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ES2684103T3 - Sólido poroso con superficie exterior injertada con un polímero - Google Patents

Sólido poroso con superficie exterior injertada con un polímero Download PDF

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Publication number
ES2684103T3
ES2684103T3 ES15189035.7T ES15189035T ES2684103T3 ES 2684103 T3 ES2684103 T3 ES 2684103T3 ES 15189035 T ES15189035 T ES 15189035T ES 2684103 T3 ES2684103 T3 ES 2684103T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
porous solid
radical
solid
polymer
group
Prior art date
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Active
Application number
ES15189035.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Berthelot
Elena BELLIDO VERA
Ruxandra Gref
Patricia Horcajada Cortes
Christian Serre
Patrick Couvreur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Versailles Saint Quentin en Yvelines
Universite Paris Sud Paris 11
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Universite de Versailles Saint Quentin en Yvelines
Universite Paris Sud Paris 11
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Universite de Versailles Saint Quentin en Yvelines, Universite Paris Sud Paris 11, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

Proceso para preparar un sólido poroso con una superficie exterior modificada por al menos un polímero; dicho polímero simultáneamente se sintetiza en solución y se injerta en la superficie exterior de dicho sólido, que comprende poner en contacto: - un sólido poroso, en donde el sólido poroso es un sólido particular, preferentemente seleccionado del grupo que comprende alúmina, hidroxiapatita, fosfato tricálcico (B-TCP), sílice, zirconia, titania y/o una Red Metal-orgánica (MOF sólida); y - una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable; en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.

Description

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DESCRIPCION
Sólido poroso con superficie exterior injertada con un polímero Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un sólido poroso, que se obtiene mediante el proceso de la invención, en donde el tamaño de los poros se modifica como máximo 20 %, como se mide preferentemente por BET, cuando se lleva a cabo la modificación de la superficie exterior. Dicho sólido poroso preferentemente es un sólido poroso cristalino, y más específicamente una red metal-orgánica (MOF) que tiene la superficie exterior modificada, dicha superficie exterior que se modifica mediante el injerto de un polímero sobre esta. La invención se relaciona además con un proceso para la preparación del sólido poroso modificado de la invención el cual comprende poner en contacto:
- un sólido poroso, en donde el sólido poroso es un sólido particular, que se selecciona preferentemente del grupo que comprende alúmina, hidroxiapatita, fosfato tricálcico (B-TCP), sílice, zirconia, titania y/o una Red Metal-Orgánica (MOF sólida); y
- una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable; en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
El sólido poroso modificado de la invención puede usarse, por ejemplo, para portar compuestos farmacéuticos y/o usarse como un agente de contraste. Además, puede usarse para aplicaciones en el campo de la cosmética. Puede usarse además para vectorización y/o monitoreo de compuestos farmacéuticos en un organismo vivo.
Antecedentes de la invención
El uso de portadores y vectores para moléculas de interés, especialmente moléculas con un efecto terapéutico o marcadores, se ha convertido en un problema importante para el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico o nuevos medicamentos. Específicamente, las moléculas de interés poseen características que afectan su farmacocinética y biodistribución y que no siempre son favorables o adaptables al medio en que se introducen. Estas características son, por ejemplo, propiedades fisicoquímicas, tales como labilidad (degradación, una fuerte tendencia hacia la cristalización...), pobre solubilidad en agua y/o características biológicas tal como importante unión a proteínas, pobre desviación a la barrera fisiológica, toxicidad o biodegradabilidad.
En este contexto, se desarrollaron nanoportadores originales a partir de materiales muy prometedores nunca antes usados en el campo biomédico: sólidos cristalinos porosos de híbridos orgánicos-inorgánicos denominados además como armazones metalorgánicas (MOF) (ver WO2009/077670, WO2009/077671y WO2013/178954).
Las MOF son polímeros de coordinación híbridos cristalinos que comprenden unidades inorgánicas y ligandos orgánicos poliacomplejantes coordinados mediante enlaces ionocovalentes con los cationes. Estos materiales se organizan en armazones tridimensionales en las que las agrupaciones de metales se conectan periódicamente entre sí a través de ligandos espaciadores. Estos materiales usualmente son porosos y se usan en muchas aplicaciones industriales tales como almacenamiento de gases, adsorción líquida, separación de líquidos o gases, catálisis, etc.
Por ejemplo, recientemente se han desarrollado nanopartículas porosas de híbridos orgánicos-inorgánicos (nanoMOF) a base de carboxilato de hierro o imidazolato de zinc, para resolver algunos de los retos de galénicos. La investigación en esta área comenzó a partir de la afirmación de que aún existe un número de agentes activos con muy corta vida media plásmática, que difícilmente cruzan las barreras naturales del organismo, o que conducen a resistencia o toxicidad. Se propuso la nanoencapsulación como una alternativa interesante para la administración de estos agentes activos. Algunas de estas moléculas no podrían encapsularse exitosamente en los nanoportadores usados actualmente (liposomas, nanopartículas a base de polímeros o nanopartículas a base de compuestos inorgánicos...). La razón principal es la incompatibilidad de estas moléculas activas, en términos de suficiente interacción para encapsularse adecuadamente, con los materiales usados actualmente para desarrollar nanoportadores (tales como polímeros, lípidos o aceites). Otra razón es la liberación no controlada de las moléculas activas de provocación como consecuencia de la rápida difusión desde las nanopartículas hacia el medio acuoso debido, por ejemplo, a su considerable polaridad (tal como análogos de nucleósidos).
Las nanoMOF se forman, por ejemplo, a partir de unidades de hierro (III) que producen grandes jaulas anfifílicas de tamaño definido (3 a 60 A) mediante creación de puentes con ácidos policarboxílicos endo o exógenos, tales como ácido fumárico o ácido trimésico. Es posible modular sus tamaños de poro, estructura y microambiente interno (equilibrio hidrófilo/hidrófobo) mediante la variación de la naturaleza y la funcionalización de los ácidos carboxílicos usados en la síntesis de las nanoMOF.
