CN113372345B - 氘代杂环类激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的氘代杂环类DNA‑PK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及杂环类DNA-PK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。
背景技术
癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。
目前，放疗以及化疗是治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致DNA损伤，其中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)对于癌细胞来讲是最致命的。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高癌细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。DNA双链断裂如果不及时和完整修复，癌细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。
在人等高等真核生物细胞中，DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-Dependent Protein Kinase，DNA-PK)主导的DNA非同源末端连接(nonhomologous endjoining，NHEJ)进行，由此修复损伤的DNA，保持细胞活性和基因组稳定性。NHEJ修复主要参与G1/S期DNA损伤修复，并且不需要DNA末端连接模板。NHEJ修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。Ku70/80亚单位的异质二聚体和催化亚单元DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PKcs)，共同组成了有活性的DNA-PK酶复合物。
DNA-PKcs属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)超家族成员，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；PI3K超家族还包括ATM、ATR、mTOR和4个PI3K异构体。当DNA-PK与DNA断裂结合，才能激活其激酶活性。Ku的重要功能是与DNA末端结合，招募DNA-PKcs，二者组成DNA-PK全酶并激活DNA-PKcs；活化的DNA-PKcs引导Artemis蛋白(一种内切核酸酶)结合于受损位点，依靠其核酶活性进行DNA断端处理以利于连接修复，然后XRCC4/DNA-连接酶IV复合物被活化的DNA-PKcs招募，最后由DNA-连接酶IV定位并连接断裂的DNA双链末端，完成修复。XRCC4是与DNA-连接酶IV形成复合体的一种蛋白质，可以增加DNA-连接酶IV的活性。DNA-PKcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在Ser2056(POR簇)和Thr2609(ABCDE簇)。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB——Ku70/80结合至不完全的DNA末端，募集两分子的DNA-PKcs至DSB的相邻侧；进行DNA加工以移除端点出的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接DNA末端。
由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力(癌基因诱导的复制压力)和DNA损伤，并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA-PK的敏感性更高。
目前，开发高效且选择性好的DNA-PK的抑制剂具有重要的临床意义，其可协同增强放疗和化疗效果，有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损伤，减少副作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对DNA-PK具有良好抑制作用的杂环类化合物，具体为氘代的杂环类化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者对于放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。更进一步的，该类化合物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
X选自-CRaRb-、-C(O)-、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Y选自O或S；
环A选自任选被取代基取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述取代基选自氘、卤素、硝基、氰基，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C3-6杂环基；
每一R、R1分别独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C3-6杂环基；
R2选自-NRcRd、-O-Rc、-S-Rc，或任选被氘代的以下基团：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基任选被氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤素、羟基、氘代羟基、氨基、氘代氨基取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、氘、卤素，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基；
m选自0、1、2或3；
且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少有一个为氘或被氘代。
在某些实施方案中，Y为S。
在某些实施方案中，Y为O。
在某些实施方案中，环A选自任选被取代基取代的苯基、5-8元单环杂芳基；所述取代基选自氘、卤素、硝基、氰基，或任选被氘代的以下基团：氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自任选被取代基取代的苯基、5-6元单环杂芳基；所述取代基选自氘、卤素、硝基、氰基，或任选被氘代的以下基团：氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自苯基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自任选被取代基取代的苯基或5-6元含氮单环杂芳基；所述取代基选自氘、卤素、硝基、氰基，或任选被氘代的以下基团：氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自苯基或5-6元含氮单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自任选被取代基取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；所述取代基选自氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、一氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，环A选自任选被取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；所述取代基选自氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、一氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，每一R、R1分别独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基，或任选被氘代的以下基团：氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
