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,95 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,32 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 9,1,7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H).
4.2. x 5-Phenoxi-1,3-dihidro- 1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C24)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,91 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H).
4.2. y 5-[4-(N.N-D¡et¡lcarbamo¡l)fenox¡^-1.3-d¡h¡dro-1-h¡drox¡-2.1-benzoxaborolo (C25)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 1,08 (s a, 6H), 3,1-3,5 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,37 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H).
4.2. z 1.3-Dihidro-1-hidroxi-5-^4-(momholinocarbonil)fenoxil-2.1-benzoxaborolo (C26)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 3,3-3,7 (m, 8H), 4,93 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).
4.2. aa 5-(3.4-Dicianofenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C27)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,97 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
4.2. ab 6-Feniltio-1.3-dihidro-1 -hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C28)
P.f.121-124 °C. EM: m/z = 243 (M+1) (IEN+) y m/z = 241 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 99,6 % a 254 nm y del 99,6 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,25 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 3H) y 4,98 (s, 2H) ppm.
4.2. ac 6-(4-trífluorometoxifenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C29)
P.f.97-101 °C. EM: m/z = 311 (M+1) (IEN+) y m/z = 309 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100% a 254 nm y del 100% a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,20 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H) y 4,97 (s, 2H) ppm.
4.2. ad 5-(N-Met¡l-N-fen¡lsufon¡lam¡no)-1.3-d¡h¡dro-1-h¡drox¡-2.1-benzoxaborolo (C30)
P.f.85-95 °C. EM: m/z = 304 (M+1) (IEN+) y m/z = 302 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 96,6 % a 254 nm y del 89,8 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,23 (s, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,56 (t, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,91 (s, 2H) y 3,14 (s, 3H) ppm.
4.2. ae 6-(4-Metoxifenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo (C31)
P.f.126-129 °C. EM: m/z = 257 (M+1) (IEN+) y m/z = 255 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 98,4 % a 254 nm y del 98,4 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,14 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,93 (s, 2H) y 3,73 (s, 3H) ppm.
4.2. af 6-(4-Metoxifeniltio)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo (C32)
P.f.95-100 °C. EM: m/z = 272 (M+), 273 (M+1) (IEN+) y m/z = 271 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100 % a 254 nm y del 99,2 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 89,20 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39-7,28 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 4,93 (s, 2H) y 3,76 (s, 3H) ppm.
4.2. ag 6-(4-Metoxifenilsulfoni^-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C33)
P.f.180-192 °C. EM: m/z = 305 (M+1) (IEN+) y m/z = 303 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 96,8 % a 254 nm y del 95,5 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,46 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 5,02 (s, 2H) y 3,80 (s, 3H) ppm.
4.2. ah 6-(4-Metoxifenilsulfini^-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C34)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,37 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,00 (s, 2H) y 3,76 (s, 3H) ppm.
4.2. ai 5-Trifluorometil-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C35)
P.f.113-118 °C. EM: m/z = 203 (M+1) (IEN+) y m/z = 201 (M-1) (IEN-). HPLC: pureza del 100 % a 254 nm y del 100 % a 220 nm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,48 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H) y 5,06 (s, 2H) ppm.
4.2. aj 4-(4-Cianofenoxi)-1.3-dihidro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborolo (C36)
Para la reacción de acoplamiento entre 4-fluorobenzonitrilo y fenol sustituido para dar el material de partida 2, véase Igar-ashi, S.; y col. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,84 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
4.2. ak 5-(3-Cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo (C37)
Para el acoplamiento entre 3-fluorobenzonitrilo y fenol sustituido para dar el material de partida 2: Li, F. y col., Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,93 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
4.2. al 5-(4-Carboxifenoxi)-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo (C38)
A una solución de 5-(4-cianofenoxi)-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo obtenida en C17 (430 mg, 1,71 mmol) en etanol (10 ml) se le añadieron 6 mol/l de hidróxido de sodio (2 ml ) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (6 mol/l, 3 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) seguido de trituración con éter diisopropílico para dar el compuesto objetivo (37 mg, 8 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,94 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H), 12,8 (s a, 1H).
4.2. am 1-Hidroxi-5-f4-(tetrazol-1-il)fenoxil-2,1-benzoxaborolo (C39)
Una mezcla de 5-(4-cianofenoxi)-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo (200 mg, 0,797 mmol), azida sódica (103 mg, 1,59 mmol) y cloruro de amonio (85 mg, 1,6 mmol) en W,A/-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 80 °C durante dos días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) seguido de trituración con acetato de etilo para dar el compuesto objetivo (55 mg, 23 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 4,95 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,18 (s a, 1H).