Debido a sus volúmenes de poros y superficies específicas grandes, las nanopartículas o nanoMOF de carboxilato de hierro demostraron ser capaces de adsorber, mediante una simple impregnación en soluciones del principio activo, muy grandes cantidades de tal principio activo. Especialmente, ellas pueden adsorber más de 40 % en peso en el caso de
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algunas moléculas hidrófilas, anfifílicas o hidrófobas. Las moléculas terapéuticas que nunca antes se han encapsulado efectivamente (cantidades encapsuladas < 1 o como máximo 5 % en peso) son así capaces de encapsularse.
Se evidenció la degradabilidad de estas nanoMOF en el organismo y su biocompatibilidad. Por ejemplo, la inyección de dosis de hasta 220 mg/kg no reveló señales algunas de toxicidad en ratas (como se evaluó mediante el comportamiento animal, peso, histología, cambios en marcadores biológicos, metabolismo, biodistribución, eliminación). Además, se demostró la capacidad de estas nanoMOF para producir una señal de imagen in vivo de resonancia magnética (MRI). El contraste se atribuyó tanto a los átomos paramagnéticos de hierro como a canales interconectados llenos con agua, libres y/o coordinados con los sitios de los metales. Esta observación ha abierto perspectivas atractivas en teranóstico, para monitorear in vivo el destino de las nanopartículas cargadas con ingredientes activos.
Puede hacerse referencia, por ejemplo, a la solicitud de patente internacional WO2009/077670 para una descripción de tales nanopartículas de MOF.
Se exploraron los métodos para la modificación de la superficie exterior de las nanoMOF para controlar su interacción con el ambiente vivo y permitir que ellas se direccionen selectivamente in vivo. Esto es importante en la medida en que las nanoMOF no modificadas se reconozcan rápidamente como cuerpos extraños y se eliminen después de pocos minutos por el sistema reticulo-endotelial (acumulación en el hígado y bazo).
La solicitud de patente internacional WO2009/077671 describe métodos de modificación de superficie de las nanoMOF. Por ejemplo, actualmente se propone adsorber cadenas lineales de polietilenglicol (PEG) sobre la superficie de las nanoMOF ya sea durante su síntesis o posterior a la síntesis. Esto produce nanoMOF "sigilosas", es decir, capaces de impedir acumulación en el hígado y bazo lo que conduce después a tiempos de circulación prolongados.
Sin embargo, esta estrategia de modificación de superficie tiene inconvenientes, principalmente debido a la naturaleza porosa de los materiales de las MOF, lo que conduce a la adsorción del agente superficial no solo sobre la superficie exterior de la nanopartícula sino además dentro de su porosidad y después a una pérdida del volumen de poros y el área superficial. Especialmente, se encontró que la capacidad de encapsulación disminuyó, y existe una mayor dificultad en controlar la liberación de ingredientes activos encapsulados en estas. Así, existe la necesidad de desarrollar técnicas distintas de la adsorción para la modificación de un sólido poroso mientras se mantiene buenas la encapsulación y las capacidades de liberación de las moléculas de interés.
La solicitud de patente internacional WO2009/077671 describe además el uso de polímeros que portan grupos hidrófobos capaces de interactuar con la superficie exterior de las MOF (tal como porciones de dextrana injertadas con fluoresceína y biotina) para recubrir la superficie de las MOF. Sin embargo, los sólidos de MOF modificados resultantes carecen de estabilidad, especialmente en medio fisiológico, lo cual es un obstáculo para sus aplicaciones biómedicas in vivo . Existe la necesidad de tener métodos para la preparación de sólidos porosos modificados mientras se mantiene buena estabilidad en medio fisiológico.
La solicitud de patente internacional WO2013/178954 describe un método adicional de modificación de superficie de las nanoMOF. Especialmente, un agente de superficie que comprende al menos un grupo acomplejante se usa para modificar la superficie exterior de las nanoMOF. El agente de superficie se enlaza a las nanoMOF mediante formación de complejos con iones metálicos y ligandos orgánicos lo cual constituye la superficie exterior de las nanoMOF. Sin embargo, se encontró que, mediante este método, la elección del agente de superficie, y particularmente su dimensión en vista del tamaño de poro, fue un parámetro importante a considerar, la modificación de las MOF para mantener la porosidad de estas estructuras. Ciertamente, se requiere tanto un tamaño del agente de superficie mayor que el tamaño del poro como grupos funcionales que permitan fuerte interacción entre el agente de superficie y la superficie exterior de la MOF. Además, mediante este método, no es posible controlar la polimerización en la superficie exterior de MOF, y como consecuencia, el grosor del recubrimiento de polímero. Así, existe la necesidad de tener un procedimiento versátil con respecto a la elección del agente de superficie.
Existe así la necesidad de mejoras en términos de la funcionalización de la superficie exterior de los sólidos porosos, especialmente las partículas de las MOF. Particularmente, existe una necesidad real de compuestos mejorados capaces de evadir el sistema inmune y/o la captura rápida por ciertos órganos, tal como el hígado, lo que previene así su acumulación en estos órganos, y capaces de vectorizar los ingredientes activos hacia objetivos específicos. Existe la necesidad de desarrollar sólidos porosos modificados que permitan retener la encapsulación y las capacidades de liberación, es decir retener la porosidad.
La finalidad de la presente invención es, precisamente, satisfacer estas necesidades e inconvenientes de la técnica anterior al proporcionar un sólido poroso con superficie exterior modificada, especialmente sólido de MOF cristalino poroso, usado como portador para moléculas de interés mientras se mantiene una buena estabilidad coloidal y una alta porosidad.
El solicitante inesperadamente evidenció que el método Graftfast® (WO2008/078052) de la invención permite en ciertas condiciones, obtener sólidos porosos modificados. Este método permite injertar químicamente un polímero en la superficie
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de un soporte sólido. Este método se basa en reacciones químicas, esencialmente reacciones de radicales de quimisorción y polimerización, denominada en lo adelante como "reacción de tipo de copolimerización".
