ES2330898T3

ES2330898T3 - Procedimiento para la solubilizacion, dispersion y estabilizacion de sustancias, productos preparados de acuerdo con el procedimiento, asi como su uso.

Info

Publication number: ES2330898T3
Application number: ES07710794T
Authority: ES
Inventors: Hanspeter Strobel
Original assignee: LABOSWISS AG
Current assignee: LABOSWISS AG
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2027-03-09
Also published as: DE502007001190D1; JP2015028028A; PL1993515T3; DK1993515T3; CN101400337A; BRPI0708773B1; AU2007224940B2; WO2007104173A3; WO2007104173A2; HRP20090573T1; CA2643389C; US8703195B2; US20140193513A1; ATE437627T1; JP2009531305A; PT1993515E; EP1993515B1; CA2643389A1; AU2007224940A1; BRPI0708773A2

Abstract

Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias, caracterizado porque se funden por un lado un poloxámero y, por otro lado, una resina y/o un tocoferol para obtener una masa fundida combinada y la sustancia que hay que tratar se dispersa o se disuelve sin adición de agua dentro de esta masa fundida, de modo que luego en esta masa fundida se pueden producir en todo momento por adición de cualquier cantidad de agua micelas estables, que contienen y/o unen las sustancias.

Description

Procedimiento para la solubilización, dispersión y estabilización de sustancias, productos preparados de acuerdo con el procedimiento, así como su uso.

La presente invención se refiere a un procedimiento fundamental para solubilizar, dispersar, estabilizar distintas sustancias y enmascararlas según sea necesario. En el caso de estas sustancias, se trata de principios activos lipofílicos y resinosos en un medio hidrofílico, como también de sustancias hidrofílicas en un medio lipofílico, pero también sustancias hidrofílicas por enmascarar en sistemas acuosos como, por ejemplo, aquellas que tienen sabor amargo o que huelen a pescado. Por enmascarar se entiende suprimir olores y sabores de sustancias. Y finalmente, también se trata de partículas sólidas tales como, por ejemplo, polen y escamas de piel en medio acuoso. Con la solubilización y la dispersión de tales sustancias se logra, si en este caso se trata de principios activos, al mismo tiempo también una estabilización de ellos en medio hidrofílico. La invención se refiere, además, a todos los productos semielaborados, concentrados y productos listos para usar como productos que se fabrican de acuerdo con este procedimiento. La invención permite sobre todo facilitar en forma de una simple aplicación principios activos que son ventajosos para el crecimiento de plantas. Aquí se pueden triturar sin polvo, solubilizar, dispersar y estabilizar, si se requiere, y luego aplicar, de modo que estén a disposición de las plantas para la absorción y sean absorbidos efectivamente por ellas. Este procedimiento de solubilización aumenta la eficacia de la aplicación de principios activos vegetales enormemente, y además, la realización sin polvos conlleva un enorme ahorro en los costos, porque el ambiente de fabricación ya no debe ser protegido de forma muy cara ante la enorme toxicidad de los polvos de principio activo (herbicidas, fungicidas, acaricidas, pesticidas). Con la solubilización y dispersión de tales principios activos para las plantas también se logra la estabilización de estos principios activos en medio hidrofílico. Con la estabilización no sólo se entiende la estabilidad del solubilizado listo para usar, sino también su estabilidad en el camino a través de la tierra hasta la raíz. Conforme a ello, la invención se extiende también a las formulaciones de principio activo desarrolladas según el procedimiento para plantas como productos. Finalmente, la invención comprende también el uso de tales productos solubilizados para distintos fines comerciales, siempre que no afecten el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

Se buscan en general excipientes que provocan, permiten, soportan o facilitan las solubilizaciones o las dispersiones. Es ideal cuando estos excipientes están contenidos ya en listas de medicamentos o alimentos para animales, porque no son nocivos de modo alguno y porque no se han de temer objeciones o reservas por parte de entidades sanitarias, organizaciones de consumidores u otras comunidades de interés. Sin embargo, no sólo es un tema la solubilización y dispersión pura de una sustancia, sobre todo de un principio activo, porque a menudo también vale estabilizar un principio activo solubilizado para que pueda desplegar su acción lo más posible y completamente y se mejore su resorción.

Hay algunos principios activos cuya eficacia es conocido en círculos especializados, pero cuya aplicación produce dificultades porque su solubilización y sobre todo también su estabilización genera problemas. Se ha de mencionar como ejemplo de un principio activo la coenzima Q10. Algunos estudios de los Estados Unidos mostraron que este principio activo podría desempeñar un papel importante en la lucha contra el parkinson y el mal de Alzheimer, pero también muestra efectos positivos en el caso del cáncer, sida y otras enfermedades infecciosas. En medicina del deporte, ya se reconoció que la coenzima Q10 acelera la regeneración después de lesiones. Pero la coenzima Q10 es un polvo soluble en grasas y, así, no hidrosoluble. Pero los principios activos que no son hidrosolubles presentan a menudo una mala biodisponibilidad, es decir, pueden desplegar su acción en un organismo sólo con baja eficiencia y poco dirigida. Justamente en el caso de principios activos particularmente caros es muy molesto que la mayor parte de la cantidad administrada no pueda ser aprovechada por el organismo, sino que se vuelva a eliminar o segregar. Y de esta manera, un principio activo tan caro como la coenzima Q10 en la aplicación práctica logra una biodisponibilidad de alrededor del 10%.

Después del conocimiento de los resultados de estudios, según los cuales la coenzima Q10 es significativa como se mencionó para combatir del mal de parkinson, Alzheimer, cáncer y sida, su precio se duplicó en el mercado en muy poco tiempo y, actualmente, es de aproximadamente CHF 2.000.- por kg. Queda claro que el aumento de la biodisponibilidad significaría una gran mejora técnica, pero también económica. Si la biodisponibilidad se pudiese duplicar, entonces se podrían tratar con la misma cantidad de principio activo disponible el doble de personas.

La posibilidad de solubilizar un principio activo soluble en grasas de esta calidad o de una calidad similar y al mismo tiempo estabilizarla abriría perspectivas insospechadas. De esta manera, se podrían administrar principios activos o medicamentos tratados de esta manera ya no sólo como cápsulas por vía oral, sino que se podrían mezclar los principios activos con una bebida, por ejemplo, una bebida para deportistas. La puesta a disposición de principios activos dirigidos, hasta ahora solubles en grasas en bebidas, abrió nuevos campos comerciales para todo el sector del estilo de vida, gracias al hecho de que serían solubles allí y además serían estables. Por otra parte, el principio activo suspendido en un medio acuoso no quedaría suspendido en la pared interior del frasco de PET en más del 80%, sino que dejaría el frasco por completo con el vehículo acuoso y, así, sería llevado al cuerpo del bebedor.

Otro principio activo importante, cuya aplicación se logra de modo complicado, es la insulina. La insulina es un péptido delicado con muchos aminoácidos y presenta una estructura espacial particularmente sensible. A fin de lograr una adecuada biodisponibilidad, se debe pulverizar. Esto es desagradable para el afectado y es siempre un procedimiento incómodo. Sería bienvenido e implicaría una apertura si se pudiese lograr que la insulina estuviera disponible oralmente. En el mundo occidental, un quinto de todas las personas padecen ya de una forma de diabetes más o menos fuerte, y el porcentaje de personas con sobrepeso aumenta cada día más, con lo cual también aumentará la cantidad de diabéticos de tipo II. La importancia de la insulina aumentará sólo por ello y se demandará mucho una mejor forma de administración. La insulina es una hormona y, por ello, según la definición, es una sustancia que controla en pequeñas cantidades funciones importantes de nuestro organismo. Sustancias de control muy eficaces se deben dosificar profundamente en su aplicación. A menudo, también se dosifican lo más profundamente posible los excipientes de la solución para usar. Por la vía oral, el solubilizado aplicado experimentará una ulterior dilución (por la saliva, juego gástrico y de digestión), de modo que la concentración crítica de micelas (cmc) de los tensioactivos empleados en el solubilizado según las experiencias quedará claramente por debajo del límite. Por ello se quiebra el solubilizado, con lo cual la insulina ya no puede ser protegida por enzimas y cambios de pH y, por eso, se inactiva. Hasta ahora fracasó una administración oral de la insulina.

