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ES2702707T3 - Inhibidores de DNA-PK - Google Patents

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ES2702707T3
ES2702707T3 ES13719359T ES13719359T ES2702707T3 ES 2702707 T3 ES2702707 T3 ES 2702707T3 ES 13719359 T ES13719359 T ES 13719359T ES 13719359 T ES13719359 T ES 13719359T ES 2702707 T3 ES2702707 T3 ES 2702707T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
4alkyl
groups
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13719359T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul S Charifson
Kevin Michael Cottrell
Hongbo Deng
John P Duffy
Huai Gao
Simon Giroux
Jeremy Green
Katrina Lee Jackson
John Patrick Maxwell
Mark A Morris
Albert Charles Pierce
Nathan D Waal
Joseph M Kennedy
David J Lauffer
Mark Willem Ledeboer
Pan Li
Jinwang Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es N o CH; R1 es hidrógeno, CH3 o CH2CH3, o R1 y el carbono al cual está unido forman un grupo C= CH2; el anillo A es un sistema de anillo seleccionado entre**Fórmula** RA1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, alquil C0-4-ORA1a, alquil C0-4-SRA1a, alquil C0-4- C(O)N(RA1a)2, alquil C0-4-CN, alquil C0-4-S(O)-alquilo C1-4, alquil C0-4-S(O)2-alquilo C1-4, alquil C0-4-C(O)ORA1b, alquil C0- 4-C(O)alquilo C1-4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C0-4-N(RA1b)S(O)2RA1a, alquil C0-4-N(RA1a)2, alquil C0-4- N(RA1b)(cicloalquilo de 3-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1b)(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1a)2, N(RA1b)alquil C2-4-ORA1a, N(RA1b)alquil C1-4-(heteroarilo 10 de 5-10 miembros), N(RA1b)alquil C1-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)alquilo C1-4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)Oalquilo C1- 4, alquil C0-4-(fenilo),alquil C0-4-(heterociclilo de 3-10 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil C0-4-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1a)(heterociclilo de 4-6 miembros) o alquil C0-4-N(RA1b)(heteroarilo de 5-6 miembros), donde cada uno de dicho heterociclilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado entre aziridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, tetrahidrotiofenodioxidilo, 1,1-dioxotietanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo e isoindolinonilo, donde cada uno de dicho heteroarilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado entre furanilo, tiofenilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo y tetrazolilo y donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo RA1 está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alquenilalquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2, un grupo - CN o un sistema de anillo heterocíclico C4-6 seleccionado entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo; cada RA1a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6 seleccionado entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo o dos RA1a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo RA1a está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2- N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2 o un grupo -CN; cada RA1b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-4; RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, alquil C0-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, alquil C0-2-C(O)N(RA2a)2, alquil C0-2-S(O)2-alquilo C1-4, alquil C0-2-C(O)Oalquilo C1-4, alquil C0-2-C(O)-heterociclilo (4-6 miembros), donde cada uno de dicho heterociclilo se selecciona entre oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo y 1,1-dioxotietanilo y cada uno de dichos grupos RA2, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquenil-alquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos ORA2b, un grupo alquil C0-2-N(RA2b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O)RA2b, un grupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN; cada RA2a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, un heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo o dos RA2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo; cada RA2b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; RA3 es hidrógeno o alquilo C1-2; cada RA4 es, independientemente, deuterio, halógeno, CN, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo RA4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2, o dos RA4 junto con un átomo de carbono saturado intermedio forman un anillo ciclobutilo o ciclopropilo espiroenlazado; n es 0-3; el anillo B es un sistema de anillo seleccionado entre**Fórmula** RB1 es hidrógeno, alquilo C1-4, (CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)alquilo C1-5 2, (CH2)0-1-anillo heterociclilo (4-6 miembros) donde dicho anillo heterocícliclo se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo y pirrolidinonilo, fenilo, bencilo o (CH2)1-2anillo heteroarilo (5-6 miembros) donde dicho anillo heteroarilo se selecciona entre piridinilo, imidazolilo y pirazolilo y donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo RB1 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2; RB2 es hidrógeno, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4; cada RB3 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, C(O)H, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)NH(CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)NHCH2oxetanilo, C(O)NHCH2tetrahidrofuranilo, C(O)NHCH2tetrahidropiranilo, C(O)NHfenilo, C(O)NHbencilo, C(O)NHOH, C(O)NHOalquilo C1-4, C(O)NHO(CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)NHO(CH2)0-1oxetanilo, C(O)NHO(CH2)0- 1tetrahidrofuranilo, C(O)NHO(CH2)0-1tetrahidropiranilo, C(O)NHOfenilo, C(O)NHObencilo, NH2, NHC(O)alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, S(O)alquilo C1-4 o un sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrol, pirazolilo y oxadiazolilo, donde cada grupo RB3, excepto hidrógeno o halógeno, está opcionalmente sustituido con Cl, hasta tres átomos F, hasta dos grupos OH no geminales, hasta dos Oalquilo C1- 2, un NH2, un NHalquilo C1-2, un NHC(O)alquilo C1-2 o un N(alquilo C1-2)2; cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1- 4), N(alquilo C1-4)2 NHC(O)alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, CN, un anillo morfolinilo o un anillo imidazolilo, donde cada alquilo RB4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2; RB5 es hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4 o C(O)N(alquilo C1- 4)2, donde dicho alquilo RB5 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2 y RB6 es F o alquilo C1-2 o dos RB6 y un átomo de carbono intermedio forman un anillo espirociclopropilo o espirociclobutilo; donde la expresión "alquilo" o "grupo alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado, sustituido o sin sustituir, que está completamente saturado; y los términos "alcoxi" y "tioalquilo" se refieren a un grupo alquilo unido a la cadena de carbono principal a través de un oxígeno o un azufre, respectivamente; y el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalquilo", o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, que es igual o diferente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula.

Description

DESC
Inhibidores de DNA-PK
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles co (DNA-PK). La invención también proporciona composic compuestos de la invención y el uso de estas composicio
Antecedentes de la invención
La radiación ionizante (RI) induce una serie de daños en más citotóxicas. Estas DSB pueden ocasionar la muerte que no se reparen rápida y completamente. Además d inhibidores de topoisomerasa II, la bleomicina y la dox desencadenan un complejo conjunto de señales a través función reparar el ADN dañado y mantener la viabilidad c vía de reparación predominante para las DSB es la vía funciona de manera independiente de la fase del ciclo ce del ADN roto. La NHEJ requiere de la coordinación de div de la NHEJ consiste en el heterodímero Ku70/80 y la sub (DNA-PKcs), que juntas forman el complejo enzimático d de cinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-cinas incluye la mutada en la ataxia-telangiectasia (ATM), ata cuatro isoformas de PI3K. Sin embargo, aunque la DNA-que ATM y ATR, estas últimas cinasas tienen como fun recombinación de homólogos y están restringidas a las fa recluta en los sitios de DSB, la ATR se recluta a sitios de
Se cree que la NHEJ se produce mediante tres etapas para eliminar los extremos no ligables u otras formas de d del ADN. El reconocimiento del DSB se lleva a cabo me rasgados seguido por el reclutamiento de dos moléculas proteger los extremos rotos hasta que se reclutan en respaldan la hipótesis de que DNA-PKcs fosforila a la en preparar los extremos del ADN para un procesamiento polimerasa para sintetizar nuevos extremos antes de la et PKcs induce un cambio conformacional que abre la cavi facilita en última instancia el ligamiento de los extremos d
Desde hace tiempo se sabe que los ratones DNA-PK'/ inhibidores de molécula pequeña no selectivos de DNA-tipos de células tumorales a lo largo de una gran varieda de DNA-PK sensibilice hasta cierto punto a la radiación a que con células tumorales, probablemente debido al he basales de estrés de replicación endógenos y los mecani oncogén) y de reparación del ADN son menos eficiente obtendrá una ventana terapéutica mejorada salvando m inhibidor de DNA-PK con los recientes avances en el su imagen (IGRT) y la RT con intensidad modulada (IMRT).
La inhibición de la actividad de DNA-PK induce efectos e altamente significativo, ya que la mayoría de las células en cualquier momento dado, lo que limita la eficacia de m celular. Son igualmente intrigantes los informes reciente vía de NHEJ y la capacidad para eliminar células madre Se ha demostrado en algunas células tumorales que los predominantemente mediante la vía de NHEJ; se cree qu del ciclo celular. Esto puede explicar por qué la mitad d tumorales locales o distales a pesar del tratamiento, ya manera selectiva y eficaz contra las CSC. Un inhibidor d células progenitoras metastásicas potenciales frente a los DSB seleccionados.
El documento WO 2005/026129 se refiere a derivados d mismos y a su uso en el tratamiento de enfermedades inf CIÓN
inhibidores de la proteína cinasa dependiente de ADN es farmacéuticamente aceptables que comprenden los s en el tratamiento del cáncer.
ADN, entre los que las roturas bicatenarias (DSB) son las lar mediante apoptosis y/o catástrofe mitótica en caso de a RI, ciertos agentes quimioterapéuticos, incluyendo los bicina también causan DSB. Estas lesiones en el ADN e la red de respuesta al daño en el ADN que tiene como lar y la estabilidad genómica. En células de mamífero, la e la unión de extremos no homólogos (NHEJ). Esta vía r y no requiere un molde para volver a ligar los extremos as proteínas y vías de señalización. La maquinaria central idad catalítica de la proteína cinasa dependiente de ADN NA-PK activo. La DNA-PKcs es un miembro de la familia PIKK) de serina/treonina proteína cinasas que también -telangiectasia y relacionada con Rad3 (ATR), mTOR y cs se encuentra en la misma familia de proteínas cinasas n la reparación en el daño del ADN mediante la vía de S y G2 del ciclo celular. Mientras que la ATM también se turas de ADN monocatenarias.
ve: reconocimiento de las DSB, procesamiento del ADN en los extremos y finalmente, ligamiento de los extremos nte la unión del heterodímero Ku a los extremos de ADN DNA-PKcs a lados adyacentes del DSB; esto sirve para as de procesamiento adicionales. Los datos recientes a de procesamiento, Artemis, así como a sí misma para icional. En alguno casos, puede ser necesaria una ADN a de ligamiento. Se cree que la auto-fosforilación de DNA-de unión a ADN central, libera a DNA-PKcs del ADN y ADN.
on hipersensibles a los efectos de la RI y que algunos s pueden sensibilizar frente a la radiación a una serie de e acervos genéticos. Aunque se espera que la inhibición células normales, esto se ha observado en menor grado o de que las células tumorales poseen mayores niveles os de daño en el ADN (estrés por replicación inducido por en las células tumorales. Lo que es más importante, se cantidad de tejido normal mediante la combinación de un nistro de precisión de la RI, incluyendo la RT guiada por
s células tanto en ciclación como no en ciclación. Esto es un tumor sólido no se están replicando de manera activa os agentes que actúan de manera selectiva sobre el ciclo ue sugieren una fuerte conexión entre la inhibición de la cáncer (CSC) tradicionalmente resistentes a la radiación. B en las CSC durmientes activan la reparación de ADN s CSC se encuentran normalmente en la fase quiescente los pacientes con cáncer pueden experimentar recidivas e las estrategias actuales no son capaces de actuar de NA-PK puede tener la capacidad de sensibilizar a estas ectos de la IR y agentes quimioterapéuticos inductores de
minopirimidina 4,6-disustituidos y a composiciones de los ciosas.
El documento WO 2008/042639 se refiere a compuestos la inhibición de diversas proteína cinasas.
Dada la implicación de DNA-PK en los procesos de repa DNA-PK específicos serían actuar como agentes que p radioterapia para el cáncer. Por consiguiente, sería desea PK.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que los compuestos de la presente in de los mismos son eficaces como inhibidores de DNA-P tienen la fórmula general:
pirimidina, a composiciones de los mismos y a su uso en
ión del ADN, una aplicación de fármacos inhibidores de nciarán la eficacia tanto de la quimioterapia como de la desarrollar compuestos útiles como inhibidores de DNA-
ción y las composiciones farmacéuticamente aceptables Por consiguiente, la invención presenta compuestos que
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, do en el presente documento.
La invención también proporciona composiciones farmacé adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esto tratar o aliviar la gravedad del cáncer.
Los compuestos y las composiciones proporcionadas por una DNA-PK en fenómenos biológicos y patológicos; el e mediadas por dichas cinasas; y la evaluación comparativ
Descripción detallada de la invención
Definiciones y terminología general
Como se usa en el presente documento, se aplicarán las Para los fines de la presente invención, los elementos q los Elementos, versión CAS y el Handbook of Chemistry de la química orgánica se describen en “Organic Chemi 1999 y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a Ed., S 2001.
Tal como se describe en el presente documento, los sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los q clases, subclases y especies concretas de la presente inv se usa de forma intercambiable con la frase "sustituid precedido o no por el término "opcionalmente", se refier estructura dada con el radical de un sustituyente esp opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente e posición en una estructura dada puede sustituirse con m el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posici
Tal como se describe en el presente documento, cuando dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles alquilo C1-3 o fenilo opcionalmente sustituido; X puede s sustituido. Igualmente, si la expresión “opcionalmente su a todos los grupos sustituibles de la lista anterior a men alquilo C1-3 o fenilo, donde X está opcionalmente sustituid opcionalmente sustituido por JX. Como es evidente par halógeno, NO2, CN, NH2, OH o OCF3 no estarían inclui también para un experto en la técnica, un anillo heteroa opcionalmente sustituido sustituyendo el átomo de hidróg e cada uno de R1, Q, anillo A y anillo B es como se define
cas que incluyen un compuesto de fórmula I y un portador, mpuestos y composiciones farmacéuticas son útiles para
presente invención también son útiles para el estudio de dio de las vías de transducción de señales intracelulares e nuevos inhibidores de cinasa.
uientes definiciones a menos que se indique lo contrario. icos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Physics, 75a Ed. 1994. Además, los principios generales y”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: h, M. B. y March, J., ed. John Wiley & Sons, Nueva York:
mpuestos de la invención pueden estar opcionalmente se ilustran generalmente, o como se ilustra mediante las ión. Se entenderá que la frase “opcionalmente sustituido” sin sustituir”. En general, el término “sustituido”, esté la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una ificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo ada posición sustituible del grupo. Cuando más de una de un sustituyente seleccionado de un grupo específico,
expresión “opcionalmente sustituido” precede a una lista, bsiguientes en esa lista. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente ido” sigue a una lista, dicha expresión también se refiere que se indique otra cosa. Por ejemplo: si X es halógeno, or JX, entonces tanto alquilo C1-3 como fenilo pueden estar n experto habitual en la técnica, grupos tales como H, s porque no son grupos sustituibles. Como es evidente o heterocíclico que contiene un grupo NH puede estar con el sustituyente. Si un radical o estructura sustituyente no está identificado o definido como “opcionalmente susti
Las combinaciones de sustituyentes previstas por la pres resultado la formación de compuestos estables o quími presente documento, se refiere a compuestos que no condiciones para permitir su producción, detección y, pref más de los propósitos divulgados en el presente docum compuesto factible químicamente es uno que no se altera 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condicio
La expresión “alquilo” o “grupo alquilo”, como se usa en e de cadena lineal (es decir no ramificada) o ramificada, s menos que se especifique de otro modo, los grupos realizaciones, los grupos alquilo contienen 1-6 átomos d contienen 1-4 átomos de carbono (representados como “ caracterizados como “alquilo C0-4” representando o bien ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, “alquileno”, como se usa en el presente documento, repr divalente saturado y son ejemplos metileno, etileno, isopr el presente documento, representa un grupo de enlace al se usa en el presente documento, representa un grupo h contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ram carbono-carbono.
El término “cicloalquilo” (o “carbociclo”) se refiere a un hi que está completamente saturado y tiene un único punto en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Lo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohept
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tr o más heteroátomos, que es el mismo o diferente y qu unidades de insaturación, pero que no es aromático y qu algunas realizaciones, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo miembros, en el anillo en el que uno o más miembros en e entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en
Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenil tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-3-tetrahidropiperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4 imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imida 3-(1-alquil)-benzoimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquin 1,3-dihidroimidazol-2-ona.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxíge oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaterniz de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-di pirrolidinilo W-sustituido).
El término “insaturado”, como se usa en el presente doc insaturación.
El término “alcoxi”, o “tioalquilo”, como se usa en el pres definido anteriormente, unido a la cadena de carbono pr (“tioalquilo”).
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo”, y “haloalcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto ma a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico el anillo, donde dicho sistema de anillo tiene un único pu sistema es aromático y donde cada anillo en el sistema do”, el radical o estructura sustituyente está sin sustituir.
e invención son preferentemente aquellas que dan como ente factibles. El término “estable”, como se usa en el alteran de forma sustancial cuando se los somete a ntemente, su recuperación, purificación y uso para uno o o. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un stancialmente cuando se mantiene a una temperatura de s químicamente reactivas, durante al menos una semana.
resente documento, significa una cadena de hidrocarburo ituida o sin sustituir que está completamente saturada. A lquilo contienen 1-8 átomos de carbono. En algunas arbono y en otras realizaciones más, los grupos alquilo uilo C1-4”). En otras realizaciones, los grupos alquilo están n enlace covalente o bien una cadena alquilo C1-4. Los ilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. El término nta un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada leno y similares. El término “alquilideno”, como se usa en lo de cadena lineal divalente. El término “alquenilo”, como ocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que mino “alquinilo”, como se usa en el presente documento, ada monovalente que contiene uno o más triples enlaces
carburo monocíclico C3-C8 o hidrocarburo bicíclico C8-C12 unión al resto de la molécula y donde un anillo individual rupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, .
“heterocíclico”, como se usa en el presente documento, lico donde al menos un anillo en el sistema contiene uno stá completamente saturado o que contiene una o más iene un único punto de unión al resto de la molécula. En heterocicloalquilo” o “heterocíclico” tiene de tres a catorce nillo es un heteroátomo seleccionado independientemente sistema contiene de 3 a 8 miembros en el anillo.
itación, los monociclos siguientes: 2-tetrahidrofuranilo, 3-2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-rolidinilo, 1 -tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, eridinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-peridinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-idinilo y los siguientes biciclos: 3-1H-benzoimidazol-2-ona, nilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y
azufre, nitrógeno o fósforo, incluyendo cualquier forma a de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible o-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en
ento, significa que un resto tiene una o más unidades de
te documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha ipal a través de un átomo de oxígeno (“alcoxi”) o azufre
ignifican alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, alógeno” significa F, Cl, Br o I.
como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo”, se refiere ricíclico que tiene un total de seis a catorce miembros en de unión al resto de la molécula, al menos un anillo en el ntiene de 4 a 7 miembros en el anillo. El término “arilo” puede usarse de manera intercambiable con la expresión naftilo y antraceno.
El término “heteroarilo”, usado solo o como parte d “heteroarilalcoxi”, se refiere a un sistema de anillo monocícl miembros en el anillo, donde dicho sistema de anillo tiene un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre o fó miembros en el anillo. El término “heteroarilo” puede u heteroarilo” o el término “heteroaromático”.
Otros ejemplos de anillos heteroarilo incluyen los mon imidazoíilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-iso W-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, te 2- triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadia triazinilo y los siguientes biciclos: benzoimidazolilo, ben purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 3- isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Tal como se describe en el presente documento, un enlace dentro de un sistema de anillo múltiple (como se muestra en cualquier posición sustituible en cualquiera de los ani estructura a representa una sustitución posible en cualquie nillo arilo”. Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo,
un resto más grande como en “heteroaralquilo”, o , bicíclico y tricíclico que tiene un total de cinco a catorce único punto de unión al resto de la molécula, al menos istema contiene uno o más heteroátomos seleccionados ro y donde cada anillo en el sistema contiene de 4 a 7 se de manera intercambiable con la expresión “anillo
los siguientes: 2-furanilo, 3-furanilo, W-imidazolilo, 2-zolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por zolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, mplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-lilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-furilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo,
bujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo ontinuación) representa una sustitución del sustituyente dentro del sistema de anillo múltiple. Por ejemplo, la de las posiciones mostradas en la estructura b.
