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ES2644964T3 - Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas - Google Patents

Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas Download PDF

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ES2644964T3
ES2644964T3 ES13762703.0T ES13762703T ES2644964T3 ES 2644964 T3 ES2644964 T3 ES 2644964T3 ES 13762703 T ES13762703 T ES 13762703T ES 2644964 T3 ES2644964 T3 ES 2644964T3
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ES
Spain
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amino
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pyrimidin
fluoro
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ES13762703.0T
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English (en)
Inventor
Tim Owens
Erik Verner
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Original Assignee
Principia Biopharma Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** donde: -Z- es:**Fórmula** Rc es -C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2- N(CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-N(ciclopropil)-oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo o -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptan-6-ilo; y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos pirazolopirimidmicos comos inhibidores de cinasas
La presente invencion proporciona ciertos compuestos de bajo peso molecular que son inhibidores de tirosina- cinasas, en particular inhibidores de la tirosina-cinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en ingles), y, por lo tanto, son utiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibicion de tirosina-cinasas tales como el cancer y enfermedades inflamatorias. Tambien se proporcionan ciertas composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y los procesos para preparar este tipo de compuestos.
El genoma humano contiene al menos 500 genes que codifican protemas cinasas. Muchas de estas cinasas han sido relacionadas con enfermedades humanas y como tales representan dianas terapeuticas potencialmente interesantes. La BTK, un miembro de la familia de tirosina-cinasas que no son receptores Tec, es esencial para la senalizacion de linfocitos B despues del receptor de linfocitos B. Se expresa en linfocitos B y otras celulas hematopoyeticas tales como monocitos, macrofagos y mastocitos. Se ha reportado que la BTK interviene en diversos aspectos del funcionamiento de los linfocitos B que mantienen el repertorio de linfocitos B (remftase a Gauld S. B. et al., B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1641-2. 2002). La validacion clrnica de la funcion de los linfocitos B en la AR ha sido proporcionada por la eficacia del agente biologico Rituxan (un anticuerpo anti-CD20) que provoca la disminucion del numero de linfocitos B como mecanismo de accion (remftase a Perosa F., et al., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med. 267:260-77. 2010 y Dorner T, et al. Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464-75. 2010). Se ha reportado que se requiere BTK para el desarrollo de linfocitos B debido a que los pacientes que padecen la enfermedad agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (remftase a Rosen F. S., et al., The primary immunodeficiencies. N Engl J Med. 333:431-40. 1995) carecen de anticuerpos en su torrente sangumeo. Cabe destacar que se ha reportado que los inhibidores de BTK de bajo peso molecular en desarrollo preclrnico son eficaces en la artritis inducida por colageno (remftase a Pan Z., et al., Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase. J. Med. Chem. 2:58-61. 2007). La ventaja potencial de un inhibidor de BTK de bajo peso molecular (aparte de la ventaja inherente de una molecula de bajo peso molecular frente a una molecula biologica) es que la modulacion de BTK puede inhibir la funcion de los linfocitos B sin la eliminacion permanente de los propios linfocitos B. Por lo tanto, los penodos prolongados de niveles bajos de linfocitos B experimentados con el agente biologico Rituxan se podnan evitar bloqueando BTK con un inhibidor de BTK de bajo peso molecular.
Ademas, se espera que las actividades modificadoras de la enfermedad de BTK superen las de Rituxan debido a los efectos de la adicion de dianas celulares que estan involucradas en la propagacion de la enfermedad. Por ejemplo, la desgranulacion de mastocitos inducida por anftgeno, segun los reportes, se reduce en los mastocitos derivados de la medula osea de ratones deficientes en BTK, lo cual demuestra que BTK se encuentra despues del receptor FceR1 (remftase a Setoguchi R., et al., Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice. Immunol Lett. 64:109-18. 1998). Existe un modulo de senalizacion similar en los monocitos y macrofagos para el receptor FcyR1, lo cual indica que es muy probable que la inhibicion de BTK module la produccion de TNF en respuesta a IgG. Se cree que tanto los mastocitos como los macrofagos contribuyen a la propagacion del entorno de citocinas inflamatorias de la membrana sinovial afectada por la enfermedad.
Ademas de los efectos perifericos y sinoviales de la inhibicion de BTK descritos anteriormente, se ha reportado que la inhibicion de BTK ejercera efectos protectores del hueso en la articulacion inflamada (remftase a Gravallese E. M., et al., Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum. 43:250-8. 2000). Unos estudios con ratones que son deficientes en BTK o presentan un deterioro de la funcion de BTK han demostrado segun los reportes que se reduce la diferenciacion de osteoclastos inducida por el ligando de Rank en ausencia de la funcion de BTK (remftase a Lee S. H., et. al., The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL- induced osteoclast maturation. J. Biol. Chem. 283:11526-34. 2008). De forma conjunta, se puede interpretar que estos estudios sugieren que un inhibidor de BTK podna inhibir o invertir la destruccion osea que se produce en los pacientes con AR. Dada la importancia de los linfocitos B en las enfermedades autoinmunitarias, los inhibidores de BTK tambien podnan ser utiles en otras enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso sistemico (remftase a Shlomchik M. J., et. al., The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1295-1306. 1994). Cabe destacar que se ha reportado que un inhibidor de BTK irreversible presenta eficacia en el modelo de lupus en ratones MRL/lpr, reduciendo la produccion de autoanticuerpos y la lesion renal (remftase a Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13075-80. 2010).
Tambien existe potencial para utilizar los inhibidores de BTK en el tratamiento de enfermedades alergicas (remftase a Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008). Ademas, el inhibidor irreversible segun los reportes suprime la anafilaxis cutanea pasiva (ACP) inducida por el complejo de antfgeno-IgE en ratones (remftase a Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008). Estos descubrimientos reportados concuerdan con los observados con mastocitos mutantes para BTK y ratones que no expresan BTK, y se puede interpretar que
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sugieren que los inhibidores de BTK pueden ser utiles para el tratamiento del asma, una enfermedad alergica dependiente de IgE de las vias respiratorias.
Ademas, segun los reportes se reduce la agregacion plaquetaria en respuesta al colageno o a un peptido relacionado con el colageno en pacientes con ALX que carecen de la funcion de BTK (remrtase a Quek L. S, et al., A role for Bruton's tyrosine kinase (BTK) in platelet activation by collagen. Curr. Biol. 8:1137-40.1998). Esto se manifiesta mediante cambios despues de gPiV, tales como la fosforilacion de PLCgamma2 y el flujo de calcio, lo cual se puede interpretar que sugiere su utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades tromboembolicas.
Unos estudios preclmicos con un inhibidor selectivo de BTK han mostrado segun los reportes efectos sobre linfomas de linfocitos B caninos espontaneos, lo cual sugiere su utilidad potencial en linfomas humanos u otros tumores malignos hematologicos incluida la leucemia linfocftica cronica. Ademas, los ensayos clmicos con PCI-32765 se pueden interpretar como indicativos de la utilidad de un inhibidor de BTK tanto en la leucemia linfodtica cronica como en el linfoma de las celulas del manto (remrtase a Fowler N., et al., The Btk inhibitor, PCI-32765, induces durable responses with minimal toxicity in patients with relapsed/refractory Bcell malignancies: results from a phase I study. Blood 2010;116 (21) :425; Byrd J. C., et al. Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study. J Clin Oncol2011;29 :6508).
Se ha reportado que ITK, un miembro de la familia de cinasas TEC, participa en la activacion de linfocitos T y mastocitos (remrtase a Iyer A. S. et al.. Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2 Inducible T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses. J. Biol Chem.; 286:9503-13. 2011) y es una diana potencial en enfermedades inmunitarias inflamatorias tales como el asma. Los ratones deficientes en ITK segun los reportes son resistentes al desarrollo de asma alergica (remrtase a Sahu N, et al., Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2 cytokine production and chemokine-mediated migration. J. Immunol. 180:3833-8. 2008). Se ha reportado que otro miembro de la familia, BMX, participa como apoyo en la angiogenesis tumoral a traves de la funcion que desempena en el endotelio vascular tumoral (remrtase a Tu T, et al., Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium. Cancer Res. 68:2861-9. 2008) y su expresion tambien aumenta progresivamente durante el avance del cancer de prostata (rem'itase a Guo S., et al., Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. PLoS One. 6:e17778. 2011), lo cual se puede interpretar que sugiere que pueda ser una diana terapeutica potencial en este tipo de cancer. La cinasa linfoide B (denominada a veces "BlK" mas adelante en la presente) segun los reportes esta relacionada mediante asociacion genetica con diversas enfermedades reumaticas incluidos el lupus eritematoso sistemico y la esclerosis sistemica (remrtase a Ito I, et al., Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 62:890-5. 2010).
Por consiguiente, se necesitan compuestos que inhiban tirosina-cinasas y en particular inhibidores de BTK para proporcionar de este modo tratamiento para enfermedades tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades tromboembolicas y el cancer. La presente invention proporciona, por tanto, un compuesto de Formula (I):
imagen1
donde:
-Z- es:
;y
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Rc es -C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-
N(CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-N(ciclopropil)-oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3- ilo o -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptan-6-ilo y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, la presente invencion porporciona un compuesto como el que se ha definido anteriormente y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables donde el compuesto se selecciona entre:
2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1 -il)pent-2-enonitrilo;
2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1 -il)pent-2-enonitrilo;
2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin- 1 -ilpent-2-enonitrilo;
2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin- 1 -ilpent-2-enonitrilo;
2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-
[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo;
2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-
[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo;
2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-
ilamino)pent-2-enonitrilo;
2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-
ilamino)pent-2-enonitrilo;
2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-
il)amino]pent-2-enonitrilo;
2-[(3S)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-
il)amino]pent-2-enonitrilo;
2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1 -il)pent-2-enonitrilo;
2-[[(3S)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1 -il)pent-2-enonitrilo;
2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-
il)pent-2-enonitrilo;
2- ((S)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1- il)pent-2-enonitrilo;
(S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-
il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
(R) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3- il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
(S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-
3- il)amino)pent-2-enonitrilo;
(R) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-
3-il)amino)pent-2-enonitrilo;
(S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
(R) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
(S) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-metil-4-(2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
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(R) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-metil-4-(2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4- etilpiperazin-1 -il)pent-2-enonitrilo;
2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4-
etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-
etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
2- [[(3S)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4- etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
(S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3- il)aminopent-2-enonitrilo;
(R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-
il)aminopent-2-enonitrilo;
(R) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4- (ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
(S) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4- (ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
(R) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-
3- il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
(S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-
3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
o una mezcla de sus isomeros R y S;
o un isomero (E) o (Z) de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-
d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-[etil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros Eo Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-
d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[(3R)-3-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-
d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[(3R)-3-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-
d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[etil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[(3R)-3-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-
d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
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En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre 2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo; o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo; o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo, o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo; o uno de sus isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-metil-4-(4-oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo; o uno de sus
isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-metil-4-(4-oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo; o uno de sus
isomeros E o Z individuales; y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que es un isomero (E) o un isomero (Z) de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo que tiene la estructura:
imagen3
Tambien se proporciona un compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que es una mezcla de un isomero (E) y un isomero (Z) de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo que tiene la estructura:
imagen4
En una realizacion, los compuestos de la presente invencion son inhibidores covalentes reversibles.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion forman un enlace covalente reversible con el residuo Cys 481 de BTK.
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La presente invencion tambien porporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquier realizacion descrita en la presente y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion se utilizan normalmente en un metodo para tratar una enfermedad que se puede tratar inhibiendo una tirosina-cinasa, tal como BLK, BMX, , HER2, HER4, ITK, TEC, BTK y TXK, por ejemplo, BTK, en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el metodo administrar al paciente que se ha determinado que lo necesita una composicion farmaceutica que comprende un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquier realizacion descrita en la presente y un excipiente farmaceuticamente aceptable en una cantidad efectiva para conseguir el tratamiento (cantidad terapeutica). En una realizacion, se ha determinado que el paciente necesita dicho tratamiento. En una realizacion, la enfermedad se selecciona entre enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y canceres.
En un aspecto de la realizacion anterior, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una enfermedad autoinmunitaria, p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerativa, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, smdrome de Sjogren, smdrome del ojo seco de Sjogren, enfermedad del ojo seco no Sjogren, esclerosis multiple, smdrome de Guillain- Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, smdrome de opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolfpidos, anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, celiaqrna, smdrome de Goodpasture, purpura trombocitopenica idiopatica, neuritis optica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolttica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, fatiga cronica, disautonoirna, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotorna, escleroderma y vulvodinia. En una realizacion, la enfermedad es artritis reumatoide o artritis psoriasica. En otra realizacion, la enfermedad autoinmunitaria es lupus.