Ejemplo 5
Preparación de I a pa rtir de 2 vía 6
5.1 Boronilación catalítica, reducción y ciclización
Una mezcla de 2 (10,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,79 g, 11,0 mmol), PdCh(dppf) (250 mg, 3 % en mol) y acetato de potasio (2,94 g, 30,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se agitó a 80 °C durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (80 ml) y luego se añadió peryodato de sodio (5,56 g, 26,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió HCl 2N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se trató con éter proporcionando 6,3 mmol del ácido borónico correspondiente. A la solución del ácido borónico obtenida (0,595 mmol) en metanol (5 ml) se añadió borohidruro de sodio (11 mg, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 0,217 mmol de I.
5.2. Resultados
Se proporcionan a continuación datos analíticos para los compuestos ilustrativos de la estructura I.
5.2.a 1.3-D¡h¡dro-5-fluoro-1-h¡drox¡-2,1-benzoxaborol (C10)
Los datos analíticos para este compuesto están recogidos en 1.2.b.
Ejemplo 6
Preparación de I a pa rtir de 3
6.1 Boronilación y ciclización en un solo recipiente
A una solución de 3 (4,88 mmol) y borato de triisopropilo (1,35 ml, 5,86 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió n-butillitio (1,6 mol/l en hexanos; 6,7 ml, 10,7 mmol) gota a gota durante 15 minutos a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 2 h mientras que se permitía el calentamiento hasta la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se trató con pentano para proporcionar 0,41 mmol de I.
6.2. Resultados
Se proporcionan a continuación datos analíticos para los compuestos ilustrativos de la estructura I.
6.2. a 1.3-D¡h¡dro-5-fluoro-1-h¡drox¡-2.1-benzoxaborol (C10)
Los datos analíticos para este compuesto están recogidos en 1.2.b.
Ejemplo 7
Preparación de I a pa rtir de 3
7.1 Boronilación y ciclización en un solo recipiente con destilación
A una solución de 3 (4,88 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió borato de triisopropilo (2,2 ml, 9,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiraron bajo presión reducida el disolvente, el alcohol isopropílico generado y el borato de triisopropilo en exceso. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota n-butillitio (3,2 ml, 5,1 mmol) durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante 1 h mientras que se permitía el calentamiento hasta la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 1,54 mmol de I. 7.2. Resultados
Se proporcionan a continuación datos analíticos para los compuestos ilustrativos de la estructura I.
7.2. a 1.3-D¡h¡dro-5-fluoro-1-h¡drox¡-2.1-benzoxaborol (C10)
Los datos analíticos para este compuesto están recogidos en 1.2.b.
8.1 Brominación
A una solución de 7 (49,5 mmol) en tetracloruro de carbono (200 ml) se le añadieron N-bromosuccinimida (8,81 g, 49,5 mmol) y W,W-azoisobutilonitrilo (414 mg, 5 % mol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el intermedio 8 bromado con metilo en bruto.
Ejemplo 9
Preparación de 3 a p a rtir de 8
9.1 Hidroxilación
A 8 en bruto (49,5 mmol) se le añadieron dimetilformamida (150 ml) y acetato de sodio (20,5 g, 250 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadieron metanol (150 ml) e hidróxido de sodio 1 N (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente un tercio del volumen a presión reducida. Se añadieron agua y ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice seguida de trituración con diclorometano para dar 21,8 mmol de 3.
9.2 Resultados
A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos de estructura 3 preparados mediante el procedimiento anterior.
9.2.a Alcohol 2-bromo-5-cianobencílico
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 4,51 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 5,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, J= 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplos adicionales de compuestos que pueden producirse mediante este procedimiento incluyen alcohol 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)bencílico.
Ejemplo 13
Formulaciones
Los compuestos de Fórmula (IIb) se pueden administrar a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz en una cualquiera de las tres siguientes formulaciones de laca y una formulación de disolventes. La formulación de laca proporciona buena durabilidad mientras que la formulación de disolventes proporciona buena facilidad de uso. Estos compuestos también se pueden aplicar utilizando una formulación de pulverización, una laca para pintar, gotas u otros.
1. 20 % de propilenglicol; 70 % de etanol; 10 % del compuesto de la invención;
2. 70 % de etanol; 20 % de poli(éter vinilmetílico-alt-éster monobutílico de ácido maleico); 10 % del compuesto de la invención;
3. 56 % de etanol; 14 % de agua; 15 % de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo); 5 % de sebacato de dibutilo; 10 % del compuesto de la invención;
4. 55 % de etanol; 15 % de acetato de etilo; 15 % de poli(acetato de vinilo); 5 % de sebacato de dibutilo; 10 % del compuesto de la invención.
La preparación de estas formulaciones es bien conocida en la técnica y se encuentra en referencias tales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, anteriormente citados.
Ejemplo 14
Ensayo de CIM antifúngica
Todos los ensayos de la CIM siguieron las directrices del National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) para ensayos antimicrobianos de levaduras y hongos filamentosos (Pfaller y col.; publicación M38-A de NCCLS -Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, n.° 16) excepto la especie Malassezia que se incubó en un caldo de urea (Nakamura y col., Antimicrobial Agents And Chemotheraphy, 2000, 44(8) pág. 2185-2186). Los resultados de los ensayos de la CIM se recogen en la FIG.1.
