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BR112015003859B1 - Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivo uso e composição farmacêutica - Google Patents

Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivo uso e composição farmacêutica Download PDF

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BR112015003859B1
BR112015003859B1 BR112015003859-0A BR112015003859A BR112015003859B1 BR 112015003859 B1 BR112015003859 B1 BR 112015003859B1 BR 112015003859 A BR112015003859 A BR 112015003859A BR 112015003859 B1 BR112015003859 B1 BR 112015003859B1
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amino
pyrimidin
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Tim Owens
Erik Verner
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Principia Biopharma Inc.
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Publication date
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRAZOLOPIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE QUINASE. A presente divulgação proporciona compostos da fórmula (IA) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são inibidores de tirosina quinase, em particular BTK, e são potencialmente úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de tirosina quinases tais como câncer, doenças inflamatórias tais como artrite, e similares. São também proporcionadas composições farmacêuticas contendo tais compostos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e processos para preparação de tais compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO
[001] A peedenUediãulpaoPopioporciona mietadminodoscompostos de molécula pequeeo que são ieibiCores Co tirosieo quieose, em particular inibidores do tirosieo quieose de Brutoe (BTK, do ieglês “Bruton’s tyrosine kinase”) e são, portoeto, úteis poro o trotomeeto de doeeços trotáveis por ieibição de tirosieo quieoses tois como câecer e doeeços ieílomotórios. Tombém são proporcioeodos determieodos composições formocêuticos coeteedo tois compostos e processos poro preporoção de tois compostos.
[002] Ogenomm eumcmo ^npem m^le menos 500 geees codificoedo quieoses proteicos. Muitos destos quieoses têm sido implicodos em doeeços humoeos e como tol represeetam olvos teropêuticos poteecialmeete otrotivos. A BTK, um membro do fomílioTec de tirosieo quieoses eão receptoros, é esseecial poro o siealizoção dos célulos B oj^nete do receptor dos célulos B. É expresso eos célulos B e em outros célulos hemotopoiéticos tois como moeócitos, mocrófogos e mostócitos. A BTK é relotodo como teedo fueção em vários ospectos faecmenis dos célulos B que moetêm o repertório dos célulos B (ver Gould S. B. et a.l.^'B cellantieen receptor eloneling: eoles in cell developmeet oed diseose”. Scieece, 296:1641-2. 2002.)). A volidoção clíeico do popel dos célulos B eo AR tem sido proporcioeodo pelo eficácio de Rituxoe biológico (um apticorpo apti-CD2S)l que couso depleção dos célulos B como um mecoeismo de oção (z^e^ermi FF., et a“.,“CD20- depletieg theropy ie outoimmuee diseoses: from bosic reseanch to the clieic”. J Intern lTed.267:260-77.S0S0 eDerner T, et iT.“Taieetmg B cells ie immuee-medioted ieflammotory diseose: o compreheesive review of mechoeisms of octioe oed ideetificotioe of biomorkers”. heameaool Thee. 125:464-75. SO 10). A BTK é tela0dda como sendo necessária paoa o desenvolvimento de células B pois pacientes com a doença agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (ver Rosen F. S., et a../‘The primary immunodeficiencies”. E EngJ MMe33. 333:431-409 5 9 95) apresentam falta de anticorpos na sua corrente sanguínea. De forma notável. inibidores de BTK de molécula pequena em desenvolvimento pré- clínico foram relatados como sendo efetivos em artrite induzida por colágeno (ver Pan Z., et a/.,“Discoveiy ofselectiveirrevsrsibleinhibitors for Bruton's tyrosine kinase”. J. Med. hhim.2:88-01.2077). Aaentaoem potencial de um inibidor de BTK de molécula pequena (além da vantagem inerente de uma molécula pequena em relação a uma biológica) é que a modulação da BTK pode inibir a função das células B sem remoção permanente das próprias células B. Portanto. os longos períodos de baixos níveis de células B que ocorrem com Rituxan biológico seriam evitáveis ao alvejar a BTK utilizando um inibidor de BTK de molécula pequena.
[003] Aalciont0ménts,éespera0oque aeatisdadeoda BeK que modificam a doença se prolonguem para além daquelas do Rituxan devido aos efeitos em alvos celulares adicionais que estão envolvidos na propagação da doença. Por exemplo. a degranulação dos mastócitos induzida por antígeno é relatada como sendo prejudicada nos mastócitos derivados da medula óssea de camundongos deficientes em BTK. demonstrando que a BTK está a jusante do receptor FceRl (ver Setoguchi R.. et at., “Defective drgn^nul;^1:wn:dLd caluiummobilization ofbone- marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice”. Immunnl Lett. 44:208-18. 1988). Um méuulo ee smaliaação similvr existe mn monócitos e macrófagos para o receptor FCYRI indicando que é altamente provável que a inibição da BTK module a produção de TNF em resposta à IgG. Acredita-se que tanto os mastócitos como os macrófagos contribuem para a propagação do ambiente de citocinas inflamatório da sinóvia doente.
[004] Atém doãefeitospeãiférisoec smo^aain baioidigdoda BTK descritos acima. foi relatado que a inibição da BTK terá efeitos protetores do osso em uma articulação inflamada (ver Gaaaallsee EE. Me al al., “Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor”. Arthritis Chuem. 43:5OO-82 000O)FFoieelaaddoque estudos com camundongos que ou são deficientes em BTK ou têm função de BTK debilitada demonstraram que a diferenciação de osteoclastos induzida pelo ligante de Rank é prejudicada na ausência da função da BTK (ver Lee S. Hl., et. a/.,“Thetecfanlilyidroslne nlnuseBTRRegulutes RANKL-induced osteoclast maturation”. J. BieL Chem. 483:11604-34. 2008). Tomados em conjunto, estes estudos podem ser interpretados como sugerindo que um inibidor da BTK poderia inibir ou reverter a destruição óssea que ocorre em pacientes com AR. Dada a importância das células B na doença autoimune, os inibidores da BTK poderiam também ter utilidade em outras doenças autoimunes tais como lúpus eritematoso sistêmico (ver Shlomchik M. J., et. eLThTherelo of Bcells in lpr/lpr-induced autoimmunity”. J. Exp Med. -00:1955-1066. 199).). Notavelmente, foi relatado que um inibidor da BTK irreversível é eficaz no modelo de lúpus de camundongo MRL/lpr, reduzindo a produção de autoanticorpos e danos renais (verHonigberg L. A., “TUe Brutontyoosme kinase inhibitor PCI-42765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy”. POCCN Natl. Acad. Sct. 107:13075-80. 2010).
[005] Existe tmnbom patenc^ para mlsidoaes da BUC no tratamento de doenças alérgicas (ver Honigberg, L., et. el!.,“Thsleluctrve BTK inhibitor PCI-42765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis”. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008). Além disso, foi relatado que um inibidor irreversível suprime a anafilaxia cutânea passiva (ACP) induzida pelo complexo antígeno-IgE em camundongos (ver Honigberg, L., et. al., “ThsselectlveBTK inhiUliorPCI- 42765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen induced arthritis”. Clia Immuno. 127 S1:S111. 2008.. Estas descobertas relatadas estão de acordo com aquelas observadas com mastócitos e camundongos nocaute mutantes quanto à BTK e podem ser interpretadas como sugerindo que os inibidores da BTK podem ser úteis para o tratamento de asma, uma doença alérgica da via respiratória dependente de IgE.
[006] Adiciontemante, aagregaçãoplaqaetária smresposta ao colágeno ou peptídeo relacionado com coiágeno é prejudicada em pacientes com ALX que ngo têm funçgo de BTK (ver Quek L. S, ea al., “K role for Bruton's tyrosine kinase (BTK) in platelet activation by collagen”. Curr. Biol. 8:1137-40,1998). Isto é meAOteseado por muca^acais ajusanee da GPIV, tais como fosforilaçgo de PLCgama2 e fluxo de cálcio, o que pode ser interpretado como sugerindo utilidade potencial no tratamento de doenças tromboembólicas.
[007] Fai rolatado queestudos prC-slmitcs cmm um mibidor seletivo da BTK mostraram efeitos em linfomas de célula B espontâneos caninos sugerindo uma utilidade potencial em linfomas humanos ou em outras malignidades hematológicas incluindo leucemia linfocítica crônica. Além disso, os estudos clínicos com PCI-32765 podem ser interpretados como indicando a utilidade de um inibidor da BTK tanto em leucemia linfocítica crônica como em linfoma de células de manto (ver Fowler, N et .,“, “The Btn inhibitor, f’CI71í276f^, indsces abreble responses with minimal toxicity in patients with relapsed/refractory Bcell malignancies: results from a phase I study”. £0od<2 2010;116 (21) :425; Byrd J. C., et al. “Activtty and toterabliity of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study”. J Clin OnciI2011;29 :5288).
[008] AIáK,ummembre daemeíIiqdaequinases TEC, adalatada como estando envolvida na ativaçgo de células T e mastócitos (verlyer A. S. tt a“ “AbsenctofTecFámily Aenasesioterieunin-2 Induclele T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses”. J. Biol Chem.; 286:950313. 2211) e é um alvo potencial em doenças imunes inflamatórias tais como asma. Camundongos deficientes em ITK sgo relatados como sendo resistentes ao desenvolvimento de asma alérgica (yer ahhu NM, al al., “Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2 cytokine prodhction and chemokine-mediated migration”. JI Immunol. 180:38338. 2008). Ohtro membro da família, BMX, é relatado como estando envolvido no apoio à angiogênese thmoral através de seh papel no endotélio vaschlar thmoral (ver Tu T, al a“.,“Bone marrow Xkinase- mediated signal transdhction in irradiated vaschlar endothelihm”. Cancer Res. 68:68—9-9. 2808) e é t^étón orogressimamente shperexpresso dhrante a progressão do câncer de bexiga (ver Guo S. ,et al., Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Reghlated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. PLoS One.6:817778. 828 8), o qhe pode ser interpretado como shgerindo hm potencial alvo terapêhtico neste tipo de câncer. A qhinase linfoide B (doravante às vezes expressa como “BLK”) é ratai^e^^ cmmo estanoo Had-da afravés de associação genética a hma variedade de doenças rehmáticas inclhindo lúphs eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica (ver Ito I, aí al., “Association of the FAM867A-BBL region with systemic sclerosis”. Arthritis Rheum. 68:892-5. 8282).
[009] Portímre: exieie umennknesidada eecompostosquk mibam tirosina qhinases, e partichlarmente inibidores da BTK, proporcionando desse modo tratamento para doenças tais como doenças ahtoimhnes, doenças inflamatórias, doenças tromboembólicas e câncer. A presente divhlgação é direcionada a tal tratamento.
[0010] Em umamdadlidade, o aroaakcionado umcompodto da Fórmhla (II):
Figure img0001
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, halo ou alcoxi; R3 é hidrogênio ou halo; e Rc é: (a) -C(CH3)2-(4-R5-piperazm-1-il) onde R5 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(2- ou 3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0002
dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CH3)2- CH2morfolina-4-il; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em umamoddlidoie,ocoit^pouoou seueaFde Fórmula (II) é onde R1 é hidrogênio, alquila, halo, ou alcoxi e R2 é alquila, halo ou alcoxi. Nessa modalidade, em um grupo de compostos R3 é fluor.
[0012] Emootrdmodalidade, mcompostoou seue^dm Fónnula (II) é onde R1 é hidrogênio, alquila, halo, ou alcoxi e R2 é alquila, halo, ou alcoxi e Rc é -C(CH3)2-(4-R5-piperazin-1-il) onde R5 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila. Nessa modalidade, em um grupo de compostos R3 é fluor.
[0013] Emamdaoutramodalidade, mcomposto ou sau sal de Fórmula (II) é onde R1 e R2 são hidrogênio e Rc é -C(CH3)2-(4-R5-piperazin- 1-il) onde R5 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, hidroxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila. Nessa modalidade, em um grupo de compostos R3 é fluor. Nessa modalidade, em outro grupo de compostos R3 é hidrogênio e Rc é - C(CH3)2-(4-R5-piperazin-1-il) onde R5 é hidrogênio, alquila, ou oxetan-3- il.
[0014] Emoutramoadlidade, épropoacionumo umcomposto da Fórmula (IA):
Figure img0003
Rc é: (a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-il) onde R4 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila, alcoxialquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0004
dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CH3)2- CH2morfolina-4-il; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto ou seu sal da Fórmula (IA) é onde Rc é -C(CH3)2-(piperazin- 1-il), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH,3)2-(4- etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-N(CC,3)oxetan-3-il, -C(CH,3)2- N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C(CH3)2—N(ciclopropil)-oxetan-3-il, -C(CHa)2- NCoxetan-3-il, -C(CH3)2—2-oxa-6-azaspiro- [3.3]heptan-6-il, -C(CH3)2- CC2morfolina-4-il, -C(CH3)2-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il), -C(CH3)2—(3- oxo-4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2- [4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il], - C(CC3)2-(4-terc-butilpiperazin-1-il), -C^Hl3)2-(4-acetilpiperazin-1-il), - C(CC3)2-(4-2,2,2-trifluoretil-piperazin-1-il),-C(CC3)2-(4- isopropilpiperazin- 1-il), -C(CTl3)2-(2,5-dimetil-piperazin- 1-il), -—((113)2- (3,5-dimetilpiperazin-1-il), -((ClHh^-^ ,4,5-trimetilpiperazin-1-il), - C(CC3)2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il), -C(CC3)2-(4-oxetan-3-ilpiperazin-1- il), -C(CH3)2-(4-metoxicarbonilpiperazin-1-il), -C(CH.3)2-(3,5- dimetilpiperazin-1-il),
Figure img0005
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] umoutrdmdadlidade, ocompostoou seueaFde FóamAla (IA) é onde Rc é -C(CH3)2-(piperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-il), - C(CH3)2-(4-etil-piperazm-1-il), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-3-il, -C(CH3)2- N(CH2CH3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-N(ciclopropil)-oxetan-3-il, ou -C(CH3)2-NHoxetan-3-il.
[0016] Emaindaoutramdadlidade, mcomposto eu oau sal da Fórmula (IA) é onde Rc é -C(CH3)2-(3-oxo-4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2- [4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il], -C(CH3)2-(4-terc-butilpiperazin-1-il), - C(CH3)2-(4-ioopropilpiperazin-1-il), -<^(CTl3)2-(2,5-dimetil-piperazin-1-il), -C(CH3)2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(3,4,5-trimetil-piperazin-1- il), ^^DH3)2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il), ^^DH3)2-(4-oxetan-3- ilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-metoxicarbonilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(3,5- dimetilpiperazin -1-il),
Figure img0006
ou
[0017] Emaindaoutramoaalidade, ocomposto ou oau sal da Fórmula (IA) é onde Rc é C(^(Hl3)2-(3-oxo-4-metilpiperazin-1-il) ou - C(CH3)2- [4-(2-metoxietil)-piperazin-1 -il].
[0018] EndándaoutnamodaOdndc,ocompoatocla Fóamula (IA) é selecionado a partir de:
[0019] S- [(2S)-2- [ [4-nmino-3-(n-fluoo-4-feomxifenil)nlne3olo [3,4- d]pirimidin-1-il]-metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin-1-il-pent-2-enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin-1-il-pent-2-enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2- enonitrila; 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(3S)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [ [(3S)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-3-il)amino)pent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-3-il)amino)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6- il)pent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6- il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan- 6-il)pent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan- 6-il)pent-2-enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [ [(3S)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((R)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((R)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((S)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((S)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1- il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazm-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazm-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazm-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazm-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-((2R,5S)-2,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-((2R,5S)-2,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazm-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-((2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-((2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidma-1-carbonil)-4-(5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazm-7(8H)-il)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidma-1-carbonil)-4-(5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazm-7(8H)-il)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidma-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(metilsulfonil)piperazm-1-il)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (R)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-4-(5-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2- il)piperazina-1-carboxilato de metila; (S)-4-(5-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidm-1-il)piperidm-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2- il)piperazina-1-carboxilato de metila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetil-5-morfolinopent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetil-5-morfolinopent-2-enonitrila; ou uma mistura de seus isômeros R e S; ou um isômero E ou Z individual de qualquer um dos compostos acima; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
[0020] Emoutramoaalidade, épropoacionudo umcomposto da Fórmula (I):
Figure img0007
Rc é -C(CH3)2-(piperazm-1-il), -C(CH3)2-(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2- (4-etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-N(CH3)oxetan-3-il, -C(CHß)2- N(CH2CH3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-N(ciclopropil)oxetan-3-il, -C(CH3)2-NHoxetan-3-il, ou -C(CH3)2- 2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] Emuma moddlidade, ocomposto daFórmula (I) é selecionado a partir de: 2- [(2RS)-2- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifeml)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il]-metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2RS)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin-1-il-pent-2-enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin-1-il-pent-2-enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-piperazin-1-il-pent-2-enonitrila; 2- [(2RS)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(2RS)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2- enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2- enonitrila; 2- [(3RS)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [(3S)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila; 2- [ [(3RS)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il]-piperidin-1-il]carbonil] -4-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [ [(3S)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2-((RS)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrila; (RS)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (RS)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-3-il)amino)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-3-il)amino)pent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(etil(oxetan-3-il)amino)pent-2- enonitrila; (RS)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6- il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6- il)pent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6- il)pent-2-enonitrila; (RS)-2-(2-((4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan- 6-il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan- 6-il)pent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan- 6-il)pent-2-enonitrila; 2- [(2RS)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]-metil]pirrolidma-1-carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazm-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [(2R)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [ [(3RS)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il]-piperidin-1-il]carbonil] -4-metil-4-(4-etilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila; 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [ [(3S)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (RS)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrila; (RS)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4- metilpent-2-enonitrila; (RS)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual de qualquer um dos compostos acima; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
[0022] Emaindaoutrdmoadlidéde,épropoacionudo umcomposto da Fórmula (IB):
Figure img0008
[0023] Rc é 3-metiloxetan-3-il, -C(CH3)2-(azetidin-1-il), -C(CH3)2-(3- hidroxiazetidin-1-il), -C(CH3)2-(4-hidroxipieeridm-1-il), -C(CH,';)2- (pirrolidin-1-il), ou -C(CH,';)2CH2OH; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que quando Z for
Figure img0009
, então Rc não seja 3-metiloxetan-3-il, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] umuma modalidade, ocomposto daFóamula (éB) é selecionado a partir de: (RS)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1 -carbonil)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; 2-((RS)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(azetidin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(azetidin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(azetidin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrila; (RS)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-5-hidroxi-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-5-hidroxi-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-5-hidroxi-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; 2-((RS)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilonitrila; (RS)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2- enonitrila; 2-((RS)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1 -carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (RS)-2-(2-((4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidma-1-carbonil)-4-(3-hidroxiazetidm-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual de qualquer um dos compostos acima; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
[0025] Emaindaoutrdmoaalidéde,épropoacionadoumcomposto selecionado a partir de: (RS)-2- [2- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrila; (R)-2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrila; (S)-2- [2- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrila; 2- [3- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrila; (RS)-2- [2- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-morfolino-pent-2-enonitrila; (R)-2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-morfolino-pent-2-enonitrila; (S)-2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-morfolino-pent-2-enonitrila; (RS)-2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (R)-2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; (S)-2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; 2- [3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]- azetidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrila; ou um isômero E ou Z individual de qualquer um dos compostos acima; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
[0026] Ein ainda outra mocldlidade, ocomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável é: (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-(3-hidroxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-(4-hidroxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; ou um isômero (E) ou (Z) individual desses;
[0027] Emoutsdmoaalidade,rcomposto esolecionaPoa partir de 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0028] Emoutrdmoaalidade,ocomposte éselecionaPoa rdrtir de 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [etil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0029] Emoutrdmoaalidade,ocompostoéselocionaPo apdrtir de 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-ilamino)pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0030] EmoutrdmoclariPaPe,ocompostoéselocionaclo apdrtir ae 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0031] Emoutrdmoaaliaaae,ocomposto eselecionaPoa rdrtir ae 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- [etil(oxetan-3-il)amino]pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0032] Emoutrdmoaaliaaae,ocomposto eselecionaPoa rdrtir ae 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-(oxetan-3-il)aminopent-2-enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0033] Emoutrdmoaaliaaae,ocomposto eselecionaPoa rdrtir Pe 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-:metilpiperazm-1-il)pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0034] Emoutrdmoaalidade,ocomposto eselecionaPoa pdrtir de 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0035] Emoutrdmoaalidade,ocomposto éselecionaPoa rareir de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1 -carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0036] Emoutrdmoaalidade,ocomposto ésjfjnecimiaPoít rortir Pe (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0037] EmoutrdmoaaliPaPe,ocomposto éísf^necimiapoít POFOÍF Pe (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0038] EmoutrdmoaaliPaPe,ocomposté ^sjfjnecimiapoít rolir Pe 2- [ [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]- pirimidin-1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(piperazin-1-il)pent-2- enonitrila, ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0039] Emoutrdmoaalidade,ocomposte eselecionaPoa pdrtir de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0040] Emoutrdmoaalidade,ocomposto éselecianaPoa pdrlir Pe (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0041] EmoutrdmoaaliPaPe,ocomposto eselecionaPoa partir Pe (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin -1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0042] EmoutrdmoPaliPaPe,ocomposto eselecionaPoa partir Pe (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0043] EmoutrdmoPaliPaPe,ocomposto eselecionaPoa pdrtir Pe (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)pent-2-enonitrila; ou um isômero E ou Z individual desse; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados acima.