Del documento WO 01/19329 A (THE PROCTER & GAMBLE COMPANY), 22 de marzo de 2001, se ha dado a conocer como próximo estado de la técnica un procedimiento de solubilización en el que se prepara una masa fundida con poloxámero y propilenglicol, en la que se incorpora luego una premezcla de alcohol de un principio activo poco soluble en agua y después se homogeneíza todo finalmente con agua. En una masa fundida de este tipo, las micelas se comportan como en los libros: se descomponerte por debajo de la concentración crítica de micelas cmc y precipita el principio activo lipofílico. Los principios activos solubilizados de esta manera no son miscibles, además, en cualquier proporción, sin que la combinación de solubilizados individuales se enturbien o se modifiquen de otro modo física-químicamente. En la literatura no se ha descrito hasta ahora un sistema de solubilización que micele muchos principios activos diferentes y cuyas micelas también hayan quedado estables ampliamente por debajo de la cmc, de modo que no se produce ninguna precipitación, ningún cremaje y ninguna mayor opalescencia con una fuerte
dilución.

Además de sustancias de eficacia médica, hay una serie de sustancias no médicas que hasta ahora no pudieron ser solubilizadas o dispersadas. En el caso de estos principios activos, se trata, por ejemplo, de principios activos lipofílicos o resinosos en medio hidrofílico como también de sustancias hidrofílicas en medio lipofílico e hidrofílico, y finalmente también de partículas sólidas en medio acuoso como, por ejemplo, una suspensión. En ensayos se mezclaron, por ejemplo, partículas de principios activos vegetales en un solubilizado de alto porcentaje y luego se lo trituró por vía húmeda. La suspensión finalmente suspendida se siguió triturando en molinos a martillo y de emulsión hasta reducir el tamaño de los granos de polvo en la suspensión a aproximadamente 2 a 5 micrómetros. Si luego se añadió tal solución para aplicación, es decir, para ser absorbida por una planta, en la tierra en el área de sus raíces y se vertió agua, la planta con sus raíces sólo absorbió esencialmente el agua y los emulsionantes, pero no los principios activos vegetales como se esperaba.

Es ideal cuando los principios activos vegetales por preparar ya están admitidos y no se han de temer objeciones o reservas por parte de autoridades, organizaciones de consumidores u otras comunidades de interés. Pero no sólo es un tema la solubilización y dispersión pura de un principio activo vegetal, porque también vale ponerlo a disposición de la planta de modo real y eficiente, de modo que sea absorbido por ella de hecho a través de sus raíces y puede desplegar la acción en la planta hasta su degradación.

Hay algunos principios activos vegetales cuya eficacia es conocida en círculos especializados, pero cuya aplicación produce dificultades porque su solubilización, así como en especial su absorción por la planta, genera problemas. Justamente en el caso de los principios activos vegetales particularmente caros o de gran efecto es muy molesto que la mayor parte de la cantidad administrada no pueda ser aprovechada por la planta, sino que quede en el suelo, contaminándolo. La posibilidad de solubilizar y al mismo tiempo estabilizar un principio activo vegetal soluble en grasas, abriría perspectivas insospechadas. De esta manera, los principios activos vegetales tratados de esta manera son absorbidos de forma intacta por las plantas.

Por ello, el primer objeto de la presente invención es indica un procedimiento fundamental por medio del cual se pueden solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias. El procedimiento se debe poder poner en práctica de manera confiable, simple y económica y debe ser aplicable para las más diversas sustancias.

Un segundo objeto de la invención es desarrollar e indicar una cantidad de sustancias por aplicación de este procedimiento en productos aplicables.

Un tercer objeto de la invención es indicar aplicaciones de algunos de estos productos solubilizados preparados según el procedimiento para fines específicos.

El primer objeto se soluciona por medio de un procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias, caracterizado porque, por un lado, un poloxámero y, por otro, una resina y/o un tocoferol se funde para obtener una masa fundida combinada y la sustancia que hay que tratar se dispersa o disuelve dentro de esta masa fundida.

Un segundo objeto se soluciona por medio de un producto compuesto por una masa fundida o un gel transparente a base de al menos un poloxámero en combinación con una resina natural o una resina compuesta artificialmente y/o un tocoferol, así como un principio activo solubilizado dentro y estabilizado, en una consistencia entre sólida pasando por semisólida, es decir, en forma de aspic, hasta líquida.

El tercer objeto se soluciona por medio de distintas aplicaciones de productos de acuerdo con la composición anterior, que contiene sustancias específicas en forma solubilizada para fines comerciales específicos según las reivindicaciones de uso.

Se muestra particularmente importante que los excipientes, es decir, aquí el poloxámero, la resina o el tocoferol y el principio activo que hay que tratar se reúnan sobre una base molecular y luego, y sólo después de la adición de agua para evitar un endurecimiento, formen micelas, que también en una dilución 1000 veces menor que la concentración crítica de micelas cmc permanecen estables como micelas cargadas. El tocoferol es una sustancia definida que se presenta en cuatro distintos estereoisómeros, y, en función de ello, tiene una función de vitamina E in vivo, o incluso no la tiene. A fin de garantizar una elevada estabilidad de las micelas también con muy bajas concentraciones, es indispensable que la masa fundida se prepare a partir de un poloxámero en combinación con una resina natural o una resina compuesta artificialmente y/o un tocoferol y el principio activo por solubilizar se disperse dentro de ella. Esta masa fundida se recubre luego con agua de igual temperatura, con lo cual se forma un gel y luego se homogeneíza. La ventaja muy esencial de este procedimiento de solubilización es también la estabilidad así lograda de las micelas en potencias de 10 por debajo de la cmc. Este resultado sólo se puede lograr fundiendo un poloxámero y dispersando el principio activo por emplear y una resina natural o preparada sintéticamente y/o un tocoferol dentro de esta masa fundida.

Cuando el poloxámero no está contaminado con disolvente, es líquido de aproximadamente 57ºC a 58ºC. Entonces se halla que en una masa fundida de poloxámeros muchas sustancias lipofílicas así como también hidrofílicas se disuelven bien. La adición de una resina natural o artificial, u opcionalmente de manera adicional o en lugar de la resina, un tocoferol, y este tipo de solubilización, al reunir en la masa fundida esos excipientes en una base molecular o cuasimolecular con las sustancias por solubilizar, se muestran como clave para la mejora del grado de carga de las micelas de principio activo preparadas de este modo y como clave para lograr una estabilidad de las micelas preparadas de este modo también ampliamente por debajo de su cmc. Así, no sólo se puede recubrir más principio activo con igual cantidad de excipientes, sino también las micelas generadas también permanecen absolutamente estables ampliamente por debajo de la concentración crítica de micelas. Además, sólo principios activos solubilizados que fueron preparados según este método de fusión con resina y/o tocoferol son miscibles en cualquier proporción, sin que las combinaciones de solubilizados individuales se enturbien o se modifiquen de otro modo fisicoquímico.

Un punto crítico en el procedimiento representa la temperatura de la masa fundida de poloxámero. Se sabe que sobre todo los péptidos reaccionan muy sensiblemente a altas temperaturas. En el intervalo de temperaturas de 40ºC a 60ºC, se desnaturalizan algunas albúminas. La decoloración de la albúmina al freír un huevo a 56ºC da fe de tal modificación estructural de la albúmina, que ya pudo ser observada por cualquier persona. La fiebre de más de 40ºC es peligrosa para el paciente por el cambio de la albúmina por emplear. La temperatura de fusión del poloxámero se puede reducir por adición de disolventes apropiados. Para ello son apropiados, por ejemplo, disolventes no venenosos tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etc. Por adición de estos aditivos, se puede reducir la temperatura de fusión del poloxámero hasta el punto en que se pueden solubilizar y estabilizar principios activos conocidos como termolábiles tales como, por ejemplo, insulina o un principio activo vegetal sensible.