R1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
在某些实施方案中，R2选自-NRcRd、-O-Rc、-S-Rc，或任选被氘代的以下基团：C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rc选自氢、氘、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤素、羟基、氘代羟基、氨基、氘代氨基取代；Rd选自氢或氘。
在某些实施方案中，R2选自-NRcRd、-O-Rc、-S-Rc，或任选被氘代的以下基团：C1-6烷基、卤代C1-6烷基；Rc选自氢、氘、三氟甲基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基；Rd选自氢或氘。
在某些实施方案中，R2选自-NRcRd、-O-Rc、-S-Rc、三氟甲基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基；
Rc选自氢、氘、三氟甲基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基；Rd选自氢或氘。
在某些实施方案中，X选自-CRaRb-、-C(O)-、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Ra、Rb分别独立地选自氢或氘。
在某些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
在某些优选的实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢或氘。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
Y选自O或S；
X选自-CRaRb-、-O-、-NRa-或-S-；
环A选自任选被取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；所述取代基选自氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
R1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被取代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
R2选自-NRcRd、-O-Rc或-S-Rc；
Ra、Rb分别独立地选自氢或氘；
Rc选自氢、氘、三氟甲基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基；Rd选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
m选自0、1或2。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
Y选自O或S；
X选自-CRaRb-、-O-、-NRa-或-S-；
环A选自任选被取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；所述取代基选自氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
R1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被取代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
R2选自-NRcRd、-O-Rc或-S-Rc；
Ra、Rb分别独立地选自氢或氘；
Rc选自氢、氘、三氟甲基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基；Rd选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢或氘；
m选自0、1或2。
在某些实施方案中，X3为N；X1、X2、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。在某些实施方案中，X2为N，X5为N，X1、X3、X4、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，X3为N；X1、X2、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C或C(R)；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，X2为N，X5为N，X1、X3、X4、X6、X7分别独立地选自C或C(R)；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，X4为N；X1、X2、X3、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，X3为N；X4为N；X1、X2、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，X2为N；X4为N；X1、X3、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R)或N；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，选自如下化合物：
在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病的药物中的用途，所述药物与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病的药物中的用途，所述药物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一个方面，本发明还涉及前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。
所述的电离辐射是指患者在接受放疗过程中所接受的各种不同能量的射线的辐射。
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，其含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以是减轻或降低本发明化合物在用于治疗受试者疾病时所产生的一种或多种副作用的药物，也可以是增强本发明化合物药效的药物。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂如前文所述。
在另一方面，本发明还涉及含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症等疾病的药物中的用途，所述药物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