En otra realizacion mas descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una afeccion o enfermedad heteroinmunitaria, p. ej., enfermedad de injerto contra huesped, trasplante, transfusion, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alergica, rinitis alergica y dermatitis atopica.
En otra realizacion mas descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una enfermedad inflamatoria, p. ej., asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumorna, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis, tal como asma. En otra realizacion mas descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una enfermedad cutanea inflamatoria tal como dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, urticaria, rosacea y lesiones psoriasicas cicatrizantes en la piel, las articulaciones u otros tejidos u organos.
En otra realizacion mas descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece un cancer. En una realizacion, el cancer es un trastorno proliferativo de linfocitos B, p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma linfodtico cronico, leucemia linfodtica cronica, B-ALL (siglas en ingles de la leucemia linfoblastica aguda de linfocitos B), leucemia prolinfodtica de linfocitos B, linfoma linfodtico pequeno (LLP), mieloma multiple, linfoma de linfocitos B no hodgkiniano, linfoma iinfoplasmadtico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplenico de la zona marginal, mieloma de las celulas plasmaticas, plasmacitoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de las celulas del manto, linfoma mediastfnico (tfmico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma de efusion primaria, leucemia/linfoma de Burkitt y granulomatosis linfomatoide.
En otra realizacion mas, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece un trastorno tromboembolico, p. ej., infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusion despues de una angioplastia, reestenosis despues de una angioplastia, reoclusion despues de una derivacion aortocoronaria, reestenosis despues de una derivacion aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periferico, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda.
La presente invencion tambien proporciona cualquier compuesto y/o una de sus sales farmaceuticas que se describen en la presente para su uso como medicamento. En una realizacion, los compuestos y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que se describen en la presente es para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por una cinasa, en particular BTK, con el fin de tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias y enfermedades proliferativas, tales como el cancer.
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En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente en la presente que implican el tratamiento de trastornos proliferativos, incluido el cancer, tambien puede aplicarse una terapia combinada, es dedr, los compuestos y/o una sal farmaceuticamente aceptable que se describen en la presente se pueden administrar combinados con al menos un agente antiproliferativo y/o anticanceroso adicional. En una realizacion, el agente o los agentes adicionales se seleccionan entre alemtuzumab, trioxido de arsenico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatino, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, Taxol™, docetaxol, temozolomida, tioguanina y clases de farmacos que incluyen hormonas (un antiestrogeno, un antiandrogeno o analogos de la hormona que libera gonadotropina, interferones tales como el interferon alfa, mostazas nitrogenadas tales como busulfan o melfalan o mecloretamina, retinoides tales como tretinoma, inhibidores de topoisomerasas tales como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina-cinasas tales como gefinitinib o imatinib, ofatumumab, bendamustina, rituximab, obinutuzumab, I PI-145, GS-1101, BKM-120, GDC-0941, DGDC-0980, GS-9820, CAL-263, Revlimid®, thalidomide®, pomalidomide®, Velcade ®, Kyprolis ®, delanzomib, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, Nexavar®, Tarceva®, Sutent®, Tykerb®, Sprycel®, Crizotinib, Xalkori® o LY294002, o agentes para tratar signos o smtomas inducidos por dicha terapia que incluyen alopurinol, filgrastim,
granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol. Cuando se utioliza la terapia combinada, los agentes se pueden administrar de forma simultanea o secuencial.
En la presente tambien se describe un proceso para preparar compuestos de la invencion. Por ejemplo, en la presente se describe un proceso para preparar compuestos de Formula (IA), que incluye los compuestos de la invencion:
imagen5
donde:
imagen6
; (p. ej.,
imagen7
); y
Rc es:
(a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-ilo) donde R4 es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, alquilsulfonilo,
alcoxicarbonilo, acilo u oxetan-3-ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-ilo) donde Ra es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo u oxetan-3- ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-ilo donde Rb es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
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x'-x3
$ V
kj
(d) -C(CH3)2-RU donde Rces ' ’ donde uno o dos de X1, X2 y X3 son nitrogeno y el
resto son carbono, y el anillo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo o halo; o
V
<0
u
v
(e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o -C(CH3)2-CH2morfolin-4-ilo; (en una realizacion, Rc es -
C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-
3-ilo, -C(CH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo o -c(cH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo); y/o
una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (1):
imagen8
donde:
-Z- es como se ha definido anteriormente; con un aldetndo de formula RcCHO donde Rc es:
(a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-ilo) donde R4 es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo u oxetan-3-ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-ilo) donde Ra es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo u oxetan-3- ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-ilo donde Rb es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
(d)
C(CH3)2-Rc donde Rc es
V
<0
o
v
X1'X3
i V
KJ
donde uno o dos de X1, X2 y X3 son nitrogeno y el resto son carbono, y el anillo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo o halo; o
(e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o -C(CH3)2-CH2morfolin-4-ilo; (en una realizacion, Rc es -
C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-
3-ilo, -C(CH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo o -c(cH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula (2):
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imagen9
(2)
donde:
-Z- es como se ha definido anteriormente;
con un compuesto de formula RcCH=C(CN)CO2H o RcCH=C(CN)COX donde Rc es:
(a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-ilo) donde R4 es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, alquilsulfonilo,
alcoxicarbonilo, acilo u oxetan-3-ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-ilo) donde Ra es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo u oxetan-3-
ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(c)
-C(CH3)2-NRboxetan-3-ilo donde Rb es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
<0
(d)
resto
-C(CH3)2-Rc son carbono,
y el anillo
3V
esta
X1'X2 1 X3
donde uno o dos de X1, X2 y X3 son nitrogeno y el
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo, haloalquilo o halo; o
c
(e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o -C(CH3)2-CH2morfolin-4-ilo; (en una realizacion, Rc es -
C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-
3-ilo, -C(CH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo o -c(cH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo);
donde X es un grupo saliente que puede ser desplazado por el atomo de nitrogeno del grupo Z en condiciones de reaccion de acoplamiento airndico;
(c) opcionalmente preparar una sal de adicion de acido de un compuesto obtenido en los Pasos (a) o (b) anteriores;
(d) opcionalmente preparar una base libre de un compuesto obtenido en los Pasos (a), (b) o (c) anteriores;
(e) opcionalmente separar los estereoisomeros individuales de los compuestos obtenidos en los Pasos (a), (b), (c) o
(d) anteriores; y
(f) opcionalmente separar los isomeros (E) y (Z) individuales de los compuestos obtenidos en los Pasos (a), (b), (c), (d) o (e) anteriores.
En una realizacion del proceso descrito, Z es
imagen10
imagen11
5
En otra realizacion del proceso descrito, Z es ilo).
imagen12
imagen13
y Rc
es -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-
En otra realizacion mas del proceso descrito, Z es
imagen14
X
imagen15
y
Rc es -C(CH3)2-(piperazin-1-ilo).
En otra realizacion mas del proceso descrito, Z es 3-ilo.
imagen16
y Rc
es -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-
En otra realizacion mas del proceso descrito, Z es ilo.
imagen17
y Rc es -C(CH3)2-NHoxetan-3-
En otra realizacion mas del proceso descrito, Z es ilo.
imagen18
y
Rc es -C(CH3)2-N(etil)oxetan-3-
10
En otra realizacion mas del proceso descrito, Z es 1 -ilo.
imagen19
y
Rc es -C(CH3)2-N(etil)piperazin-
En otra realizacion oxopiperazin-1-ilo).
mas del proceso descrito, Z es
imagen20
imagen21
y
Rc es -C(CH3)2-(4-metil-3-
5
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En otra realizacion mas del proceso descrito; etoxietil)piperazin-1-ilo).
Z
es
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imagen23
o
y Rc es -C(CHa)2-(4-(2-
En otra realizacion mas del proceso descrito, Z il)piperazin-1-ilo.
es
imagen24
imagen25
y Rc es -C(CH3)2-4-(oxetan-3-
En otra realizacion del proceso descrito, el compuesto de Formula (IA) (y las realizaciones de este) se prepara mediante el metodo (a) haciendo reaccionar un compuesto de formula (1):
imagen26
1
donde:
-Z- es como se ha definido anteriormente; con un aldehfdo de formula RcCHO donde Rc es:
(a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-ilo) donde R4 es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo u oxetan-3-ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-ilo) donde Ra es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo u oxetan-3- ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-ilo donde Rb es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
V
(d) -C(CH3)2-R donde R es ' ’ donde uno o dos de X , X y X son nitrogeno y el
resto son carbono, y el anillo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo o halo; o
(e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o -C(CH3)2-CH2morfolin-4-ilo; (en una realizacion, Rc es -
C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan- 3-ilo, -c(cH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo, -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, - C(CH3)2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo o -C(CH3)2-(4-(2-etoxietil)piperazin-1-il), tal como -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-
N(cH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo, -c(cH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo);
en presencia de pirrolidina y cloruro de trimetilsililo.
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En otra realizacion del proceso descrito, el compuesto de Formula (IA) (y las realizaciones de este) se prepara mediante el metodo (b) haciendo reaccionar un compuesto de formula (2):
imagen27
donde:
-Z- es como se ha definido anteriormente;
con un compuesto de formula RcCH=C(CN)COOH o RcCH=C(CN)COX donde Rc es:
(a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-ilo) donde R4 es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo u oxetan-3-ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-ilo) donde Ra es hidrogeno, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo u oxetan-3- ilo y el anillo piperazinilo ademas esta opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos;
(c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-ilo donde Rb es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
(d)
C(CH3)2-Rc donde Rc es
V
<0
o
v
X1'X3
r'-'V
KJ
donde uno o dos de X1, X2 y X3 son nitrogeno y el resto son carbono, y el anillo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo o halo; o
(e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o -C(CH3)2-CH2morfolin-4-ilo; (en una realizacion, Rc es -
C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan- 3-ilo, -c(cH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo, -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, - C(CH3)2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo o -C(CH3)2-(4-(2-etoxietil)piperazin-1-il), tal como -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-
N(cH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo, -c(cH3)2-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo);
donde X es un grupo saliente que puede ser desplazado por el atomo de nitrogeno del grupo Z en condiciones de reaccion de acoplamiento amfdico.
Definiciones:
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos empleados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se definen a efectos de esta Solicitud y tienen el siguiente significado:
El termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente, saturado y lineal de uno a seis atomos de carbono o a un radical hidrocarbonado, monovalente, saturado y ramificado de tres a seis atomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluidas todas sus formas isomericas), pentilo (incluidas todas sus formas isomericas) y similares.
El termino "alcoxi" se refiere a un radical -OR donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej., metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, n-, tert- o isobutoxi y similares.
El termino "alcoxialquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente y lineal de uno a seis atomos de carbono o a un radical hidrocarbonado, monovalente y ramificado de tres a seis atomos de carbono sustituido con un
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grupo alcoxi, tal como se ha definido anteriormente, p. ej., 2-metoxietilo, 1-, 2- o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo y similares.
El termino "hidroxialquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente y lineal de uno a seis atomos de carbono o a un radical hidrocarbonado, monovalente y ramificado de tres a seis atomos de carbono sustituido con un grupo hidroxi, tal como se ha definido anteriormente, p. ej., 2-hidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo y similares.
El termino "alquilsulfonilo" se refiere a un radical -SO2R donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
El termino "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)OR donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.
El termino "acilo" se refiere a un radical -COR donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente, saturado y dclico de tres a diez atomos
de carbono donde uno o dos atomos de carbono se pueden reemplazar por un grupo oxo, p. ej., ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y similares.
El termino "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, tal como fluoro o cloro.
El termino "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como el que se ha definido anteriormente, que esta sustituido
con uno o mas atomos halogenos, tal como de uno a cinco atomos halogenos, tales como fluor o cloro, incluidos aquellos sustituidos con halogenos diferentes, p. ej., -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 y similares.
La presente invencion tambien incluye las formas amorfas y polimorficas, y las formas deuteradas de los compuestos descritos en la presente.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto a partir del cual se sintetiza la sal (denominado en ocasiones mas adelante en la presente "compuesto original"). Este tipo de sales incluyen:
sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido sucdnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4- clorobencenosulfonico, acido 2-nafatalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido camforsulfonico, acido glucoheptonico, acido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carbox^lico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido tert-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico; o
sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metalico, p. ej., un ion de un metal alcalino, un ion de un metal alcalinoterreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, W-metilglucamina. Se sobreentiende que las sales farmaceuticamente aceptables son atoxicas. Se puede consultar mas informacion sobre las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 y Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, volumen 66, numero 1, 1-19, que se incorpora a la presente por referencia.