Figure imgf000006_0001
Esto también se aplica a los sistemas de anillo múltiple c representados por líneas de puntos). Por ejemplo, en la es A como para el anillo B.
ensados a sistemas de anillo opcionales (que estarían ctura c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo
Figure imgf000006_0002
Si, sin embargo, dos anillos en un sistema de anillo múltip de cada anillo, entonces, a menos que se especifique otra anillo al cual está unido. Por ejemplo, en la estructura d, Y sustituyente opcional solo para el anillo B.
tiene diferentes sustituyentes dibujados desde el centro sa, cada sustituyente solo representa la sustitución en el un sustituyente opcional solo para el anillo A y X es un
Figure imgf000006_0003
El término “grupo protector”, como se usa en el presente do un grupo funcional, tal como, por ejemplo, un alcohol, amin durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protect Protective Groups In Organic Synthesis, 3a edición (John protectores de nitrógeno incluyen grupos acilo, aroilo o c butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoíl protegidos o sin proteger, tales como alanina, leucina bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; gr ento, representa aquellos grupos destinados a proteger carboxilo, carbonilo, etc., contra reacciones indeseables s usados habitualmente se divulgan en Greene y Wuts, ey & Sons, Nueva York, 1999). Los ejemplos de grupos amilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, ticloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, auxiliares quirales tales como D-, L o D,L-aminoácidos fenilalanina y similares; grupos sulfonilo tales como s carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicar dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarboni trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1 -metileto benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropi metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarb metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicar grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, bencil similares. Son grupos W-protectores preferentes formilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz
A menos que se represente o se plantee de otra mane pretenden incluir todas las formas isoméricas (es d conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las conf doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y así como las mezclas enantioméricas, diastereomérica compuestos están dentro del alcance de la presente inve estereoquímicos definidos, normalmente a través del estereoquímicamente puros, pero con la estereoquímica configuración R o S. En aquellos casos donde se ha det están etiquetados (R) o (S) en el dibujo.
A menos que se indique otra cosa, todas las formas taut dentro del alcance de la presente invención. Además, salv en el presente documento también pretenden incluir los c más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, lo por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio o la 14C, están comprendidos dentro del alcance de la prese como herramientas de análisis, sondas en ensayos biológ mejorado.
Descripción de los compuestos de la invención
En un aspecto, la invención presenta compuestos que tie nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, pilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-rbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, lo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxi carbonilo, fluorenil-9-nilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares, imetilo y similares y grupos sililo tales como trimetilsililo y tilo, benzoílo, pivaloilo, t-butilacetilo, alanilo, fenilsulfonilo,
las estructuras enumeradas en el presente documento ir enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o raciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de ). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales y geométricas (o conformacionales) de los presentes ión. Los compuestos que han sido dibujados con centros de un enlace a rayas ..... i) o en negrita ( ^ ) , son oluta aun sin definir. Dichos compuestos pueden tener la inado la configuración absoluta, el o los centros quirales
éricas de los compuestos de la presente invención están ue se indique de otra forma, las estructuras representadas puestos que difieren solamente en la presencia de uno o ompuestos que tienen las presentes estructuras, excepto titución de un carbono por un carbono enriquecido 13C o invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, s o como inhibidores de ADN-PK con un perfil terapéutico
la fórmula:
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, e Q es N o CH;
R1 es hidrógeno, CH3, CH2CH3, o R1 y el carbono al cual El anillo A es un sistema de anillo seleccionado entre onde
á unido forman un grupo C= CH2;
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
RA1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquil Co-4-ciclo C(O)N(RA1a)2, alquil C0-4-CN, alquil C0-4-S(O)-alquilo C1.4, -C(O)alquilo C1.4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil N(RA1b)(cicloalquilo de 3-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1b) N(RA1b)alquil C2-4-ORA1a, N(RA1b)alquil C1-4-(heteroarilo uilo C3-6, alquil Co-4-ORA1a, alquil Co-4-SRA1a, alquil C0-4-uil C0-4-S(O)2-alquilo C1-4, alquil C0-4-C(O)ORA1b, alquil C0-0-4-N(RA1b)S(O)2RA1a, alquil C0-4-N(RA1a)2, alquil C0-4-terociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1a)2, 5-10 miembros), N(RA1b)alquil C1-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C 4, alquil C0-4-(fenilo), alquil C0-4-(heterociclilo de 3-10 mie C0-4-O-alquil C0-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil de 5-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heteroaril miembros) o alquil C0-4-N(RA1b)(heteroarilo de 5-6 miemb de anillo seleccionado entre aziridinilo, oxetanilo, tetrahi pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo,
tetrahidrotiofenodioxidilo, 1,1-dioxotietanilo, 2-oxa-6-aza heteroarilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado e oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piri dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo o átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloal alquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos gru Salquilo C1-4, un grupo S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O) CN o un sistema de anillo heterocíclico C4-6 selecc piperidinilo o morfolinilo;
cada RA1a es, independientemente, hidrógeno, alquilo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano, pirrolidinilo triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinil intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 mie pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirid grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo
hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un
cada RA1b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C
RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C alquil C0-2-C(O)N(RA2a)2, alquil C0-2-S(O)2-alquilo C1-4, a miembros), donde cada uno de dichos heterociclilo se s dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin piperazinonilo o 1,1-dioxotietanilo y cada uno de dichos con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2 grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos ORA2b, un S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O)RA2b, un grupo C(O)OR
cada RA2a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidi forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros selecci piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinil
cada RA2b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C
RA3 es hidrógeno o alquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, deuterio, halógeno, opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos gr un átomo de carbono saturado forman un anillo ciclopro
n es 0-3;
el anillo B es un sistema de anillo seleccionado entre RA1b)C(O)alquilo C1-4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)Oalquilo Cis), alquil C0-4-C(O)-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil eteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heteroarilo 5-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1a)(heterociclilo de 4-6 donde cada uno de dichos heterociclilo RA1 es un sistema rano, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, linilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, o[3.4]octanilo o isoindolinonilo donde cada uno de dichos uranilo, tiofenilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxazolilo, ilo, pirazinilo, triazolilo o tetrazolilo y donde cada uno de roarilo RA1 está opcionalmente sustituido con hasta tres C3-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alquenilalquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-N(RA1b)2, un grupo un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2, un grupo -do entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano,
, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6 seleccionado entre peridinilo, heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, imidinilo o pirazinilo, o dos RA1a y un átomo de nitrógeno seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde cada uno de dichos stá opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, asta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-o C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2 o un grupo -CN;
cicloalquilo C3-4;
lquil C0-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, C0-2-C(O)Oalquilo C1-4, alquil C0-2-C(O)-heterociclilo (4-6 iona entre oxetanilo, tetrahidropirano, tetrahidrofuranilo, , pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, os RA2 excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquenil-alquilo C0-2, un o alquil C0-2-N(RA2b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo n grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN;
heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, o dos RA2ay un átomo de nitrógeno intermedio o entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, orfolinilo;
cicloalquilo C3-4;
alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo RA4 está OH no geminales o un Oalquilo C1-2 o dos RA4 junto con ciclobutilo en espiral;
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
RB1 es hidrógeno, alquilo C1-4, (CH2)0-1cicloalquilo C3-6, donde dicho anillo heterociclilo se selecciona entre oxetan o pirrolidinonilo, fenilo, bencilo o (CH2)1-2anillo heteroarilo entre piridinilo, imidazolilo o pirazolilo y donde cada u heterociclilo o heteroarilo RB1 está opcionalmente sustitui grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2;
RB2 es hidrógeno, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4;
cada RB3 es, independientemente, hidrógeno, halógen )alquilo C1-2, (CH2)o-1-anillo heterociclilo (4-6 miembros) tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano, dioxanilo, dioxolanilo 6 miembros) donde dicho anillo heteroarilo se selecciona de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, con hasta 3 átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, dos
alquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, C(O)H, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C( C(O)NHCH20xetanilo, C(O)NHCH2tetrahidrofuranilo, C C(O)NHOH, C(O)NHOalquilo C1-4, C(O)NHO(CH2)o-iCÍ itetrahidrofuranilo, C(O)NHO(CH2)o-1tetrahidropiranilo,
Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, S(O)alquilo C1-4 o un siste furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrol, pirazolilo y oxadiazolil opcionalmente sustituido con Cl, hasta tres átomos F, ha NH2, un NHalquilo C1-2, un NHC(O)alquilo C1-2 o un N(al
cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, 4), N(alquilo C1-4)2 NHC(O)alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)Oal CN, un anillo morfolinilo o un anillo imidazolilo, donde átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1
RB5 es hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oal 4)2, donde dicho alquilo RB5 está opcionalmente sustituid Oalquilo C1-2 y
RB6 es F o alquilo C1-2 o dos RB6 y un átomo de espirociclobutilo.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula siguien NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)NH(CH2)o-1cicloalquilo C3-6, )NHCH2tetrahidropiranilo, C(O)NHfenilo, C(O)NHbencilo, alquilo C3-6, C(O)NHO(CH2)o-iOxetanilo, C(O)NHO(CH2)o-)NHOfenilo, C(O)NHObencilo, NH2, NHc(o)alquilo C1-4, de anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre donde cada grupo RB3 excepto hidrógeno o halógeno está dos grupos OH no geminales, hasta dos Oalquilo C1-2, un lo C1 -2)2;
lquilo C1-4, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-lo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, da alquilo RB4 está opcionalmente sustituido con hasta 3
ilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4 o C(O)N(alquilo C1-con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un
rbono intermedio forman un anillo espirociclopropilo o
:
Figure imgf000011_0001
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmul siguientes:
Figure imgf000011_0002
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmul siguientes:
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmulas guientes:
Figure imgf000012_0002
En una realización más, para cualquier compuesto de las f alquilo C1-4, Oalquilo C1-4 o N(RA1a)2, donde cada RA1a es, i un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heter azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidi cada uno de dichos grupos alquilo o heterociclilo RA1 está tres átomos 2H, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cic alquil Cü-2-N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo C(O)R -CN, donde cada RA1b es, independientemente, hidrógeno,
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmulas ulas I-A-1 a I-A-3,1-A-6 a I-A-7, o I-A-9 a I-A-10, RA1 es ependientemente, hidrógeno o alquilo C1-4, o dos RA1a y clico de 3- 6 miembros seleccionados entre aziridinilo, ilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde pcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta lquilo C3-6, hasta dos grupos alquil Cü-2-ORA1b, un grupo , un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2 o un grupo uilo C1-2 o cicloalquilo C3-4.
guientes:
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
En una realización, el compuesto
En una realización, el compuesto ne la fórmula siguiente:
Figure imgf000013_0002
ne una de las fórmulas siguientes:
Figure imgf000013_0003
En una realización, el compuesto ne una de las fórmulas siguientes:
Figure imgf000014_0001
En una realización, el compuesto
En una realización, el compuesto ne la fórmula siguiente:
Figure imgf000014_0002
ne una de las fórmulas siguientes:
Figure imgf000014_0003
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmu las siguientes:
Figure imgf000016_0001
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmu siguientes:
Figure imgf000016_0002
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmu siguientes
Figure imgf000016_0003
En una realización, el compuesto
En una realización, el compuesto ne la fórmula siguiente
Figure imgf000017_0001
ne una de las fórmulas siguientes:
Figure imgf000017_0002
En una realización, el compuesto
En una realización, el compuesto ne la fórmula siguiente:
Figure imgf000017_0003
ne la fórmula siguiente:
Figure imgf000018_0001
En una realización, el compuesto tiene la fórmul iguiente:
Figure imgf000018_0002
En una realización, el compuesto tiene una de l órmulas siguientes:
Figure imgf000018_0003
En una realización, el compuesto tiene una de l órmulas siguientes:
Figure imgf000018_0004
o En una realización, el comp En una realización, el comp En una realización, el comp
Figure imgf000019_0001
to tiene la fórmula siguiente:
Figure imgf000019_0002
to tiene la fórmula siguiente:
Figure imgf000019_0003
to tiene la fórmula siguiente:
Figure imgf000019_0004
En una realización, el compuesto tiene una de la órmulas siguientes:
Figure imgf000020_0001
En una realización, el compuesto tiene una de la órmulas siguientes:
Figure imgf000020_0002
En una realización, el compuesto tiene la fórmul iguiente:
Figure imgf000021_0001
En una realización, el compuesto tiene una de l órmulas siguientes:
Figure imgf000021_0002
En una realización, el compuesto tiene una de l órmulas siguientes:
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
En una realización, el compuesto tiene una de l órmulas siguientes:
Figure imgf000022_0002
En una realización, el compuesto tiene una de l órmulas siguientes:
Figure imgf000022_0003
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmul siguientes:
Figure imgf000023_0001
En una realización, el compuesto tiene una de las fórmul siguientes:
Figure imgf000023_0002
En otra realización, el anillo B de un compuesto de
Figure imgf000023_0003
Invención está unido al resto de la molécula donde excepto cuando en anillo
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
En otra realización, Q es CH para un compuesto de la in En otra realización, el anillo A de los compuestos de la in En una realización adicional, el anillo A se selecciona ent
Figure imgf000024_0001
donde
ión.
ción comprende un anillo heterociclilo o heteroarilo.
Figure imgf000024_0003
En otra realización adicional, el anillo A se selecciona en
Figure imgf000024_0004
donde RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil Ccw-cicloalq ORA2a, alquil Cü.2-C(O)N(RA2a)2, alquil Cü.2-S(O)2-alquilo heterociclilo se selecciona entre oxetan-2-ilo, azetidin-2-il grupos RA2 está opcionalmente sustituido con hasta tres ORA2b, un grupo alquil Cü.2-N(RA2b)2, un grupo C(O)RA2b, cada RA2a es, independientemente, H, alquilo C1-4 o do heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre az piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo o morfolinil 0.
En aún otra realización más, el anillo A se selecciona ent
Figure imgf000024_0005
en d RA2 es un hidrógeno, alquilo C1-4, alquil Cü.2-cicloalquilo C3-6, alquil Cü-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-o alquil Cü.2-C(O)Oalquilo C1-4, donde cada uno de dichos iperidin-4-ilo o 1,1 -dioxotietan-2-ilo, y cada uno de dichos mos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, hasta dos grupos rupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN; 2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo nilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, ada RA2b es, independientemente, H o alquilo C1-4; y n es
e
alquil Cü-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, alquil Cü-2-C(O)N(RA2a)2, alquil Cü-2-S(O)2-alquilo C1-4 o heterociclilo se selecciona entre oxetan-2-ilo, azetidin-2-il grupos RA2 está opcionalmente sustituido con hasta tres ORA2b, un grupo alquil Cü.2-N(RA2b)2, un grupo C(O)RA2b, cada RA2a es, independientemente, H, alquilo C1-4 o do heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre az piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo o morfolinil 0.
En aún otra realización más, el anillo A se selecciona ent
Figure imgf000025_0002
en donde
RA1 es alquilo C1-4, alquil Cü.4-cicloalquilo C3-6, alquil N(RA1a)alquil C2-4-N(RA1a)2, donde cada uno de dichos hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H o hasta dos hidrógeno, alquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b o dos RA1ay un de 3-6 miembros seleccionados entre aziridinilo, azeti tetrahidropiridinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde cad opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta -CN; cada RA1b es, independientemente, hidrógeno o al alquilo C1-4, N(R1a)2 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo R dos grupos OH no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2 y
En aún otra realización más, el anillo A se selecciona ent uil Cü-2-C(O)Oalquilo C1-4, donde cada uno de dichos iperidin-4-ilo o 1,1-dioxotietan-2-ilo, y cada uno de dichos mos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, hasta dos grupos rupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN; 2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo ilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, da RA2b es, independientemente, H o alquilo C1-4; y n es
ORA1a, alquil Cü-4-cicloalquilo C3.6, alquil Cü.4-N(RA1a)2, o o ciclocalquilo RA1 está opcionalmente sustituido con s alquil Cü.2-ORA1b; cada RA1a es, independientemente, o de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico , pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, o de dichos grupos alquilo o heterociclilo de RA1a está grupos alquilo C1-2, hasta dos grupos ORA1b o un grupo C1-2; cada RA4 es, independientemente, halógeno, 2H, tá opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, hasta de n es 0-3.
Figure imgf000025_0001
cada RA4 es, independientemente, halógeno, alquilo C1-4 sustituido con hasta 3 átomos F, hasta dos grupos OH n En otra realización, el anillo B de los compuestos de la in En una realización, en anillo B se selecciona entre
alquilo C1-4, donde cada alquilo RA4 está opcionalmente minales o hasta dos Oalquilo C1-2 y donde n es 0-2.
ión comprende un anillo heterociclilo o heteroarilo.
Figure imgf000025_0003
RB3 es C(O)NHalquilo C1-4, donde dicho alquilo está opcio no geminales o un Oalquilo C1-2; y
cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, 2H, F, opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grup En una realización adicional, el anillo A es
en donde
ente sustituido con hasta tres átomos F, dos grupos OH
ilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo RB4 está o geminales OH o un Oalquilo C1-2.
Figure imgf000026_0003
en donde
RA1 es F, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, Oalquil Co-4-cidoalqui alquil Cü-4-heterocidilo, donde dicho sistema de anillo h tetrahidropiranilo o morfolinilo y cada uno de dichos alqu con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H, hasta do RA4 es, independientemente, F, 2H, Oalquilo C1-4 o NH2; y
En otra realización, el anillo B es
C3-5, NH2, NHalquilo C1-4, NHalquil Co-4-cidoalquilo C3-5 o rocíclico se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido rupos OH no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2; cada es 0-2.
Figure imgf000026_0001
cada uno de RB3 y RB4 es, independientemente, hidrógen RB3 o RB4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átom RB5 es hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1.4, C(O)Oal 4)2, donde dicho alquilo RB5 está opcionalmente sustituid o hasta dos Oalquilo C1-2; y
RB6 es F o alquilo C1-2 o dos RB6 y un átomo de espirociclobutilo.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto que halógeno o alquilo C1-4, donde cada uno de dichos alquilo F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2;
lo C1.4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1.4 o C(O)N(alquilo C1. on hasta 3 átomos F, hasta dos grupos OH no geminales
bono intermedio forman un anillo espirociclopropilo o
ne la fórmula
Figure imgf000026_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en do X es N, CRA5;
RA1 es F, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, Oalquilo C1-4, Oal cicloalquilo C3-5 o alquil C0-4-heterociclilo, donde dicho si tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano o morfolinilo y cad opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta l C1-4-cicloalquilo C3-5, NH2, NHalquilo C1.4, NHalquil C1-4-ma de anillo heterocíclico se selecciona entre oxetanilo, no de dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está s átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2; cada RA4 es, independientemente, H o RA5 es hidrógeno, F, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde c hasta tres átomos F o hasta tres átomos 2H;
RB3 es C(O)NHalquilo C1-4, donde dicho alquilo está o átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, deuterio, En otro aspecto, la invención presenta un compuesto qu ;
a uno de dichos alquilo está opcionalmente sustituido con
nalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres Oalquilo C1-2; y
alquilo C1-4.
ene la fórmula
Figure imgf000027_0001
X es N, CRA5;
RA1 es F, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, Oalquilo C1-4, Oal cicloalquilo C3-5 o alquil Co-4-heterociclilo, donde dicho s tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano o morfolinilo y cad opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos Oalquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, H o 2H;
RA5 es hidrógeno, F, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde c hasta tres átomos F o hasta tres átomos 2H;
RB3 es C(O)NHalquilo C1-4, donde dicho alquilo está o átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, deuterio, En otro aspecto, la presente invención presenta un enumerados en la tabla 1 o la tabla 2.
Composiciones, formulaciones y administración de comp En otra realización, la invención proporciona una co cualquiera de las fórmulas descritas en el presente docu realización adicional, la invención proporciona una com tabla 1 o la tabla 2. En una realización adicional, la comp De acuerdo con otra realización, la invención proporci presente invención o un derivado farmacéuticamente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la c invención es tal que es eficaz para inhibir de manera me En otra realización, la cantidad de compuesto en las com inhibir de manera medible a DNA-PK. En una realización administración a un paciente que necesite dicha comp presente invención se formula para administración oral a El término "paciente", tal como se usa en el presente do lo más preferentemente, un ser humano.
en donde
il C1-4-cicloalquilo C3-5, NH2, NHalquilo C1-4, NHalquil C0-4-ema de anillo heterocíclico se selecciona entre oxetanilo, uno de dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está s átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta
a uno de dichos alquilo está opcionalmente sustituido con
nalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres Oalquilo C1-2; y
alquilo C1-4
mpuesto seleccionado entre el grupo de compuestos
stos de la invención
osición farmacéutica que comprende un compuesto de nto y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una sición farmacéutica que comprende un compuesto de la ición comprende además un agente terapéutico adicional.
una composición que comprende un compuesto de la ptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo idad de compuesto en una composición de la presente e una DNA-PK en una muestra biológica o en un paciente. siciones de la presente invención es tal que es eficaz para composición de la presente invención se formula para su ción. En una realización adicional, la composición de la paciente.
ento, significa un animal, preferentemente un mamífero y También se apreciará que algunos de los compuestos d tratamiento o cuando sea adecuado, en forma de un acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuti sales, ésteres, sales de dichos ésteres o cualquier otro a administración a un paciente que lo necesite, es capaz d lo demás descrito en el presente documento o un meta documento, la expresión "metabolito inhibidor activo o r mismo es también un inhibidor de DNA-PK.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión " que son, dentro del alcance del buen criterio médico, a humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irrit
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bi detalladamente sales farmacéuticamente aceptables e farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la p bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Algunos farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulf ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartáric otros procedimientos usados en la técnica, tales como int incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartat alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropi fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, h etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril s naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, p fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, su undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-m )4. La pre grupo básico que contenga nitrógeno de los compuesto productos solubles o dispersables en agua o aceite me alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, formados usados contraiones, tales como haluro, hidr sulfonato de arilo.
