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ES2595160T3 - Uso combinado de un glucosaminoglicano sulfatado y una hialuronidasa para mejorar la biodisponibilidad del Factor VIII - Google Patents

Uso combinado de un glucosaminoglicano sulfatado y una hialuronidasa para mejorar la biodisponibilidad del Factor VIII Download PDF

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ES2595160T3
ES2595160T3 ES12772969.7T ES12772969T ES2595160T3 ES 2595160 T3 ES2595160 T3 ES 2595160T3 ES 12772969 T ES12772969 T ES 12772969T ES 2595160 T3 ES2595160 T3 ES 2595160T3
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factor viii
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hyaluronidase
approximately
fviii
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Sabine ZOLLNER
Hubert Metzner
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CSL Behring GmbH Deutschland
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Abstract

Un preparado farmacéutico que comprende el Factor VIII, un glucosaminoglicano sulfatado y una hialuronidasa.

Description

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independiente en dicho preparado farmacéutico. Resumiendo, la presente invención abarca las siguientes realizaciones.
Tabla 1
Realización
El preparado farmacéutico o el kit comprende:
1
una composición que comprende el Factor VIII, el glucosaminoglicano sulfatado y la hialuronidasa (en una mezcla).
2
una primera composición que comprende el Factor VIII y el glucosaminoglicano sulfatado y una segunda composición que comprende la hialuronidasa.
3
una primera composición que comprende el Factor VIII y la hialuronidasa y una segunda composición que comprende el glucosaminoglicano sulfatado.
4
una primera composición que comprende el Factor VIII y una segunda composición que comprende el glucosaminoglicano sulfatado y la hialuronidasa.
5
una primera composición que comprende el Factor VIII, una segunda composición que comprende el glucosaminoglicano sulfatado y una tercera composición que comprende la hialuronidasa.
Si los tres componentes no están presentes en la misma composición, como en las realizaciones (1) a (4) de la tabla 1, las composiciones independientes se pueden administrar por separado o se pueden mezclar poco antes de la administración de manera que los tres componentes se administran simultáneamente. Si la administración es por separado, la administración se puede realizar secuencialmente, p. ej., de una manera escalonada en el tiempo. Cuando la administración se realiza por separado, el orden de la administración puede ser tal que el Factor VIII se administre en primer lugar y después se administren el glucosaminoglicano sulfatado y la hialuronidasa. Como alternativa, el glucosaminoglicano sulfatado se puede administrar como un primer componente y administrar después el Factor VIII y la hialuronidasa. En otra realización más, la hialuronidasa se administra en primer lugar y después se administran el Factor VIII y el glucosaminoglicano sulfatado. El tiempo transcurrido entre la administración de los tres componentes puede variar, p. ej., entre aproximadamente 1 segundo y aproximadamente 24 horas o entre aproximadamente 10 segundos y aproximadamente 1 hora o entre aproximadamente 20 segundos y aproximadamente 10 minutos. Normalmente los tres componentes se administran en un intervalo de 24 o menos, preferentemente en un intervalo de 1 hora o menos, más preferentemente en un intervalo de 10 minutos o menos. En general, se prefiere que los tres componentes se administren simultáneamente mediante una única administración, p. ej., una inyección. Posteriormente se analizan varias vías de administración. Estas se aplican a lo anterior mutatis mutandis.
Los componentes del preparado farmacéutico se pueden disolver en soluciones tamponadas acuosas fisiológicamente compatibles convencionales a las cuales se pueden añadir, opcionalmente, excipientes farmacéuticos para proporcionar el preparado farmacéutico.