Los compuestos de la presente descripcion pueden tener centros asimetricos. Ciertos compuestos de la presente descripcion que contienen un atomo sustituido asimetricamente se pueden aislar en formas opticamente activas o racemicas. En la tecnica se conocen metodos para preparar formas opticamente activas, por ejemplo, mediante resolucion de materiales. Todas las formas quirales, diastereoisomericas y racemicas quedan incluidas dentro del alcance de esta invencion, a menos que se indique espedficamente la estereoqmmica o la forma isomerica espedfica.
Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros y/o isomeros geometricos. Todos los posibles tautomeros e isomeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de estos, quedan incluidos dentro del alcance de esta descripcion.
Los terminos "opcional" u "opcionalmente" quieren decir que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir, aunque no necesariamente, y que la descripcion incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.
La expresion "portador o excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a un portador o un excipiente que es util para preparar una composicion farmaceutica que sea generalmente segura, atoxica y que no sea inconveniente
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desde un punto de vista biologico ni de otro tipo, e incluye un portador o un excipiente que sea aceptable para el uso farmaceutico en seres humanos.
La expresion "un portador/excipiente farmaceuticamente aceptable", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como mas de uno de este tipo de excipientes.
Los terminos "tratar'' o "tratamiento" referidos a una enfermedad incluyen:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrollen en un mairnfero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aun no ha experimentado ni presentado smtomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus smtomas clmicos; o
(3) paliar la enfermedad, es decir, provocar la remision de la enfermedad o sus smtomas clmicos.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita para tratar una enfermedad, es suficiente para conseguir dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del mam^era que se desee tratar.
Los compuestos que se describen en la presente son inhibidores de tirosina-cinasas, en particular BTK, y, por lo tanto, son utiles en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, smdrome de Sjogren, incluidos el ojo seco de Sjogren y el ojo seco no Sjogren, esclerosis multiple, smdrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, smdrome de opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolfpidos, anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, celiaqrna, smdrome de Goodpasture, purpura trombocitopenica idiopatica, neuritis optica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolttica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, fatiga cronica, disautonomfa, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotorna, escleroderma y vulvodinia.
Los compuestos descritos en la presente tambien son utiles en el tratamiento de una enfermedad o afeccion heteroinmunitaria. En otra realizacion descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una afeccion o enfermedad heteroinmunitaria, p. ej., enfermedad de injerto contra huesped, trasplante, transfusion, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alergica, rinitis alergica y dermatitis atopica.
En otra realizacion descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una enfermedad inflamatoria, p. ej., asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumorna, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis y vulvitis. En una realizacion, la enfermedad inflamatoria es asma.
En otra realizacion descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece una enfermedad inflamatoria de la piel que incluye, a modo de ejemplo, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, rosacea y lesiones psoriasicas cicatrizantes en la piel, las articulaciones u otros tejidos u organos.
En otra realizacion mas descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece un cancer. En una realizacion, el cancer es un trastorno proliferativo de linfocitos B, p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma linfodtico cronico, leucemia linfodtica cronica, leucemia prolinfodtica de linfocitos B, leucemia mieloide cronica, B-ALL, B-All positiva para el cromosoma Filadelfia, linfoma iinfoplasmadtico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplenico de la zona marginal, mieloma de las celulas plasmaticas, plasmacitoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de las celulas del manto, linfoma mediastmico (tfmico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma de efusion primaria, leucemia/linfoma de Burkitt o granulomatosis linfomatoide. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente se administra combinado con otro agente anticanceroso, p. ej., el agente anticanceroso es un inhibidor de la senalizacion de protemas cinasas activadas por mitogenos, p. ej., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o lY294002.
En otra realizacion mas descrita en la presente, el paciente que necesita tratamiento o que se ha determinado que lo necesita padece un trastorno tromboembolico, p. ej., infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusion despues de una angioplastia, reestenosis despues de una angioplastia, reoclusion despues de una derivacion aortocoronaria,
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reestenosis despues de una derivacion aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periferico, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda.
Otra realizacion mas descrita en la presente es el uso de compuestos y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que se describen en la presente para su uso como medicamento. En una realizacion, el uso es para tratar una enfermedad inflamatoria o enfermedades proliferativas.
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente en la presente que implican el tratamiento de trastornos proliferativos, incluido el cancer, se encuentran otras realizaciones que implican la terapia combinada. En tales realizaciones, el compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que se describen en la presente se administran combinados con al menos un agente adicional seleccionado entre alemtuzumab, trioxido de arsenico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos a base de platino tales como cisplatino, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, taxolTM, docetaxol, temozolomida, tioguanina o clases de farmacos que incluyen hormonas (un antiestrogeno, un antiandrogeno y analogos de la hormona que libera gonadotropina, interferones tales como alfa interferon, mostazas nitrogenadas tales como busulfan, melfalan y mecloretamina, retinoides tales como tretinoma, inhibidores de topoisomeras tales como irinotecan y topotecan, inhibidores de tirosina-cinasas tales como gefinitinib e imatinib, y agentes que tratan los signos o smtomas inducidos por este tipo de terapia que incluyen, por ejemplo, alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron y dronabinol. Cuando se emplea la terapia combinada, los agentes se pueden administrar de forma simultanea o secuencial.
La actividad inhibitoria de cinasas de los compuestos de la presente invencion se puede evaluar mediante metodos muy conocidos en la tecnica. La actividad inhibitoria de BTK de los compuestos y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se puede evaluar utilizando los ensayos in vitro e in vivo que se describen a continuacion en los Ejemplos biologicos 1-3. Se considera que una determinacion de actividad inhibitoria de cinasas obtenida mediante cualquiera de estos ensayos es una actividad inhibitoria de cinasas que queda dentro del alcance de esta invencion incluso si ninguno de los demas ensayos proporciona una determinacion de la actividad inhibitoria de cinasas.
Sin que ello suponga cenirse a ninguna teona mecamstica espedfica, en aquellas realizaciones en las que el compuesto de la presente invencion es un inhibidor covalente reversible, se cree que el grupo sulfhidrilo de una cistema y un atomo de carbono que forma parte del doble enlace carbono-carbono (es decir, olefina) del compuesto de la presente invencion puede formar un enlace covalente reversible, es decir, labil, definido en la presente, tal como cuando el residuo Cys 481 ataca a un atomo de carbono deficiente en electrones del doble enlace carbono- carbono (olefina) en el compuesto de la presente invencion para formar un aducto tiolico (p. ej., reaccion de Michael con cistema).
En algunas realizaciones, el atomo de carbono deficiente en electrones de la olefina dista del carbono que esta unido al grupo ciano y del resto -Z-CO- atractor de electrones en los compuestos de la presente invencion. Por lo tanto, la combinacion de los restos ciano y “-Z-CO-” y el resto olefmico al que estan enlazados en los compuestos de la presente invencion puede incrementar la reactividad de la olefina para que forme un aducto tiolico con el residuo de cistema del centro activo en BTK.
Los compuestos de la presente invencion se unen a BTK de dos formas diferentes. Ademas de la union covalente labil, descrita anteriormente, tambien forman una union no covalente (p. ej., a traves de fuerzas de van der Waals, puentes de hidrogeno, interacciones hidrofobicas, interacciones hidrofflicas y/o interacciones entre cargas electrostaticas) con BTK, siendo la union no covalente suficiente para inhibir al menos parcialmente la actividad cinasa de la BTK.
Tal como se ha descrito anteriormente, la union covalente labil entre el compuesto de la invencion y BTK se produce entre la olefina del inhibidor y la cadena lateral tiolica del residuo de cistema 481 en o cerca del sitio en el que el compuesto presenta la union no covalente mencionada anteriormente con la BTK.
Como resulta evidente, los compuestos de la presente invencion que son inhibidores covalentes reversibles presentan tanto una union covalente mediada por cistema como una union no covalente con la BTK. Esto contrasta con los inhibidores reversibles no covalentes que inhiben la BTK unicamente mediante una union no covalente y carecen de la union covalente mediada por cistema.
El resultado de la union de los compuestos de la presente invencion con BTK de las dos formas diferentes es un inhibidor covalente reversible con una tasa de disociacion lenta y una accion de duracion prolongada, en algunos casos comparable con un inhibidor covalente irreversible sin formar aductos proteicos irreversibles permanentes. La diferencia entre los inhibidores covalentes reversibles e irreversibles, en particular los compuestos descritos en la presente, se puede determinar utilizando ensayos descritos en la presente.
En general, la union que se produce en un inhibidor que forma un enlace covalente reversible con BTK, es decir, los compuestos descritos en la presente, es estable cuando la BTK esta en ciertas configuraciones y propensa a la ruptura cuando la BTK esta en configuraciones diferentes (en ambos casos en condiciones fisiologicas), mientras
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que la interaccion entre un inhibidor que forma un enlace covalente irreversible es estable en condiciones fisiologicas incluso cuando la BTK esta en configuraciones diferentes.
Un enlace covalente reversible normalmente imparte propiedades excepcionales relacionadas con el tiempo de permanencia del compuesto en el sitio de union que contiene cistema. En este contexto, el tiempo de permanencia se refiere a la duracion temporal del complejo de compuesto-diana en condiciones diferentes (remftase a Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and itsjmplications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006).
La presencia de un enlace covalente reversible en un inhibidor covalente reversible, como los que se describen en la presente, puede hacer que el tiempo de permanencia sea prolongado en comparacion con un compuesto que no forme un enlace covalente con BTK. En una realizacion descrita en la presente, los compuestos de la presente invencion que son inhibidores covalentes reversibles tienen un tiempo de permanencia de al menos aproximadamente 1 h, el tiempo de permanencia se puede medir utilizando un ensayo de ocupacion en un entorno bioqmmico o celular (remftase al Ejemplo biologico 7 descrito mas adelante). Ademas, el tiempo de permanencia se puede medir utilizando un ensayo funcional tras un penodo de reposo farmacologico definido.
Los compuestos que forman un enlace covalente irreversible en un inhibidor covalente irreversible comparten estas propiedades de un tiempo de permanencia mas prolongado, pero no obstante se pueden diferenciar de un inhibidor covalente reversible utilizando un ensayo de reversibilidad. La capacidad del compuesto de la invencion para formar un enlace covalente reversible con el residuo Cys481 de BTK (UniprotKB, ID de la secuencia: Q06187) y el enlace olefmico en el compuesto de la invencion se puede determinar mediante los ensayos que se describen mas adelante en los Ejemplos biologicos 5-8. Una determinacion de la reversibilidad de la union del enlace covalente entre el residuo de cistema y el enlace olefmico del compuesto de la invencion mediante cualquiera de los Ejemplos biologicos 5-8 descritos mas adelante se considera que se trata de una reversibilidad de la union dentro del alcance de esta invencion incluso si uno o mas de los demas metodos no da como resultado una determinacion de reversibilidad de la union.
En general, los compuestos de esta descripcion se administraran en una cantidad terapeuticamente eficaz a traves de cualquiera de las vfas de administracion aceptadas para agentes con utilidades similares. Las cantidades terapeuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente pueden variar entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente al dfa, las cuales se pueden administrar en dosis unicas o multiples. Un nivel posologico adecuado puede estar comprendido entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 250 mg/kg al dfa, entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 100 mg/kg al dfa o entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg al dfa. Dentro de este rango, la dosis puede estar comprendida entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 0.5, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 5 o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/kg al dfa. Para la administracion oral, las composiciones se pueden proporcionar preferentemente en forma de comprimidos que contienen entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 1000 miligramos del principio activo, particularmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del principio activo. La cantidad real administrada del compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de esta invencion, es decir, el principio activo, dependera de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se desee tratar, la edad y el estado de salud relativo del paciente, la potencia del compuesto y/o su sal farmaceuticamente aceptable que se este utilizando, la via y la forma de administracion, y otros factores.
En general, los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables de esta invencion se administraran como composiciones farmaceuticas por cualquiera de las siguientes vfas: administracion oral, sistemica (p. ej., transdermica, intranasal o por supositorio), topica o parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutanea). El modo preferido de administracion es oral utilizando una pauta posologica diaria conveniente, que se puede ajustar de acuerdo con el grado de afliccion. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, formulaciones de liberacion lenta o con recubrimiento enterico, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualesquiera otras composiciones adecuadas.