Como se ha descrito anteriormente, las composicione comprenden además un portador, adyuvante o vehículo presente documento, incluye todos y cada uno de los di dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, ag conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares deseada. En Remington: The Science and Practice of Ph & Wilkins, Philadelphia y la Encyclopedia of Pharmaceuti Marcel Dekker, Nueva York, se describen diversos vehícu aceptables y técnicas conocidas para la preparación de transportador convencional sea incompatible con los com cualquier efecto biológico no deseado o la interacción componentes de la composición farmacéuticamente acep invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estea seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales c mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegeta de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosf trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, lanolina, azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacar patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilc en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propileng laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hi agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Rin otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril colorantes, agentes de liberación, agentes de rec conservantes y antioxidantes pueden estar también pre presente invención pueden existir en forma libre para el ivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De mente aceptable incluye, pero sin limitación, profármacos, cto o derivado farmacéuticamente aceptable que, tras su roporcionar, directa o indirectamente, un compuesto por lito o resto del mismo. Tal como se usa en el presente o del mismo" significa que un metabolito o un resto del
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales uadas para su uso en contacto con los tejidos de seres ión, respuesta alérgica y similares.
en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Las sales ente invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y jemplos de sales de adición de ácido no tóxicas ino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido o y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando ambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, to, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, isulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxiato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-itato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, nato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, te invención también prevé la cuaternización de cualquier ivulgados en el presente documento. Pueden obtenerse nte dicha cuaternización. Las sales de metal alcalino o alcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente iones no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina o, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C1-8 y
armacéuticamente aceptables de la presente invención rmacéuticamente aceptable, que, tal como se usa en el ventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de s isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, egún sea adecuado para la forma farmacéutica particular acy, 21a edición, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams l Technology, ed. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, usados para formular composiciones farmacéuticamente mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio stos de la invención, tal como mediante la producción de otro modo perjudicial con cualquier otro componente o le, su uso se contempla dentro del alcance de la presente
hículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como o fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, as, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, ; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de losa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto nteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales eite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite l o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y xido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; r; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como lfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes imiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, tes en la composición, según el criterio del experto en formulación.
Las composiciones de la presente invención puede ad inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por El término "parenteral", tal como se usa en el present intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intraespinal e intracraneal o técnicas de infusión. Prefer intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables esté ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensi en la materia usando agentes de dispersión o humecta inyectable estéril también puede ser una solución o suspe parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una aceptables que pueden emplearse están el agua, solución normalmente se usan aceites no volátiles estériles como
Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéri aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales c versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspens dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboxi habitualmente en la formulación de formas farmacéutica suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habit líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también p
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de l cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los co incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden magnesio. Para la administración oral en forma de cáps deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuos emulsionantes y de suspensión. Si se desea, tambié aromatizantes o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente en forma de supositorios para administración rectal. Esto no irritante adecuado que es sólido a temperatura amb derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, l adecuadas se preparan fácilmente para cada una de esta
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior pued anterior) o en una formulación de enema adecuada. Tam
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéu adecuada que contiene el componente activo suspendido administración tópica de los compuestos de la presente in líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, c Como alternativa, las composiciones farmacéuticament adecuada que contiene los componentes activos suspen aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero si polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílic
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticam suspensiones micronizadas en solución salina estéril preferentemente, como soluciones en solución salina es con un conservante como sin él, tal como cloruro de composiciones farmacéuticamente aceptables pueden composiciones farmacéuticamente aceptables de la pre nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan d formulación farmacéutica y pueden prepararse como so otros conservantes adecuados, promotores de la absor istrarse por vía oral, parenteral, mediante aerosol para bucal, por vía vaginal o mediante un depósito implantado. documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, atecal, intraocular, intrahepática, intralesional, epidural, temente, las composiciones se administran por vía oral, s de las composiciones de la presente invención pueden s pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas s y agentes de suspensión adecuados. La preparación ón inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico lución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, olvente o medio de suspensión.
látil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus es oleosas también pueden contener un diluyente o tilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y les como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes lmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, den usarse con fines de formulación.
resente invención pueden administrarse por vía oral en cluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, rimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados rmalmente agentes lubricantes, tales como estearato de los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz para uso oral, el principio activo se combina con agentes pueden añadirse determinados agentes edulcorantes,
eptables de la presente invención pueden administrarse ueden prepararse mezclando el agente con un excipiente te, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se teriales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y
esente invención también pueden administrarse por vía cluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante iel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas reas u órganos.
grarse en una formulación de supositorio rectal (véase lo n pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
amente aceptables pueden formularse en una pomada isuelto en uno o más vehículos. Los transportadores para ción incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina puestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. aceptables pueden formularse en una loción o crema s o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
te aceptables pueden formularse, por ejemplo, como otónica, de pH ajustado u otra solución acuosa o, l isotónica, de pH ajustado u otra solución acuosa, tanto nzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las ormularse en una pomada, tal como vaselina. Las te invención también pueden administrarse por aerosol acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la iones en solución salina, empleando alcohol bencílico u para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencional
Más preferentemente, las composiciones farmacéuticam administración oral.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración or soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéutic formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyente ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubiliza isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol b dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de algod sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilengli los mismos. Además de diluyentes inertes, las composici agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspe
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspen formularse de acuerdo con la técnica conocida usando ag adecuados. La preparación inyectable estéril también pue en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente ac Entre los vehículos y disolventes aceptables que puede solución de cloruro sódico isotónica. Además, normalme medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cu sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ác
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en for o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable est
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente compuesto mediante inyección subcutánea o intramuscul líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, pu Como alternativa, disolver o suspender el compuesto en forma del compuesto administrada por vía parenteral.
matrices microencapsuladas del compuesto en polí Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero controlar la velocidad de liberación del compuesto. L poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones compuesto en liposomas o microemulsiones que son co
Las composiciones para administración rectal o vaginal mezclando los compuestos de la presente invención con manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirán en el r
Las formas farmacéuticas sólidas para la administració gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el c vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como cit tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manit carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolido glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) aceleradores de la absorción tales como compuestos de ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estear sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cáps comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o molecular y similares. Las formas sólidas de dosificació pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tale conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. también pueden tener una composición que libera el prin determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias polim te aceptables de la presente invención se formulan para
cluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, ente aceptables. Además de los principios activos, las ertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por s y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol ílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, de cacahuete, maíz, de germen, de oliva, de ricino y de les y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y mezclas de es orales también pueden incluir adyuvantes, tales como ión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
es acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden tes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril able, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. mplearse están el agua, solución de Ringer, U. S. P. y se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o ier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos oleico en la preparación de los inyectables.
plo, mediante filtración a través de un filtro de retención de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse antes de su uso.
ención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión agua. La velocidad de absorción del compuesto depende e depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. vehículo oleoso consigue una absorción retardada de una formas de depósito inyectables se preparan formando os biodegradables tales como polilactida-poliglicólido.
la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen depósito inyectable también se preparan atrapando al tibles con los tejidos corporales.
n, preferentemente, supositorios que pueden prepararse cipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como rio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos to o en la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y puesto activo se mezcla con al menos un excipiente o de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como arbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido gentes retardantes de la solución tales como parafina, f) onio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de s, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica puede
similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina car de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos omo recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien cionalmente, pueden contener agentes opacificantes y o o los principios activos única o preferentemente, en una e manera retardada. Los ejemplos de composiciones cas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles d
Los compuestos activos también pueden estar en forma indicado anteriormente. Las formas sólidas de dosificaci pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tale de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezcl lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también adicionales distintas de los diluyentes inertes, por eje adyuvantes para la compresión, tales como estearato
cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéu Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes principio o los principios activos única o preferente opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos d sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica y/o pueden incluir pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, componente activo se premezcla en condiciones estéri cualquier conservante o tampón necesario, según se req también se contemplan dentro del alcance de la presente el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas p en el medio adecuado. También se pueden usar potencia a través de la piel. La velocidad puede controlarse pro dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Los compuestos de la invención se formulan preferible administración y la uniformidad de la dosificación. La e presente documento, se refiere a una unidad físicament tratarse. Se entenderá, sin embargo, que la utilización dia invención la decidirá el médico a cargo del tratamiento den de dosis eficaz para cualquier paciente u organismo concr trastorno que se esté tratando y la gravedad del trast composición específica empleada; la edad, peso corporal tiempo de administración, la ruta de administración y la duración del tratamiento; los fármacos usados en combin factores similares bien conocidos en las técnicas médicas
La cantidad de los compuestos de la presente invención producir una composición en una forma monodosis variar de administración. Preferentemente, las composiciones dosificación entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día
Dependiendo de la afección proliferativa o el cáncer parti agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se ad usa en el presente documento, los agentes terapéuticos prevenir una afección proliferativa o cáncer particular se que se esté tratando". Más adelante se proporcionan eje
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en de la cantidad que normalmente se administraría en una único agente activo. Preferentemente, la cantidad de age el presente documento variará entre aproximadamente un en una composición que comprende ese agente como úni
Usos de los compuestos y composiciones de la invención
En el presente documento se describe un método para s lesión en el ADN que comprende la etapa de poner en c fórmula I o una subfórmula de la misma (por ejemplo, las I-B-42) o un inhibidor de DNA-PK de fórmula II o fórmula I
En el presente documento se describen métodos para pot que comprende la etapa de administrar a un individuo que gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lto peso molecular y similares.
croencapsulada con uno o más excipientes, como se ha de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos omo recubrimientos entéricos, recubrimientos de control écnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas e con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, eden comprender, como es práctica normal, sustancias o, lubricantes para formación de comprimidos y otros magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las s también pueden comprender agentes tamponantes. también pueden tener una composición que libera el nte, en una determinada parte del tracto intestinal, omposiciones inclusoras que pueden usarse incluyen
ansdérmica de un compuesto de la presente invención olvos, soluciones, pulverizados, inhalantes o parches. El con un transportador farmacéuticamente aceptable y ra. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y colirios ención. Adicionalmente, la presente invención contempla adida de proporcionar un suministro controlado de un en prepararse disolviendo o dispensando el compuesto res de la absorción para aumentar el flujo del compuesto rcionando una membrana de control de la velocidad o
nte en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la esión "forma farmacéutica unitaria", como se usa en el oncreta de agente adecuada para el paciente que va a total de los compuestos y composiciones de la presente del alcance de un buen criterio médico. El nivel específico dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el o; la actividad del compuesto específico empleado; la l estado de salud general, género y dieta del paciente; el a de excreción del compuesto específico empleado; la ión o casuales con el compuesto específico empleado y
puede combinarse con los materiales de vehículo para ependiendo del hospedador tratado, del modo particular ben formularse de modo que pueda administrarse una inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
ar que se vaya a tratar, también pueden estar presentes nistran para tratar o prevenir dicha afección. Tal como se icionales que normalmente se administran para tratar o nocen como "adecuados para la enfermedad o afección os de agentes terapéuticos adicionales.
composiciones de la presente invención será no mayor mposición que comprende ese agente terapéutico como terapéutico adicional en las composiciones descritas en % hasta un 100 % de la cantidad normalmente presente principio terapéuticamente activo.
sibilizar a una célula frente a un agente que induce una acto la célula con uno o más inhibidores de DNA-PK de mulas I-A-1, I-A-2, ... hasta I-A-51, I-B-1, I-B-2, ... hasta
iar un régimen terapéutico para el tratamiento del cáncer necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de DNA-PK de fórmula I, fórmula II, fórmula III, o subfórmulas de las tratamiento del cáncer incluye radioterapia. Los compuest la radioterapia para potenciar el efecto terapéutico de di indicada como adyuvante para la cirugía en el tratamien adyuvante es reducir el riesgo de recurrencia y potenciar l el tumor primario. Por ejemplo, la radioterapia adyuvante cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gastroesofá carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, melanoma, como se describe más adelante.
La invención también puede ponerse en práctica incluye compuesto de la invención en un régimen terapéutico combinación de un compuesto inhibidor de DNA-PK de protocolo quimioterapéutico. Por ejemplo, el compuesto i o bleomicina, agentes que se sabe que provocan roturas
La divulgación se refiere además a la radiosensibilización fórmula II, fórmula III, o subfórmulas de las mismas. Los las composiciones farmacéuticas de la invención. Un co se usa en el presente documento, es como se ha definid molecular, administrada a animales en una cantidad ter células frente a una radiación electromagnética y/o para con radiación electromagnética (por ejemplo, rayos electromagnética incluyen enfermedades neoplásicas, tu
En el presente documento se describen métodos para tra una cantidad eficaz de un inhibidor de DNA-PK, tal como, se refiere además a métodos para inhibir el crecimiento celular, invasividad y metástasis en sistemas biológicos. L como inhibidor del crecimiento de células cancerosas. Pr el crecimiento de células cancerosas, la invasividad, la m como mamíferos. Los métodos de la divulgación tambié ensayo, por ejemplo, ensayos de crecimiento de células identificación de compuestos que afectan al crecimiento
Los tumores o las neoplasias incluyen crecimientos de cé incontrolada y progresiva. Algunos de dichos crecimiento ocasionar la muerte del organismo. Las neoplasias malig en que, además de mostrar una proliferación celular agres Además, las neoplasias malignas se caracterizan por "desdiferenciación") y su organización entre sí y sus t "anaplasia".
Las neoplasias tratadas mediante la presente invención sarcomas. Los carcinomas incluyen las neoplasias mali (invaden) los tejidos circundantes y ocasionan metásta tejido glandular o de tejidos que forman estructuras gla incluye sarcomas, que son tumores cuyas células se e similar al tejido conectivo embrionario. La invención ta mieloide o linfoide, incluyendo leucemias, linfomas y otro una masa tumoral, pero se distribuyen en el sistema vasc
La actividad de DNA-PK puede asociarse con diversas pediátrica, crecimiento de tumores sólidos/neoplasias ma avanzados, cáncer metastásico, sarcomas humanos de t cánceres, incluyendo metástasis linfáticas, carcinoma d carcinoma de células escamosas del esófago, carcinoma mieloma múltiple, leucemias, incluyendo leucemia linfocíti crónica, leucemia mielocítica crónica y tricoleucemia, corporales), linfoma tímico, cáncer de pulmón, incluyen linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de la co no microcíticos, cáncer de mama, incluyendo carcinoma incluyendo cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer cáncer pancreático, cáncer de hígado, cánceres urol superficiales en la vejiga, carcinoma invasivo de células músculo, cáncer de próstata, neoplasias del tracto geni ismas. En una realización, el régimen terapéutico para el de la invención son útiles en los casos donde está indiada tratamiento. Además, la radioterapia normalmente está del cáncer. El objetivo de la radioterapia en un contexto upervivencia libre de enfermedad cuando se ha controlado stá indicada en cánceres, incluyendo, pero sin limitación, o, fibrosarcoma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cer de pulmón, cáncer pancreático y cáncer de próstata
o otro agente quimioterapéutico contra el cáncer con un ra el tratamiento del cáncer, con o sin radioterapia. La invención con dichos otros agentes puede potenciar el ibidor de la invención puede administrarse con etopósido la hebra de ADN.
células tumorales utilizando un compuesto de fórmula I, puestos preferidos son aquellos como los descritos para esto que puede "radiosensibilizar" a una célula, tal como na molécula, preferentemente una molécula de bajo peso éuticamente eficaz para aumentar la sensibilidad de las mover el tratamiento de enfermedades que son tratables Las enfermedades que son tratables con radiación res benignos y malignos y células cancerosas.
el cáncer en un animal que incluyen administrar al animal or ejemplo, un compuesto de la invención. La divulgación células cancerosas, incluyendo procesos de proliferación métodos incluyen el uso de un compuesto de la invención entemente, los métodos se emplean para inhibir o reducir stasis o la incidencia de tumores en animales vivos, tales ueden adaptarse fácilmente para su uso en sistemas de cerosas y las propiedades de las mismas, así como en la células cancerosas.
as de tejidos en los que la multiplicación de las células es benignos, pero otros se denominan "malignos" y pueden o "cánceres" se distinguen de los crecimientos benignos , pueden invadir los tejidos que las rodean y metastatizar. muestran una mayor pérdida de diferenciación (mayor os circundantes. Esta propiedad también se denomina
mbién incluyen tumores sólidos, es decir, carcinomas y as procedentes de células epiteliales que se infiltran en Los adenocarcinomas son carcinomas procedentes de ulares reconocibles. Otra amplia categoría de cánceres entran incluidas en una sustancia fibrilar u homogénea n posibilita el tratamiento de cánceres de los sistemas cánceres que normalmente no se presentan en forma de r o linforreticular.
mas de cáncer en, por ejemplo, oncología de adultos y as, carcinoma mixoide y microcítico, tumores localmente os blandos, incluyendo sarcoma de Ewing, metástasis de élulas escamosas, particularmente de cabeza y cuello, l, neoplasias malignas de células sanguíneas, incluyendo aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica nfomas de efusión (linfomas radicados en cavidades carcinoma microcítico, linfoma cutáneo de linfocitos T, za suprarrenal, tumores productores de ACTH, cánceres crocítico y carcinoma ductal, cánceres gastrointestinales, lorrectal, pólipos asociados con una neoplasia colorrectal, cos, incluyendo cáncer de vejiga, incluyendo tumores ansicionales de la vejiga y cáncer de vejiga invasivo en femenino, incluyendo carcinoma de ovarios, neoplasias epiteliales peritoneales primarias, carcinoma de cuello d cáncer de vulva, cáncer uterino y tumores sólidos en masculino, incluyendo cáncer de testículos y cáncer de p cerebro, incluyendo tumores cerebrales intrínsecos, neuro de células tumorales metastásicas en el sistema ne osteosarcomas, cánceres de piel, incluyendo melanom humanos, cáncer de células escamosas, cáncer de tiroide pleural maligna, mesotelioma, tumor de Wilms, hemangiopericitoma y sarcoma de Kaposi. Los método cáncer se encuentran abarcados por la invención.
La divulgación proporciona un método para inhibir la activi en contacto la muestra biológica con un compuesto o co tal como se usa en el presente documento, significa una cultivos celulares o extractos de los mismos; material de sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluid actividad cinasa, en particular la actividad DNA-PK, en conocidos por los expertos en la materia. Un ejemplo inclu biológico. En una realización, el método para inhibir la métodos no terapéuticos.