进一步，本发明还涉及含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物组合物在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与DNAPK过度活化相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述与DNAPK过度活化相关的疾病选自良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
在另一方面，本发明还提供了一种增强患者对于抗癌剂或放疗敏感性的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述的抗癌剂如前文所述。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
(a)有效量的一种或多种前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
所述的抗癌剂如前文所述。
所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例如苯基等。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮单环杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和1个或2个其他杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和1个或2个其他杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。
“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元单环杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”、“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“C3-6环烷基”是指含有3-6个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，本发明所述的“C3-6环烷基”包括“C3-6饱和环烷基”和“C3-6部分饱和环烷基”，优选“C3-4环烷基”、“C5-6环烷基”、“C3-5环烷基”等。其实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“C3-6杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-6个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“C3-6杂环基”包括“C3-6饱和杂环基”和“C3-6部分饱和杂环基”。所述“C3-6杂环基”优选“C3-4杂环基”、“C3-5杂环基”、“C5-6杂环基”等。其具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基等。
本发明所述“任选被取代”是指被取代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基“取代”或者“不取代”的两种情形，当基团被取代基“取代”时，优选被1-3个取代基取代，更优选的被1-2个取代基取代。
本发明所述“氘代”是指被氘代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氘原子“取代”，可以是部分氘代，也可以是全部氘代。
本发明所述“任选被氘代”是指基团被氘代和未被氘代两种情况，其中所述“氘代”如前文所定义。
本发明所述的“抗癌剂”是指对肿瘤具有一定治疗作用的药剂，包括但不限于有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等；所述的肿瘤包括良性肿瘤和癌症。
本发明所述的“化疗”是化学药物治疗的简称，主要通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗的目的。
本发明所述的“放疗”是指一种肿瘤治疗方法，即肿瘤放射治疗，主要利用放射线进行肿瘤局部治疗，所述的“放射线”包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
在另一方面，本发明还提供了本发明通式(I)化合物的制备方法：
其中E为硼酸或硼酸酯；Hal’、Hal”分别独立地选自F、Cl、Br、I；相应X1-X7、R1-R9、X、Y、环A、m的定义如前所述。
方法包括如下步骤：
(a)中间体1与中间体2在催化剂作用下发生Suzuki偶联反应，生成中间体3；
(b)中间体3和中间体4在碱性条件下反应生成通式(I)化合物。
在另一方面，本发明还提供了上述制备方法中的中间体1的制备方法：
其中E为硼酸或硼酸酯；Hal选自F、Cl、Br、I；相应X1-X7定义如前所述；D’为氢或氘原子。方法包括如下步骤：
(a)中间体6与叔丁胺在酸性条件下反应生成中间体7；
(b)中间体7在酸性条件下反应生成中间体8；
(c)中间体8与氯乙醛反应生成中间体9；
(d)中间体9在催化剂作用下与B2(PIN)2反应生成中间体1。
以上制备方法中，所有的反应均可在常规溶剂中进行，包括但不限于DMSO、DMF、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、三氟乙酸、水，反应过程可以采用单一溶剂，也可以采用两种或两种以上的混合溶剂。或者，若某一反应物为液体，也可在无其他溶剂的条件下反应。
所述的碱性条件是指含有机碱或无机碱的条件，所述的有机碱独立地选自吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、N,N-二异丙基乙胺等；优选无机碱，独立地选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠等。
所述的酸性条件是指含有有机酸或无机酸的条件，所述的有机酸独立地选自甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸酐、酒石酸等；无机酸独立地选自盐酸、浓硫酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、亚硝酸、硼酸等。
所述的催化剂独立地选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(dppf)Cl2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、Pd2(dba)3、氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯、三环己基膦中的一种或多种。
本发明中，利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱分离，薄层色谱分离，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法："Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry",5th edition(1989),Furniss等人，pub.LongmanScientific&Technical,Essex CM20 2JE,England。