La eleccion de la formulacion depende de varios factores tales como el modo de administracion del farmaco (p. ej., para la administracion oral, se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, pastillas o capsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia con actividad farmacologica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmaceuticas especialmente para farmacos que presentan una biodisponibilidad baja sobre la base del principio de que la biodisponibilidad se puede incrementar incrementando el area superficial, es decir, reduciendo el tamano de partmula. Por ejemplo, la Pat. de EE. UU. N.° 4.107.288 describe una formulacion farmaceutica con partmulas con un tamano comprendido entre 10 y 1000 nm, en la cual el material activo tiene como soporte una matriz reticulada de macromoleculas. La Pat. de EE. UU. N^ 5.145.684 describe la produccion de una formulacion farmaceutica en la que la sustancia con actividad farmacologica se pulveriza sobre nanopartmulas (tamano de partmula medio de 400 nm) en presencia de un modificador superficial y a continuacion se dispersa en un medio ftquido para obtener una formulacion farmaceutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones estan compuestas por, en general, un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable que se describen en la presente combinados con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable tal como
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aglutinantes, surfactantes, diluyentes, agentes tamponantes, antiadherentes, deslizantes, poKmeros hidrofilos o hidrofobos, retardantes, agentes estabilizantes o estabilizadores, desintegrantes o superdesintegrantes, antioxidantes, agentes antiespumantes, rellenos, saborizantes, colorantes, lubricantes, sorbentes, conservantes, plastificantes y edulcorantes. Los excipientes aceptables son atoxicos, facilitan la administracion y no afectan de forma adversa al beneficio terapeutico del compuesto descrito en la presente. Tal excipiente puede ser cualquier excipiente solido, lfquido, semisolido o, en el caso de una composicion en forma de aerosol, gaseoso del que disponga por lo general un experto en la tecnica.
Los excipientes farmaceuticos solidos incluyen almidon, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato de calcio, gel de sflice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada y similares. Los excipientes lfquidos y semisolidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluidos los del petroleo, origen animal, vegetal o sintetico, p. ej., aceite de mam, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolf, etc. Los portadores lfquidos, en particular para las soluciones inyectables, incluyen agua, solucion salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Los compuestos y/o la sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion tambien se pueden administrar por via intranasal. En la tecnica hay constancia de formulaciones intranasales, p. ej., remftase a las Patentes de EE. Uu. N.os 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. La eleccion de excipientes dependera de la naturaleza de la forma farmaceutica nasal, p. ej., soluciones, suspensiones o polvo. Para la administracion por inhalacion, los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden estar en forma de soluciones, suspensiones y polvos. Estas formulaciones se administran como un aerosol, una nebulizacion o un polvo, y se pueden administrar a partir de envases presurizados o un nebulizador con un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, nitrogeno, dioxido de carbono, etc. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de la dosis se puede determinar proporcionando una valvula para suministrar una cantidad controlada. Las capsulas y los cartuchos para usar en un inhalador se pueden formular de modo que contengan una mezcla en polvo del compuesto descrito en la presente y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidon.
La formulacion topica puede ser un lfquido, suspension, emulsion o similar, y se puede preparar mediante metodos muy conocidos en la tecnica. La formulacion contendra, en terminos de porcentaje en peso (% p), entre aproximadamente un 0.01 y un 99.99% p de un compuesto y/o sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente respecto a la formulacion total, siendo el resto uno o mas excipientes farmaceuticos adecuados, y se puede administrar en monodosis o multidosis. Los excipientes adecuados incluyen polfmeros, surfactantes, tamponantes o agentes reguladores del pH, agentes reguladores de la tonicidad y la osmolaridad, conservantes y agentes dispersantes.
Otros excipientes farmaceuticos aceptables y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20.a ed., 2000).
El nivel del compuesto en una formulacion puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la tecnica. Normalmente, la formulacion contendra, en terminos de porcentaje en peso (% p), entre aproximadamente un 0.01 y un 99.99% p de un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente respecto a la formulacion total, siendo el resto uno o mas excipientes farmaceuticos adecuados.
Los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden utilizar combinados con uno o mas farmacos adicionales en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales los compuestos de la presente invencion o los farmacos adicionales pueden ser utiles, donde la combinacion de los farmacos es mas segura o mas eficaz que cada uno de ellos por separado. Tal farmaco o farmacos adicionales se pueden administrar por una via y en una cantidad empleadas habitualmente para tal uso, de forma simultanea o secuencial respecto a un compuesto de la presente descripcion. Cuando un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion se utiliza de forma simultanea con uno o mas farmacos adicionales, se prefiere una composicion farmaceutica en forma farmaceutica unitaria que contenga tales farmacos adicionales y el compuesto y/o la sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion. Sin embargo, la terapia combinada tambien puede incluir terapias en las que el compuesto y/o la sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion y el o los farmacos adicionales se administren en regfmenes diferentes que se solapen. Tambien se contempla que cuando se utilicen combinados con uno o mas principios activos adicionales, los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion y los principios activos adicionales se podran utilizar en dosis menores que cuando se emplea cada uno de forma individual.
Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente descripcion tambien incluyen aquellas que contienen uno o mas principios activos adicionales, ademas de un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion.
Las combinaciones anteriores incluyen las combinaciones de un compuesto de la presente descripcion no solamente con un compuesto activo adicional, sino tambien con dos o mas compuestos activos adicionales. Asimismo, los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden utilizar combinados con
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farmacos adicionales que se utilicen para la prevencion, el tratamiento, el control, la correccion o la reduccion del riesgo de padecer las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente descripcion son utiles. Tales farmacos adicionales se pueden administrar por una via y en una cantidad que los expertos en la tecnica emplean habitualmente para tal uso, de forma simultanea o secuencial respecto a un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion. Cuando un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion se utiliza de forma simultanea con uno o mas farmacos adicionales, se prefiere una composicion farmaceutica que contenga tales farmacos adicionales ademas del compuesto y/o la sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente descripcion tambien incluyen aquellas que ademas contienen uno o mas principios activos adicionales, ademas de un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion. La proporcion en peso del compuesto y/o la sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion respecto al segundo principio activo puede variar y dependera de la dosis eficaz de cada principio activo. En general, se utilizara una dosis eficaz de cada uno.
Cuando el paciente padece o corre el riesgo de padecer una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad alergica, se puede utilizar un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion con uno o mas de los siguientes agentes terapeuticos en cualquier combinacion: inmunosupresores (p. ej., tacrolimus, dietilestilbestrol, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato o FTY720), glucocorticoides (p. ej., prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), farmacos antiinflamatorios no estereoides (p. ej., salicilatos, acidos arilalcanoicos, acidos 2-arilpropionicos, acidos A/-arilantramlicos, oxicams, coxibs o sulfonanilidas), inhibidores espedficos de Cox-2 (p. ej., valdecoxib, celecoxib o rofecoxib), leflunomida, tioglucosa de oro, tiomalato de oro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, protemas de union a TNF-alfa (p. ej., infliximab, etanercept o adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-beta, interferon-gamma, interleucina-2, vacunas antialergicas, antihistammicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina y anticolinergicos.
Cuando el paciente padece o corre el riesgo de padecer un trastorno proliferativo de los linfocitos B (p. ej., mieloma plasmocelular), el paciente se puede tratar con un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente en cualquier combinacion con uno o mas agentes anticancerosos adicionales. En algunas realizaciones, uno o mas de los agentes anticancerosos son agentes proapoptoticos. Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, sin caracter limitante, cualquiera de los siguientes: gosifol, genasense, polifenol E, clorofusina, acido holo- frans-retinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, acido holo-frans-retinoico, doxorrubicina, vincristina, etoposido, gemcitabina, imatinib (Gleevec™), geldanamicina, 17-A/-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 o PD184352, Taxol™, denominado tambien "paclitaxel", que es un farmaco anticanceroso muy conocido que actua incrementando y estabilizando la formacion de microtubulos, y docetaxol tal como Taxotere™. Tambien se ha demostrado que los compuestos que comparten el esqueleto de taxano basico como caractenstica estructural comun tienen la capacidad de detener celulas en las fases G2-M debido a microtubulos estabilizados y pueden ser utiles para tratar el cancer combinados con los compuestos que se describen en la presente.
Otros ejemplos de agentes anticancerosos que se pueden utilizar combinados con un compuesto descrito en la presente incluyen los inhibidores de la senalizacion de protemas cinasas activadas por mitogenos, p. ej., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (p. ej., rituxan).
Otros agentes anticancerosos que se pueden emplear combinados con un compuesto descrito en la presente incluyen Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatino, acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; demesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sodico de estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluida la interleucina II recombinante o rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa- n3; interferon beta-1a; interferon gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol;
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Otros agentes anticancerosos que se pueden emplear combinados con un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente incluyen: 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagosnistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protrema 1 antidorsalizante morfogenetica; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; acido apurmico; ara- CDP-DL-PTBA; arginina-desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatin III ; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartflago; carzelesina; inhibidores de casema-cinasas (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinones; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolttico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogeno; antagonistas de estrogeno; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; acido ibandronico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridones; imiquimod; peptidos immunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento insulinoide 1; agonistas de interferon; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sufato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibitorio de la lecucemia; interferon alfa leucocitario; leuprolida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lipofllico; compuestos de platino lipofflicos; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilina; peptidos lfticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas matriciales; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario incorrectamente apareado; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina corionica humana; monofosioril lfpido A+ pared celular sk con dietilestilbestrol; mopidamol; inhibidor de los genes de multirresistencia; terapia a base del supresor 1 multitumoral; agente anticanceroso a base de mostaza; micaperoxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; acido neridronico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores del oxido mtrico; antioxidante de tipo nitroxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotido; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sodico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilflico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sodico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasomas; modulador inmune a base de protema A; inhibidor de protema cinasa C; inhibidores de protema cinasa C, microalgaceo; inhibidores de protema tirosina-fosfatasa; inhibidores de purina-nucleosido- fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la protema ras-farnesil- transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP;
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reteliptina desmetilada; etidronate de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; R.sub.11 retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimeticos de Sdi 1; semustina; senescencia derivada 1; oligonucleotidos sentido; inhibidores de la transduccion de senales; moduladores de la transduccion de senales; protema de union a antigeno monocatenaria; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato sodico; fenilacetato sodico; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inhibidor de celulas madre; inhibidores de la division de las celulas madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de los peptidos intestinales vasoactivos superactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sinteticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodico; tegafur; tellurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil-etiopurpurina de estano; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de celulas madre totipotentes; inhibidores de la traduccion; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina-cinasas; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, genoterapia eritrocitaria; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamero.
Otros agentes anticancerosos adicionales que se pueden emplear combinados con un compuesto descrito en la presente incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales u hormonas, p. ej., mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfan), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomusitna, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin caracter limitante, analogos del acido folico (p. ej., metotrexato) o analogos de pirimidina (p. ej., Citarabina), analogos de purina (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Los ejemplos de productos naturales utiles combinados con un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente incluyen, sin caracter limitante, alcaloides de la vinca (p. ej., dietilestilbestrol, vincristina), epipodofilotoxinas (p. ej., etoposido), antibioticos (p. ej., daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (p. ej., L-asparaginasa) o modificadores de la respuesta biologica (p. ej., interferon alfa).
Los ejemplos de agentes alquilantes que se pueden emplear combinados con un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable descrita en la presente incluyen, sin caracter limitante, mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (p. ej., hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfan), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin caracter limitante, analogos del acido folico (p. ej., metotrexato) o analogos de pirimidina (p. ej., fluorouracilo, floxuridina, Citarabina), analogos de purina (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Los ejemplos de hormonas y antagonistas utiles combinados con un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente incluyen, sin caracter limitante, adrenocorticosteroides (p. ej., prednisona), progestinas (p. ej., caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogenos (p. ej., dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrogeno (p. ej., tamoxifeno), androgenos (p. ej., propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogeno (p. ej., flutamida), analogo de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej., leuprolida). Otros agentes que se pueden utilizar en los metodos y las composiciones que se describen en la presente para el tratamiento o la prevencion del cancer incluyen complejos de coordinacion de platino (p. ej., cisplatino, carboblatina), antracenodiona (p. ej., mitoxantrona), urea sustituida (p. ej., hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (p. ej., procarbazina), supresor adrenocortical (p. ej., mitotano, aminoglutetimida).
