ES2328191T3 - Preparacion de derivado de la prostaglandina i de liberacion sostenida. - Google Patents
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Abstract
Preparación de liberación sostenida que se puede administrar oralmente, que comprende un derivado de prostaglandina I como componente activo y un componente de control de la liberación, caracterizada por el hecho de que el componente de control de la liberación comprende una base de hidrogel y un agente de tampón, en la que el contenido de la base de hidrogel en la preparación es por lo menos el 10% en peso basado en el peso de la preparación y el derivado de la prostaglandina I es un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) o una sal o éster de la misma: ** ver fórmula** (en el que R 1 es (A) COOR 2 en el que R 2 es 1) hidrógeno un catión farmacéutica mente aceptable, 2) C1-C12 alquil recto o C3-C14 alquil ramificado, 3) -Z-R 3 en donde Z es una unión de valencia o alquileno recto o ramificado representado mediante CtH2t en el que t es un entero de 1-6, R 3 es C3-C12 cicloalquil o C3-C12 cicloalquil sustituido con 1 a 3 R 4 en el que R 4 es hidrógeno o C1-C5 alquil, 4) -(CH 2CH 2O) nCH 3 en el que n es un entero de 1-5, 5) -Z-Ar 1 en el que Z representa el mismo significado que el indicado anteriormente, Ar 1 es fenil, alfa-naftil, Beta-naftil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, Alfa-furil, Beta-furil, alfa-tienil, Beta-tienil o fenil sustituido (en el que el sustituto es por menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C 1-C 4 alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil, fenoxi, p-acetamidobenzamida, -CH=N-NH-C(=O)-NH 2, -NH-C(=O)- Ph, -NH-C(=O)-CH3 y -NH-C(=O)-NH2-), 6) -CtH2tCOOR 4 en el que CtH2t y R 4 representan los mismos significados que los descritos anteriormente, 7) -CtH2tN(R 4 )2 en el que C tH 2t y R 4 representan los mismos significados que los descritos anteriormente, 8) -CH(R 5 )-C(=O)-R 6 en el que R 5 es hidrógeno o benzoil, R 6 es fenil, p-bromofenil, p-clorofenil, p-bifenil, p-nitrofenil, pbenzamidefenil o 2-naftil, 9) -CpH2p-W-R 7 en el que W es -CH=CH-, -CH=CR 7 - o -C=C-, R 7 es hidrógeno, C1-C30 alquil o aralquil recto o ramificado, p es un entero de 1-5, o 10) -CH(CH2OR 8 )2 (B) -CH2OH en el que R 8 es C 1-C 30 alquil o acil (C) -C(=O)N(R 9 )2 en el que R 9 es hidrógeno, C1-C12 alquil recto, C3-C12 alquil ramificado, C3-C12 cicloalquil, C4-C13 cicloalquilalquileno, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es la misma que (A)5) descrita anteriormente), C7- C12 aralquil o -SO2R 10 , en el que R 10 es C1-C10 alquil, C3-C12 cicloalquil, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es lo mismo que (A)5) descrita anteriormente) o C 7-C 12 aralquil, con la previsión que han que los dos R 9 pueden ser el mismo o diferentes, cuando uno es -SO 2R 10 , el otro R 9 no es -SO 2R 10 , o (D) -CH2OTHP (en el que THP representa tetrahidropiranil), A es X es R 12 es 1) -(CH2)m- 2) -CH=CH-CH 2- 3) -CH2-CH=CH- 4) -CH 2-O-CH 2- 5) -CH=CH- 6) -O-CH2- o 7) -C*C- en el que m es un entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, C1-C4 alquil, cloro, bromo, flúor, formil, metoxi o nitro, B es -X-C(R 11 ) (R 12 )OR 13 en el que R 11 es hidrógeno o C1-C4 alquil, R 13 es hidrógeno, C1-C14 acil, C6-C15 aroil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoxietil o t-butil, 1) -CH2-CH2- 2) -CH=CH-, o 3) -C*C-, 1) C1-C12 alquil recto o C3-C14 alquil ramificado, 2) -Z-Ar 2 en el que Z representa el mismo significado que el descrito anteriormente, Ar 2 representa fenil, alfa-naftil, Beta-naftil o fenil sustituido con por lo menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C1-C4 alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, 3) -C tH 2tOR 14 en el que CtH2t representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R 14 es C1-C6 alquil recto, C3- C6 alquil ramificado, fenil o fenil sustituido, sustituido con al menos uno del grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C 1-C 4 alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, ciclopentil, ciclohexil, o ciclopentil o ciclohexil sustituido con 1 a 4 C 1-C 4 alquil recto, 4) -Z-R 3 en el que Z y R 3 representan los mismos significados que los descritos anteriormente, 5) -CtH2t-CH=C(R 15 )R 16 en el que CtH2t representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R 15 y R 16 representan de manera independiente hidrógeno, metil, etil, propil o butil, o 6) -CuH2u-C=C-R 17 en el que u es un entero de 1-7, CuH2u es alquileno recto o ramificado, R 17 es C1-C6 alquil recto, E es hidrógeno o -OR 18 en el que R 18 es C1-C12 acil, C7-C15 aroil o R 2 (en el que R 2 representa el mismo significado que el descrito anteriormente), la fórmula representa d-isómero, 1-isómero y mezcla racémica).
Description
Preparación de derivado de prostaglandina I de
liberación sostenida.
La presente invención se refiere a una
preparación de liberación sostenida de derivados de prostaglandina
I, que comprende un derivado de prostaglandina I como componente
activo, que controla la liberación del derivado de prostaglandina I
de la preparación para presentar una liberación sostenida estable
del derivado.
