CN106822013B

CN106822013B - 前列环素类似物缓释制剂

Info

Publication number: CN106822013B
Application number: CN201510844556.3A
Authority: CN
Inventors: 赵焰平; 朱朝露; 吴昀; 蒲晓蕾; 卢迪; 刘亚男
Original assignee: Mitralign Inc
Current assignee: Mitralign Inc
Priority date: 2015-11-30
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2020-05-12
Anticipated expiration: 2035-11-30
Also published as: CN106822013A

Abstract

本发明为一种微量缓释制剂技术，该制剂含有前列腺素类似物、缓释材料、润滑剂及其他药学上可接受的添加剂。工艺上可采用多种简便的制粒工艺，包括湿法制粒，通过控制关键工艺参数，获得主药含量均匀、体外持续稳定释放的缓释制剂。本发明从处方组成到工艺制备全程未使用有机溶剂，更为环保，适用于更广泛的人群。同时，本发明人解决了主药本身理化性质极不稳定的问题，使患者用药更为安全可靠。

Description

前列环素类似物缓释制剂

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及前列环素类似物的缓释制剂，其含有前列环素类似物的有效成分，可以控制药物稳定、持续释放。

背景技术

前列环素类似物是靶向治疗肺动脉高压（PAH）的上市最早的一类药物，里程碑式的改变了肺动脉高压患者的预后差。包括静脉输注依前列醇、皮下注射曲前列环素、吸入性伊洛前列素及口服贝前列素。

目前除贝前列素是通过口服给药外，其他前列环素类药物需要静脉注射或者皮下注射或者雾化吸入。就给药方式而言，口服给药最方便，但是由于其吸收、血药浓度稳态时间、半衰期等因素，以及其对血流动力学方面的影响不易控制，使得贝前列素在很长一段时间内没有得到人们的重视。

但近年来，随着人们对肺动脉高压治疗方案的不断深入研究，贝前列素在和其他类型靶向治疗药物联合使用时，重新引起了人们对贝前列素的兴趣，因此贝前列素重新进入了人们的视野。

贝前列素钠是首个具有口服活性的前列环素类似物，空腹吸收迅速，30min后达峰值，清除半衰期为35~40min。贝前列素钠由于半衰期短，需要多次给药，可能导致血药浓度不稳定，同时影响患者服药的依从性。因此，开发一种能够稳定、持续给药的贝前列素钠新剂型成为人们急待解决的新课题。

专利CN98800267揭露了前列腺素Ⅰ衍生物缓释制剂，以羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、或者二者混合物为水凝胶基质，添加药物赋形剂乳糖、聚乙二醇6000等，采用粉末直接压片法制得具有缓释效果的前列腺素Ⅰ衍生物制剂。首先，本领域技术人员可知，贝前列素钠剂量非常小，仅有60µg/片，采用直接压片技术，极易吸湿，在粉末混合过程中极可能吸潮，导致药物颗粒增大会使得药物分散不均匀，严重影响药物的释放效果，其次，上述配方中以羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、或者二者混合物为水凝胶基质，加入溶剂后极易导致在制粒过程中产生胶黏现象，不能使颗粒有效分散，因此只能采用直接压片或干法制粒，限制了其制备工艺的广泛性，再次，贝前列素钠原料药对湿热极不稳定，强酸、强碱及有机溶剂都会引起药物的分解及变质，严重影响药物的稳定性，使得患者存的用药安全存在极大的隐患，最后，原料药的理化不稳定性，对制备环境要求极高，增加了生产成本。

发明内容

本发明人员针对以上不足，经过了大量试验研究，改进了制剂配方，采用新型骨架型缓释材料，首先使得用药剂量增大，延长了缓释效果，提高了患者的顺应性；其次，本发明采用的新配方可以适用于多种简单制粒工艺,包括湿法制粒，极大的降低了生产成本；再次，本发明中不使用任何有机溶剂，不仅提高了患者的用药安全，同时保护了环境，适用于更广泛的人群。因此，本发明解决了主药本身理化性质极不稳定的问题，提供了一种更为安全、稳定性更高、药效更为持久的前列腺素类似物药物的口服缓释制剂。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

含有前列腺素类似物的口服缓释制剂，含有前列腺素类似物，缓释剂25%~99.9%（重量比），稳定剂0.8% ~ 15%（重量比），润滑剂0.1% ~ 1.2（重量比）、溶剂及其他药学上可接受的添加剂，溶剂中不使用有机溶剂。

上述所述的口服缓释制剂中前列素类似物可以是贝前列素及其盐、利马前列素、利马前列素包合物、伊前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素中的一种或几种。