El método Graftfast® puede implementarse mediante el uso de iniciadores de adhesión como únicas entidades de constitución y un monómero polimerizable por radicales.
Los iniciadores de adhesiones son moléculas capaces de ser quimiosorbidas en la superficie del sustrato mediante reacción con radicales y permitir el injerto indirecto de polímeros sobre cualquier tipo de superficie. Generalmente, el iniciador de adhesión incluye sales de diazonio con fuerte reactividad y asegura un enlace covalente robusto entre el polímero y el sustrato. La reacción de las sales de diazonio con un activador químico que tenga propiedades reductoras permite la reducción del diazonio y la generación de radicales. El activador puede ser un agente químico, pero además puede ser una condición física, tal como por ejemplo una temperatura dada o una fotoactivación.
El iniciador de adhesión activado en la forma de un radical puede reaccionar ya sea con la superficie, lo que forma una capa primaria de adhesión, o con un monómero polimerizable por radicales lo que permite la iniciación de la polimerización. La cadena de polímeros creciente en solución reacciona después con la capa de constitución de radicales anclada sobre la superficie.
El método Graftfast® nunca antes se ha usado para injertar polímeros sobre sustratos porosos.
El método Graftfast® puede implementarse mediante el uso de un iniciador de adhesión, en un disolvente, en presencia de un activador (lo que permite la formación de entidades radicales) y en presencia de monómeros polimerizables por radicales. El polímero simultáneamente se injerta y se sintetiza directamente en la superficie del sustrato.
Los iniciadores de adhesión y los monómeros usados para sintetizar e injertar el polímero sobre sustratos porosos se previeron que ciertamente obstruyeran los poros.
Contrario a lo que se previó, el solicitante sorprendentemente evidencia en la presente descripción que el injerto de un polímero sobre una superficie porosa mediante el método Graftfast®, en ciertas condiciones, permite retener la porosidad.
Por lo tanto, esta invención se relaciona con la modificación de la superficie exterior de un sólido poroso, preferentemente un sólido de MOF, mediante la implementación de condiciones específicas del método Graftfast®.
Ventajas
El procedimiento Graftfast® es el método de elección para injertar selectivamente polímeros sobre la superficie exterior de un sólido poroso mientras se evita la intrusión dentro de las cavidades. Sin desear estar ligado a una teoría, dos rasgos fundamentales parecen obstaculizar la intrusión de los polímeros: (i) La interacción de los radicales del polímero con la superficie de la MOF (es decir fuerte interacción); y (ii) el aumento en el tamaño del polímero final con respecto a la ventana accesible de las nanoMOF como resultado del proceso de polimerización con radicales, lo que evita la intrusión.
Otra ventaja del método Graftfast® es que permite la síntesis de polímeros ramificados o en forma estrellada. Este tipo de estructura de polímeros puede proporcionar interesantes propiedades sigilosas (Okhil K. Nag y Vibhudutta Awasthi, Pharmaceutics. 2013, 5(4), 542-569, Hrkach y otros, Biomaterials, 1997, 18(1), 27-30).
Además, el método Graftfast® puede llevarse a cabo en medio acuoso. Esto es muy valioso para los productos resultantes que tienen aplicaciones en campos de cosméticos, farmacéuticos o médicos. Así, el método Graftfast® aparece como un proceso ecológico muy fácil de implementar y conducir a partículas funcionalizadas con una buena estabilidad coloidal, que mejoran la biodisponibilidad en un sujeto de tales entidades cuando se usan como compuestos farmacéuticos.
Además, el activador, en el método Graftfast®, frecuentemente es hierro. Esto es muy interesante ya que las MOF usadas para aplicaciones médicas se basan frecuentemente en iones de hierro. Por lo tanto, en modalidades en donde se usa hierro como activador, se evita la alteración de la estructura de la MOF y no se observa ningún problema toxicológico con tales materiales.
Otra ventaja del método Graftfast® ® es la simple purificación de los sólidos porosos modificados de la invención. Como las sales de diazonio se usan preferentemente como iniciador de adhesión, se produce una liberación de N2 a lo largo de la reacción de tipo de copolimerización. Sin desear estar ligados a una teoría, es de conocimiento del solicitante que este gas llega a alojarse en los poros del sólido poroso, lo que permite que los sólidos floten, y facilita la purificación.
Resumen
Esta invención se relaciona así con un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un sólido poroso con una superficie exterior modificada por al menos un polímero; dicho polímero simultáneamente se sintetiza en solución y se injerta en la superficie exterior de dicho sólido, que comprende poner en contacto:
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- un sólido poroso, en donde el sólido poroso es un sólido particular, que se selecciona preferentemente del grupo que comprende alúmina, hidroxiapatita, B-TCP, sílice, zirconia, titania y/o una MOF sólida; y
- una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable; en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
De acuerdo con una modalidad, dicho sólido poroso es una MOF sólida que comprende una sucesión tridimensional de unidades de la fórmula (I)
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en donde
M es un ion metálico seleccionado del grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zn4+, Ti4+, Zr4+,Ca2+, Cu2+, Gd3+,Mn2+, Mn3+, Mg2+, Ag+, Si4+ y Al3+;
m, k, l y p son números > 0 elegidos para respetar la neutralidad de carga de la unidad; preferentemente, m, k, 1 y p son
independientemente 0 a 4, por ejemplo, m y p son independientemente 1, 2 o 3 y/o k y 1 son independientemente 0 o 1;
X es un ligando seleccionado del grupo que comprende OH', Cl-, F-, I-, Br, SO42', NO3', OO4', R1-(COO)n', R1-(SO3)n', R1-
(PO3)n-, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 a C8 lineal o ramificado, n=1 a 6; y
L es un ligando espaciador polifuncionalizado que comprende un radical R0 que porta q grupos A, en donde
q es un entero que varía de 2 a 6;
cada aparición de A es independientemente:
(i) un carboxilato #
0 *
*—C-0 .