Tales excipientes y portadores farmacéuticos, así como también la preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas son muy conocidos en la técnica (remítase a, por ejemplo, "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins", Frokjaer et al., Taylor & Francis (2000) o "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3.ª edición, Kibbe et al., Pharmaceutical Press (2000)). En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica puede comprender al menos un aditivo tal como un material de relleno, un agente espesante, un tampón, un estabilizante o un excipiente. Los expertos en la técnica están muy familiarizados con técnicas de formulación farmacéutica estándar (remítase a, p. ej., Physicians' Desk Reference® de 2005, Thomson Healthcare: Montvale, NJ, 2004; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.ª ed., Gennaro et al., Eds. Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2000). Los aditivos farmacéuticos adecuados incluyen, p. ej., azúcares como el manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, trehalosa u otros, aminoácidos como la histidina, arginina, lisina, glicina, alanina, leucina, serina, treonina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, asparagina, fenilalanina u otros, aditivos para conseguir condiciones isotónicas como el cloruro de sodio u otras sales, estabilizantes como el polisorbato 80, polisorbato 20, polietilenglicol, propilenglicol, cloruro de calcio u otros, agentes tamponantes del pH fisiológicos como el tris(hidroximetil)aminometano y similares. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes tamponantes del pH y agentes humectantes o emulsionantes. En realizaciones adicionales, las composiciones pueden contener conservantes o estabilizantes. En particular, el preparado farmacéutico que comprende el Factor VIII se puede formular en una forma soluble estable o liofilizada. El Factor VIII se puede liofilizar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica. Asimismo, si la misma composición contiene el glucosaminoglicano sulfatado y el Factor VIII, tal composición también se puede proporcionar en una forma soluble estable o liofilizada. Las formulaciones liofilizadas se reconstituyen antes de su uso añadiendo uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables tales como agua estéril para inyección o solución salina fisiológica estéril o una solución tamponante adecuada.
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La composición o composiciones contenidas en el preparado farmacéutico de la invención se pueden suministrar al individuo mediante cualquier medio farmacéutico adecuado. Existe constancia de varios sistemas de suministro y se pueden utilizar para administrar la composición mediante cualquier vía conveniente. Preferentemente, la composición o composiciones contenidas en el preparado farmacéutico de la invención se suministran al individuo mediante una administración no intravenosa. Más preferentemente, la composición o composiciones de la invención se formulan para la administración subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intracerebral, intrapulmonar, intranasal
o transdérmica, de la manera más preferida para la administración subcutánea, intramuscular o transdérmica de acuerdo con métodos convencionales. Las formulaciones se pueden administrar de manera continua mediante infusión o inyección intravenosa rápida. Algunas formulaciones engloban los sistemas de liberación lenta.
La composición o composiciones del preparado farmacéutico de la presente invención se administran a los pacientes en una dosis terapéuticamente eficaz, refiriéndose esto a una dosis que es suficiente para producir los efectos deseados, evitar o reducir la gravedad o extensión de la afección o indicación que se está tratando sin alcanzar una dosis que produzca efectos secundarios adversos intolerables. La dosis exacta depende de muchos factores tales como, p. ej., la indicación, formulación, modo de administración y se ha de determinar en ensayos preclínicos y clínicos para cada indicación respectiva.
En una realización de la invención, el nivel plasmático del Factor VIII en el sujeto tratado es, durante un periodo comprendido entre 5 horas después de la inyección subcutánea y 8 horas después de la inyección subcutánea, continuamente superior a un 2%, preferentemente superior a un 5%, más preferentemente superior a un 8%, de la manera más preferida superior a un 10%, del nivel plasmático normal del Factor VIII en sujetos sanos. El nivel plasmático se ha de determinar tal como se muestra posteriormente en la presente en el Ejemplo 1.
En una realización de la invención, el nivel plasmático del Factor VIII en el sujeto tratado es, durante un periodo comprendido entre 4 horas después de la inyección subcutánea y 16 horas después de la inyección subcutánea, continuamente superior a un 2%, preferentemente superior a un 5%, más preferentemente superior a un 8%, de la manera más preferida superior a un 10%, del nivel plasmático normal del Factor VIII en sujetos sanos.