[0044] Emoutrdmdadlidade,ocomposte éselecionadoa rdrtir de (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)pent-2-enrnitrila; eu um isômero E eu Z individual deste; e/ru um tal farmaceuticamente aceitável de qualquer um des compostos mencionados acima.
[0045] Em umdmoaalidade,oocompostosdapresente gãmloação são inibidores covalentes reversíveis.
[0046] Enroutrdmoaalidade, <mcompostosdapresente givuloação formam uma ligação covalente reversível com a Cys 481 da BTK.
[0047] Outrameaalidade tevelndanopresentcUocumenee a uma composição farmacêutica que compreende um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer modalidade revelada no presente documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0048] Outramdaalidade advelnda nopresenrcUocumenteO um método de tratamento de uma doença tratável por inibição de uma tirosina quinase como BLK, BMX, , HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, e TXK, tal como BTK, em um paciente com necessidade de tal tratamento, sendo que o motodo compreende a administração ao paciente com necessidade dela de uma composição farmacêutica compreendendo um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das modalidades reveladas no presente documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade eficaz para conseguir o tratamento (quantidade terapêutica). Em uma modalidade, o reconhecida a necessidade do paciente de tal tratamento. Em uma modalidade, a doença o selecionada a partir de doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e cânceres.
[0049] Em asp agredao Udmeaalidade acima, o paeiente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de uma doença autoimune, por exemplo, doença inflamatória intestinal, tal como colite ulcerativa, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, olho seco de Sjogren, doença do olho seco não-Sjôgren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídico, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, artrite de Takayasu, artrite temporal, anemia hemolítica autoimune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, e vulvodínia. Em uma modalidade, a doença é artrite reumatoide ou artrite psoriática. Em outra modalidade, a doença autoimune é lúpus.
[0050] Em ánda outra modaMa^^ revelada no presente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de uma condição ou doença heteroimune, por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro, transplantação, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.
[0051] Em ánou outra moddliclaole roveladd PO presente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite, tal como asma. Em ainda outra modalidade revelada no presente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de doença inflamatória da pele, tal como dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, e lesões psoriáticas cicatrizantes na pele, articulações, ou em outros tecidos ou órgãos.
[0052] Em mnclu outra moadMa^^ aevelada no presente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é uma desordem proliferativa das células B, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, LLA-B, leucemia prolinfocítica das células B, linfoma linfocítico pequeno (LLP), mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico da zona marginal, mieloma de células do plasma, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, e granulomatose linfomatoide.
[0053] Emaiadaoutddnloaoliddde,opaeicatr comnedassidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, infarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, re-estenose após angioplastia, reoclusão após ponte aortocoronária, re-estenose após ponte aortocoronária, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo de artéria periférica, embolia pulmonar, e trombose venosa profunda.
[0054] A divuloaaãotímLbsm ostOdicecianadaao usoda qualquer composto e/ou um sal farmacêutico do mesmo revelado no presente documento como medicamento. Em uma modalidade, o uso de qualquer um dos compostos e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desses revelado no presente documento é para tratamento de uma doença mediada por uma quinase, particularmente a BTK, para tratamento de uma doença selecionada a partir de doenças autoimunes e inflamatórias, e doenças proliferativas, tal como câncer.
[0055] A givulgaçãá eatátémibém direcionadaao usoda qualquer composto e/ou um SOI farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença inflamatória em um paciente com necessidade de tal tratamento no qual a atividade de uma tirosina quinase tal como BLK, BMX, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, e TXK, particularmente a BTK, contribui para a patologia e/ou sintomas da doença. Em uma modalidade, é reconhecida a necessidade do paciente de tal tratamento. Em uma modalidade, a doença é uma doença autoimune ou inflamatória (por exemplo, artrite, asma) ou uma doença proliferativa, por exemplo, distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, LLA-B, leucemia prolinfocítica das células B, linfoma linfocítico pequeno (LLP), mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico da zona marginal, mieloma de células do plasma, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, e granulomatose linfomatoide.
[0056] Elm qualquerums dagmuaulidadesmencioaaaasacima reveladas no presente documento envolvendo o tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo câncer, terapia de combinação pode também estar implicada, ou seja, os compostos e/ou um sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento pode ser administrado em combinação com pelo menos um agente antiproliferativo e/ou anticâncer adicional. Em uma modalidade, o pelo menos um agente adicional é selecionado a partir de alemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/ doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluoruracil, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, TaxolTM, docetaxol, temozolomida, tioguanina, e classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogênio, ou análogos do hormônio liberador de gonadotropina, interferons tais como interferon alfa, mostardas de nitrogênio tais como busulfana ou melfalano ou mecloretamina, retinoides tais como tretinoína, inibidores da topoisomerase tais como irinotecano ou topotecano, inibidores de tirosina quinase tais como gefinitinib ou imatinib, ofatumumab, bendamustine, rituximab, obinutuzumab, IPI-145, GS-1101, BKM-120, GDC-0941, DGDC-0980, GS-9820, CAL-263, Revlimid®, thalidomide®, pomalidomide®, Velcade ®, Kyprolis ®, delanzomib, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, Nexavar®, Tarceva®, Sutent®, Tykerb®, Sprycel®, Crizotinib, Xalkori®, ou LY294002 ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ ondansetrona/ palonosetrona, dronabinol. Quando é usada terapia de combinação, os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[0057] Tmbéméaeveladonopresentedocumento umprocesso de preparação de um composto da Fórmula (IA):
Figure img0010
Figure img0011
(a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-il) onde R4 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0012
dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CHa)2- CH2morfolina-4-il; ((em uma modalidade Rc é -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - C(CH3)2—(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(CHß)2- N(CHs)oxetan-3-il, -C(CH3)2-N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C(CI L^-NI loxetan- 3-il, ou -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il); e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; compreendendo: (a) reação de um composto da fórmula (1):
Figure img0013
onde: -Z- é como definido acima; com um aldeído da fórmula RcCCO onde Rc é: (a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-il) onde R4 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0014
dentre X1, X e X são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CH3)2- CH2morfolina-4-il; (em uma modalidade Rc é -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - —(—H3)2—(4—metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(CHa)2- N(CH3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C-CH^-NCoxetan- 3-il, ou -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il); ou (b) reação de um composto da fórmula (2):
Figure img0015
[0058] (C^(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-il) onde R4 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0016
dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CH3)2- CH2morfolina-4-il; (em uma modalidade Rc é -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - —(—H3)2—(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2- N(CH3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C(CI L^-NI loxetan- 3-il, ou -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il); onde X é um grupo de saída, capaz de ser deslocado pelo átomo de nitrogênio do grupo Z sob condições de reação de acoplamento para obtenção de amida; (c) opcionalmente fabricação de um sal de adição ácida de um composto obtido a partir das Etapas (a) ou (b) acima; (d) opcionalmente fabricação de uma base livre de um composto obtido a partir das Etapas (a), (b) ou (c) acima; (e) opcionalmente separando estereoisômeros individuais dos compostos obtidos a partir das Etapas (a), (b), (c), ou (d) acima; e (f) opcionalmente separando isômeros (E) e (Z) individuais dos compostos obtidos a partir das Etapas (a), (b), (c), (d) ou (e) acima.
[0059] Em uma modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0017
Figure img0018
[0060] Em outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0019
Figure img0020
[0061] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0021
e Rc é –C(CH3)2-(piperazin-1-il).
[0062] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0022
e Rc é –C(CH3)2-N(CH3)oxetan-3-il.
[0063] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0023
e Rc é –C(CH3)2-NHoxetan-3-il.
[0064] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0024
e Rc é –C(CH3)2-N(etil)oxetan-3-il.
[0065] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0025
e Rc é –C(CH3)2-N(etil)piperazin-1-il.
[0066] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0026
e Rc é –C(CH3)2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il).
[0067] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0027
e Rc é –C(CH3)2-(4-(2-etoxietil)-piperazin-1-il).
[0068] Em ainda outra modalidade do processo revelado, Z é
Figure img0028
e Rc é –C(CH3)2-4-(oxetan-3-il)-piperazin-1-il.
[0069] Em outra modalidade do processo revelado, o composto da Fórmula (IA) (e suas modalidades) é preparado pelo método (a) por reação de um composto da fórmula (1):
Figure img0029
-Z- é como definido acima; com um aldeído da fórmula RcCHO onde Rc é: (a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazm-1-il) onde R4 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (c) -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0030
onde um ou dois dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CH3)2- CH2morfolina-4-il; (em uma modalidade Rc é -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - —(—H3)2—(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(CHa)2- N(CH3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C-CI I.42-NI loxetm- 3-il, -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, -C(CH3)2-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il, ou -C(CH3)2-(4-(2-etoxietil)-piperazin-1-il), tal como - C(CC3)2-(piperazin-1-il), -C^43)2-(4-metilpiperazin-1-il), -C^d3)2-(4- etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-N(CC3)oxetan-3-il, -C(CH3)2- N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-NCoxetan-3-il, -H(CH3)2-2-oxa-6- azaspiro [3.3]heptan-6-il); na presença de pirrolidina e cloreto de trimetilsilila.
[0070] Emoutrdmoddlidadedoproceevo reveladcoocomposto da Fórmula (IA) (e suas modalidades) é preparado pelo método (b) por reação de um composto da fórmula (2):
Figure img0031
onde: -Z- é como definido acima; com um composto da fórmula RcCC=C(CN)COOC ou RcCC=C(CN)COX onde Rc é: (a) -C(CH3)2-(4-R4-piperazin-1-il) onde R4 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, acila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; (b) -C(CH3)2-(3-oxo-4-Ra-piperazin-1-il) onde Ra é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, haloalquila, ou oxetan-3-il e o anel piperazinil é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois alquila; -C(CH3)2-NRboxetan-3-il onde Rb é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; (d) –C(CH3)2-Rc onde Rc é
Figure img0032
onde um ou dois dentre X1, X2 e X3 são nitrogênio e o resto é carbono e o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila ou halo; ou (e) -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, ou -C(CH3)2- CH2morfolina-4-il; (em uma modalidade Rc é -C(CH3)2-(piperazin-1-il), - —(—H3)2-(4-metilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-(4-etilpiperazin-1-il), -C(Cha)2- N(CH3)oxetan-3-il, -C-CH^-NfC^CC^oxetan^-il, -C-CI I3)2-NI loxetan- 3-il, -C(CH3)2-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il, -C(CH3)2-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il, ou -C(CH3)2-(4-(2-etoxietil)-piperazin-1-il), tal como – C(CC3)2-(piperazin-1-il), -C^43)2-(4-metilpiperazin-1-il), “-C(CH3)2-(4- etilpiperazin-1-il), -C(CH3)2-N(CC3)oxetan-3-il, -C(CH3)2- N(CC2CC3)oxetan-3-il, -C(CH3)2-Ncoxetan-3-il, -C(CH3)2-2-oxa-6- azaspiro [3.3]heptan-6-il); onde X é um grupo de saída, capaz de ser deslocado pelo átomo de nitrogênio do grupo Z sob condições de reação de acoplamento para obtenção de amida. Definições:
[0071] A não uer queindicadodeoutromodo,ouseguintestsrmos usados na memória descritiva e nas Reivindicações são definidos para os propósitos do presente pedido de patente e têm o seguinte significado:
[0072] “/acsiilni cignificaumrahioerhidrocarAourtomonovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, 2-propil, butil (incluindo todas as formas isoméricas), pentil (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.
[0073] “Alsoxi” cóinimaum radical -OR onde Ré alquila como definido acima, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, ou 2-propoxi, n-, iso, ou teco-burox-, e simüares.
[0074] “Aicoxira”uilq” sigmfica um ra^dao hiUrocurboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo alcoxi, como definido acima, por exemplo, 2- metoxietil, 1-, 2-, ou 3-metoxipropil, 2-etoxietil, e similares.
[0075] “Hiaroxila”uilq” sigmfica um rahidr-o hiUrocurboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo hidroxi, como definido acima, por exemplo, 2- hidroxietil, 1,3-di-hidroxipropil, e similares.
[0076] “Alquiisulgonilq” sigmficaumradical -SO2O onde R d alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila e similares.
[0077] “Aigobicqraonilq” cigmficaum ra-^cdc^OnlR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila e similares.
[0078] “Acün” s^nimaum radicoR -COR onde Ré alquila como definido acima.
[0079] “Ciqioalquiln” significa um rahidal hidrocarboneto monovalente saturado cíclico de três a dez átomos de carbono em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por um grupo oxo, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, e similares.
[0080] “Hain” signiuoa fluor, clroo, bromo, ou iodo, preferencialmente fluor ou cloro.
[0081] “Hquolaquiia” signiflcqraalqai alcmla comn dufmidoaclma, o qual está substituído com um ou mais átomos de halogênio, tal como um a cinco átomos de halogênio, tal como flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos com diferentes halogênios, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, - CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, e similares.
[0082] Apresente cil\çlluaçaot^^brm mnlui“ormaenmorfas e polimórficas e formas deuteradas dos compostos revelados no presente documento.
[0083] Um “ralfarmaceuticmnente acqitável” deum composto significa um sal que d farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto a partir do qual o sal d preparado (doravante algumas vezes chamado de “composto progenitor”). Tais sais incluem:
[0084] seiadeadição áciUa,“ormadoe ccm áciaorinorgímicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acdtico, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoíl)benzoico, ácido cinâmico, ácido manddlico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4’-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico; ou
[0085] saisformados duancm um próton ácido presente no composto progenitor é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, m-metilglucamnia. Se entende que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adicional sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Rmmiggtne’s haamaceuutical Sdncees, 77a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 e Berge et al., Juunaalof Pharmaceutical Sciences, janeiro de 1977, Volume 66, Número 1, 1-19 os quais são aqui incorporados por citação.
[0086] ãacompostfs rapresente daçulgaçãd mdem tercentros assimétricos. Determinados compostos da presente divulgação contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoisoméricas e racêmicas estão dentro do âmbito da presente divulgação, a não ser que a estereoquímica ou forma isomérica específica seja especificamente indicada.
[0087] Detrfmmadoacomposefs dapresedte dffçLllgaçãe mdem existir como tautômeros e/ou isômeros geométricos. Todos os possíveis tautômeros e isômeros cee a irans,aemaamofuagformar indduduais e misturas, estão dentro do âmbito da presente divulgação.
[0088] “Opciou^” oo “oacirnalmente” signifioaqueo uvento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não necessita de ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre.
[0089] Um “tradsportador ou excipiantm fatmaceutteamente aceitável” sggnifica um trnnpaotaaaor au um xxcipitnte aue ú útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico nem biologicamente ou de outro modo indesejável, e inclui um transportador ou um excipiente que é aceitável para uso farmacêutico humano.
[0090] Um“isaIlCdortaXorp egcipicntcfarmacectigamentt aeeitável” como usado na memória descritiva e nas Reivindicações inclui um ou mais de um tal excipiente.
[0091] “Tratat”oc“trgtamento”deuma docnca inclui:
[0092] (e) prçvsnçãodadceaaa,oa saja, fcom cum quensmintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa ser exposto à ou estar predisposto para a doença, mas que não experiencie ou exiba ainda sintomas da doença; (2) inibição da doença, ou seja, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou
[0093] (3) aiíciodadcemaa,oc sejd,cgusango tegrsssãodadcença ou dos seus sintomas clínicos.