(¡i) un fosfonato
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(i¡¡) un imidazolato
#n^Í'rA1
en donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
en donde * indica el punto de unión del grupo A al radical R0;
en donde # indica los posibles puntos de unión del grupo A al ion metálico M;
R0 representa
(i) un radical de alquilo C1-12, de alqueno C2-12 o de alquino C2-12;
(ii) un radical arilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono;
(iii) un heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono; el radical R0 que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos elegidos independientemente en el grupo que comprende OH, NH2, NO2 o un radical alquilo C1-C6.
• con una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero
polimerizable;
en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
De acuerdo con una modalidad, las condiciones que permiten la formación de entidades radicales comprenden el uso de un agente reductor, preferentemente polvo de hierro.
De acuerdo con una modalidad, dicho disolvente de la solución precursora con polímero es agua, agua desionizada, agua destilada, acidificada o no, ácido acético, disolventes hidroxilados tales como etanol, glicoles líquidos de bajo peso molecular tales como etilenglicol y mezclas de estos.
De acuerdo con una modalidad, dicho iniciador de adhesión se selecciona de sales de arilo diazonio escindibles, sales de arilo amonio, sales de arilo fosfonio y sales de arilo sulfonio, preferentemente el iniciador de adhesión es una sal de 4- nitrobenceno diazonio.
De acuerdo con una modalidad preferida, dicho iniciador de adhesión son sales de arilo diazonio escindibles de la Fórmula (II)
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R-Na+, A-
en donde,
A- representa un anión monovalente,
R representa un grupo arilo,
preferentemente, el iniciador de adhesión es una sal de 4-nitrobenceno diazonio.
De acuerdo con una modalidad, dicho monómero polimerizable se selecciona de cualquier alqueno polimerizable por radicales que comprende (met)acrilato, estireno, acrilamida o dieno y derivados de estos; preferentemente el monómero polimerizable por radicales es monómero a base de (met)acrilato; con mayor preferencia es acrilato de poli(etilenglicol) metil éter o metacrilato de hidroxietilo.
De acuerdo con una modalidad, dicha solución precursora con polímero comprende un precursor del iniciador de adhesión, dicho precursor del iniciador de adhesión que permite la síntesis in situ del iniciador de adhesión antes de contactar con un sólido poroso.
La invención se relaciona además con un sólido poroso con una superficie exterior modificada por un polímero, que se obtiene por el proceso de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el tamaño de los poros se modifica como máximo 20 %, como se mide preferentemente mediante BET.
En una modalidad, la invención se relaciona con un sólido de MOF con una superficie exterior modificada por un polímero, en donde el tamaño de los poros se modifica como máximo 20%, medido preferentemente mediante BET.
Especialmente, la invención se relaciona con un sólido poroso con una superficie exterior injertada con un polímero, donde el polímero simultáneamente se sintetiza y se injerta sobre dicha superficie exterior, a través del contacto de:
- un sólido poroso; y
- una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable; en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
De acuerdo con una modalidad, la invención se relaciona con un sólido de MOF con una superficie exterior injertada con un polímero, donde el polímero simultáneamente se sintetiza y se injerta sobre dicha superficie exterior, a través del contacto de:
- un sólido de MOF; y
- una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable; en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
De acuerdo con una modalidad, dicho polímero se sintetizó y se injertó simultáneamente sobre dicha superficie exterior, a través del contacto de un sólido poroso que comprendía una sucesión tridimensional de unidades de la fórmula (I)
MmOkX1Lp
en donde
M es un ion metálico seleccionado del grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zn4+, Ti4+, Zr4+,Ca2+, Cu2+, Gd3+,Mn2+, Mn3+, Mg2+, Ag+, Si4+ y Al3+;
m, k, l y p son números > 0 elegidos para respetar la neutralidad de carga de la unidad; preferentemente, m, k, l y p son independientemente 0 a 4, por ejemplo, m y p son independientemente 1, 2 o 3 y/o k y l son independientemente 0 o 1; Xes un ligando seleccionado del grupo que comprende OH-Cl-, F-, I-, Br-, SO42-, NO3-, ClO4-, R1-(COO)n-, R1-(SO3)n- , R1-(PO3)n-, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 a C8 lineal o ramificado, n=1 a 6; y L es un ligando espaciador polifuncionalizado que comprende un radical R0 que porta q grupos A, en donde q es un entero que varía de 2 a 6; cada aparición de A es independientemente:
(i) un carboxilato #
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n #
*— C-0 .
(¡i) un fosfonato
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(iii) un imidazolato #n'^sN"rA1
en donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
en donde * indica el punto de unión del grupo A al radical R0;
en donde # indica los posibles puntos de unión del grupo A al ion metálico M;
R0 representa
un radical de alquilo C1-12, de alqueno C2-12 o de alquino C2-12;
un radical arilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono; un heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono;
el radical R0 que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos elegidos independientemente en el grupo que comprende OH, NH2, NO2 o un radical alquilo C1-C6;
- con una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable;
en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
La invención se relaciona además con un dispositivo que comprende un sólido poroso como se describió anteriormente, tal como, por ejemplo, un dispositivo médico o un parche, en donde dicho sólido poroso comprende, preferentemente, un principio activo en sus poros.
La invención se relaciona con un medicamento que comprende un sólido poroso como se describió anteriormente, en donde dicho sólido poroso comprende, preferentemente, un principio farmacéuticamente activo en sus poros.
La invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un sólido poroso como se describió
anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho sólido poroso comprende,
preferentemente, un principio farmacéuticamente activo en sus poros.
La invención se relaciona con un marcador para su uso en la formación de imágenes médicas que comprende un sólido poroso como se describió anteriormente.
La invención se relaciona con una composición cosmética que comprende un sólido poroso como se describió
anteriormente, y al menos un excipiente cosméticamente aceptable, en donde dicho sólido poroso comprende,
preferentemente, un principio farmacéuticamente activo en sus poros.
Definiciones
En la presente invención los siguientes términos tienen los siguientes significados:
-"aproximadamente" cuando precede a una cifra significa más o menos el 10 % del valor de dicha cifra.