La prostaglandina I (indicada a partir de ahora
como "PGI" en corto) tiene una fuerte acción de inhibición de
aglutinación de plaquetas y una fuerte acción vasodilatadora, y se
utiliza para varias enfermedades, tal como perturbaciones
circulatorias periféricas. Se ha descubierta que algunos de los
compuestos tienen acciones contra las úlceras y sus efectos
farmacológicos son amplios.
Por otro lado, se han hecho ahora de manera
intensiva estudios de preparaciones de liberación sostenida para
otros fármacos también. Especialmente, los estudios se han hecho
para el propósito de proporcionar un efecto sostenido a los
fármacos cuyas vidas medias biológicas son cortas; disminuir los
efectos secundarios de los fármacos que tienden a presentar efectos
secundarios dependientes de C_{max}; y mejorar el cumplimiento
disminuyendo el número de veces de administración.
Los medios generales para conseguir una
liberación sostenida incluyen preparaciones de hidrogel de
liberación sostenida (Int. J. Pharm.,
15(1983)25-35) que utilizan polímeros
solubles en agua como base de liberación sostenida; preparaciones
de matriz de liberación sostenida que usan polímeros hidrofóbicos; y
gránulos de liberación sostenida que usan recubrimientos
hidrofóbicos; y se utiliza un procedimiento para la liberación
sostenida adecuado para el fármaco particular.
Las prostaglandinas que incluyen PGI son
generalmente químicamente inestables y sus vidas biológicas medias
son muy cortas, de manera que se requiere una administración
frecuente por día para las preparaciones usuales (preparaciones
para inyección, administración oral de rápida liberación y para
aplicación tópica) para mantener los efectos farmacológicos. Así,
la investigación y el desarrollo de preparaciones de liberación
sostenida de prostaglandinas se hacen ahora de manera intensiva para
aplicación por inyección y tópica para el propósito de mantener los
efectos farmacológicos, reduciendo los efectos secundarios,
mejorando el cumplimiento y similares. Ejemplos de las
preparaciones de liberación sostenida desarrolladas incluyen una
preparación de liberación sostenida de PGI, en la cual el PGI se
dispersa en material antitrombogénico escrito en la solicitud de
patente japonesa publicada (Kokai) No. 1-280466;
inyecciones de liberación sostenida mediante la encapsulación de
PGE1 o PGI en liposomas (Prostaglandins, 33 (1987)
161-168); preparaciones de liberación sostenida de
PGEs para gotas para los ojos para el propósito de aplicación
tópica (solicitud de patente publicada (Kokai) No.
4-253910); preparaciones de liberación sostenida
para aplicación intrauterina (solicitud de patente japonesa
publicada (Kokai) No. 55-102512, Br. J. Obstet.
Gynaecol., 99 (1992) 877-880); preparaciones que se
aplican a la mucosa bucal (solicitud de patente publicada (Kokai)
No. 59-48409); y preparaciones que se aplican en la
piel (Arzneim.-Forsch./Drug Res., 43 (1993)
450-454).
Sin embargo, como para las preparaciones de
prostaglandinas que incluyen derivados de PGI para administración
oral, una sustentación satisfactoria de la liberación no se consigue
necesariamente debido a los problemas en la estabilidad química y
en la estabilidad de la liberación del fármaco en el aparato
gastrointestinal. Por ejemplo, en los casos donde se utiliza una
base de liberación sostenida hidrofóbica tal como etil celulosa,
como los contenidos de los derivados de PGI en las preparaciones muy
pequeños, la liberación del fármaco de la preparación es pobre
debido a la absorción de la base, la biodisponibilidad disminuye
debido a la liberación sostenida, y la influencia por parte del
alimento aumenta, y la propiedad de la liberación cambia cuando la
preparación se almacena durante un largo período de tiempo
(Prostaglandins, 41 (1991) 473-486). Además, como
los derivados de PGI tienen actividades farmacológicas muy fuertes y
su cantidad de traza presentar efectos farmacológicos y efectos
secundarios, es necesario un control más preciso de la cantidad de
fármaco liberado que en el caso de otros fármacos, para la
expresión sostenida de los efectos farmacológicos y para evitar los
efectos secundarios. Sin embargo, el índice de liberación de un
fármaco administrado oralmente fluctúa debido al cambio del pH en
el sistema gastrointestinal, y las distribuciones de los niveles de
sangre entre los individuos o en un individuo tienden a ser
grandes. Debido a estos problemas, se desea proporcionar una
preparación de liberación sostenida administrada oralmente que tenga
una alta seguridad, y presente una liberación y una solución
estables del fármaco.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar una preparación de liberación sostenida
de derivados de prostaglandina I que tenga una alta seguridad, y
presente una liberación y una absorción estables del fármaco.
Los presentes inventores estudiaron de manera
intensiva para conseguir el objeto citado anteriormente para
descubrir que una preparación de liberación sostenida que tenga una
alta estabilidad (estabilidad del pH, estabilidad de
almacenamiento, y similares) de liberación de la cantidad de traza
del derivado de PGI, y que proporcione una alta biodisponibilidad
(liberación completa del fármaco), se consigue mediante la selección
de una base de hidrogel como componente de control de la
liberación, completando así la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona una
preparación de liberación sostenida que se puede administrar
oralmente de derivados de prostaglandina I que comprende un
componente efectivo y un componente de control de la liberación, en
la que el componente efectivo es un derivado de prostaglandina
representado mediante la fórmula (I) a continuación o una sal o un
éster del mismo, y el componente de control de la liberación
comprende una base de hidrogel y un agente de tampón, en la que el
contenido de la base de hidrogel en la preparación es por lo menos
el 10% del peso basado en el peso de la preparación.