Como otra etapa del procedimiento opcional para determinadas aplicaciones e importante en este caso, resulta cubrir la masa fundida de poloxámero con el principio activo disuelto dentro para determinadas aplicaciones con una capa suficientemente gruesa de agua de aproximadamente la misma temperatura. Con esta medida, se forma de por sí debajo del agua un gel transparente. Sin tal recubrimiento de agua igual de caliente, la masa fundida se endurece y se vuelve dura como un plástico y ya no se puede aplicar más en esta forma. La masa fundida debe ser recubierta o revestida entonces para evitar un endurecimiento aún en estado líquido con un poco de agua de igual temperatura. Con agua fría, la formación del gel también funciona, pero entonces se producirá sobre todo una dispersión del principio activo. Después de añadir agua de igual temperatura y que esta agua forme un recubrimiento de la masa fundida -el agua flota sobre la masa fundida-, se produce espontáneamente la formación del gel y el gel crece rápidamente en la masa contra la superficie del agua hacia arriba, donde la masa fundida absorbe agua. Esta formación de gel observada desde fuera es soportada por la rápida puesta en contacto de agua y masa fundida, por ejemplo, por agitación dirigida. El gel tiene una estructura micelar con un diámetro de gotita inferior a 80 nm, de modo que la luz no se refracta y, por ello, el gel es transparente claro, se puede incluso leer un periódico a través de él, a pesar de que, por ejemplo, aproximadamente el 5-10% son principios activos solubles en grasas, aproximadamente el 10-20% son un poloxámero y el 1-15% son una resina natural o sintética y/o en lugar de ello, son un tocoferol. Estas micelas permanecen termoestables, de modo que al hervir el ge, no resulta un enturbiamiento ni tampoco se quiebra la estructura micelar por adición en masa de agua. La consistencia es de tipo jarabe o más fina. El gel se homogeneíza por agitación y se diluye hasta una viscosidad apropiada por adición de agua o mezclas de agua y disolventes. Pero si se homogeneíza con grandes fuerzas de cizallamiento, la formación del gel es contraproducente. Entonces, el gel producido no es transparente, lo cual significa que, además de la solubilización, tiene lugar también una dispersión. Pero si se agita con cuchillas normales, por ejemplo, con una máquina agitadora de Stefan, que presenta un eje de rotación que sale perpendicular del fondo del recipiente con cuchillas afiladas dispuestas perpendicularmente, que siempre cortan la masa en agitación, o con una máquina de agitación Diosna, resulta muy rápidamente un gel ópticamente puro, lindo y transparente con pocas burbujas de aire. En tal matriz, una contaminación progresa esencialmente más despacio que en un
líquido.

El principio fundamental del procedimiento contiene ampliamente formulado que se mezclan los principios activos con dos excipientes obligatorios, a saber, un poloxámero, por un lado, y una resina y/o un tocoferol, por otro lado, y cuando se desea o se necesita una temperatura de fusión extrabaja, se añaden adicionalmente disolventes facultativos tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etc., generando a partir de ello una masa fundida de aproximadamente 40ºC a 100ºC. En ella, se ponen en contacto superficial intensivo todos los componentes por solubilizar y luego se recubren para determinadas aplicaciones con agua o combinaciones de agua y disolventes facultativos, con lo cual este recubrimiento puede tener una temperatura de 1ºC a 100ºC.

Por medio de la solubilización y estabilización del principio activo pretendido que estimula las mitocondrias celulares, coenzima Q10, se produce en el recubrimiento con agua caliente un gel transparente de color rojo oscuro. En el caso del principio activo propóleo, por el contrario, el gel transparente se produce de color amarillo oscuro. Pero en cada caso, se produce por recubrimiento con agua un gel totalmente homogéneo y transparente. Una vez que se produjo este gel, se puede verter el agua excedente y el gel se puede extraer del recipiente. Se muestra como muy robusto y se puede amasar, comprimir, estirar o retorcer sin que se modifique su consistencia. Según el tipo del principio activo solubilizado por este procedimiento con poloxámero y resina o bien tocoferol, se producen distintos colores en el gel. Al emplear otros excipientes y dosificando la cantidad de agua utilizada, se puede modificar la viscosidad del gel. Cuanta más agua se introduzca, más líquido será el gel. A la inversa, cuanta menos agua se añada, tanto más espeso será el gel, hasta tener una consistencia similar a áspic o gelatina. Esta variabilidad de la consistencia abre distintas posibilidades de aplicación, por ejemplo, el uso como concentrado similar al agua para añadir a bebidas, o el uso de gel espeso para emplear en cremas para la piel hasta consistencias untables para productos de limpieza o para lubricantes con grasas.

Gracias a este procedimiento, se puede aumentar la biodisponibilidad de un principio activo como, por ejemplo, de la coenzima Q10 con una administración oral hasta aproximadamente el 85%, porque ahora están incluidos los principios activos en base molecular y permanecen estables por inclusión por medio de poloxámero y resina o bien tocoferol también por debajo de la cmc de poloxámero. Si se considera que en el año 2004 la cantidad vendida a nivel mundial de coenzima Q10 era de aproximadamente 100 toneladas y que el precio por kg es de CHF 2.000.-, también se puede calcular así el alcance económico de un aumento esencial de la biodisponibilidad.

Un punto significativo en relación con el procedimiento revelado es que el poloxámero, la resina y el tocoferol se enumeran en las obras de consulta estándar para los farmacéuticos y las industrias farmacéuticas, a saber, en las farmacopeas internacionales. No sólo los principios activos y excipientes conocidos están descritos exhaustivamente en estas farmacopeas, sino que se puede extraer de estas obras cómo deben ser las sustancias para que se las pueda usar. Se indican su pureza, sus contenidos, los residuos, etc. Además, allí se describe cómo se procede con estos excipientes y principios activos, etc. Existe, entre otros, para los Estados Unidos la US-Pharmacopea de la FDA, en la Unión Europea rige la EU-Pharmacopoea, Gran Bretaña tiene una farmacopea británica propia, también hay una farmacopea japonesa. A esta se le atribuye un papel de guía porque es particularmente estricta. También Rusia y China tienen sus propias farmacopeas. Cuando un excipiente ingresa en la farmacopea, entonces se puede usar en todas partes dentro del marco de las imposiciones descritas.

En las distintas farmacopeas, los poloxámeros, diversas resinas y el tocoferol tienen una monografía propia, es decir, una descripción completa de las sustancias. Los poloxámeros son completamente inertes. Las resinas se usan raras veces sistémicamente y no son muy efectivas y los tocoferoles (vit. E) se usan con frecuencia y son poco efectivos. En ningún país, se ha de topar con oposiciones con estas sustancias, y en muchos productos cosméticos, farmacéuticos y de alimentación animal ya se usan estos excipientes.

A continuación, se mencionan algunos principios activos, para cuya solubilización y estabilización es apropiado el procedimiento. La vitamina C es un principio activo muy útil y como tal es insoluble en agua. Pero la vitamina C no es particularmente estable contra luz, aire y en rango de pH neutro. Cuando la vitamina C se disuelve en agua, en 2 a 3 aplicaciones, se vuelve amarilla clara, luego amarilla y finalmente marrón rojizo, lo cual es un claro indicio de que se modifica estructuralmente y, por ello, también varía su efecto. Por eso, se usa la vitamina C en distintos productos de manera reservada o bien no se usa, a pesar de que su acción es reconocida y se desea, por ejemplo, en cosmética y el suplemento nutricional. Por medio del procedimiento aquí revelado, se puede estabilizar la vitamina C.