- "injertado" se refiere a anclado químicamente por un enlace covalente. Una "superficie injertada con un polímero" significa que el polímero se une a la superficie por un enlace covalente. En la presente invención, una superficie injertada debe entenderse en contraste con una superficie recubierta, en donde el recubrimiento se adsorbe sobre la superficie. Por "injertado", no se refiere a "adsorbido" o "acomplejado".
- "reacción de tipo copolimerización" se refiere a un método mediante el cual se forma un polímero mediante la adición sucesiva de bloques de constitución de radicales libres. En una modalidad, la reacción de tipo copolimerización se realiza en presencia de un iniciador de adhesión y de un activador. En otra modalidad, la reacción de tipo copolimerización se realiza en presencia de al menos un iniciador de adhesión, al menos un monómero polimerizable y un activador.
- "iniciador de adhesión" se refiere a una molécula orgánica capaz, bajo ciertas condiciones, de ser quimioadsorbida en la superficie de un material poroso, especialmente un material de MOF, mediante un injerto químico de radicales, y que comprende una función reactiva con respecto a otro radical después de la quimiadsorción. Un iniciador de adhesión es, por lo tanto, quimiadsorbible y polimerizable. En una modalidad preferida de la invención, los iniciadores de adhesión comprenden una porción de sales de diazonio que permite su quimioadsorción en la superficie de un sólido poroso, especialmente un material de MOF, mediante reacción de radicales.
- "farmacéuticamente aceptable" significa que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no son perjudiciales para el sujeto al que se administra. En consecuencia, un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción perjudicial cuando se administra a un animal, preferentemente, un humano. Esto incluye cualesquiera y todos los disolventes, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de absorción retardada e isotónicos y similares. Para la administración en humanos, las preparaciones deben satisfacer las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad
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general y pureza como se requiere por las Agencias Reguladoras tal como, por ejemplo, la Oficina de normas de Productos Biológicos de la FDA.
- "polimerizable" se refiere a un monómero para usarse, bajo ciertas condiciones, para la síntesis de un polímero o un oligómero.
- "monómero polimerizable" o "monómero polimerizable por radicales" se refiere a una molécula orgánica que comprende una porción funcional, capaz, bajo ciertas condiciones, de usarse como un monómero para la síntesis de un polímero mediante técnicas de polimerización por radicales. En una modalidad de la presente invención, el monómero polimerizable es un monómero vinílico polimerizable, que se refiere a una molécula orgánica que comprende una porción de vinilo, capaz, bajo ciertas condiciones, de usarse como un monómero para la síntesis de un polímero.
-"activador" se refiere a un compuesto químico, tal como un compuesto con propiedades reductoras, o una condición física, tal como temperatura o fotoactivación, que permite el inicio de una reacción del tipo de la copolimerización.
-"condiciones que permiten la formación de entidades radicales" comprende el uso de un activador de acuerdo con la presente invención.
-"disolvente prótico" se refiere a un disolvente que comprende al menos un átomo de hidrógeno capaz de liberarse en forma de protón.
-"sólido" se refiere a cualquier tipo de material cristalino o amorfo. En una modalidad, el sólido es un material cristalino. En otra modalidad, el sólido es un material amorfo. Dicho sólido puede estar, por ejemplo, en forma de cristales, polvo o partículas de formas variadas, por ejemplo, de forma esférica, cúbica, paralelepípeda, romboédrica, laminar, etc. Las partículas pueden estar en forma de nanopartículas, porosas o no.
-"nanopartícula" se refiere a una partícula más pequeña que 1 pm de tamaño. Especialmente, las nanopartículas de MOF sólidas de acuerdo con la invención pueden tener un diámetro de menos de 1o0o nanómetros, preferentemente menos de 500 nm, con mayor preferencia menos de 250 nm y más particularmente menos de 100 nm.
-De manera general, el término "sustituido" precedido o no por el término "opcionalmente", y los sustituyentes descritos en la fórmula de la presente invención, denota el reemplazo de un radical de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando puede sustituirse más de una posición, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición.
-"ligando espaciador" o "ligando" se refiere a un compuesto (que incluye, por ejemplo, especies neutras e iones) coordinado con al menos dos metales, que participa en proporcionar distancia entre estos metales y en formar espacios o poros vacíos. El ligando espaciador puede comprender diversas funciones acomplejantes que comprenden carboxilatos, fosfonatos, imidazolatos, preferentemente, de 2 a 6 grupos funcionales que son mono, bi, tri o tetradentados, es decir que posiblemente comprenden 1,2, 3 o 4 puntos de unión al metal.
-"Agente de superficie" se refiere a un ligando usado para funcionalizar partículas, especialmente la superficie exterior de las partículas de la MOF de acuerdo con la invención.
-"superficie externa", o "superficie exterior", representa la superficie exterior del sólido poroso, es decir, que excluye la superficie de los poros (microporos y/o mesoporos) del sólido poroso.
-"polifuncionalizado" significa que un mismo compuesto porta más de un grupo funcional.
-"grupo funcional" se refiere a una estructura submolecular que incluye un ensamble de átomos que confieren una reactividad específica a la molécula que lo contiene, por ejemplo, un grupo oxi, carbonilo, carboxi, sulfonilo, y así sucesivamente. En una modalidad de la presente invención, "grupo funcional" se refiere al menos a uno del grupo seleccionado de carboxilato, fosfonato o imidazolato.
-"alquilo" se refiere a compuesto de fórmula CnH2n+i, en donde n es un número mayor que o igual a 1. Generalmente, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, i-butilo y t-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros.
-"alqueno" se refiere a cualquier cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace, preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono.
-"alquino" se refiere a cualquier cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace de carbono, preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono.
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- "arilo" se refiere a cualquier grupo hidrocarbilo aromático poliinsaturado que tiene un único anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos condensados juntos (por ejemplo, naftilo) o unidos covalentemente, que contiene típicamente de 6 a 50 átomos; preferentemente de 6 a 10, en donde al menos un anillo es aromático.
- "heretoarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene al menos un átomo que no es carbono o hidrógeno; preferentemente, dicho átomo se selecciona de N, S u O.