La preparación de liberación sostenida oral de
PGI según la presente invención presenta una alta estabilidad de la
liberación de PGI y una alta biodisponibilidad, y es una preparación
sostenida muy preferida para la liberación sostenida de un fármaco
en el sistema gastrointestinal, tal como se mostrará concretamente
en los ejemplos posteriores. La preparación también presenta una
liberación independiente del pH de PGI mediante la inclusión de un
agente de tampón. Tal como será evidente a partir de la prueba de
absorción oral descrita posteriormente, se ha probado un nivel de
sangre prescrito del fármaco se mantiene durante un largo periodo
de tiempo mediante la utilización de la preparación de liberación
sostenida oral según la presente invención. Esto sugiere una
posibilidad de mantenimiento de los efectos farmacológicos y una
reducción de los efectos secundarios. Así, la preparación se espera
que se utilice como una preparación de liberación sostenida que
tiene una alta seguridad y efectividad para las terapias de varias
enfermedades.
La figura 1 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de una tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 1. El ejemplo 1 se incluye solamente
por motivos de referencia.
La figura 2 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 2.
La figura 3 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 3.
La figura 4 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 4.
La figura 5 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 5.
La figura 6 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 6.
La figura 7 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 7.
La figura 8 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 8.
La figura 9 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 9.
La figura 10 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 10.
La figura 11 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 11.
La figura 12 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 12.
La figura 13 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 13.
La figura 14 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 14.
La figura 15 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 15.
La figura 16 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 16.
La figura 17 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 17.
La figura 18 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 18.
La figura 19 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 19.
La figura 20 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 20.
La figura 21 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 21.
La figura 22 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 22.
La figura 23 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 23.
La figura 24 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 24.
La figura 25 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 25.
La figura 26 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 26.
La figura 27 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 27.
La figura 28 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 28.
La figura 29 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 29. El ejemplo 2a se incluye solamente
por motivos de referencia.
La figura 30 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 30.
La figura 31 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 31.
La figura 32 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 32.
La figura 33 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 33.
La figura 34 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 34.
La figura 35 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 35.
La figura 36 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en la formulación del ejemplo 36.
La figura 37 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en el ejemplo comparativo 1.
La figura 38 es un gráfico que muestra los
perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida
en el ejemplo comparativo 2.
La figura 39 muestra los perfiles de
concentración en plasma respecto al tiempo obtenidos mediante la
administración oral de la preparación de liberación inmediata según
el ejemplo comparativo 1 o las tabletas de liberación sostenida
según la formulación del ejemplo 30 en perros.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
preparación según la presente inversión contiene uno o más
derivados de PGI como ingrediente activo. Ejemplos de derivados de
PGI incluyen derivados de PGI_{1}, derivados de PGI_{2} y
derivados PGI_{3}, así como sales y ésteres de los mismos.
Preferiblemente, se pueden utilizar derivados de PGI_{2}, así
como sales y ésteres de los mismos. Se utilizan los compuestos
representados mediante la siguiente fórmula (I) así como las sales y
ésteres de los mismos.
(en el que R^{1}
es
(A) COOR^{2}
en el que R^{2} es
- 1)
- hidrógeno un catión farmacéutica mente aceptable,
- 2)
- C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
- 3)
- -Z-R^{3}
- en donde Z es una unión de valencia o alquileno recto o ramificado representado mediante C_{t}H_{2t} en el que t es un entero de 1-6, R^{3} es C_{3}-C_{12} cicloalquil o C_{3}-C_{12} cicloalquil sustituido con 1 a 3 R^{4} en el que R^{4} es hidrógeno o C_{1}-C_{5} alquil,
- 4)
- -(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{3}
- en el que n es un entero de 1-5,
- 5)
- -Z-Ar^{1}
- en el que Z representa el mismo significado que el indicado anteriormente, Ar^{1} es fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, \alpha-furil, \beta-furil, \alpha-tienil, \beta-tienil o fenil sustituido (en el que el sustituto es por menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil, fenoxi, p-acetamidobenzamida, -CH=N-NH-C(=O)-NH_{2}, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH_{3} y -NH-C(=O)-NH_{2}-),
- 6)
- -C_{t}H_{2t}COOR^{4}
- en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
- 7)
- -C_{t}H_{2t}N(R^{4})_{2}
- en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
- 8)
- -CH(R^{5})-C(=O)-R^{6}
- en el que R^{5} es hidrógeno o benzoil, R^{6} es fenil, p-bromofenil, p-clorofenil, p-bifenil, p-nitrofenil, p-benzamidefenil o 2-naftil,