Ejemplo 15
Ensayo de queratina
Muchos agentes antifúngicos se unen fuertemente a la queratina, lo cual no solamente reduce su potencia antifúngica sino también pueden restringir su penetración en las uñas. Las afinidades de los compuestos por polvo de queratina se determinaron por un procedimiento descrito en Tatsumi, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 46(12):3797-3801 (2002).
Una comparación de los datos de CIM para varios compuestos de la invención contra T. rubrum, con y sin presencia de queratina al 5 %, se proporciona en la FIG. 1.
Ejemplo 16
Espectro antifúngico de la actividad de (C10)
(C10) es un nuevo compuesto en desarrollo para su uso como un tratamiento antifúngico tópico. El fin de este estudio fue determinar la concentración inhibidora mínima (CIM) para (C10) contra 19 cepas de hongos de ensayo que incluyen: Aspergilus fumigatus (A. fumigatus), Candida albicans (C. albicans, las cepas tanto resistentes como sensibles al fluconazol), Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), Cryptococcus neoformans (C. neoformans), Candida parapsilosis (C. parapsilosis), Candida tropicalis (C. troplicalis), Epidermophyton floccosum (E. floccosum), Fusarium solani (F. solani), Malassezia furfur (M. furfur), Malassezia pachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis (M. sympodialis), Microsporum audouinii (M. audouinii), Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M. gypseum), Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Trichophyton rubrum (T. rubrum), Trichophyton tonsurans (T. tonsurans). El crecimiento fúngico se evaluó después de la exposición a diferentes concentraciones de (C10). Además, también se determinaron la CIM para (C10) contra T. rubrum en presencia de polvo de queratina al 5 % y la concentración fungicida mínima (CFM) para (C10) contra T. rubrum y T. mentagrophytes. Se utilizaron como comparadores y se ensayaron de modo similar ciclopirox y/o terbinafina y/o fluconazol y/o itraconazol. Estos estudios se realizaron en NAEJA Pharmaceutical, Inc.
Materiales y procedimientos
Se obtuvo (C10) en Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, EE.UU.). Se obtuvieron cepas de ATTC (Manassas, VA, EE.UU.). Se obtuvo ciclopiroxolamina de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, EE.UU.). La terbinafina, el fluconazol y el itraconazol se sintetizaron en NAEJA Pharmaceutical, Inc. (Edmonton, AB, Canadá), los procedimientos experimentales y los datos analíticos para estos patrones están conservados en los archivos de NAEJA.
Todos los ensayos de la CIM siguieron las directrices del National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) para los ensayos antimicrobianos de levaduras y hongos filamentosos (Pfaller y col., 2002), excepto para la especie Malassezia que se incubó en un caldo de urea (Nakamura y col., 2000). Se usó el procedimiento de dilución del microcaldo para ensayar la actividad in vitro de (C10) contra 19 cepas de hongos de ensayo. En resumen, los compuestos se disolvieron en DMSO y diluyeron en agua estéril dando un material de trabajo. Se prepararon diluciones en serie de dos veces del material de trabajo en placas de 96 pocillos y se añadió el medio. El medio era RPMI, RPMI MOPS, RPMI modificado o caldo de urea modificado. Se inocularon las placas con las suspensiones fúngicas para dar un tamaño de inóculo final de 0,5-2,5 x 103 células/ml para las levaduras o 0,4-5 x 104 UFC/ml para los hongos filamentosos y luego se incubaron durante 24-168 h a 35 °C. La concentración final de DMSO no excedió el 5 %. La CIM se definió como la concentración más baja que dio como resultado más del 90 % de reducción del crecimiento, en comparación con un control exento del fármaco. La CFM se definió como la concentración más baja que eliminó más del 90 % de los hongos, en comparación con un control exento del fármaco.
Resultados y conclusiones
Los resultados para la CIM de (C10) y los compuestos de referencia contra 19 cepas de hongos se muestran en la FIG. 2. Los resultados para la CFM de AN2690 contra 2 cepas de hongos se muestran en la Tabla 2. (C10) tuvo valores de la CIM que variaban entre 0,25 - 2 pg/ml contra todos los hongos ensayados. La adición de polvo de queratina al 5 % al medio no afectó al CIM contra T. rubrum. (C10) tuvo una actividad fungicida contra T. rubrum y T. mentagrophytes con valores de la CFM de 8 y 16 pg/ml, respectivamente. Los compuestos de referencia tuvieron valores de la CIM en el intervalo definido por NCCLS.
Ejemplo 17
Determinación de la solubilidad. La estabilidad y el log P de los compuestos de la presente invención mediante LC/MS/MS
La solubilidad, la estabilidad a temperatura ambiente y el log P de C10 se determinaron por la siguiente metodología.