Preparación de los compuestos de la invención
Como se usa en el presente documento, todas las abr aquellos usados en la literatura científica contemporáne Guide: A Manual for Authors and Editors, 2a Ed., W definiciones siguientes describen términos y abreviaturas
BPin éster de boronato de pinacol
Salmuera una solución saturada de NaCl en agua
DCM diclorometano
DIEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO metilsulfóxido
DTT ditiotreitol
EtDuPhos (2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolan-1-il] ESMS espectrometría de masas por electronebuli Et2O éter etílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH alcohol etílico
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazoM HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfó HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
IPA isopropanol
LAH hidruro de litio y aluminio
CL-EM cromatografía líquida-espectrometría de m LDA diisopropiletilamida de litio
Me metilo
MeOH metanol
MTBE éter metil t-butílico
NMP W-metilpirrolidina
Pd(dppf)Cl2 1,1' bis(difenilfosfino)-ferroceno dicloro-pal Ph fenilo
TA o ta temperatura ambiente
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
SPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TBAI yoduro de tetrabutilamonio
TBME éter metil terc-butílico
tBu butilo terciario
THF tetrahidrofurano
TEA trietilamina
TMEDA tetrametiletilendiamina
VPhos [3-(2-diciclohexilfosfanilfenil)-2,4-dimetoxi-f tero, cánceres endometriales uterinos, cáncer de vagina, folículo ovárico, neoplasias malignas del tracto genital , cáncer de riñón, incluyendo carcinoma renal, cáncer de stoma, tumores cerebrales astrocíticos, gliomas, invasión oso central, cánceres óseos, incluyendo osteomas y maligno, progresión tumoral de queratinocitos cutáneos etinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión ncer de vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, ara potenciar el tratamiento de estas y otras formas de
d de DNA-PK en una muestra biológica que incluye poner osición de la invención. La expresión "muestra biológica", estra fuera de un organismo vivo e incluye, sin limitación, iopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la a muestra biológica es útil para una diversidad de fines pero sin limitación, la inhibición de DNA-PK en un ensayo ividad de DNA-PK en una muestra biológica se limita a
aturas, símbolos y convenciones son consecuentes con Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style ington, D. C.: American Chemical Society, 1997. Las adas en el presente documento:
il]-2,5-dietilfosfolano
ión
-W,W,W,W-tetrametiluronio
o
s
l]sulfoniloxisodio
Procedimientos sintéticos generales
En general, los compuestos de la presente invención presente documento o mediante otros métodos conocido
Ejemplo 1. Preparación general de los compuestos d
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como consecuencia, como se muestra en la etapa 1 del esque de fórmula A en presencia de una base de amina tercia fórmula B. Como se muestra en la etapa 1-ii del esquem borónico o un boronato de fórmula C adecuado en p compuestos de fórmula I. Los procedimientos para prep arilo o heteroarilo se describen en BoronicAcids, ISBN: un ejemplo, el halógeno es bromo y el boronato se prep 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan acoplamiento siguientes, los boronatos o ácidos b halopirimidinas en presencia de un catalizador de paladiccdiclorometano [Pd(dppf)Cl2].
en prepararse mediante los métodos descritos en el r los expertos en la técnica.
mula I
scribe a continuación en el esquema 1- método A. En se hace reaccionar 4,6-dicloropirimidina con una amina temperaturas elevadas para producir un compuesto de la reacción de un compuesto de fórmula B con un ácido ncia de un catalizador de paladio apropiado produce un boronato o un ácido borónico a partir de haluros de -30991-8, Wiley-VCH, 2005 (Dennis G. Hall, editor). En aciendo reaccionar el bromuro de arilo o heteroarilo con -1,3,2-dioxaborolano. En las reacciones de cos así formados pueden hacerse reaccionar con io tal como 1,1' bis(difenilfosfino)-ferroceno dicloro-
Figure imgf000034_0001
Como alternativa, como se muestra en el esquema 1-fórmula A y los compuestos de fórmula C a la 4,6-diclor fórmula I de la invención.
do B, el orden de acoplamiento de los compuestos de idina puede invertirse para producir los compuestos de
Figure imgf000034_0002
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse tambi formar el enlace carbono-carbono entre un átomo de car la insaturación del carbono 2 de W-alilpirimidin-4-aminas. C, los compuestos de fórmula D se hacen reaccionar compuestos de fórmula F. La posterior reacción del boro de fórmula G da como resultado compuestos de fórmula H de fórmula I.
usando acoplamientos de Suzuki de tipo boronato para o de restos del anillo B aromáticos o heteroaromáticos y un ejemplo, como se muestra en el esquema 1 - método on boronatos de alilamina de fórmula E para producir o con un haluro del anillo B aromático o heteroaromático yo doble enlace puede reducirse para formar compuestos
Figure imgf000035_0001
Como alternativa, como se muestra en el esquema 1- mét o heteroaromático y el resto de la molécula en los compu de vinilo de fórmula K y los boronatos del anillo B de fórm de fórmula H se puede reducir para formar compuestos d o D, el enlace carbono-carbono entre el anillo B aromático tos de fórmula I se forma haciendo reaccionar los haluros L. Como antes, el doble enlace del compuesto resultante órmula I.
Figure imgf000035_0002
Tal como se ha mencionado anteriormente, pueden prep reaccionar un haluro de arilo o heteroarilo o vinilo con 4, 1,3,2-dioxaborolano en presencia de un catalizador de paladio^diclorometano [Pd(dppf)Ch], Por ejemplo, para rse intermedios de boronato o de ácido borónico haciendo ,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-aladio tal como 1,1' bis(difenilfosfino)-ferroceno dicloroparar intermedios de boronato del anillo A de fórmula O, pueden seguirse los procedimientos mostrados en el eje Ejemplo 2. Preparación general de los intermedios del a 2.
A de fórmula O
Figure imgf000036_0004
Como se muestra en la etapa 2-i del esquema 2, a una equiv.) en DMF (0,3 M) se le añadió un bromuro de alqu reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La reacción tierra de diatomeas. La torta resultante se lavó con EtO La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánic secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se p sílice (EtOAc 0 ^ 100% en hexanos) para proporcionar
Como se muestra en la etapa 2-ii del esquema 2, una s equiv.), fo/s-pinacol borano (1,15 equiv.), KOAc (3 equiv. N2 durante 20 min. Después, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0, calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120 °C temperatura ambiente y se filtró sobre una capa de Floris de fórmula O. En muchos casos, estos compuestos pod
Puede seguirse el procedimiento del ejemplo 2 para pre ión de un compuesto de fórmula M (1 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de frió a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de l filtrado se le añadió H2O y las dos fases se separaron. lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se ó mediante cromatografía de media presión sobre gel de termedio N.
ión de la 5-bromo-pirazolo[3,4-fo]piridina de fórmula N (1 2-metil-THF (0.3 M) se desgasificó con una corriente de uiv.) a la mezcla de reacción. La solución resultante se nte 3 h en un baño de aceite. La solución se enfrió a l filtrado se evaporó y se produjo el compuesto resultante usarse posteriormente sin más purificación.
r los compuestos siguientes.
Figure imgf000036_0001
2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo (400 MHz, CDCla) 58,79 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J 1H), 4,05 (t, J = 4,6 Hz, 2H) y 1,30 (s, 12H)
4-fo]piridin-1-il)etanol: ESMS (M+H) = 289,43; RMN 1H 4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,63 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,45 (s,
Figure imgf000036_0002
1-(2-metoxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 1H (400 MHz, CDCla) 58,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H) y 1,30 (s, 12H)
H-pirazolo[3,4-fo]piridina: ESMS (M+H) = 303,16; RMN 1,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (t,
Figure imgf000036_0003
1-(ddoprop¡lmet¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborola RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8 1,35 (s, 12H) y 0,49 - 0,39 (m, 5H)
l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]pmd¡na: ESMS (M+H) = 301,14; d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H),
Figure imgf000037_0001
1-(t¡etan-1,1-d¡óx¡do)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxabor 2-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-£)]p¡rid¡na: ESMS (M+H) = 350,37
Figure imgf000037_0002
W-et¡l-2-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1Holo[3,4-£)]pmd¡n-1-¡l)etanam¡da: ESMS (M+H) = 331,66
Figure imgf000037_0003
1-(2-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡ra 358,12
3,4-£)]p¡nd¡n-1-¡l)et¡l)p¡rrol¡dm-2-ona: ESMS (M+H) =
Figure imgf000037_0004
1-(oxetan-3-¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-(400 MHz, CDCla) 88,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 2H), 5,08 - 5,03 (m, 2H), 1,30 (s, 12H)
-p¡razolo[3,4-6]p¡rid¡na: ESMS (M+H) = 302,16; RMN 1H ,06 (s, 1H), 6,19 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 6,5 Hz,
Figure imgf000037_0005
1-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 d 8,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12H)
lo[3,4-8]p¡r¡d¡na: ESMS (ác¡do borón¡co, M+H) = 178,23; (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,18 (s, 3H) y 1,29 (s,
Figure imgf000037_0006
2-met¡l-2-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1 zolo[3,4-£)]p¡ndm-1-¡l)propanoato de et¡lo: ESMS (M+H) = 360,29; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 58,94 (s, 1H), 8,4 12H), 1,13-1,05 (m, 3H)
H), 8,04 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 1,95 (s, 6 H), 1,30 (s,
Figure imgf000038_0001
2-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡raz RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,38 (s, 12H)
4-6]p¡ndm-1-¡l)etanoato de metilo: ESMS (M+H) = 317,2; t, J = 3,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H),
Figure imgf000038_0002
1-(oxetan-3-¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-(400 MHz, CDCla) 58,72 - 8,52 (m, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 6,18 (dd, J = 13,6; 6,6 Hz, 1H), 5,30 -5,02 (m, 4H), 1,28 -p¡rrolo[2,3-£)]p¡nd¡na: ESMS (M+H) = 301,4; RMN 1H 7,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 24,9; 3,5 Hz, 1H), 2H)
Figure imgf000038_0003
2-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡rrol 6]pmd¡n-1-¡l)etanol: ESMS (M+H) = 289,32
Figure imgf000038_0004
1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborola )-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡nd¡na: ESMS (M+H) = 299,38
Figure imgf000038_0005
1-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p (400 MHz, CDCls) d 8,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,83 (s, 3H) y 1,30 (s, 12H)
[2,3-£)]p¡ndma: ESMS (M+H) = 260,14; RMN 1H z, 1H), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,4 Hz, 1H),
Figure imgf000038_0006
2-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡ndaz l)etanol: ESMS (M+H) = 289,33
Figure imgf000039_0001
1-(cidopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborola l)-1H-indazol: ESMS (M+H) = 298,02
Figure imgf000039_0002
2-(3-metN-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-1 (400 MHz, CDCla) 88,18 - 8,04 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 18 9,4, 5,1 Hz, 2H), 4,22 -3,96 (m, 2H), 2,58 -2,47 (m, 3H), azoM-N)etanol: ESMS (M+H) = 302,22; RMN 1H ,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 20,1; 8,5 Hz, 1H), 4,36 (dt, J = (t, J = 2,0 Hz, 12H)
Figure imgf000039_0003
2-(4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 (400 MHz, CDCI3) 88,07 - 7,93 (m, 1H), 7,71 (t, J = 9,9 3,98 (m, 2H), 2,80 -2,67 (m, 3H), 1,20 (s, 12H)
azol-1-il)etanol: ESMS (M+H) = 302,22; RMN 1H 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,50 - 4,34 (m, 2H), 4,16 -
Figure imgf000039_0004
1-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i -indazol: ESMS (M+H) = 301,34
Figure imgf000039_0005
3-metil-1-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabor (400 MHz, CDCI3) 88,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J 5,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (d, -2-il)-1H-indazol: ESMS (M+H) = 315,57; RMN 1H Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 5,74 (p, J = 7,1 Hz, 1H), ,1 Hz, 3H), 1,40 (s, 12H)
Figure imgf000039_0006
4-metil-1-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabor (400 MHz, CDCI3) 88,06 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J (dd, J = 12,3; 5,7 Hz, 2H), 5,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,76 ( -2-il)-1H-indazol: ESMS (M+H) = 315,57; RMN 1H Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 5,76 - 5,63 (m, 1H), 5,24 ), 1,30 (s, 12H)
Figure imgf000040_0001
6-metiM-(oxetan-3-N)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxabor (400 MHz, CDCla) 88,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)
Ejemplo 3. Preparación de (W-(2-(3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡d ¡l)p¡r¡m¡dm-4-amma (compuesto 68)
-2-N)-1H-indazol: ESMS (M+H) = 315,57; RMN 1H 5,76 - 5,59 (m, 1H), 5,29 - 5,18 (m, 2H), 5,12 - 4,99 (m, nzofuran-7-M)et¡l)-6-(6-(4-metMp¡perazm-1-¡l)pmdm-3-
Figure imgf000040_0002
Como se muestra en la etapa 3-i del esquema 3, a una a 0 °C se le añadió 3-bromo-2-metil-prop-1-eno (12,8 g, 9 y TBAI (384 mg, 1,04 mmol). Después, la mezcla de re (90 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase or a presión reducida dio 1-bromo-2-((2-metilalil)oxi)bence incoloro): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,46 (dd, J = 1,5, 1H), 4,93 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H) y 1,78 (s, 3H) p
Como se muestra en la etapa 3-ii del esquema 3, una (12,46 g, 151,9 mmol), cloruro de tetraetilamonio hidrato DMF (140 ml) se desgasificó durante 30 min usando una y la mezcla se calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcl solución resultante se filtró a través de tierra de diatome se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y gel de sílice (EtOAc del 0 al 20% en hexanos) para dar 43% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: R 7,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 0,7 Hz, ión de 2-bromofenol (15 g, 86,7 mmol) en DMF (180 ml) ml, 95.37 mmol) seguido de K2CO3 (23,96 g, 173,4 mmol) n se agitó a TA durante 24 horas y se inactivó con H2O ca se secó sobre Na2SO4. La eliminación de los volátiles compuesto 2001, 19,12 g, 97% de rendimiento, líquido Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 5,09 (s, ste material se usó tal cual en las reacciones siguientes.
ción del compuesto 2001 (13,8 g, 60,7 mmol), NaOAc 4 g, 72,9 mmol) y formiato sódico (4,95 g, 72,9 mmol) en riente de N2. Se añadió Pd(OAc)2 (682,1 mg, 3,04 mmol) reacción se enfrió a TA y se diluyó con Et2O (50 ml). La el filtrado se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica purificó mediante cromatografía de media presión sobre dimetil-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto 2002, 3,86 g, 400 MHz, CDQ3) 87,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,81 (t, J = y 1,27 (s, 6 H) ppm.
Como se muestra en la etapa 3-iii del esquema 3, a una ml) se le añadió sec-butillitio (22,3 ml de 1,4 M, 31,2 m a gota 3,3-dimetil-2H-benzofurano (compuesto 2002, 3, 10 min, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Despu (4,76 g, 5,04 ml, 65,1 mmol). La mezcla de reacción se durante 2 horas. La reacción se inactivó con HCl 1N (2 orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y los volátiles dihidrobenzofuran-7-carbaldehído (compuesto 2003, 4, (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, ppm; ESMS (M+H) = 177,25.
Como se muestra en la etapa 3-iv del esquema 3, a una 2,837 mmol) en AcOH (11,1 ml) se le añadió nitrom (546,7 mg, 7,092 mmol) a TA. Después, la mezcla de r la mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se elimina orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre N cromatografía de media presión sobre gel de sílice (Et nitrovinil)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto 2004, 16 amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,91 (c, J = 13,4 (s, 2H) y 1,30 (s, 6 H) ppm; ESMS (M+H) = 220,02.
Como se muestra en la etapa 3-v del esquema 3, a u añadió (E)-3,3-dimetil-7-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzofu amarilla se agitó a TA durante 15 horas. La reacción s Et2O y EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sob (3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etanamina (comp CDCla) 86,90 (dd, J = 6,2, 6,9 Hz, 2H), 6,79 - 6,71 (m, 2H) y 1,26 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 192,07.
Como se muestra en la etapa 3-vi del esquema 3, una (3,3-dimetil-2H-benzofuran-7-il)etanamina (139 mg, 0,72 se cerró herméticamente en un tubo tipo microondas y mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierr y el residuo se purificó mediante cromatografía de media para dar 6-cloro-N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,24 (s, 1 = 7,4 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,0 (s, 2H) y 1,27 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 304,06.
Como se muestra en la etapa 3-vii del esquema 3, una il)etil)pirimidin-4-amina (60 mg, 0,197 mmol), piridiíjpiperazina (71,86 mg, 0,237 mmol), Na2CO3 (296 dimetoxi-feniljsulfoniloxisodio (VPhos, 8,1 mg, 0,0158 de N2 durante 30 minutos. Se añadió Pd(OAc)2 (0,88 horas. La solución se concentró a presión reducida y s de sílice ((MeOH al 10%/EtOAc) del 0 al 100% en hexa 6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirimidin-4-amina ( blanco: RMN (400 MHz, CDCh) 88,69 (s, 1H), 8,49 (s, 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,30 ( (s, 4H), 2,28 (s, 3H) y 1,27 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = ión de TMEDA (3,93 g, 5,11 ml, 33,8 mmol) en Et2O (60 78 °C. Después de 10 minutos a -78 °C, se añadió gota 6,0 mmol) en Et2O (60 ml) durante 15 min. Después de solución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota DMF -78 °C durante 10 minutos y después se calentó a 0 °C y se diluyó con hexano/Et2O (1:1, 50 ml). Los extractos minaron a presión reducida para dar 3,3-dimetil-2,3-% de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,14 , 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H) y 1,30 (s, 6H)
ión de 3,3-dimetil-2H-benzofuran-7-carbaldehído (0,5 g, (519,5 mg, 461,0 pl, 8,511 mmol) y acetato amónico n se calentó a 110 °C durante 2 horas. A continuación, presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, la fase , se concentró a presión reducida y se purificó mediante el 0 al 75% en hexanos) para dar (E)-3,3-dimetil-7-(2-34% de rendimiento) en forma de un sólido de color ), 7,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34
ución de LiAlH4 (4,01 ml de 1M/THF, 4,01 mmol) se le 160 mg, 0,72 mmol) en THF (14,0 ml) a TA. La solución tivó muy lentamente con agua (15 ml) y se extrajo con 2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar 2-2005, 139 mg, 99% de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, ,15 (s, 2 H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,9 Hz,
ión de 4,6-dicloropirimidina (111,6 mg, 0,726 mmol), 2-ol), Na2CO3 (231,1 mg, 2,180 mmol) en /-PrOH (5,56 ml) entó a 90 °C en un baño de aceite durante 18 horas. La iatomeas, los volátiles se eliminaron a presión reducida ón sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 100% en hexanos) til)pirimidin-4-amina (compuesto 2006) en forma de un 4 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,1 Hz, H), 3,47 (s, 2H), 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,50
ión de -cloro-N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7--metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-e 2M, 0,592 mmol) y [3-(2-diciclohexilfosfanilfenil)-2,4-en /'-PrOH (1,6 ml) se desgasificó usando una corriente 0039 mmol) y la solución se calentó a 90 °C durante 2 icó mediante cromatografía de media presión sobre gel ara dar N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)-esto 68, 32,4 mg, 36%) en forma de un sólido de color ,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,77 (t, J = , 4,20 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 9.
Ejemplo 4. Preparación de (S)-W-(2-(2-metoxife amina (compuesto 32)
pM)-6-(6-(4-metMpiperazm-1-M)pmdm-3-M)pmmidm-4-
Figure imgf000042_0001
Como se muestra en la etapa 4-i del esquema 4, a una THF (60 ml) a -78 °C en atmósfera de N2 se le añadió solución se agitó durante 40 minutos. Se añadió gota a 30,1 mmol) en THF (30 ml), después se dejó calentar la la reacción se enfrió a -78 °C y se añadió yodometano reacción se calentó a temperatura ambiente 18 horas, orgánicos y se eliminaron los volátiles a presión reducid se extrajo con Et2O (3 x). Los extractos orgánicos combi a presión reducida y el residuo se purificó mediante cro al 50% en hexanos) para dar ácido 2-(2-metoxifenil)pr 2008, 4,86 g, 85 % de rendimiento): RMN (CDCh) 67, 3,84 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Como se muestra en la etapa 4-ii del esquema 4, a 7,91 mmol) en THF (20 ml) a 0°C se le añadió hidruro reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó d de agua, 0,7 ml de NaOH 1 M, 1,9 ml de agua y MgS través de tierra de diatomeas y se concentró a presión r líquido incoloro, transparente (compuesto 2009, 1,41 g, 7,03-6,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,54-3,42
Como se muestra en la etapa 4-iii del esquema 4, una ftalimida (1,09 g, 7,44 mmol) y resina de PPh3(3,43 g, 1 para dejar que la resina se hinchase. Se añadió diisopr se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtr con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró a presión re sobre gel de sílice (EtOAc del 10 al 20% en hexanos) pa de un aceite incoloro, transparente (compuesto 2010, 2, = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 7,34-7 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 4,03-3,6 ción de diisopropilamina (6,70 g, 9,28 ml, 66,2 mmol) en tillitio (33,1 ml de 2,0 M en ciclohexano, 66,2 mmol) y la a una solución de ácido 2-(2-metoxifenil)acético (5,00 g, ción a temperatura ambiente durante una hora. Después, g, 1,87 ml, 30,1 mmol) a la reacción en una porción. La añadieron 15 ml de agua y se recogieron los extractos l residuo se acidificó con HCl 1 N y el producto en bruto os se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron grafía de media presión sobre gel de sílice (EtOAc del 25 oico en forma de un sólido de color blanco (compuesto ,21 (m, 2H), 7,01-6,84 (m, 2H), 4,09 (c, J = 7,2 Hz, 1H),
solución de ácido 2-(2-metoxifenil)propanoico (1,50g, luminio y litio (31,6 ml de solución 0,5 M, 15,8 mmol) y la te 3,5 horas. Después de la adición secuencial de 0,7 ml ara secuestrar el agua, la mezcla de reacción se filtró a ida para dar 2-(2-metoxifenil)-1-propanol en forma de un de rendimiento): RMN 1H (CDCh) 67,27-7,20 (m, 2H), 1H), 1,54 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
zcla de 2-(2-metoxifenil)-1-propanol (1,31 g, 7,08mmol), mol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos zodicarboxilato (2,29 g, 2,24 ml, 10,6 mmol) y la reacción ravés de tierra de diatomeas, que posteriormente se lavó a y se purificó mediante cromatografía de media presión ar 2-(2-(2-metoxifenil)propil)isoindolin-1,3-diona en forma , rendimiento cuantitativo): RMN 1H (CDCh) 67,81 (dd, J (m, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,1, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (td, J = , 3H), 3,66 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Como se muestra en la etapa 4-iv del esquema 4, a una soluc 1.3- diona (363 mg, 1,23 mmol) en MeOH (4,0 ml) se le aña se agitó durante 18 horas. El precipitado que se había formad presión reducida para dar 2 -(metoxifenil)-1 -propanamina en 2011, 144 mg, 71 % de rendimiento): RMN 1H (CDCls) 57,27-(s, 3H), 3,39-3,18 (m, 1H), 2,86 (cd, J = 12,7, 6 ,8 Hz, 2H), 1,4
Como se muestra en la etapa 4-v del esquema 4, una mez metoxifenil)-1-propanamina (0,997 g, 6,03 mmol) y DIEA (2,13 durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a cromatografía de media presión sobre gel de sílice (Et metoxifenil)propil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido inc RMN 1H (CDCls) 58,31 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 2H 3H), 3,67-3,18 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6 ,8 Hz, 3H).