- 9)
- -C_{p}H_{2p}-W-R^{7}
- en el que W es -CH=CH-, -CH=CR^{7}- o -C\equivC-, R^{7} es hidrógeno, C_{1}-C_{30} alquil o aralquil recto o ramificado, p es un entero de 1-5, o
- 10)
- -CH(CH_{2}OR^{8})_{2}
- en el que R^{8} es C_{1}-C_{30} alquil o acil
(B) -CH_{2}OH
(C)
-C(=O)N(R^{9})_{2}
en el que R^{9} es hidrógeno,
C_{1}-C_{12} alquil recto,
C_{3}-C_{12} alquil ramificado,
C_{3}-C_{12} cicloalquil,
C_{4}-C_{13} cicloalquilalquileno, fenil, fenil
sustituido (en el que la definición de los sustitutos es la misma
que (A)5) descrita anteriormente),
C_{7}-C_{12} aralquil o -SO_{2}R^{10}, en
el que R^{10} es C_{1}-C_{10} alquil,
C_{3}-C_{12} cicloalquil, fenil, fenil
sustituido (en el que la definición de los sustitutos es lo mismo
que (A)5) descrita anteriormente) o
C_{7}-C_{12} aralquil, con la previsión que han
que los dos R^{9} pueden ser el mismo o diferentes, cuando uno es
-SO_{2}R^{10}, el otro R^{9} no es -SO_{2}R^{10}, o
(D) -CH_{2}OTHP (en el que THP representa
tetrahidropiranil),
A es
- 1)
- -(CH_{2})_{m}-
- 2)
- -CH=CH-CH_{2}-
- 3)
- -CH_{2}-CH=CH-
- 4)
- -CH_{2}-O-CH_{2}-
- 5)
- -CH=CH-
- 6)
- -O-CH_{2}- o
- 7)
- -C\equivC-
- en el que m es un entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquil, cloro, bromo, flúor, formil, metoxi o nitro,
B es -X-C(R^{11})
(R^{12})OR^{13}
en el que R^{11} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4} alquil, R^{13} es hidrógeno,
C_{1}-C_{14} acil,
C_{6}-C_{15} aroil, tetrahidropiranil,
tetrahidrofuranil, 1-etoxietil o
t-butil,
X es
- 1)
- -CH_{2}-CH_{2}-
- 2)
- -CH=CH-, o
- 3)
- -C\equivC-,
R^{12} es
- 1)
- C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
- 2)
- -Z-Ar^{2}
- en el que Z representa el mismo significado que el descrito anteriormente, Ar^{2} representa fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil o fenil sustituido con por lo menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi,
- 3)
- -C_{t}H_{2t}OR^{14}
- en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{14} es C_{1}-C_{6} alquil recto, C_{3}-C_{6} alquil ramificado, fenil o fenil sustituido, sustituido con al menos uno del grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, ciclopentil, ciclohexil, o ciclopentil o ciclohexil sustituido con 1 a 4 C_{1}-C_{4} alquil recto,
- 4)
- -Z-R^{3}
- en el que Z y R^{3} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
- 5)
- -C_{t}H_{2t}-CH=C(R^{15})R^{16}
- en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{15} y R^{16} representan de manera independiente hidrógeno, metil, etil, propil o butil, o
- 6)
- -C_{u}H_{2u}-C=C-R^{17}
- en el que u es un entero de 1-7, C_{u}H_{2u} es alquileno recto o ramificado, R^{17} es C_{1}-C_{6} alquil recto, E es hidrógeno o -OR^{18}
- en el que R^{18} es C_{1}-C_{12} acil, C_{7}-C_{15} aroil o R^{2} (en el que R^{2} representa el mismo significado que el descrito anteriormente),
la fórmula representa d-isómero,
1-isómero y mezcla racémica).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preferidos específicos de los derivados
de PGI incluyen beraprost representado mediante la siguiente
fórmula:
iloprost, clinprost, ataprost,
ciprosteno, naxaprosteno, taprosteno, cicaprost, pimilprost,
CH-169, SM-10902 y CS570, así como
sales y ésteres de los mismos, aunque los derivados de PGI no están
restringidos a los mismos. Como sales, cualquier sal se puede
utilizar mientras sea farmacéuticamente aceptable. Aunque los
ésteres no están restringidos, se prefieren ésteres
alquil.
Los derivados de PGI que se pueden utilizar en
la presente invención se pueden producir mediante procedimientos
conocidos. Por ejemplo, los compuestos representados mediante la
fórmula (I) se pueden producir mediante los procedimientos
descritos en la solicitud de patente japonesa publicada (Kokai) No.
58-124778 y la publicación de patente japonesa
(Kokoku) No. 6-62594.
Como para la cantidad de componente
farmacológicamente activo, el contenido de componente
farmacológicamente activo en una preparación no está restringido
mientras obtenga efecto terapéutico. Sin embargo, la presente
invención es especialmente útil para formulaciones que contienen
cantidades de traza de fármacos, para los cuales la liberación
sostenida manteniendo una buena disponibilidad es difícil de
conseguir, a menos que se utilice la composición según la presente
invención. El contenido del componente activo puede ser, por
ejemplo, de 0,1 a 10.000 \mug/preparación, preferiblemente 1 a
1000 \mug/preparación, más preferiblemente 10 a 500
\mug/preparación. El término "una preparación" significa aquí
que la preparación tiene la dosis que se administra oralmente una
vez. Aunque el peso de una preparación no está restringido, es
usualmente de aproximadamente 20 a 1000 mg.
En la presente invención, el término
"componente de control de liberación" significa una sustancia
que tienen una función para cambiar el índice de liberación del
componente activo incorporándose en la preparación. Cómo incorporar
el componente de control de liberación no está restringido. Este
componente de control de la liberación incluye las llamadas bases
de liberación sostenida, que provocan la disminución en el índice
de liberación; agentes de tampón para reducir el cambio de pH
representado mediante el cambio de pH que el sistema
gastrointestinal cuando se libera el componente activo, y para
evitar la dependencia del pH del índice de liberación;
solubilizadores para mejorar la solubilidad de la sustancia activa y
para estabilizar el índice de liberación haciendo que la difusión
de la sustancia activa sea la etapa que determine el índice; y
aceleradores de la liberación.
En la presente invención, en vista de la
liberación de manera estable de la cantidad de traza descrita
anteriormente del componente activo, se utiliza una base de hidrogel
como componente de control de la liberación. En los casos donde se
utiliza una base de hidrogel como componente de control de la
liberación, la llamada liberación de orden cero, es decir, la
liberación cuyo índice fluctúa solamente un grado muy pequeño, se
consigue incluso para una cantidad de traza de componente activo
tan pequeña como de 0,1 a 10.000 \mug.