Otro principio activo importante es también la insulina. La insulina es en sí hidrosoluble, pero respecto de su estabilidad es muy complicado. La mayoría de las aplicaciones además de la pulverización llevan rápidamente a la inactivación de la insulina. Cuando se administra, por ejemplo, por vía oral y así se manda a través del tracto gastrointestinal, llega posteriormente a ácidos clorhídricos y pepsina en el intestino y luego en los jugos del intestino delgado de colesterol y ácido biliar. Por medio de estos jugos digestivos, se elimina la acción de la insulina. Mediante el procedimiento de dispersión y estabilización, tal como se describió con anterioridad, se puede aumentar significativamente la biodisponibilidad de la insulina, de modo que se vuelve interesante una administración oral.

Hay una serie de varios otros principios activos que habitualmente se rocían en la nariz por medio de un spray nasal. Algunos de estos sprays contienen excipientes que -en especial cuando el spray se utiliza durante períodos prolongados- pueden provocar alergias en las mucosas nasales, en las vías respiratorias o incluso en el pulmón. Si estos principios activos se solubilizan y estabilizan con poloxámero y tocoferol como se describió con anterioridad, entonces los alérgicos ya no reaccionan a su alergeno solubilizado. El poloxámero y el tocoferol en sí no producen alergias, ni al usar como spray nasal, ni en una solución bebible, y aíslan los alergenos de modo extremadamente efectivo.

Siempre se muestra cardinal el hecho que a partir del poloxámero y la resina o el tocoferol se genera una masa fundida que luego se recubre para determinadas aplicaciones con agua de igual temperatura. Un poloxámero especial, a saber, Lutrol F68, genera en el procedimiento una menos viscosidad y, por ello, se puede utilizar para la solubilización y la estabilización de principios activos que se han de aplicar luego por vía parenteral, ya sea por medio de infusiones o inyecciones. En este caso, con un acabado conforme a la técnica, el peligro de una embolia grasa por el principio activo lipofílico es pequeño, porque no se sedimenta en la sangre.

Las lentes de contacto, cuya limpieza periódica es muy importante, se pueden limpiar gracias a una solución de limpieza sorbe la base de este procedimiento de solubilización, sin que luego se produzca ardor de ojos. Estas lentes de contacto son complicadas para limpiar. Ahora se pueden limpiar con ayuda de soluciones según la tecnología aquí presentada de modo elegante y profundo, incluso sin tener que quitarlas de los ojos.

Si el poloxámero, la resina o el tocoferol se emplean según el procedimiento, se pueden disolver principios activos lipofílicos y resinosos en medio hidrofílico como también sustancias hidrofílicas en medio lipofílico. También se pueden solubilizar y dispersar partículas sólidas en medio acuoso. Una aplicación consiste, por ejemplo, en aislar y transportar polen en medio acuoso. Se puede preparar un spray nasal que disperse el polen que ha penetrado en la nariz y que luego irrita las mucosas, de modo que se suprime, por ejemplo, una fiebre del heno. Si se emplea en un champú, se pueden combatir las escamas de la piel, al dispersarlas de manera similar en medio acuoso y desprenderlas fácilmente de la piel sin una acción mecánica considerable y en especial, de la piel de la cabeza. De esta manera, también son posibles aplicaciones cosméticas y dermatológicas, tanto en el ser humano como en los animales.

Además, se pueden preparar bebidas y jarabes para los suplementos nutricionales del ser humano y de animales, así como bebidas puras para humanos y animales, que pueden estar opcionalmente enriquecidas con oxígeno y de las que se resorben bien los "principios activos". El procedimiento es muy apropiado, tal como se describió, para facilitar medicamentos de aplicación local para seres humanos y animales, así como medicamentos y soluciones para aplicar parenteralmente para seres humanos y animales que están enriquecidos con oxígeno. El agua de manantial profunda de 5ºC a 10ºC contiene aproximadamente por litro 12 mg a 18 mg de oxígeno, y cuando el agua se calienta, su contenido de oxígeno baja rápidamente. Por medio de micelas preparadas según la invención, se eleva la superficie interna en la que se puede depositar el oxígeno. Una solución de micelas no cargada, acuosa, al 1% conserva estable más de 100 mg de oxígeno medicinal por litro de agua a 18ºC en un balde de 10 litros sin tapa llenado en 2/3 durante 5 días. Finalmente, también se abren un sinnúmero de usos en aplicaciones técnicas de las sustancias generadas según el procedimiento. Se pueden liberar objetos de residuos de grasa. Por otro lado, por medio de la solubilización de grasas también se pueden preparar lubricantes y productos de limpieza con contenido graso.

Para las siguientes sustancias y aplicaciones es apropiado el procedimiento presentado en especial: básicamente para la solubilización de sustancias lipofílicas e hidrofílicas para suplementos nutricionales, para productos cosméticos y dermatológicos, como coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, vitamina A, vitamina D3, luteína, licopeno, ácido fólico, vitamina B12, ácidos grasos \Omega-3 y \Omega-6, para sustancias resinosas contra infecciones, para la conservación de sustancias, para preparar sustancias para el cuidado de heridas, por ejemplo, a base de propóleo, dióxido de selenio, alquitranes y aceites minerales. Además, el procedimiento permite hacer que los péptidos sean oralmente biodisponibles como, por ejemplo, insulina (antidiabéticos), ciclosporina etc., así como solubilizar extractos vegetales de cardo mariano, pasionaria y petasita, etc. y sus derivados (como silimarina, crisina, etc.). En general, los compuestos de polifenilo se pueden solubilizar sin problema según la invención, que alcanzan en el solubilizado siempre un contenido de principio activo del 2-5%.

Las siguientes composiciones cuantitativas de los geles de masas fundidas de poloxámero-resina (o bien tocoferol) son típicas: principios activos del 1% al 10%, contenido total de poloxámero del 10% al 20%, resina o bien tocoferol del 1% al 20% y el resto de agua hasta el 100% en peso del gel. Los genes que se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos por medio de una masa fundida se caracterizan por su transparencia, que también se conserva con diluciones ulteriores grandes con agua o mezclas de agua y disolventes. Sólo por medio de la preparación con masas fundidas con poloxámero/s y resina o bien tocoferol, y principio/s activo/s y eventualmente disolventes facultativos se pueden solubilizar así grandes cantidades de principio activo en un gel completamente transparente. Por medio de la adición apropiada de disolventes, se puede reducir la viscosidad del gel y/o se puede preparar la masa fundida a menores temperaturas. En este procedimiento de preparación, las masas fundidas de excipientes recubiertas permiten un sinnúmero de solubilizaciones: de esta manera, el contenido de principio activo de ácido ascórbico solubilizado hidrofílico en aceite puede ser del 10%, asimismo también se puede solubilizar la coenzima Q10 lipofílica en agua con el 2%-6% como el propóleo resinoso.

En el caso del principio activo insulina, se logra no sólo una dispersión homogénea, estable y concentrada, sino que también se mejora la biodisponibilidad oral de este principio activo en forma masiva. Como los poloxámeros están anclados en todas las farmacopeas importantes y, por ejemplo, en Suiza se enumeran incluso como aditivo de la lista de forrajes, son inocuos para el consumo oral y en la calidad del poloxámero 188 incluso se pueden usar por vía parenteral. A continuación, se indican algunos ejemplos detallados de cómo llevar a cabo el procedimiento.

Ejemplo 1 Estabilización de vitamina C y ACC en un champú que contiene ACC, vitamina C y vitamina E:

1

El procedimiento de preparación se realiza de la siguiente manera:

\bullet: Calentar G, H y K hasta 60ºC hasta formar una masa fundida.

\bullet: Mezclar I y J y dispersar bajo agitación en la masa fundida.

\bullet: Recubrir con un cuarto de A (60ºC) y esperar la formación del gel \rightarrow gel.

\bullet: Disponer tres cuartos de A y pesar sucesivamente bajo agitación B, C, D, E, F, L, M, N, O, P \rightarrow solución transparente.

\bullet: Disponer el gel y añadir la solución bajo agitación.