Como se muestra en la etapa 4-vi del esquema 4, una mezcl (75,0 mg, 0,270 mmol), 1-metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-90,1 mg, 0,297 mmol), Pd(OAc)2 (1,21 mg, 0,005 fenil]sulfoniloxisodio (Vphos, 11,1 mg, 0,0216 mmol) y Na2 desgasificó y se volvió a llenar con N2 (se repitió 2x), despu reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concen cromatografía de media presión sobre gel de sílice ( metoxifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirimidi transparente (compuesto 2013, 48,0 mg, 42 % de rendimient 1H), 8,15 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01-6,8 a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76-3,65 (m, 4H), 3,65- 3,46 (m, 3H), 2,6
Como se muestra en la etapa 4-vii del esquema 4, la N-(2-( il)pirimidin-4-amina (30,0 mg, 0,0710 mmol) se purificó medi columna quiral OJ y eluyendo con MeOH al 40% (DEA al 0,2 (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirimidin-4-amina en forma
13,5 mg): RMN 1H (CDCl3) 58,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,5 7.04- 6,86 (m, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59
3,64-3,43 (m, 3H), 2,65-2,47 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,36 (d, J
Ejemplo 5. Preparación de (S)-W-(2-(2-metoxifeml)pro amina (compuesto 2016)
n agitación de 2-(2-(2-metoxifenil)propil)isoindolinidrazina (39,4 mg, 38,6 pl, 1,23 mmol) y la reacción
iltró, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a
de un aceite de color amarillo claro (compuesto
m, 2H), 6,95 (ddd, J = 18,2, 12,3, 4,6 Hz, 2H), 3,84
H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
4,6-dicloropirimidina (817 mg, 5,49 mmol), 2-(2-87 ml, 16,5 mmol) en isopropanol (5,0 ml) se agitó
ión reducida y el residuo se purificó mediante
al 25% en hexanos) para dar 6-cloro-N-(2 -(2 -(compuesto 2012, 1,18 g, 77 % de rendimiento):
3-6,87 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,89 (s,
-cloro-N-(2-(2-metoxifenil)propil)pirimidin-4-amina
orolan-2-il)-2-piridil]piperazina (compuesto 2007,
ol), [3-(2-diciclohexilfosfanilfenil)-2,4-dimetoxi-(405 pl de 2 M, 0,810 mmol) en IPA (2 ml) se
calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de
resión reducida. El residuo se purificó mediante
al 90-100% en hexanos) para dar N-(2-(2-mina en forma de un aceite de color amarillo,
N 1H (CDCl3) 58,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,56 (s,
2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,09 (s
8 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
toxifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-romatografía de fluidos supercríticos usando una
CO2 para dar (S)-N-(2-(2-metoxifenil)propil)-6-(6-residuo de color blanquecino (compuesto 32,
1H), 8,14 (dd, J = 9,0; 2,5 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H),
H), 5,24 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75-3,64 (m, 4H), z, 3H).
-(6-(4-metilpiperazm-1-M)piridm-3-M)pirimidm-4-
Figure imgf000043_0001
La quiralidad del centro asimétrico del carbono 1 de los preparando intermedios análogos al compuesto 2016 y u compuestos de la invención. En consecuencia, la quiralidad d 2009 en forma de una mezcla de racematos que tienen un configuración (S). Véase Evans D. A. etal., en J. Am. Chem. S se muestra en la etapa 5-i del esquema 5, a una solución de á (6,70 g, 9,23 ml, 66,2 mmol) en THF (150 ml) a -15 °C se le a la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Se benciloxazolidin-2-ona (6,29 g, 35,5 mmol) a la solución y la r horas. Se añadió cloruro de amonio saturado y la reacción 2-aminoetilo del anillo B se puede determinar dichos intermedios en la preparación de los puesto 34 se determinó preparando el compuesto so enantiomérico en gran medida a favor de la ol 104, 1737-1739 (1982). En consecuencia, como -(2-metoxifenil)acético (5,00 g, 30,1 mmol) y Et3N cloruro de pivaloilo (3,70 g, 3,78 ml, 30,7 mmol) y cloruro de litio (1,53 g, 36,1 mmol) y (4S)-4-ón se calentó a temperatura ambiente durante 18 rajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con NaHCO3 (sat.), salmu concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (EtOAc del 15 al 30% en hexanos) para dar (4S)-4-bencil 7,11 g, 72,6% de rendimiento) en forma de un sólido de 6,96 (dd, J = 15,6; 7,8 Hz, 2H), 4,79-4,65 (m, 1H), 4,44-4 (dd, J = 13,3, 9,5 Hz, 1H).
Como se muestra en la etapa 5-ii del esquema 5, a u 26,2 mmol) en THF (100 ml) en atmósfera de metoxifenil)acetil]oxazolidin-2-ona (7,11 g, 21,9 mmol) y gota a gota yoduro de metilo (3,08 g, 1,35 ml, 21,7 mm se calentó la reacción a temperatura ambiente durante 1 (sat.). Los extractos orgánicos se eliminaron a presión extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con sal a presión reducida. El residuo se purificó mediante crom 25% en hexanos) para dar (4S)-4-bencil-3-[(2S)-2-(2-m color blanco con una relación de 9:1 (S/R). Despué supercríticos (SFC) en una columna IC (MeOH al 10%/ metoxifenil)propanoil]oxazolidin-2-ona (compuesto 2015, del 99,9% mediante SFC analítica: RMN 1H (300 MHz, 6,93-6,84 (m, 1H), 5,30 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,68 (cd, J = = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,3; 9,7 Hz, 1H), 1,64
Como se muestra en la etapa 5-iii del esquema 5, a u metoxifenil)-propanoil]oxazolidin-2-ona (3,10 g, 9,13 m (9,13 ml de solución 2,0 M, 18,3 mmol) y la reacción se a ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución de que ambas capas fueron transparentes. Las capas se extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ult para dar (2S)-2-(2-metoxifenil)propan-1-ol (compuesto incoloro, transparente: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 57, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83-3,63 (m, 2H), 3,56- 3,38 (m, 1H) CHCl3). Esta rotación óptica se compara con la rotación en J. Am. Chem. Soc. Vol. 132, páginas 3612-3620 (201 340-345 (1985).
El compuesto 34 producido como se describe en el esq de la síntesis se comparó con el mismo compuesto p determinar su configuración estereoquímica absoluta.
Ejemplo 6. Preparación ('SJ-W-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-f 4-amina (compuesto 430)
e secaron sobre MgSO4, se filtraron y después se nte cromatografía de media presión sobre gel de sílice 2-metoxifenil)acetil]-oxazolidin-2-ona (compuesto 2014, blanco: RMN 1H (30o MHz, CDCl3) 57,42-7,15 (m, 7H), , 4H), 3,85 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H), 2,84
ución de hexametildisilazida sódica (NaHMDS, 5,06 g, geno a -78 °C se le añadió (4S)-4-bencil-3-[2-(2-acción se agitó durante 1,5 horas. Después se añadió agitación continuó a -78 °C durante 4 horas, después s. La reacción se enfrió a -20 °C y se inactivó con NH4O cida y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x). Los se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron fía de media presión sobre gel de sílice (EtOAc del 5 al nil)propanoil]oxazolidin-2-ona en forma de un sólido de sólido se purificó mediante cromatografía de fluidos radiente isocrático) para dar (4S)-4-bencil-3-[(2S)-2-(2-g, 41,8% de rendimiento) con un exceso enantiomérico 3) 5 7,41-7,20 (m, 7H), 6,96 (dd, J = 13,8, 6,6 Hz, 1H), 3,5 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,35 (dd, J (m, 3H).
lución enfriada con hielo de (4S)-4-bencil-3-[(2S)-2-(2-THF (183 ml) y MeOH (1,24 ml) se le añadió LiBFLi 0 °C durante 2 horas, después se calentó a temperatura (18,6 ml de solución 2,0 M) y la reacción se agitó hasta aron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x). Los salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se ida sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 20% en hexanos) 1,49 g, 95,4% de rendimiento) en forma de un líquido 9 (m, 2H), 6,98 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,95-6,86 (m, (s, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H); [a]p257 4,18 (c 1,11, mpuesto 2016 como se describe por Denmark SE et al. or Matsumoto T et al., en Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 58,
4 y resuelto por separación de SFC preparativa al final do usando el compuesto intermedio quiral 1016 para
m-7-M)propM)-6-(6-(metMammo)pÍNdm-3-M)pmmidm-
Figure imgf000044_0001
Como se muestra en la etapa 6-i del esquema 6, il)alil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 1017,
5,138 mmol), NaHCOs (8,56 ml de 1,2 M, 10,276 mmol), abundantemente con nitrógeno gaseoso durante 10 mi reacción se calentó a 120 °C en el microondas durante tierra de diatomeas y el lecho de filtro se lavó con aceta (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El resid 0- 20%/hexanos) para formar (2-(furo[3,2-£i]piridin-7-il)a rendimiento): CLEM= 275,26 (M+H); RMN 1H (400 MHz, 7,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,02 5,6 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Como se muestra en la etapa 6-ii del esquema 6, una m (0,940 g, 3,427 mmol), Pd/C (10%, 364,7 mg, 3,427 mm de H2 a 101,325 kPa (1 atm.) durante 16 horas. La mez lecho de filtro se aclaró con EtOAc/MeOH 1:1. El filtrad bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Et 6]piridin-7-il)propil)carbamato de ferc-butilo (compuesto RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6, 3,44 -3,20 (m, 4H), 3,13 -3,00 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,2
Como se muestra en la etapa 6-iii del esquema 6, se dis ferc-butilo (710 mg, 2,551 mmol) en HCl (19,13 ml de so se agitó durante 10 minutos. El disolvente se eliminó a pr 1- amina-2HCl resultante (CLEM = 179,22 [M+H]) se us
Como se muestra en la etapa 6-iv del esquema 6, a un amina-2HCl y 4,6-dicloropirimidina (456,0 mg, 3,061 mm 12,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La capa acuo orgánicos combinados se lavaron con H2O (50 ml) y concentraron a presión reducida. El residuo se puri 100%/hexanos, después EtOAc isocrático) para il)propil)pirimidin-4-amina (600,3 mg, 81% de rendimient 20% a 5 ml/min en una columna ChiralPak® AD-H ( proporcionó (S)-6-cloro-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-£)]pirid tiempo de retención de SFC 1,05 minutos): CLEM= 291, J = 4,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5, (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H). El e de 1,25 minutos).
Como se muestra en la etapa 6-v del esquema 6, (S)-6-amina (29,2 mg, 0,1003 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5-0,2006 mmol), Na2CO3 (150,4 |jl de solución acuosa 2 M abundantemente con nitrógeno gaseoso durante 10
0,0201 mmol) y Pd(OAc)2 (1,13 mg, 0,0050 mmol) y el r 120 °C en un microondas durante 30 minutos. La mezcla concentró a presión reducida. El residuo se purificó HP sal de TFA obtenida se neutralizó usando un cartucho St (2-(2,3-dihidrofuro [3,2-6]piridin-7-il)propil)-6-(6-(metilam 65 % de rendimiento): CLEM= 364,12 (M+H); RMN 1H ( 5,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,7 3,12 (m, 3H), 2,86 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz ombinaron (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-g, 5,138 mmol), 7-clorofuro[3,2-6]piridina (0,789 g, (14,3 ml) y H2O (4,8 ml). La mezcla resultante se lavó . Se añadió Pd(dppf)Cl2 (419,6 mg, 0,514 mmol) y la inutos. La mezcla de reacción en bruto se filtró sobre etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al bamato de ferc-butilo (compuesto 1019, 0,94 g, 67 % de ls) 58,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), = 15,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,34 (d, J =
de (2-(furo[3,2-6]piridin-7-il)alil)carbamato de ferc-butilo tOAc (34,3 ml) y MeOH (34,3 ml) se agitó en atmósfera reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el binado se concentró a presión reducida. El residuo en al 0-100%/hexanos) para formar (2-(2,3-dihidrofuro[3,2-0,711 g, 75 % de rendimiento): Cl Em = 279,47 (M+H); , J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), J = 6,9 Hz, 3H).
(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-6]piridin-7-il)propil)carbamato de de dioxano 4 M, 76,53 mmol) y la mezcla de reacción reducida y el 2-(2,3-dihidrofuro[3,2-6]piridin-7-il)propancual en la reacción siguiente.
ensión de 2-(2,3-dihidrofuro[3,2-6]piridin-7-il)propan-1-/-PrOH (17,01 ml) se le añadió Et3N (1,291 g, 1,778 ml, nte 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió extrajo otra vez con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos uera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se or cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-porcionar 6-cloro-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-£)]piridin-7-dos etapas). La purificación por SFC quiral (MeOH al x 100 mm), 10.000 kPa (100 bar), 35 °C, 220 nm) )propil)pirimidin-4-amina (compuesto 2021, 300 mg, H); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,32 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 4,71 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,61 - 3,35 (m, 4H), 3,23 mero (R) correspondiente tenía un tiempo de retención
N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-£)]piridin-7-il)propil)pirimidin-4-etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (30,7 mg, 09 mmol) e /-PrOH (2,0 ml) se combinaron y se lavaron s. Se añadieron SPhos (soluble en agua, 10,28 mg, te de reacción se cerró herméticamente y se calentó a acción se filtró sobre tierra de diatomeas y el filtrado se fase inversa (C ^C N al 0-30%/H2O, TFA al 0,1%). La hperes™ PL-HCO3 MP-resina para proporcionar (S)-N-iridin-3-il)pirimidin-4-amina (compuesto 430, 23,8 mg, Hz, DMSO-d6) 88,83 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, J = H), 4,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 - 3,40 (m, 2H), 3,26 - Ejemplo 7. Preparación de (S)-W6-(2-(2,3-di bipirim idin]-2',6-diamina (compuesto 462)
-[1,4]dioxmo[2,3-b]pindm-8-M)propM)-W2'-metM-[4,5'-
Figure imgf000046_0001
Como se muestra en la etapa 7-i del esquema 7, car (22,0 g, 65,4 mmol), 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab 62,3 mmol) y carbonato sódico (13,2 g, 125 mmol) se ag nitrógeno gaseoso durante 30 minutos. Después de dicloropaladio (II) diclorometano (1,53g, 1,87 mmol), la durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calen (400 ml) y agua (100 ml). Los extractos orgánicos se lava concentraron a presión reducida, se diluyeron con u cromatografía de media presión sobre gel de sílice (EtOAc N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)alil]carbama rendimiento): ESMS = 393,74 (M+H); RMN 1H (300 MHz 1H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 1,45 (s, 18H
Como se muestra en la etapa 7-ii del esquema 7, se b]piridin-8-il)alil]carbamato de terc-butilo (18,9 g, 48,2 mm 5,14 mmol). Se purgó la atmósfera de la mezcla de reac agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La at filtró, se concentró hasta un volumen mínimo a presión re sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100%/hexanos)
[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)propil]carbamato de terc-buti = 395,75 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCh) 67,75 (d, 1H 1,45 (s, 18H), 1,25 (3H).
Como se muestra en la etapa 7-iii del esquema 7, se di b]piridin-8-il)propil]carbamato de terc-butilo (18,0 g, 45 cromatografía de fluidos supercríticos en una columna p CO2 al 40%/EtOH a 35°C y una presión de 10.132,5 kPa pico de elución (tiempo de retención = 6,61 min). Se com los volátiles a presión reducida para proporcionar N-terc il)propil]carbamato de fSJ-terc-butilo (compuesto 2024, 7,
Como se muestra en la etapa 7-iv del esquema 7, se dis ato de terc-butil-N-(2-bromoalil)-N-terc-butoxicarbonilo n-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b] piridina (16,4 g, n en DME/H2O (2:1,246 ml) y la mezcla se enjuagó con adición de complejo 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] zcla se lavó abundantemente con nitrógeno gaseoso 85 °C durante 2 horas seguido de la adición de MTBE con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se antidad mínima de DCM y se purificaron mediante -50%/hexanos) para proporcionar N-terc-butoxicarbonilde terc-butilo (compuesto 2022, 19g, 74% de Ch) 67,75 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,25 (s,
N-terc-butoxicarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-n EtOAc (200 ml) con paladio al 10%/carbono (550 mg, , la cual se reemplazó con hidrógeno gaseoso (3 x) y se era se sustituyó con nitrógeno gaseoso y la mezcla se a y se purificó mediante cromatografía de media presión proporcionar N-terc-butoxicarbonil-N-[2-(2,3-dihidroompuesto 2023, 18,06g, 95% de rendimiento): ESMS 5 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 3H),
N-terc-butoxicarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-mol) con EtOH y se purificaron alícuotas mediante rativa Chiralpak® IC (10 mm x 250 mm) eluyendo con atm.) con un caudal de 12 ml/min. Se recogió el primer ron todas las fracciones del primer pico y se eliminaron xicarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-8-, 43% de rendimiento, exceso enantiomérico = 97,9 %)
N-terc-butoxicarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-fo]piridin-8-il)propil]carbamato de (SJ-ferc-butilo (7,74 g, 3 4 M, 240 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a re presión reducida hasta un volumen mínimo, se añadió E sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío par il)propan-1-amina, diclorhidrato en forma de un sólido rendimiento): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,80 (d, 1H), (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
Como se muestra en la etapa 7-v del esquema 7, (S diclorhidrato (10,0 g, 49,5 mmol), 4,6-dicloropirimidina (8 agitaron en NMP (125 ml) a 50 °C durante 3,5 horas. La los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secar reducida, se diluyeron con una cantidad mínima de DC sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100%/hexanos). Las frac reducida para proporcionar un aceite que se disolvió en como resultado un precipitado que se recogió por filtrac recogió el sólido por filtración para proporcionar 6-cloro-4-amina (compuesto 2026, 10,78 g, 71% de rendimiento (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Se volvió a cristalizar en tolueno una porción de 6-cloro-4-amina y los cristales resultantes se analizaron por cri difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostró picos a 8 23,95, 24,60, 26,20, 26,90, 29,20, 29,95, 30,45 y 31,95 (
Como se muestra en etapa 7-vi del esquema 7, se il)propil]pirimidin-4-amina (410 mg) en IPA (0,75 ml).
il)pirimidin-2-amina (23 mg), seguido de la adición de Na2 dicloropaladio (II) diclorometano (7 mg). El recipiente d durante una noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con a filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por recogieron las fracciones que contenían producto puro, s de carbonato y se concentraron a presión reducida para 8-il)propil)-A/2-metil-[4,5'-bipirimidin]-2',6-diamina (compu metanol-d4) 58,75 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,3
2H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 12,0, 11,5, 7,3 H
Ejemplo 8. Preparación de (S)-W-(2-(2,3-dihid il)pirim idin-4-amina (compuesto 443)
mol) en EtOH, se añadió HCl en IPA (60 ml de solución durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a la suspensión resultante se agitó durante 16 horas. El oporcionar (S)-2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-fo]piridin-8-olor amarillento (compuesto 2025, 10,55 g, 100% de (d, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,00
,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-fo]piridin-8-il)propan-1-amina, g, 54,5 mmol) y TEA (15,03 g, 20,7 ml, 148,6 mmol) se la de reacción se enfrió, se añadieron 300 ml de EtOAc, sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión e purificaron mediante cromatografía de media presión s que contenían el producto se concentraron a presión E caliente. El enfriamiento de la solución de MTBE dio y se suspendió en hexano/MTBE 4:1. Una vez más se (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-fo]piridin-8-il)propil]pirimidin-MS = 307,21 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,33 0 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,34-4,21 (m, 2H), 3,50 (m, 3H),
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-fo]piridin-8-il)propil]pirimidingrafía de rayos X, confirmando la configuración (S). La 10,30, 14,15, 17,50, 18,30, 18,80, 20,75, 20,95, 23,10, la 2-theta).
lvió 6-cloro-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-fo]piridin-8-ñadió A/-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-2 M (122 pl) y complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] acción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C to de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se de fase inversa, ACN al 5-50%/H2O/TFA al 0,1%. Se solvieron en MeOH, se pasaron a través de un cartucho orcionar (SJ-N6-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-Jb]piridin-462): ESMS = 380,39 (M+H); RMN 1H (300 MHz, H), 6,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,46 - 4,34 (m, ), 2,99 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
,4]dioxmo[2,3-]piridm-8-M)propM)-6-(6-metMpmdm-3-
Figure imgf000047_0001
Como se muestra en la etapa 8-i del esquema 8, 0,7792 mmol, compuesto 2027; que se preparó hacien bromoalil)-6-(6-metil-3-piridil)pirimidin-4-amina (240 mg, eaccionar 4-cloro-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidina con 2-bromoprop-2-en-1-amina en condiciones básicas [1.4] dioxino[2,3-8]piridina (287,0 mg, 1,091 mmol) y N (5,945 ml). Se añadió Pd(dppf)Cl2 (63,63 mg, 0,07792 m después a TA durante 16 horas. Después de este tiemp extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraro disolvió en DCM y se purificó mediante cromatograf 100%/hexanos, después MeOH al 0-10%/DCM) para pr metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amina (compuesto 2028) en f Este material se usó tal cual en las reacciones siguientes
Como se muestra en la etapa 8-ii del esquema 8, se di metil-3-piridil)pirimidin-4-amina (150 mg, 0,4151 mmol) e de H2. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se cromatografía de media presión sobre gel de sílice [1.4] dioxino[2,3-8]piridin-8-il)propil)-6-(6-metilpiridin-3-il RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8, 1H), 7,27 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6 3,0 Hz, 2H), 3,56 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,32 (d, 3H).