Como base de hidrogel, se pueden utilizar bases
de hidrogel conocidas. El término "hidrogel" aquí utilizado
significa polímeros que se hinchan en agua, así como combinaciones
de dos o más de los mismos. El hidrogel adecuado para el propósito
de la presente invención está hecho de un polímero que se hincha en
algún grado mediante la absorción de agua o un medio acuoso al
contactar con agua o con el medio acuoso. La absorción puede ser
reversible o irreversible, y ambas están dentro del alcance de la
presente invención. Como base de hidrogel, se conocen varias
sustancias poliméricas que se producen naturalmente y sintéticas. En
la presente invención, se prefiere utilizar una base de hidrogel
con la cual la producción de la preparación y la capacidad de
controlar la liberación se pueden controlar fácilmente mediante su
peso molecular, que consiste esencialmente en polímeros
substancialmente lineales que no tienen estructuras de reticulación
a través de uniones covalentes, el cual está libre de interacción
con el fármaco y no absorbe el fármaco. Ejemplos de esta base de
hidrogel incluyen polímeros solubles en agua, tales como metil
celulosa, hidroxipropil celulosa (llamada a partir de ahora como
"HPC" para abreviar), hidroxipropilmetil celulosa (llamada a
partir de ahora como "HPMC" para abreviar), óxidos de
polietileno (llamado a partir de ahora como "PEO" para
abreviar), sodio carboximetil celulosa, polímero de carboxivinilo,
arginato de sodio y hialuronato de sodio, así como mezclas de dos o
más de los mismos.
Ejemplos preferidos de la base de hidrogel
incluyen HPC, HPMC y PEO, así como mezclas de dos o más de los
mismos. Hay varios tipos de estas bases de hidrogel dependiendo de
su viscosidad, y la base de hidrogel se selecciona apropiadamente
dependiendo del propósito.
El contenido de la base de hidrogel en la
preparación es a partir del peso, basado en el peso de la
preparación para equilibrar el derivado de la prostaglandina I (en
casos donde la preparación contiene un agente de tampón, el
equilibrio del derivado de la prostaglandina I y el agente de
tampón), más preferiblemente entre el 40 y el 95% en peso.
En la presente invención, el término "agente
de tampón" significa una sustancia para reducir el cambio de pH
representado mediante el cambio de pH en el sistema gastrointestinal
cuando se libera el componente activo, y para evitar la dependencia
del pH del índice de liberación. Hay agentes de tampón que presentan
acciones de tampón en la región ácida, la región neutra o la región
alcalina, y el agente de tampón se puede seleccionar apropiadamente
dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del componente activo.
En la presente invención, como la mayoría de los derivados de PGI
son grupos poco ácidos, tales como el grupo carboxil, se prefiere
controlar la disociación del grupo poco ácido, tal como el grupo
carboxil, del fármaco para mantener la solubilidad del fármaco en
el medio curso constante, cuyo fármaco está contenido en el
hidrogel. Así, como agente de tampón, se prefieren ácidos
orgánicos, aminoácidos y sales inorgánicas. Ejemplos de ácidos
orgánicos incluyen ácidos cítrico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido tartárico y ácido ascórbico, así como sales de los mismos.
Ejemplos de los aminoácidos incluyen ácidos glutámico, glutamina,
glicina, ácido aspártico, alanina y arginina, así como sales de los
mismos. Ejemplos de las sales inorgánicas incluyen óxido de
magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico y
ácido bórico, así como sales de los mismos. Las mezclas de uno o
más de los agentes de tampón citados anteriormente también se
prefieren. Como agente de tampón de la preparación de liberación
sostenida, para mantener la acción de tampón durante un largo
período de tiempo, se prefieren agentes de tampón relativamente
insolubles, cuyas solubilidad es en agua no sean mayores de 15%.
Ejemplos de estos agentes de tampón incluyen ácido succínico, ácido
fumárico, ácido ascórbico, glutamina, ácido glutámico, arginina,
óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio y ácido
bórico, y sus sales, así como mezclas de dos o más de los mismos.
Los agentes de tampón ácidos son más preferidos para disminuir el
índice de liberación y mantener la liberación mediante la inhibición
de la disociación de los grupos carboxil de los derivados de PGI.
Ejemplos de estos agentes de tampón incluyen ácido succínico, ácido
fumárico, ácido ascórbico, ácido glutámico y ácido bórico y sus
sales, así como mezclas de dos o más de los mismos. Como estos
agentes de tampón relativamente insolubles y ácidos reducen la
fluctuación del pH que puede acelerar la liberación del fármaco, y
reducir la fluctuación del índice de liberación con el tiempo, un
índice de liberación constante se puede mantener durante un largo
período de tiempo. Así, estos agentes de tampón se prefieren
especialmente.
El contenido de la gente de tampón puede ser,
por ejemplo, entre el 0,1 y el 30% en peso basado en el peso de una
preparación. El contenido puede ser preferiblemente del 1 al 20% en
peso, más preferiblemente del 1 al 10% en peso.
A la preparación de liberación sostenida según
la presente invención se le pueden añadir uno más aditivos, tales
como vehículos, lubricantes, aglomerantes, estabilizadores,
solubilizadores y similares, que se pueden utilizar. Los aditivos
no están restringidos mientras sean farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de aditivos incluyen vehículos tales como lactosa,
sacarosa, sucrosa, D-manitol, sorbitol, xilitol,
celulosa cristalina, almidón de maíz, gelatina,
polivinilpirrolidona, dextrano, polietileno glicol (llamado a partir
de ahora como "PEG" para abreviar)-1500,
PEG-4000, PEG-6000,
PEG-20000 y polioxietilenopolioxipropileno glicol
(PEP101, Pluronic); lubricantes tales como estearato de magnesio,
estearato de calcio y taco; aglutinadores tales como hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, ácido
esteárico y propileno glicol; estabilizadores tales como
butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido ascórbico, propil
gallato, dibutilmetil fenol y tiosulfato de sodio; solubilizadores
tales como as ciclodextrina, aceite de ricino endurecido con
polietileno y polietileno glicol monoestearato. Los contenidos de
estos aditivos se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo del
tipo y del propósito del aditivo.