Ejemplo 2 Ejemplo de solubilización para la coenzima Q10 en un gel que contiene vitamina C y vitamina E

Agua: 71,43%

Poloxámero 188: 8,93%

Poloxámeros 407: 8,93%

Alfa-tocoferol: 5,00%

Coenzima Q10: 2,14%

Ácido ascórbico: 3,57%

Ejemplo 3 Ejemplo de solubilización para un gel con contenido de propóleo

Agua: 70%

Poloxámero 188: 18%

Propóleo: 12%

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Para la precisión y aclaración, se brindan aquí algunas definiciones y explicaciones:

\bullet Por tensioactivos se entienden compuestos cuyas moléculas contienen una parte que prefiere el agua (hidrofílica) y una parte que prefiere las grasas (lipofílica).

\bullet Como consecuencia de este hecho, los tensioactivos se acumulan en la interfase de la fase acuosa, es decir, son humectantes. Esto lo hacen independientemente de que en la fase acuosa se tope una fase gaseosa, líquida o sólida.

\bullet Además, en el interior de la solución se forman mayores uniones de moléculas de tensioactivos al superar una determinada concentración de tensioactivos, que están en equilibrio con las moléculas individuales. Las uniones de moléculas pueden ser de distinto tamaño y forma, pero tienen forma esférica en el caso más simple.

\bullet Al sobrepasar una determinada concentración característica para el correspondiente tensioactivo, se acumulan moléculas de tensioactivo de forma tal que se genera una formación cuyo interior está compuesto de radicales lipofílicos, y en cuya superficie se ubican los grupos hidrofílicos que conservan el contacto con el agua y así también determinan la solubilidad de la formación en agua.

\bullet Los agregados se llaman micelas y estas uniones de moléculas también se pueden volver a disolver cuando el sistema se diluye con agua hasta que la concentración de los tensioactivos está por debajo de la magnitud característica denominada "concentración crítica de micelas", abreviado, "cmc".

\bullet La "cmc" de un tensioactivo es tanto más grande cuanto menos lipofílica es la proporción de la molécula de tensioactivo.

\bullet El interior de una micela se halla en estado líquido.

\bullet Por debajo de la "cmc" están presentes en soluciones en la mayoría de los casos sólo los monotensioactivos. Por encima de la "cmc" permanece la cantidad de agregados casi siempre constante. Todo el material tensioactivo adicional pasa por encima de la "cmc" sólo en forma micelar, de modo que la formación de micelas se puede considerar una formación de una nueva fase, en la que, sin embargo, el número de agregación no crece al infinito.

\bullet La concentración del monotensioactivo disuelto no se puede elevar más allá de la "cmc".

\bullet La temperatura a la que se produce la disolución del tensioactivo como consecuencia de la formación de micelas empleada es el punto Krafft del tensioactivo. Como este punto Krafft representa una temperatura definida de modo bastante preciso, tiene el aspecto de que el tensioactivo no disuelto se fundiera al alcanzar el punto Krafft. El punto Krafft se compara a menudo, por ello, con el punto de fusión.

\bullet Los tensioactivos no iónicos que forman en agua una solución clara muestran, contrariamente a los otros tensioactivos, un comportamiento especial. Al aumentar la temperatura, la solución es turbia al superar una temperatura determinada definida relativamente con precisión, que es característica del tensioactivo pertinente, y se realiza la separación de la solución en dos fases líquidas. Esta temperatura se denomina punto de turbidez.

\bullet El motivo para la presencia de esta aparición está relacionado con la hidratación de los grupos no iónicos hidrofílicos. Con una temperatura ascendente, se produce una deshidratación parcial y, con ello, la formación de una nueva fase. Por ello, el punto de turbidez es casi independiente de la concentración total de tensioactivo. Sin embargo, esta turbidez es reversible al enfriarse. El punto de turbidez se puede influir por medio de aditivos: se pueden acumular aditivos en las micelas y modificar sus propiedades o pueden modificar las propiedades del agua, es decir, el ambiente de las micelas. Este último mecanismo atañe en particular a la adición de electrolitos que en general desplazan el punto de turbidez con mayor concentración a menores temperaturas.

\bullet La forma esférica de las micelas se logra porque los grupos principales hidrofílicos pretenden estar lo más alejados posible como consecuencia de la repulsión electrostática y, al mismo tiempo, pretenden tener el mayor contacto posible con las moléculas de agua circundantes. Las partes lipofílicas de las moléculas en el interior de las micelas no están en contacto con el agua; el tamaño de las micelas está dado por la demanda de espacio de los radicales lipofílicos.

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Para Pluronic, valen los siguientes datos:

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(Z. Sezgin et al./ European Journal of Biopharmazeutics 64 [2006] 261-268)

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Siguen otros comentarios de aclaración:

\bullet En el caso de micelas esféricas, el radio sólo puede crecer hasta la longitud de la parte lipofílica de la molécula. La cantidad de monotensioactivos por micela esférica (= número de agregación) está limitada hacia arriba y está dada por la necesidad de volumen de una parte lipofílica de la molécula en relación con el volumen total de la micela.

\bullet Con un aumento de la concentración del tensioactivo, el tamaño de las micelas quedará constante y su cantidad aumentará.

\bullet Una propiedad importante de las micelas es su capacidad de solubilizar otras moléculas. Como las micelas prácticamente representan gotitas pequeñas de hidrocarburos, están en condiciones de disolver sustancias lipofílicas. Estas sustancias insolubles en agua se incorporan en el interior de la micela y ya no están más en contacto con el agua. Pero como la superficie de las micelas es hidrofílica, el principio activo flota disuelto en agua. Este proceso se denomina solubilización. Las micelas son sistemas estables en un sentido termodinámico. La concentración de las partículas solubilizadas con tensioactivos está, en la mayoría de los casos, por debajo del 5%. La interfase produce una difracción de la luz (efecto de Tindall), el sistema aparece a menudo algo turbio.

\bullet La solubilización (= acumulación de sustancias lipofílicas en el interior de las micelas) permite que crezcan las micelas, de modo que se acumulan tensioactivos adicionales en la superficie de las micelas. El diámetro de las micelas crece en este caso con Pluronic F68 de 1,3 nm (sin carga) y con Pluronic F127 de 3,3 nm (sin carga) hacia arriba. El diámetro de micelas es normalmente inferior a 140 nm. Este hinchamiento de las micelas puede llevar a tamaños de partículas del solubilizado de hasta 500 nm, con lo cual el solubilizado parece casi transparente con un brillo azulado. En el caso de tamaños de partícula inferior a 140 nm, el solubilizado sólo parece transparente.

\bullet El valor HLB (equilibrio de hidrofila-lipofilia) cuantifica la proporción hidrofílica y lipofílica en la molécula del tensioactivo. Este valor es luego una expresión para las propiedades de la molécula del tensioactivo. El valor HLB de Pluronic F68 es 29, el de Pluronic F127 es 22. Con ello, ambos tensioactivos son potentes solubilizadores.

\bullet Para la solubilización clara de aceites perfumados, aceites etéricos y vitaminas solubles en aceite, se emplean tensioactivos con un valor HLB de 14-17. Estas sustancias se denominan también solubilizantes o solubilizadores. Debido a su alto valor HLB, los solubilizantes tienden en general más o menos a formar espumas, lo cual genera problemas técnicos. Pero ambos Pluronics (F68 y F127) son antiespumantes.

\bullet Sobre todo los aceites perfumados que contienen resinas, resinoides, terpenos, ésteres o cetonas, son poco solubles en agua y se deben solubilizar en sistemas acuosos.

\bullet Las resinas, los resinoides y sus ésteres son también, por el contrario, muy buenos solubilizantes para aceites etéricos, vitaminas solubles en aceite, compuestos polifenílicos y otros principios activos lipofílicos. Al mismo tiempo, se pueden solubilizar particularmente las resinas, los resinoides y sus ésteres por medio de los tensioactivos Pluronic F127, Pluronic F68 y Pluronic P85.