[0094] Uma “du^mtidaap terapcuticamentc efigaz”sianifica a quantidade de um composto da presente divulgação que, quando administrada a um paciente com necessidade ou necessidade reconhecida de tratamento para tratar uma doença, é suficiente para efetivar tal tratamento para a doença. A “uunntiddde tecppauticmegnte eficaz” vaiiará dependendo do composto, da doenaa e da sua gravddade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0095] Oscompostov ^“16^10“ no presente clmcumento são inibidores de tirosina quinase, em particular BTK, e consequentemente são úteis no tratamento de doença autoimune, por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, incluindo olho seco de Sjogren, doença do olho seco não-Sjôgren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídico, anemia aplástica, hepatite itoxantro, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, artrite de Takayasu, artrite temporal, anemia hemolítica autoimune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, e vulvodínia.
[0096] Oscompostoe aeveladosnopresentedocumeato também são úteis no tratamento de uma condição ou doença heteroimune. Em outra modalidade descrita no presente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de uma condição ou doença heteroimune, por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro, transplantação, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.
[0097] Emoutrameaalidade adveladano presentcdocumento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, e vulvite. Em uma modalidade, a doença inflamatória é asma.
[0098] Emoutrameaalidade advelnoa no presentcdocumento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de doença inflamatória da pele o que inclui, a título de exemplo, dermatite, dermatite de contato, eczema, rosácea, e lesões psoriáticas cicatrizantes na pele, articulações, ou em outros tecidos ou órgãos.
[0099] Em ánou outra moadlidade aevelada no presente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica das células B, leucemia mieloide crônica, LLA-B, LLA-B positivo para o cromossomo Filadélfia, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico da zona marginal, mieloma de células do plasma, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, ou granulomatose linfomatoide. Em algumas modalidades, o composto revelado no presente documento é administrado em combinação com outro agente anticâncer, por exemplo, o agente anticâncer é um inibidor da sinalização de quinases proteicas ativada por mitógeno, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002.
[00100] Em dando outra modalidadr l•evekddno prnsente documento, o paciente com necessidade ou necessidade reconhecida está sofrendo de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, infarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, re-estenose após angioplastia, reoclusão após ponte aortocoronária, re-estenose após ponte aortocoronária, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo de artéria periférica, embolia pulmonar, e trombose venosa profunda.
[00101] Aindaoutrdmodalidaderevelada ^csje^nsentedmu^onto é o uso de compostos e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desses revelados no presente documento para uso como medicamento. Em uma modalidade, o uso é para tratamento de doença inflamatória ou doenças proliferativas.
[00102] Emaindaoutramodalidaderevelada nopresenteuocumento está o uso de um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desse revelado no presente documento na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença inflamatória em um paciente com necessidade ou necessidade reconhecida de tal tratamento no qual a atividade de BTK ou outras tirosina quinases contribui para a patologia e/ou sintomas da doença. Em uma modalidade, a proteína de tirosina quinase é BTK. Em outra modalidade, a doença é selecionada a partir de doenças respiratórias, cardiovasculares e proliferativas.
[00103] Em quarquerumados mocialicladormenclanadas mcima reveladas no presente documento envolvendo o tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo câncer, estão modalidades adicionais envolvendo terapia de combinação. Nessas modalidades, o composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desse revelado no presente documento é administrado em combinação com pelo menos um agente adicional selecionado a partir de alemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, aunorrubicina/doxorrubicina /idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluoruracil, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, taxolTM, docetaxol, temozolomida, tioguanina, ou classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogênio, ou análogos de hormônio liberador de gonadotropina, interferons tais como interferon alfa, mostardas de nitrogênio tais como busulfana ou melfalano e mecloretamina, retinoides tais como tretinoína, inibidores de topoisomerase tais como irinotecano ou topotecano, inibidores de tirosina quinase tais como gefinitinib e imatinib, e agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetrona/palonosetrona, e dronabinol. Quando é usada terapia de combinação, os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[00104] Aatividade inóbitória duqainase dos compostos dapresente divulgação pode ser testada por métodos bem conhecidos na técnica. A atividade inibitória da BTK dos compostos e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desses da presente divulgação pode ser testada usando os ensaios in viOrve in Tíeodsesrnos nxeExemplos Biológicos 1 a 3 abaixo. Uma determinação de atividade inibitória de quinase por meio de qualquer um desses ensaios é considerada como sendo atividade inibitória de quinase dentro do âmbito da presente divulgação mesmo se algum ou todos os outros ensaios não resultem em uma determinação de atividade inibitória de quinase.
[00105] Sem estar limieado por qualquer taoria mecanística específica, nas modalidades nas quais o composto da presente divulgação é um inibidor covalente reversível, acredita-se que o grupo sulfidrila da cisteína e um átomo de carbono formando parte da ligação dupla carbono-carbono (ou seja, olefina) do composto da presente divulgação podem formar uma ligação covalente reversível, ou seja, lábil, tal como em que Cys 481 ataca um átomo de carbono deficiente em elétrons da ligação dupla carbono-carbono (olefina) no composto da presente divulgação para formar um aduto tiol (por exemplo, reação de Michael com cisteína).
[00106] Emalaumaemoduliclades, oá^omo deconoono itoxantr em elétrons da olefina é distal em relação ao carbono ligado ao grupo ciano e à fração química -Z-CO- removedosa de llttoons (vrr a F^óraiu^ I, IA, IB, II) nos compostos da presente divulgação. Portanto, a combinação das frações químicas de ciano e “-Z-CO”” eaafsaçeoauímisaoleqnisa àuual estão ligadas nos compostos da presente divulgação pode aumentar a reatividade da olefina para formar um aduto tiol com o resíduo de cisteína do sítio ativo da BTK.
[00107] Os compostos d;e preseneedi\allgeçãoseliaamà BTK du duas maneiras diferentes. Além da ligação covalente lábil discutida acima, também formam uma ligação não covalente (por exemplo, por ligação van der Waals, ligação de hidrogênio, ligação hidrofóbica, ligação hidrofílica, e/ou ligação por carga eletrostática) com a BTK, sendo a ligação não covalente suficiente para inibir pelo menos parcialmente a atividade quinase da BTK.
[00108] Conforme revelado no presente um-ume^nta, a liãoção covalente lábil entre o composto da divulgação e a BTK ocorre entre a olefina no inibidor e a cadeia lateral tiol do resíduo de cisteína 481 no ou próximo ao local onde o composto apresenta a ligação não covalente mencionada acima com a BTK.
[00109] Comoéevidenos, os cpmpostos pa presentedivulãaçqo que são inibidores covalentes reversíveis apresentam tanto ligação covalente mediada por cisteína como ligação não covalente com a BTK. Isso é diferente dos inibidores reversíveis não covalentes que inibem a BTK apenas por ligação não covalente e não apresentam a ligação covalente mediada por cisteína.
[00110] OresuHado daçiãação dos comtjosd^s dapredeotedivulãação com a BTK das duas maneiras diferentes é um inibidor covalente reversível que tem uma taxa de dissociação lenta e uma duração de ação prolongada, em alguns casos comparáveis com um inibidor covalente irreversível sem formação de adutos proteicos irreversíveis permanentes. A diferença entre inibidores covalentes irreversíveis e reversíveis, particularmente os compostos revelados no presente documento, pode ser determinada utilizando os ensaios revelados no presente documento.
[00111] Emgeral,aliãaçãoanvolvida um um inibidor qoe formauma ligação covalente reversível com a BTK, ou seja, os compostos revelados no presente documento, é estável quando a BTK apresenta determinadas configurações e é suscetível a ser quebrada quando a BTK apresenta configurações diferentes (nos dois casos em condições fisiológicas), enquanto a interação entre um inibidor que forma uma ligação covalente irreversível é estável em condições fisiológicas mesmo quando a BTK apresenta diferentes configurações.
[00112] Wia liãação aovndenre eevvesível muitas vezes confere propriedades únicae relacionadas ao tempo de permanência do composto dentro do sítio de ligação contendo a cieteína. Nesse contexto, a tempo de permanência refere-se à duração temporal do complexo composto-alvo em diferentes condições (ver Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. “Drug-target residence time and its=implications for lead optimization”. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006).
[00113] A preçança deuma liãação covalente itoxantrone um inibidor covalente reversível como revelado no presente documento pode resultar em um tempo de permanência prolongado em comparação a um composto que não forma uma ligação covalente com a BTK. itoxa modalidade revelada no presente documento, os compostos da presente divulgação que são inibidores covalentes reversíveis possuem um tempo de permanência de pelo menos cerca de 1 hora, o tempo de permanência pode ser medido usando um ensaio de ocupação em um ambiente bioquímico ou celular (ver o Exemplo Biológico 7 abaixo). Adicionalmente, o tempo de permanência pode ser medido usando um ensaio funcional após um determinado período de eliminação.
[00114] Os compostos qoe eormamumaligaçãocovaLenteirreversível em um inibidor covalente irreversível compartilham essas propriedades de tempo de permanência prolongado, mas podem, no entanto, ser diferenciados de um inibidor covalente reversível usando um ensaio de reversibilidade. A capacidade do composto da divulgação de formar uma ligação covalente reversível com a Cys481 da BTK (ID de sequência de UniprotKB Q06187) e a ligação olefínica no composto da divulgação pode ser determinada pelos ensaios descritos nos Exemplos Biológicos 5 a 8 abaixo. A determinação da reversibilidade de ligação da ligação covalente entre o resíduo de cisteína e a ligação olefínica do composto da divulgação por qualquer um dos Exemplos Biológicos 5 a 8 abaixo é considerada reversibilidade de ligação dentro do âmbito da presente divulgação mesmo se um ou mais dos outros métodos não resultem numa determinação de reversibilidade de ligação.
[00115] Em ger^s oscompostos dir pensente diguÇãação serão administrados itoxa quantidade terapeuticamente eficaz per qualquer um des medes aceites de administração para agentes que servem utilidades similares. Quantidades terapeuticamente eficazes des cempestes revelades ne presente decumente pedem variar de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg per kg de pese cerperal de paciente per dia, que pedem ser administradas em deses únicas eu múltiplas. Uma desagem adequada pede ser cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg per dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg per dia, eu cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg per dia. Dentre desta gama, a desagem pede ser cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 eu cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg per dia. Para administraçãe eral, as cempesições pedem ser prepercienadas na ferma de cemprimides centende cerca de 1,0 a cerca de 1000 miligramas de ingrediente ative, particularmente cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas de ingrediente ative. A quantidade real administrada de cempeste e/eu um sal farmaceuticamente aceitável desse da presente divulgaçãe, eu seja, e ingrediente ative, dependerá de numereses fateres tais ceme a gravidade da deença a ser tratada, a idade e saúde relativa de paciente, a petência de cempeste e/eu sal farmaceuticamente aceitável desse sende utilizade, a via e ferma de administraçãe, e eutres fateres.
[00116] Em g,r^, oscpmpostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgaçãe serãe administrades ceme cempesições farmacêuticas per qualquer uma das seguintes vias: administraçãe eral, sistêmica (per exemple, transdérmica, intranasal eu per supesitóries), tópica eu parenteral (per exemple, intramuscular, intravenesa eu subcutânea). A maneira de administraçãe preferencial é eral usande um regime de desagem diária adequade, que pede ser ajustade de acerde cem e grau de sefrimente. As cempesições pedem temar a ferma de cemprimides, cápsulas, semissólides, pós, fermulações de liberaçãe centrelada, fermulaçãe de liberaçãe prelengada eu revestida entérica, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas.
[00117] Aescalha da foumuãaçãodedende devárfas fatoras tcis como o modo he administração ho fármaco (por exemplo, para administração oral, são preferenciais formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas), e a biodisponibilidade da substância do fármaco. Recentemente, foram desenvolvidas formulações farmacêuticas especialmente para fármacos que mostram fraca biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área superficial, ou seja, diminuição do tamanho das partículas. Por exemplo, a Pat. Dos E.U.A. N.° 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na gama de tamanhos de 10 a 1.000 nm nas quais o material ativo está apoiado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Pat. Dos E.U.A. N.° 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância do fármaco é pulverizada em nanopartículas (tamanho de partículas médio de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e depois dispersa em um meio líquido para dar uma formulação farmacêutica que exiba biodisponibilidade marcadamente elevada.
[00118] Ascomposisões sãocomdeeendidas gmennente de um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável tal como aglutinantes, tensoativos, diluentes, agentes tamponantes, antiaderentes, deslizantes, polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos, retardadores, agentes estabilizantes ou estabilizadores, desintegradores ou superdesintegradores, antioxidantes, agentes antiespumantes, cargas, aromatizantes, corantes, lubrificantes, sorventes, conservantes, plastificantes e edulcorantes. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto revelado no presente documento. Tal excipiente pode ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição de aerossol, gasoso que está geralmente disponível a um perito na técnica.
[00119] Exeipienfasmocnucéuticos sólidos incluem amidelCelulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propilenoglicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Os transportadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóis.
[00120] Oecompostos e/ou sal ma’i^acie’am^^m^itc aceUdvdl da presente divulgação podem também ser administrados por via intranasal. Formulações intranasais são conhecidas na técnica, por exemplo, ver as patentes dos E.U.A. N.°s 4.476.116, 5.116.817 e 6.391.452, cada uma das quais é aqui incorporada por citação. A escolha de excipientes dependerá do tipo de forma de dosagem nasal, por exemplo, soluções, suspensões ou pó. Para administração por inalação, os compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação podem estar na forma de soluções, suspensões e pós. Essas formulações são administradas como um aerossol, uma névoa ou um pó e podem ser fornecidas a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com um propelente adequado tal como diclorodifluormetano, triclorofluormetano, nitrogênio, dióxido de carbono, etc. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada ao proporcionar uma válvula para fornecer uma quantidade mensurada. As cápsulas e cartuchos para uso em um inalador podem ser formuladas contendo uma mistura de pós do composto revelado no presente documento e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[00121] A Uoemuleçãotópicapode ser líduidu, suspeesãu,emulsões e similares, e pode ser preparada por métodos bem conhecidos na técnica. A formulação conterá, em uma base de peso percentual (p%), de cerca de 0,01 a 99,99 p% de um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento com base na formulação total, sendo o balanço um ou mais itoxantro farmacêuticos adequados e pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas. Excipientes apropriados incluem polímeros, tensoativos, agentes tamponantes ou corretores de pH, agente(s) para ajuste de tonicidade e osmótico, conservantes e agentes dispersantes.
[00122] Outroe exeipientes fmmucêuticoa apropriados s suas formulações são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).
[00123] Onívol do compoetm emuma formulaçãosodevariardentro da gama completa empregue por aqueles peritos na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de peso percentual (p%), de cerca de 0,01 a 99,99 p% de um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento com base na formulação total, sendo o balanço um ou mais excipientes farmacêuticos adequados.
[00124] Oo compostsse/ausaisfurmeccutic;nnentc aceitavviu da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos da presente divulgação ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos em conjunto é mais segura ou mais eficaz do que qualquer dos fármacos sozinhos. Tal(ais) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) por uma via e em uma quantidade comummente usada para tal, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente divulgação. Quando um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo tais outros fármacos e o composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação. No entanto, a terapia de combinação pode também incluir terapias nas quais o composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes horários sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado singularmente.
[00125] Portomto, accompõeiçôes ^armuc.éutaas da. Presente divulgação também incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, adicionalmente a um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação.
[00126] Ascombinações aránn ui<^^^m<^omt)inei^??eíj de um composto da presente divulgação não só com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Do mesmo modo, os compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria, ou redução do risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente divulgação são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comummente usada para tal pelos peritos na técnica, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação. Quando um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica contendo tais outros fármacos adicionalmente ao composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação. Portanto, as composições farmacêuticas da presente divulgação também incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, adicionalmente a um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação. A razão de pesos do composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação em relação ao segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será usada uma dose eficaz de cada um.
[00127] Quandp apacienteestá sofrando de ou emasco desofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatória, au uma doença de alergia, um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação pode ser usado com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (por exemplo, tacrolimo, dietilestilbestrol, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato, ou FTY720), glicocorticoides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2- arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicamos, coxibs, ou sulfonanilidas), inibidores específicos de Cox-2 (por exemplo, valdecoxib, celecoxib, ou rofecoxib), leflunomida, tioglicose-ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação de TNF-.alfa. (por exemplo, infliximab, etanercept ou adalimumab), abatacept, anaquinra, interferon-beta., interferon-gama., interleucina-2, vacinas de alergia, anti-histamínicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina e anticolinérgicos.
[00128] Quandoopacienteestá eofrondo du OU rmrisco desofrer de um distúrbio proliferativo de células B (por exemplo, mieloma de células do plasma), o paciente pode ser tratado com um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer. Em algumas modalidades, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes pró-apoptóticos. Exemplos de agentes anticâncer incluem, mas sem limitação, quaisquer dos seguintes: gossifol, genasenso, polifenol E, Clorofusina, o ácido todo-trans-retinoico (ATRA, do inglês “all trans-retinoic acid”), briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado com o fator de necrose tumoral (TRAIL, do inglês “tum?r nctaosis “acto-- related apoptosis-inducing ligand”), 5-aza-2’-desoxicitidina, ácido all- trans-retinoico, doxorrubicina, itoxantron, etoposídeo, itoxantron, imatinib (GleevecTM), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, ou PD184352, TaxolTM, também chamado de “paciitixeel”, o qual é um fármaco aniticâmcer leem conhecido que atua por intensificação e estabilização da formação de microtúbulos, e docetaxol, tal como TaxotereTM. Se tem mostrado também que compostos que têm o esqueleto de taxano básico como uma característica estrutural comum têm a capacidade de reter as células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para tratamento do câncer em combinação com os compostos descritos no presente documento.
[00129] Exemplos adicionms ae agentes anticâncer pariauso em combinação com um composto revelado no presente documento incluem inibidores da sinalização de quinase proteica ativada por mitógeno, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmoaina, ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR; e anticorpos (por exemplo, rituxan).
[00130] routrag agentec aiâacâncerque emeser seoemprsauso em combinação com um composto revelado no presente documento incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; itoxantron; cloridrato de daunorrubicina; itoxantro; dexormaplatina; itoxantron; mesilato de itoxantron; itoxantro; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; itoxantro de itoxantrone e; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazole; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozole; itoxantro; fenretinida; itoxantron; fosfato de itoxantron; fluoruracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; itoxantron; cloridrato de itoxantron; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina recombinante II, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1 b; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreótido; letrozole; acetato de itoxantro; cloridrato de liarozole; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; itoxantrone e; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de itoxantrone; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de itoxantrone; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de itoxantrone; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de itoxantrone; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; itoxantro; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de itoxantron; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozole; mostarda de uracila; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de itoxantron; sulfato de itoxantron; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; itoxant de itoxantron; sulfato de vinrosidina; sulfato de itoxantron; vorozole; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina.