应当理解，化学反应中如果涉及到不需要参与反应的活性基团如-NH2、-OH、-COOH等，可以利用本领域技术人员已知的方法将活性基团先进行保护后再进行下一步反应，保护方法包括但不限于使活性基团形成酯、酰胺、烷基胺、醚等。常见的羧基保护方法包括但不限于与脂肪醇或芳香醇形成酯、与胺或肼形成酰胺或酰肼。常见的氨基保护基包括但不限于：(1)烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)等；(2)酰基类氨基，如邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基等；(3)烷基类氨基保护基，三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等。常见的羟基保护基包括但不限于硅醚保护基、苄醚保护基、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基等。上述保护基待反应结束后，可采用本领域技术人员已知的方法进行脱保护基反应，脱保护基的条件包括但不限于酸性条件下脱保护、碱性条件下脱保护、催化氢化脱保护等；所述的酸性条件和碱性条件如前所定义。
本发明制备方法中所直接采用的原料和/或中间体可以市购也可以自制，本领域技术人员可根据已知的常规的化学反应制备方法得到该中间体，其制备方法也在本发明的保护范围之内。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体具有优异的DNA-PK抑制作用，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，能够增强癌细胞对放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体对良性肿瘤和癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本公开的进一步理解，构成本申请的一部分，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。在附图中：
图1是本发明化合物与盐酸多柔比星脂质体注射剂联用对裸鼠荷NCI-H1048小细胞肺癌移植瘤模型药效实验给药后瘤重结果，其中，横坐标为各实验分组，纵坐标为肿瘤重量(g)，*和&为统计学结果，*表示联用组与溶媒对照组之间比较，&表示联用组与多柔比星单用组之间比较，且*表示P值<0.05；&表示P值<0.05；***表示P值<0.001。
图2是本发明化合物与盐酸多柔比星脂质体注射剂联用对裸鼠荷NCI-H1048小细胞肺癌移植瘤模型药效实验给药后T/C(％)结果，其中，横坐标为肿瘤接种后的时间(天)，纵坐标为相对肿瘤增殖率T/C(％)。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
DCM:二氯甲烷；MeOH：甲醇；B2(PIN)2:双联硼酸频那醇脂；Pd(dppf)2Cl2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；Pd(PPh3)2Cl2：二(三苯基膦)二氯化钯；Selectfluor：1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐；Tf2O：三氟甲磺酸酐；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；SFC：超临界流体色谱。
制备例一：(R)-8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-酰胺盐酸盐的制备
1、叔丁基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸酯的制备
0℃下，向N-叔丁氧羰基氨基丙炔(150.0g,967.7mmol)，B2(Pin)2(300.0g，1181.1mmol)，CuCl(10.0g,100.8mmol)，t-BuONa(15.0g,156.1mmol)，和P(t-Bu)3(25.0g,123.6mmol)的3.0L甲苯悬浊液中缓慢滴加MeOH(75.0mL,1875.0mmol)，滴加完毕后，将体系升温至20℃搅拌16h。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得粗品化合物(330.0g)，直接用于下一步。
2、(2-(4-羟基喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将含有4-羟基-8-溴喹啉(150.0g,669.6mmol)、叔丁基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸酯(288.0g,1014.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.0g,20.5mmol)，和Na2CO3(144.0g,1358.5mmol)的1,4-二氧六环(1.9L)和水(0.2L)的悬浊液，100℃下搅拌16小时，补加叔丁基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸酯(90.0g)和Pd(dppf)Cl2(12.0g)，100℃下继续搅拌16小时。直接硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得粗品化合物(120.0g)，直接用于下一步。
3、(2-(4-羟基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将含有(2-(4-羟基喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(100.0g,333.3mmol)和10％Pd/C(50.0g)的甲醇悬浊液(1.5L)，氢气保护下，40℃搅拌4小时，用硅藻土过滤，旋干溶剂得产物(86.0g，收率：85.4％)。
4、8-(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯的制备
-20℃下，向(2-(4-羟基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(86.0g,284.8mmol)和吡啶(111.8g,1415.2mmol)的1.0L二氯甲烷溶液中，缓慢滴加Tf2O(120.4g,427.0mmol)，滴加完毕后，-20℃下搅拌20min。加入饱和柠檬酸水溶液(500mL)淬灭反应，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干即得产物(120.0g，收率：97.0％)。
5、(2-(4-氰基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(120.0g,276.5mmol)、Zn(CN)2(40.8g,347.5mmol)和Pd(PPh3)4(16.8g,14.5mmol)的甲醇悬浊液(1.4L)，氮气保护下，100℃搅拌12小时。旋干溶剂，加入水(500.0mL)，用乙酸乙酯(500.0mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得产物(76.0g，收率：88.4％)。
6、8-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-羧酸的制备
将(2-(4-氰基喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(76.0g,243.6mmol)和KOH(136.8g,2442.9mmol)的乙醇(800.0mL)和水(280.0mL)的混合液，120℃搅拌12小时。用稀盐酸调节pH至5～6，析出固体，过滤得产物(41.0g，收率：50.9％)。