- "Cosméticamente aceptable" se relaciona con un compuesto para usar en contacto con la piel y que no provoca ningún efecto secundario tales como toxicidad, irritación, inflamación o respuesta alérgica.
Descripción detallada
Sólido poroso modificado
La presente invención se relaciona con un sólido poroso con una superficie exterior modificada por un polímero, que se obtiene mediante el proceso de la invención, en donde la modificación de la superficie exterior se llevó a cabo sin modificaciones del tamaño de los poros o en donde la variación del tamaño del poro es inferior a 20 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 % o 2 % según se mide cuando se lleva a cabo la modificación de la superficie exterior.
De acuerdo con la invención, la medida de la variación de tamaño de poro se realiza por el método Brunauer-Emmett- Teller, llamado además BET, tal como, por ejemplo, con el aparato BELsorp Mini (Bel, Japón).
De acuerdo con una modalidad, no se midió ninguna modificación del área superficial mediante BET antes y después de la modificación de la superficie con el polímero.
Especialmente, la invención se relaciona con un sólido poroso (tal como, por ejemplo, un sólido de MOF) con una superficie exterior modificada por un polímero, que se obtiene mediante un proceso que comprende poner en contacto:
-un sólido poroso (tal como, por ejemplo, un sólido de MOF); y
-una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable por radicales;
en condiciones que permiten la formación de entidades radicales;
dicho sólido poroso (tal como, por ejemplo, dicho sólido de MOF) que tiene un tamaño de los poros que se modifica como máximo 20 %, según se mide mediante BET.
En una modalidad, el polímero se sintetiza en condiciones que permitan la formación de entidades radicales en ausencia de ácido L-ascórbico.
De acuerdo con una modalidad, el sólido poroso es un sólido mesoporoso (es decir, el tamaño de poro varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 nm) y/o microporoso (es decir, el tamaño de poro es menor que aproximadamente 2 nm).
De acuerdo con una modalidad preferida, el sólido poroso, mesoporoso y/o microporoso de la invención es un sólido particular seleccionado del grupo que comprende alúmina, sílice, hidroxiapatita, fosfato tricálcico (B-TCP), zirconia, titania y/o un sólido de MOF.
De acuerdo con una modalidad preferida, el sólido poroso, mesoporoso y/o microporoso de la invención es un sólido de MOF que comprende una sucesión tridimensional de unidades de la fórmula (I)
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en donde
M es un ion metálico seleccionado del grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zn4+, Ti4+, Zr4+,Ca2+, Cu2+, Gd3+,Mn2+, Mn3+, Mg2+, Ag+, Si4+ y Al3+;
m, k, l y p son números > 0 seleccionados para respetar la neutralidad de carga de la unidad; preferentemente, m, k, l y p son independientemente 0 a 4, por ejemplo, m y p son independientemente 1, 2 o 3 y/o k y l son independientemente 0 o 1;
X es un ligando seleccionado del grupo que comprende OH', Cl-, F-, I-, Br, SO42', NO3', OO4', R1-(COO)n', R1-(SO3)n', R1- (PO3)n-, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 a C8 lineal o ramificado, n=1 a 6; y L es un ligando espaciador polifuncionalizado que comprende un radical R0 que porta q grupos A, en donde
q es un entero que varía de 2 a 6;
cada aparición de A es independientemente:
(i) un carboxilato
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*— C-0 .
(¡i) un fosfonato #
O 4t M #
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(iii) un imidazolato
#n^iÍ'rA1
*>É=/
en donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
en donde * indica el punto de unión del grupo A al radical R0;
en donde # indica los posibles puntos de unión del grupo A al ion metálico M;
R0 representa
un radical de alquilo C1-12, de alqueno C2-12 o de alquino C2-12;
un radical arilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono; un heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono; el radical R0 que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos elegidos independientemente en el grupo que comprende OH, NH2, NO2 o un radical alquilo C1-C6.
En una modalidad, la primera capa de adhesión se injerta directamente sobre la superficie exterior del sólido de MOF mediante quimioadsorción por radicales y polimerización de un iniciador de adhesión de Fórmula (II):
R-Na+, A-
en donde A- es un anión monovalente,
R es un grupo arilo.
De acuerdo con una modalidad, el iniciador de adhesión se selecciona de sales de diazonio escindibles, sales de arilo amonio, sales de arilo fosfonio y sales de arilo sulfonio, preferentemente el iniciador de adhesión es una sal de 4- nitrobenceno diazonio.
De acuerdo con una modalidad, la función de sal de diazonio en el compuesto de Fórmula (II) puede obtenerse mediante reacción del compuesto correspondiente, sustituido por una amina primaria, con nitrito de sodio.
De acuerdo con otra modalidad, el polímero simultáneamente se sintetiza en solución y se injerta directamente sobre la superficie exterior del sólido poroso, preferentemente un sólido de MOF, mediante quimioadsorción por radicales de un iniciador de adhesión, preferentemente de fórmula (II) como se definió anteriormente; dicho iniciador de adhesión reacciona por quimioadsorción por radicales lo que forma la primera capa de adhesión, e inicia en solución la polimerización de al menos un monómero polimerizable seleccionado de cualquier alqueno polimerizable por radicales que comprende (met)acrilato, estirénico, acrilamida o dieno y derivados de estos; preferentemente el monómero polimerizable es monómero de (met)acrilato; con mayor preferencia, acrilato de poli(etilenglicol) metil éter o hidroxietilmetacrilato (HEMA).
De acuerdo con una modalidad, el iniciador de adhesión usado en combinación con el monómero polimerizable es preferentemente 4-nitrobencenodiazonio.
De acuerdo con una modalidad el monómero polimerizable es preferentemente un acrilato de poli(etilenglicol) metil éter (denominado como "acril-PEG"). En una modalidad, el peso molecular del monómero de acril-PEG varía de 100 Da a 10 kDa, preferentemente de 400 Da a 6 kDa, con mayor preferencia es igual a 480 Da, 2 kDa o 5 kDa.