Aunque los contenidos de estos aditivos no están
restringidos, los contenidos son usualmente aproximadamente desde
un 0% en peso hasta el equilibrio del derivado de la prostaglandina
I y la base de hidrogel (en los casos donde la preparación contiene
un agente de tampón, el equilibrio del derivado de la prostaglandina
I, la base de hidrogel y el agente de tampón) basado en el peso de
una preparación, preferiblemente el 5% en peso al equilibrio del
derivado de la prostaglandina I y la base de hidrogel (en los casos
donde la preparación contiene un agente de tampón, el equilibrio
del derivado de la prostaglandina I, la base de hidrogel y el
agente de tampón).
Aunque la combinación del componente
farmacológicamente activo, el componente de control de la liberación
y el agente de tampón no está restringida, ejemplos de la
combinación incluyen sodio de berapost, óxido de polietileno y un
agente de tampón ácido y relativamente insoluble, tal como ácido
fumárico o ácido glutámico.
Aunque la forma de dosificación de la
preparación de liberación sostenida según la presente invención no
está restringida, ejemplos de la misma incluyen formas de
dosificación que se pueden administrar oralmente tales como
tabletas, gránulos, gránulos tenues, cápsulas y sirope.
La utilización de la preparación de liberación
sostenida según la presente invención no está restringida, y la
preparación se puede utilizar, por ejemplo, como mejoradores de la
circulación periférica, fármacos contra la trombosis, agentes
contra la hipertensión, agentes terapéuticos para descompensación
cardíaca, varias complicaciones de la diabetes, úlcera digestiva,
búsqueda de piel y para hiperlipidemia, y contra el asma.
La preparación según la presente invención es
estable, fácilmente administrable y segura, de manera que se
obtienen efectos farmacológicos estables mediante la administración
oral de la preparación una o dos veces al día.
La presente invención se describirá ahora en
detalle con referencia a ejemplos y ejemplos de comparación de la
misma. Sin embargo, los siguientes ejemplos se presentan solamente
para el propósito de ilustración y no debe interpretarse de ninguna
manera restrictiva. En los ejemplos y en los ejemplos comparativos,
todos los "%" son en peso a menos que se especifique lo
contrario.
Se prepararon reparaciones de liberación
sostenida mediante la utilización de los componentes mostrados en
las tablas 1 y 2, mediante el procedimiento de preparación 1 ó 2
descrito posteriormente.
Los ejemplos de formulación 1 y 29 se incluyen
solamente para información; en esos casos el componente de control
de la liberación no contiene un agente de tampón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento de preparación 1: Se
mezclan uniformemente berapost sodio llevado sobre lactosa, lactosa,
un agente de tampón e hidroxipropil celulosa (HPC, producto muy
viscoso de tipo H) con un mezclador alto. La mezcla se somete a
moldeado por compresión con un compactador de rodillo para formar
una placa. La placa se pulveriza a continuación y se granula con un
oscilador. Los gránulos se mezclan con un 0,3% de estearato de
magnesio y el resultante se hace de manera continua en tabletas para
preparar tabletas de liberación sostenida con un peso de 120
mg/tableta.
Procedimiento de preparación 2: Se
mezclaron uniformemente con un mezclador alto berapost sodio sobre
polietileno glicol 6000 (PEG-6000), el restante
PEG-6000, un agente de tampón y óxido de polietileno
(PEO, MW 5.000.000). La mezcla resultante se mezcla con un 0,5% de
estearato de magnesio y el resultante se hace continuamente en
tabletas para preparar tabletas de liberación sostenida con un peso
de 120 mg/tableta.
La liberación sostenida de las preparaciones de
liberación sostenida según la presente invención se confirmó
mediante el procedimiento de prueba de disolución como sigue:
Procedimiento de prueba de disolución:
Para estudiar la influencia mediante el pH del medio, se evaluó la
liberación de los fármacos mediante el segundo procedimiento
(procedimiento de paleta) de la prueba de disolución en la
Pharmacopoeia japonesa utilizando el primer fluido (pH 1,2) y el
segundo fluido (pH 6,8) de la prueba de desintegración escrita en
la Pharmacopoeia japonesa. Es decir, una preparación se colocó en
500 ml del medio de prueba a 37ºC y del medio se agitó con una
paleta a 100 rpm, y se midió la liberación del fármaco de la
preparación. La concentración del fármaco liberado en el medio de
prueba se midió mediante HPLC (procedimiento de fluorescencia).
Los resultados se muestran en las figuras 1 a
36. En los dibujos, los círculos cerrados muestran las etapas de
elución en la primera solución, y los círculos abiertos muestran los
estados de la elución en la segunda solución.
Ejemplos comparativos 1 y
2
Como ejemplos comparativos, se prepararon
preparaciones de liberación sostenida utilizando los componentes
mostrados en la tabla 3 y mediante los procedimientos de preparación
3 y 4, respectivamente, y se realizó una prueba de disolución como
en el ejemplo 1. Los resultados del ejemplo comparativo 1 se
muestran en la figura 37, y los resultados del ejemplo comparativo
2 se muestran en la figura 38. En los dibujos, los círculos
alargados muestran el perfil de liberación en el primer fluido, y
los círculos abiertos muestran el perfil de liberación en el
segundo fluido.
Procedimiento de preparación 3: Se
mezclan uniformemente con un mezclador alto berapost sodio llevado
sobre lactosa, lactosa y almidón de maíz, y una solución acusa de
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) se deja gotear sobre la mezcla,
seguido por la anulación de la mezcla resultante. Los gránulos
obtenidos se secaron y se mezclaron a continuación con un 0,3% de
estearato de magnesio, seguido por una formación continua de
tabletas de la mezcla resultante para obtener tabletas de
liberación rápida con un peso de 120 mg/tableta.
Procedimiento de preparación 4: Se
mezclan de manera uniforme con un mezclador alto berapost sodio
llevado sobre lactosa, etil celulosa (EC) y
PEG-6000. La mezcla obtenida se mezcla con un 0,3%
de estearato de magnesio y la mezcla resultante se forma en
tabletas de manera continua para obtener tabletas de liberación
sostenida con un peso de 120 mg/tableta.