Como se muestra en la etapa 8-ii del esquema 8, se pu (6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amina mediante cromatogr IC™ (10 mm x 250 mm, 1/1 CO2/EtOH, 35 °C, 12 ml/min, de elución con un tiempo de retención de 11,08 min se co ]piridin-8-il)propil)-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amina (
Ejemplo 9. Preparación de (S)-W-met¡l-8-(1-(( carboxamida com uesto 578
8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-3 (1,169 ml de 2 M, 2,338 mmol) se agitaron en DMSO y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora, mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, los los volátiles eliminaron a presión reducida. El residuo se de media presión sobre gel de sílice (EtOAc al 20-ir W-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-8]piridin-8-il)alil)-6-(6-de un aceite de color amarillo: CLEm = 362,37 (M+H).
ó W-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-£)]piridin-8-il)alil]-6-(6-eOH y la mezcla de reacción se puso en una atmósfera , se concentró a presión reducida y se purificó mediante eOH al 0-5%/DCM) para producir A/-(2-(2,3-dihidroidin-4-amina (compuesto 2029): CLEM= 364,39 (M+H); , 1H), 8,20 (dd, J = 8,1; 2,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,0 Hz, (s, 1H), 4,43 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 5,1,
ó W-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-6]piridin-8-il)propil)-6-de fluidos supercríticos usando una columna ChiralPak® 132,5 kPa (100 atm.)). Las fracciones del primer producto aron para producir (S)-W-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-puesto 443).
et¡l-[4,5'-b¡p¡r¡m¡dm]-6-¡l)ammo)propan-2-¡l)qumolm-4-
Figure imgf000048_0001
Como se muestra en la etapa 9-i del esquema 9, a 4,6-añadió CsF (241,5 g, 1,59 mol) y 700 ml de agua. La m 30 minutos y se añadió Pd(PPh3)4 (22,05 g 19,08 mmo nitrógeno gaseoso durante otros 40 minutos, se calent nitrógeno de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab durante 1,6 horas. La solución resultante de color rojo 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió enfrió a 5 °C y se agitó durante 40 minutos. El precipi 2039), se recogió por filtración, se lavó con 50 ml de separó en dos capas y la capa acuosa se extrajo con Et sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida, s cromatografía de media presión sobre gel de sílice (EtO puro se concentraron a presión reducida y el concentrad 2039 en forma de un sólido. Este material se combinó 400 ml de THF/DCM 1:1. La suspensión resultante se un lecho de Florisil®. El lecho se lavó con más THF/DC se lavó con EtOAc/DCM 4:1 (2 x 1 l). Los filtrados com sólido de color rosa que se trituró con 500 ml de hexan proporcionar 6-cloro-2'-metil-4,5'-bipirimidina (compuest RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,30 (s, 2H), 9,10 (d, J = 1
Como se muestra en etapa 9-ii del esquema 9, se fun después se añadió a un recipiente de reacción que co ácido metanosulfónico (871,6 g, 588,5 ml, 9,069 mol) d se añadió metilvinilcetona (377 ml, 1,5 equiv.) durante 90 °C. Después de este tiempo se añadieron otros 50 agitó durante otras 16 horas. La solución de color pard vertió en porciones en una solución en agitación de Na también con un baño de hielo-agua. Se añadió más temperatura de reacción por debajo de 25 °C. Después >10) se agitó durante 30 minutos mientras se enfriaba recogió por filtración, se lavó con agua (2 l x 3) y se disol (2 l) y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (1 l). L se filtraron a través de un lecho de gel de sílice (aprox 3%/DCM hasta que todo el producto pasó a través del l y el residuo se trituró con hexanos (aproximadamente con hexanos (4 x 500 ml) y se secó al vacío para produ rendimiento) en forma de un sólido de color castaño cla (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,73 (s, 3H).
Como se muestra en la etapa 9-iii del esquema 9, se dioxano y 500 ml de agua. La solución en agitación (compuesto 2030, 500 g, 2,251 mol) en una porción. La 30 minutos y después se enfrió con un baño de agua a precipitado. La suspensión se filtró a través de tierra d para disolver cualquier sólido residual. El filtrado se conc NaOH 2 M (2,81 L, 5,63 mol) para conseguir un pH de minutos. Dio como resultado un precipitado que se re producir 8-bromoquinolin-4-carbaldehído (compuesto 2 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCls) 810,52 (s, 1H), 9,34 = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = siguientes.
Como se muestra en la etapa 9-iv del esquema 9, a un (531,4 g, 2,25 mol) en THF (4,8 l) se le añadió agua (4 enfrió a 5 °C y, manteniendo la temperatura de reacci (534,4 g, 4,727 mol) en porciones en forma de un só completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a Na2S2O31 N (1,18 l) mientras se mantenía la temperat seguido de la eliminación del THF a presión reducida. L trató con NaHCO3 sat. (aproximadamente 1 l) hasta qu minutos y el sólido se recogió por filtración, se lavó con secó en un horno de convención a 60 °C durante 48 bromoquinolin-4-carboxílico (compuesto 2032, 530,7 g, un sólido de color tostado amarillento: CL-EM = 252,34 pirimidina (265,3 g, 1,781 mol) en 1,68 L de DME se le se lavó abundantemente con nitrógeno gaseoso durante solución resultante de color amarillo claro se lavó con eflujo y se añadió gota a gota una solución lavada con -2-il)pirimidina (140 g, 636,1 mmol en 420 ml DME) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante y se añadieron 300 ml de agua. Después, la mezcla se resultante, (6-cloro-2'-metil-4,5'-bipirimidina, compuesto seguido de lavado con 150 ml de EtOAc. El filtrado se 2 x 1 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron yeron con 300 ml de DCM y se purificaron mediante - 100%/DCM). Las fracciones que contenían el producto trató con 400 ml de hexanos para producir el compuesto l producto sólido recogido anteriormente y se trató con ó y se transfirió a un embudo de filtración que contenía ara disolver cualquier resto de material sólido y después os se concentraron a presión reducida para producir un recogió por filtración y se secó a presión reducida para 9, 88,8 g, 68 % de rendimiento): CL-EM = 207,01 (M+H);
1H), 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H).
bromoanilina (520 g, 3,023 mol) a 50 °C en un horno y ácido acético en agitación (3,12 l). Después se añadió 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y utos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 2 equiv.) de metilvinilcetona y la mezcla de reacción se uro resultante se enfrió con un baño de hielo-agua y se c. al 50% p/p (3,894 l, 73,76 mol) y hielo (1 kg) enfriada según se requirió durante la adición para mantener la ue se completara la adición, la mezcla de reacción (pH n baño de hielo/agua. Se formó un precipitado que se DCM (4 l). Los extractos orgánicos se lavaron con agua tractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, amente 2 l), se eluyeron con DCM y después EtOAc al Los volátiles del filtrado se eliminaron a presión reducida l). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó romo-4-metilquinolina (compuesto 2030, 363 g, 54% de -EM = 222,17 (M+H); Rm N 1H (300 MHz, CDCla) 88,91 z, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H),
ió dióxido de selenio (764,7 g, 6,754 mol) en 3,25 l de calentó a 77 °C y se añadió 8-bromo-4-metilquinolina la de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante imadamente 45 °C, temperatura a la que se observó un omeas que posteriormente se lavó con el THF caliente hasta un volumen mínimo a presión reducida y se añadió . La mezcla de reacción se agitó a este pH durante 30 por filtración y se secó al aire durante una noche para n forma de un sólido de color amarillento: EM = 236,16 = 4,2 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J 5 Hz, 1H). Este material se usó tal cual en las reacciones
ensión en agitación de 8-bromoquinolin-4-carbaldehído fosfato monosódico (491,1 g, 4,05 mol). La mezcla se r debajo de 15 °C, se añadió lentamente clorito sódico urante aproximadamente 1 hora. Después de que se durante 1 hora seguido de la adición en porciones de r debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA ción acuosa resultante, que contenía un precipitado, se onsiguió un pH de 3 a 4. Esta mezcla se agitó otros 15 (2x1 l), se lavó con tere butil metil éter (2 x 500 ml) y se El secado adicional a alto vacío proporcionó ácido 8-de rendimiento a partir del compuesto 1030) en forma de ; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 814,09 (s, 1H), 9,16 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J 7,5 Hz, 1H).
Como se muestra en la etapa 9-v del esquema 9, a una s 2032, 779,4 g, 3,092 mol) en DCM (11,7 l) se le añadió se enfrió a 10 °C y se añadió gota a gota cloruro de ox reacción se agitó otros 30 minutos después de que la ad y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadi a presión reducida para eliminar cualquier cloruro de ox de nitrógeno y la suspensión resultante del intermedio para su posterior uso. Por separado, el matraz de reacc para eliminar cualquier cloruro de oxalilo residual y el
5 °C, se añadió metilamina acuosa (2,14 l de MeNH2 al 4 l). A esta solución se le añadió en porciones durante 1 ho la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de para almacenar el cloruro de ácido se lavó con t Hf an de reacción, que se dejó alcanzar la temperatura ambie presión reducida y la suspensión principalmente acuosa por filtración, se lavaron con agua hasta que el filtrado tu y se secaron en un horno de convección a 60 °C (compuesto 2033, 740,4 g, 90% de rendimiento) en form RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H) (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,58 (
Como se muestra en la etapa 9-vi del esquema 9, la 8-bro 2,723 mol) y ferc-butil-A/-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox mol) se combinaron en un matraz de reacción. Se añadi (2,17 l). Se agitó la mezcla durante 5 minutos, se añadió en una corriente de nitrógeno gaseoso durante 30 minu desoxigenación continuó como antes durante 30 minuto reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar a 70 °C y se añ de hielo-agua y la agitación continuó a <10 °C durante 2 filtración, se lavó con agua (3 x 1 l) y se lavó con TBME porciones iguales. Cada porción se disolvió en THF/D filtrado de 3 l con aproximadamente 1,5 l de florisil, usa se lavó con MeTHF hasta que se determinó mediante an en el filtrado. Los filtrados de ambas porciones de torta s un sólido de color naranja. Se añadió TBME (1 l) y la sus ml de TBME y se secó a alto vacío durante una il)alil)carbamato de terc-butilo (compuesto 2035, 653 blanquecino: CL-EM = 342,31 (M+H); RMN 1H (300 MHz 1H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,09 (s 6,0 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H). S concentrando el filtrado a presión reducida, disolviendo de Florisil® como antes, lavando el lecho con MeTHF, c de TBME, agitando durante 0,5 horas, recogiendo el pre (40 ml), acetonitrilo (50 ml) y secando el sólido a alto va
Como se muestra en la etapa 9-vii del esquema 9, a una il)alil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 2035, 425 g, (1,132 l, 6,225 mol). La mezcla de reacción se agitó a l 30 minutos y después durante 90 minutos mientras se d agitó durante otras 2 horas. El sólido se recogió por proporcionar 8-[1-(aminometil)vinil]-W-metil-quinolin-4-ca rendimiento) en forma de un sólido de color castaño: CL (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,04 (s, 3H).
Como se muestra en la etapa 9-viii del esquema diclorhidrato (compuesto 2036, 168,8 g, 537 mmol) se a 1,129 mol), seguido de la adición de Pd al 5% sobre B reacción se sustituyó con hidrógeno gaseoso y la reac atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de e se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró a DCM. La mezcla bifásica resultante, se agitó vigorosam dando como resultado una mezcla espesa que se separ 5, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6,
sión de ácido 8-bromoquinolin-4-carboxílico (compuesto anhidra (7,182 ml, 92,76 mmol). La mezcla de reacción (413 ml, 4,638 mol) durante 30 minutos. La mezcla de se completara, se transfirió a un matraz de evaporación F anhidro (2 l) y los volátiles se eliminaron una vez más esidual. Se añadió THF anhidro al residuo en atmósfera ro de ácido 8-bromoquinolin-4-carboxílico se almacenó riginal se lavó exhaustivamente con nitrógeno gaseoso se cargó con THF seco (1,16 l). Después de enfriar a gua, 24,74 mol) seguido de la adición de más THF (1,16 suspensión del cloruro de ácido intermedio, manteniendo durante la adición. El recipiente de evaporación usado y MeNH2 acuoso (500 ml) y esto se añadió a la mezcla urante 16 horas. Los volátiles orgánicos se eliminaron a nte se diluyó con agua (1,5 l). Los sólidos se recogieron pH de menos de 11, se lavaron con MTBE (2 x 800 ml), proporcionar 8-bromo-W-metil-quinolin-4-carboxamida un sólido de color pardo claro: CL-EM = 265,04 (M+H); (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,16 = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
-metil-quinolin-4-carboxamida (compuesto 2033, 722 g, lan-2-il)alil]carbamato (compuesto 2034, 925,4 g, 3,268 CO3 (577,2 g, 5,446 mol) seguido de la adición de agua dioxano (5,78 l) y la mezcla se desoxigenó por burbujeo e añadió Pd(dppf) Ch/DCM (44,47 g, 54,46 mmol) y la s. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de gua (5,42 l). La mezcla se enfrió de nuevo con un baño s. Dio como resultado un precipitado que se recogió por 1 l). La torta de precipitado resultante se dividió en dos l) y se vertió sobre un lecho de Florisil® (embudo de CM para humedecer el lecho). Posteriormente el lecho de cromatografía de capa fina que no quedaba producto mbinaron y se concentraron a presión reducida para dar ón resultante se filtró. El sólido recogido se lavó con 800 he para proporcionar (2-(4-(metilcarbamoil)quinolin-8-0% de rendimiento) en forma de un sólido de color Cla) 88,93 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, H), 5,54 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,10 (s a, 1H), 4,33 (d, J = tuvo más producto (34,9 g, 74% de rendimiento total) siduo en THF, filtrando la solución a través de un lecho ntrando el filtrado a presión reducida, añadiendo 250 ml do resultante por filtración, lavando el sólido con EtOAc rante una noche.
ensión en agitación de (2-(4-(metilcarbamoil)quinolin-8-mol) en EtOH (4,25 l) se le añadió HCl 5,5 M en iPrOH peratura de reflujo (76 °C, temperatura interna) durante enfriar a 40 °C. Se añadió EtOAc (2,1 l) y la mezcla se ión, se lavó con EtOAc y se secó a alto vacío para mida, diclorhidrato (compuesto 2036, 357,9 g, 91% de = 242,12 (M+H); RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 89,07 = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,75
8-[1-(aminometil)vinil]-W-metil-quinolin-4-carboxamida, en MeOH (1,688 l) y se añadió TEA (114,2 g, 157,3 ml, 4 (22,88 g, 10,75 mmol). La atmósfera de la mezcla de e agitó a por debajo de 101,325 kPa (1 atmósfera) de iempo, se eliminó la atmósfera de hidrógeno y la mezcla ión reducida y se trató con 800 ml de agua y 250 ml de hasta que la mayoría de los sólidos se habían disuelto, pués de un periodo de reposo. Se comprobó el pH de la capa acuosa y se encontró que era pH = 8. Esta capa s ml de NaOH 6 N y se extrajo con otros 500 ml de DCM. se extrajo con otros 500 ml de DCM. Los extractos orgá concentraron a presión reducida para proporcionar 8-(1-2037 (mezcla racémica) 104,2 g, 80% de rendimiento]: C (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,72 -7 3.04 (dd, J = 12,7, 7,0 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,90 (dd, J
Como se muestra en la etapa 9-ix del esquema 9, los carboxamida (compuesto 137, 1380,5 g) se separaron alícuotas de la mezcla racémica (6 mg/ ml) sobre una acetonitrilo (TEA al 0,2%) a un caudal de 400 ml/minuto retención de 7,7 min y el pico 2 tuvo un tiempo de ret Chiralpak AY-H™ (4,6 mm x 250 mm) eluida con aceto recogieron las 2 fracciones de pico combinada y los vol 2-amino-1-metil-etil]-A/-metil-quinolin-4-carboxamida (57 (10 mg/ ml en MeOH, célula de 100 mm) = 24,20; CL-E J = 4,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7, 3.05 (dd, J = 12,8, 7,1 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,90 (dd, J formó añadiendo HCl 5 N/IPA (220 ml, 1,100 mol) a una quinolin-4-carboxamida (244,5 g, 1,005 mmol) enfriada hielo se eliminó y se añadieron 1470 ml de Et2O en porci y secó a alto vacío para producir 8-[(1SJ-2-amino-1-meti 2038, 275,8 g 98,1% de rendimiento).
Como se muestra en la etapa 9-x del esquema 9, a il)pirimidina (compuesto 2039, 60 g, 290,4 mmol) y clorhidrato (compuesto 2038, 82,87 g, 296,2 mmol) en T (ac.) 2 M (363 ml, 726,3 mmol). La mezcla de reacción s resultado un precipitado que se solubilizó mediante la a seguido de la adición lenta de NaOH 6 M para conseguir TA. El precipitado resultante se recogió por filtración y sólido se secó a alto vacío a 50 °C durante 16 hora il)amino)propan-2-il)quinolin-4-carboxamida (compuesto color castaño claro: CL-EM = 414,40 (M+H); RMN 1H (3 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,3 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,52 (h, J = 7,0 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
ó con 3 x 500 ml de DCM, el pH se ajustó a 14 con 500 ués se trató la solución acuosa con 500 g de NaCl y esta combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se opropan-2-il)-W-metilquinolin-4-carboxamida [compuesto = 244,43 (M+H); RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 88,94 m, 2H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,30 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 7, 6,9 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
racematos de 8-(1-aminopropan-2-il)-W-metilquinolin-4-HPLC quiral. En consecuencia, se cargaron 260 ml de na Chiralpak AY™ (11 cm x 25 cm) y se eluyeron con yeron dos picos principales. El pico 1 tuvo un tiempo de n de 12,2 min, cuando se analizó por HPLC (columna (isopropilamina al 0,1%) a un caudal de 1 ml/min). Se se eliminaron a presión reducida para producir 8-[(1 S)-, 97,4% de exceso enantiomérico): rotación específica 244,19 (M+H); RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 88,94 (d, , 2H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,30 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 7, 6,9 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H). La sal de HCl se ión en agitación de 8-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-A/-metilbaño de hielo en 980 ml de MeOH/DCM 1:1. El baño de El precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O -W-metil-quinolin-4-carboxamida, clorhidrato (compuesto
solución en agitación de 4-cloro-6-(2-metilpirimidin-5-S)-2-amino-1-metil-etil]-A/-metil-quinolin-4-carboxamida, 600 ml) se le añadió agua (168,0 ml) y después Na2CO3 ó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Dio como de HCl 2 M. La solución se lavó con DCM (3 x 500 ml) H de 7. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a ó con agua (4 x 250 ml) e IPA (4 x 125 ml). Después el a producir (S)-W-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-102 g, 85% de rendimiento) en forma de un sólido de Hz, DMSO-d6, 70 °C) 89,14 (s, 2H), 8,95 (d, J = 4,3 Hz, (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1H), 3,83 -3,66 (m, 2H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,68 (s, Ejemplo 10. Preparación de (S)-W-metil-8-(1-((2'-il)quinolin-4-carboxamida (compuesto 844)
-4',6'-dideutero-[4,5'-bipirimidm]-6-il)ammo)propan-2-
Figure imgf000052_0001
Como se muestra en la etapa 10-i del esquema 10, el (2 (compuesto 2035, 83 g, 243,1 mmol) se recogió en EtO HCl/i-PrOH (5 M, 194,5 ml, 972,4 mmol) a TA. La mezcl Después de enfriar, la mezcla se concentró a presión re las trazas de agua con tolueno a presión reducida. La tri (74 g) que se disolvió en una mezcla de agua/THF 729.3 mmol) en porciones a TA y la mezcla de reacción completase. Después de enfriar a 0 °C, se añadió gota THF (120 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a un sólido de color blanco que se recogió por filtración y se (4 x 500 ml) y los extractos combinados se lavaron con s concentraron a presión reducida. El residuo se trituró c sólido recogido por filtración para proporcionar
(compuesto 2040, 42,4 g total, 62% de rendimiento) en f DMSO-da) 88,96 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 H 4.3 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,30
Como se muestra en la etapa 10-ii del esquema 10, en at en-2-il)-W-metilquinolin-4-carboxamida (12,4 g, 43,77 dietilfosfolan-1 -il]fenil]-2,5-dietil-fosfolano: trifluorometano OTf, 316,3 mg, 0,4377 mmol) en metanol (372,0 ml) y se La mezcla de reacción se colocó en un aparato de hidrog se agitó a 689,48 kPa (100 p.s.i.) de hidrógeno a 50 °C d a través de un lecho de Florisil®, que posteriormente se l (metilcarbamoil)quinolin-8-il)alil)carbamato de ferc-butilo se agitó durante 10 minutos. A la solución se le añadió reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas. a seguido de eliminación por destilación azeotrópica de ción con EtOAc proporcionó un sólido de color castaño ml/300 ml). Se añadió bicarbonato sódico (61,27 g, agitó durante 10 minutos después de que la adición se ta anhídrido acético (68,81 ml, 74,45 g, 729,3 mmol) en se agitó durante 12 horas. La dilución con agua produjo con MTBE (2 x 500 ml). El filtrado se extrajo con EtOAc era (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se TBE (500 ml) y el sólido resultante se combinó con el acetamidoprop-1-en-2-il)-W-metilquinolin-4-carboxamida de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (300 MHz, ), 8,21 - 7,96 (m, 2H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,53 (d, J = = 5,9 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H).
fera de nitrógeno, se combinaron 8-(3-acetamidoprop-1-ol) y cicloocta-1,5-dieno/(2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-onato de catión rodio (+1) (Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhosntaron a 35- 40 °C hasta que se solubilizaron los sólidos. ión, la atmósfera se sustituyó con hidrógeno y la mezcla te 14 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró con MeOH (2 x 50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se eliminó cualquier traza de agua a través trituró con DCM al 20% en MTBE (2 x 100 ml) para p carboxamida (compuesto 2041, 11,0 g, 88 % de rendimi RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 88,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H) (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73-7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 4,3 Hz, (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). (chiralPac IC, 0,46 cm x 25 cm], caudal 1,0 ml/min d dietilamina al 0,1%) con un tiempo de retención para e 6,7 min.