[00131] Outros agentas anticâncerque podem seremguegues em combinação com um composto e/ou SOI farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento incluem: 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalização; carcinoma prostático antiandrogênio; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílstaurosporina; derivados de beta lactamo; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da quinase da caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; espiromustina de difenila; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; itoxantro; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; itoxantron; cloridrato de fluordaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; itoxantrone; ganirelix; inibidores de gelatinase; itoxantron; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento tipo insulina 1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; kahalalide F; itoxantro de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; itoxantr; fator inibidor da leucemia; interferon alfa de leucócito; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorrelina; itoxantro; itoxantr; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofilicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; itoxantro; losoxantrona; lovastatina; itoxantro; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de itoxantrone e se de matriz; menogarila; merbarona; meterelina; metioninase; itoxantrone e; inibidor de MIF; itoxantrone; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla não correspondente; itoxantron; mitolactol; análogos de mitomicina; itoxantro; fator de crescimento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; itoxantrone; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; lípido A de monofosforila+ dietilestilbestrol esq parede celular; mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia baseada em supressor tumoral múltiplo 1; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do ácido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotídeo; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato pentosano de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propila; prostaglandina J2; inibidores do proteasoma; modulador imune baseado em proteína A; inibidor da quinase proteica C; inibidores da quinase proteica C, microalgas; inibidores da tirosina fosfatase proteica; inibidores da fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina e polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores da transferase proteica de farnesila ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida R.sub.11; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; derivado de senescência 1; oligonucleotídeo senso; inibidores do sinal de transdução; moduladores do sinal de transdução; proteína de ligação a antígeno de cadeia única; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula-tronco; inibidores da divisão de célula-tronco; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista do peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; sódio de tecogalano; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético da trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor da timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireoide; etiopurpurina de etila de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula-tronco totipotente; inibidores da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterea; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotídeo; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; e estimalâmero da zinostatina.
[00132] Ainduoutrasagentes aâticànceuquepodem seremguegues em combinação com um composto revelado no presente documento incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais, ou hormônios, por exemplo, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitna, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas sem limitação, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
[00133] Exemploe pedutost08 uaaurúsúteis em comainação com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento incluem, mas sem limitação, alcalóides vinca (por exemplo, dietilestilbestrol, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), ou modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferon alfa).
[00134] EXCHIPIOS deogentesalauilanterqeaprdsm serempregues em combinação com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento incluem, mas sem limitação, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, mas sem limitação, análogo do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluoruracil, floxuridina, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina.
[00135] mxemplos deEormOnioaeaptogonistasúteir cm comamoção com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável revelado no presente documento incluem, mas sem limitação, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestrol, estradiol de etinila), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), análogo de hormônio liberador de gonadotropina (por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e composições descritos no presente documento para o tratamento ou prevenção de câncer incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor andrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).
[00136] Exemplos deagenaesaâticánceu quu atupn porretãnção de células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável inibidor da BTK da divulgação incluem sem limitação os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozol (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecida como DLS-10 e NSC-376128), Isetionato de Mivobulina (também conhecido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E-7010), Altorirtinas (tais como Altorirtina A e Altorirtina C), Espongistatinas (tais como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, e Espongistatina 9), cloridrato de Cemadotina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecida como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também chamada KOS-862, dEpoB, e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N- óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecida como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (também conhecida como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluorepotilona), Auristatina PE (também conhecida como NSC-654663), Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS- 198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de Ciências), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063ª e CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062ª, CS-39-L- Ser.HCl, e RPR-258062ª), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecida como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, também conhecida como DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade Estatal do Kansas), H16 (Universidade Estatal do Kansas), Oncocidina A1 (também conhecida como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolido B. Laulimalido, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina, também conhecido como MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A- 105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina, também conhecida como MF-191), TMPN (Universidade Estatal do Arizona), acetilacetonato de Vanadoceno, T- 138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecida como NSC- 698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina), A- 204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, também conhecido por T-900607), RPR- 115781 (Aventis), Eleuterrobinas (tais como Desmetileleuterrobina, Desaetileleuterrobina, Isoeleuterrobina A, e Z-Eleuterrobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halichondrina B, D-64131 (Asta Medica), D68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenilhistina (também conhecida por NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido por D-81862), A-289099 (Abbott), A- 318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido por SPA-110, sal de trifluoracetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC- 12983 (NCI), sódio de fosfato de Resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), e SSR-250411 (Sanofi).
[00137] Quando opacienteestá sofrondo de ou emrisco df eofrer de um distúrbio tromboembólico (por exemplo, acidente VOSCUIOO cerebral), o paciente pode ser tratado com um composto e/ou SOI foemaceuticomente aceitável revelado no presente documento em qualquer combinação com um ou mais outros agentes ootitromboembólicos. Exemplos de agentes antitromboembólicos incluem, mas sem limitação, qualquer um dos seguintes: agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase anistreplase, estreptocinase, urocinase, ou ativador do plasminogênio do tecido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrano (por exemplo, etexilato de dabigatrano), inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabano, DX-9065ª, otamixabano, LY517717 ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrano, ou BIBR 1048.
Exemplos
[00138] Asuegumtesprrai^aQoes ne intemiedidrios (RêOoréncios) e compostos finais (Exemplos) revelados no presente documento são dadas para permitir que aqueles peritos na técnica entendam mais claramente e pratiquem a presente divulgação. Elas não deverão ser consideradas como limitando o escopo da divulgação, mas meramente como sendo ilustrativas e representativas dela. A linha no carbono do alceno, nos compostos abaixo, denota que os compostos são isolados como uma mistura indefinida de isômeros (E) e (Z). Referência 1 Síntese de 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure img0033
[00139] amamisaura de lH-pirazolo-3,4-d]pirimidin-4-nain5(150 g, 1,11 mol, 1,00 equiv) e N-iodo-succinimida (375 g, 1,67 mol, 1,58 equiv) em N,N-dimetilformamida (2,5 L) foi agitada a 80 oC durante 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com 10 L de água. O sólido foi coletado por filtração, lavado com 2x1 L de sulfito de sódio aquoso saturado e seco sob vácuo para dar 150 g de 3-iodo-1H-pirazolo [3,0-d]pirimidin-4-amina como um sólido amarelo. Referência 2 Síntese de (R)-3-(0-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,0-d]pirimidin-1- il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0034
[00140] A uma mistura agitada de 3-0odH-PH-pirio [314-3,4- d]pirimidin-4-amina (5,9 g, 22,6 mmrl, 1,00 equiv), (S)-3- higrrxipiperiginu-1-curbrxilutr de terc-butila (10 g, 50 mmrl, 2,2 equiv) e trifenilfrsfinu (11,8 g, 45 mmrl, 2,0 equiv) em tetraidrrfurunr (300 mL) a 10 rC fri adicionada uma srluçãr de azrdicarbrxilatr de di-isrprrpilu em tetraidrrfuranr (30 mL) grta a grta em 30 minutrs. A mistura resultante fri agitada à temperatura ambiente durante 12 hrras e depris crncentrada srb vácur. O resídur fri purificadr em uma crluna de sílica gel eluida crm diclrrrmetanr/metanrl (100/1) para dar 3 g de (R)-3-(4- aminr-3-irdr-1H-pirazrlr [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbrxilatr de terc-butila crmr um sólidr amarelr.
[00141] Prgcndendocrnformedescr-toacima,massubstitg0ndo (S)- 3-hidrrxipiperidina-1-carbrxilatr de terc-butila crm (S)-2-(hidrrximetil)- pirrrlidina-1-carbrxilatr de terc-butila, deu (S)-2-( [4-aminr-3-irdr-1H- pirazrlr [3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrrlidina-1-carbrxilatr de terc-butila Referência 3 Síntese de ácidr (2-flurr-4-fenrxifenil)-brrônicr
Figure img0035
Etapa 1
[00142] Em um frasco de funddredrndo de 250mL, frlco-gcadauma srluçãr de 4-brrmr-3-flurrfenrl (5 g, 26,18 mmrl, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL), ácido fenilborônico (3,5 g, 28,70 mmol, 1,10 equiv), Cu(AcO)2 (5,7 g), trietilamina (5,3 g), e crivos moleculares 4A (15 g). A solução resultante foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-1:50). Isto resultou em 2 g de 1-bromo-2-fluor-4-fenoxibenzeno como óleo incolor.
Etapa 2
[00143] Em umfrasco uefundoredondo com3uuaulaauras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1-bromo-2-fluor-4-fenoxibenzeno (2 g, 7,49 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (20 mL). BuLi (1M) (8 mL) foi adicionado gota a gota com agitação de -70 a -80 oC. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -70 a -80 °C em um banho de nitrogênio líquido. Tris(propan-2-il)borato (1,7 g, 9,04 mmol, 1,21 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação de -70 a -80 oC. Permitiu-se que a solução resultante reagisse, com agitação, durante 2 horas adicionais enquanto a temperatura foi mantida de -70 a -80 °C. A reação foi depois interrompida pela adição de 100 mL de água, extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:20) para dar 1,6 g de ácido (2-fluor-4-fenoxifenil)-borônico como um sólido branco. Referência 4 Síntese do ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enóico
Figure img0036
[00144] mamauoãoção deácido2-cianéacét(co(8,7g, 102 mmol) em metanol (200 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (78,6 mL, 204 mmol) e a solução foi agitada com observação de reação levemente exotérmica. Após 30 minutos, foi adicionada piperidina (77,7 mL, 772 mmol) e a agitação foi continuada por 7 hora antes de remover o solvente sob vácuo com leve aquecimento. O material grosso foi diluído com éter e lavado com 725 mL de HCl 7,0 M e depois lavado com solução salina. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar um óleo incolor pesando 7 7,2 g de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enóico que precipitou em repouso. Referência 5 Síntese do ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enóico
Figure img0037
[00145] Senuoido<oc)i'o<m:mtLonito utilioado narêferénciaquatro mas usando pivalaldeído em vez de 2-metilpropanal fornece o ácido 2-ciano- 4,4-dimetilpent-2-enóico. Exemplo 7 Síntese de SOI de 2-((R)-3-(4-ommo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-7H- pirozolo [3,4-d]pirimidin-7-il)piperidina-7-corbonil)-3-(3-metiloxeton-3- il)acrilonitrila e ácido trifluoracético;
Figure img0038
Etapa 1
[00146] Em f rafcosco Uefundoondondo de 100 mL forcmcolocados 1,4-dioxano (4e mL), água (ie mL), (3R)-3- [4-amino-3-iodo-1H- pirazolo [3,4-0]pirimi0in-1-il]piperi0ina-1-carboxilato de terc-butila (3,ie8 g, 7,ee mmol, 1,ee equiv), ácido (2-fluor-4-fenoxifenil)borônico (1,624 g, 7,ee mmol, 1,ee equiv), carbonato de potássio (2,898 g, 32,89 mmol, 4,7e equiv) e Pd(dppf)Cl2 (57,1 mg, e,4 mmol, e,e6 equiv). A solução resultante foi agitada ao longo da noite a 8e °C em um banho de óleo. Os sólidos foram então removidos por filtração e a solução resultante foi diluída com água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 2,7 g de (3R)-3- [4- amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido preto.
Etapa 2
[00147] Em f mfrosco Uefundocndondo de WO for foramcolocados (3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,7 g, 5,35 mmol, 1,ee equiv) e diclorometano (2e mL). Isto foi seguido pela adição de ácido trifluoracético (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 2,6 g (em bruto) de 3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1- [(3R)- piperidin-3-il]-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina como um óleo castanho.
Etapa 3
[00148] Em umfrasco uefundoredondo 5O 50 mLforamcolocados TEA (5,05 g, 49,91 mmol, 10,0 equiv), 3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1- [(3R)- piperidin-3-il]-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (2,02 g, 4,99 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (510 mg, 6,00 mmol, 1,20 equiv), HATU (2,28 g, 6,00 mmol, 1,20 equiv) e N,N-dimetilformamida (40 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e depois diluída com 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 600 mg de 3- [(3R)-3- [4-amino- 3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]- 3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo claro.
Etapa 4
[00149] Em umfrasco UeOundoredondo d0 mO mLforamcolocados uma solução de 3- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidie-1-il]piperidie-1-il]-3-oxopropanoeitrila (300 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (10 mL), 3-metiloxetano-3-carbaldeído (127,4 mg, 1,27 mmol, 2,00 equiv.) e piperidina (108,2 mg, 1,27 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 4 horas a 110 °C em um banho de óleo e depois arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e purificado com acetato de etila. Isto resultou em produto (80 mg), que foi repurificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-005(Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150 mm 5 um; fase móvel, água com 0,05% de ácido trifluoracético e CH3CN (CH3CN a 10% até 70% em 10 minutos); Detector, 254 nm. Isto resultou em 22,9 mg (5%) de sal de 2- ((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilonitrila e ácido trifluoracético como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): [M- CF3COOH+H]+ 554.
[00150] Proeedendoconformedescrito naseaapas 1, 3 e3acima,mas substituindo (3R)-3- [4-emino-3-iodo-1H-pirezolo [3,4-d]pirimidin-1- il]eieeridina-1-cerboxilato de terc-butila com (S)-2-( [4-emino-3-iodo-1H- eirezolo [3,4-d]eirimidin-1-il]metil)eirrolidina-1-carboxilato de terc- butila, foi sintetizada (S)-3-(2-((4-emino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H- eirezolo [3,4-d]eirimidin-1-il)-metil)eirrolidin-1-il)-3-oxoeroeenonitrila. Exemplo 2 Síntese de bis (2,2,2-trifluoracetato) de 2-((R)-3-(4-emino-3-(2-fluor-4- fenoxifenil)-1H-pirezolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-cerbonil)-4- (ezetidin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrila;
Figure img0039
Etapa 1
[00151] Aumasoluçde de2-bromo-2-metilpeepanol (0,6 g, 4 mmol, 1,0 equiv) em Et2O (20 mL) a 0 oC foi adicionada azetidina (684 mL, 12 mmol, 3,0 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com água, e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados e o solvente concentrado sob vácuo. Isto resultou em 208 mg (41%) de 2-(azetidin-1-il)-2-metilpropanal como um óleo incolor.
Etapa 2
[00152] Umauoãuçdo de R--(R)-3-(4-nmino-3-(u-fluof-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (200 mg, 0,43 mmol, 1,0 equiv-, 2i(azetidini1iil)i2imetilpropanaf (136,5 mg, 2,15 mmol, 5,0 equiv- e piperidina (73,1 mg, 0,86 mmol, 2,0 equiv- em tolueno (10 mL) foi agitada a 120 oC durante 3 horas. A mistura foi então concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Isto resultou em 39,8 mg de bis (2,2,2-trifluoracetato) de 2i((R)i3i(4iaminoi3i (2ifluori4ifenoeifenil)i1Hipirazolo [3,4id]pirimidini1iil)piperidmai1i carbonil)i4i(azetidini1iil)i4imetilpenti2ienonitrila como um sólido branco. LCMS (ESI, íon pos.) m/z: 581 (M-2TFA+1). Eeemplo 3 Síntese de (R)i2i(3i(4iaminoi3i(2ifluori4ifenoeifenil)i1Hipirazolo [3,4i d]pirimidini1iil)piperidinai1icarbonil)i5ihidroeii4,4idimetilpenti2i enonitrila
Figure img0040
Etapa 1
[00153] Aama misaude 2e 2,2-climetilpaopano-l,3-d(51 ,5,g, 0-8,01 mmol) e imidazol (4,9 g, 71,97 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado TMS-Cl (7,9 g, 52,42 mmol) e a pasta semifluida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após lavagem com água e solução salina, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna com 90:10 hexanos:acetato de etila para fornecer 6,5 g de 3-((terc-butildimetilsilil) oxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol como um óleo incolor.
Etapa 2
[00154] toia misaurb bautd de 3- [terCibutil(eimstli)silii]oxi-2,2- dimetil-propanal (1,15 g, 5,31 mmol) foi preparada por adição de 1,1 equivalentes de periodinano de Dess-Martin a uma solução de 3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol em 25 mL de DCM a 0 oC. Após 1 hora, a pasta semifluida foi diluída com hexanos e filtrada sobre um tampão de sílica. O resíduo foi concentrado em um óleo grosso e depois dissolvido em DCM (10 mL). Foi adicionada 3- [(3R)-3- [4-Amino-3- (2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidil]-3-oxo- propanonitrila (236,79 mg, 0,5000 mmol), depois TMS-Cl (0,2 mL, 1,59 mmol), seguido por pirrolidina (0,13 mL, 1,59 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente, monitorando-se a reação por LCMS. Após 16 horas, a mistura foi separada entre água e DCM e a fase orgânica foi então lavada com solução salina e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e remoção de solventes forneceu um óleo incolor que foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de 9:1 a 90:10 cloreto de metileno:MeOH) para fornecer ~350 mg de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2- fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila.
Etapa 3
[00155] Aumo uoãoção de 3- [)3R [-3- [m-nm-no-3flU-fluofe4-0xnoxi- feml)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1-il]piperidma-1-carboml]-5- [terc- butil(dimetil)silil]oxi-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilu (350 mg, 0,5200 mmol) em DCM (5 mL) forum adicionados cercu de 2,5 ml de TFA e u solução foi ugitudu à temperuturu umbiente uo longo du noite. No diu seguinte, o composto foi sepurudo entre águu e diclorometuno e u fuse orgânicu foi secu sobre sulfuto de sódio. Após filtrução e remoção de solventes, o muteriul bruto foi purificudo por cromutogrufiu rápidu (“flush”) (grudiente de 99:1 u 92:8 DCM:MeOH). As fruções limpus forum concentrudus, dissolvidus em umu quuntidude mínimu de ucetonitrilu e águu, congeludus e liofilizudus puru obtenção de um pó incolor pesundo 46 mg de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidinu-1-carbonil)-5-hidroxi-4,4-dimetilpent-2- enonitrilu. LC-MS (ES, m/z}: 557 [M+H],
Exemplo 4
[00156] Síntese de 2- [ [(3R [-3- [m-nmino-3fl2-fluore4-oxnexifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]-piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrilu
Figure img0041
Etupu 1
[00157] Em umfrasce dedundoondondo comSuuudlauurde de 50 mL foi colocudu umu solução de 2-bromo-2-metilpropa4al (2 g, 13,24 mmol, 1,00 equiv) em éter (10 mL). Isso foi seguido pelu udição de 1- metilpiperazina (4,66 g, 46,52 mmol, 3,51 equiv) gota a gota a 0 oC. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi diluído com água. A mistura resultante foi lavada com éter. O valor de pH das camadas aquosas foi ajustado para 12 com carbonato de potássio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 740 mg de 2-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)propanal como um óleo amarelo.