7、(R)-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-羧酸(37.7g,114.0mmol)、HATU(86.9g,228.0mmol)、MeNH2.HCl(15.4g,228.0mmol)和DIEA(29.4g,228.0mmol)的二氯甲烷悬浊液(500.0mL)，10℃下搅拌16小时。加入水(500.0mL)，用二氯甲烷(500.0mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60:1～20：1)得粗品，后将粗品用乙酸乙酯打浆，得消旋体(23.9g)，经SFC分离(柱子型号：CHIRALPAX AY-H(AYH0CE-VC001 0.46cm I.D.*25cm L)；流动相：正己烷/乙醇＝90:10(V:V)；出峰时间：16.928min)得目标化合物(12g，收率：30.6％)。
8、(R)-8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-酰胺盐酸盐的制备
将(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.7mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(30.0mL)中，20℃下搅拌1.5小时。旋干得粗品(2.6g)，直接用于下一步。
实施例一：(R)-8-(1-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-羧酰胺(化合物1-1)的制备
1、1-氧化吡啶-d5的制备
将吡啶-d5(12.0g,142.7mmol)加入DCM(120mL)中，0℃下分批次加入间氯过氧苯甲酸(85％,34.8g,171.4mmol)，后在20℃下反应16小时。体系减压抽滤，滤饼用DCM(10ml*2)洗涤，后滤液浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)提纯得产物(10.5g，产率73.5％)。
2、4-硝基吡啶1-氧化物-2,3,5,6-d4的制备
将1-氧化吡啶-d5(9.5g,94.9mmol)在0℃下加入含浓硫酸(45mL)的反应瓶中，后0℃加入发烟硝酸(30mL)，搅拌10分钟，后130℃下反应4小时。体系倒入冰水(300mL)，后慢慢加入碳酸钠固体(80g)，后体系减压抽滤，滤饼为目标产物(5g)，滤液用DCM(200mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得粗品10.0g，后加入DCM(50mL)超声，有不溶物经减压抽滤，滤饼烘干得目标化合物(3g)，合并两部分滤饼共得目标化合物(8g，产率58.5％)。
3、4-氯吡啶1-氧化物-2,3,5,6-d4的制备
将4-硝基吡啶1-氧化物-2,3,5,6-d4(7.0g,48.6mmol)加入乙酰氯(50mL)中，后50℃下反应1小时。体系旋干经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得产物(6.0g，产率92.8％)。
4、N-(叔丁基)-4-氯吡啶-3,5,6-d3-2-胺的制备
将4-氯吡啶1-氧化物-2,3,5,6-d4(5.5g,41.3mmol)加入DCM(90mL)和氯仿(30mL)混合溶液中，后加入叔丁胺(15.1g,206.6mmol)，0℃下分批次加入对甲苯磺酸酐(27.0g,82.7mmol)，后0℃下反应1小时。体系减压抽滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)得产物(3.4g，产率44.0％)。
5、4-氯吡啶-3,5,6-d3-2-胺的制备
将N-(叔丁基)-4-氯吡啶-3,5,6-d3-2-胺(3.2g,17.1mmol)加入三氟乙酸(15mL)中，后80℃下反应16小时。体系浓缩，后加入EA(80mL)和饱和碳酸钠溶液(30mL)，萃取分液，有机相旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)得产物(2.0g，产率89.2％)。
6、7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3的制备
将4-氯吡啶-3,5,6-d3-2-胺(1.9g,14.5mmol)加入水(20mL)中，后加入氯乙醛(1.7g,21.7mmol)，100℃下反应4小时。体系用碳酸钠溶液(10mL)调节pH至碱性，后加入EA(40mL*2)萃取分液，有机相浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)得产物(1.8g，产率80.1％)。
7、(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)硼酸的制备
将7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3(620mg,4.0mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)，加入B2(PIN)2(1.5g,5.9mmol)，Pd2(dba)3(366mg,0.4mmol)，三环己基膦(224mg,0.8mmol)，醋酸钾(784mg,8.0mmol)，N2条件下，微波105℃反应2小时，体系直接用于下一步。
8、7-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3的制备
将(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)硼酸(上步反应体系)补加水(1mL)后，再加入4,6-二氯嘧啶(1.2g,8.1mmol)，Pd(dppf)2Cl2(295mg,0.40mmol)，碳酸铯(3.9g,12.0mmol)，N2条件下，微波120℃反应2小时。体系加入EA(100mL)和氯化钠水溶液(80mL)萃取分液，有机相浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得粗品(2.0g)，后经C18反向柱层析(水/甲醇＝10/90)得目标化合物(1.0g,粗品)。
9、(R)-8-(1-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-羧酰胺的制备
将7-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3(270mg粗品)溶于THF(12mL)和水(3mL)中，加入(R)-8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-羧酰胺盐酸盐(70mg粗品)，加入碳酸钠(150mg,1.4mmol)，后85℃反应18小时。体系浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)，得产物粗品(100mg)，后经硅胶板(DCM:MeOH＝15:1)提纯得目标化合物(60mg)。
分子式：C25H20D3N7O分子量：440.5LC-MS(M/e)：441.2(M+H)
1HNMR(400MHz,MeOD):8.97(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(m,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(m,1H),6.91-6.75(m,1H),4.62(q,J＝7.2Hz,1H),3.95-3.79(m,2H),3.02(s,3H),1.55-1.45(m,3H).