Reactivos y patrones:
Etanol: 200 grados proof de calidad reactivo para análisis (EM Science, Gibbstown, NJ, EE.UU.); Octanol: alcohol octílico (EM Science, Gibbstown, NJ, EE.UU.); Acetonitrilo: calidad para HPLC (Burdick & Jackson, Muskegon, MI, EE.UU.); Acetato de amonio: lote 3272X49621 (Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, EE.UU.); C10: lote A032-103 (Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, EE.UU.); p-Nitrofenol (PNP): lote OGNO1 (TCI America, Portland, OR, EE.UU.); Agua: agua desionizada (de Millipore Systems, Billerica, MA, EE.UU.)
Solubilidad
El n-Octanol y agua se pre-saturaron mutuamente agitando enérgicamente una mezcla de ambos disolventes hasta 12 h y la mezcla se dejó que se separara. La solubilidad en cada disolvente se determinó añadiendo 10 j l de 20, 40, 200, 1000 y 5000 jg/m l de C10 en DMSO al n-octanol o agua pre-saturados. Después la muestra se agitó con vórtice durante 10 segundos, la muestra se centrifugó durante 10 minutos a aproximadamente 3000 rpm. Se realizó una inspección visual para determinar si la muestra era transparente o si se había formado un sedimento en el fondo del tubo.
Log P
Se añadió C10 (10 j l de 5000 j/m l) en dos veces la concentración final a 0,5 ml de n-Octanol pre-saturado y se mezcló. Se añadió un volumen igual de agua pre-saturada (0,5 ml), se mezcló con vórtice y luego se mezcló en un agitador rotatorio durante una hora y 24 h por triplicado a aproximadamente 25 °C. Las capas orgánica y acuosa se separaron por centrifugación durante 5 minutos a aproximadamente 2000 rpm. Se retiraron veinticinco j l de la capa (superior) de octanol y se colocaron en el tubo pre-etiquetado. Se retiraron veinticinco j l de la capa (del fondo) acuosa, teniendo cuidado de evitar la contaminación por octanol, y se colocaron en un tubo pre-etiquetado.
Estabilidad a temperatura ambiente
Se añadió por triplicado C10 (10 j l de 5000 jg/m l) tanto a 0,5 ml de n-octanol como a 0,5 ml de agua. Las muestras se mezclaron. A las 0 h y 24 h las muestras se conservaron a aproximadamente -20 °C. Se utilizaron veinticinco j l de la muestra para el análisis.
Procedimiento de extracción de C10
Para la muestra de octanol, se añadieron 25 j l de etanol, 25 j l de agua y 300 j l de acetonitrilo que contenía el patrón interno. Para la muestra de agua, se añadieron 25 j l de etanol, 25 j l de octanol y 300 j l de acetonitrilo que contenía el patrón interno [60 ml de acetonitrilo con 6 j l de PNP (1000 jg/ml)]. Para los calibradores se añadieron 25 j l de octanol, 25 j l de agua y 300 pl de acetonitrilo que contenían el patrón interno. La muestra se agitó con vórtice durante 10 segundos. Se transfirieron dos cientos j l de la capa orgánica a un vial automuestreador desactivado y limpio.
Cálculos
Se utilizó una regresión lineal ponderada con 1/concentración para la cuantificación de C10. Toda la integración fue efectuada con áreas de pico utilizando la versión 1.3 de Analyst, Applied Biosystems. Para C10, se usaron para toda la cuantificación las relaciones del área del pico del analito con respecto al patrón interno PNP.
El coeficiente de reparto (P) se calculó de acuerdo con la ecuación descrita a continuación:
P = [Concentración de la muestra]octanol/[Concentración de la muestra]agua
Log P = log1ü(Coeficiente de reparto)
Resultados:
Como se muestra en la Tabla 17A, la solubilidad de C10 tanto en octanol como en agua es muy buena en todo el intervalo de concentración ensayado.
Tabla 17A. Solubilidad de C10 en a ua octanol
Figure imgf000035_0001
La Tabla 17B muestra los resultados de la determinación del Log P después de 1 h y 24 h para C10. El Log P medio después de 1 h fue 1,97 (n = 3). Después de 24 h las concentraciones en la capa tanto de metanol como de agua permaneció idéntica. El Log P medio después de 24 h fue 1,93 (n = 3).
Tabla 17B. Lo P de C10
Figure imgf000036_0002
Se inició a temperatura ambiente un estudio de estabilidad para C10 durante 24 h sin mezcla continua. La Tabla 17C muestra que C10 en agua pura y octanol es estable durante 24 h.
T l 17 . E ili n n l r 1 m r r m i n 24 h.
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 18
Determinación de la penetración de C10 en uñas humanas
Se realizaron dos estudios de penetración en uñas basándose en el protocolo de Hui y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(1): 189-195 (2002) (“Protocolo de Hui”). El fin de este estudio fue determinar y comparar la penetración y distribución de C10 en vehículo en la placa de uñas humanas in vitro con relación al ciclopirox al 8 % p/p en una laca comercial (Penlac®).