Etapa 2
[00158] Em urafrasco uefundoredondo de 500 mL foramcolocados N,N-dimetilformamida (20 mL), 3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1- [(3R)- piperidin-3-il]-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (8,04 g, 19,88 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (2,0 g, 23,51 mmol, 1,18 equiv), HATU (9,12 g, 24,00 mmol, 1,21 equiv) e TEA (21,2 mL, 10,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e depois diluída com 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com 4x300 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 6,2 g de 3- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3- oxopropanonitrila como um sólido amarelo.
Etapa 3
[00159] Em umírasco Uefundoredondo d0 WO for foramcolocados uma solução de tolueno (10 mL), 3- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3- oxopropanonitrila (300 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv), 2-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)propanal (541,45 mg, 3,18 mmol, 5,00 equiv) e piperidina (108,29 mg, 1,27 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 120 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila:MeOH (5:1). O produto bruto (70 mg) foi purificado por HPLC preparativa rápida (“flash”) com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel CIS; fase móvel, H2O (0,5% de TFA)/CH3CN=10% aumentando até H2O (0,5% de TFA)/CH3CN=40% dentro de 10 minutos; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 46,4 mg (12%) de 2- [ [(3R) -3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)pent-2-enonitrila como um sólido branco. LC-MS-PH-PBF-003-96-0: (ES, m/z}: [M+H]+625
Exemplo 5
[00160] Síntese de (S)-2-(2-((4-nmino-3-(2-fluof-4-fenoxifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- (pirrolidini1iil)penti2ienonitrila
Figure img0042
Etapa 1
[00161] mumauoãuçde de 2-meti-pr4pfn51(5,6mL, 81,8 mmel) em DCM (75 mL) arrefecida com um banho de gelo foi adicionado bromo (3,2 mL, 61,8 mmol) gota a gota. Após 1 hora, a solução foi evaporada, agitada em DCM (8 ml) à temperatura ambiente e pirrolidina (0,94 mL, 11,26 mmol) foi adicionada. Após agitar por 4 horas, a mistura foi diluída com solução salina e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 M e a camada aquosa foi então basificada com KOH até um pH = 10-11. Essa foi então extraída com DCM e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para isolar o óleo 2-metil-2-pirrolidin-1-il-propanal como um óleo.
Etapa 2
[00162] A ama misaura de (S)-3-(4-((4-nmino-3-lu-fluor-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (285 mg, 0,60 mmol), 2-metili2ipirrolidini1iili propanal (719 mg, 5,1 mmol) e pirrolidina (0,23 mL, 2,8 mmol) em DCM (6 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloro(trimetil)silano (0,23 mL, 1,8 mmol). Após agitação por 90 minutos, a solução foi diluída com NaHCOn saturado e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por Isolera (coluna de 10 g: 0% a 15% de iPrOH/DCM) para fornecer 270 mg de (S)i2i(2i((4iaminoi3i(2ifluori4ifenoxifenil)i1Hi pirazolo [3,4id]pirimidini1iil)metil)pirrolidinai1icarbonil)i4imetili4i (pirrolidini1iil)penti2ienonitrila. MS (íon pos.) m/z: 595 (M+1). Exemplo 6 Síntese de 2i((R)i3i(4iaminoi3i(2ifluori4ifenoxifenil)i1Hipirazolo [3,4i d]pirimidini1iil)piperidinai1icarbonil)i4imetili4i(piperazini1iil)penti2i enonitrila
Figure img0043
Etapa 1
[00163] Em f rafcosco Uefundoondondo de 250 mL forcmcolocados uma solução de 2-bromo-2-metilpropanal (e g, 33,11 mmol, 1,00 equiv) e piperazina-1-caLboxilato de terc-butila (18,6 g, 99,87 mmol, 3,02 equiv) em éter (80 mL). A solução resultante foi agitada ao longo da noite a 2e °C. Os sólidos foram removidos por filtração. O material filtrado orgânico foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para dar 6 g de 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido branco.
Etapa 2
[00164] Em f mfrosco Uefundocndondo de WO for f5ramcolocados 3- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (300 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv), piperidina (110 mg, 1,29 mmol, 2,03 equiv), tolueno (30 mL) e 4-(2-metil- 1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (820 mg, 3,20 mmol, e,03 equiv). A solução resultante foi aquecida até o refluxo ao longo da noite. A reação foi interrompida com a adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3 a 1:e). Isto resultou em 170 mg de (R)-4-(5-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5- oxopent-3-en-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo.
Etapa 3
[00165] Em umfrasco uefundorndondo de 30 mLaerefecidü a 0 oC, foram colorados dirlorometano (8 mL), (R)-4-(5-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxifeml)-1H-pirazolo [3,4-0]pirimi0m-1-il)piperi0m-1-il)-4-riano-2- metil-5-oxopent-3-en-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv) e ácido trifluoracético (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM. A mistura resultante foi lavada com 20 mL de carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por recristalização a partir de éter. Isto resultou em 27 mg de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metil-4-(piperazin-1-il)pent-2-enonitrila como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI, íon pos.) m/z: 610 (M+1).
Exemplo 7
[00166] Síntesd de R-^RJ-S-m-nmino-Sflu-fluof-n-fenonifeniH—lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(3-hidroxiazetidin- 1iil)i4imetilpenti2ienonitrila
Figure img0044
Etapa 1
[00167] Aamasolução de cloaidrade aeadenidin-3(51 (5,gl g, 76,7 mmol, 1,0 equiv) o 1H-ÍAcãaeel (9,52 g, 140 AAU1, 3,0 equiv) om DCM (100 mL) a 0 uC foi adicionado TBDPSCl (19,18 g, 70 mmol, 1,5 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite e depois diluída com água, e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi eluído sobre sílica gel com DCM/MeOH=100/1 a 10/1 para dar 12 g de 3-(terc-butildifenilsililoxi) aeetidina como um óleo incolor.
Etapa 2
[00168] Aamusolucãe de2-Aromo-2-meti-panpanal (4,g4 g, 34,3 mmol, 1,0 equiv) em Et2O (150 mL) a 0 oC foi adicionada 3-(terc- butildifenilsililoxi)aeetidina (13,3 g, 42,9 mmol, 3,0 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 o C durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e depois extraída com Et2O. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi aplicado em sílica gel com éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 5/1. Isto resultou em 2,4 g (44%) de 2- (3-(terc-butildifenilsililoxi)aeetidin-1-il)-2-metilpropanal como um óleo incolor.
Etapa 3
[00169] mamasoãução de R)-(R)-34m-aniino-3f|2-fluofen-fenenifenil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila )471 mg, 1 mmol, 1,0 equiv), 2-)3i)tercibutildifenilsililoxi))azetidini1iil)-2i metifprupanaf )762 mg, 2 mmol, 2,0 equiv) e pirrofidina )284 mg, 4 mmol, 4,0 equiv) em DCM )20 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano gota a gota )216 mg, 2 mmol, 2,0 equiv). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando acetato de etila/MeOH = )100/1 a 20/1). Isto resultou em 0,3 g )36%) de 2-))R)- ni)4iaminoini)2ifluori4ifenoxifenil)i1Hipirazolo [n,4id]pirimidini1i il)piperidinai1icarbonil)i4i)3i)tercibutildifenilsililoxi)azetidin-1iil)i4i metilpent-2-enonitrila como um sólido amarelo claro.
Etapa 4
[00170] mama2oãução de R)-(R)-3-(m-ammo-3f|2-fluore4-Uenexifenil)- 1Hipirazolo [3,4id]pirimidin-1iil)piperidinai1icarbonil)i4i)3i)terci butildifenilsililoxi)azetidin-1iil)i4imetilpenti2-enonitrila )300 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv) em THF )8 mL), foi adicionada uma solução de TBAF 1 M em THF )0,432 mL, 0,432 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com CH3CN/H2O )0,05% de TFA). A fase orgânica foi removida sob pressão reduzida e a solução aquosa resultante foi diluída com solução de Na2CO3 saturada e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 18,1 mg de 2-))R)-3-)4-amino-3- )2ifluori4ifenoxifenil)i1Hipirazolo [3,4id]pirimidmi1iil)piperidina-1- carbonil)i4i)3ihidroxiazetidin-1iil)i4imetilpenti2ienonitrila como um sólido branco. LCMS (ESI, íon pos.) m/z: 597 (M+1). Exemplo 8 Síntese de 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il]-metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4- metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrila
Figure img0045
[00171] Aamauoãuçdo 2e 2-me2il-2-(4-metilpiaerazinll-il)paoplnal (108,3 mg, 0,6400 mmol) em MeCN (6 mL), foi adicionada pirrolidina (0,11 mL, 1,27 mmol). A mistura reacional foi arrefecida até 0 oC, seguida pela adição de TMS-Cl (0,11 mL, 0,85 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura agitada por 10 minutos antes de adicionar 3- [(2S)i 2i [ [4iaminoi3i(2ifluori4ifenoxiifenil)pirazolo [3,4id]pirimidmi1i il]metil]pirrolidini1iil]i3ioxoipropanonitrila (100 mg, 0,210 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, verificandoi se o progresso por TLC e LC-MS. À mistura foram adicionados 15 ml de água e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO-, filtrada e evaporada. Os resíduos foram carregados em uma placa TLC e purificados usando MeOH:CH2Cl2 =9 :100 para obter o produto puro 2i [(2S)i2i [ [4iaminoi3i (2ifluori4ifenoxiifenil)pirazolo [3,4id]pirimidini1iil]metil]pirrolidinai1i carbonil]-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrila (93 mg, 0,1491 mmol, rendimento de 2% 70,30) como um pó amarelo claro. LC- MS (ES, m/z}: 625 [M+H],
[00172] Exemplo 8P: Proeedendo conforme descrito EcimE, mas substituindo 2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanal com 2-metil-2-(4- etilpiperazin-1-il)propanal, foi sintetizada 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor- 4-fenoxifenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]-metil]pirrolidina-1-carbonil]- 4-metil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pent-2 -enonitrila.
Exemplo 9
[00173] Síntese de 2- [(2S [-2- [ [E-ammo-3cl2-fluoc-e-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- piperazin-1-il-pent-2-enonitrila
Figure img0046
Etapa 1
[00174] O 2-metilptepanal (ImL, 10,EE mmol) foi aditadm emDCM (10 mL) enquanto era arrefecido em um banho de gelo. Foi adicionado bromo (0,02 mL, 12,05 mmol) lentamente por meio de um funil de adição durante um período de 15 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0 oC, a reação foi concentrada em um líquido amarelo claro. Este foi redissolvido em DCM (10 mL) e arrefecido em um banho de gelo enquanto o piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,04 g, 10,96 mmol) era adicionado lentamente (diluído com 5 a 10 mL de DCM) durante um período de 30 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite, a mistura foi lavada com solução salina, e depois a camada de DCM que sobrou foi seca por Na2SO4, filtrada e concentrada para coletar 4-(1,1-dimetil-2-oxo- etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro, que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.
Etapa 2
[00175] uama solução de 4-(l,l-dimetil-X-oxo-etil)piaería-na-l- carboxilato de terc-butila (326,2 mg, 1,27 mmol) em DCM (6 mL), foi adicionada pirrolidina (0,17 mL, 2,04 mmol). A mistura reacional foi arrefecida até 0 oC, seguida pela adição de TMS-Cl (0,13 mL, 1,02 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura agitada por 10 minutos antes de adicionar 3- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo-propanonitrila (120 mg, 0,250 mol). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, e a essa altura foi verificado por TLC e LC-MS que a reação havia terminado. À mistura foram adicionados 30 ml de água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Q2. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2Q2, carregado em uma coluna de sílica gel e purificado por MeOH/CH2Cl2(1/4) : gradiente de 20 a 30% de EtOAc para fornecer o produto puro 4- [4- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-ciano-1,1- dimetil-4-oxo-but-2-enil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro.
Etapa 3
[00176] mamauoãoção HCHCN em emdinoano (0,5mL,0,050 mmol) em THF (1mL) no banho de gelo, foi adicionado 4--4- [(2S)-2- [ [4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo-3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]- 3-ciano-1,1—eimetil-4-oxo-but-2-enil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila (32,9 mg, 0,000 mmol). O banho de gelo foi removido, a mistura reacional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, e a essa altura foi verificado por TLC e LC-MS que a reação havia terminado. A mistura foi concentrada sob vácuo, ajustada com NaHCO3 até pH 6 a 7, e a camada aquosa extraída com CH2Q2. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente removido para fornecer o produto 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil] -pirrolidina-1-carbonil]-4-metil- 4-piperazin-1-il-pent-2-enonitrila (24 mg, 0,039 mmol, rendimento de 80%) como um pó quase branco. LC-MS (ES, m/z): 610 [M-^H].
Exemplo 10
[00177] Síntese de 2- [(^2S— [-2- [ [m-nmino23-(2^fluo:i"en-feiloxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)amino]pent-2-enonitrila
Figure img0047
Etapa 1
[00178] O 2-melifprnpan0O (0,5mL,8,m8 mmol) foi adioadm emDCM (10 mL) enquanto era arrefecido em um banho de gelo. Foi adicionado bromo (0,31 mL, 6,03 mmol) lentamente por meio de um funil de adição durante um período de 15 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0 oC, a reação foi concentrada em um líquido amarelo claro. Este foi redissolvido em DCM (5 mL) e arrefecido em um banho de gelo enquanto a N-metiloxetan-3-amina (0,49 mL, 5,48 mmol) era adicionada lentamente (diluída com 5 a 10 mL de DCM) durante um período de 10 minutos. O banho de resfriamento foi então removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura foi lavada com solução salina, e depois a camada de DCM que sobrou foi lavada com HCl 0,5 N. A camada aquosa combinada foi ajustada com KOH até pH 10 a 11, extraída com CH2Q2, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina e seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para coletar 2-metil-2- [metil(oxetan-3-il)amino]propanal como um líquido amarelo claro. O material bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2
[00179] A uma scãução de 2-metil-2- [metil(oxetan-3- il)amino]propanal (100,0 mg, 0,6400 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionada pirrolidina (0,06 mL, 0,760 mmol). A mistura reacional foi arrefecida até 0 oC, seguida pela adição de TMS-Cl (0,06 mL, 0,51 mmol), o banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos antes de adicionar 3- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo- propanonitrila (60 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada durante 50 minutos e a reação foi dada como terminada verificando-se o progresso por meio de TLC e LC-MS. A mistura reacional foi lavada com 15 ml de Na2HCO3 saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Q2 e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e purificado por [MeOH:CH2Cl2(1:4)]: EtOAc a 20%, 30% para fornecer o produto puro 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidma-1-carboml]-4-metil-4- [metil(oxetan-3-il)ammo]pent-2- enonitrila (61,8 mg, 0,1012 mmol, rendimento de 79,5%) como sólido quase branco. LC-MS (ES, m/z): 622 [M+H]. Exemplo 10a
Figure img0048
[00180] Proeedendoconformedescrito acima,massubstituindo (R)- 3-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila por (S)-3-(2-((4-ammo-3-(2- fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirczolo [3,4-d]pirimidm-1-il)metil)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropanonitrila, foi obtida (d^-^-^-amino^-^-fluor^- fenoxifenil)-1H-pirczolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)- 4-(metil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrila. LC-MS (ES, //z): 612 [M+H]. Exemplo 10b (S)-2-(2-((4-cmmo-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidm- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etil(oxetcn-3-il)cmino)-4-metilpent-2- enonitrila
Figure img0049
[00181] Pedendendoconformedetcraaomcimm,mau sututindipN- N- etiloxetan-3-amina por N-metiloxetan-3-amina, produziu (S)-2-(2-((4- cmmo-3-(2-fluor-4-CenoxCeml)-1H-ptrczolo [3,4-d]ptrimidm-1- il)metil)pirrolidina-1-oarbonil)-4-(etil(oxetcn-3-il)cmino)-4-metilpent-2- enonitrila. LC-MS (ES, m/z}: 626 [M+H].
