[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2314237T3 - 1,3-diaza-dibenzoazulenos como inhibidroes de la produccion de factor de necrosis tumoral e intermedios para su preparacion. - Google Patents

1,3-diaza-dibenzoazulenos como inhibidroes de la produccion de factor de necrosis tumoral e intermedios para su preparacion. Download PDF

Info

Publication number
ES2314237T3
ES2314237T3 ES03755236T ES03755236T ES2314237T3 ES 2314237 T3 ES2314237 T3 ES 2314237T3 ES 03755236 T ES03755236 T ES 03755236T ES 03755236 T ES03755236 T ES 03755236T ES 2314237 T3 ES2314237 T3 ES 2314237T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diaza
alkyl
dibenzo
azulene
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03755236T
Other languages
English (en)
Inventor
Mladen Mercep
Milan Mesic
Renata Rupcic
Dijana Pesic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fidelta doo
Original Assignee
GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo filed Critical GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Application granted granted Critical
Publication of ES2314237T3 publication Critical patent/ES2314237T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que X es O o S; Y y Z tienen el significado de hidrógeno o halógeno; R 1 tiene el significado de un sustituyente de fórmula II: (Ver fórmula) en la que R 3 y R 4 simultánea o independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo o junto con el N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)-amino, N,N-di(alquil C1-C4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4; m representa un número entero de 1 a 3; n representa un número entero de 0 a 3; Q1 y Q2 representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos: (Ver fórmula) en los que los sustituyentes y1 e y2 independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)-amino, N,N-di(alquil C1-C4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4; arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)-amino, N,N-di(alquil C1-C4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4; hidroxi, alcoxi C1-C4, alcanoilo C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino; R 2 tiene el significado de hidrógeno, alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)-amino, N,N-di(alquil C1-C4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4; o arilo opcional-mente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, amino, N-(alquil C1-C4)-amino, N,N-di(alquil C1-C4)-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4; o un grupo protector: formilo, alcanoilo C1-C7, alcoxi(C1-C7) carbonilo, arilalquiloxicarbonilo, aroilo, arilalquilo, alquilsililo C1-C7, C6H5CH2CH2 o (CH3)3SiCH2CH2OCH2; así como sales y solvatos de los mismos farmacológicamente aceptables.

Description

1,3-diaza-dibenzoazulenos como inhibidores de la producción de factor de necrosis tumoral e intermedios para su preparación.
La presente invención se refiere a derivados de 1,3-diaza-dibenzoazuleno, a sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables, a procedimientos para su preparación así como a sus efectos antiinflamatorios, en especial a la inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) y a la inhibición de la producción de interleuquina-1 (IL-1), así como a su acción analgésica.
Hay numerosos datos en la bibliografía relacionados con diferentes derivados de 1,3-diaza-dibenzoazuleno y con su preparación. Se sabe que los derivados de 1,3-diaza-dibenzoazuleno y sus sales tienen una acción antiinflamatoria y representan una clase nueva de compuestos que tienen dicha acción. Así, en una serie de patentes (US 3.711.489, US 3.781.294 y CA 967.573) se describe la preparación de dibenzoazulenos de clase imidazol con diferentes sustituyentes tales como trifluorometilo, piridilo, naftilo, fenilo y fenilo sustituido en la posición 2. También los imidazoles correspondientes con sustituyentes alquiltio en la posición 2 también poseen una acción similar (documentos US 4.198.421; EP 372.445 y WO 9.118.885).
Además, también se conocen derivados de 1-tia-dibenzoazulenos que tienen sustituyentes aminoalquiloxi en el anillo de tiofeno, que poseen una acción antiinflamatoria (documento WO 01/878990).
De acuerdo con el conocimiento de los autores de la invención y los datos disponibles en la bibliografía, hasta ahora no se han preparado o descrito dibenzoazulenos de clase imidazol con grupo hidroxialquilo, alquiloxi, aminoalquiloxi, carboxi, acetilo o amino en el anillo de imidazol, los cuales representan un objetivo de la presente invención. Se sabe que dichos compuestos podrían tener una acción antiinflamatoria y/o analgésica, lo que también representa un objetivo de la presente invención.
El TNF-\alpha se define como un factor del suero inducido por endotoxinas y que produce necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carswell E.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). Además de una acción antitumoral, el TNF-\alpha también tiene muchas otras acciones biológicas importantes en la homeostasis de organismos y en estados fisiopatológicos. Las fuentes principales de TNF-\alpha son monocitos-macrófagos, linfocitos T y mastocitos.
El descubrimiento de que los anticuerpos anti-TNF-\alpha (cA2) son eficaces en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) (Elliott M et al., Lancet, 1994, 344:1105-1110) condujo a un mayor interés por el descubrimiento de inhibidores nuevos de TNF-\alpha como posibles fármacos potentes para la AR. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de la terapia de AR, los antagonistas del TNF-\alpha también se pueden usar en numerosos estados patológicos y enfermedades tales como la espondilitis, osteoartritis, gota y otros estados artríticos, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus eritematoso, esclerodermia, asma, caquexia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, paro cardiaco congestivo, resistencia a la insulina, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, infecciones víricas y SIDA.
Algunas de las pruebas que indican la importancia biológica de TNF-\alpha se obtuvieron mediante experimentos in vivo en ratones, en los que se inactivaron los genes de ratón de TNF-\alpha o de su receptor. Dichos animales son resistentes a la artritis inducida por colágeno (Mori L. et al., J. Immunol., 1996, 157:3178-3182) y al choque endotóxico causado por endotoxinas (Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73:457-467). En ensayos con animales en los que se aumentó el nivel de TNF-\alpha, se produjo una poliartritis inflamatoria crónica (Georgopoulos S. et al., J. Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10:4025-4031), que es similar a la AR, y su cuadro patológico se alivió con inhibidores de la producción de TNF-\alpha. El tratamiento de tales afecciones inflamatorias y patológicas normalmente incluye la aplicación de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, y en casos más graves se administran sales de oro, D-penicilinamina o metotrexato. Dichos fármacos actúan de forma sintomática pero no paran el proceso patológico. Los nuevos enfoques en la terapia de la artritis reumatoide se basan en fármacos tales como tenidap, leflunomida, ciclosporina, FK-506 y en biomoléculas que neutralizan la acción del TNF-\alpha. Actualmente está disponible en el comercio etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), una proteína de fusión del receptor de TNF-\alpha soluble, e infliximab (Remicade, Centocor), un anticuerpo monoclonal quimérico humano y de ratón. Además de la terapia de la AR, etanercept e infliximab también están registrados para la terapia de la enfermedad de Crohn (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103).