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS
Artículo de ensayo y formulación de dosificación
Se fabricó ciclopirox al 8 % p/p en laca comercial por Dermick (Berwyn, PA). Se determinó que la pureza radioquímica y la actividad específica del producto químico eran > 95 % y 12,5 mCi/mmol, respectivamente.
El estudio se componía de dos grupos. Las composiciones (% en peso) de las formulaciones de dosificación son como sigue:
Compuesto radiomarcado activo en cuatro grupos.
Grupos* Dosificación (x 14 días) Análisis químico (%) Radiactividad (por 10 |jl)
A (C10) qd 10 0,19 jC i
C (Ciclopirox)____________ qd___________________8__________________ 0,22 jC i________
*A = Grupo del C10, C = Grupo del ciclopirox__________________________________________
Uñas humanas
Se recogieron placas de uñas humanas de dedos de la mano sanos de cadáveres de adultos humanos y se conservaron en un recipiente cerrado a 0 - 4 °C. Antes del experimento, las placas de las uñas se lavaron suavemente con una solución salina normal para eliminar cualquier contaminación, luego se rehidrataron colocándolas durante tres horas en un paño humedecido con solución salina normal. Las muestras de uñas se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos.
Procedimientos de dosificación y lavado superficial
Preparación de la dosis:
La radiactividad de cada grupo es aproximadamente 0,19 ± 0,01 y 0,22 ± 0,03 pCi/10 pl de las soluciones, respectivamente, para 14C-C10 (grupo A) y 14C-ciclopirox (grupo C).
Procedimiento experimental:
Figure imgf000037_0001
Procedimiento de lavado
El lavado de la superficie se inició por la mañana 10 minutos antes de la siguiente dosificación, la superficie de la uña se lavó con aplicadores con punta de algodón en un ciclo, del modo siguiente:
un aplicador con punta de algodón humedecida con etanol absoluto, luego
un aplicador con punta de algodón humedecida con etanol absoluto, luego
un aplicador con punta de algodón humedecida con jabón líquido IVORY al 50 %, luego
un aplicador con punta de algodón humedecida con agua destilada, luego
un aplicador con punta de algodón final, humedecida con agua destilada.
Las muestras para el lavado de cada ciclo de cada uña se agruparon y recogieron rompiendo el aplicador con punta de algodón en viales de vidrio para recuento por centelleo. Se añadieron partes alícuotas de 3,0 ml de metanol a cada vial para extraer el material de ensayo. La radiactividad de cada muestra se midió en un contador de centelleo de líquido.
Sistema de incubación
Se utilizó una celda de difusión de una cámara de teflón (PermeGear, Inc., Inc., Hellertown, PA) para contener cada uña. Para aproximarse a las condiciones fisiológicas, se colocó en la cámara una pequeña bola de algodón humedecida con 0,1 ml de solución salina normal para que sirviera como lecho para la uña y para que proporcionará humedad a la placa de la uña. Cada 3 días, se inyectaron a través de la entrada de la cámara 0,1 ml de solución salina normal para mantener la bola de algodón húmeda. La placa de la uña se colocó sobre un saliente dentro del receptor (1,0 cm de diámetro y 0,5 cm de altura). La superficie ventral (interna) de la uña se colocó hacia abajo y se apoyó sobre la bola de algodón húmeda. Las células se colocaron sobre una plataforma en un depósito de contención de vidrio, grande, lleno con la solución de fosfato de sodio saturada para mantener las células a una humedad constante del 40 %.
Instrumento de muestreo
El instrumento de muestreo de uñas tenía dos partes, una platina de muestreo de uña y una taladradora. La platina de muestreo de uñas consiste en un portador de uñas de cobre, tres ajustadores y un dispositivo de captura de polvo de uñas. Los tres ajustadores permiten el movimiento en dirección vertical. El primer ajustador grueso (sobre la parte superior) servía para cargar la celda de cobre y tomar el polvo de las muestras desde el aparato de captura. Los otros dos ajustadores (en la parte inferior) servían para el procedimiento de muestreo. El segundo ajustador grueso permitía el movimiento de 25 mm y el ajustador fino proporcionaba el movimiento de 0,20 mm. El dispositivo de captura del polvo de uña estaba situado entre la celda de cobre y el cortador. La forma interna del dispositivo de captura era la de un embudo invertido y el extremo del embudo estaba conectado a una fuente de vacío. Colocando un papel de filtro circular dentro del embudo, las muestras del polvo de uña eran capturadas por el papel de filtro durante el procedimiento de muestreo.