La abamectina es una mezcla de >=80% de abamectina B1a (M: 873,1; C_{48}H_{72}O_{14}) y <=20% de abamectina B1b (M: 859,1; C_{47}H_{70}O_{14}). Son cristales incoloros a ligeramente amarillos con un punto de fusión de 161,8-169,4ºC (bajo descomposición) y una densidad a 25ºC de 1,18. La abamectina es estable a la hidrólisis en soluciones acuosas con un pH de 5, 7 y 9 (a 25ºC). Con aproximadamente 2 g de abamectina en 1000 litros de agua finamente distribuidos, se puede rociar aproximadamente en una hora una superficie de una hectárea (dos canchas de fútbol). En una receta de muestra para el principio activo abamectina, que es un potente acaricida (contra ácaros), se puede mostrar que por medio de la buena solubilidad de abamectina en una mezcla resinosa y por medio de una buena solubilización de la solución de resina-abamectina por medio de Pluronic, hay una única estabilidad aún no observada de los solubilizados preparados según este procedimiento también por debajo de la "cmc" característica para Pluronic de 1,344 g/lt (F68), o bien 0,869 g/lt (F127) y sobre el límite de solubilidad de 7-10 mcg/lt de abamectina en agua (25ºC).

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La formulación anhidra con una concentración de abamectina lo más elevada posible, que se puede relacionar sin problema con agua en cualquier proporción y que proporciona siempre resultados transparentes, es la siguiente:

"Solución sólida" de abamectina al 4,6%

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La formulación con la "cmc" de Pluronic F127 (= 0,869 g/lt):

Solubilizado de abamectina al 0,01%

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Con 122.000 mcg/lt, la concentración de abamectina en agua con la "cmc" de Pluronic F127 está muy por encima de la solubilidad de 7-10 mcg de abamectina por un litro de agua. Sin embargo, el solubilizado permanece estable y transparente con una ulterior dilución con agua. Este resultado no se puede generar con ningún otro proceso de preparación conocido hasta la fecha con igual formulación. Las micelas preparadas de esta manera también permanecen estables por debajo de la cmc, como cuando la resina empleada no sólo es disolvente para abamectina y se puede solubilizar bien con Pluronic, sino que, más allá de ello, genera al mismo tiempo una unión especial con Pluronic y así mantiene estables las micelas también con una dilución con agua extremadamente grande. Una concentración típica de uso para abamectina es 2.000 mcg/lt, es decir, una concentración que está por encima del límite de solubilidad para abamectina en agua y, por ello, se debe solubilizar en micelas.

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Una formulación de la mezcla resinosa (resina):

Resina

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Se emplean los siguientes componentes: resinas:

\bullet El benzoato de bencilo (M: 212,2; C_{14}H_{12}O_{2}) es un líquido incoloro o cristales incoloros; prácticamente insoluble en agua (evita la recristalización).

\bullet Los ésteres bencílicos de ácido cinámico (M: 238,29; C_{16}H_{14}O_{2}; densidad: 1,106) son cristales blancos de olor aromático; prácticamente insolubles en agua.

\bullet O bien, opcionalmente éster bencilconiferílico. Antioxidante: alfa-tocoferol. Disolvente: alcohol cinámico, alcohol bencílico, etildiglicol, dipropilenglicol, PEG 400, ácido benzoico.

Cuando se regulan solubilizados de abamectina con agua hasta un contenido de principio activo de entre aproximadamente el 2% y el 0,5%, se obtienen preparaciones transparentes en forma de gel que suenan cuando se golpea un vidrio con este gel sobre un soporte duro. Este sonido también se puede percibir como una vibración. Estos geles con sonido son extraordinariamente estables en el frío y en el calor. Esta estructura estable también produce que los principios activos sensibles a la hidrólisis permanezcan estables a mayor temperatura estando en conservación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

Ejemplos

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Cuando se almacenan sin protección sólidos secos en aire cargado de vapor de agua, tiene lugar en función del contenido de humedad del aire y de propiedades higroscópicas del sólido una sorción, es decir, una absorción del vapor. En este proceso, se pueden unir sólo algunas capas de moléculas sobre la superficie del sólido por adsorción, o pueden penetrar en la masa de los sólidos, lo cual se denomina absorción. Por el contrario, aparece una desorción cuando sólidos húmedos en atmósfera seca entregan vapor de agua.

Los concentrados sólidos o semisólidos, que se obtienen según el procedimiento básico descrito mediante la preparación de una masa fundida de principio activo o de un gel de principio activo, donde estas masas fundidas y geles se muestran como sólidos cargados de vapor de agua y así hidrofílicos y/o solubles en agua con gran superficie, o que presentan superficies aumentadas por secado por pulverización y/o liofilización, ofrecen excelentes propiedades para la resorción de principios activos en el cuerpo animal o humano. Estas propiedades son independientes de que los concentrados de principios activos se sometan finalmente a una desorción o no. Con los procedimientos antes descritos, se pueden preparar, por ello, concentrados sólidos de principios activos para el consumo oral, que se pueden envasar en cápsulas de gelatina, envasar como polvo dosificado en sachets o comprimir en comprimidos y tabletas efervescentes. Después de su descomposición y disolución en agua o jugo gástrico/estomacal del ser humano o de los animales, los principios activos están presentes en forma solubilizada y/o dispersa, que se pueden resorber luego rápida y completamente. Del mismo modo, también se pueden preparar concentrados de principios activos semisólidos con buenas propiedades de resorción, que luego se pueden envasar en cápsulas de gelatina blanda.

Como sólidos hidrofílicos o hidrosolubles apropiados con grandes superficies o superficies aumentadas por secado por pulverización y/o liofilización (superficie específica > 0,01 m^{2}/g de método BET) son particularmente apropiados:

\bullet exudados, tales como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto, goma de karaya, goma ghatti,

\bullet harinas de semillas, tales como, por ejemplo, goma guar, flor de harina de algarroba, flor de harina de tara, goma de tamarindo,

\bullet sustancias detergentes, tales como, por ejemplo, goma de alerce, pectina, agar, alginato, carragenina, furcelarano,

\bullet hidrocoloides biosintéticos, tales como, por ejemplo, xantano,

\bullet hidrocoloides modificados, tales como, por ejemplo, alginatos de propilenglicol, pectina amidada,

\bullet derivados celulósicos, tales como, por ejemplo, metilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,

\bullet óxido de silicio, tales como, por ejemplo, aerosil,

\bullet proteínas, tales como, por ejemplo, gelatina, leche descremada en polvo,

\bullet azúcares tales como lactosa, manitol, xilita, sorbitol, dextrano.

Como otro aspecto de la invención, se discute ahora su uso para la aplicación de principios activos vegetales. Primero se presenta con mayor detalle el procedimiento para la solubilización y la estabilización de un principio activo vegetal. Se mostró particularmente importante el hecho de que los principios activos y los excipientes, es decir, aquí la abamectina y el poloxámero con resina y tocoferol, se reúnen sobre una base molecular y así forman casi un complejo de principio activo-excipiente. Una mezcla simple de todos los componentes con posterior agitación lleva a un contenido de cómo máximo algunos 10% del principio activo vegetal adicionado. El punto de fusión de poloxámeros puros es de aproximadamente 57ºC a 58ºC. Este tipo de solubilización, en la que en una masa fundida, es decir, el poloxámero, una resina o bien un tocoferol se reúnen como excipiente sobre una base molecular o cuasimolecular con los principios activos vegetales por solubilizar, se muestra como una clave para mejorar la elaboración del principio activo.