En una terapia óptima de la AR, además de la inhibición de la secreción del TNF-\alpha también es muy importante la inhibición de la secreción de la IL-1, puesto que la IL-1 es una citoquina importante en la regulación celular e inmunorregulación, así como en estados fisiopatológicos tales como la inflamación (Dinarello C.A. et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Las actividades biológicas conocidas de la IL-1 son: activación de células T, inducción de temperatura elevada, estimulación de la secreción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxia de neutrófilos y reducción del nivel de hierro en el plasma (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Se conocen bien dos receptores a los que la IL-1 se puede unir: IL-1RI e IL-1RII. IL-1RI transfiere una señal de forma intracelular, mientras IL-1RII, aunque está situada en la superficie celular, no transfiere una señal dentro de la célula. Puesto que IL1-RII une la IL-1 al igual que IL1-RI, puede actuar como un regulador negativo de la acción de la IL-1. Además de este mecanismo de regulación de la transferencia de señales, en las células hay otro antagonista natural del receptor de IL-1, IL-1ra. Esta proteína se une a IL-1RI, pero no provoca su estimulación. La potencia de IL-1ra para parar la transferencia de la señal estimulada por la IL-1 no es alta y su concentración tiene que ser 500 veces mayor que la de la IL-1 con el fin de lograr una rotura de la transferencia de señal. Se ensayó clínicamente la IL-1ra humana recombinante (Amgen) (Bresnihan B. et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39:73) y los resultados obtenidos indicaron una mejora del cuadro clínico en pacientes con AR frente a un placebo. Estos resultados indican la importancia de la inhibición de la acción de la IL-1 en el tratamiento de enfermedades tales como la AR en las que la producción de IL-1 está alterada. Puesto que existe una acción sinérgica del TNF-\alpha y la IL-1, se pueden usar inhibidores dobles de TNF-\alpha e IL-1 para tratar estados y enfermedades relacionados con una secreción potenciada del TNF-\alpha y la IL-1.
La presente invención se refiere a compuestos de 1,3-diaza-dibenzoazuleno de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
X es O o S;
Y y Z tienen el significado de hidrógeno o halógeno,
R^{1} tiene el significado de un sustituyente de fórmula II:
2
en la que
R^{3} y R^{4} pueden ser simultánea o independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, o junto con el N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
m representa un número entero de 1 a 3;
n representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
en los que los sustituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno, halógeno, un arilo o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
R^{2} tiene el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o arilo opcionalmente sustituido o un grupo protector: formilo, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, arilalquiloxicarbonilo, aroilo, arilalquilo, alquilsililo C_{1}-C_{7}, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2};
así como a sales y solvatos de los mismos farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de 1,3-diaza-dibenzoazuleno de fórmula Ia se usan como productos intermedios para preparar los compuestos de fórmula I:
5
en la que
X es O o S;
Y y Z tienen el significado de hidrógeno o halógeno;
R^{1} tiene el significado de CHO, CH_{3}OCOCH=CH o (CH_{2})_{m}OH en el que el símbolo m tiene el significado de 1 ó 3;
R^{2} tiene el significado de hidrógenoalquilo C_{1}-C_{7} o arilo opcionalmente sustituido o un grupo protector: formilo, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, arilalquiloxicarbonilo, aroilo, arilalquilo, alquilsililo C_{1}-C_{7}, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2};
así como sales y solvatos de los mismos farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "halo", "hal" o "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo con el significado de alcanos de los que derivan radicales, y dichos radicales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o una combinación de los lineales y los cíclicos y de los ramificados y los cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son, p.ej., metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "halógenoalquilo" se refiere a grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de halógeno. Los halógenoalquilos más frecuentes son, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen el significado de radicales hidrocarburo, que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una combinación de lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo con el significado de radicales hidrocarbonados, que son lineales o ramificados y contienen al menos y, a lo sumo, dos triples enlaces carbono-carbono. Los alquinilos más frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de un grupo alcoxi. Los ejemplos de estos grupos son metoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos que tienen el significado de un anillo aromático, p. ej. fenilo, así como a anillos aromáticos condensados. El arilo contiene un anillo con al menos 6 átomos de carbono, o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos que se emplean con mayor frecuencia son, por ejemplo, fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden estar unidos al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible, a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, tal como metileno o etileno.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heterocíclicos de cinco miembros o seis miembros, completamente saturados o parcialmente insaturados, que contienen al menos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo.
La expresión grupo "alcanoilo" se refiere a cadenas lineales de grupo acilo tal como formilo, acetilo o propanoilo.
La expresión grupo "aroilo" se refiere a grupos acilo aromáticos tal como benzoilo.
La expresión "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno, dos, tres o más sustituyentes. Estos sustituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
La expresión "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno, dos o tres átomos de halógeno. Dichos sustituyentes pueden ser, por ejemplo, 2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo o 2-bromopropen-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo o heterociclo que pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o flúor), alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando R^{3} y R^{4} junto con el N tienen el significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dichos heteroarilos o heterociclos tienen al menos un átomo de carbono sustituido por un átomo de nitrógeno a través del cual los grupos se unen al resto de la molécula. Los ejemplos de dichos grupos son morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo o piperazin-1-ilo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de los compuestos de fórmula I y Ia e incluye, p.ej., sales con haluros de alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente bromuro de metilo, cloruro de metilo) (sales de amonio cuaternario), con ácidos inorgánicos (ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico o sulfúrico) o con ácidos orgánicos (ácidos tartárico, acético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzoico, succínico, metanosulfónico o p-toluensulfónico).