En otra realización de la invención, el nivel plasmático del Factor VIII en el sujeto tratado es, durante un periodo entre 3 horas después de la inyección subcutánea y 24 horas después de la inyección subcutánea, continuamente superior a un 2%, preferentemente superior a un 4%, más preferentemente superior a un 6%, de la manera más preferida superior a un 8%, del nivel plasmático normal del Factor VIII en sujetos sanos.
En otra realización de la invención, el nivel plasmático del Factor VIII en el sujeto tratado es, durante un periodo comprendido entre 2 horas después de la inyección subcutánea y 32 horas después de la inyección subcutánea, continuamente superior a un 2%, preferentemente superior a un 3%, más preferentemente superior a un 4%, de la manera más preferida superior a un 5%, del nivel plasmático normal del Factor VIII en sujetos sanos.
En otra realización más de la invención, el nivel plasmático del Factor VIII en el sujeto tratado es, durante un periodo comprendido entre 1 hora después de la inyección y 48 horas después de la inyección, continuamente superior a un 2%, preferentemente superior a un 3%, más preferentemente superior a un 4%, de la manera más preferida superior a un 5%, del nivel plasmático normal del Factor VIII en sujetos sanos.
La dosis del Factor VIII para una administración es normalmente inferior a 1000 UI/kg de peso corporal o inferior a 800 UI/kg de peso corporal o inferior a 600 UI/kg de peso corporal o inferior a 400 UI/kg de peso corporal, p. ej., una dosis comprendida entre aproximadamente 10 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 1000 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 20 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 800 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 30 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 700 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 40 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 600 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 500 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 75 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 400 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 100 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 300 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 1000 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 800 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y entre aproximadamente 700 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 600 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 500 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 400 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 300 UI/kg de peso corporal o entre aproximadamente 50 UI/kg de peso corporal y aproximadamente 200 UI/kg de peso corporal. El FVIII se puede administrar solo o como un complejo con el VWF.
La cantidad de glucosaminoglicanos sulfatados administrada está comprendida normalmente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal o entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de glucosaminoglicano sulfatado puede estar comprendida
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La composición o las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar solas o junto con otros agentes terapéuticos. Estos agentes se pueden incorporar como parte del mismo producto farmacéutico.
Ejemplos
Ejemplo 1: Evaluación de la biodisponibilidad del FVIII y varios aditivos aplicados s.c. en un modelo de hemofilia A
Materiales y modelo en animales
El Factor VIII utilizado en los experimentos fue un factor VIII recombinante monocatenario con un dominio B truncado (denominado en lo sucesivo en la presente “rFVIII”). Tiene una deleción de la mayor parte del dominio B y parte de la región a3 ácida de la secuencia del Factor VIII natural. Este factor VIII es un Factor VIII “monocatenario” generado mediante la fusión de Asn764 con Thr1653. Se ha expresado en células de un cultivo celular y purificado a partir del medio del cultivo celular.
Los agentes adicionales utilizados se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Clase de compuesto
Tipo de compuesto y/o fuente
Heparina
Heparina no fraccionada (Heparin-Natrium-25000-ratiopharm)
Hialuronidasa
Hialuronidasa bovina
Se utilizaron en ratones con una inactivación génica para el Factor VIII como el modelo en animales de la hemofilia
A. Estos ratones carecen de los exones 16 y 17 y, por lo tanto, no expresan el FVIII (Bi L. et al., Nature genetics, 1995, vol 10(1), 119-121; Bi L. et al., Blood, 1996, vol. 88(9), 3446-3450). Esto permite el análisis de los niveles del FVIII tras el tratamiento cuantificando la actividad del FVIII en el plasma de los ratones ko.