De acuerdo con una modalidad, el sólido poroso modificado de la invención está en la forma de cristales, polvos, partículas o nanopartículas.
De acuerdo con una modalidad, el sólido poroso modificado de la invención está funcionalizado por una molécula de interés, seleccionada preferentemente del grupo de moléculas biológicamente activas y/o agentes de contraste. En una modalidad, la molécula de interés es cafeína.
Ventajosamente, la superficie exterior del sólido de MOF no se modifica porque comprende agentes de superficie descritos específicamente en las solicitudes de patente internacional WO2009/0077671 y WO2013/178954.
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De acuerdo con una modalidad, el sólido poroso modificado de la invención comprende un sólido de MOF que comprende una sucesión tridimensional de unidades que tienen la fórmula (I) más abajo:
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en la cual:
-M es un ion metálico seleccionado del grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zn4+, Ti4+, Zr4+,Ca2+, Cu2+, Gd3+,Mn2+, Mn3+, Mg2+, Ag+, Si4+ y Al3+;
-m, k, l y p son números > 0 elegidos para respetar la neutralidad de carga de la unidad; preferentemente, m, k, l y p son independientemente 0 a 4, por ejemplo, m y p son independientemente 1, 2 o 3 y/o k y l son independientemente 0 o 1; -X es un ligando seleccionado del grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO42-, NO3-, CO4-, R1-(COO)n-, R1-(SO3)n-, R1- (PO3)n-, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 a C8 lineal o ramificado, n=1 a 6; y -L es un ligando espaciador polifuncionalizado que comprende un radical R0que porta q grupos A, en el cual
• q es un entero que varía de 2 a 6;
• cada aparición de A es independientemente:
(i) un carboxilato #
0 a
*—C-0 .
(¡i) un fosfonato #
¿RA1
(i¡¡) un imidazolato
#n^S'rA1
en donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
en donde * indica el punto de unión del grupo A al radical R0;
en donde # indica los posibles puntos de unión del grupo A al ion metálico M;
• R0 representa
° un radical de alquilo C1-12, de alqueno C2-12 o de alquino C2-12;
° un radical arilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono;
° un heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono;
el radical R0 que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos elegidos independientemente en el grupo que comprende OH, NH2, NO2 o un radical alquilo C1-C6.
En el contexto de la presente invención, las diversas apariciones de M en las unidades de la fórmula (I) pueden ser idénticas o diferentes. Preferentemente, cada aparición de M es independientemente un ion metálico de Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zn4+, Ti4+, Zr4+, Ca2+, Cu2+, Gd3+,Mn2+, Mn3+, Mg2+, Ag+, Si4+ y Al3+.
El sólido de MOF de acuerdo con la invención puede comprender átomos metálicos divalentes, trivalentes o tetravalentes. Los átomos metálicos pueden tener una geometría octaédrica, pentaédrica o tetraédrica, o incluso pueden ser de mayor coordinación en la estructura del material.
Los términos "coordinación" y "número de coordinación" se refieren al número de enlaces para los cuales los dos electrones compartidos en el enlace se originan del mismo átomo. El átomo donador de electrones adquiere una carga positiva, mientras que el átomo aceptor de electrones adquiere una carga negativa.
Adicionalmente, los átomos metálicos pueden aislarse o agruparse en "conglomerados" de metales. El sólido de MOF de acuerdo con la invención puede construirse, por ejemplo, a partir de cadenas poliédricas, a partir de dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros o hexámeros de poliedros, o a partir de una combinación de estos. Por ejemplo, el sólido de MOF de acuerdo con la invención puede construirse a partir de cadenas octaédricas, a partir de dímeros, trímeros o tetrámeros de octaedros. Por ejemplo, los materiales de MOF de carboxilato de hierro de acuerdo con la invención pueden construirse a partir de cadenas octaédricas enlazadas mediante ápices o bordes o trímeros octaédricos conectados a través de un átomo de oxígeno central.
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Para el propósito de la presente invención, el término "conglomerado de metales" se refiere a un grupo de átomos que contienen al menos dos metales enlazados a través de enlaces ionocovalentes, ya sea directamente a través de aniones, tales como por ejemplo O, OH, Cl o F; o a través del ligando orgánico.
Además, el sólido de MOF de acuerdo con la invención puede estar en diversas formas o "fases", dadas las diversas posibilidades para la organización y la conexión de los ligandos al metal o al grupo de metales.
Para el propósito de la presente invención, el término "fase" se refiere a una composición híbrida que comprende al menos un metal y al menos un ligando orgánico que tiene una estructura cristalina definida.
La organización espacial cristalina del sólido de la presente invención es la base de las características y propiedades particulares de este material, y especialmente gobierna el tamaño de poro, lo cual tiene una influencia en el área superficial específica del material y en las características de adsorción, pero además, la densidad del material, esta densidad que es relativamente baja, la proporción de metal en este material, la estabilidad del material, la rigidez y la flexibilidad de su estructura.
Adicionalmente, el sólido de MOF de la presente invención puede comprender unidades que contienen ya sea un solo tipo de catión, o varios tipos de cationes.
De acuerdo con una modalidad preferida, el ligando espaciador L polifuncionalizado es un ligando di, tri, tetra, o hexa carboxilato.
Adicionalmente, el tamaño de poro puede ajustarse mediante la elección de ligandos espaciadores apropiados.