Algunos compuestos de fórmula I pueden formar sales con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, y éstas también se incluyen en la presente invención.
Los solvatos (más frecuentemente hidratos), que se pueden formar con los compuestos de fórmula I o sus sales, también son un tema objeto de la presente invención.
Dependiendo de la naturaleza de sustituyentes particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de manera que pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención también se refiere a dichos isómeros y sus mezclas incluyendo racematos.
\newpage
La presente invención también se refiere a todas las formas tautómeras posibles de compuestos particulares de la fórmula I.
Un tema objeto adicional de la presente invención es la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo con procedimientos que comprenden
a) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, una reacción de los alcoholes de fórmula IV
6
con los compuestos de fórmula V
7
en la que L^{1} tiene el significado del grupo lábil;
\vskip1.000000\baselineskip
b) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-, una reacción de los compuestos de fórmula IVa
8
en la que L tiene el significado de un grupo lábil,
con los compuestos de fórmula Va
9
c) para los compuestos en los que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o -S-, una reacción de compuestos de fórmula IVb
10
con los compuestos de fórmula V, en la que L^{1} tiene el significado de un grupo lábil;
\vskip1.000000\baselineskip
d) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -C=C-, una reacción de compuestos de fórmula IVb, en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo, con iluros de fósforo.
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmula Ia, en la que R^{1} tiene el significado de CHO se pueden obtener por formilación de los compuestos de fórmula III
11
en la que R^{2} tiene el significado de grupo protector, por acción de n-butil-litio a temperatura baja (preferiblemente -80ºC) en 0,5 horas, seguido de la adición de N,N-dimetilformamida y llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente. Los productos se pueden aislar y purificar mediante cristalización o mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias de partida para preparar los compuestos de fórmula III, que corresponden a los dibenzo-azulenos de fórmula IIIa:
12
ya se conocen o se preparan mediante métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
Así pues, por ejemplo, los compuestos de fórmula III se pueden preparar partiendo de \alpha-dicetona-dibenzo-oxepina o dibenzo-tiepina. Por acción de aldehído y acetato amónico sobre la \alpha-dicetona, se produce la ciclación y formación del anillo de imidazol condensado. Por la reacción de paraformaldehído se forma un anillo de imidazol no sustituido. En la bibliografía ya está descrito un curso de reacción similar (Lombardino JG et al., J. Heterocyclic Chem., 1974, 11: 17-21). Mediante protección del grupo NH libre (documento WO 98/47892) de los compuestos de fórmula IIIa por acción de compuestos de fórmula IIIb:
13
en la que L^{2} tiene el significado de grupo lábil tal como halógeno (lo más frecuente cloro o bromo), se forman los compuestos III como una mezcla de isómeros 1 y 3 sustituidos. La reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos tales como N,N-dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, benceno o tolueno con la adición de una base fuerte tal como hidruro sódico a una temperatura elevada de 50ºC a 150ºC durante 1 a 5 horas. El producto bruto se puede aislar y purificar mediante recristalización o mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Los compuestos de fórmula I de acuerdo con el presente procedimiento se pueden preparar por reacción de alcoholes de fórmula IV y compuestos de fórmula V, en la que L^{1} tiene el significado de un grupo lábil, que puede ser un átomo de halógeno (lo más frecuentemente bromo, yodo o cloro) o un grupo sulfoniloxi (lo más frecuentemente trifluorometilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi). La reacción de condensación se puede llevar a cabo según los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos (Menozzi G et al., J. Heterociclic Chem., 1997, 34:963-968 o el documento WO 01/87890). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 20ºC a 100ºC durante 1 a 24 horas en un sistema de dos fases (preferiblemente con NaOH al 50%/tolueno) en presencia de un catalizador de transferencia de fase (preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de cetiltrimetilo). Después del tratamiento de la mezcla de reacción, los productos formados se aíslan mediante recristalización o mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.
Las sustancias de partida, los alcoholes de fórmula IV, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Ia, en la que R^{1} tiene el significado de un grupo funcional adecuado. Así, por ejemplo, los alcoholes de fórmula IV se pueden obtener por la reducción de un grupo aldehído, carboxilo o alquiloxicarbonilo (p. ej., metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo) usando hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico. Además, los alcoholes de fórmula IV se pueden preparar mediante la hidrólisis de los ésteres correspondientes en un medio alcalino o ácido.
Los compuestos de partida de fórmula V son conocidos o se preparan de acuerdo con métodos descritos para preparar compuestos análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Los compuestos de fórmula I según el presente procedimiento se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula IVa, en la que L tiene el significado de un grupo lábil definido anteriormente para L^{1}, y los compuestos de fórmula Va, en la que Q_{1} tiene el significado de oxígeno, nitrógeno, azufre o -C\equivC-. Las reacciones de condensación más adecuadas son reacciones de sustitución nucleófila sobre un átomo de carbono saturado como se describe en la bibliografía.
Los compuestos de partida de fórmula IVa (lo más frecuentemente haluros) se pueden obtener por halogenación (p. ej., bromación o cloración) de los compuestos de fórmula IV con agentes de halogenación habituales (ácido bromhídrico, PBr_{3}, SOCl_{2} o PCl_{5}) por procedimientos descritos en la bibliografía. Los compuestos obtenidos se pueden aislar o se pueden usar sin aislamiento como productos intermedios adecuados para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de partida de fórmula Va se conocen o se preparan de acuerdo con métodos descritos para preparar compuestos análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o S, se pueden preparar por condensación de los compuestos de fórmula IVb y de compuestos de fórmula V, en la que L^{1} tiene el significado de un grupo lábil definido anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en las condiciones de reacción descritas en el método b) o en las condiciones de reacción de sustitución nucleófila descritas en la bibliografía. Los alcoholes, aminas y tioles de partida se pueden obtener mediante la reacción de agua, amoniaco o sulfuro de hidrógeno con los compuestos IVa según los procedimientos descritos en la bibliografía.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Los alcoholes de estructura IV se pueden oxidar a los correspondientes compuestos de fórmula IVb, en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo, y que después por reacción con los correspondientes reactivos de iluro pueden dar como resultado una prolongación de la cadena y la formación de un sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster como se describe en la solicitud de patente HR nº 20000310.