Los ejemplos de agentes anticancerosos que actuan deteniendo celulas en las fases G2-M debido a microtubulos estabilizados y que se pueden utilizar combinados con un compuesto inhibidor de BTK y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la invencion incluyen, sin caracter limitante, los siguientes farmacos comercializados y farmacos en fase de desarrollo: Erbulozol (conocido tambien como R-55104), Dolastatina 10 (conocida tambien como DLS-10 y NSC-376128), isetionato de Mivobulina (conocido tambien como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (conocida tambien como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, conocido tambien como E-7010), Altorirtinas (tales como Altorirtina A y Altorirtina C), Espongistatinas (tales como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 y Espongistatina 9), clorhidrato de Cemadotina (conocido tambien como LU- 103793 y NSC-D-669356), Epotilonas (tales como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (conocida tambien como desoxiepotilona A o dEpoA), Epotilona D (denominada tambien kOS-862, dEpoB y desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-oxido de Epotilona B , N-oxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (conocida tambien como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (conocida tambien como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26- fluoroepotilona), Auristatina PE (conocida tambien como NSC-654663), Soblidotina (conocida tambien como TZT- 1027), LS-4559-P (Pharmacia, conocido tambien como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, conocido tambien como LS- 477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, conocido tambien como WS-9885B), Gs-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Hungara de las Ciencias), BSF-223651 (BASF, conocido tambien como ILX-651 y lU-223651), SAH- 49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138
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(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (conocida tambien como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, conocido tambien como AVE-8063A y CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, conocido tambien como AVE- 8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl y RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (conocida tambien como NSC-106969), T-138067 (Tularik, conocido tambien como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, conocido tambien como DDE-261 y WHI-261), H10 (Universidad Estatal de Kansas), H16 (Universidad Estatal de Kansas), Oncocidina A1 (conocida tambien como BTO-956 y DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, conocido tambien como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Facultad de Medicina del Monte Sinaf, conocido tambien como MF-569), Narcosina (conocida tambien como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-bAaBU (Cytoskeleton/Facultad de Medicina del Monte Sinaf, conocido tambien como MF-191), TMPN (Universidad Estatal de Arizona), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (conocida tambien como NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Facultad de Medicina del Monte Sinaf), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, conocido tambien como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (tales como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina), Caribaeosido, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A- 293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)- Fenilahistina (conocida tambien como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, conocido tambien como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (conocido tambien como SPA-110, sal trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sodico de Resverastatina, BPR-OY-007 (Institutos Nacionales de Investigacion de la Salud) y SSR-250411 (Sanofi).
Cuando el paciente padece o corre el riesgo de padecer un trastorno tromboembolico (p. ej., accidente cerebrovascular), el paciente se puede tratar con un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable descritos en la presente en cualquier combinacion con uno o mas agentes antitromboembolicos. Los ejemplos de agentes antitromboembolicos incluyen, sin caracter limitante, cualesquiera de los siguientes: agentes trombolfticos (p. ej., alteplasa anistreplasa, estreptocinasa, urocinasa o activador tisular del plasminogeno), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (p. ej., etexilato de dabigatran), inhibidores del factor Xa (p. ej., fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717 o YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran o BIBR 1048.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones de los intermedios (Referencias) y los compuestos finales (Ejemplos) que se describen en la presente se proporcionan para permitir que los expertos en la tecnica comprendan mas facilmente y lleven a la practica la presente descripcion. No se deben considerar que limiten el alcance de la descripcion, sino que son
meramente ilustrativos y representativos de esta. La lmea en el carbono del alqueno, en los siguientes
compuestos, denota que los compuestos se afslan como una mezcla indefinida de los isomeros (E) y (Z).
Referencia 1
Smtesis de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
imagen28
Una mezcla de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 g, 1.11 mol, 1.00 eq) y W-yodosuccinimida (375 g, 1.67 mol, 1.58 eq) en W,W-dimetilformamida (2.5 L) se agito a 80 oC durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y despues se diluyo con 10 L de agua. El solido se separo por filtracion, se lavo con 2 x 1 L de sulfito de sodio acuoso saturado y se seco al vacm para obtener 150 g de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como un solido amarillo.
Referencia 2
Smtesis de (R)-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de fed-butilo
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A una mezcla agitada de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5.9 g, 22.6 mmol, 1.00 eq), (S)-3- hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferf-butilo (10 g, 50 mmol, 2.2 eq) y trifenilfosfina (11.8 g, 45 mmol, 2.0 eq) en tetrahidrofurano (300 mL) a 10 oC se anadio una solucion de azodicarboxilato de diisopropilo en tetrahidrofurano (30 mL) gota a gota en 30 min. La mezcla resultante se agito a temperature ambiente durante 12 h y a continuacion se concentro al vado. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con diclorometano/metanol (100/1) para obtener 3 g de (R)-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de tert- butilo como un solido amarillo.
Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando el (S)-3-hidroxipiperidin-1- carboxilato de ferf-butilo por (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferf-butilo se obtuvo (S)-2-([4-amino-3- yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferf-butilo
Referencia 3
Srntesis del acido (2-fluoro-4-fenoxifenil)boronico
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En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se introdujeron una solucion de 4-bromo-3-fluorofenol (5 g, 26.18 mmol, 1.00 eq) en diclorometano (100 mL), acido fenilboronico (3.5 g, 28.70 mmol, 1.10 eq), Cu(AcO)2 (5.7 g), trietilamina (5.3 g) y tamices moleculares de 4 A (15 g). La solucion resultante se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solidos se eliminaron por filtracion. El filtrado se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro al vado. El residuo se introdujo en una columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:1001:50). De este modo se obtuvieron 2 g de 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno como un aceite incoloro.
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL purgado y en el que se mantuvo una atmosfera inerte de nitrogeno, se introdujo una solucion de 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno (2 g, 7.49 mmol, 1.00 eq) en tetrahidrofurano (20 mL). Se anadio BuLi (1 M, 8 mL) gota a gota con agitacion a una temperatura comprendida entre -70 y -80 oC. La solucion resultante se agito durante 30 min a una temperatura comprendida entre -70 y -80 oC en un bano de nitrogeno lfquido. Se anadio tris(propan-2-il)borato (1.7 g, 9.04 mmol, 1.21 eq) gota a gota con agitacion a una temperatura comprendida entre -70 y -80 °C. La solucion resultante se dejo reaccionar, con agitacion, durante 2 h mas manteniendo la temperatura en un intervalo comprendido entre -70 y -80 °C. Posteriormente, la reaccion se desactivo anadiendo 100 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo, y las fases organicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vado. El residuo se introdujo en una columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:20) para obtener 1.6 g del acido (2-fluoro-4-fenoxifenil)boronico como un solido blanco.
Referencia 4
Srntesis del acido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico
imagen31
A una solucion del acido 2-cianoacetico (8.7 g, 102 mmol) en metanol (200 mL) se anadio 2-metilpropanal (18.6 mL, 204 mmol), la solucion se agito y se observo que la reaccion era ligeramente exotermica. Despues de 30 minutos, se
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anadio piperidina (11.1 mL, 112 mmol) y se continuo agitando durante 1 h antes de eliminar el disolvente al vado con un ligero calentamiento. El material denso se diluyo con eter, se lavo con 125 mL de HCl 1.0 M y a continuacion se lavo con salmuera. La fase organica se seco con sulfato de sodio y se concentro para obtener un aceite incoloro que pesaba 11.2 g del acido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico que precipito en reposo.
Referencia 5
Smtesis del acido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico
imagen32
Mediante el procedimiento utilizado en la referencia, pero empleando pivalaldelddo en vez de 2-metilpropanal, se obtuvo el acido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico.
Ejemplo 4
Smtesis de 2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-
4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo
imagen33
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se introdujo una solucion de 2-bromo-2-metilpropanal (2 g, 13.24 mmol, 1.00 equiv) en eter (10 mL). A continuacion, se anadio 1-metilpiperazina (4.66 g, 46.52 mmol, 3.51 equiv) gota a gota a 0° C. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. El solido se elimino por filtracion. El filtrado se diluyo con agua. La mezcla resultante se lavo con eter. El valor de pH de las capas acuosas se ajusto a 12 con carbonato de potasio. La solucion resultante se extrajo con diclorometano, las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vado. De este modo se obtuvieron 740 mg de 2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanal como un aceite amarillo.
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se introdujeron W,W-dimetilformamida (20 mL), 3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (8.04 g, 19.88 mmol, 1.00 equiv), acido 2-cianoacetico (2.0 g, 23.51 mmol, 1.18 equiv), HATU (9.12 g, 24.00 mmol, 1.21 equiv) y TEA (21.2 mL, 10.00 equiv). La solucion resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente y posteriormente se diluyo con 500 mL de agua. La solucion resultante se extrajo con 4x300 mL de acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. De este modo se obtuvieron 6.2 g de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo como un solido de color amarillo.
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se introdujeron una solucion de tolueno (10 mL), 3-[(3R)-3-[4-amino-3- (2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo (300 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv), 2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanal (541.45 mg, 3.18 mmol, 5.00 equiv) y piperidina (108.29 mg, 1.27 mmol, 2.00 equiv). La solucion resultante se agito durante 3 h a 120 oC en un bano de aceite. La mezcla resultante se concentro al vado. El residuo se aplico sobre una columna de gel de sflice con acetato de etilo:MeOH (5:1). El producto crudo (70 mg) se purifico mediante Flash-Prep-HPLC en las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna: gel de sflice C-is; fase movil: H2O (0.5% de TFA)/CH3CN = 10% que aumento hasta H2O (0.5% de TFA)/CH3CN = 40% en 10 min; detector: UV 254 nm. De este modo se obtuvieron 46.4 mg (12%) de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-
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4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo como un solido blanco. LC-MS-PH-PBF-003-96-0: (ES, m/z): [M+H]+ 625
Ejemplo 6
Smtesis de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4- (piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo
imagen34
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se introdujo una solucion de 2-bromo-2-metilpropanal (5 g, 33.11 mmol, 1.00 equiv) y piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (18.6 g, 99.87 mmol, 3.02 equiv) en eter (80 mL). La solucion resultante se agito durante toda la noche a 25 oC. Los solidos se eliminaron por filtracion. El filtrado organico se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro al vado para obtener 6 g de 4-(2-metil-1-oxopropan- 2-il)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo como un solido blanco.
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se introdujeron 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo (300 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv), piperidina (110 mg, 1.29 mmol, 2.03 equiv), tolueno (30 mL) y 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (820 mg, 3.20 mmol, 5.03 equiv). La solucion resultante se calento a reflujo durante toda la noche. La reaccion se desactivo anadiendo agua. La solucion resultante se extrajo con acetato de etilo, las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se aplico sobre una columna de gel de sflice con acetato de etilo/eter de petroleo (de 1:3 a 1:5). De este modo se obtuvieron 170 mg de (R)-4-(5-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4- ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo como un aceite amarillo.
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 30 mL enfriado hasta 0oC, se introdujeron diclorometano (8 mL), (R)-4-(5-(3-(4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2- il)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (170 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) y acido trifluoroacetico (2 mL). La solucion resultante se agito durante 3 h a 25 oC. La mezcla resultante se concentro al vado y el residuo se disolvio en DCM. La mezcla resultante se lavo con 20 mL de carbonato de potasio acuoso. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante recristalizacion en eter. De este modo se obtuvieron 27 mg de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo como un solido de color amarillo claro.LCMS (ESI, ion pos.) m/z: 610 (M+1).
Ejemplo 8
Smtesis de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-
4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo
imagen35
A una solucion de 2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanal (108.3 mg, 0.6400 mmol) en MeCN (6 mL), se anadio pirrolidina (0.11 mL, 1.27 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 oC y a continuacion se anadio TMS-Cl (0.11 mL, 0.85 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 10 min antes de anadir 3-[(2S)-2-[[4- 5 amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo (100 mg, 0.210
mmol). La mezcla se agito durante 3 h a temperatura ambiente, comprobando el avance de la reaccion por TLC y LC-MS. Se anadieron 15 mL de agua a la mezcla y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Los residuos se colocaron en una placa de TLC y se purificaron utilizando MeOH:CH2Cl2 = 9:100 para obtener el producto puro 2-[(2S)-2-[[4-amino-3- 10 (2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-
enonitrilo (93 mg, 0.1491 mmol, 70.302% de rendimiento) como un polvo de color amarillo claro. LC-MS (ES, m/z): 625 [M+H].
Ejemplo 8A: Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando el 2-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)propanal por 2-metil-2-(4-etilpiperazin-1-il)propanal, se sinterizo 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- 15 fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo.
Ejemplo 9
Smtesis de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-
4-piperazin-1 -ilpent-2-enonitrilo
imagen36
20 Paso 1
Se agito 2-metilpropanal (1 mL, 10.96 mmol) en DCM (10 mL) mientras se enfriaba con un bano de hielo. Se anadio bromo (0.62 mL, 12.05 mmol) lentamente a traves de un embudo de adicion a lo largo de un penodo de 15 min. Despues de agitar durante 1 h a 0 oC, la reaccion se concentro hasta obtener un lfquido de color amarillo claro. Este
se volvio a disolver en DCM (10 mL) y se enfrio con un bano de hielo mientras se anadfa piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (2.04 g, 10.96 mmol) lentamente (diluido en 5-10 mL de DCM) a lo largo de un penodo de 30 minutos. Se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavo con salmuera, luego la capa de DCM remanente se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro para 5 obtener 4-(1,1-dimetil-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo como un solido de color amarillo claro que se utilizo directamente sin purificacion adicional.