El principio básico de procedimiento contiene ampliamente formulado que se mezclan dos excipientes obligatorios, a saber, poloxámero y resina o bien tocoferol con un disolvente facultativo, así como el principio activo vegetal y a partir de ello, se forma una masa fundida de aproximadamente 40ºC a 100ºC, con lo cual se ponen en contacto los protagonistas en contacto íntimo cuasimolecular. Un poloxámero, en todo caso, por ejemplo, poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados se funden y se dispersa el principio activo vegetal que hay que tratar dentro de esta masa fundida. La temperatura de fusión se puede reducir por adición de disolventes. En el caso de estos disolventes, se puede tratar, por ejemplo, de agua, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400 o isopropanol. Después de incorporar el principio activo vegetal que hay que tratar en la masa fundida, se enfría hasta que se vuelve quebradizo. Esto se puede acelerar por adición de hielo seco. Luego se tritura esta masa fundida solidificada en un molino, allí se tritura con cuchillas y después se apisona con agua en un molino de emulsión hasta que los cristales fundidos se trituraron tanto que su diámetro es de 5 micrómetros y menos. El molino de emulsión presenta ventajosamente un cabezal de cizallamiento enfriado, de modo que los cristales fundidos no se calientan durante la trituración y conservan su consistencia frágil. A pesar de la fragilidad del material, estos procesos discurren sin polvo. En este molino de emulsión, la suspensión de masa fundida triturada pasa por el sistema de engranajes en un circuito varias veces, donde se sigue moliendo hasta que logra una fineza suficiente. Estos mínimos cristales permanecen termoestables y por ulterior adición de agua, la superficie del tensioactivo no se "lava". Los cristales de masa fundida se disuelven luego en agua o se dispersan y se añaden al suelo de la planta para que la planta los absorba a través de sus raíces, o la solución se rocía directamente sobre la parte aérea de la planta. Otra ventaja resulta de la estabilidad de las micelas. Los principios activos, que se rociaron según el procedimiento como solubilizado sobre las plantas y que se secan por evaporación en su superficie, se pueden lavar de la superficie de la planta después de la cosecha fácilmente con agua. Con ello, por ejemplo una manzana rociada sin pelar ya no sabe amarga después de un rápido baño de agua.

Gracias a este procedimiento, se puede aumentar considerablemente la biodisponibilidad de un principio activo vegetal, porque ahora están incluidos los principios activos sobre una base molecular y la cubierta de poloxámero-resina-tocoferol también permanece estable con una dilución en agua de esta magnitud (cuasicomplejo). Si se combinan distintas masas fundidas de principio activo vegetal-poloxámero-resina-tocoferol en agua, cada módulo retiene sus propiedades físicas. Prácticamente no tiene lugar una influencia entre ellos, así como tampoco otros tensioactivos humectantes no influyen sobre estos 'complejos' en agua. Básicamente, el poloxámero-resina-tocoferol empleado en este procedimiento sirve para solubilizar y dispersar todo principio activo vegetal lipofílico.

Como ya se describió más arriba, los poloxámeros en las distintas farmacopeas tienen una monografía propia, es decir, una descripción completa de los principios activos. Los poloxámeros son completamente inertes. Se puede usar también en el agro, en la rama cosmética y de alimentación de animales. Se emplean poloxámeros individuales en remedios parenterales. Los poloxámeros son, por lo tanto, inocuos.

Si se emplea poloxámero, resina o bien tocoferol según el procedimiento, se pueden disolver principios activos vegetales lipofílicos y resinosos en medio hidrofílico, como también sustancias hidrofílicas en medio lipofílico. También se pueden solubilizar y dispersar partículas sólidas en medio acuoso. Una aplicación consiste por ejemplo en disolver polen en medio acuoso.

Las siguientes composiciones cuantitativas son típicas para masas fundidas de poloxámero: del 0,1% a 8% de principios activos vegetales, aproximadamente el 10-20% de poloxámero y el 1-15% de una resina natural o sintética (o en lugar de ello, un tocoferol). Estas composiciones se solubilizan o suspenden luego en agua.

Los concentrados sólidos o semisólidos de principios activos vegetales, que se obtienen según el procedimiento básico descrito por preparación de una masa fundida de principio activo, sonde esta fundición lleva a poner en contacto excipiente y principio activo sobre una gran superficie, tal como se logra sólo por secado por pulverización y/o liofilización, ofrecen excelentes propiedades para la resorción de los principios activos en las plantas. Estas propiedades dependen de someter o no los concentrados de principios activos finalmente a una desorción. Con los procedimientos antes descritos, se pueden preparar por ello concentrados de principios activos sólidos para plantas. Los cristales de masa fundida son absorbidos luego por la planta junto con el agua en la que se solubilizan a través de sus raíces.

Explícitamente, la invención también comprende la aplicación de la masa fundida, tal como se describió con anterioridad, en macromoléculas hidrosolubles, que han de aumentar aún más la superficie de contacto del complejo de poloxámero-resina-tocoferol-principio activo. Como sólidos hidrofílicos o hidrosolubles apropiados con grandes superficies y superficies aumentadas por secado por pulverización y/o liofilización (superficie específica > 0,01 m^{2}/g de método BET) son particularmente apropiados:

\bullet hidrocoloides biosintéticos, tales como, por ejemplo, xantano,

\bullet óxido de silicio, tales como, por ejemplo, aerosil,

\bullet azúcares tales como lactosa, manitol, xilita, sorbitol, dextrano.

Claims

1. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias, caracterizado porque se funden por un lado un poloxámero y, por otro lado, una resina y/o un tocoferol para obtener una masa fundida combinada y la sustancia que hay que tratar se dispersa o se disuelve sin adición de agua dentro de esta masa fundida, de modo que luego en esta masa fundida se pueden producir en todo momento por adición de cualquier cantidad de agua micelas estables, que contienen y/o unen las sustancias.

2. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se cubre con agua de la misma temperatura la masa fundida generada para impedir un endurecimiento y se homogeneíza el gel que se forma espontáneamente.

3. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se funden un poloxámero, en todo caso, por ejemplo, poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados combinado con una resina y/o un tocoferol y se dispersa la sustancia que hay que tratar dentro de esta masa fundida, donde, tras incorporar la sustancia que hay que tratar a la masa fundida, se recubre con agua para evitar un endurecimiento y se homogeneíza la masa fundida.

4. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se funde a la temperatura de fusión un poloxámero combinado con una resina y/o un tocoferol, se reduce la temperatura de la masa fundida por adición de disolventes, se dispersa en la masa fundida la sustancia por solubilizar, se recubre con agua a la misma temperatura la masa fundida para evitar un endurecimiento y luego se homogeneíza la masa fundida, con lo cual se produce un gel transparente como producto de solubilización.

5. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se funde un poloxámero combinado con una resina y/o un tocoferol a una temperatura de aproximadamente 40-60ºC, se reduce la temperatura de la masa fundida por adición de uno o varios disolventes de la selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400, isopropanol, se dispersa después en la masa fundida la sustancia por solubilizar, en todo caso termolábil, en especial insulina, se recubre con agua a la misma temperatura la masa fundida para evitar un endurecimiento y luego se homogeneíza la masa fundida, con lo cual se produce un gel transparente como producto de solubilización.

6. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se funden al menos un poloxámero combinado con una resina y/o un tocoferol y se dispersa o disuelve dentro de esta masa fundida un principio activo vegetal que hay que tratar, enfríandose esta después hasta que se vuelve quebradiza, luego se tritura en un molino y a continuación se apisona por vía húmeda con agua en un emulsionante o se tritura por vía húmeda en un molino a martillo hasta reducir los cristales fundidos a un diámetro inferior a 5 micróme-
tros, con lo cual se genera una suspensión que se puede añadir a una planta o al suelo de una planta para su absorción.

7. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque se funden un poloxámero, en todo caso, por ejemplo, poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados combinado con una resina y/o con un tocoferol y el principio activo vegetal que hay que tratar se dispersa dentro de esta masa fundida, donde, después de incorporar el principio activo vegetal que hay que tratar en la masa fundida, esta se enfría hasta que se vuelve quebradiza, y se tritura y luego se reduce hasta un diámetro inferior a 5 micrómetros, se disuelven o dispersan luego en agua los cristales fundidos, de modo que la solución se puede añadir al suelo de la planta para que sea absorbida por la planta a través de sus raíces o se puede rociar directamente sobre la parte área de la planta.

8. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizado porque se funden un poloxámero combinado con una resina y/o un tocoferol a una temperatura de aproximadamente 40-60ºC, se reduce la temperatura de la masa fundida por adición de disolventes, se dispersa en la masa fundida el principio activo vegetal por solubilizar, se enfría después la masa fundida hasta que se vuelve quebradiza y se tritura grueso en un molino con vibración y luego se tritura fino con agua en un molino a martillo o de emulsión hasta reducir los cristales fundidos a un diámetro inferior a 5 micrómetros, luego se disuelven o dispersan en más agua los cristales fundidos, de modo que la solución se puede añadir al suelo de la planta para ser absorbida por la planta a través de sus raíces o se puede pulverizar directamente sobre la parte aérea de la planta.

9. Procedimiento para solubilizar, dispersar y estabilizar sustancias de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque se funden un poloxámero combinado con una resina y/o un tocoferol a una temperatura de aproximadamente 40-60ºC, se reduce la temperatura de la masa fundida por adición de uno o varios disolventes de la selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400, isopropanol, luego se dispersa el principio activo vegetal por solubilizar, en todo caso termolábil, en la masa fundida, a continuación se enfría la masa fundida hasta volverse quebradiza, y se tritura grueso en un molino con vibración y luego se tritura fino por vía húmeda en un molino a martillo o de emulsión hasta reducir los cristales fundidos a un diámetro inferior a 5 micrómetros, se disuelven o dispersan después los cristales fundidos en más agua, de modo que la solución se puede añadir al suelo de la planta para ser absorbida por la planta a través de sus raíces o se puede pulverizar directamente sobre la parte aérea de la planta.

10. Producto estabilizado compuesto por una masa fundida o un gel transparente, que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8, a base de al menos un poloxámero en combinación con una resina natural o una resina compuesta artificialmente y/o un tocoferol, así como un principio activo solubilizado dentro y estabilizado, de una consistencia entre sólida pasando por semisólida, es decir, en forma de áspic, hasta líquida.

11. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5, compuesto por un gel transparente de una consistencia semisólida, es decir, en forma de áspic, hasta líquida, a base de al menos un poloxámero, en todo caso poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados en combinación con una resina y/o un tocoferol, un disolvente de la selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400, isopropanol, así como de un principio activo lipofílico o hidrofílico allí solubilizado, dispersado y estabilizado.

12. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5, que contiene las vitaminas C, E y ACC, en forma de un champú con la restante composición:

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13. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5, en forma de un gel que contiene coenzima Q10, vitamina C y vitamina E, con la composición:

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14. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5, en forma de un gel que contiene propóleo, con la siguiente composición:

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15. Producto estabilizado en forma sólida o semisólida de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5 que contiene concentrados de principios activos, cuya masa fundida o gel actúa como sólido cargado con vapor de agua y de esta manera hidrofílico y/o hidrosoluble con gran superficie, como cápsulas de gelatina, como sachets de polvo dosificados o comprimido en comprimidos y tabletas efervescentes.

16. Producto estabilizado en forma sólida o semisólida de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 2 a 5, que contiene concentrados de principios activos, cuya masa fundida o gel actúa como sólido cargado con vapor de agua y de esta manera hidrofílico y/o hidrosoluble con gran superficie, como cápsulas de gelatina o comprimido en comprimidos y tabletas efervescentes, en donde los sólidos hidrofílicos o hidrosolubles con grandes superficies o las superficies aumentadas por secado por pulverización y/o liofilización (con superficie específica > 0,01 m^{2}/g de método BET) están compuestos por una o varias de las siguientes sustancias:

\bullet exudados tales como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto, goma de karaya, goma ghatti,

\bullet harinas de semillas tales como, por ejemplo, goma guar, flor de harina de algarroba, flor de harina de tara, goma de tamarindo,

\bullet sustancias estructurales tales como, por ejemplo, goma de alerce, pectina, agar, alginato, carragenina, furcelarano,

\bullet hidrocoloides biosintéticos tales como, por ejemplo, xantano,

\bullet hidrocoloides modificados tales como, por ejemplo, alginatos de propilenglicol, pectina amidada,

\bullet derivados celulósicos tales como, por ejemplo, metilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,

\bullet óxidos de silicio tales como, por ejemplo, aerosil,

\bullet proteínas tales como, por ejemplo, gelatina, leche descremada en polvo,

\bullet azúcares tales como lactosa, manitol, xilita, sorbitol, dextrano.

17. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una o varias de las siguientes sustancias lipofílicas o hidrofílicas que son apropiadas para suplementos nutricionales, para cosméticos y productos dermatológicos, a saber coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, vitamina A, vitamina D3, luteína, licopeno, ácido fólico, vitamina B12, ácidos grasos \Omega-3 y \Omega-6.

18. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una o varias de las sustancias insulina, (antidiabéticos), ciclosporina, extractos vegetales de cardo mariano, pasionaria y petasita y sus derivados (como, por ejemplo, silimarina, crisina, etc.).

19. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene compuestos de polifenilo con un contenido de principio activo del 2-5% en medio acuoso.

20. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene sustancias resinosas contra infecciones o para la conservación de sustancias.

21. Producto estabilizado de acuerdo con la reivindicación 10 y que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene sustancias para el cuidado de heridas a base de propóleo, dióxido de selenio, alquitranes y/o aceites minerales.

22. Producto estabilizado en forma de un sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas, que se puede obtener por medio del procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8, compuesto por una suspensión o solución hidrosoluble que contiene un principio activo o partícula fundida de un principio activo en una mezcla transparente a base de al menos un poloxámero, una resina y/o un tocoferol, en donde los cristales fundidos miden como máximo 5 micrómetros.

23. Producto estabilizado en forma de un sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas de acuerdo con la reivindicación 22, compuesto por cristales fundidos a base de al menos un poloxámero, una resina y/o un tocoferol y un principio activo vegetal allí solubilizado y estabilizado, en donde los cristales fundidos tienen 5 micrómetros o menos.

24. Producto estabilizado en forma de un sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 ó 23, compuesto por cristales fundidos a base de al menos poloxámero 188 y/o poloxámero 407 y/o uno de sus sustitutos y/o derivados con una resina y/o un tocoferol, un disolvente de la selección de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400, etanol, macrogol 400, isopropanol, así como de un principio activo vegetal lipofílico o hidrofílico allí solubilizado, dispersado y estabilizado.

25. Producto estabilizado en forma de un sustrato de principio activo para el crecimiento de plantas de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque está disuelto en sólidos hidrofílicos o hidrosolubles con grandes superficies o superficies aumentadas por secado por pulverización y/o liofilización (superficie específica > 0,01 m^{2}/g de método BET), en donde estas sustancias una o más de la siguiente selección:

\bullet hidrocoloides biosintéticos tales como, por ejemplo, xantano,

\bullet óxidos de silicio tales como, por ejemplo, aerosil,

\bullet azúcares tales como lactosa, manitol, xilita, sorbitol, dextrano.

26. Uso de un producto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 para disolver grasas, albúminas, resinas y sustancias resinosas de todo tipo, para desprender grasas, albúminas, resinas y sustancias resinosas de todo tipo de superficies.

27. Uso de un producto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 para cuidar y limpiar objetos.

28. Uso de un producto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 como lubricante.

29. Uso de un producto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 para enmascarar una sustancia para suprimir su olor y/o sabor.

30. Uso de un producto estabilizado en forma de un sustrato de principio activo, preparado según el procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 a 25, en forma de una suspensión o solución, que contiene un principio activo o partículas fundidas de un principio activo en una mezcla transparente a base de al menos un poloxámero, una resina y/o un tocoferol, en donde los cristales fundidos miden como máximo 5 micrómetros, para influir sobre el crecimiento de las plantas al añadir la suspensión o la solución disuelta o suspendida en agua al suelo de la planta para absorberla a través de las raíces, o se rocía directamente con ella la parte aérea de la planta.

31. Uso de un producto estabilizado en forma de un sustrato de principio activo de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 a 25 para influir sobre el crecimiento de la planta, añadiéndolo disuelto en agua al suelo de la planta para su absorción a través de las raíces, o se rocía directamente sobre la parte aérea de la planta.