Con la formulación de los ejemplos 1 a 36
utilizando bases hidrogel, se consiguió una liberación estable y
sostenida de berapost sodio. Con cualquiera de estas preparaciones,
la relación de liberación después de 20 horas era del 100%, de
manera que se observó la liberación completa del fármaco. Por otro
lado, en el ejemplo comparativo 2, el índice de liberación en el
primer fluido de la Pharmacopoeia japonesa disminuyó drásticamente
con el tiempo. Con la formulación de los ejemplos 2 a 28 y 30 a 36,
en las cuales se añadió una gente de tampón a la base de hidrogel,
los índices de liberación en el primer fluido (pH 1,2) y en el
segundo fluido (pH 6,8) de la Pharmacopoeia japonesa eran
aproximadamente los mismos. Especialmente, con la formulación de los
ejemplos 2, 3, 6, 9, 10, 12, 16 y 30-36, los
patrones de liberación en el primer y el segundo fluidos de la
Pharmacopoeia japonesa eran completamente idénticos, de manera que
se obtuvieron preparaciones ideales de presentaban la liberación
del orden cero.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque de liberación sostenida de las
preparaciones de liberación sostenida de beraprost sodio se confirmó
en el ejemplo 1, para evaluar también las propiedades de la
liberación y la absorción de beraprost sodio in vivo, se
realizó una prueba de absorción oral utilizando perros y se evaluó
la concentración del fármaco en perfiles de plasma a lo largo del
tiempo.
Animal: perro beagle macho (administrado después
de ayuno), dosis: 900 \mug/cuerpo (en términos de beraprost
sodio).
Los resultados se muestran en la figura 39.
Mediante la administración de la tableta de liberación sostenida en
la formulación del ejemplo 30, se retrasó el T_{max}, y el nivel
sanguíneo del fármaco se mantuvo durante un periodo de tiempo más
largo, y se obtuvo una biodisponibilidad mayor con dos se compara
con el caso donde se administró una tableta de liberación inmediata
obtenida en el ejemplo comparativo 1.
Como es evidente partir de los resultados de las
pruebas de disolución in vitro, las reparaciones de
liberación sostenida orales de PGI según la presente invención son
preparaciones de liberación sostenida muy preferidas por liberación
sostenida del fármaco en el sistema gastrointestinal. Además,
mediante la adición de un agente de tampón, se consiguió la
liberación independiente del pH. Además, a partir de los resultados
de la prueba de absorción oral in vivo, se probó que el nivel
sanguíneo del fármaco se puede mantener durante un largo periodo de
tiempo mediante la preparación. Esto sugiere la expresión sostenida
de los efectos farmacológicos y la reducción de los efectos
secundarios. Así, se espera que la preparación según la presente
invención se pueda aplicar terapias de varias enfermedades como una
preparación de liberación sostenida con alta seguridad y
efectividad.
Tal como se ha descrito anteriormente, la
preparación de liberación sostenida de derivados de prostaglandina
I según la presente invención es una preparación de liberación
sostenida muy preferidas para la liberación sostenida del fármaco
en el sistema gastrointestinal. Se sugiere que la expresión
sostenida de los farmacológicos y la reducción de los efectos
secundarios se pueden conseguir mediante la preparación. Así, se
espera que la preparación se pueda aplicar terapias de varias
enfermedades como preparación de liberación sostenida con una alta
seguridad y efectividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet JP 1280466 A [0005]
\bullet JP 4253910 A [0005]
\bullet JP 55102512 A [0005]
\bullet JP 58124778 A [0014]
\bullet JP 6062594 A [0014]
\bulletInt. J. Pharm., 1983,
vol. 15, 25-35 [0004]
\bulletProstaglandins, 1987,
vol. 33, 161-168 [0005]
\bulletBr. J. Obstet. Gynaecol.,
1992, vol. 99, 877-880 [0005]
\bulletArzneim. Forsch./Drug Res.,
1993, vol. 43, 450-454 [0005]
\bulletProstaglandins, 1991,
vol. 41, 473-486 [0006]
Claims (7)
1. Preparación de liberación sostenida que se
puede administrar oralmente, que comprende un derivado de
prostaglandina I como componente activo y un componente de control
de la liberación, caracterizada por el hecho de que el
componente de control de la liberación comprende una base de
hidrogel y un agente de tampón, en la que el contenido de la base
de hidrogel en la preparación es por lo menos el 10% en peso basado
en el peso de la preparación y el derivado de la prostaglandina I
es un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) o
una sal o éster de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que R^{1}
es
(A) COOR^{2}
en el que R^{2} es
- 1)
- hidrógeno un catión farmacéutica mente aceptable,
- 2)
- C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
- 3)
- -Z-R^{3}
- en donde Z es una unión de valencia o alquileno recto o ramificado representado mediante C_{t}H_{2t} en el que t es un entero de 1-6, R^{3} es C_{3}-C_{12} cicloalquil o C_{3}-C_{12} cicloalquil sustituido con 1 a 3 R^{4} en el que R^{4} es hidrógeno o C_{1}-C_{5} alquil,
- 4)
- -(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{3}
- en el que n es un entero de 1-5,
- 5)
- -Z-Ar^{1}
- en el que Z representa el mismo significado que el indicado anteriormente, Ar^{1} es fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, \alpha-furil, \beta-furil, \alpha-tienil, \beta-tienil o fenil sustituido (en el que el sustituto es por menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil, fenoxi, p-acetamidobenzamida, -CH=N-NH-C(=O)-NH_{2}, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH_{3} y -NH-C(=O)-NH_{2}-),