实施例二：(R)-8-(1-((6-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-羧酰胺(化合物2-1)的制备
1、7-氯-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3的制备
将7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3(900mg,5.8mmol)溶于THF(30mL)中，在5℃加入60％NaH(348.0mg,8.7mmol)，反应15min后加入Selectfluor(4.1g,11.6mmol)，升至65℃，反应18小时。体系浓缩经硅胶柱层析(EA:PE＝1:3)，得产物(270.0mg，产率26.9％)。
2、(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)硼酸的制备
将7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3(240mg,1.4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入B2(PIN)2(529mg,2.1mmol)，Pd2(dba)3(128.2mg,0.14mmol)，三环己基膦(78.5mg,0.28mmol)，醋酸钾(274.4mg,2.8mmol)，N2条件下，微波120℃反应1小时，体系直接用于下一步。
3、7-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3的制备
将(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)硼酸(上步反应体系)补加水(1mL)后，再加入4,6-二氯嘧啶(311mg,2.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(76.8mg,0.105mmol)，碳酸铯(1.37g,4.2mmol)，N2条件下，微波120℃反应1小时，体系浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得目标化合物(190mg，产率54.1％)。
4、(R)-8-(1-((6-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-5,6,8-d3)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-羧酰胺的制备
将7-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,8-d3(162mg,0.65mmol)溶于THF(12mL)和水(3mL)中，加入(R)-8-(1-氨基丙-2-基)-N-甲基喹啉-4-羧酰胺盐酸盐(120mg,0.43mmol)，加入碳酸钠(228mg,2.1mmol)，后85℃反应16小时。体系浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)，得产物(70mg，产率35.5％)。
分子式：C25H19D3FN7O分子量：458.5LC-MS(M/e)：459.3(M+H)
1HNMR(400MHz,MeOD):8.97(s,1H),8.44(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝3.4Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.41(m,1H),6.91-6.75(m,1H),4.68-4.58(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.02(s,3H),1.55-1.45(m,3H).
使用与上述实例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学活性
缩写
EDTA：乙二胺四乙酸
DMSO：二甲基亚砜
Tris：三羟甲基氨基甲烷
Brij-35：月桂醇聚氧乙烯醚
DTT：二硫苏糖醇
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验试剂：
| 名称 | 品牌 |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promege |
| DNA-PK | Promege |
实验方法：
1.配制1倍的激酶缓冲液
1)1倍激酶缓冲液
40mM Tris,pH 7.5
0.0055％Brij-35
20mM MgCl2
0.05mM DTT
2.化合物配制
1)化合物的检测起始浓度为1μM，配置成100倍浓度，即100μM。取2μl 10mM化合物，加入198μl 100％DMSO，配制成100μM化合物溶液。在96孔板上第二个孔中加入100μl的100倍的化合物，其他孔加入60μl的100％DMSO。从第二孔中取30μl化合物加入第三孔中，依次往下做3倍稀释，共稀释10个浓度。
2)转移100μl 100％DMSO和阳性对照wortmannin的最高浓度(400nM)分别到两个空的孔中作为Max孔和Min孔。
3)使用Echo转移50nl化合物到384孔板中。
3.配制2x激酶溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配制2倍DNA-PK激酶溶液。
2)转移2.5μl 2倍酶溶液到384孔板反应孔中。