Además de las reacciones mencionadas antes, los compuestos de fórmulas I y Ia se pueden preparar transformando otros compuestos de fórmula I y Ia y hay que entender que la presente invención también comprende dichos compuestos y procedimientos. Un ejemplo especial de un cambio de un grupo funcional es la reacción del grupo aldehído con iluros de fósforo elegidos que dan como resultado una prolongación de la cadena y la formación de un sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster como se describe en la solicitud de patente HR nº 20000310. Estas reacciones se llevan a cabo en disolventes tales como benceno, tolueno o hexano a temperatura elevada (lo más frecuentemente a temperatura de ebullición).
Haciendo reaccionar los compuestos de fórmula IVa con 1-alquino en un medio alcalino (tal como amiduro sódico en amoniaco), se obtienen los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} es -C\equivC-. Las condiciones de reacción de este procedimiento se describen en la bibliografía. En condiciones de reacción similares (sustitución nucleófila) se pueden preparar diversos derivados de éter, tioéter o amina.
La formilación de los compuestos de fórmulas I y Ia por procedimientos tales como p.ej. la acilación de Vilsmeier o la reacción de n-BuLi y N,N-dimetilformamida es otro ejemplo general de una transformación. Las condiciones de reacción de estos procedimientos son bien conocidas en la bibliografía.
Mediante la hidrólisis de los compuestos de fórmulas I y Ia que tienen grupos nitrilo, amida o éster, se pueden preparar compuestos con un grupo carboxilo, que son intermedios adecuados para la preparación de otros compuestos con grupos funcionales nuevos tales como, p.ej., ésteres, amidas, haluros, anhídridos, alcoholes o aminas.
Las reacciones de oxidación o reducción son otra posibilidad de cambio de sustituyentes en los compuestos de fórmulas I y Ia. Los agentes de oxidación usados con más frecuencia son peróxidos (peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de benzoilo) o iones permanganato, cromato o perclorato. Así por ejemplo, por oxidación de un grupo alcohol con dicromato de piridinilo o clorocromato de piridinilo, se forma un grupo aldehído, el cual se puede convertir en un grupo carboxilo por oxidación adicional. Mediante la oxidación de los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} tiene el significado de alquilo, con tetraacetato de plomo en ácido acético o con N-bromosuccinimida mediante el uso de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo, se obtiene el derivado de carbonilo correspondiente.
Mediante una oxidación selectiva del grupo alquiltio, se pueden preparar grupos alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Mediante la reducción de los compuestos con un grupo nitro, se hace posible la preparación de compuestos amino. La reacción se lleva a cabo en condiciones habituales de hidrogenación catalítica o electroquímicamente. Por hidrogenación catalítica con el uso de paladio sobre carbón, los sustituyentes alquenilo se pueden convertir en alquilo, o el grupo nitrilo se puede convertir en aminoalquilo.
Se pueden introducir diferentes sustituyentes de la estructura aromática en los compuestos de fórmulas I y Ia por reacciones de sustitución convencionales o mediante cambios habituales de grupos funcionales individuales. Los ejemplos de dichas reacciones son sustituciones aromáticas, alquilaciones, halogenación, hidroxilación así como oxidación o reducción de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción se conocen de la bibliografía. Así por ejemplo, por sustitución aromática se introduce un grupo nitro en presencia de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrados. Mediante el uso de haluros de acilo o haluros de alquilo, se pueden introducir un grupo acilo o un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio o de hierro en condiciones de reacción de Friedel-Crafts. Mediante la reducción del grupo nitro, se obtiene un grupo amino, que se convierte mediante una reacción de diazotación en un grupo de partida adecuado, que se puede sustituir con uno de los siguientes grupos: H, CN, OH, Hal.
Con el fin de evitar interacciones indeseadas en las reacciones químicas, a menudo es necesario proteger algunos grupos, tal como por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi. Para este propósito se puede usar un gran número de grupos protectores (Green T.W., Wuts P.G.H., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999) y la elección, uso y eliminación de los mismos son por métodos convencionales en la síntesis química.
Una protección conveniente para grupos amino o alquilamino son grupos tales como p. ej. grupos alcanoilo (acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo); arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo), aroilo (benzoilo) o alquilsililo (trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones para eliminar un grupo protector dependen de la elección y las características de ese grupo. Así p.ej. los grupos acilo tales como alcanoilo, alcoxicarbonilo o aroilo se pueden eliminar por hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), el terc-butoxicarbonilo o alquilsililo (trimetilsililo) se pueden eliminar por tratamiento con un ácido adecuado (ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético), mientras que el grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) se puede eliminar por hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Las sales de los compuestos de fórmulas I y Ia se pueden preparar por procedimientos conocidos en general, tales como por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas I y Ia con una base o ácido correspondiente en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, p. ej. éteres (éter dietílico) o alcoholes (etanol, propanol o isopropanol).
Otro tema objeto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I en la que el símbolo m tiene el significado de 1 ó 3, Q_{1} tiene el significado de O, n tiene el significado de 1 ó 2, Q_{2} tiene el significado de CH_{2}, R^{2} tiene el significado de H, CH_{3}, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} y R^{3} y R^{4} tienen el significado de H y/o CH_{3} para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de cualquier estado patológico o enfermedad inducidos por la producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de inflamación, de modo que se pueda administrar una dosis no tóxica de preparaciones farmacéuticas adecuadas por vía oral, parenteral o local.
Se puede usar una dosis eficaz de inhibidores de la producción de citoquinas o de mediadores de la inflamación, que son el tema objeto de la presente invención, o sus sales farmacológicamente aceptables, para la producción de fármacos para el tratamiento y la profilaxis de cualquier estado patológico o enfermedad inducidos por la producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de la inflamación.
La presente invención se refiere más específicamente a una dosis eficaz de un inhibidor de TNF-\alpha, que se puede determinar por los métodos habituales.
Además, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz y no tóxica de los presentes compuestos así como vehículos o disolventes farmacéuticamente aceptables.