- 6)
- -C_{t}H_{2t}COOR^{4}
- en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
- 7)
- -C_{t}H_{2t}N(R^{4})_{2}
- en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
- 8)
- -CH(R^{5})-C(=O)-R^{6}
- en el que R^{5} es hidrógeno o benzoil, R^{6} es fenil, p-bromofenil, p-clorofenil, p-bifenil, p-nitrofenil, p-benzamidefenil o 2-naftil,
\newpage
- 9)
- -C_{p}H_{2p}-W-R^{7}
- en el que W es -CH=CH-, -CH=CR^{7}- o -C\equivC-, R^{7} es hidrógeno, C_{1}-C_{30} alquil o aralquil recto o ramificado, p es un entero de 1-5, o
- 10)
- -CH(CH_{2}OR^{8})_{2}
- en el que R^{8} es C_{1}-C_{30} alquil o acil
(B) -CH_{2}OH
(C)
-C(=O)N(R^{9})_{2}
en el que R^{9} es hidrógeno,
C_{1}-C_{12} alquil recto,
C_{3}-C_{12} alquil ramificado,
C_{3}-C_{12} cicloalquil,
C_{4}-C_{13} cicloalquilalquileno, fenil, fenil
sustituido (en el que la definición de los sustitutos es la misma
que (A)5) descrita anteriormente),
C_{7}-C_{12} aralquil o -SO_{2}R^{10}, en
el que R^{10} es C_{1}-C_{10} alquil,
C_{3}-C_{12} cicloalquil, fenil, fenil
sustituido (en el que la definición de los sustitutos es lo mismo
que (A)5) descrita anteriormente) o
C_{7}-C_{12} aralquil, con la previsión que han
que los dos R^{9} pueden ser el mismo o diferentes, cuando uno es
-SO_{2}R^{10}, el otro R^{9} no es -SO_{2}R^{10}, o
(D) -CH_{2}OTHP (en el que THP representa
tetrahidropiranil),
A es
- 1)
- -(CH_{2})_{m}-
- 2)
- -CH=CH-CH_{2}-
- 3)
- -CH_{2}-CH=CH-
- 4)
- -CH_{2}-O-CH_{2}-
- 5)
- -CH=CH-
- 6)
- -O-CH_{2}- o
- 7)
- -C\equivC-
- en el que m es un entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquil, cloro, bromo, flúor, formil, metoxi o nitro, B es -X-C(R^{11}) (R^{12})OR^{13}
- en el que R^{11} es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil, R^{13} es hidrógeno, C_{1}-C_{14} acil, C_{6}-C_{15} aroil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoxietil o t-butil,
X es
- 1)
- -CH_{2}-CH_{2}-
- 2)
- -CH=CH-, o
- 3)
- -C\equivC-,
R^{12} es
- 1)
- C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
- 2)
- -Z-Ar^{2}
- en el que Z representa el mismo significado que el descrito anteriormente, Ar^{2} representa fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil o fenil sustituido con por lo menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi,
- 3)
- -C_{t}H_{2t}OR^{14}
- en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{14} es C_{1}-C_{6} alquil recto, C_{3}-C_{6} alquil ramificado, fenil o fenil sustituido, sustituido con al menos uno del grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, ciclopentil, ciclohexil, o ciclopentil o ciclohexil sustituido con 1 a 4 C_{1}-C_{4} alquil recto,
- 4)
- -Z-R^{3}
- en el que Z y R^{3} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
- 5)
- -C_{t}H_{2t}-CH=C(R^{15})R^{16}
- en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{15} y R^{16} representan de manera independiente hidrógeno, metil, etil, propil o butil, o
- 6)
- -C_{u}H_{2u}-C=C-R^{17}
- en el que u es un entero de 1-7, C_{u}H_{2u} es alquileno recto o ramificado, R^{17} es C_{1}-C_{6} alquil recto, E es hidrógeno o -OR^{18}
- en el que R^{18} es C_{1}-C_{12} acil, C_{7}-C_{15} aroil o R^{2} (en el que R^{2} representa el mismo significado que el descrito anteriormente),
la fórmula representa d-isómero,
1-isómero y mezcla racémica).
2. Preparación de liberación sostenida de un
derivado de prostaglandina I según la reivindicación 1, en el que
el derivado de prostaglandina I es beraprost, o una sal o éster del
mismo.
3. Preparación de liberación sostenida de un
derivado de prostaglandina I según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la base de hidrogel consiste esencialmente en una seleccionada
entre el grupo que consiste en etil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, óxido de polietileno,
carboximetil celulosa, polímero de carboxivinilo, arginato de sodio
y hialuronato de sodio, una mezcla de dos o más de los mismos.
4. Preparación de liberación sostenida de un
derivado de prostaglandina I según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente del tampón consiste
esencialmente en uno seleccionado entre el grupo que consiste en
ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico,
ácido ascórbico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido
aspártico, alanina, arginina, óxido de magnesio, óxido de zinc,
hidróxido de magnesio, ácido fosfórico y ácido bórico y sales de
los mismos, o una mezcla de dos o más de los mismos.
5. Preparación de liberación sostenida de un
derivado de prostaglandina I según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que contiene de 0,1 a 10.000 \mug de
dichos derivados de prostaglandina, de un 0,1% en peso a un 30% en
peso de la gente del tampón basado en el peso de la preparación, y
entre un 10% en peso y un 99,9% en peso de la base de hidrogel
basado en el peso de la composición.
6. Preparación de liberación sostenida de un
derivado de prostaglandina I según la reivindicación 5, que contiene
entre un 1% en peso y un 20% en peso del agente del tampón basado
en el peso de la preparación.
7. Preparación de liberación sostenida de un
derivado de prostaglandina I según la reivindicación 5 ó 6, que
contiene entre un 40% en peso y un 95% en peso de la base de
hidrogel basado en el peso de la preparación.
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