Procedimiento de muestreo
Después de la finalización de la fase de incubación, la placa de uña se transfirió desde la celda de difusión hasta un portador de uñas de cobre, limpio, para el procedimiento de muestreo. La placa de uña se invirtió de modo que la superficie ventral (el lecho de la uña) estuviera hacia arriba y la superficie dosificada dorsal (exterior) estuviera hacia abajo. El portador de uñas de cobre, tiene una abertura cuando se asienta sobre la parte superior de la platina. Cuando se inicia el procedimiento de muestreo, el ajustador grueso se ajustó para mover la posición de la platina hasta que la placa de la uña estuviera justo tocando la punta del cortador. Luego se puso en marcha el taladrador y se hizo girar el ajustador fino para empujar la platina más cerca del taladrador, retirando una muestra del núcleo de la uña. Después del procedimiento anterior, se recogieron muestras pulverizadas de uña de aproximadamente 0,40 - 0,50 mm de profundidad y 7,9 mm de diámetro desde el centro de la superficie ventral (lecho de la uña) de la uña.
Se recogieron muestras de uña pulverizada en un vial de vidrio para recuento por centelleo y se pesaron. Al vial para centelleo se añadieron partes alícuotas de 5,0 ml de Soluene-350 de Packard (Packard Instrument Company, Meriden, CT) para disolver el polvo. La parte superior, las capas intermedia y dorsal del centro de la uña, incluyendo el área de aplicación de la dosis, se cortaron del mismo diámetro que el área muestreada y se colocaron luego en un vial de vidrio para el recuento por centelleo con 5,0 ml de Soluene-350 de Packard. El resto de la uña también se colocó en un vial de vidrio para el recuento por centelleo con 5,0 ml de Soluene-350 de Packard.
Se midió la cantidad de muestra de uña retirada por la diferencia en el peso de la placa de uña antes y después de la perforación y la recogida del núcleo de polvo.
Medición de la radiactividad
Todas las mediciones de radiactividad se realizaron con un contador de centelleo de líquido Modelo 1500 (Packard Instrument Company, Downer Grove, IL). Se verificó la precisión del contador usando muestras selladas de los patrones extinguidos y no extinguidos como se detalla en el manual del instrumento. La eficacia del recuento de 14C es igual o mayor del 95 %. Todas las muestras de la uña pre-tratadas con Soluene-350 de Packard se incubaron a 40 °C durante 48 horas seguido por la adición de 10 ml de cóctel para medir los centelleos (HIONIC-FLUOR, Packard Instument Company, Meriden, CT). Otras muestras (dosis estándar, lavado superficial y material de lecho) se mezclaron directamente con el cóctel de centelleos de Universal ES (ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA). Las muestras de ensayo y de control del fondo se contaron durante 3 minutos cada una para evaluar la radiactividad.
Análisis de datos
Todos los recuentos de muestras (expresados como dpm) se transcribieron a mano a una hoja de cálculo de ordenador (Microsoft Excel). Las cantidades individuales y medias (± desviación típica) del producto químico de ensayo equivalente en las muestras de uña, el material de lecho y las muestras de lavado, se presentan como dpm, pCi, el porcentaje de la dosis administrada y los mg equivalentes en cada instante del tiempo. Se calculó la concentración de los productos químicos de ensayo marcados con 14C a partir del valor basado en la actividad específica de cada uno de los productos químicos de ensayo-[14C]. La información de la concentración del producto químico de ensayo no marcado en la formulación tópica se obtuvo de los fabricantes. La concentración total del producto químico de ensayo equivalente es la suma de la concentración del producto químico de ensayo marcado con 14C y la concentración del producto químico de ensayo no marcado. El valor de la cantidad total del equivalente del producto químico de ensayo en cada muestra de uña se calculó a partir de los valores basados en la radiactividad de la muestra y la relación de los mg totales del equivalente del producto químico de ensayo y la radiactividad del producto químico de ensayo. Los datos se normalizaron adicionalmente por la división entre el peso de la muestra. Los datos estadísticos significativos de las muestras de uña de cada dos grupos se analizaron por la prueba t de Student.
Terminología
Centro ventral/intermedio: muestra de uña pulverizada, perforada desde el centro de la superficie interna (frente al lecho de la uña) de aproximadamente 0,3 - 0,5 mm de profundidad hasta la superficie. El área está debajo del sitio dosificado del lugar de la uña pero no incluye la superficie dosificada (superficie de la uña dorsal).
Centro dorsal/intermedio: área intermedia del sitio dosificado.
Uña restante: la parte restante de la uña que no ha sido dosificada.
Lecho de soporte: la bola de algodón colocada dentro de la cámara de Teflon de la celda de difusión para proporcionar humedad a la placa de la uña y para recibir también los productos químicos que penetran a través de la placa de la uña.
Lavado superficial: lavado con etanol (u otros disolventes orgánicos) y jabón/agua de la superficie del sitio dosificado.
Anillo: un anillo de plástico colocado sobre la parte superior de la placa de la uña para impedir la fuga desde el sitio de dosificación al resto de la placa de la uña o dentro de la cámara de la celda.