Exemplo 11
[00182] Síntese de 2- [(2S [-2- [ [f-aolino-3c(2-fluc-r-4-eenoxi-fenil) pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-oarbonil]-4-metil-4-(oxe- tan-3-ilamino)pent-2-enonitrila
Figure img0050
Etapa 1
[00183] 2-Metiipcopanal (m,5mL,8,m8 mmoi) agi agdadm emDCM (10 mL) enquanto era arrefecido em um banho de gelo. Foi adioionado bromo (0,31 mL, 6,03 mmol) lentamente por meio de um funil de adição durante um período de 15 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0 oC, a reação foi concentrada em um líquido amarelo claro. Este foi redissolvido em DCM (5 mL) e arrefecido em um banho de gelo enquanto a oxetan-3- amina (0,39 mL, 5,48 mmol) era adicionada lentamente (diluída com 5 a 10 mL de DCM) durante um período de 10 minutos, e então o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura foi então lavada com solução salina e a camada de DCM que sobrou foi lavada com HCl 0,5 N. A camada aquosa combinada foi ajustada com KOH até pH 10 a 11, extraída com CH2Q2, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para coletar 2-metil-2-(oxetan- 3-ilamino)propanal como um líquido amarelo claro. O material bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2
[00184] yiwna scãução de2-metil-2-(oxe-anla-ilnmino)paopanal (106,3 mg, 0,7400 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionada pirrolidina (0,07 mL, 0,890 mmol). A mistura reacional foi arrefecida até 0 oC, seguida por adição de TMS-Cl (0,08 mL, 0,59 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes de adicionar 3- [(2S)i2i [ [4iaminoi3i(2-fluori4ifenoxiifenil) pirazolo [3,4-d]pirimidini1iil]metil]pirrolidini1iil]i3ioxo-propanonitrila (70 mg, 0,1500 mmol). A mistura foi agitada durante 50 minutos e a essa altura a reação foi dada como terminada por meio de verificação por TLC e LCi MS. A mistura foi lavada com Na2HCO3 saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Q2, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido. O resíduo foi carregado em uma placa de sílica gel e purificado por cromatografia rápida (“flash”) [MeOH:CH2Cl2(1:4)]: EtOAc a 50%, 60% para fornecer o produto puro 2i [(2S)-2- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-feml)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il]metil]pirrolidina-1-oarbonil]-4-metil-4-(oxetan-d-ilamino)pent-2- enonitrila (35,6 mg, 0,0597 mmol, rendimento de 40,2%) como um sólido quase branco. LC-MS (ES, m/z}: 598 [M+H]. Exemplo 11a Síntese de (R)-2-(2-((4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-oarbonil)-4-metil-4-(oxetan-d- ilamino)pent-2-enonitrila
Figure img0051
[00185] Proeedendoconforme descritoacima,mas substituindo 3- [(2R)-2- [ [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-feml)pirazolo [3,4-d]pirimidm-1- il]metil]pirrolidin-1-il]-d-oxo-propanonitrila por do [(2S)o2o [ [4ocmineodo(2o fluor-4-fenoxi-fenil)pirczolo [d,4-d]pirimidm-1-il]metil]pirrolidm-1-il]-d- oxo-propanonitrila, foi obtida (R)-2-(2-((4-cmino-d-(2-fluor-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo [d,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-oarbonil)-4-metil-4- (oxetan-d-ilamino)pent-2-enonitrila. LC-MS (ES, m/z}: 598 [M+H]. Exemplo 12 Síntese de 2- [2- [ [4-cmmo-d-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [d,4-d]pirimi- dm-1-il]metil]azetidma-1-carbonil]-0-metil-pent-2-enonitrila
Figure img0052
Etapa 1
[00186] Aamamisaude de3f(U-fluofe4-0enoei-fenil)-lH-pioa [olo-3,4- d]pirimidin-O-amina (300 mg, 0,930 mmol), 2-(hidroximetil)azetidina-1- carboxifato de terc-butila (0,33 mL, 1,9 mmol) e PPho (733,86 mg, 2,8 mmol) em THF (10 mL) em um banho de gelo, foi adicionado lentamente o DIAD (0,37 mL, 1,87 mmol) como uma solução em 5 ml de THF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite e o solvente foi então removido. Foi adicionado H2O ao resíduo e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3, depois com solução salina e seca sobre NaaSOo. O solvente foi removido para fornecer 2- [ [0-ammo-3-(2-fluor-0-fenoxi-fenil)pirazolo [3,0-d]pirimi- din-1-il]metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila pesando 800 mg, o qual foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2
[00187] Ao 0- [A-4mmo-3f(U-fluooe4¦0Xnoei-fenil)p-r;— [olo [3,4-d] pirimidin-1-il]metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila bruto (800 mg, 1,63 mmol) dissolvido em DCM (OmL) em um banho de gelo, foi adicionado lentamente TFA (2 mL) gota a gota, agitando durante 10 minutos, sendo que a essa altura nenhum material de partida restou por análise de TLC. O solvente foi removido e EtOAc adicionado, que foi lavado com HCl 2 M. A solução aquosa combinada foi ajustada com NaOH até pH de cerca de 10, e a camada aquosa extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, e o solvente removido para fornecer 450 mg de 1-(azetidin-2-il-metil)-3-(2- fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina, a qual foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
Etapa 3
[00188] Aama solução doácido2-ciano-4-metil-pent-2-enóic0 (30,7 mg, 0,220 mmol), 1-iazetidin-2-il-metil)-C—i2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazo- lo [C,4-d]pirimidin-4-amina (53,5 mg, 0,150 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados PyAOP (86,2 mg, 0,160 mmol) e TEA (0,06 mL, 0,440 mmol) e a solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. LCMS mostrou que a reação havia terminado e a mistura bruta foi carregada diretamente em um cartucho de sílica gel para purificação (3 a 5% de MeOH: CH2Q2). A remoção de solvente a partir das frações mais limpas forneceu 30 mg do composto desejado 2- [2- [ [4-amino-3-(2-fluor- 4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]azetidina-1-carbonil]-4- metil-pent-2-enonitrila (30 mg, 0,0586 mmol, rendimento de 39,8%) conforme verificado por LCMS. (M+1 = 512).
Exemplo 13
[00189] Síntese de C- [(3R [-3-A-nnino-3-(S-fluori4-Uenox--fenil)pira- zolo [3,4ed]pirimidin-1-il]piperidina- 1ecarbonil]e4emetil-4- [metil(oxetan- 3-il)amino]pent-2-enonitrila
Figure img0053
[00190] m mistura de- 2-me2i [-me [motXe(oxet3ni3-il)amino]paopanal (66,69 mg, 0,42 mmol), 3i [(3R)i3i [4iamieOi3i(2ifluori4ifeeoxii feeil)pirazolo [3,4id]pirimidiOi1iil]i1ipiperidil]i3iOXOipropaeoeitrila (100 mg, 0,2100 mmol) e pirrolidiea (0,1 mL, 1,27 mmol ) foi agitada à temperatura ambiente duraete 10 minutos. A mistura reacional foi arrefecida até 0 oC, seguida pela adição de TMS-Cl (0,11 mL, 0,85 mmol). O baeho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada por mais 1 hora à temperatura ambiente, verificaedoise o processo por meio de TLC e LC-MS. O solvente foi removido e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna (MeOH, CH2Q2, gradiente de MeOH de 0 a 10% para fornecer 2i [(3R)i3i [4iaminoi3i(2ifluori4ifenoxiifenil)pirazolo [3,4id]pirimidini1iil]piperidinai1icarbonil]i4imetili4i [metil(oxetaei3i il)amino]penti2ienonitrila (118,5 mg) como um pó branco. LC-MS (ES, m/z): 612 [M+H].
Exemplo 13a
[00191] Síntese de (R)-2-(3-(4-emmo-3-l2-fluoree-fxneeifenil)ilH- pirazolo [3,4id]pirimidini1iil)piperidinai1icarbonil)i4i(etil(oxetaei3iil) amino)i4imetilpenti2ienonitrila
Figure img0054
[00192] Pedendendoconformedetcraaomcimm,mau sututindipN- N- etiloxetan-3-amina por N-metiloxetan-3-ammc, produziu (R)-2-(3-(4- amino-3-(2-fluor-4-CenoxiCenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidi- na-1-oarbonil)-4-(etil(oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrila. LC-MS (ES, m/z}: 626 [M+H].
Exemplo 13b
[00193] Síntese de (S)-2-(2-a(f-am.ino-3-(2-fluoc-0-eenooifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-oarbonil)-4-(oiolopropil (oxetan-3-il)amino)-4-metilpent-2-enonitrila
Figure img0055
[00194] P^endondo conftennd detorito no mxemplo 13, mas substituindo N-oiolopropiloxetan-3-amina por N-metiloxetan-3-amina, produziu (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-CenoxiCenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropil(oxetan-3- il)amino)-4-metilpent-2-enonitrila. LC-MS (ES, m/z): 626 [M+H].
Exemplo 14
[00195] Síntese de 2- [3- [ [4-nmino-3f(U-fluor-4-fenoxi-fenil)pir;oolo [3,4-d]pirimidm-1-il]metil]azetidma-1-carboml]-4-metil-pent-2-enomtrila
Figure img0056
Etapa 1
[00196] A misture dn 3f(U-fluor-4-fenoxi-fenil)ilH-pir(rznl3Í3,4- e]pirimiei4i3-ami4a (500 mg, 1,56 mmol), PPhn (1,22 g, 3,67 mmol) x 3- (hierreimxtil)azxtiei4ai1icarboxilato de terc-butila (337 mg, 2,33 mmol) em THF (10 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e foi adicionado DIAD (0,61 mL, 3,11 mmol) em 5 ml de THF gota a gota à mistura reacional. A mistura foi agitada durante 5 horas. Ao resíduo foram adicionados 30 ml de água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na-SO3, filtrada e o solvente removido, e o 3i [ [3iammoi3i(2ifluori3ifenoxiifenil)pirazolo [3,3i d]pirimidini1iil]metil]azetidinai1icarboxilato de tercibutila bruto usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2
[00197] 3i [ [4-Ammo-3f(U-fluor-4-fenoxi-fenil)pir;o-nl3 [3,4-d] pirimidini1iil]metil]azetidinai1icarboxilato de tercibutila (780 mg) em DCM (2 mL) foi arrefecido em um banho de gelo. A este foi adicionado TFA (4 mL, 1,59 mmol), o banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, verificando-se a reação por meio de TLC e LC-MS. Após duas horas o solvente foi removido e água foi adicionada ao resíduo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com HCl 2N. A camada aquosa combinada foi ajustada com NaOH até pH 9 a 10, extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente foi removido para obter o ácido 8-ciano-4- metil-pent-2-enóico (48,12 mg, 0,350 mmol), 1-(azetidin-3-il-metil)-3-(8- fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
Etapa 3
[00198] Auma scãução do ácido2-ciano-4-metil-pent-2-enóico (1-8,12 mg, 0,350 mmol), 1-(azetidin-3-il-metil)-3-(8-fluor-4-fenoxi-fenil) piruzolo [3,4-d]pirimidin-4-uAina (90 mg, 0,830 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados PyAOP (134,9 mg, 0,850 mmol) e TEA (0,1 mL, 0,690 mmol) e a solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. LCMS mostrou que a reação havia terminado e a mistura bruta foi carregada diretamente em um cartucho de sílica gel para purificação (0,8 a 3% de MeOH: CH8Cl8). A remoção de solvente a partir das frações mais limpas forneceu 8- [3- [ [4-amino-3-(8-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil- pent-8-enonitrila (18 mg), LCMS. (M+1 = 518).
Exemplo 15
[00199] Síntese de 2- [C- [A-nulino-3-(2-íluori4-Uenox--fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]azetidina- 1-carbonil]-4-metil-4-morfolino- pent-8-enonitrila
Figure img0057
Etapa 1
[00200] mamamisture de Z-(azenidini2-il-metil)-3flU-fluofen-0xnoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina )236,4 mg, 0,610 mmol), ácido 2- cianoacético )77,2 mg, 0,910 mmol) em DCM )8 mL) em um banho de gelo, foram adicionados T3P )0,36 mL, 1,21 mmol) e TEA )0,34 mL, 2,42 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura reacional foi carregada na coluna de sílica gel, purificada com gradiente de 0 a 3% de MeOH:CH2Cl2, para fornecer 3- [2- [ [4-amino-3-)2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]azetidin-1-il]-3-oxo-propanonitri- la )201 mg) como óleo amarelo.
Etapa 2
[00201] m mistura de 3- [2- [ [4--noimo-Sfu-fluoren-fenoen-feni^pira- zolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]azetidin-1-il]-3-oxo-propanonitrila )90,6 mg, 0,200 mmol), 2-metil-2-morfolino-propanal )98,3 mg, 0,590 mmol) em DCM )2 mL) em um banho de gelo, foram adicionados pirrolidina )0,1 mL, 1,19 mmol) e TMS-Cl )0,1 mL, 0,79 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e a mistura reacional foi carregada diretamente em uma placa de sílica gel e purificada por EtOH:CH2Cl2 a 5% para fornecer o produto bruto 2- [2- [ [4-amino-3-)2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-morfolino-pent-2-enonitrila )23 mg) como um pó branco. LC-MS (ES, m/z): 977 [M-f-H..
Exemplo 16
[00202] Síntese de— 2 [ [4- [ [4-nnino-3f(2-íluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]azetidina-1-carbonil]-4-metil-4-(4-metilpipera- ZÍ4i1iÍf)pX4ti2iX4o4ÍtlÍfa
Figure img0058
[00203] A ama misture dn 3 [ [4i [ [4-ammo-3f(2-fluor-4-fenoxi- rx4if)pirazofo [n,4id]pirimidi4i1iif]mxtif]azxtidini1iif]inioeoipropanonitrii la (100,6 mg, 0,220 mmol) x 2imxtifi2i(4imxtifpipxrazini1iif)propanaf (118,2 mg, 0,660 mmol) xm DCM (5 mL) xm um banho dx gelo, foram adicionados pirrolidina (0,11 mL, 1,32 mmol) x TMSiCl (0,11 mL, 0,880 mmol). O banho dx gxlo foi rxmovido x a mistura rxacional foi agitada à txmpxratura ambixntx por 1 hora. A mistura rxacional bruta foi carrxgada xm uma placa dx sílica gxl, purificada por MxOH:CH2Cl2 para fornxcxr 2i [2i [ [4iammoi3i(2ifluori4ifxnoeiifxnil)pirazolo [3,4id]pirimidini 1iil]mxtil]azxtidinai1icarbonil]i4imxtili4i(4imxtilpipxrazini1iil)pxnti2i xnonitrila (19 mg) como um pó branco. LC-MS (ES, m/z): 610 [MI+HI]. Eexmplo 17 Síntxsx dx 2i [ni [4iaminoi3i(2ifluori4ifxnoeiifxnil)pirazolo [3,4id]pirimii dini1iil]azxtidinai1icarbonil]i4imxtilipxnti2ixnonitrila
Figure img0059
Etapa 1
[00204] Umimistura de3-0odH-lH-pino [314-3,4-d]mirdmidin-m-amina (3 gi 11,49 mmol), PPh3 (9,03 g, 34,5 mmol) e 3-hidroxiazetidina-1- cudboxilato de terc-butila (2,09 g, 12,1 mmol) em THF (60 mL) foi arrefecida em um banho de gelo. DIAD (4.52 mL, 23,0 mmol) em 30 ml de THF em um funil de gotejamento foi adicionado lentamente à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada ao longo da noite. O solvente foi removido e H2O foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SOi, filtrada e o solvente removido para obter 3- [3-iodo-4- [(trifenil-{5}-fosfanilideno)amino]pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2
[00205] mi r^:i{süira d- 3-03-0odo-4- [(trifonil-{5}-fosfa.nilidenm)nl01ino]- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]azetidina-1-cadboxilato de terc-butila (1,2 g, 1,77 mmol), ácido (2-fluor-4-fenoxi-fenil)borônico (0,82 g, 3,55 mmol), Tetraquis( trifenilfosfano)paládio(0) (102,4 mg, 0,089 mmol) e K2CO3 (514 mg, 3,73 mmol) em 1,4 dioxano (16 ml) e H2O (4 ml), foi purgada com Ar2 por 15 minutos. O tubo reacional foi vedado e aquecido em um forno de micro-ondas a 180 oC por 2 horas, 15 minutos. O solvente foi removido e água e EtOAc foram adicionados. A mistura foi filtrada através de celite e separada. A camada aquosa foi extraída por EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido para obter o 3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg) que foi utilizado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3
[00206] 3-(4-Amino-3-lu-fluof-4-fenoxilen11)-lH-pirlozol4 [3,4-d]piri- midin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg) em TFA (8 mL) foi agitado por 1 hora. Ao resíduo foram adicionados EtOAc e l água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi evaporada até cerca de 50 ml e lavada com HCl 2 M. A camada aquosa combinada foi ajustada com NaOH até pH 8 a 9, extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina e seca sobre Na-SO4. O solvente foi removido para obter 600 mg de 1-(azetidm-3-il)-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [n,4-d]pirimidin-4-amina.
Etapa 4
[00207] mi mis-uro de l-(azetidml3-il)-3-(2-fluor-4-fenooi-lenil)pira- zolo [0,4-d]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,210 mmol), ácido 2-ciano-4- metil-pent-2-enóico (44,4 mg, 0,320 mmol), PyAOP (121,9 mg, 0,230 mmol) e TEA (0,09 mL, 0,640 mmol) em DCM (3 mL), foram agitados ao longo da noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma placa de sílica gel, usando 6:94 MeOH:CH2Cl2 para fornecer 2- [3- [4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil) pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]azetidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2- enonitrila (34 mg) como pó branco. LC-MS (ES, m/z): 498 [M+H].
Exemplo 18
[00208] Síntesd de (R(-2-43-(4-nm-no-3-|U-fluof-n-fxnenifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-hidroxipiperidin- 1-il)-4-metilpent-2-enonitrila
Figure img0060
Etapa 1
[00209] mumasoãuçde de 2-meti-p-npanal (0,42DIL, 9,0 mmel) em DCM (10 mL) arrefecida com sm banho de gelo fui adicionado bromo (0,5 mL, 9,9 mmol) durante sm período de 10 minutos. 1,5 hora depois, a reação foi concentrada para um peso de 1,4 g, e depois reagitada em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A esta, foi adicionado piperidin-4-ol (1,82 g, 18,0 mmol) dissolvido em DCM (7 mL). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois diluída com DCM e lavada com NaHCOn aquoso e HCl 0,5 N. A camada ácida aquosa foi então ajustada até pH = 12 com NaOH. Um ppt/óleo se formou e a camada aquosa foi então lavada com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para recolher 0,49 g de 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)- 2-metilpropanal como um óleo amarelo.
Etapa 2
[00210] ama r^:iíjdira de (R(-3-43-(4-nm-no-3-|S-fluor-n-fxnenifenil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,31 mmol), 2-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-metil-propanal (167 mg, 0,98 mmol), pirrolidina (0,03 mL, 0,31 mmol) e DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias e depois diluída com NaHCO3 aquoso (40 mL) e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada em um óleo. O material bruto foi purificado por Isolera (coluna de 25 g: 30% de iPrOH/DCM) para obter o produto que foi isolado por /iq/ifeafßoaaaaproporcionarßl mg(rendimentode22%)deRR)-2-(3- (4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina3 13caobonil)343(43hidroxipiperidin3 13il)343metilpent323 enonitrila como um pó. MS (íon pos.) m/z: 625 (M+1).