La preparación de formulaciones farmacéuticas puede incluir la mezcla, granulación, compresión y disolución de los ingredientes. Los vehículos químicos pueden ser sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos pueden ser lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato magnésico, ácidos grasos, etc. Los vehículos líquidos pueden ser jarabes, aceites tales como aceite de oliva, aceite de girasol o aceite de soja, agua, etc. De forma similar, el vehículo puede contener también un componente para la liberación prolongada del componente activo tal como, p.ej., monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden usar diferentes formas de formulaciones farmacéuticas. Mediante el uso de un vehículo sólido se pueden preparar comprimidos, cápsulas de gelatina dura, polvos o gránulos que se pueden administrar en cápsulas por vía oral. La cantidad del vehículo sólido puede variar, pero principalmente es de 25 mg a 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la formulación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda, líquidos inyectables estériles tales como ampollas o suspensiones líquidas no acuosas.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden aplicar por vía oral, parenteral, local, intranasal, intrarrectal e intravaginal. La vía parenteral en esta memoria significa aplicaciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. Las formulaciones adecuadas de los presentes compuestos se pueden usar en la profilaxis así como en el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por una producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de la inflamación, principalmente TNF-\alpha. Comprenden, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados patológicos y enfermedades artríticos, eczemas, psoriasis y otros estados inflamatorios de la piel, enfermedades inflamatorias oculares, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y
asma.
La acción inhibidora de los presentes compuestos en la secreción de TNF-\alpha e IL-1 se determinó por los siguientes experimentos in vitro e in vivo:
Determinación de la secreción de TNF-\alpha e IL-1 en células mononucleares de sangre periférica humana in vitro
Se prepararon células mononucleares de sangre periférica humana (CMSP) a partir de sangre entera heparinizada después de separar las CMSP en Ficoll-Paque^{TM}Plus (Amersham-Pharmacia). Para determinar el nivel de TNF-\alpha, se cultivaron 3,5-5x10^{4} células en un volumen total de 200 \mul durante 18 a 24 horas en placas de microvaloración con un fondo plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640, al que se añadieron FBS al 10% (Suero bovino fetal, Biowhittaker) previamente inactivado a 56ºC/30 min, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y HEPES 20 mM (GIBCO). Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5% y 90% de humedad. En un control negativo las células se cultivaron solo en el medio (CN), mientras en un control positivo la secreción de TNF-\alpha se provocó mediante la adición de 1 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (CP). Se investigó el efecto de las sustancias ensayadas sobre la secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a cultivos de células estimuladas con LPS (TS). El nivel de TNF-\alpha en el líquido sobrenadante de las células se determinó por el procedimiento ELISA de acuerdo con las sugerencias del fabricante (R&D Systems). La sensibilidad del ensayo era de TNF-\alpha <3 pg/ml. El nivel de IL-1 se determinó en un ensayo en las mismas condiciones y con el mismo número de células y la misma concentración del estímulo, por el procedimiento de ELISA (R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o IL-1 se calculó mediante la ecuación:
% de inhibición = [1- (TS-CN)/(CP-CN)] * 100
El valor de CI_{50} se definió como la concentración de sustancia a la que se inhibió un 50% de la producción de TNF-\alpha.
Los compuestos que muestran una CI_{50} con concentraciones 20 \muM o inferiores son activos.
Determinación de la secreción de TNF-\alpha e IL-1 en macrófagos peritoneales de ratón in vitro
Con el fin de obtener macrófagos peritoneales, se inyectó vía i.p. en cepas de ratones macho Balb/C, de 8 a 12 semanas de edad, 300 \mug de zymosan (SIGMA) disuelto en un tampón de fosfato (PBS) en un volumen total de 0,1 ml/ratón. Después de 24 horas se llevó a cabo la eutanasia a los ratones de acuerdo con el Acta de bienestar de los animales de laboratorio. La cavidad peritoneal se lavó con una solución fisiológica estéril (5 ml). Los macrófagos peritoneales obtenidos se lavaron dos veces con una solución fisiológica estéril, y tras la última centrifugación (350 g/10 min), se resuspendieron en RPMI 1640, al que se había añadido una porción de FBS de 10%. Con el fin de determinar la secreción de TNF-\alpha, se cultivaron 5x10^{4} células/pocillo en un volumen total de 200 \mul durante 18 a 24 horas en placas de microtitulación con un fondo plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640, al que se añadió un 10% de suero bovino fetal (FBS, Biowhittaker) inactivado con calor, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, HEPES 20 mM y 2-mercaptoetanol 50 \muM (todos de GIBCO). Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5% y 90% de humedad. En un control negativo las células se cultivaron solo en un medio (CN), mientras que en el control positivo la secreción de TNF-\alpha se provocó por adición de lipopolisacáridos 10 ng/ml (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (CP). Se investigó el efecto de las sustancias sobre la secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a los cultivos de células estimuladas con LPS (TS). Los niveles de TNF-\alpha e IL-1 en el líquido sobrenadante de las células se determinaron por el procedimiento ELISA específico para TNF-\alpha e IL-1 (R&D Systems, Biosource). El nivel de IL-1 se determinó en un ensayo idéntico al ensayo para el TNF-\alpha por el procedimiento ELISA (R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o IL-1 se calculó mediante la
ecuación:
% de inhibición = [1- (TS-CN)/(CP-CN)] * 100
El valor de CI_{50} se definió como la concentración de sustancia a la que se inhibió un 50% de la producción de TNF-\alpha.
Los compuestos que muestran una CI_{50} con concentraciones de 10 \muM o inferiores son activos.