En una modalidad, el ligando L de la unidad de la fórmula (I) de los sólidos de MOF de la presente invención puede ser un ligando que porta varias funciones acomplejantes seleccionadas en un grupo que comprende carboxilato, fosfonatos, imidazolatos, preferentemente, el grupo carboxilato es un ligando di, tri, tetra o hexacarboxilato seleccionado del grupo que comprende:
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Claims (16)

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    Reivindicaciones
    1. Proceso para preparar un sólido poroso con una superficie exterior modificada por al menos un polímero; dicho polímero simultáneamente se sintetiza en solución y se injerta en la superficie exterior de dicho sólido, que comprende poner en contacto:
    - un sólido poroso, en donde el sólido poroso es un sólido particular, preferentemente seleccionado del grupo que comprende alúmina, hidroxiapatita, fosfato tricálcico (B-TCP), sílice, zirconia, titania y/o una Red Metal-orgánica (MOF sólida); y
    - una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable;
    en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sólido poroso es un sólido de MOF que comprende una sucesión tridimensional de unidades de la fórmula (I)
    MmOkXlLp
    en donde
    M es un ion metálico seleccionado del grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zn4+, Ti4+, Zr4+, Ca2+, Cu2+, Gd3+, Mn2+, Mn3+, Mg2+, Ag+, Si4+ y Al3+;
    m, k, l y p son números > 0 elegidos para respetar la neutralidad de carga de la unidad; preferentemente, m, k, l y p son independientemente 0 a 4, por ejemplo, m y p son independientemente 1, 2 o 3 y/o k y l son independientemente 0 o 1;
    X es un ligando seleccionado del grupo que comprende OH', Cl-, F-, I-, Br, SO42', NO3', CO4', R1-(COO)n", R1- (SO3)n-, R1-(PO3)n-, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1 a C8 lineal o ramificado, n=1 a 6; y L es un ligando espaciador polifuncionalizado que comprende un radical R0que porta q grupos A, en donde q es un entero que varía de 2 a 6; cada aparición de A es independientemente:
    (i) un carboxilato
    nato
    imagen1
    (i¡¡) un imidazolato
    #
    N N'
    3A1
    en donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
    en donde * indica el punto de unión del grupo A al radical R0;
    en donde # indica los posibles puntos de unión del grupo A al ion metálico M;
    R0 representa
    (i) un radical de alquilo C1-12, de alqueno C2-12 o de alquino C2-12;
    (ii) un radical arilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono;
    (iii) un heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono;
    el radical R0 que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos elegidos independientemente en el grupo que comprende OH, NH2, NO2 o un radical alquilo C1-C6.
    - con una solución precursora con polímero que comprende un iniciador de adhesión, y al menos un monómero polimerizable;
    en condiciones que permiten la formación de entidades radicales.
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde las condiciones que permiten la formación de entidades radicales comprenden el uso de un agente reductor, preferentemente polvo de hierro.
  4. 4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho disolvente de la solución precursora con polímero es agua, agua desionizada, agua destilada, acidificada o no, ácido acético, disolventes hidroxilados tales como etanol, glicoles líquidos de bajo peso moleculartales como etilenglicol y mezclas de estos.
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  5. 5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el iniciador de adhesión se selecciona de sales de arilo diazonio escindibles, sales de arilo amonio, sales de arilo fosfonio y sales de arilo sulfonio, preferentemente el iniciador de adhesión es una sal de 4-nitrobenceno diazonio.
  6. 6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho iniciador de adhesión es una sal de diazonio escindible de la Fórmula (II) R-N2+, A-
    en donde
    A- representa un anión monovalente,
    R representa un grupo arilo,
    preferentemente, el iniciador de adhesión es una sal de 4-nitrobenceno diazonio.
  7. 7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el monómero polimerizable por radicales se selecciona de cualquier alqueno polimerizable por radicales que comprende (met)acrilato, estireno, acrilamida o dieno y derivados de estos; preferentemente el monómero polimerizable por radicales es monómero a base de (met)acrilato; con mayor preferencia es acrilato de poli(etilenglicol) metil éter o metacrilato de hidroxietilo.
  8. 8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la solución precursora con polímero comprende un precursor del iniciador de adhesión, dicho precursor del iniciador de adhesión que permite la síntesis in situ del iniciador de adhesión antes de contactar con un sólido poroso.
  9. 9. Sólido poroso con una superficie exterior modificada por un polímero, que se obtiene por el proceso de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el tamaño de los poros se modifica como máximo 20 %, como se mide preferentemente mediante BET, cuando se lleva a cabo la modificación de la superficie exterior.
  10. 10. Sólido poroso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el sólido poroso es un sólido de MOF.
  11. 11. Dispositivo que comprende un sólido poroso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, tal como, por ejemplo, un dispositivo médico o un parche, en donde el sólido poroso preferentemente comprende un principio activo en sus poros.
  12. 12. Medicamento que comprende un sólido poroso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el sólido poroso preferentemente comprende un principio farmacéuticamente activo en sus poros.
  13. 13. Composición farmacéutica que comprende un sólido poroso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el sólido poroso comprende preferentemente un principio farmacéuticamente activo en sus poros.
  14. 14. Marcador para uso en formación de imágenes médicas que comprende un sólido poroso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10.
  15. 15. Composición cosmética que comprende un sólido poroso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, y al menos un excipiente cosméticamente aceptable, en donde el sólido poroso preferentemente comprende un principio farmacéuticamente activo en sus poros.
    imagen2
    imagen3
    V^cm3 (STP) g') Pérdida de peso (%)
    imagen4
    0 100 200 300 400 500 600
    Temperatura (°C) FIG. 4
    imagen5
    ne
    Enlaces C-0
    imagen6
    FIC. 6
    Unidades arbitrarias
    imagen7
    FIG. 7
    en
    O
    ro ro 30 0)
    en
    o en o en en O
    en
    i ■
    __i__i __i__i __i__i 1 1 1 1 ■ __i__
    imagen8
    Tiempo (h)
    o ro -u o> oo o
    imagen9
    imagen10
    100
    Tiempo (h)
    8 é 8 8
    imagen11
    imagen12
    ■MI L100
    MIL100-I-PEG 450Da A/IIL1OO+PEG 2kDa MIL100+PEG 5kDa
    900-
    750-
    600-
    □
    450-
    300-
    150-
    Tiempo (h)
    PBS, pH
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    1050-
    MIL-100
    PEG 450 +PBS
    900-
    PEG 2k + PBS
    PEG 5k + PBS
    750-
    450-
    300-
    150-
    Tiempo (h)
    FIC. 10
    en
    co
    2
    p
    Concentración (pg/mL)
    % de viabilidad celular
    imagen13
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    in n m <n th o
    FIC. 12
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