Paso 2
A una solucion de 4-(1,1-dimetil-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (326.2 mg, 1.27 mmol) en DCM (6 mL), se anadio pirrolidina (0.17 mL, 2.04 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 oC y a continuacion se 10 anadio TMS-Cl (0.13 mL, 1.02 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 10 min antes de anadir
3- [(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo (120 mg, 0.250 mol). La mezcla se agito durante 4 h a temperatura ambiente, momento en el que se confirmo el final de reaccion por TLC y LC-MS. Se anadieron 30 mL de agua a la mezcla, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y
15 se evaporo el disolvente al vado. El residuo se disolvio en una cantidad minima de CH2Cl2, se introdujo en una columna de gel de sflice y se purifico con un gradiente 20-30% de MeOH/CH2Cl2(1/4):EtOAc para obtener el producto crudo 4-[4-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-ciano- 1,1-dimetil-4-oxobut-2-enil]piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo como un aceite de color amarillo claro.
Paso 3
20 A una solucion de HCl 4 N en dioxano (0.5 mL, 0.050 mmol) en THF (1 mL) en un bano de hielo, se anadio 4-[4- [(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-ciano-1,1-dimetil-4-oxobut- 2-enil]piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo (32.9 mg, 0.050 mmol). Se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a temperatura ambiente, momento en el que se confirmo el final de reaccion por TLC y LC-MS. La mezcla se concentro al vado, se ajusto el pH con NaHCO3 a pH 6-7 y la capa acuosa se extrajo con CH2O2. Las 25 capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se elimino el disolvente para obtener el producto 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1- carbonil]-4-metil-4-piperazin-1-ilpent-2-enonitrilo (24 mg, 0.039 mmol, 85% de rendimiento) como un polvo blanquecino. LC-MS (ES, m/z): 610 [M+H]
Ejemplo 10
30 Smtesis de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-
4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo
imagen37
Se agito 2-metilpropanal (0.5 mL, 5.48 mmol) en DCM (10 mL) mientras se enfriaba con un bano de hielo. Se anadio 35 bromo (0.31 mL, 6.03 mmol) lentamente a traves de un embudo de adicion a lo largo de un penodo de 15 min. Despues de agitar durante 1 h a 0 oC, la reaccion se concentro hasta obtener un lfquido de color amarillo claro. Este se volvio a disolver en DCM (5 mL) y se enfrio con un bano de hielo mientras se anadfa W-metiloxetan-3-amina (0.49 mL, 5.48 mmol) lentamente (diluida en 5-10 mL de DCM) a lo largo de un penodo de 10 minutos. A continuacion se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se 40 lavo con salmuera y posteriormente la capa de DCM remanente se lavo con HCl 0.5 N. Se ajusto el pH de las capas acuosas combinadas con KOH a pH 10-11, se extrajeron con CH2Cl2, y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2-metil-2-[metil(oxetan-3- il)amino]propanal como un lfquido de color amarillo claro. El material crudo se utilizo directamente en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Paso 2
A una solucion de 2-metil-2-[metil(oxetan-3-il)amino]propanal (100.0 mg, 0.6400 mmol) en DCM (5 mL), se anadio pirrolidina (0.06 mL, 0.760 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 o C, a continuacion se anadio TMS-Cl (0.06 mL, 0.51 mmol), se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito durante 10 min antes de anadir 35 [(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo (60 mg,
0.13 mmol). La mezcla se agito durante 50 minutos y se considero que la reaccion habfa finalizado comprobando su avance por TLC y LC-MS. La mezcla de reaccion se lavo con 15 mL de Sat.Na2HCO3 y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2O2 y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se elimino. El residuo se introdujo en una columna de gel de sflice y se purifico 10 con [MeOH:CH2Ch(1:4)]:20%, 30% de EtOAc para obtener el producto crudo 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-i]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo (61.8 mg,0.1012 mmol, 79.5% de rendimiento) como un solido blanquecino. lC-MS (ES, m/z): 612 [M+H]
Ejemplo 10a
imagen38
15 Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando el (R)-3-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo por (S)-3-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-
4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo, se obtuvo (R)-2-(2-((4-amino-3- (2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-4- metilpent-2-enonitrilo. LC-MS (ES, m/z): 612 [M+H]
20 Ejemplo 10b
(S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-
il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo
imagen39
Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando la W-etiloxetan-3-amina por N- 25 metiloxetan-3-amina, se obtuvo (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-
il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo. LC-MS (Es, m/z): 626 [M+H]
5
10
15
20
25
30
Smtesis de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-
4-(oxetan-3-ilamino)pent-2-enonitrilo
imagen40
Paso 1
Se agito 2-metilpropanal (0.5 mL, 5.48 mmol) en DCM (10 mL) mientras se enfriaba con un bano de hielo. Se anadio bromo (0.31 mL, 6.03 mmol) lentamente a traves de un embudo de adicion a lo largo de un penodo de 15 min. Despues de agitar durante 1 h a 0 oC, la reaccion se concentro hasta obtener un Kquido de color amarillo claro. Este se volvio a disolver en DCM (5 mL) enfriado con un bano de hielo mientras se anadfa lentamente oxetan-3-amina (0.39 mL, 5.48 mmol) (diluida en 5-10 mL de DCM) a lo largo de un penodo de 10 minutos, a continuacion se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavo posteriormente con salmuera y la capa de DCM remanente se lavo con HCl 0.5 N. Se ajusto el pH de las capas acuosas combinadas con KOH a pH 10-11, se extrajeron con CH2Cl2, y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2-metil-2-(oxetan-3- ilamino)propanal como un lfquido de color amarillo claro. El material crudo se utilizo directamente en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Paso 2
A una solucion de 2-metil-2-(oxetan-3-ilamino)propanal (106.3 mg, 0.7400 mmol) en DCM (5 mL), se anadio pirrolidina (0.07 mL, 0.890 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 oC y a continuacion se anadio TMS-Cl (0.08 mL, 0.59 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de anadir 3-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3- oxopropanonitrilo (70 mg, 0.1500 mmol). La mezcla se agito durante 50 minutos, momento en el que se considero que la reaccion habfa finalizado comprobando su avance por TLC y LC-MS. La mezcla se lavo con Na2HCO3 saturado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se elimino. El residuo se coloco en una placa de gel de sflice y se eluyo con [MeOH:CH2Cl2(1:4)]:50%, 60% de EtOAc para obtener el producto puro 2-[(2S)- 2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3- ilamino)pent-2-enonitrilo (35.6 mg, 0.0597 mmol, 40.2% de rendimiento) como un solido blanquecino. LC-MS (ES, m/z): 598 [M+H].
Ejemplo 11a
Smtesis de (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4- metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2-enonitrilo
imagen41
Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando el 3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo por 3-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo, se obtuvo (R)-2-(2-((4-amino-3-(2- 5 fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2-
enonitrilo. LC-MS (ES, m/z): 598 [M+H].
Ejemplo 13
Smtesis de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-
[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo
10
imagen42
La mezcla de 2-metil-2-[metil(oxetan-3-il)amino]propanal (66.69 mg, 0.42 mmol), 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidil]-3-oxopropanonitrilo (100 mg, 0.2100 mmol) y pirrolidina (0.1 mL, 1.27 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 oC y a continuacion se anadio TMS-Cl (0.11 mL, 0.85 mmol). Se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito
15 durante 1 hora mas a temperatura ambiente, comprobando el avance de la reaccion por TLC y LC-MS. Se elimino el disolvente y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna (MeOH, CH2O2, gradiente de MeOH de 0 a 10% para obtener 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1- carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo (118.5 mg) como un polvo blanco. LC-MS (ES, m/z): 612 [M+H]
20 Ejemplo 13a
Smtesis de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-
(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo
imagen43
N
Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando la N-etiloxetan-3-amina por N- metiloxetan-3-amina, se obtuvo (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin- 1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo. LC-MS (ES, m/z): 626 [M+H].
5 Ejemplo 13b
Smtesis de (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carboml)-4- (ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo
imagen44
Mediante el procedimiento que se ha descrito en el ej. 13, pero reemplazando la N-ciclopropiloxetan-3-amina por N- 10 metiloxetan-3-amina, se obtuvo (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-
il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo. lC-MS (ES, m/z): 626 [M+H]
Ejemplo 19
Smtesis de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carboml]-4-metil-4-(6- oxa-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)pent-2-enonitrilo
15
imagen45
Paso 1
10
15
20
25
A una solucion de 2-metilpropanal (5.6 mL, 61.8 mmol) en DCM (75 mL) enfriada con un bano de hielo se anadio bromo (3.2 mL, 61.8 mmol) gota a gota. Despues de 1 h, la solucion de 2-bromo-2-metilpropanal resultante se evaporo hasta un peso de 8.5 g. Este material se agito en DCM (8 mL) a temperatura ambiente y se anadio hemioxalato de 6-oxa-2-azaespiro[3.3]heptano (1.57 mL, 7.19 mmol) junto con TEA (10 mL) y MeOH (3 mL). Tras agitar 2 dfas, la mezcla se diluyo con salmuera (30 mL) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con HCl 1 M (50 mL) y despues se basifico la capa acuosa con KOH hasta pH = 10-11. A continuacion se extrajo con DCM y las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para aislar el 2-metil-2-(6- oxa-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)propanal como un aceite que se utilizo directamente en el siguiente paso.
Paso 2
A una mezcla de (R)-3-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-3-
oxopropanonitrilo (222 mg, 0.46 mmol), 2-metil-2-(6-oxa-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)propanal (231.17 mg, 1.37 mmol) y pirrolidina (0.23 mL, 2.73 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente se anadio cloro(trimetil)silano (0.17 mL, 1.37 mmol). Tras agitar 2 h, la solucion se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo con DCM. Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatograffa para obtener 133 mg de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-(6-oxa-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)pent-2-enonitrilo. MS (ion pos.) m/z: 623 (M+1).
Ejemplo 19a
Smtesis de (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carbonil)-4- metil-4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo
imagen46
Mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente, pero reemplazando el (S)-3-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo por (R)-3-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo, se obtuvo 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-
fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-(6-oxa-2-azaespiro[3.3]heptan-2- il)pent-2-enonitrilo. MS (ion pos.) m/z: 623 (M+1).
Ejemplo 20
Smtesis de 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-(4-
etilpiperazin-1 -il)-4-metilpent-2-enonitrilo
imagen47
N N-
Paso 1
A una solucion enfriada (0 °C) de 2-bromo-2-metilpropanal (2504 mg, 16.58 mmol), preparado como en el Ejemplo 5, en 15 mL de DCM se anadieron 1-etilpiperazina (2.53 mL, 19.9 mmol) y TEA (2.31 mL, 16.58 mmol), y la solucion se agito a TA durante 24 horas. La mezcla se proceso con HCl 1 N (50 mL) y DCM (50 mL x 2). La fase acuosa se 5 basifico con KOH hasta pH ~ 11 y se lavo con DCM (50 mL x 3). Las capas organicas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron (MgSO4) y a continuacion se concentraron para obtener 2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metilpropanal (90% de rendimiento) como un aceite.
Paso 2
Se agito una solucion de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidil]-3- 10 oxopropanonitrilo (0.32 mL, 0.57 mmol), DCM (20 mL) , 2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metilpropanal (211.84 mg, 1.15 mmol) y pirrolidina (0.14 mL, 1.72 mmol) a temperatura ambiente durante 10 minutos, y a continuacion se anadio cloro(trimetil)silano (0.29 mL, 2.3 mmol). La mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se proceso con NaHCO3 saturado (50 mL) y DCM (50 mL x 2), se lavo con cloruro de sodio saturado, se seco (MgSO4) y se concentro para obtener un aceite que se purifico en gel de sflice (5%-50% de iPA/DCM) para obtener 15 2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-4-
metilpent-2-enonitrilo 265 mg (72.3% de rendimiento). mS (ion pos.) m/z: 638 (M+1).
Ejemplos biologicos
Ejemplo 1
Ensayo de la actividad enzimatica de Btk
20 Se utilizo un ensayo para cinasas basado en el de Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) para medir la inhibicion de la actividad de la cinasa Btk ejercida por un compuesto de la presente invencion. Se incubaron diluciones en serie de los compuestos de ensayo con Btk recombinante humana (0.5 nM), ATP (16 pM) y un sustrato peptfdico fosfoaceptor FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (1 pM) a temperatura ambiente durante 3 h. Posteriormente, la reaccion se detuvo con EDTA, con una concentracion final de 20 mM, y el producto de reaccion fosforilado se 25 cuantifico en un Caliper Desktop Profiler (Caliper LabChip 3000). Se calculo el porcentaje de inhibicion para cada dilucion de los compuestos y se calculo la concentracion que produjo un 50% de inhibicion. Este valor se presenta como la CI50. A continuacion se presenta la CI50 para ciertos compuestos de la invencion.