上述所述的口服缓释制剂中，其中缓释剂为缓释高分子材料，该材料可以是水凝胶骨架材料，例如，聚乙二醇、聚氧乙烯、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、西黄蓍胶、壳聚糖中的一种或几种，或者是不溶性骨架材料，例如乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或几种，或者是溶蚀性骨架材料，例如山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯一种或几种，其中也可以选用不同材料的混合组分共同作为缓释剂使用。缓释材料的选自与含量严重影响缓释制剂的持续释放效果，本发明优选缓释材料的含量为45% ~ 99.9%，进一步优选为56.43% ~99.05%。

上述所述的口服缓释制剂中，其中稳定剂可以选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸及其盐、氨基酸、磷酸及其盐中的一种或几种，其含量可进一步优化为0.8% ~12.5%。

上述所述的口服缓释制剂中，稳定剂还可以是氨基酸，氨基酸可以是酸性氨基酸，例如谷氨酸或者天冬氨酸，碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸，以及中性氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨酸。

上述所述的口服缓释制剂中的其他药学上可接受的赋形剂可以是充填剂、抗氧化剂、表面活性剂等，添加剂可以是本乳糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种，其中赋形剂的含量为0 ~ 30%。

上述所述的口服缓释制剂中，其中润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，其含量可进一步优化为0.1% ~ 1.0%。

上述口服缓释制剂的制备工艺中可以选自干法制粒、湿法制粒、直接压片或者一步制粒。

上述所述口服缓释制剂的制备工艺如下：

（1）将主药溶解于溶剂中备用；

（2）将处方量的缓释剂、充填剂加入到流化床或者制粒机中，启动流化床或者制粒机，设置制粒参数，进行制粒；

（3）将制得的颗粒在一定温度下干燥适当的时间，过筛进行整粒，加入剩余的辅料进行混合，混合均匀后，压片，若采用干法制粒时直接进行过筛整粒，加入剩余辅料进行混合，混合均匀后，压片。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

（1）本发明采用的新制剂配方，适用的工艺更广泛，操作跟简便，可以极大的降低生产成本；

（2）本发明采用新的制剂配方，提高了药物的载药量，使得药物释放时间更持久，释放效果跟显著，极大的提高了患者的用药顺应性；

（3）本发明制得的前列腺素类药物口服缓释制剂，采用了先制粒后压片的工艺，克服了直接压片过程中片剂硬度不一的缺点，使我们制得的片剂硬度均匀，更利于制剂包装、储存及运输；

（4）本发明制得的前列腺素类似物药物口服缓释制剂，溶出曲线稳定，片与片之间药物含量均一，药物起效快，释放时间长，有效的提高了药物体内的生物利用度；

（5）本发明的制剂处方中不使用有机溶剂，更为环保，患者用药更安全。

说明书附图

图1 贝前列素钠缓释制剂累积溶出曲线。

具体实施方式

实施例1

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将贝前列素钠和谷氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将乙基纤维素和乳糖置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

（3）将颗粒干燥后过30目筛进行整粒，加入硬脂酸镁进行总混，压片。

实施例2

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将贝前列素钠和门冬氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将乙基纤维素、微晶纤维素和乳糖置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

实施例3

配方：

制备方法：

（1）将贝前列素钠、甘氨酸、乳糖和山嵛酸甘油酯采用等量递加法混合均匀，并用干法制粒机进行干法制粒，控制压轮压力在0.2~0.4MPa，压轮转速30~45 r/min，制得硬度适宜的大片颗粒；

（2）将上述颗粒过30目筛后，称重，计算加入硬脂酸镁的用量，混合，压片。

实施例4

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）贝前列素钠、谷氨酸、卡波普934P和壳聚糖采用等量递加法混合均匀，并用干法制粒机进行干法制粒，控制压轮压力在0.2~0.4 MPa，压轮转速30~45 r/min，制得硬度适宜的大片颗粒；

（2）将颗粒干燥后过30目筛进行整粒称重，计算加入硬脂酸镁的用量，加入混合，压片。

实施例5

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将贝前列素钠和精氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将聚氧乙烯和聚乙二醇6000混合后置于流化床中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行一步制粒，控制风量在40~55 m³/h，雾化压力在0.1~0.3MPa，物料温度25 ~ 40℃，喷液速度4~8g/min；

（3）将颗粒干燥后过30目筛进行整粒，加入其它辅料进行总混，压片。

实施例6

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将贝前列素钠和脯氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将聚氧乙烯和乳糖置于流化床中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行一步制粒，控制控制风量在45~55 m³/h，雾化压力在0.1~0.25MPa，物料温度28 ~ 40℃，喷液速度4~8g/min；

实施例7

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将贝前列素钠和门冬氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠置于流化床中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行一步制粒，控制风量在45~55 m³/h，雾化压力在0.1~0.25MPa，物料温度25 ~ 40℃，喷液速度4~8g/min；

实施例8

配方：

制备方法：

（1）将利马前列素、羟丙甲基纤维素、甘露醇、门冬氨酸采用等量递加法混合均匀，并用干法制粒机进行干法制粒，控制压轮压力在0.2~0.4MPa，压轮转速30~45 r/min，制得硬度适宜的大片颗粒；