Lavado de la celda: lavado con etanol (u otros disolventes orgánicos) y con jabón/agua de la parte interna de la celda de difusión.
RESULTADOS
Características de las muestras de uñas
Para ambos grupos (grupo A y grupo C), se recogieron datos del espesor de la placa de la uña entera, la profundidad de la muestra del núcleo de la superficie ventral retirada por el cortador, el porcentaje del espesor de la uña entera y el peso real de la muestra de la uña pulverizada. No se encuentra ninguna diferencia estadística entre los dos grupos (P > 0,05).
Peso normalizado del equivalente de C10 y de ciclopirox en uñas
La FIG. 3 muestra los equivalentes del fármaco normalizado, resumidos, en cada parte (capa) de las muestras de uña. Después de la normalización del peso, la concentración del equivalente de C10 en el centro dorsal/intermedio, el centro ventral/intermedio y las muestras de las uñas restantes, fue significativamente más elevada que la del equivalente de ciclopirox (p < 0,002).
Equivalente de C10 y de ciclopirox en el lecho de soporte de uña de la bola de algodón
La FIG. 4 muestra el equivalente de C10 y de ciclopirox resumidos en las muestras de la bola de algodón del lecho de soporte. De manera semejante al equivalente de C10 normalizado en peso, en las muestras de la placa de uña, la cantidad absoluta del equivalente de C10 por muestra de la bola de algodón en el grupo A (después de una dosificación de 14 días) fue significativamente más elevada que la del ciclopirox en el grupo C (p < 0,004). La diferencia de estos dos productos químicos de ensayo fue 250 veces.
Balance másico de la radiactividad de [14C]-C10 y [14C]-ciclopirox después de un tratamiento de 14 días
La Tabla 5 muestra la recuperación radiactiva resumida de líquido de lavado, las muestras de uñas y las muestras de la bola de algodón del lecho de soporte. Las recuperaciones acumulativas de la radiactividad del carbono-14 fueron 88 ± 9,21 y 89 ± 1,56 por ciento de la dosis aplicada en el grupo A y el grupo C, respectivamente. Se justificó el 88 % del material radiomarcado.
CONCLUSIÓN
En este estudio, se analizó la velocidad de penetración de [14C]-C10 en la formulación tópica de Anacor y de [14C]-ciclopirox (8 % p/p en una laca comercial) en uñas humanas con cuatro procedimientos de lavado y dosificación diferentes.
Los resultados muestran que una cantidad mucho mayor de [14C]-C10 penetra en las partes más profundas de la uña en comparación con [14C]-ciclopirox. Las Tablas 3 y 4 muestran que la cantidad del equivalente de [14C]-C10 en el centro ventral/intermedio de la capa de la uña y del lecho de soporte de la bola de algodón en el grupo A fue estadísticamente mayor (p < 0,002) que la del grupo C después de un período de dosificación de 14 días.
Ejemplo 19
Determinación de la penetración de C10 en uñas humanas
El objetivo del presente estudio fue evaluar y comparar la absorción periungueal de C10 en un solo vehículo utilizando el modelo TurChub® de MedPharm, véase http://www.medpharm.co.uk: específicamente http://www.medpharm.co.uk/downloads/ Sk¡n%20and%20nail%20dec%202003.pdf: visitada el 14 de febrero de 2006). en un experimento a escala completa. Se realizaron seis duplicados que implicaban C10 y las Formulaciones Y (8 % p/p de ciclopirox en una laca comercial) y Z (Loceryl, 5 % p/v de amorolfina en una laca comercial) se utilizaron como formulaciones de referencia.
En estos experimentos se utilizaron los siguientes materiales. Estos materiales se utilizaron sin ninguna modificación. Una dosis de 40 pl/cm2 del compuesto de ensayo C10 en propilenglicol:acetato de etilo 50:50 se aplicó a una muestra de uñas de espesor completo cada día durante un período total de cinco días. Ambas formulaciones de referencia se aplicaron también a la misma dosis.
Zona TurChub® del experimento de inhibición
Se analizó la inhibición del crecimiento de Trichophyton rubrum (T. rubrum) por placebo, el producto de ensayo C10 en vehículo y las formulaciones de referencia Y y Z después de la penetración a través de una uña humana de espesor total utilizando una zona de medición de la inhibición.
Ensayo de eficacia de la formulación
Las FIG. 5-9 muestran los resultados obtenidos de la zona TurChub de los ensayos de inhibición. Se puede observar que C10 es un agente antifúngico potente, que puede penetrar a través de una uña de espesor completo para producir su efecto contra el organismo diana T. rubrum. No se observaron zonas de inhibición con las formulaciones de referencia Y y Z ni con el placebo para C10. Se repitió una segunda vez el experimento que utiliza C10 para confirmar el resultado y se puede observar en las FIG. 6 y 7 que C10 muestra zonas de inhibición del 100 %, 67 %, 46 %, 57 %, 38 % y 71 % en el primer experimento y 74 %, 86 %, 100 %, 82 %, 100 % y 84 % en el segundo experimento. La medición se tomó desde la uña hasta el primer punto de crecimiento observado.