Modelo in vivo de la secreción excesiva de TNF-\alpha o IL-1 inducida por LPS en ratones
La secreción de TNF-\alpha o IL-1 en ratones se indujo de acuerdo con el método ya descrito (Badger A.M. et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461). Se usaron ratones macho Balb/C, de 8 a 12 semanas de edad, en grupos de 6 a 10 animales. Los animales se trataron por vía oral sólo con disolvente (en controles negativos y positivos) o con soluciones de las sustancias 30 minutos antes del tratamiento i.p. con LPS (E. coli serotipo 0111:B4, Sigma) con una dosis de 1-25 \mug/animal. Dos horas después se llevó a cabo la eutanasia a los animales mediante inyección i.p. de Roumpun (Bayer) y Ketanest (Parke-Davis). Se cogió una muestra de sangre de cada animal en un tubo Vacutainer (Becton Dickinson) y se separó el plasma de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El nivel de TNF-\alpha en el plasma se determinó por el procedimiento ELISA (Biosource, R&D Systems) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La sensibilidad del ensayo era de TNF-\alpha <3 pg/ml. El nivel de IL-1 se determinó por el procedimiento ELISA (R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o IL-1 se calculó mediante la ecuación:
% de inhibición = [1- (TS-CN)/(CP-CN)] * 100
Son activos los compuestos que muestran 30% o más de inhibición de la producción de TNF-\alpha con una dosis de 10 mg/kg.
Ensayo de las contorsiones para la actividad analgésica
En este ensayo el dolor se induce por inyección de un agente irritante, lo más frecuente ácido acético, en la cavidad peritoneal del ratón. Los animales reaccionan con contorsiones características, lo que ha dado nombre al ensayo (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). El ensayo es conveniente para la determinación de la actividad analgésica. Procedimiento: se usaron ratones macho Balb/C (Charles River, Italia), de 8 a 12 semanas de edad. Un grupo de control recibió metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético con una concentración de 0,6%, mientras que los grupos de ensayo recibieron sustancias patrón (ácido acetilsalicílico) o de ensayo en metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético al 0,6% (volumen 0,1 ml/10 g). Los ratones se pusieron individualmente bajo embudos de vidrio y se registró el número de contorsiones durante 20 minutos para cada animal. El porcentaje de inhibición de las contorsiones se calculó de acuerdo con la ecuación:
% de inhibición = (valor medio del número de contracciones en el grupo de control - número de contracciones en el grupo de ensayo)/número de contracciones en el grupo de control * 100
Son activos los compuestos que muestran una actividad analgésica como el ácido acetilsalicílico o mejor.
Modelo in vivo de choque inducido por LPS en ratones
Se usaron ratones macho Balb/C (Charles River, Italy), de 8 a 12 semanas de edad. Se diluyó LPS aislada de Serratie marcessans (Sigma, L-6136) en solución fisiológica estéril. La primera inyección de LPS se administró por vía intradérmica con una dosis de 4 \mug/ratón. De 18 a 24 horas más tarde, se administró LPS por vía i.v. con una dosis de 200 \mug/ratón. Un grupo de control recibió dos inyecciones de LPS como se ha descrito antes. Los grupos de ensayo recibieron sustancias por vía oral media hora antes de cada aplicación de LPS. Se observó la supervivencia después de 24 horas.
Son activas las sustancias con las que con una dosis de 30 mg/kg la supervivencia era 40% o más.
Los compuestos de los Ejemplos 8 y 9 muestran actividad en al menos dos ensayos investigados, aunque estos resultados sólo representan una ilustración de la actividad biológica de los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos de preparación con ejemplos
La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 1-Metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído (15; Tabla I)
A una solución del compuesto 5 (1,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10,0 ml), se añadió una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (5,4 mmol) con agitación a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78ºC y después se añadió N,N-dimetilformamida seca (4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente, y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
De acuerdo con el procedimiento anterior, partiendo de los compuestos 6-14 se prepararon los compuestos:
1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehído;
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído
(Tabla I, compuestos 16-24).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Éster de metilo del ácido 3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)acrílico (25; Tabla I)
A una solución del compuesto 18 (0,82 mmol) en tolueno (25,0 ml), se añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (0,82 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se calentó con agitación y reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto en forma de cristal.
TABLA I 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15
a) SEM = (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}
b) MAA = CH_{3}OCOCH=CH
\newpage
Ejemplo 3 (1-Metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)metanol (26; Tabla II)
A una solución del aldehído 15 (0,6 mmol) en metanol (20,0 ml), se añadió borohidruro sódico (0,9 mmol) con agitación a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC, después se calentó a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético. El metanol se evaporó a presión reducida. Después de la evaporación, se añadió agua al residuo y después se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto en forma de cristal.
De acuerdo con el procedimiento anterior, partiendo de los compuestos 16-24 se prepararon los compuestos:
(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)metanol;
(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)metanol;
(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)metanol;
[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il]metanol;
[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il]metanol;
[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il]metanol;
[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il]metanol;
[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il]metanol;
[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il]metanol
(Tabla II, compuestos 27-35).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 3-(1-Fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)propan-1-ol (36; Tabla II)
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,9 mmol) en éter dietílico seco (20,0 ml), se añadió gota a gota una solución del éster 25 (0,65 mmol) en éter dietílico seco (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después el exceso de hidruro de litio y aluminio se destruyó por adición de éter dietílico y agua. El precipitado blanco obtenido se filtró y después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el filtrado se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II 
\vskip1.000000\baselineskip
16
17
a) SEM = (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 a) Dimetil-[2-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]-amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = CH_{3})
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (2,9 mmol) en hidróxido sódico al 50% (2,5 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 26 (0,2 mmol) en tolueno (10,0 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas con agitación vigorosa y a reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,83-7,23 (m, 8H), 4,81 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,17 (t, 2H), 2,77 (s, 6H);
EM (m/z): 350,2 [MH^{+}].
b) Dimetil-[3-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = CH_{3})
Mediante una reacción del alcohol 26 (0,2 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,8 mmol) se obtuvo un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,84-7,20 (m, 8H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,68 (s, 6H), 2,13 (qn, 2H);
EM (m/z): 364,3 [MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 a) Dimetil-[2-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]-amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH)_{2}OCH_{2}, R^{2} = CH_{3})
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (4,9 mmol) en hidróxido sódico al 50% (3,8 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 27 (0,35 mmol) en tolueno (10,0 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas con agitación vigorosa y a reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,89-7,32 (m, 8H), 4,86-4,83 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,64 (s, 6H);
EM (m/z): 366,3 [MH^{+}].