Como se muestra en la etapa 10-iii del esquema 10, se c 4-carboxamida (11,0 g, 38,55 mmol) en Hcl acuoso 6 esta temperatura, la mezcla de reacción se enfrió y se durante otros 2 días a 70 °C. La mezcla de reacción se e 11 con NaOH 6 M (ac.). La mezcla acuosa se extrajo co lavaron con agua (60 ml), salmuera (100 ml), se secaron reducida para proporcionar el producto en bruto en form EtOAc (200 ml), se enfrió a 3 °C con un baño de hielo y un precipitado de color blanco que se recogió por filtració para proporcionar (S)-8-(1-aminopropan-2-il)-W-metilqui 61 % de rendimiento, 95% de pureza (5% del compuest se usó tal cual en las reacciones siguientes.
Como se muestra en la etapa 10-iv del esquema 10, la clorhidrato (compuesto 2038, 24,0 g, 72,86 mmol) se r minutos. Se añadió carbonato sódico (15,44 g, 145,7 durante 10 minutos. Se añadió 4,6-dicloropirimidina (12, a 66 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfr separó y la capa acuosa se extrajo con 100 ml de EtOA (60 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, concentraron a presión reducida. El producto en bruto re MBTE (200 ml) para producir (S)-8-(1-((6-cloropi (compuesto 2042, 23,15 g, 88 % de rendimiento) en for d6, 70 °C) 88,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 ( 7,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,4 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H); [a]o24 = 44,77 (c = 1,14, M
Como se muestra en la etapa 10-v del esquema 10, a u 78,88 mmol) agitada en metanol-d4 (140,4 ml) se le a (765 mg, 7,19 mmol, humedecido en metanol-d4), segui de reacción se cerró herméticamente en un tubo y se ag concentró a presión reducida. Se añadió Et2O (250 ml) y l se filtraron y se lavaron con Et2O (x 2). El filtrado se con pirimidin-5-amina (compuesto 2043, 5,65 g, 65% de ren 1H (300 MHz, DMSO-d6) 85,25 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). Est adicional.
Como se muestra en la etapa 10-vi del esquema 10, a 4, CH3CN (192,5 ml) se le añadió dibromocobre (16,13 g, 3 72,21 mmol). Después de 1 hora, la reacción se filtró a t lavó con agua/salmuera (1:1), la capa orgánica se sep capas orgánicas combinadas se filtraron a través de ti producto en bruto se purificó mediante cromatografía e 10%/hexanos) para producir 5-bromo-4,6-dideutero-2-m RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 82,64 (s, 3H).
Como se muestra en la etapa 10-vii del esquema 10, u 48,57 mmol), bis(pinacolato)diboro (13,57 g, 53,43 mm (102,0 ml) se desgasificó mediante lavado con nitrógeno (PdCl2[P(cy)3]2, 1,01 g, 1,364 mmol) y la mezcla de reac noche a 100 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se agitó c durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró a (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (co contaminante principal) en forma de un aceite de color (s, 12H). Este compuesto se usó en las etapas siguiente n azeótropo de DCM a presión reducida. El residuo se cionar (S)-8-(1-acetamidopropan-2-il)-A/-metilquinolin-4-6% de e.e.) en forma de un sólido de color blanquecino: (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,88 4,31 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 3,55 -3,32 (m, 3H), 2,86 ceso enantiomérico (e.e.) se determinó por HPLC quiral 20 min a 30 °C (metanol/ etanol/ hexanos 20:30:50 y ntiómero ®R) de 5,0 min y para el enantiómero (S) de
a 60 °C (S)-8-(1-acetamidopropan-2-il)-W-metilquinolin-2,7 ml, 1,156 mol). Después de agitar durante 2 días a ieron 20 ml más de HCl 6 M. La agitación se continuó on un baño de hielo y el pH se ajustó a aproximadamente H al 5%/DCM y los extractos orgánicos combinados se e sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión un sólido de color castaño. Este sólido se suspendió en adió HCl 6 M//-PrOH (30 ml) en porciones para producir sólido se lavó con EtOAc (100 ml) y se secó a alto vacío -4-carboxamida, diclorhidrato [compuesto 2038, 7,8 g, 1)] en forma de un sólido de color blanco. Este material
S)-2-amino-1-metil-etil]-A/-metil-quinolin-4-carboxamida, en THF (230 ml) y agua (40 ml) y se agitó durante 5 en 100 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó 80,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo A, se diluyó con 200 ml de EtOAc, la capa orgánica se s extractos orgánicos combinados se lavaron con agua traron a través de un lecho de gel de sílice (100 g) y se te se trituró con DCM al 20% en MBTE (200 ml), después n-4-il)amino)propan-2-il)-W-metilquinolin-4-carboxamida un sólido de color blanco: RMN 1H (300 MHz, DMSO-, 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66­ J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,90 (d, J = 4,6 Hz,
lución de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidin-5-amina (14,04 g, ácido fórmico-d2 (7,77 g, 161,7 mmol) y negro de Pd trietilamina (16,36 g, 22,53 ml, 161,7 mmol). La mezcla TA durante una noche. Después, la mezcla se filtró y se zcla se agitó durante 1 hora a TA. Los sólidos resultantes a presión reducida para producir 4,6-dideutero-2-metilnto) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN puesto se usó en las etapas siguientes sin purificación
utero-2-metil-pirimidin-5-amina (5,35 g, 48,14 mmol) en l, 72,21 mmol) seguido de t-butilnitrito (8,274 g, 9,54 ml, de tierra de diatomeas con diclorometano. El filtrado se capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y las e diatomeas y se concentraron a presión reducida. El mna de presión media sobre gel de sílice (EtOAc al 0-rimidina (compuesto 2044, 4,1 g, 49 % de rendimiento):
zcla de 5-bromo-4,6-dideutero-2-metil-pirimidina (8,5 g, KOAc (14,30 g, 145,7 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano to se le añadió dicloro-bis(triciclohexilfosforanil)-paladio e agitó en un tubo cerrado herméticamente durante una lice Silabond® DMT (SiliCicle, Inc., 0,58 mmol/g, 3,53 g) ón reducida para proporcionar 2-metil-4,6-dideutero-5-sto 2045, 13,6 g, 72% de pureza, siendo pinacol el lo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 82,75 (s, 3H), 1,30 purificación adicional.
Como se muestra en la etapa 10-viii del esquema 10, (S)-4-carboxamida (2,542 g, 7,146 mmol), 2-met¡l-4,6-d¡ (2,204 g, 7,146 mmol, 72% en peso), Na2CO3 (10,72 ml 1,429 g, 0,3573 mmol) se recog¡eron en d¡oxano (30,00 y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 16 h concentró a pres¡ón reduc¡da, se d¡solv¡ó en DMSO y s 40%/H2O, TFA al 0,1%). Las fracc¡ones de producto s ad¡c¡ón de NaOH 1 N hasta que se obtuvo un pH de má los extractos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se (S)-W-met¡l-8-(1-((2'-met¡l-4',6'-d¡deutero-[4,5'-b¡p¡r¡m¡d¡n] 844, 181 mg, 28% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡d 8 8,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,0 4,6 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 11. Preparación de (S)-W-metM-8-(1-((6-(6-4-carboxamida (compuesto 971)
(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)propan-2-¡l)-W-met¡lqu¡nol¡no-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na M (ac.), 21,44 mmol) y Pd DPP S¡lacat® (S¡l¡C¡cle, Inc., soluc¡ón se lavó con n¡trógeno gaseoso durante 5 m¡n La mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, se ¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa (CH3CN al 10-b¡naron y se añad¡eron DCM y MeOH, segu¡do de la 7. La soluc¡ón del producto se extrajo con DCM (2 x) y on y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r m¡no)propan-2-¡l)qu¡nol¡n-4-carboxam¡da (compuesto olor blanquec¡no: RMN 1H (300 MHz, DMsO-d6, 70 °C) , J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1H), 4,51 (h, J = 7,2 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,88 (d, J =
¡r¡dm-3-¡l)pmm¡dm-4-¡l)ammo)propan-2-¡l)qumazolm-
Figure imgf000054_0001
Como se muestra en la etapa 11-¡ del esquema 11, se ca y formam¡da (20 ml, 45 mmol) a 180 °C con ¡rrad¡ac¡ón añad¡ó agua y la mezcla de reacc¡ón se concentró a pre de med¡a pres¡ón sobre gel de síl¡ce (MeOH 2%/DCM) p 90% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡ on 1-(2-am¡no-3-h¡drox¡fen¡l)etanona (4,0 g, 26,5 mmol) ¡croondas durante 45 m¡nutos. Después de enfr¡ar, se reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía roduc¡r 4-met¡lqu¡nazol¡n-8-ol (compuesto 2046, 3,81 g, ste producto se usó tal cual en las reacc¡ones s¡gu¡entes.
Como se muestra en la etapa 11-ii del esquema 11, a u DCM a 0 °C se le añadió carbonato de cesio (PhN(Tf)2,14,12 g, 39,52 mmol). El baño de refrigeración a TA. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, combinados se volvieron a extraer con DCM (3 x) y los e filtraron y se purificaron mediante cromatografía de med proporcionar trifluorometanosulfonato de 4-metilquinaz forma de un sólido de color pardo: RMN 1H (300 MHz, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,70 (t, J - 8,1 Hz), 3,02 (s, 3H); RMN 1
Como se muestra en la etapa 11-iii del esquema 11, se (1,19 g, 4,07 mmol) y dióxido de selenio (1,0 g, 9,0 mmol durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1 il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 3,1 g, 8,14 mmol). solución de metilamina 2 M/THF (5,0 ml, 10,0 mmol). La se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió extrajo de nuevo con DCM (2 x) y los extractos orgáni concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (DCM al 0-100%/hexano) para proporcionar trifluorometa 2048, 982 g, 72% de rendimiento) en forma de un só (300 MHz, CDCla) 89,65 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 9,47 ( = 8,6, 7,8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 5,1 Hz, 3H); RMN 19F (2
Como se muestra en la etapa 11-iv del esquema 11, U 1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil]carbamato de ferc-butilo (com 4-(metilcarbamoil)quinazolin-8-ilo (980 mg, 2,9 mmol) N 0,14 mmol) en DMF (35 ml) se calentó a 100 °C durante en agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos se la con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con salmuera Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reduci presión sobre gel de sílice (EtOAc/hexano al 0-5 il)alil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 2049, 392 amarillento. CL-EM = 343,13 (M+H); RMN 1H (300 MHz 8,31 - 8,12 (m, 1H), 7,91 ? 7,81 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8, 1H), 4,36 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 5,1 Hz, 3
Como se muestra en la etapa 11-v del esquema il]alil]carbamato de ferc-butilo (200 mg, 0,58 mmol) en D 2 horas a TA, la mezcla de reacción se concentró a pr (aminometil)vinil]-N-metil-quinazolin-4-carboxamida, trifl CL-EM = 243,07 (M+H). Este producto se usó tal cual e
Como se muestra en la etapa 11-vi del esquema 11, a u 0,289 mmol), 8-[1-(aminometil)vinil]-N-metil-quinazolin-4 (92 mg, 0,86 mmol) se calentó a 100 °C durante 60 hor reducida, el residuo se disolvió en DCM y los extractos nuevo con DCM (2 x) y los extractos orgánicos combina a presión reducida. El residuo se purificó mediante cro (MeOH al 0-6%/DCM) para proporcionar N-me il)quinazolin-4-carboxamida (compuesto 2051, 48 mg, (300 MHz, CDCl3) 89,46 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 9,35 ( 8,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J - 5,93 (m, 1H), 5,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,3
Como se muestra en la etapa 11-vii del esquema 11, il)amino)prop-1-en-2-il)quinazolin-4-carboxamida (48 m OTf (3 mg) en un tubo de vidrio. La mezcla de reacción s de 689,48 kPa (100 psi) de hidrógeno durante 24 horas Después de enfriar y sustituir la atmósfera de la reacci Fluorisil®, el filtrado se concentró a presión reducida y el sobre gel de sílice (MeOH al 0-5%/DCM) para pro il)amino)propan-2-il)quinazolin-4-carboxamida (compues RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 89,29 (s, 1H), 8,86 (s a, 8,14 (s, 1H), 8,04 - 7,87 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 7,2 7,1 Hz, 1H), 4,10 -3,60 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,58 (s, 3 lución de 4-metilquinazolin-8-ol (4,87 g, 30,40 mmol) en g, 40 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfinimida minó y la mezcla de reacción se agitó durante una noche l 5%, después NaHCO3 al 5%. Los lavados acuosos tos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se sión sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50%/hexanos) para ilo (compuesto 2047, 8,60 g, 93% de rendimiento) en ) 89,33 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, 2 MHz, CDCh) 8 -73,5.
ieron trifluorometanosulfonato de 4-metilquinazolin-8-ilo 5 ml de piridina y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C de THF y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-ués de agitar a TA durante 30 minutos, se añadió una a de reacción se agitó a TA durante 1 hora y los volátiles CM y se lavó con NH4Cl saturado. El lavado acuoso se ombinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se nte cromatografía de media presión sobre gel de sílice fonato de 4-(metilcarbamoil)quinazolin-8-ilo (compuesto e color amarillento: CL-EM = 335,88 (M+H); RMN 1H ), 8,27 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J z, CDCls) 8 -73,5.
lución lavada con nitrógeno de N-[2-(4,4,5,5-tetrametilto 2034, 990 mg, 3,5 mmol), trifluorometanosulfonato de 3 (3 ml de 2 M (ac.), 5,9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (119 mg, espués de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió con salmuera (2 x). La fase acuosa se extrajo de nuevo Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre l residuo se purificó mediante cromatografía de media para proporcionar (2-(4-(metilcarbamoil)quinazolin-8-9% de rendimiento) en forma de un sólido de color oformo-d) 89,47 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,02 (d, J = 8,1 Hz, ,37 (s, 9H).
una solución de N-[2-[4-(metilcarbamoil)quinazolin-8-0 ml) se trató con TFA (2 ml). Después de agitar durante reducida y se secó a alto vacío para proporcionar 8-[1-tato (compuesto 2050, 207 mg, 100 % de rendimiento): eacciones siguientes.
pensión de 4-cloro-6-(6-metil-3-piridil)pirimidina (70 mg, oxamida, trifluroacetato (70 mg, 0,20 mmol) y Na2CO3 espués de enfriar, los volátiles se eliminaron a presión icos se lavaron con agua. La fase acuosa se extrajo de e secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron rafía ultrarrápida de presión media sobre gel de sílice 3-((6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)prop-1-en-2-de rendimiento): CL-EM = 412,09 (M+H); RMN 1H ), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,39­ , 7,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,24 ), 3,09 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H).
mbinaron N-metil-8-(3-((6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-2 mmol) en MeOH (2 ml) y Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhoscon hidrógeno gaseoso, después se agitó en atmósfera C en un reactor de alta presión de acero inoxidable Parr. n nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró a través de uo se purificó mediante cromatografía de media presión nar (S)-N-metil-8-(1-((6-(6-metilpiridin-3 -il)pirimidin-4-1,25 mg, 49 % de rendimiento): CL-EM = 414,07 (M+H); 88,80 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,1 Hz, 1H), H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 4,51 (c, J = 8 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 12. Preparación de (S)-W-metN-8-(1-((2' il)quinazolin-4-carboxamida (compuesto 984)
M-4',6'-dideutero-[4,5'-bipinmidm]-6-N)ammo)propan-2-
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Como se muestra en la etapa 12-i del esquema carboxamida, tr¡fluoroacetato (850 mg, 2,39 mmol) en T y anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ml, 3,8 mmol). La mezcl el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se suspend¡ó comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón sobre gel de 8-(3-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)prop-1-en-2-¡l)qu¡nazol¡nrend¡m¡ento): CL-EM = 338,99 (M+H). Este mater¡al se
Como se muestra en la etapa 12-¡¡ del esquema 12, ¡l)qu¡nazol¡n-4-carboxam¡da (700 mg, 2,07 mmol) en M tubo de cr¡stal. La mezcla de reacc¡ón se lavó abunda 689,48 kPa (100 ps¡) de h¡drógeno durante 24 horas a Después de enfr¡ar, la atmósfera de la reacc¡ón se lav Fluor¡s¡l®, el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 0-100%/hexanos) para pro ¡l)qu¡nazol¡n-4-carboxam¡da (compuesto 2053, 317 mg,
Como se muestra en la etapa 12-¡¡¡ del esquema 12, tr¡fluoroacetam¡do)propan-2-¡l)qu¡nazol¡n-4-carboxam¡da (10 ml) y agua (0,5 ml) durante 1 hora. La mezcla de re para proporc¡onar (S)-8-(1-am¡nopropan-2-¡l)-A/-met¡lqu (M+), que se usó tal cual en la s¡gu¡ente reacc¡ón.