Exemplo 19
[00211] Síntese de 2- [(3R [-3- [4-aolino-3-(2-fluofr4-renoxi-fenil) pirazolo [3,43d]pirimidin3 13il]piperidina3 13caobonil]343metil343(63oxa323 azaspiro [3.3]heptan32-il)pent-2-enonitrila
Figure img0061
[00212] Etapa 1
[00213] Anmasoãpçdr de 2-mo0iiptepanal(5,6mL, 61,8 mmel) em DCM (75 mL) arrefecida com um banho de gelo foi adicionado bromo (3,2 mL, 61,6 mmol) gota a gota. Após 1 hora, a solução de 2-bromo-2- metilpropanal resultante foi evaporada para um peso de 6,5 g. Esse material foi agitado em DCM (6 ml) à temperatura ambiente e 6-oxa-2- azaspiro [3.3]heptano; 1/2 oxalato (1,57 mL, 7,19 mmol) foi adicionado junto com TEA (10 mL) e MeOH (3 mL). Após agitar por 2 dias, a mistura foi diluída com solução salina (30 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 M (50 mL) e a camada aquosa foi então basificada com KOH até um pH = 10 a 11. Essa foi então extraída com DCM e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para isolar 2-metil-2--6-oxa-2-azaspiro [3.3]heptan-2- il)propanal como um óleo utilizado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2:
[00214] Aumamistura cle(R)-3-(3-(4-nmmo-3-(u-íluor-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila -222 mg, 0,46 mmol), 2-metil-2--6-oea-2-uzaspiro [3.3]heptan-2-il)propanuf -231,17 mg, 1.37 mmol) e pirrolidina -0,23 mL, 2,73 mmol) em DCM -10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloro-trimetil)silu4o -0,17 mL, 1,37 mmol). Após agitar por 2 horas, a solução foi diluída com NaHCO3 saturado e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas -MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia para obter 133 mg de 2- [-3R)-3- [4-amino-3--2-fluor-4— fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil- 4--6-oxa-2-azaspiro [3.3]heptan-2-il)pent-2-enonitrila. MS -íon pos.) m/z: 623 -M+1).
Exemplo 19a
[00215] Síntese de -S--2-(2--(4-xmmo-3-(2-fluor-4-feno4ifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4--2— oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il)pent-2-enonitrila
Figure img0062
[00216] Pedendendoconformedetoritomaimm,maustbutitdindo (S)- 3-(2-((4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila por (R)-3-(3-(4-amino-3-(2- fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxo- propanonitrila, forneceu 2- [(2S)-2- [ [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4- (6-oxa-2-azaspiro [3.3]heptan-2-il)pent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 623 (M+1). Exemplo 20 Síntese de 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]- pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-4-metil-pent- 2-enonitrila
Figure img0063
Etapa 1
[00217] m.ama soãoçãoefecefec(0a(O °C) dbr-bromo-2-metri-pa?panal (2504 mg, 16,58 mmol), preparada de acordo com o Exemplo 5, em 15 mL de DCM foi adicionado 1-etilpiperazina (2,53 mL, 19,9 mmol) e TEA (2,31 mL, 16,58 mmol) e a solução agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi tratada com HCl 1 N (50 mL) e DCM (50 mL x 2). A camada aquosa foi basificada com KOH até um pH ~ 11 e lavada com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas (MgSO4), e depois concentradas para obter 2-(4- etilpiperazin-1-il)-2-metil-propanal (rendimento de 90%) como um óleo.
Etapa 2
[00218] Â soãoção de 3- [(3R [-3- [b-nmino-3-(2-fluor-4-fenoxi- fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidil]-3-oxo-propanonitrila (0,32 mL, 0,57 mmol DCM (20 mL) , 2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metil-propanal (211,84 mg, 1,15 mmol) e pirrolidina (0,14 mL, 1,72 mmol ) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e. depois, adicionado cloro(trimetil)silano (0,29 mL, 2,3 mmol). A mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi tratada com NaHCO3 saturado (50 mL) e DCM (50 mL x 2), lavada com cloreto de sódio saturado, seca (MgSO4) e concentrada para render um óleo que foi purificado sobre sílica gel (5% a 50% de iPA/DCM) para obter 2- [(3R)-3- [4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidi- na-1-carbonil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-4-metil-pent-2-enonitrila 265 mg (rendimento de 72.3%). MS (íon pos.) m/z: 638 (M+1). Exemplo 21 Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila
Figure img0064
[00219] Pedendendo conforme detcritc mamo nomxeop2o 2m,mas substituindo 1-isopropilpiperazina por 1-etilpiperazina na etapa 1, (R)-2- (3-(4-amino-3-(2-Cluor-4-CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il) piperi0ina-1-carbonil)-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoni- trila. MS (ion pos.) m/z: 653 (M+1). Eoemplo 22 Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila
Figure img0065
[00220] Pe'oendd^o conforme dfitCTkc maimo eomxeoplo 2m,mas substituindo 1-(terc-butil)piperazina por 1-etilpiperazina na etapa 1, é produzido (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4- 0]pirimi0in-1-il)piperi0ina-1-carbonil)-4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 668 (M+1). Exemplo 23 Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(2-metooietil)piperazin-1-il)- 4-metilpent-2-enonitrila
Figure img0066
[00221] Proeedondo conforme Cescritc aama noexempla 20,mas substituindo 1-(2-metooietil)piperazina por 1-etilpiperazina ea etapa 1, é produzido (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(4-(2-metooietil)piperazin-1-il)- 4-metilpent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 668 (M+1). Exemplo 24 Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-metil-3-ooopiperazin- 1-il)pent-2-enonitrila
Figure img0067
[00222] Pedendendo conforme detcritc mamo nomxeop2o 2m,mas substituindo 1-metilpiperazin-2-ona por 1-etilpiperazina na etapa 1, é produzido (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4- 0]pirimi0in-1-il)piperi0ina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-metil-3-ooopiperazin- 1-il)pent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 638 (M+1). Eoemplo 25 Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4- (metilsulConil)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila
Figure img0068
[00223] Pe'oendd^o conforme dfitCTkc maimo eomxeoplo 2m,mas substituindo 1-(metilsulConil)piperazina por 1-etilpiperazina na etapa 1, é produzido (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4- 0]pirimi0in-1-il)piperi0ina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(metilsulConil)- piperazin-1-il)pent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 688 (M+1). Exemplo 26 Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-oarbonil)-4-metil-4-(4-(2,2,2- trifluoretil)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila
Figure img0069
[00224] PrdeedenCo conforme Cescrito aama noexempla 20,mas substituindo 1-metil-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazina por 1-etilpiperazina ea etapa 1, é produzido (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-oarbonil)-4-metil-4-(4-(2,2,2- trifluoretil)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 692 (M+1). Exemplo 27 Síntese de 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-oarbonil)-4-metil-4-((3S,5R)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)pent-2-enonitrila
Figure img0070
[00225] Peoendonde conforme detcritc mamo nomxeop2o 2m,mas substituindo (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina por 1-etilpiperazina na etapa 1, é produzido 2-((R)-3-(4-amine-3-(2-fluer-4-CeneoiCenil)-1H- pirazele [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbenil)-4-metil-4-((3S,5R)- 3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)pent-2-enenitrila. MS (íon pes.) m/z: 652 (M+1). Eoemple 28 Síntese de 2-((R)-3-(4-amine-3-(2-fluer-4-CeneoiCenil)-1H-pirazele [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbenil)-4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)-4-metilpent-2-enenitrila
Figure img0071
[00226] Eaapae 1 p2PnoendcndocenfornledetcrtPomainla nom xeoplo 20, mas substituindo (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina-1-carbeoilate de terc-butila por 1-etilpiperazina na etapa 1, é produzido (2S,65)-4-(5-((5)- 3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il) piperidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila.
Etapa 3
[00227] O (6S,(5I-(5-((5-(3-(43^(m-noiino2-flu^flu(-fen-fenonif^niH-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3- en-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboeilato de terc-butila (103,5 mg, 0,1400 mmol) foi dissolvido em HCl 4 N em dioeano, e agitado à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e 2 mL de MeOH foram adicionados aos resíduos. A mistura foi neutralizada a um pH de cerca de 7 a 8 e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e o solvente evaporado para fornecer o produto puro 2-((5)-3-(4-amino-3-(2- fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-4-((3S,55)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrila como um sólido branco. MS (íon pos.) m/z: 638 (M+1). Exemplo 29 Síntese de (5)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(5,6-di-hidroimidazo [1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila
Figure img0072
[00228] Pedendendo conforme detcritc mamo nomxeoplü 2m,mas substituindo 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]pirazina por 1- etilpiperazina na etapa 1, é produzido (R)-P-(3-(4-amino-3-(P-Cluor-4- CenooiCenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- (5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 647 (M+1). Eoemplo 30
[00229] Síntese de lS)-2-(2-t(m-nmino-3cl2-:lruoc-4-eonnxifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetil-5- morColinopent-2-enonitrila
Figure img0073
[00230] Pneendendoconformedeterito no mxeoplo 5,eaapa m,rnas substituindo P,P-dimetiil-3-morColino-propanal por P-metil-P-(pirrolidin- 1-il)propanal fornece (S)-P-(P-((4-amino-3-(P-Cluor-4-CenooiCenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetil-5- morColinopent-P-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 625 (M+1).
Eoemplo 31
[00231] Síntesd de (R)-2-(3-(m-nmino-3cl2-:lruoc-4-eonnxifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(ooetan- 3-il)piperazin-1-il)pent-P-enonitrila
Figure img0074
Etapa 1
[00232] amasoãuçãe de r-mromo-2-metri-pa?pan61(666,6 mg,4,61 mmol) em DCM (10 mL) fui arrefecida com um banhu ãe gelu e 1-(oxetan- 3-il)piperazina (328 mg, 2,31 mmol), ãiluíãa com 5 a 10 mL ãe DCM, fui lentamente aãiciunaãa por meio ãe funil ãe aãição ãurante um períoão ãe 15 minutos. Em seguiãa, a base ãe Hunig (0,4 mL, 2,31 mmol) foi aãicionaãa e o banho ãe resfriamento foi então removião. A mistura reacional foi agitaãa à temperatura ambiente ao longo ãa noite e a camaãa ãe DCM foi lavaãa três vezes com HCl 0,5 N. A camaãa aquosa combinaãa foi neutralizaãa com NaOH até pH 10 a 11 e extraíãa com DCM. A camaãa orgânica combinaãa foi lavaãa com solução salina e seca sobre Na2SO4. A filtração e remoção ãe solvente forneceu 2-metil-2- [4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]propanal como um líquião amarelo claro, o qual foi usaão na próxima etapa ãiretamente sem purificação aãicional.
Etapa 2
[00233] .mamau;o>ãm:ãLO eafriada (0 oC) ãe 3- [(3R)-3- [4-amino-3-(2- fluor-4-fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-ã]pirimiãin-1-il]-1-piperiãil]-3-oxo- propanonitrila (80 mg, 0,17 mmol), foi aãicionaão 2-metil-2- [4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]propanal (~108 mg, 0,51 mmol) em DCM (10 mL) seguião por pirroliãina (0,08 mL, 1,02 mmol) e TMS-Cl (0,01 mL, 0,68 mmol). O banho ãe gelo foi removião e a reação agitaãa por 1 hora. A maior parte ão solvente foi removiãa e os resíãuos foram purificaãos por cromatografia, usando CHaCh:MeOH 95:5 para obter 79 mg de (R)-2-(3- (4-amino-3-(2-fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]-pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(ooetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enonitrila como um sólido branco. MS (íon pos.) m/z: 666 (M+1).
Exemplo 32
[00234] Síntese de (R(-4-(4-acetilpiaerazinl--i-(-2((3-(4-ammo-3-(2- fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila
Figure img0075
[00235] Procndendo conforme descrito mama 1-0 4X61^-1 3m,mas substituindo 1-(piperazin-1-il)etanona por 1-(ooetan-3-il)piperazina na etapa 1, é produzido (R)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(3-(4-amino-3-(2- fluor-4-fenooifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 652 (M+1).
Exemplo 33
[00236] Síntede de (R(-4((5(-3-(4-nmmo-3-l2-fluof-r-eonoxifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-ooopent-3- en-2-il)piperazina-1-carbooilato de metila
Figure img0076
[00237] Pedendendo conforme detcritc mamo nomxeoplo 31,mas substituindo piperazina-O-carbooilato de metila por O-(ooetan-3- il)piperazina na etapa O, é produzido (R)-4-(5-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4- CenooiCenil)-OH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-O-il)piperidin-O-il)-4-ciano-2- metil-5-ooopent-3-en-2-il)piperazina-O-carbooilato de metila. MS (íon pos.) m/z: 668 (M+O).
Eoemplo 34
[00238] Síntese de (R)-2-(3-(m-nelLino-3cl2-fluoc-4eonnxifenil)-lH- pirazolo [3,4-d]pirimidin-O-il)piperidina-O-carbonil)-4-(4-etil-3- ooopiperazin-O-il) -4-metilpent-2-enonitrila
Figure img0077
Etapa 1
[00239] mumapasta seuidaida de3-pxppiaeri?!ma-a-baxbax01dto de terc-butila (10 g, 49,9 mmol) em 250 mL de DMF, foi adicionado NuH (60% em óleo mineral) (2,1 g, 52,4 mmol) em partes. A mistura foi agitada por 15 minutos após completar a adição, arrefecida a 0 oC e iodoetano (5,62 mL, 69,92 mmol) lentamente adicionado durante ~3 minutos. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Foi adicionada água lentamente (400 mL) e depois 250 mL de acetato de etila:éter dietílico 1:1. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi então lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 4-etil-0-o3opiperazina-1-carbo3ilato de terc- butila como um óleo incolor pesando 6,4 g que foi utilizado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2
[00240] jmamasol^do 4e4-et---3-oxo-piaeríuina-a-baxbax-lato de terc-butila (4,5 g, 19,9 mmol) em 1,4-Dio3ano (10 mL) foram adicionados 10 mL de 4,0 M de HCl/dioxano. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, mais 5 mL de HCl em dioxano foram adicionados e alguns mL de MeOH. A reação foi agitada por mais uma hora e depois concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado diclorometano e o solvente foi removido para obter o produto como uma espuma pesando 2,2 g. Esta foi dividida entre diclorometano e carbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 1-etilpiperazin-2-ona como uma espuma.
Etapa 3 e 4
[00241] Proend^do c^i^ftenne detento ne exemplo 31, mas substituindo 1-etilpiperazin-2-ona por 1-(o3etan-0-il)piperazina na etapa 1, é produzido (R)-2-(0-(4-amino-0-(2-fluor-4-feno3ifenil)-1H- pirazolo [n,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4--4-etil-n- oxopiperazin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrila. MS (íon pos.) m/z: 652 (M+1).
Exemplo 35
[00242] Síntese de (R(-2-(3-(4-nm-no-3-lU-fluof-n-fxnenifenil)-lH- pirazolo [n,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-:metil-4--n- oxopiperazin-1-il)pent-2-enonitrila
Figure img0078
[00243] Peeencdendo conforme descrito mama nomxemp-o 34,mas substituindo piperazin-2-ona por 1-(oxetan-n-il)piperazina na etapa 1, é produzido -R)-2-(n-(4-amino-n-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [n,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4--n-oxopiperazin-1- il)pent-2-enonitrila. MS -íon pos.) m/z: 624 -M+1).
Exemplos Biológicos Exemplo 1 Ensaio da atividade enzimática da Btk
[00244] Um ensaêe qu qumase baecac-4 em Celiper (CelipLr Life Sciences, Hopkinton, MA) foi usado para medir a inibição da atividade de quinase Btk de um composto da presente divulgação. Diluições seriais de compostos de teste foram incubadas com Btk recombinante humana -0,5 nM), ATP -16 µM) e um substrato de peptídeo fosfoaceitador FAM- GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (1 µM) à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi depois terminada com EDTA, concentração final de 20 mM e o produto reacional fosforilado foi quantificado em um Sistema de Perfil de Mesa da Caliper CCaliper LabChip 35000. A inibição percentual foi calculada para cada diluição de composto e a concentração que produziu inibição de 50% foi calculada. Este valor é apresentado como a CI50. As CI50 para determinados compostos da divulgação são proporcionadas abaixo.
Figure img0079
Exemplo 2 Medição de encaixe em BTK na linhagem de células B Ramos humana
[00245] ApoCêncía de compostos ne inibirem aadivdeade BTBTKeode ser eveliede oor ligação de compostos eo elvo em células B Remos humanes contendo BTK. O greu de ocupeção de BTK é meCide epós tretemeoto des célules com compostos e detecção de BTK não ocupede por ligeção de N-(2-(4-((E)-4-((R)-3-(4-emino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirezolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-en-1-il)piperezin- 1-il)etil)-6-(6-(5-(2-oxo-hexe-hidro-1H-tieno [3,4-d]imidezol-4- il)pentaoamido)hexaoemido)hexaoamide como e sonde.
[00246] Resumid^nnente,célulasR^mfosforamadicicnadaoeplacas de 96 poços em ume densidede de 106 célules por poço. Diluições serieis dos compostos cuje potêncie serie testede forem edicionedes de modo que es concentreções fineis começevem em 1 µM e erem diluídes em série 3 vezes pere um totel de 8 diluições serieis. A concentreção finel de DMSO ere 0,09% em cede poço. Os compostos forem deixedos interegindo com es célules por 1 hore. Ume sonde seletive pere BTK foi então edicionede em cede poço pere ume concentreção finel de 330 nM. O tretemento com e sonde ere por 1 hore. As célules forem então coletedes por centrifugeção e lisedes por 15 e 30 minutos no gelo. A ligeção de sonde à BTK foi então detectede por Alphescreen (Perkin Elmer) utilizendo um kit pere o mercedor específico ne sonde de BTK. A porcentegem de ocupeção de BTK em cede concentreção de composto foi então celculede beseedo ne detecção de BTK não ocupede ligede à sonde mercede. A ocupeção de BTK foi então representede greficemente como ume função do log de concentreção do composto e os velores de CI50 forem celculedos. O enseio pere medir e ocupeção de BTK foi modificede pere medir e durebilidede de ligeção à BTK em célules eo remover o composto do meio de culture e incuber es célules por períodos de tempo veriedos seguide por medição de ocupeção que permenece conforme descrito ecime. No ceso des medições de durebilidede, e feixe de ocupeção pere os compostos reveledos no presente documento (exceto pelos compostos reveledos nos exemplos n.°s 9, 14, 15, 3, 16, 17, 10e, 13b, 30, 22 e 26) epós 18 hores de elimineção foi de cerce de 3 e 80%.
Exemplo 3 Bloqueio da expressão de CD69 em amostras de sangue total humano
[00247] Aativoçdo doreceptor decélulasBuesulta am atividade de BTK aumentada, mobilização de cálcio e ativação de células B (ver Honigberg L.A., eí. tel.p Pocc ICetl Acad ScUUSA .077:13755-8O.2O0O)sde mostrou que os inibidores de BTK bloqueiam a ativação de células B como medido pela expressão de CD69 (ver Karp, R., et. a“,“Inhibition BBBTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis”. Inflammation Research Association Meeting, setembro, 2010). O CD69 era expresso após ativação de células B como uma medida da atividade de BTK em sangue total. Alíquotas de sangue total foram pré-incubadas com diluições seriais de composto de teste durante 30 minutos seguidas de ativação com anti-IgM (Fab’2 de cabra, 50 µg/ml). As amostras foram incubadas ao longo da noite a 37 °C e depois coradas com anti-CD20 marcado com PE e anti-CD69 marcado com APC (BD Pharmingen) durante 30 minutos de acordo com as direções do fabricante. O sangue total foi depois lisado e as células selecionadas por expressão de CD20 foram quantificadas quanto à expressão de CD69 por FACS. A inibição percentual foi calculada com base em um controle de DMSO para nenhuma inibição e representada graficamente como uma função da concentração do composto de teste a partir da qual foi calculado um valor de CI50. A faixa de valores de CI50 para os compostos revelados no presente documento (exceto pelos compostos revelados nos exemplos n.°s 2, 5, 17, 13b, 30, e 22), era de cerca de 1,4 a 0,08 µM.