Métodos
Para evaluar si las inyecciones extravasculares podrían ser una opción para una terapia mejorada con el FVIII (humano), se escogió la inyección subcutánea, elemento representativo típico de la terapia extravascular. El diseño del estudio farmacocinético no clínico realizado se detalla en la siguiente tabla 3. Los niveles plasmáticos de la actividad del Factor VIII se determinaron tras una inyección subcutánea o intravenosa única del FVIII junto con diversos aditivos (grupos de tratamiento detallados en la tabla 3) en un modelo de la hemofilia A.
Se trataron los grupos correspondientes con la misma dosis del FVIII (ensayo de actividad del sustrato cromogénico (CS)) en presencia de varios aditivos diferentes. Para una aplicación única, se mezclaron los diversos componentes diferentes de cada grupo de tratamiento entre sí en un volumen de 200 µL (volúmenes idénticos para todos los grupos) antes de la aplicación subcutánea a ratones inactivados génicamente (ko) para el FVIII que pesaban aproximadamente 25 g. Los grupos de tratamiento se resumen en la tabla 3.
Se extrajeron muestras de sangre con anestesia a corto plazo, se previno la coagulación utilizando citrato de sodio hasta un 10% de citrato en sangre, se procesaron para obtener el plasma y se almacenaron a -70 °C para determinar la actividad del FVIII. Los puntos temporales de muestreo se detallan en la tabla 4. Se realizó la cuantificación de la actividad del FVIII en el plasma mediante una estrategia estándar basada en la aPTT (cronómetro de coagulación Behring). Los animales se mantuvieron en condiciones de alojamiento estándar.
Tabla 3: Grupos de tratamiento
N.º
Tratamiento Dosis del FVIII (ensayo de actividad CS) / aditivo volumen [mL/kg] programación vía N
1
FVIII 400 UI/kg 8 inyección única (t=0) s.c. 25
2
FVIII/Heparina 400 UI/kg / 40 8 inyección s.c. 25
U/kg (5 U/mL de producto aplicado)
única
3
FVIII/Hialuronidasa 400 UI/kg / 200 U/kg 8 inyección única s.c. 20
4
FVIII/Heparina/Hialuronidasa 400 UI/kg / 40 U/kg (5 U/mL de producto aplicado) / 200 U/kg 8 inyección única s.c. 20
Resultados
Los resultados se resumen en la Tabla 4 y la Figura 1. La inyección subcutánea de 400 UI/kg del FVIII en presencia de heparina o hialuronidasa a ratones FVIII ko conllevó un aumento significativo de la actividad del FVIII en el nivel plasmático en comparación con la administración del FVIII solo. Cuando la heparina y la hialuronidasa se coadministran con el FVIII, se produjo incluso un aumento sinérgico de la biodisponibilidad.
Tabla 4. Actividad de FVIII en % de la actividad del FVIII en plasma humano normal
Punto temporal (h)
400 UI/kg de FVIII s.c. 400 Ul/kg de FVIII / 40 U/kg de Heparina s.c. FVIII / Hialuronidasa s.c. FVIII / Heparina / Hialuronidasa s.c.
0.5
1.02 ± 0.85 2.90 ± 2.70 4.90 ± 2.61 8.23 ± 3.39
2
13.04 ± 3.90 15.16 ± 4.12 12.70 ± 9.23 41.75 ± 27.45
5
1.15±1.28 26.66 ± 5.74 21.42 ± 4.40 37.57 ± 12.24
8
2.32 ± 2.27 15.56 ± 4.22 10.08 ± 5.40 59.69 ± 13.66
16
4.82 ± 2.35 12.08 ± 2.35 10.34 ± 4.25 16.45 ± 3.73
24
9.72 ± 8.09 14.10 ± 3.76 6.46 ± 2.91 16.57 ± 7.66
32
2.48 ± 2.20 10.84 ± 5.31 7.08 ± 2.14 12.39 ± 6.41
48
1.15 ± 1.72 7.02 ± 1.24 3.32 ± 2.09 10.01 ± 4.74
ABC 0-48 h (h x % del SHP norm)
202.0 598.4 399.3 1034.0
Los valores máximos están sombreados en gris.
10 Ejemplo 2: Evaluación de la biodisponibilidad del Factor VIII y la hialuronidasa PH20 humana aplicados s.c. en un modelo de la hemofilia A
La forma soluble de la hialuronidasa PH20 humana se puede adquirir de Halozyme. Como alternativa, se puede preparar tal como se describe en el documento WO 2010/077297 A1.
Los otros agentes que se han de utilizar son idénticos a los utilizados en el Ejemplo 1.
15 El experimento se puede llevar a cabo tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. Un posible resumen de los grupos de tratamiento es el siguiente:
Tabla 5: Grupos de tratamiento
N.º
Tratamiento Dosis de volumen programación vía N
FVIII:cromógeno
[mL/kg]
/ Aditivo
1
FVIII 400 UI/kg 8 inyección única (t = 0) s.c. 25
2
FVIII / Heparina 400 UI/kg / 40 U/kg (5 U/mL) 8 inyección única s.c. 25

Claims (1)

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ES12772969.7T 2011-10-18 2012-10-18 Uso combinado de un glucosaminoglicano sulfatado y una hialuronidasa para mejorar la biodisponibilidad del Factor VIII Active ES2595160T3 (es)

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US201161548612P 2011-10-18
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EP11185650 2011-10-18
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