Como se muestra en la etapa 12-¡v del esquema 12, el 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (130 mg, 0,80 mmol). La suspens¡ volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se a extraer con EtOAc (2 x). Los extractos orgán¡cos comb se disolvió 8-[1-(am¡nomet¡l)v¡n¡l]-W-met¡l-qu¡nazol¡n-4-30 ml). La soluc¡ón se trató con Et3N (2,4 ml, 17,5 mmol) reacc¡ón se ag¡tó durante 15 horas a TA. Los volát¡les se gua, se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgán¡cos oncentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporc¡onar W-met¡lboxam¡da (compuesto 2052, 783 mg, 97% de al cual en las reacc¡ones s¡gu¡entes.
olocó W-met¡l-8-(3-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)prop-1-en-2-(35 ml) y Rh(cOD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (5o mg) en un nte con h¡drógeno gaseoso y se ag¡tó en atmósfera de en un reactor de alta pres¡ón de acero ¡nox¡dable Parr. n n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón onar (S)-W-met¡l-8-(1-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)propan-2-de rend¡m¡ento): CL-Em = 338,99 (M+H).
alentó a 60 °C una soluc¡ón de (S)-A/-met¡l-8-(1-(2,2,2-mg, 0,588 mmol), K2CO3(406 mg, 2,94 mmol) en MeOH n se concentró a pres¡ón reduc¡da y se secó a alto vacío ol¡n-4-carboxam¡da (compuesto 2054). CL-EM: 245,09
puesto 2054 se suspend¡ó en ¡PrOH (10 ml) y se añad¡ó calentó a 90 °C durante 1 hora. Después de enfr¡ar, los v¡ó en EtOAc, se lavó con agua y la fase acuosa se volv¡ó s se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromat 50%/hexanos) para proporcionar (S)-8-(1-((6-cloropiri (compuesto 2055, 153 mg, 73 % de rendimiento): CL-E - 9,16 (m, 2H), 8,27 - 8,07 (m, 2H), 7,87 - 7,70 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 3H), 1,42 (d, J =
Como se muestra en la etapa 12-v del esquema 12, un W-metilquinazolin-4-carboxamida (60 mg, 0,27 mmol), 2-il)pirimidina (compuesto 2042, 96 mg, 0,27 mmol), Na se calentó con irradiación por microondas a 110 °C dur residuo se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reduci presión sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100%/hexanos [4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinazolin-4-carb (M+H); RMN 1H (300 MHz, m etano l^) 89,30 (s, 1H), 8 J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 2,74 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Las tablas 1 y 2 proporcionan estructuras y datos de car celdas en blanco indican que no se ha realizado la prue
T a de media presión sobre gel de sílice (EtOAc al 0--il)amino)propan-2-il)-W-metilquinazolin-4-carboxamida 54,97, 357,00 (M+H); RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,55 (ddd, J = 8,7, 7,2, 3,8 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 1H), z, 3H).
cla de (S)-8-(1-((6-cloropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-il-4,6-dideuterio-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanac.) 2 M (0,3 ml), y Pd(dppf)Cl2 (8 mg) en dioxano (5 ml) hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre l residuo se purificó mediante cromatografía de media proporcionar (S)-W-metil-8-(1-((2'-metil-4',6'-dideuteroida (compuesto 984, 85 mg, 71%): CL-EM = 417,13 d, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, ,52 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H), 3,01 (s, 3H),
ación analítica para los compuestos de la invención (las
.
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d, J =
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Tabla 2.
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Ensayo biológico para compuestos de la invención
Ejemplo 12. Ensayo de inhibición de DNA-PK
Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la Brevemente, en este ensayo de cinasa, se estudia la tr peptídico. Los ensayos se llevaron a cabo en placas contenía aproximadamente DNA-PK a aproximadament BSA al 0,01 %, DTT 1 mM, 10 jg/m l de ADN bicatenari PK (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu 100 jM . Por consiguiente, los compuestos de la invenc iniciales de 10 mM. Después, se prepararon diluciones ensayo. Se añadió una alícuota de 0,75 j l de DMSO o solución de sustrato de ATP que contenía 33P-ATP (o adición de DNA-PK, péptido y ADNbc. Después de 45 La mezcla de reacción se transfirió a placas PH de 384 durante una hora y se lavó tres veces con ácido fosfó centelleo de alta eficiencia Ultima Gold™ (obtenida de centelleo y luminiscencia de microplacas Packard TopC K usando macros de resolución en Microsoft Excel para estrecha competitiva.
Cada uno de los compuestos 1 a 983 tiene una Ki menor uno de los compuestos 1 ,8 , 11, 16, 28, 30, 32, 34-38, 4 109-110, 114-123, 125-128, 130-142, 144-159, 165-16 211, 213-215, 217- 218, 220, 222-223, 225, 227-228, 2 290, 293-294, 296, 299, 303-304, 307-328, 331-333, 3 396, 398-402, 405-409, 412, 414, 416-420, 423-424, 4 464-467, 469, 472, 475-481, 483-486, 490, 493-495, 4 538, 541, 545- 546, 549-550, 553-557, 559, 561-563, 5 628, 630, 632 -639, 641-642, 644-645, 648-652, 654-6 743, 746-759, 762-772, 774-783, 785, 787, 789-795, 79 menos de 0,030 micromolar para la inhibición de DNA-P
Ejemplo 13. Efectos en la viabilidad celular después
Para evaluar los efectos radiosensibilizantes de los ionizante (RI), se evaluó un amplio panel de líneas celu células se incubaron con DMSO o compuesto 578 dura radiación (0, 0,5, 1, 2, 4, 6 , 8 y 16 Gy). La viabilidad cel Inc). Los valores de CE50 (Gy) generados en presenci muestran en la tabla 3. El compuesto 578 tuvo un e sensibles a la radiación, con cambios en la CE50 en glioblastoma ensayadas parecían generalmente menos menor radiosensibilización con el compuesto 578 en est humanos normales, HS68 , solo se observó una radio humanos (HFL1, IMR90 y MRC5) y en la línea celular a DNA-PK usando un ensayo radiométrico convencional. encia del 33P-fosfato terminal en 33P-ATP a un sustrato pocillos en un volumen final de 50 j l por pocillo que , HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, NaCl 25 mM, do (obtenido de Sigma), 0,8 mg/ml de péptido de DNA-Lys-Lys-Lys, obtenido de American Peptide) y ATP disolvieron en DMSO para producir soluciones madre as en DMSO para obtener las soluciones finales para el ibidor en DMSO a cada pocillo, seguido de la adición de a de Perkin Elmer). La reacción se inició mediante la inactivó la reacción con 25 j l de ácido fosfórico al 5 %. s MultiScreen HTS (obtenidas de Millipore), se dejó unir l 1 %. Después de la adición de 50 j l de solución de in Elmer), se contaron las muestras en un contador de XT (Packard BioScience). Se calcularon los valores de r los datos al modelo cinético para la inhibición de unión
al a 0,30 micromolar para la inhibición de DNA-PK. Cada 55, 57, 60, 63, 73, 79-80, 82-87, 91-92, 94, 96-105, 107, 2-180, 182-183, 186, 188-189, 193-195, 197-206, 208 3, 235-243, 245-250, 252-266, 268-279, 283-287, 289­ , 345-349, 351, 353-370, 372, 375-378, 382, 385, 387 2, 434-438, 441-445, 447, 449, 451-454, 456-460, 462, 1-505, 508-510, 513-515, 519, 522-524, 526-527, 535­ 9, 572-597, 603-608, 612-615, 618-620, 622- 625, 627­ 6-667, 669-685, 689, 697-698, 701-724, 726-738, 740 , 807-886, 889-964, y 966-979 y 981-984 tiene una Ki de
radiación
estos] de la invención en combinación con radiación entre múltiples tipos de tumor y acervos genéticos. Las 0 minutos y después se expusieron a diversas dosis de e evaluó a los 6 días usando CellTiter-Glo® (Promega, MSO o de compuesto 578 en combinación con RI se radiosensibilizante en las líneas celulares cancerosas tervalo de 1,7 a 10 ,6 veces. Las líneas celulares de bles solo a la radiación y, por lo tanto, demostraron una ayo. Con la excepción de la línea celular de fibroblastos bilización marginal en líneas celulares de fibroblastos lial normal, ARPE19, las células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE) y las células epiteliales de la efecto mínimo en la viabilidad celular como agente único SCID nula para DNA-PK. Estos datos sugieren que radiosensibilización a lo largo de diversos tipos celulares Tabla 3. Efecto del com uesto 578 en la CE50 des ués^ d ías respiratorias lisas (SAEC). El compuesto 578 tuvo un en combinación con radiación en la línea celular de ratón inhibición de DNA-PK da como resultado una amplia orales.
adiación
Figure imgf000304_0001
* Los cambios de CE50 no pudieron calcularse para esta
Ejemplo 14. Eficacia in vivo
Se evaluó la eficacia del compuesto 578 in vivo en el OD26749. Este tumor de NSCLC primario se obtuvo de pasó en serie en ratones SCID antes de este estudio. Se pase 3 (P3) en ratones atímicos. Se administró radiació una fuente dual de cesio 137 y se inició cuando los tumo tumorales se midieron dos veces a la semana durante e como %T/C (tumor/control) mientras que la regresión se comparación con el volumen tumoral inicial.
El compuesto 578 [en Captisol® al 16 % HPMC/PVP] s 25, 50, 100 mg/kg y (q.d.) 200 mg/kg en el día 19 despu en todo el cuerpo 15 minutos después de la administració vehículo por vía oral b.i.d. (0 y 4 horas). En el día 26 des
En el día 30 después del implante, 100 mg/kg b.i.d. de cuerpo habían inducido una regresión significativa (%T/T neas celulares
delo de xenoinjerto subcutáneo de NSCLC primario de paciente con un adenocarcinoma poco diferenciado y se plantaron fragmentos de 150 mg de tumor OD26749 en el nizante en todo el cuerpo (RI, 2 Gy/tratamiento) usando alcanzaron aproximadamente 350 mm3. Los volúmenes anscurso del estudio. La eficacia antitumoral se expresa resa como %T/Ti, la reducción en el volumen tumoral en
dministró por vía oral (b.i.d. a las 0 y 4 horas) a razón de del implante. Se administró una sola dosis de RI de 2 Gy el compuesto. A los animales de control se les administró s del implante, se repitieron los mismos regímenes.
puesto 578 en combinación con 2 Gy de RI en todo el e -3,1; P < 0,001) en comparación con solo RI, mientras que los grupos de 25 y 50 mg/kg b.i.d. y de 200 mg/k significativa (%T/C del 25,6, 11,7, y 6,5, respectivamente)
Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto ni claridad de comprensión, será fácilmente evidente p enseñanzas de la presente invención que pueden realiza q.d. demostraron una inhibición del crecimiento tumoral
l de detalle a modo de ilustración y ejemplo a efectos de aquellos expertos habituales en la materia ante las determinados cambios y modificaciones a la misma.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000306_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Q es N o CH;
R1 es hidrógeno, CH3 o CH2CH3, o R1 y el carbono al cual está unido forman un grupo C= CH2;
el anillo A es un sistema de anillo seleccionado entre
Figure imgf000306_0002
Figure imgf000307_0001
RA1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquil Co-4-cidoalquilo C3-6, alquil Co-4-ORA1a, alquil Co-4-SRA1a, alquil C0-4-C(O)N(RA1a)2, alquil C0-4-CN, alquil C0-4-S(O)-alquilo C1.4, alquil C0-4-S(O)2-alquilo C1.4, alquil C0-4-C(O)ORA1b, alquil C0-4-C(O)alquilo C1.4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C0-4-N(RA1b)S(O)2RA1a, alquil C0-4-N(RA1a)2, alquil C0-4-N(RA1b)(cicloalquilo de 3-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1b)(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1a)2, N(RA1b)alquil C2-4-ORA1a, N(RA1b)alquil C1-4-(heteroarilo de 5-10 miembros), N(RA1b)alquil C1-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)alquilo C1.4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)Oalquilo C1 4, alquil C0-4-(fenilo),alquil C0-4-(heterociclilo de 3-10 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil C0-4-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1a)(heterociclilo de 4-6 miembros) o alquil C0-4-N(RA1b)(heteroarilo de 5-6 miembros), donde cada uno de dicho heterociclilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado entre aziridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, tetrahidrotiofenodioxidilo, 1,1-dioxotietanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo e isoindolinonilo, donde cada uno de dicho heteroarilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado entre furanilo, tiofenilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo y tetrazolilo y donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo RA1 está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alquenilalquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2, un grupo -CN o un sistema de anillo heterocíclico C4-6 seleccionado entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo;
cada RA1a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6 seleccionado entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo o dos RA1a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo RA1a está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2 o un grupo -CN;
cada RA1b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-4;
RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, alquil C0-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, alquil C0-2-C(O)N(RA2a)2, alquil C0-2-S(O)2-alquilo C1.4, alquil C0-2-C(O)Oalquilo C1.4, alquil C0-2-C(O)-heterociclilo (4-6 miembros), donde cada uno de dicho heterociclilo se selecciona entre oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo y 1,1-dioxotietanilo y cada uno de dichos grupos RA2, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquenil-alquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos ORA2b, un grupo alquil Co-2-N(RA2b)2, un grupo Salquilo C1.4, un grupo S(O)2alquilo C1.4, un grupo C(O)RA2b, un grupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN;
cada RA2a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, un heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo o dos RA2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo;
cada RA2b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3.4;
RA3 es hidrógeno o alquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, deuterio, halógeno, CN, alquilo C1-4 u Oalquilo C1.4, donde cada alquilo RA4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2, o dos RA4junto con un átomo de carbono saturado intermedio forman un anillo ciclobutilo o ciclopropilo espiroenlazado;
n es 0-3;
el anillo B es un sistema de anillo seleccionado entre
Figure imgf000309_0001
RB1 es hidrógeno, alquilo C1-4, (CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)alquilo C1-2, (CH2)0-1-anillo heterociclilo (4-6 miembros) donde dicho anillo heterocícliclo se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo y pirrolidinonilo, fenilo, bencilo o (CH2)1 -2 anillo heteroarilo (5-6 miembros) donde dicho anillo heteroarilo se selecciona entre piridinilo, imidazolilo y pirazolilo y donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo RB1 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2;
RB2 es hidrógeno, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4;
cada RB3 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, C(O)H, C(O)alquilo C1.4, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)alquilo C1.4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1.4, C(O)NH(CH2)0- 1 cicloalquilo C3-6, C(O)NHCH2oxetanilo, C(O)NHCH2tetrahidrofuranilo, C(O)NHCH2tetrahidropiranilo, C(O)NHfenilo, C(O)NHbencilo, C(O)NHOH, C(O)NHOalquilo C1.4, C(O)NHO(CH2)0- 1 cicloalquilo C3-6, C(O)NHO(CH2)0-1oxetanilo, C(O)NHO(CH2)0-1 tetrahidrofuranilo, C(O)NHO(CH2)0-1tetrahidropiranilo, C(O)NHOfenilo, C(O)NHObencilo, NH2, NHC(O)alquilo C1.4, Oalquilo C1-4, Salquilo C-i_4, S(O)alquilo C1-4 o un sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrol, pirazolilo y oxadiazolilo, donde cada grupo RB3, excepto hidrógeno o halógeno, está opcionalmente sustituido con Cl, hasta tres átomos F, hasta dos grupos Oh no geminales, hasta dos Oalquilo C1-2, un NH2, un NHalquilo C1-2, un NHC(O)alquilo C1-2 o un N(alquilo C1-2)2;
cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, Oalquilo C1.4, Salquilo C1.4, NH2, NH(alquilo C1. 4), N(alquilo ^ .4)2 NHC(O)alquilo C1.4, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1.4, C(O)N(alquilo ^ .4)2, CN, un anillo morfolinilo o un anillo imidazolilo, donde cada alquilo RB4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2;
RB5 es hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1.4, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1.4 o C(O)N(alquilo C1. 4)2, donde dicho alquilo R B5 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2 y
RB6 es F o alquilo C1-2 o dos RB6 y un átomo de carbono intermedio forman un anillo espirociclopropilo o espirociclobutilo;
donde la expresión “alquilo” o “grupo alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado, sustituido o sin sustituir, que está completamente saturado; y los términos “alcoxi” y “tioalquilo” se refieren a un grupo alquilo unido a la cadena de carbono principal a través de un oxígeno o un azufre, respectivamente;
y el término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalquilo”, o “heterocíclico”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, que es igual o diferente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
Figure imgf000310_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
Figure imgf000310_0003
donde RA1 es alquilo C1-4, Oalquilo C1-4 o N(RA1a)2, donde cada RA1a es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4 o dos RA1a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo y heterociclilo RA1 están opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2 o un grupo -CN, donde cada RA1b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-4.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
o una sal farmacéuticamente acep 5. El compuesto de acuerdo con la le del mismo.
ivindicación 1 que tiene la fórmula:
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000319_0002
Figure imgf000319_0003
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Q es CH.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A comprende un anillo heterociclilo o heteroarilo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es
Figure imgf000319_0004
Figure imgf000320_0003
RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil Cw-cicloalquilo C3-6, alquil Cü-2-heterocidilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, alquil Cü.2-C(O)N(RA2a)2, alquil Cü.2-S(O)2-alquilo C1.4 o alquil Cü.2-C(O)Oalquilo C1.4, donde cada uno de dichos heterociclilo se selecciona entre oxetan-2-ilo, azetidin-2-ilo, piperidin-4-ilo y 1,1 -dioxotietan-2-ilo y cada uno de dichos grupos RA2 está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, hasta dos grupos ORA2b, un grupo alquil Cü.2-N(RA2b)2, un grupo C(O)RA2b, un grupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN; cada RA2a es, independientemente, H o alquilo C1-4, o dos RA2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo;
cada RA2b es, independientemente, H o alquilo C1-4; y
n es 0.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es
Figure imgf000320_0002
por ejemplo, en donde
RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil Ccw-cicloalquilo C3-6, alquil C0-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, alquil C0-2-C(O)N(RA2a)2, alquil Cü.2-S(O)2-alquilo C1.4 o alquil Cü.2-C(O)Oalquilo C1.4, donde cada uno de dichos heterociclilo se selecciona entre oxetan-2-ilo, azetidin-2-ilo, piperidin-4-ilo y 1,1 -dioxotietan-2-ilo y cada uno de dichos grupos RA2 está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, hasta dos grupos ORA2b, un grupo alquil C0-2-N(RA2b)2, un grupo C(O)RA2b, un grupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN; cada RA2a es, independientemente, H, alquilo C1-4, o dos RA2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionados entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo;
cada RA2b es, independientemente, H o alquilo C1-4; y
n es 0.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es
Figure imgf000320_0001
por ejemplo, en donde
RA1 es alquilo C1.4, alquil Cw-cicloalquilo C3-6, alquil Cü.4-ORA1a, alquil Cü.4-N(RA1a)2, o N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1a)2, donde cada uno de dichos alquilo y cicloalquilo RA1 está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H o hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b;
cada RA1a es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4, o dos RA1a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionados entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo y heterociclilo de RA1a está opcionalmente sustituido con hasta tres F, hasta dos grupos alquilo C1-2, hasta dos grupos ORA1b o un grupo -CN;
cada RA1b es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, halógeno, 2H, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo RA4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no gemínales u Oalquilo C1-2; y
n es 0-3.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es
Figure imgf000321_0001
cada RA4 es, independientemente, halógeno, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo RA4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales u Oalquilo C1-2 y donde n es 0-2.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde en anillo B comprende un anillo heterociclilo o heteroarilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo B es
Figure imgf000321_0002
en donde
a) el anillo B es
Figure imgf000321_0003
en donde
cada uno de RB3 y RB4 es, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4, donde cada uno de dichos alquilo rb3 y r b4 alquilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2;
RB5 es hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4 o C(O)N(alquilo C1-4)2, donde dicho alquilo RB5 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales u Oalquilo C1-2; y
RB6 es F o alquilo C1-2, o dos RB6 y un átomo de carbono intermedio forman un anillo espirociclopropilo o espirociclobutilo; o
b) el anillo B es
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en donde
RB3 es C(O)NHalquilo C1-4, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos OH no gemínales o hasta dos Oalquilo C1-2; y
cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada R alquilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales u Oalquilo C1-2; por ejemplo donde el anillo A es
Figure imgf000322_0003
en donde
RA1 es F, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4 o alquil C0-4-heterociclilo (3-10 miembros), donde dicho sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo, y cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H o hasta dos Oalquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, F, 2H u Oalquilo C1-4; y
n es 0-2.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es N o CRA5;
RA1 es F, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, Oalquilo C1-4, Oalquil C1-4-cicloalquilo C3-5, NH2, NHalquilo C1.4, NHalquil C1-4-cicloalquilo C3-5 o alquil Cü.4-heterociclilo, donde dicho sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo, y cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, H o 2H;
RA5es hidrógeno, F, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada uno de dichos alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F o hasta tres átomos 2H;
RB3 es C(O)NHalquilo C1-4, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2; y
cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, deuterio, F o alquilo C1-4.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:
Figure imgf000323_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es N o CRA5;
RA1 es F, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, Oalquilo C1-4, Oalquil C1-4-cicloalquilo C3-5, NH2, NHalquilo C1-4, NHalquil C0-4-cicloalquilo C3-5 o alquil C0-4-heterociclilo, donde dicho sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo, y cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H, hasta dos grupos Oh no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2;
cada RA4 es, independientemente, H o 2H;
RA5 es hidrógeno, F, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada uno de dichos alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F o hasta tres átomos 2H;
RB3 es C(O)NHalquilo C1-4, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta tres átomos 2H, hasta dos grupos OH no geminales o hasta dos Oalquilo C1-2; y
cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, deuterio, F o alquilo C1-4.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
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20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000429_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de una célula frente a un agente que induce una lesión en el ADN que comprende la etapa de poner en contacto la célula con dicho compuesto.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en potenciar un régimen terapéutico para el tratamiento del cáncer en un paciente.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente que induce una lesión en el ADN es radioterapia o un agente quimioterapéutico contra el cáncer.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el régimen terapéutico comprende radioterapia o un agente quimioterapéutico contra el cáncer.
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