b) Dimetil-[3-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = CH_{3})
Mediante una reacción del alcohol 27 (0,35 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (4,9 mmol) se obtuvo un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,89-7,28 (m, 8H), 4,82-4,70 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,45 (s, 6H), 1,98 (qn, 2H);
EM (m/z): 380,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 a) Dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2})
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (3,1 mmol) en hidróxido sódico al 50% (2,6 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 28 (0,22 mmol) en tolueno (10,0 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas con agitación vigorosa y a reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,82-6,99 (m, 13H), 4,61 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,84 (s, 6H);
EM (m/z): 440,3 [MH^{+}].
b) Dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2})
Mediante una reacción del alcohol 28 (0,21 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,9 mmol) se obtuvo un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,84-7,02 (m, 13H), 4,57 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,21-2,16 (m, 2H);
EM (m/z): 454,3 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 a) Dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]-amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH)_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = C_{6}H_{5}CH2CH_{2})
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (4,2 mmol) en hidróxido sódico al 50% (3,3 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 29 (0,3 mmol) en tolueno (10,0 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas con agitación vigorosa y a reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,86-6,95 (m, 13H), 4,75-4,22 (m, 4H), 3,83-3,68 (m, 2H), 2,92-2,67 (m, 4H), 2,55 (s, 6H);
EM (m/z): 456,3 [MH^{+}].
b) Dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2})
Mediante una reacción del alcohol 29 (0,5 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (7,2 mmol) se obtuvo un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,87-6,98 (m, 13H), 4,64-4,18 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,77-2,74 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 1,99 (m, 2H);
EM (m/z): 470,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 a) Dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) Dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = H)
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (7,5 mmol) en hidróxido sódico al 50% (5,9 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 30 (0,53 mmol) en tolueno (8 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas con agitación vigorosa y a reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación del residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina en forma de un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,84-7,23 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,65 (s, 6H), 0,99 (t, 2H), 0,03 (s, 9H);
EM (m/z): 466,3 [MH^{+}].
A una solución de la dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina (0,34 mmol) en metanol (9,0 ml),se añadió lentamente ácido clorhídrico 0,5 M en metanol (3,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 8,15-7,17 (m, 8H), 4,86 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,75 (s, 6H);
EM (m/z): 336,0 [MH^{+}].
b) Dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-ilmetoxi]propil}amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) Dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]amina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante una reacción del alcohol 30 (0,49 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (6,9 mmol), se aisló la dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-ilmetoxi]propil}
amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,84-7,23 (m, 8H), 5,49 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,72-3,67 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,03 (qn, 2H), 0,99 (t, 2H), 0,03 (s, 9H);
EM (m/z): 480,3 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y la purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 12,32 (s, 1H), 8,17-7,29 (m, 8H), 5,20 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,16 (m, 2H);
EM (m/z): 350,1 [MH^{+}].
c) 3-[1-(2-Trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propilamina (I; X = O, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = H_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) 3-(1H-8-Oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propilamina (I; X = O, Y = Z = H, m =1, R^{1} = H_{2}N(CH_{2})_{3} OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante una reacción del alcohol 30 (0,94 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-aminopropilo (10,0 mmol), se obtuvo la 3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]propilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 452,2 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la 3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 322,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 a) Dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH)_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = H)
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (7,6 mmol) en hidróxido sódico al 50% (6,0 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 31 (0,55 mmol) en tolueno (8,0 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa y a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación del residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]-etil}amina en forma de un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 8,15-7,31 (m, 8H), 5,98-5,84 (m, 2H), 5,57-5,35 (m, 2H), 4,41-4,32 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 4H), 2,97 (s, 6H), 0,88 (t, 2H), 0,03 (s, 9H);
EM (m/z): 482,2 [MH^{+}].
A una solución de la dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina (0,32 mmol) en metanol (7,0 ml), se añadió lentamente ácido clorhídrico 0,5 M en metanol (3,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la dimetil-[2-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 8,01-7,37 (m, 8H), 5,34-5,30 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,94 (m, 6H);
EM (m/z): 352,3 [MH^{+}].
\global\parskip0.930000\baselineskip
b) Dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]propil}amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]amina (I; X = S, Y = Z = H, m =1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante una reacción del alcohol 31 (0,58 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (8,1 mmol), se aisló la dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}
amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,95-7,29 (m, 8H), 5,60-5,49 (m, 2H), 4,98-4,87 (m, 2H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,68-3,39 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,26 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), 0,03 (s, 9H);
EM (m/z): 496,4 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y la purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la dimetil-[3-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 12,00 (s ancho, 1H), 7,97-7,39 (m, 8H), 5,10 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 2,13 (m, 2H);
EM (m/z): 366,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 a) {3-[5-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina (I; X = O, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) [3-(5-Cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetil-amina (I; X = O, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,1 mmol) en hidróxido sódico al 50% (1,7 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 32 (0,15 mmol) en tolueno (5,0 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa y a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación del residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la {3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxil]propil}dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 514,0 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y la purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la [3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 8,17-7,16 (m, 7H), 4,76 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,06 (qn, 2H);
EM (m/z): 384,1 [MH^{+}].
b) 3-[5-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]propilamina (I; X = O, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = H_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) 3-(5-Cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propilamina (I; X = O, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = H_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante una reacción del alcohol 32 (0,46 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-aminopropilo (6,4 mmol), se obtuvo la 3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 486,1 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y la purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la 3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 356,2 [MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 a) {2-[11-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) [2-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]dimetilamina (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = H)
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (3,6 mmol) en hidróxido sódico al 50% (2,9 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 33 (0,26 mmol) en tolueno (6 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa y a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación del residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la {2-[11-cloro-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimeti-amina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 499,9 [MH^{+}].