De los resultados obtenidos utilizando la zona TurChub de MedPharm del ensayo de inhibición como un sistema de ensayo, se encontró que el producto de ensayo C10 era un potente agente antifúngico y mostró resultados superiores frente a las formulaciones de referencia Y y Z comerciales. De estos experimentos se deduce que el compuesto penetra a través del espesor total de la barrera de la uña para exhibir la actividad antifúngica.
Ejemplo 20
Determinación de la penetración de C10 en uñas humanas: Respuesta a la dosis
Se determinó que el intervalo óptimo de dosis-respuesta para la penetración en la uña humana era entre el 1 % y el 15 %. Los experimentos para determinar la respuesta-dosis óptima se llevaron a cabo del siguiente modo.
Los ensayos a diferentes concentraciones del compuesto de ensayo se llevaron a cabo sobre uñas procedentes del mismo cadáver. Las uñas del cadáver se hidrataron toda la noche, se cortaron en 4 cuadrados de igual tamaño y se colocaron sobre soportes de poloxámero individuales. Los productos de ensayo se formularon en una laca al 1 %, 2,5 %, 5 %, 7,5 %, 10 % y 15 % p/v. Se aplicó una dosis de 40 pl/cm2 al centro del trozo de uña y las uñas se dejaron en reposo durante 24 horas. Las uñas se retiraron del soporte de poloxámero. El soporte de poloxámero se analizó para determinar la cantidad del compuesto utilizando LC/MS/MS.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso terapéutico, teniendo el compuesto una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb):
Figure imgf000041_0001
en la que
R7b es un miembro seleccionado entre H, metilo, etilo y fenilo;
R10b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir; y
R11b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, metilo, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir en el que el término "alquilo" es un grupo alquilo C1-C10;
en el que los sustituyentes para los diversos grupos alquilo enumerados se seleccionan entre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)2R', -NR- C(NR'R"R''')=NR'''', -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2m'+1), en el que m' es el número total de átomos de carbono en tal radical, y en el que R', R", R''' y R” ” se refieren cada uno independientemente a grupos hidrógeno, heteroalquilo, arilo, alquilo, alcoxi o tioalcoxi o arilalquilo; en el que los sustituyentes de los diversos grupos arilo enumerados se seleccionan entre: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)2R', -NR- C(NR'R"R''')=NR'''', -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4), en un número que va de cero a el número total de valencias abiertas; y en el que R', R", R''' y R.... se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo;
en la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con una frecuencia de 4 veces al día o menos.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R10b es un miembro seleccionado entre OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que un miembro seleccionado entre R10b y R11b es H y el otro miembro seleccionado entre R10b y R11b es un miembro seleccionado entre halo, metilo y p-cianofeniloxi.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R7b es H.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R10b es fenoxi sustituido.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R11b es H.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una formulación farmacéutica tópica que comprende:
(a) un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(b) un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb):
Figure imgf000041_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
R7b es un miembro seleccionado entre H, metilo, etilo y fenilo;
R10b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, s H, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir; y
R11b es un miembro seleccionado entre H, OH, NH2, SH, metilo, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir en el que el término "alquilo" es un grupo alquilo C1-C10;
en la que los sustituyentes para los diversos grupos alquilo enumerados se seleccionan entre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R”‘, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R” ')=NR”” , -NR-C(NR'R")=NR” ', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2m'+1), en el que m' es el número total de átomos de carbono en tal radical, y en el que R', R", R''' y R'''' se refieren cada uno independientemente a grupos hidrógeno, heteroalquilo, arilo, alquilo, alcoxi o tioalcoxi o arilalquilo;
en la que los sustituyentes para los diversos grupos arilo enumerados se seleccionan entre: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R” ')=NR”” , -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4), en un número que va de cero al número total de valencias abiertas; y en el que R', R", R''' y R”” se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo; y
c) un agente de tratamiento de psoriasis y/o un agente de tratamiento de acné, seleccionado entre ácido salicílico, peróxido de benzoílo, alquitrán de hulla, sulfuro de selenio, óxido de cinc, piritiona (cinc y/o sodio), tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína y adapaleno.
9. La formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8, en la que R10b es un miembro seleccionado entre OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilalquiloxi sustituido o sin sustituir, feniltio sustituido o sin sustituir y fenilalquiltio sustituido o sin sustituir.
10. La formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8, en la que un miembro seleccionado entre R10b y R11b es H y el otro miembro seleccionado entre R10b y R11b es un miembro seleccionado entre halo, metilo y p-cianofeniloxi.
11. La formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8, en la que R7b es H.
12. La formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8, en la que R10b es fenoxi sustituido.
13. La formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8, en la que R11b es H.
14. La formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 8, en la que el compuesto de fórmula (IIb) es 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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