Compuesto en el Ejemplo sintetico #
CI50 (pm) Compuesto en el Ejemplo sintetico # CI50 (pm)
4
0.0003 9 0.0047
6
0.0004 10 0.0021
8
0.0038 11 0.0161
19
0.0015 12 0.0006
13a
0.0009 8A 0.0009
19a
0.0056 13b 0.026
20 0.0009
Ejemplo 2
Medicion de la activacion de BTK en una lmea de linfocitos B Ramos humanos
30 La potencia de los compuestos para inhibir la actividad de BTK se puede evaluar por la union de los compuestos a la diana en linfocitos B Ramos humanos que contienen BTK. El grado de ocupacion de BTK se mide tras tratar las celulas con compuestos y detectar la BTK sin ocupar empleando la union de A/-(2-(4-((E)-4-((R)-3-(4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)etil)-6-(6-(5-(2- oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)hexanamido)hexanamida como sonda.
35 Resumiendo, se anadieron celulas Ramos a placas de 96 pocillos con una densidad de 106 celulas por pocillo. Se anadieron diluciones en serie de los compuestos cuya potencia se deseaba evaluar de tal modo que las concentraciones finales comenzaran en 1 pM y se fueron diluyendo en serie con un factor de 3 para un total de 8 diluciones en serie. La concentracion final en DMSO fue de 0.09% en cada pocillo. Se dejo que los compuestos interaccionaran con las celulas durante 1 h. A continuacion, se anadio una sonda selectiva para BTK a cada pocillo 40 de modo que su concentracion final fuera de 330 nM. El tratamiento con la sonda duro 1 h. Posteriormente, se
separaron las celulas por centrifugacion y se lisaron durante 15-30 minutes sobre hielo. A continuacion, se detecto la union de la sonda a BTK mediante Alphascreen (Perkin Elmer) utilizando un kit para el marcador espedfico de la sonda de BTK. El porcentaje de ocupacion de BTK para cada concentracion de los compuestos se calculo posteriormente en funcion de la deteccion de BTK sin ocupar unido a la sonda marcada. A continuacion, la 5 ocupacion de BTK se represento graficamente como una funcion del logaritmo de la concentracion del compuesto y se calcularon los valores de CI50. El ensayo para medir la ocupacion de BTK se modifico para medir la durabilidad de la union a BTK en celulas eliminado el compuesto del medio de cultivo, incubando las celulas durante pertedos variables y despues midiendo la ocupacion remanente tal como se ha descrito anteriormente. Para las mediciones de la durabilidad, el rango de ocupacion para los compuestos descritos en la presente (salvo para los compuestos 10 descritos en los ejemplos n.os 9, 10a y 13b) despues de un pertedo de reposo farmaceutico de 18 h fue de aproximadamente 3 - 80%.
Ejemplo 3
Bloqueo de la expresion de CD69 en muestras de sangre completa humana
La activacion del receptor de linfocitos B provoca un aumento de la actividad de BTK, la movilizacion de calcio y la 15 activacion de linfocitos B (remftase a Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80 2010). Se ha demostrado que los inhibidores de BTK bloquean la activacion de los linfocitos B tal como se mide mediante la expresion de CD69 (remftase a Karp, R., et. al., Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Reunion de septiembre de 2010 de la Asociacion de la Investigacion sobre la Inflamacion). Se emplea la expresion de CD69 tras la activacion de linfocitos B como una medicion de la actividad de 20 BTK en sangre completa. Se preincubaron aftcuotas de sangre completa con diluciones en serie del compuesto de ensayo durante 30 minutos y a continuacion se activaron con anti-IgM (Fab'2 de cabra, 50 pg/mL). Las muestras se incubaron durante toda la noche a 37 oC, y despues se tineron con anti-CD20 marcado con PE y anti-CD69 marcado con APC (BD Pharmingen) durante 30 minutos de acuerdo con las instrucciones del fabricante. A continuacion, la sangre completa se liso y las celulas separadas en subgrupos para la expresion de CD20 se cuantificaron para 25 determinar la expresion de CD 69 por FACS. El porcentaje de inhibicion se calculo en funcion de un control de DMSO para la ausencia de inhibicion y se represento como una funcion de la concentracion del compuesto de ensayo a partir de la cual se calculo el valor de CI50. El rango de valores de CI50 para los compuestos descritos en la presente (salvo para los compuestos descritos en el ejemplo n.° 13b) fue de aproximadamente 1.4 - 0.08 pM.
Ejemplo 4
30 Inhibicion de la artritis inducida con colageno en ratones
La inhibicion de la artritis inducida con colageno (mCIA) en muridos es un modelo estandar de enfermedad en animales para la artritis reumatoide. Los estudios previos han demostrado que la inhibicion de BTK es eficaz para bloquear mCIA (remftase a Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010). Empezando el dfa 0, se inyecta una emulsion de colageno de tipo II en adyuvante completo de Freund en ratones DBA/1. Los 35 ratones se estimulan 21 dfas despues para sincronizar el desarrollo de la enfermedad. Una vez desarrollada la enfermedad leve, los animales se incorporaron al estudio y se dividieron en grupos aleatoriamente. La dosificacion es oral, Q.D., normalmente durante 11 dfas con el compuesto de ensayo o dexametasona (0.2 mg/kg) como control. Un grupo recibe unicamente vehteulo. El puntaje cftnico (0 - 4) se basa en el alcance de la inflamacion y la gravedad de la artritis. Los puntajes para las cuatro patas se suman con un puntaje maximo de 16. Se miden los anticuerpos 40 anti-colageno e Ig total para cada animal por Elisa al final del estudio (Bolder BioPath, Boulder, CO).
Ejemplo 5
Recuperacion de la actividad cinasa despues de la dialisis para evaluar la union covalente reversible frente a la irreversible
Se anadio un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion en una concentracion 10 45 veces superior a su valor de CI50 a una solucion de la protema cinasa (5 nM) en un tampon que contema Hepes 20 mM [pH 7.5], MgCl2 5 mM, Triton X-100 al 0.01% y ditiotreitol 1 mM. Despues de 60 min a 22 °C, las reacciones se transfirieron a un casete de dialisis (0.1-0.5 mL de Slide-A-Lyzer, MWCO 10 kDa, Pierce) y se dializaron frente a 1 L de tampon (Hepes 20 mM [pH 7.5], MgCh 5 mM Triton X-100 al 0.01% y ditiotreitol 1 mM) a 22 °C. El tampon de dialisis se intercambio dos veces al dfa hasta el final del experimento. Se extrajeron aftcuotas de los casetes de 50 dialisis cada 24 h y posteriormente se analizaron para determinar la actividad de la protema cinasa. La actividad cinasa para cada muestra se normalizo respecto al control de DMSO para cada punto de la evaluacion y se expreso como la media ± SD (desviacion estandar).
Resultados: La actividad cinasa se recupero de la inhibicion ejercida por los compuestos de la presente invencion durante la dialisis. Durante la dialisis extensiva a temperatura ambiente, la actividad cinasa se recupero parcial o 55 completamente, de una forma dependiente del tiempo, de la inhibicion ejercida por un exceso de los compuestos de la presente invencion.
Ejemplo 6
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Analisis espectral de masas
Una protema cinasa que es inhibida por un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion se puede someter a un analisis espectral de masas para evaluar la formacion de aductos covalentes irreversibles y permanentes. Por lo general, en la tecnica se conocen los metodos analfticos adecuados para examinar una protema entera intacta o fragmentos peptidicos generados tras la escision tnptica de la protema cinasa. Tales metodos identifican los aductos proteicos covalentes irreversibles y permanentes observando un pico de masas que corresponde a la masa de una muestra de control mas la masa de un aducto irreversible. A continuacion, se describen dos de estos metodos.
Analisis espectral de masas de la cinasa entera intacta
Metodo:
Se incuba una protema cinasa (5 jM) con un compuesto de la presente invencion (25 jM, 5 equiv) durante 1 h a temperatura ambiente en tampon (Hepes 20 mM [pH 8.0], NaCl 100 mM, MgCh 10 mM). Tambien se prepara una muestra de control que no contiene un compuesto de la presente invencion. La reaccion se detiene anadiendo el mismo volumen de acido formico al 0.4% y las muestras se analizan mediante cromatograffa de lfquidos (columna para protemas Microtrap C18 [Michrom Bioresources], 5% de MeCN, 0.2% de acido formico, 0.25 mL/min; eluyendo con un 95% de MeCN, un 0.2% de acido formico) y espectrometna de masas ESI en lmea (LCT Premier, Waters). Las masas moleculares de la protema cinasa y cualesquiera aductos se pueden determinar con el software MassLynx de deconvolucion.
Resultados: El analisis por espectrometna de masas de protema intacta de alta resolucion de una cinasa que es inhibida por un compuesto de la presente invencion revelara un espectro similar al de la cinasa en ausencia de inhibidor (p. ej., muestra de control). No habra formacion de un nuevo pico en el espectro de masas correspondiente a la masa molecular de la cinasa junto con la masa molecular del compuesto de Formula I. Sobre la base de este experimento, segun se puede aplicar a un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable como los que se describen en la presente, ningun aducto proteico irreversible y permanente sera evidente para un experto en la tecnica.
Analisis espectral de masas del producto de la digestion tnptica de la cinasa Metodo:
Se incuba una protema (10-100 pmol) con un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion (100-1000 pmol, 10 equiv) durante 3 horas antes de la digestion tnptica. Se puede utilizar yodoacetamida como agente alquilante despues de la incubacion con el compuesto. Tambien se prepara una muestra de control que no contiene el compuesto ni la sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion. Para los productos de la digestion tnptica, se diluye una almuota de 1 jL (3.3 pmol) con 10 jL de TFA al 0.1% antes de micro C18 Zip Tipping directamente sobre la diana de MALDI utilizando acido alfa ciano-4-hidroxicinamico como la matriz de desorcion (5 mg/mol en 50:50 de TFA al 0.1%:Acetonitrilo) o acido sinapmico como la matriz de desorcion (10 mg/mol en 50:50 de TFA al 0.1%:Acetonitrilo).
Resultados: El analisis por espectrometna de masas de alta resolucion de los fragmentos tnpticos de una cinasa que es inhibida por un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion revelara un espectro similar al de la cinasa en ausencia de inhibidor (p. ej., muestra de control). No existira ningun indicio de ningun peptido modificado que no este presente en la muestra de control. Sobre la base de este experimento, ningun aducto proteico irreversible y permanente sera evidente para un experto en la tecnica.
Tambien se emplean ensayos celulares opcionalmente para evaluar las propiedades inhibidoras de un compuesto de la presente invencion. Los ensayos celulares incluyen celulas de cualquier fuente adecuada, incluidas las celulas de plantas y animales (tales como las celulas de mairnferos). Tambien se llevan a cabo los ensayos celulares opcionalmente en celulas humanas. Los ensayos celulares de la inhibicion de BTK son muy conocidos en la tecnica e incluyen metodos en los que se suministra un inhibidor a la celula (p. ej., mediante electroporacion, difusion pasiva, microinyeccion y similares) y se mide una variable de valoracion de la actividad, tal como la cantidad de fosforilacion de un sustrato celular, la cantidad de expresion de una protema celular o algun otro cambio en el fenotipo celular al que se sabe que afecta la actividad catalttica de BTK. Por ejemplo, la fosforilacion de un sustrato celular particular se evalua opcionalmente utilizando un anticuerpo de deteccion espedfico o el sustrato celular fosforilado seguida de tecnicas de inmunotransferencia de Western y visualizacion utilizando cualesquiera medios adecuados (p. ej., deteccion de fluorescencia de un anticuerpo marcado fluorescentemente).
La medicion de la reduccion de la actividad catalftica de BTK en presencia de la presente invencion en comparacion con la actividad en ausencia de la presente invencion se realiza opcionalmente utilizando varios metodos conocidos en la tecnica, tales como los ensayos que se describen a continuacion en la seccion de los Ejemplos. En la tecnica se conocen otros metodos para evaluar la actividad de BTK.
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Determinacion del tiempo de permanencia del farmaco en la cinasa
El siguiente es un protocolo que se puede utilizar para distinguir si un compuesto presenta una tasa de disociacion lenta o no existente de BTK, tal como ocurrina normalmente si se forma un enlace covalente entre el compuesto y la diana. La lectura de la disociacion lenta es la capacidad del compuesto de interes para bloquear la union de una molecula trazadora fluorescente de alta afinidad con el sitio activo de la cinasa, segun se detecta utilizando la transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia con resolucion temporal (TR-FRET). Se llevo a cabo el experimento en un tampon que consistfa en Hepes 50 mM, pH 7.5, MgCh 10 mM, 0.01% de Triton X-100 y EGTA 1 mM.