3)振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2x底物溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配制2倍底物溶液。
2)转移2.5μl 2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应。
3)振荡，混匀。
5.激酶反应和终止
1)将384孔板盖上盖子，于28℃下孵育3小时。
2)转移5μl ADP-Glo reagent，于28℃下孵育2小时。
6.反应结果的检测
1)转移10μl激酶检测试剂到384孔板反应孔中终止反应。
2)室温下静止30分钟。
7.数据读取
在Envision读取样品数值。
8.抑制率计算
1)从Envision上复制数据。
2)把其转化成抑制率数据。
抑制百分数＝(max-conversion)/(max-min)*100.其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率，conversion是指测试化合物各浓度下的转化率。
3)将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合。
实验结果：
表1本发明化合物体外酶学活性数据
实验结论：
结果表明，本发明化合物对DNA-PK激酶活性有较好的抑制作用。
实验例2本发明化合物的CD1小鼠体内药代动力学实验
供试品：本发明化合物2-1，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
受试动物：CD1小鼠，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，体重22-25g，共12只。
供试品制备：
空白溶媒(1)的配制方法：称取28g HP-β-CD，加入适量注射用水溶解，再用注射用水定容到100mL，涡旋混匀，即得28％HP-β-CD。
空白溶媒(2)的配制方法：称取20g HPC，缓慢加入500mL搅拌着的纯化水中，再加入1mL吐温80，搅拌至澄清透明，定容到1000mL，搅拌均匀即得2％HPC+0.1％吐温80。
IV(静脉推注)给药：
取化合物2-1(2.45mg)，加入DMSO(116μL)，振摇溶解，然后加入PEG400(116μL)，涡旋混匀，最后加入空白溶媒(1)(2.10mL)，涡旋混匀，50℃保温20min，即得1mg/mL的澄清溶液，作为化合物2-1的IV给药溶液。
PO(灌胃)给药：
称取化合物2-1(3.98mg)，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(2)3.78mL，以1200转/分钟研磨均匀，即得浓度为1mg/mL的混悬药液，作为化合物2-1的PO给药药液。
实验方法
每个时间点通过眼内眦采集全血约50μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存，待分析。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析。
实验结果
表2 CD1小鼠PK评价结果
AUC0-t代表药时曲线下面积0→t；AUCinf代表药时曲线下面积0→∞；CL代表清除率；Vss表示稳态表观分布容积；T1/2代表末端消除半衰期；Tmax代表达峰时间；Cmax代表达峰浓度；F％代表绝对生物利用度。
实验结论
由表2的数据可知，本发明化合物具有优异的药代动力学性质，且具有较高的暴露量和生物利用度。
实验例3本发明化合物与盐酸多柔比星脂质体注射剂联用对裸鼠荷NCI-H1048小
细胞肺癌移植瘤模型药效实验
1、实验药物及材料
1.1供试品
对照品化合物：按照现有技术方法制备，结构如下，
待测化合物：本发明化合物2-1，按照实施例方法制备。
1.2溶媒
对照品溶媒：0.5％MC；待测化合物溶媒：2％HPC+0.1％吐温80。
1.3试剂
RPMI-1640培养基、胎牛血清、青霉素、链霉素、台盼蓝、胰酶、DMSO、75％乙醇等，盐酸多柔比星脂质体注射剂。
2、实验动物
种属：啮齿类裸小鼠；数量：36只；性别：雌性；规格：6周龄。
3、实验方法
3.1单细胞悬液的制备
取对数生长期的NCI-H1048小细胞肺癌细胞，0.25％胰酶常规消化，重悬于不含胎牛血清的RPMI-1640培养基中，加基质胶1:1比例混匀，调至细胞浓度为1*108个/mL。
3.2荷瘤鼠的制备
取36只裸小鼠，于小鼠右侧背部皮下，经酒精棉球擦拭消毒后，用1ml注射器皮下注射单细胞悬液0.1ml。
3.3实验分组
游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至200mm3左右后，根据肿瘤体积和小鼠体重，将动物随机分组，分组前，剔除散瘤、长瘤、浅表瘤、较小瘤或较大瘤等不合要求的肿瘤，然后，将荷瘤小鼠根据体重和肿瘤体积，随机分为溶媒对照(Vehicle)组，多柔比星6mg/kg单用组，对照品100mg/kg+多柔比星6mg/kg联用组，化合物2-1 100mg/kg+多柔比星6mg/kg联用组，每组动物只数以及给药方案如下表所示：
表3裸鼠荷NCI-H1048小细胞肺癌模型药效实验的给药途径、剂量及周期
3.4给药
开始给药当天，多柔比星6mg/kg单用组及联用组尾静脉(i.v.)注射盐酸多柔比星脂质体注射剂，一周一次(q.w.)，溶媒对照组注射等体积5％葡萄糖注射液，16h后，联用组口服(p.o.)给予一定剂量的化合物，溶媒对照组及多柔比星6mg/kg单用组给予等体积对照品溶媒，连续给药4天(qd*4)，盐酸多柔比星脂质体注射剂及化合物均处理2个周期(7天为一个周期)，详细的给药方法、给药剂量和给药途径见表3。