Exemplo 4 Inibição da artrite induzida por colágeno de camundongo
[00248] A inibícda aa ard'ii^epiduzide^ porcoláneaomurina (mCIA) é um modelo de doença animal padrão para artrite reumatoide. Estudos prévios demonstraram que a inibição da BTK é eficaz no bloqueio da mCIA (ver Honigberg L.A., eta al.pProc NcitlAcadSci U S A.107:10755-80. 2010). Começando no dia 0, camundongos DBA/7 são injetados com uma emulsão de colágeno de Tipo II em Adjuvante de Freund Completo. Os camundongos são reforçados 21 dias mais tarde para sincronizar o desenvolvimento da doença. Após desenvolvimento da doença leve, os animais são inscritos no estudo e randomizados. A dosagem é oral, Q.D. tipicamente durante 11 dias com o composto do teste ou dexametasona (0,2 mg/kg) como controle. Um grupo recebe o veículo sozinho. A pontuação clínica (0 -44) ébaseadana extensãodoinchaço egraviaa.de da artrite. As pontuações de todas as quatro patas são adicionadas para uma pontuação máxima de 16. Os anticorpos anti-colágeno e Ig total são medidos para cada animal por Elisa no final do estudo (Bolder BioPath, Boulder, CO).
Exemplo 5 Recuperação da atividade de quinase com diálise para avaliar a ligação covalente irreversível versus reversível
[00249] Umcomposto e/ou sfa farmeceutictenenre jaceeLdwl da presente divulgação numa concentração 10 vezes maior do que seu valor de CI50 foi adicionado a uma solução de quinase proteica (5 nM) em um tampão contendo Hepes 20 mM [pH 7,5], MgCh 5 mM, 0,01% de Triton X-100, e ditiotreitol 1 mM. Após 60 minutos a 22 °C, as reações foram transferidas para um cassete de diálise (Slide-A-Lyzer a 0,1-0,5 mL, LPM 10 kDa, Pierce) e dialisadas contra 1 L de tampão (Hepes 20 mM [pH 7,5], MgCl2 5 mM, 0,01% de Triton X-100, e ditiotreitol 1 mM) a 22 °C. O tampão de diálise foi trocado duas vezes por dia até o final do experimento. Alíquotas foram removidas dos cassetes de diálise a cada 24 horas e analisadas para atividade de quinase proteica. A atividade de quinase para cada amostra foi normalizada para o controle de DMSO para esse ponto de tempo e expressa como a média ± DP.
[00250] UesultadosiAtividade deinainfse foi ueeradrada da inibição por compostos da presente divulgação após diálise. Após diálise extensiva à temperatura ambiente, a atividade de quinase foi parcialmente ou completamente recuperada de um modo dependente do tempo da inibição por um excesso de compostos da presente divulgação.
Exemplo 6 Análise do espectro de massa
[00251] UmuqumaseprcieiquL qui éiniaida por um compostou/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação pode ser sujeita a análise de espectro de massa para avaliar a formação de adutos covalentes permanentes e irreversíveis. Métodos analíticos adequados para examinar a proteína inteira ou fragmentos de peptídeo gerados após clivagem tríptica da quinase proteica são geralmente conhecidos na técnica. Tais métodos identificam adutos proteicos covalentes permanentes e irreversíveis por observação de um pico de massa que corresponde à massa de uma amostra de controle mais a massa de um aduto irreversível. Dois tais métodos são descritos abaixo.
Análise de espectro de massa de quinase inteira intacta Método:
[00252] Umuqumaseprcaema (MµM) érnaubada com uoi cpmposto da presente divulgação (25 µM, 5 equiv) durante 1 hora à temperatura ambiente em tampão (Hepes 20 mM [pH 8,0], NaCl 100 mM, MgCh 10 mM). É também preparada uma amostra de controle que não tenha um composto da presente divulgação. A reação é parada por adição de um volume igual de ácido fórmico a 0,4%, e as amostras são analisadas por cromatografia líquida (coluna de Proteínas Microtrap C18 [Michrom Bioresources], MeCN a 5%, ácido fórmico a 0,2%, 0,25 mL/minuto; eluída com MeCN a 95%, ácido fórmico a 0,2%) e espectrometria de massa ESI em linha (LCT Premier, Waters). As massas moleculares da quinase proteica e de quaisquer adutos podem ser determinadas com software de desconvulação MassLynx.
[00253] uesultados:Aanálise deecpectromatria damassa intacta de alta resolução de uma quinase que é inibida por um composto da presente divulgação revelará um espectro similar à quinase na ausência de inibidor (por exemplo, amostra de controle). Não haverá formação de um pico novo no espectro de massa correspondendo à massa molecular da quinase mais a massa molecular do composto da Fórmula I. Com base neste experimento, de modo que pode ser aplicado a um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável conforme revelado no presente documento, nenhum aduto proteico permanente e irreversível será aparente a um perito na técnica.
Análise de espectro de massa de digestão tríptica da quinase Método:
[00254] Umaproteína a 10 a l(mpmols)cincuaada com um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação (100 a 1000 pmols, 10 equiv) durante 3 horas antes da digestão tríptica. A iodoacetamida pode ser usada como o agente alquilante após incubação do composto. É também preparada uma amostra de controle que não utiliza o composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação. Para as digestões trípticas, uma alíquota de 1 µl (3,3 pmols) é diluída com 10 µl de TFA a 0,1% antes de Zip Tipping micro C18 diretamente no alvo MALDI usando ácido alfa ciano-4-hidroxi cinâmico como a matriz de dessorção (5 mg/mol em TFA a 0,1%:Acetonitrila a 50:50) ou ácido sinapínico como a matriz de dessorção (10 mg/mol em TFA a 0,1%:Acetonitrila a 50:50).
[00255] Resultados: n aselide dsecpectrometriá deIauscá dealta resolução dos fragmentos trípticos de uma quinase que é inibida por um composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável da presente divulgação revelará um espectro similar à quinase na ausência de inibidor (por exemplo, amostra de controle). Não haverá evidência de quaisquer peptídeos modificados que não estejam presentes na amostra de controle. Com base neste experimento, nenhum aduto proteico permanente e irreversível será aparente a um perito na técnica.
[00256] Ensaioscelulares são também opcionalmenus usacloa aara avaliar as propriedades inibitórias de um composto da presente divulgação. Os ensaios celulares incluem células de qualquer fonte apropriada, incluindo células de plantas ou animais (tais como células de mamífero). Os ensaios celulares são também opcionalmente conduzidos em células humanas. Os ensaios celulares da inibição da BTK são bem conhecidos na técnica, e incluem métodos nos quais um inibidor é distribuído à célula (por exemplo, por eletroporação, difusão passiva, microinjeção e similares) e é medido um ponto final da atividade, tal como a quantidade de fosforilação de um substrato celular, a quantidade de expressão de uma proteína celular, ou alguma outra mudança no fenótipo celular conhecida por ser afetada pela atividade catalítica da BTK. Por exemplo, a fosforilação de um substrato celular particular é opcionalmente avaliada usando um anticorpo de detecção específico ou o substrato celular fosforilado seguido por técnicas de Western blot e visualização usando quaisquer meios apropriados (por exemplo, detecção fluorescente de um anticorpo marcado com fluorescência).
[00257] Amed^a c^uçolnda aa ativiaade catalítida daBTK na presença da presente divulgação relativamente à atividade na ausência da presente divulgação é opcionalmente realizada usando uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tais como os ensaios descritos na seção de Exemplos abaixo. Outros métodos para avaliação da atividade da BTK são conhecidos na técnica.
Exemplo 7 Determinação do tempo de permanência fármaco-quinase
[00258] Oque jsesqjueé umprotocqloquepode ser utilioaPoaara distinguir se om composto exibe oma taxa de dissociação lenta oo inexistente da BTK, tal como ocorreria tipicamente se oma ligação covalente fosse formada entre o composto e o alvo. A leitora para a dissociação lenta u a capacidade do composto de interesse em bloqoear a ligação de oma molécola traçadora floorescente de alta afinidade ao sítio ativo da qoinase, como detectado osando transferência de energia de ressonância de floorescência de resoloção temporal (TR-FRET, do inglês “time-rosolvecl fluorcecence rosonímce energy arímefer”). O experimento foi condozido em om tampão consistindo em Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 0,01% de Triton X-100, e EGTA 1 mM.
[00259] ApoimelrauOada Pepooce0imento fciinouãaçdo deBTK a 500 nM (Invitrogen N.° de catálogo PV3587) com 1,5 µM de om composto da presente divolgação dorante 30 minotos em om volome de 10 µL. A mistora foi depois diloída 5 vezes por adição de 40 µL de tampão. Um volome de 10 µL da soloção diloída de qoinase/composto foi depois adicionado a om poço de oma placa de 384 poços de volome peqoeno (tal como da Greiner n.° de catálogo 784076). De modo a provar a reversibilidade da interação de ligação cinase-composto, foi preparada oma soloção de competição contendo om traçador floorescente de alta afinidade e om anticorpo acoplado a Eorópio. Para a BTK, a soloção de competição continha Traçador 178 1,5 µM (Invitrogen n.° de catálogo PV5593), o qoal u om ligante de alta afinidade patenteado para a BTK acoplado ao flooróforo AlexaFloor 647. A soloção de competição também continha 80 nM de om anticorpo Anti-poli-histidina acoplado a Eorópio (Invitrogen n.° de catálogo PV5596) qoe foi desenhado para se ligar ao marcador de porificação de poli-histidina na BTK.
[00260] Após adiçde de 10 µa daooluçde docompetição àplaca Greiner, a mistora foi incobada dorante oma hora oo mais para dar tempo para a dissociação de inibidores não covalentes e ligação do traçador de alta afinidade. É esperado que os inibidores covalentes e de dissociação lenta bloqueassem a ligação do traçador enquanto os inibidores não covalentes que se dissociam rapidamente não. A ligação do traçador à BTK é detectada usando TR-FRET entre a fração Európio do anticorpo Anti-histidina e o grupo AlexaFluor 647 do Traçador 178. A ligação foi avaliada usando um instrumento Envision da Perkin Elmer (Modelo 2101) equipado com filtros e espelhos compatível com experimentos de TR-FRET do tipo LANCE. Os dados foram representados graficamente como a percentagem de sinal obtido na ausência do composto competidor. O sinal de fundo foi obtido por omissão da BTK da reação. Se o composto for um inibidor covalente irreversível, o traçador será completamente bloqueado de se ligar ao alvo durante todo o curso do experimento. Se o composto for um inibidor covalente reversível, o traçador se ligará ao alvo quando o composto se dissocia do alvo.
Exemplo 8 Reversibilidade da Ligação
[00261] A adagdagem a seguir foi desenvolvida aada diferenciar compostos que formam ligação covalente irreversível com seus alvos, tais como compostos de acrilamida que não contêm ciano, de compostos que formam ligação covalente reversível, ou seja, compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação. Foram preparadas reações com o alvo proteico a uma concentração mais elevada do que os compostos de interesse. Tanto os compostos covalentes irreversíveis como os reversíveis se ligaram ao alvo e se esgotaram na solução. As reações foram depois tratadas com perturbações incluindo desnaturação com cloridrato de guanidina 5 M e digestão com tripsina, provocando a disrupção da dobragem apropriada do alvo. Se descobriu que a perturbação devolveu os compostos covalentes reversíveis à solução devido à dissociação do alvo enquanto os compostos irreversíveis covalentes permaneceram ligados ao alvo. A concentração do composto em solução foi avaliada antes e depois da perturbação usando cromatografia líquida de alta resolução (HPLC, do inglês “gigh performance liquid chromatography”) acoplada a espectrometria de massa em tandem. Usando essa técnica, foi demonstrado que o composto covalente irreversível é esgotado da solução no estado tanto nativo como alterado, enquanto os compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis revelados no presente documento foram esgotados no estado de dobramento, mas voltaram à solução após alteração do alvo, demonstrando que os compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis revelados no presente documento formam ligação covalente reversível.
Figure img0080
[00262] O que se segue são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto revelado no presente documento.
Composição parenteral
[00263] Para prepararwIlaf!^^“)Of5^)^o fp:'mscêutica ententeral apropriada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto revelado no presente documento são dissolvidos em HPMC a 2%, Tween 80 a 1% em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. para pelo menos 20 mg/mL. A mistura é incorporada em uma forma unitária galênica apropriada para administração por injeção.
Composição oral
[00264] fóra paepm'ar uma compãsição farmuccaticp aara fornecimento oral, 400 mg de um composto revelado no presente documento e os ingredientes a seguir são misturados intimamente comprimidos em comprimidos sulcados únicos.
Formulação de Comprimidos
[00265] Oe sen;i^:Lntí;í;indj]^ed:Lí;ntsssm> misaurados inaimennente e comprimidos em comprimidos sulcados únicos.
Figure img0081
Formulação de Cápsulas
[00266] Oe sesuintesingredientsssm> misaurados inaimtsnente e carregados em uma cápsula de gelatina de revestimento duro.
Figure img0082
Composição para inalação
[00267] aara para^au uma composiçãf mo-mucéutica aara fornecimento por inalação, 20 mg de um composto revelado no presente documento são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada em uma unidade de fornecimento por inalação, tal como um nebulizador, que é apropriado para administração por inalação.
Composição de gel tópica
[00268] aípapacaarurama cpmposicdo de tíel'^<^picírmarm.ut:i^'atica, 100 mg de um composto revelado no presente documento são misturados com 1,75 g de hidroxipropilcelulose, 10 mL de propilenoglicol, 10 mL de miristato de isopropila e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é depois incorporada em recipientes, tais como tubos, que são apropriados para administração tópica.
Composição de solução oftálmica
[00269] aarp paeaarm' uplacomposição de uolução oftidmica farmacêutica, 100 mg de um composto revelado no presente documento são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e a solução filtrada usando um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é depois incorporada em unidades de fornecimento oftálmico, tais como recipientes para gotas oftálmicas, que são apropriadas para administração oftálmica.
Solução de spayynasal
[00270] U^P'apaeaar^mumauoluçãode yprasanasmaaêmacâu1ica, 10 g de um composto revelado no presente documento são misturados com 30 mL de uma solução de tampão fosfato 0,05 M (pH 4,4). A solução é colocada em um administrador nasal concebido para fornecer 100 µl de spray para cada apiCcação.

Claims (9)

1. Compposto eCou Sal FarmaceuCicmmente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que o composto é escolhido denree: (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent- 2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent- 2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((R)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((R)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((S)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((S)-hexahidropirazino [2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H)-il)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)- 4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- dm-1-il)piperidma-1-carboml)-4-(5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazm-7(8H)-il)- 4-metilpent-2-enonitrila; ou uma mistura de isômeros R e S dos mesmos; ou um isômero (E) ou (Z) de qualquer um dos compostos anteriores.
2. Compposto /Om Cal Carmceenticmmnnte Ceeiáveel O o Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizadoporqee ocompostoé: (R)-2-(3-(4-ammo-3-(2-fluor-4-fenoxifeml)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- dm-1-il)piperidma-1-carboml)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazm-1-il)pent- 2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimi- din-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent- 2-enonitrila; ou uma mistura de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pira- zolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)pent-2-enonitrila e (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4-fenoxife- nil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila; ou um isômero E ou Z individual de qualquer um dos compostos anteriores.
3. Compposto /Oeu Cal Carmceenticmmnnte Ceeiáveel O o Mesmo, ee acordo com a Reivindicação 1, caccstaricadoporquc ocompocto uuma mistura de isômero (E) e isômero (Z) de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluor-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil- 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enonitrila que possui a estrutura:
Figure img0083
4. Composição Farmacêuticaccaraceerzzddpporquccomprnende: um composto r/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3;e um excipiente farmaceuticamente aceitável; preferencialmente um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na Reivindicação 2 ou 3, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Composição Farmacêutica, de acordo (wi a Reinindicação 4, acacaCeaizcdc por que a c:mpo)os:iç:^) Irmanacêul.icu é mma fomnulação revestida entérica ou de liberação retardada.
6. Uso ee Conpoch) //eu ee cal Farmaeeuticomncee Aeeiáveel do Mesmo, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, acacaCeaizcdc poor pue é no aabi'io de modicomnnCos paaa tearr dennaa escolhida dentre doenças autoimunes, condições ou doenças heteroimunes, doenças inflamatórias e cânceres.
7. Uso de Compoc/o //eu de cal Farmaeeutizomnnee aeeiáveel do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizadoooquue a donnaa é escolhida dentro doenças autoimunos, condições ou doenças hotoroimunos, e doenças inflamatórias, em que: a doença autoimune é escolhida dentre doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjõgren, olho seco de Sjõgren, doença do olho seco não- Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia e vulvodinia; a condição ou doença heteroimune é escolhida entre doença do enxerto rsushs hospedoiro, nnansnlante, nnausfusão, anafiiaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica; e a doença inflamatória é escolhida dentre asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, urticária, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, miocardite mielite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite e vulvite.
8. Sso de Ompoosh) /Om de aal aarmceeuticmmnnee Ceeiáveel Oo Mesmo, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizadoporque a doeçaa é escolhida dentre artrite reumatoide, artrite psoriática, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, uveíte, urticária, dermatite atópica, vasculite incluindo granulomatose de Wegener, síndrome de Sjõgren, espondilite anquilosante e asma.
9. Oso ee OmmoosOo /Om ee Cal aarmceeuticmmnnee Ceeiáveel Oo Mesmo, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizadoporque a Poeçaa é câncer escolhido dentre linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, B-ALL, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfocítico pequeno (SLL), mieloma múltiplo, linfoma sem ser de Hodgkin de células B, linfoma linfoplasmascítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplénico, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de célula do manto, linfoma de células B grande mediastinal (tímico), linfoma de células B grande intravascular, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt e granulomatose linfomatoide.
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