El primer paso del procedimiento consistfa en la incubacion de BTK 500 nM (#PV3587 del catalogo de Invitrogen) con 1.5 |jM de un compuesto de la presente invencion durante 30 minutos en un volumen de 10 jL. A continuacion, la mezcla se diluyo 5 veces mediante la adicion de 40 jL de tampon. A continuacion, se anadio un volumen de 10 jL de la solucion diluida de cinasa/compuesto a un pocillo de una placa de 384 pocillos de baja capacidad (tal como #784076 del catalogo de Greiner). Para comprobar la reversibilidad de la interaccion de la union de la cinasa- compuesto, se preparo una solucion de competicion que contema tanto un trazador fluorescente de alta afinidad como un anticuerpo acoplado a europio. Para BTK, la solucion de competicion contema el trazador 178 1.5 jM (#PV5593 del catalogo de Invitrogen), que es un ligando patentado de alta afinidad para la BTK acoplada al fluoroforo AlexaFluor 647. La solucion de competicion tambien contema 80 nM de un anticuerpo anti-polihistidina acoplado a europio (#PV5596 del catalogo de Invitrogen) que se diseno para unirse a la marca de purificacion polihistidmica en BTK.
Tras anadir 10 jL de la solucion de competicion a la placa de Greiner, la mezcla se incubo durante una hora o mas para permitir la disociacion de los inhibidores no covalentes y la union del trazador de alta afinidad. Cabe esperar que los inhibidores covalentes y de disociacion lenta bloqueen la union del trazador mientras que los inhibidores no covalentes de disociacion rapida no lo haran. La union del trazador a BTK se detecta utilizando TR-FRET entre el resto europio del anticuerpo anti-histidina y el grupo AlexaFluor 647 del trazador 178. La union se evaluo utilizando un instrumento Envision de Perkin Elmer (Modelo 2101) dotado de filtros y espejos compatibles con los experimentos TR-FRET de tipo LANCE. Los datos se representaron como el porcentaje de senal obtenida en ausencia de un compuesto competitivo. La senal de fondo se obtuvo por omision de bTk de la reaccion. Si el compuesto es un inhibidor covalente irreversible, se bloqueara por completo la union del trazador a la diana a lo largo de todo el experimento. Si el compuesto es un inhibidor covalente reversible, el trazador se unira a la diana a medida que el compuesto se disocie de la diana.
Ejemplo 8
Reversibilidad de la union
La siguiente estrategia se desarrollo para diferenciar compuestos que forman un enlace covalente irreversible con sus dianas, tales como compuestos acrilairndicos que no contienen grupos ciano, de compuestos que forman un enlace covalente reversible, es decir, compuestos y/o sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion. Las reacciones se prepararon con la diana proteica en una concentracion mas alta que los compuestos de interes. Tanto los compuestos covalentes irreversibles como los reversibles se unieron a la diana y abandonaron la solucion. Posteriormente, las reacciones se trataron con alteraciones, que inclrnan tanto la desnaturalizacion con clorhidrato de guanidina 5 M como la digestion con tripsina, para evitar el despliegue correcto de la diana. Se descubrio que la alteracion devolvio los compuestos covalentes reversibles a la solucion debido a la disociacion de la diana mientras que los compuestos covalentes irreversibles siguieron unidos a la diana. La concentracion del compuesto en solucion se evaluo tanto antes como despues de la alteracion utilizando cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) acoplada con espectrometna de masas en tandem. Utilizando esta tecnica, se demostro que un compuesto covalente irreversible abandona la solucion tanto en su estado nativo como alterado, mientras que los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables que se describen en la presente la abandonaron en el estado plegado pero volvieron a la solucion despues de la alteracion de la diana, lo cual demuestra que los compuestos y/o las sales farmaceuticamente aceptables que se describen en la presente forman un enlace covalente reversible.
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Ejemplos de formulaciones
Las siguientes son formulaciones farmaceuticas representativas que contienen un compuesto descrito en la presente.
Composicion parenteral
Para preparar una composicion farmaceutica parenteral adecuada para la administracion por inyeccion, se disuelven 100 mg de una sal hidrosoluble de un compuesto descrito en la presente en HPMC al 2%, Tween 80 al 1% en agua DI, pH 2.2 con MSA c.s., hasta una concentracion de al menos 20 mg/mL. La mezcla se incorpora en una forma farmaceutica unitaria adecuada para la administracion por inyeccion.
Composicion oral
Para preparar una composicion farmaceutica para la administracion oral, se mezclan 400 mg de un compuesto descrito en la presente, se mezclan los siguientes ingredientes para crear una mezcla mtima y se prensan en forma de comprimidos ranurados independientes.
Formulacion en forma de comprimido
Los siguientes ingredientes se mezclan para crear una mezcla mtima y se prensan en forma de comprimidos ranurados independientes.
Ingrediente Cantidad por comprimido mg
compuesto de esta invencion
400
almidon de mafz
50
croscarmelosa sodica
25
lactosa
120
estearato de magnesio
5
Formulacion en forma de capsula
Los siguientes ingredientes se mezclan para crear una mezcla mtima y se introducen en una capsula de gelatina de cubierta dura.
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20
25
Ingrediente
Cantidad por capsula mg
compuesto de esta invencion
200
lactosa deshidratada por aspersion
148
estearato de magnesio
2
Composicion para la inhalacion
Para preparar una composicion farmaceutica para la administracion por inhalacion, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en la presente con 50 mg de acido cftrico anhidro y 100 mL de solucion de cloruro sodico al 0.9%. La mezcla se introduce en una unidad de suministro por inhalacion, tal como un nebulizador, que sea adecuada para la administracion por inhalacion.
Composicion en forma de gel topico
Para preparar una composicion farmaceutica en forma de gel topico, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 1.75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol USP purificado. La mezcla en forma de gel resultante se introduce a continuacion en envases, tales como tubos, que son adecuados para la administracion topica.
Composicion en forma de solucion oftalmica
Para preparar una composicion farmaceutica en forma de solucion oftalmica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 0.9 g de NaCl en 100 mL de agua purificada y se filtran utilizando un filtro de 0.2 micrones. La solucion isotonica resultante se introduce a continuacion en unidades de suministro oftalmico, tales como envases para colirios, que sean adecuadas para la administracion oftalmica.
Solucion en forma de espray nasal
Para preparar una solucion farmaceutica en forma de espray nasal, se mezclan 10 g de un compuesto descrito en la presente con 30 mL de una solucion de tampon fosfato 0.05 M (pH 4.4). La solucion se introduce en un administrador nasal disenado para suministrar 100 pL de espray en cada aplicacion.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    donde:
    -Z- es:
    imagen2
    Rc es -C(CH3)2-(piperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-ilo), -C(CH3)2- N(CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-N(CH2CH3)oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-N(ciclopropil)-oxetan-3-ilo, -C(CH3)2-NHoxetan-3-ilo
    0 -C(CH3)2-2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptan-6-ilo;
    y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la revindication 1 y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:
    2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4-
    metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4-
    metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin-
    1 -ilpent-2-enonitrilo;
    2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin- 1 -ilpent-2-enonitrilo;
    2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-
    [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo;
    2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-
    [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrilo;
    2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-
    ilamino)pent-2-enonitrilo;
    2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-
    ilamino)pent-2-enonitrilo;
    2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-
    il)amino]pent-2-enonitrilo;
    2-[(3S)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-carbonil]-4-metil-4-[metil(oxetan-3-
    il)amino]pent-2-enonitrilo;
    5
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    2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carboml]-4-metil-4-(4-
    metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    2-[[(3S)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carboml]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1 -il)pent-2-enonitrilo;
    2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(piperazin-1-
    il)pent-2-enonitrilo;
    2- ((S)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(piperazin-1- il)pent-2-enonitrilo;
    (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pin'olidin-1-carboml)-4-(etil(oxetan-3-
    il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
    (R) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pin'olidin-1-carboml)-4-(etil(oxetan-3- il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
    (S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(etil(oxetan-
    3- il)amino)pent-2-enonitrilo;
    (R) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(etil(oxetan- 3-il)amino)pent-2-enonitrilo;
    (S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
    (R) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
    (S) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pin'olidin-1-carboml)-4-metil-4-(2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
    (R) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pin'olidin-1-carboml)-4-metil-4-(2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrilo;
    2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carbonil]-4-metil-4-(4-
    etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboml]-4-metil-4-(4-
    etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    2-[[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carboml]-4-metil-4-(4-
    etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    2- [[(3S)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carboml]-4-metil-4-(4- etilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilo;
    (S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(oxetan-3- il)aminopent-2-enonitrilo;
    (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-metil-4-(oxetan-3-
    il)aminopent-2-enonitrilo;
    (R) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pin'olidin-1-carboml)-4- (ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
    (S) -2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pin'olidin-1-carboml)-4- (ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
    (R) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-(cidopropil(oxetan-
    3- il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
    (S) -2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pipendin-1-carboml)-4-(ddopropil(oxetan- 3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrilo;
    o una mezcla de sus isomeros R y S; o
    un isomero (E) o (Z) de cualquiera de los compuestos anteriores.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde el compuesto es un isomero (E) o un isomero (Z) de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2- fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrilo que tiene la estructura:
    imagen3
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde el compuesto es una mezcla de un isomero (E) y un isomero (Z) de 2-((R)-3- (4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2- enonitrilo que tiene la estructura:
    imagen4
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto y/o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, donde la composicion farmaceutica es una formulacion de liberacion retardada o con recubrimiento enterico.
  7. 7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades autoinmunitarias, enfermedades o afecciones heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias y canceres.
  8. 8. Un compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la enfermedad se selecciona entre enfermedades autoinmunitarias, enfermedades o afecciones heteroinmunitarias y enfermedades inflamatorias, donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona entre enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, smdrome de Sjogren, ojo seco de Sjogren, enfermedad del ojo seco no Sjogren, esclerosis multiple, smdrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, smdrome de opsoclono- mioclono, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolfpidos, anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, celiaqrna, smdrome de Goodpasture, purpura trombocitopenica idiopatica, neuritis optica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolttica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, fatiga cronica, disautonomfa, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotoma, escleroderma y vulvodinia; la enfermedad o afeccion heteroinmunitaria se selecciona entre enfermedad de injerto contra huesped, trasplante, transfusion, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alergica, rinitis alergica y dermatitis atopica; y donde la enfermedad inflamatoria se selecciona entre asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, urticaria, dermatomiositis,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumoma, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
  9. 9. Un compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la enfermedad se selecciona entre artritis reumatoide, artritis psoriasica, lupus, lupus eritematoso sistemico, uveftis, urticaria, dermatitis atopica, vasculitis que incluye granulomatosis de Wegener, enfermedad de Sjogren, espondilitis anquilosante y asma.
  10. 10. Un compuesto y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la enfermedad es un cancer seleccionado entre linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma linfodtico cronico, leucemia linfocitica cronica, B-ALL, leucemia prolinfocitica de linfocitos B, linfoma linfocitico pequeno (LLP), mieloma multiple, linfoma de linfocitos B no hodgkiniano, linfoma linfoplasmadtico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplenico de la zona marginal, mieloma de las celulas plasmaticas, plasmacitoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de las celulas del manto, linfoma mediastmico (timico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma de efusion primaria, leucemia/linfoma de Burkitt y granulomatosis linfomatoide.
  11. 11. Un compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, donde el compuesto y/o la sal farmaceuticamente aceptable se administran combinados con uno o mas agentes anticancerosos o antiinflamatorios.
  12. 12. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, que comprende:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (1):
    imagen5
    O
    (1)
    donde:
    imagen6
    con un aldehfdo de formula RcCHO donde Rc es -C(CH3)2-(piperazin-1-ilo); o
    (b) hacer reaccionar un compuesto de formula (2):
    imagen7
    ZH
    donde:
    imagen8
    con un compuesto de formula RcCH=C(CN)CO2H o RcCH=C(CN)COX (donde Rc es -C(CH3)2-(piperazin-1-ilo)) y X es un grupo saliente que puede ser desplazado por el atomo de nitrogeno del grupo Z en condiciones de reaccion de 5 acoplamiento airndico);
    (c) opcionalmente preparar una sal de adicion de acido de un compuesto obtenido en los Pasos (a) o (b) anteriores;
    (d) opcionalmente preparar una base libre de un compuesto obtenido en los Pasos (a), (b) o (c) anteriores;
    (e) opcionalmente separar los estereoisomeros individuales de los compuestos obtenidos en los Pasos (a), (b), (c) o (d) anteriores; y
    10 (f) opcionalmente separar los isomeros (E) y (Z) individuales de los compuestos obtenidos en los Pasos (a), (b), (c),
    (d) o (e) anteriores.
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