实施例9

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将利马前列素和谷氨酸溶解在纯化水中备用；

实施例10

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去，利马前列素-α-环糊精中含有利马前列素的含量为2.7% ~ 3.3%。

制备方法：

（1）将利马前列素-α-环糊精和门冬氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将聚甲基丙烯酸甲酯、微晶纤维素置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

实施例11

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去，利马前列素-β-环糊精中含有利马前列素的含量为2.7% ~ 3.3%。

制备方法：

（1）将利马前列素-β-环糊精和谷氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将丙烯酸树脂和乳糖置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

实施例12

处方组成

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将依前列醇和赖氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将壳聚糖和乙基纤维素置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

实施例13

处方组成

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将曲前列尼尔和谷氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将乙基纤维素和山嵛酸甘油酯置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

实施例14

处方组成

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将伊洛前列素和精氨酸溶解在纯化水中备用；

（2）将乙基纤维素和甘露醇置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

比较例1 参考专利CN98800267

配方：

制备方法：将贝前列素钠、聚氧乙烯、聚乙二醇6000、L-谷氨酸混合均匀，在加入硬脂酸镁混合后，直接压片，得缓释片剂。

比较例2

配方：

备注：*溶剂，制备过程中除去。

制备方法：

（1）将贝前列素钠和L-谷氨酸溶解于水中，制得主药溶液备用；

（2）将聚氧乙烯和聚乙二醇6000置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250 r/min，切刀速度在2000~2500 r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；

实施例15 溶出度的测定

以pH=6.8 的磷酸缓冲溶液为溶出介质，取样时间为0h、1h、2h、4h、8h、12h、16h、24h，采用高效液相色谱测定药物的含量，计算溶出度。

表1 贝前列素钠缓释制剂累计溶出结果

由表1结果可知，本发明所提供的贝前列素钠缓释制剂溶出速度较快，累计溶出度与比较例制剂相比有显著提高，药物起效快，药物在体内能够持续释放，生物利用度得到显著提高。

实施例16 稳定性试验

对实施例1 ～ 7 和比较例1 、2 中制得片剂分别进行苛酷试验(60℃±2℃，RH75％±5％ )，考察制剂的稳定性，结果如表2 所示。稳定性的测定方法：依照《化学药物稳定性研究技术指导原则》和国家药典委员会编写的《中国药典2005 年版二部附录(XIXC)》中“药物稳定性试验指导原则”中的试验方法取本品模拟上市包装( 铝塑包装后与药用干燥剂封装入铝塑复合袋)，置于60℃ ±2℃、RH75％ ±5％中连续放置0、7、14、21 天取样，HPLC 法测定制剂中主药的降解百分比，结果如表2 所示。

表2 实施例17与比较例1-2制备的制剂的苛酷试验(60℃ ±2℃，RH75％ ±5％ )

表2中百分号为贝前列素钠缓释制剂的降解百分率，由表2的数据可知，采用本发明制备的贝前列素钠缓释制剂稳定性良好，解决了主药本身理化性质极不稳定的问题，苛酷试验结果显示，在有效期内本发明制备的片剂降解产物有小降低，避免了临床应用中副作用和不良反应的发生。

Claims

1.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.10%的贝前列素钠、72.73%的乙基纤维素、16.67%的乳糖、10.00%的谷氨酸、0.50%的硬脂酸镁，适量纯化水，采用湿法制粒工艺进行制剂的制备。

2.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.07%的贝前列素钠、67.43%的丙烯酸树脂、12.50%的微晶纤维素、12.50%的乳糖、6.67%的门冬氨酸、0.83%的硬脂酸镁，适量纯化水，采用湿法制粒工艺进行制剂的制备。

3.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.07%的贝前列素钠、56.43%的山嵛酸甘油酯、30.00%的乳糖、12.50%的甘氨酸、1.00%的硬脂酸镁，采用干法制粒工艺进行制剂的制备。

4.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.05%的贝前列素钠、46.16%的卡波姆934P、46.62%的壳聚糖、6.67%的谷氨酸、0.50%的硬脂酸镁，采用干法制粒工艺进行制剂的制备。

5.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.05%的贝前列素钠、61.55%的聚氧乙烯、37.50%的PEG6000、0.80%的精氨酸、0.10%的硬脂酸镁，适量纯化水，采用一步法制粒工艺进行制剂的制备。

6.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.05%的贝前列素钠、87.46%的聚氧乙烯、8.33%的乳糖、3.33%的脯氨酸、0.83%的硬脂酸镁，适量纯化水，采用一步法制粒工艺进行制剂的制备。

7.含有前列腺环素类似物的口服缓释制剂，该制剂配方按比重计为0.05%的贝前列素钠、18.34%的羟丙甲纤维素、72.45%的羧甲基纤维素钠、8.33%的门冬氨酸、0.83%的硬脂酸镁，适量纯化水，采用一步法制粒工艺进行制剂的制备。