3.5瘤径测量
各组小鼠于给药当天开始，使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每周2次，每次测量同时称量鼠重。
3.6瘤组织的剥取
给药结束后，颈椎脱位法处死裸鼠，摘取小鼠皮下肿瘤组织，拍照并称量肿瘤组织的重量。
4、实验评价指标
4.1抗肿瘤药效评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)
肿瘤体积(TV)的计算公式为V＝1/2×a×b2(a长径；b短径)；
相对肿瘤体积(RTV)＝Vt/V0(Vt为每一次测量时的肿瘤体积，V0为分组给药时的肿瘤体积)；
T/C％＝(TRTV/CRTV)×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV)。
疗效评价标准：T/C＞40％为无效；T/C％≤40％，同时，有统计学差异，即，P＜0.05为有效。
4.2瘤重：实验结束，颈椎脱位法处死裸鼠，摘取小鼠皮下肿瘤组织，拍照并称量肿瘤组织的重量。
5、统计学处理
所有实验结果以平均值±SEM(标准误差)表示，先判断数据正态性及方差齐性的前提下，采用One-Way ANOVA(One-Way Analysis of variance，单因素方差分析)评价整体性差异，整体有显著性差异时，用LSD t-test分析方法进行组间比较，方差不齐用Dunnett’s T3分析方法进行组间比较，P<0.05为有显著性差异。所有的数据均用SPSS18.0进行分析。
6、实验结果：
NCI-H1048模型结果，对照品+多柔比星联用组与Vehicle组相比，具有抑制肿瘤作用(*,P<0.05)，与多柔比星单用组相比，无增敏效果。化合物2-1+多柔比星组联用与Vehicle组相比，具有极显著抑制肿瘤作用(***,P<0.001)；与多柔比星单用组相比，具有增敏效果(&,P<0.05)，具体结果见附图1(*表示联用组与溶媒对照组之间比较，&表示联用组与多柔比星单用组之间比较)。并且，化合物2-1+多柔比星联用组的相对肿瘤增殖率(T/C％)明显低于对照品+多柔比星联用组，具体结果见附图2。
7、实验结论：
本发明化合物2-1抑制肿瘤作用和增敏效果均优于对照品化合物。
Claims (11)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1为C；
X2、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C(R)；
X3为N；
X选自-NRa-；Ra为氢或氘；
Y选自O或S；
环A选自任选被取代基取代的嘧啶基，所述取代基为氘；
每一R分别独立地选自氢、氘、卤素，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R1选自任选被氘代的甲基；
R2选自-NRcRd；Rd为氢或氘；
Rc为甲基，其中所述的甲基任选被氘取代；
R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢、氘、卤素，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R8、R9分别独立地选自氢或氘；
m为1；
且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少有一个为氘或被氘代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
每一R分别独立地选自氢、氘、卤素，或任选被氘代的以下基团：氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基或二氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢、氘、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X1为C；
X2、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C(R)；
X3为N；Y为O；
X选自-NRa-；
环A为嘧啶基；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基；
R1选自任选被氘代的甲基；
R2选自-NRcRd；
Ra选自氢或氘；
Rc选自任选被氘代的甲基；
Rd选自氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢或氘；
R8、R9分别独立地选自氢或氘；
m为1；
且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少有一个为氘或被氘代。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X3为N；X1为C；X2、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C(R)；
每一R分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
7.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症的药物中的用途，所述药物与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或放疗敏感的药物中的用途。
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