A una solución de {2-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina (0,13 mmol) en metanol (3,0 ml), se añadió lentamente ácido clorhídrico 0,5 M en metanol (1,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la [2-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]dimetil-amina en forma de un producto aceitoso;
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 8,12-7,15 (m, 7H), 4,86 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,70 (s, 6H);
EM (m/z): 370,1 [MH^{+}].
b) {3-[11-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilami- na (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) [3-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetil-amina (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante una reacción del alcohol 33 (0,15 mmol) y el hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,1 mmol), se obtuvo la {3-[11-cloro-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 514,2 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y la purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la [3-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 384,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 a) {2-[5-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina (I; X = S, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) [2-(5-Cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina (I; X = S, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2}, R^{2} = H)
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoetilo (4,8 mmol) en hidróxido sódico al 50% (3,8 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 34 (0,35 mmol) en tolueno (10,0 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa y a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación del residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló la {2-[5-cloro-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 516,5 [MH^{+}].
\newpage
A una solución de {2-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]
etil}dimetilamina (0,21 mmol) en metanol (6,0 ml), se añadió lentamente ácido clorhídrico 0,5 M en metanol (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la [2-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 386,1 [MH^{+}].
b) {3-[5-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]-azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina (I, X = S, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH2, R^{2} = (CH_{3})_{3}Si(CH_{2})_{2}OCH_{2}) [3-(5-Cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina (I; X = S, Y = 5-Cl, Z = H, m = 1, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante una reacción del alcohol 34 (0,34 mmol) e hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (4,8 mmol), se obtuvo la {3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 530,2 [MH^{+}].
Después de eliminar el grupo N-protector y la purificación del producto por cromatografía en una columna de gel de sílice, se obtuvo la [3-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina en forma de un producto aceitoso;
EM (m/z): 400,0 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Dimetil-{3-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)propoxi]propil}-amina (I; X = S, Y = Z = H, m = 3, R^{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{2}CH_{2}, R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2})
A una solución de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminopropilo (2,6 mmol) en hidróxido sódico al 50% (2,2 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 36 (0,19 mmol) en tolueno (5,0 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa y reflujo durante 5 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto aceitoso.
EM (m/z): 498,4 [MH^{+}].
Preparación de los compuestos de partida
Procedimiento A
1H-8-Oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (1; Tabla III)
A una solución de la dibenzo[b,f]oxepina-10,11-diona (9,6 mmol) en ácido acético (30,0 ml), se añadieron acetato amónico (96,0 mmol) y paraformaldehído (11,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó con agitación y reflujo durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con hidróxido amónico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto en forma de cristal.
Según el procedimiento anterior, a partir de los compuestos
dibenzo[b,f]tiepina-10,11-diona,
2-cloro-dibenzo[b,f]oxepina-10,11-diona,
2-cloro-dibenzo[b,f]tiepina-10,11-diona,
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon
1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(Tabla III, compuestos 2-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
1-Metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (5; Tabla III)
A una solución del compuesto 1 (2,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (20,0 ml), se añadió una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (8,4 mmol) con agitación a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después se le añadió yoduro de metilo (4,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con agitación a reflujo durante otras 5 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto en forma de cristal.
De acuerdo con el procedimiento anterior, partiendo el compuesto 2, se preparó el 1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (6; Tabla III).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
1-Fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (7; Tabla III)
A una solución del compuesto 1 (2,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (20,0 ml), se añadió una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (8,0 mmol) con agitación a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después se le añadió bromuro de 2-fenetiletilo (5,2 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de tetra-n-butilamonio y la mezcla de reacción se calentó con agitación y reflujo durante 5 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto en forma de cristal.
De acuerdo con el procedimiento anterior partiendo del compuesto 2, se preparó el 1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (8; Tabla III).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
1-(2-Trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (9; Tabla III)
A una solución del compuesto 1 (1,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (7,0 ml), se añadió una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (3,2 mmol) con agitación a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Después se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo de evaporación por cromatografía en una columna de gel de sílice, se aisló un producto en forma de cristal.
De acuerdo con el procedimiento anterior, partiendo del compuesto 2, se preparó el 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno (10; Tabla III).
Partiendo del compuesto 3 se prepararon los isómeros
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
\vskip1.000000\baselineskip
y partiendo del compuesto 4 se prepararon los isómeros
5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno,
11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(Tabla III, compuestos 1-14).
TABLA III 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19
a) SEM = (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}

Claims (5)

1. Compuesto de fórmula I
20
en la que
X es O o S;
Y y Z tienen el significado de hidrógeno o halógeno;
R^{1} tiene el significado de un sustituyente de fórmula II:
21
en la que
R^{3} y R^{4} simultánea o independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o junto con el N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
m representa un número entero de 1 a 3;
n representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos:
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23
en los que los sustituyentes
y_{1} e y_{2} independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
R^{2} tiene el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; o un grupo protector: formilo, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, arilalquiloxicarbonilo, aroilo, arilalquilo, alquilsililo C_{1}-C_{7}, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2};
así como sales y solvatos de los mismos farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el símbolo m tiene el significado de 1 ó 3, Q_{1} tiene el significado de O, n tiene el significado de 1 ó 2, Q_{2} tiene el significado de CH_{2}, R^{2} tiene el significado de H, CH_{3}, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} y R^{3} y R^{4} tienen el significado de H y/o CH_{3}.
3. Compuestos y sales seleccionados según la reivindicación 2:
dimetil-[2-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]-amina;
dimetil-[3-(1-metil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]-amina;
dimetil-[2-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-[3-(1-metil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]-amina;
dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]-amina;
dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]-amina;
dimetil-[2-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]-amina;
dimetil-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]-amina;
dimetil-{2-[1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina;
dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-etoxi]propil}amina;
dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]amina;
3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propilamina;
3-(1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propilamina;
dimetil-{2-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}amina;
dimetil-[2-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]amina;
dimetil-{3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}amina;
dimetil-[3-(1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]amina
{3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetil-amina;
3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propilamina;
3-(5-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propilamina;
{2-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]dimetil-amina;
{3-[11-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetil-
amina;
[3-(11-cloro-1H-8-oxa-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetil-amina;
{2-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]etil}dimetilamina;
[2-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina;
{3-[5-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi]propil}dimetilamina;
[3-(5-cloro-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilmetoxi)propil]dimetil-amina;
dimetil-{3-[3-(1-fenetil-1H-8-tia-1,3-diaza-dibenzo[e,h]azuleno-2-il)propoxi]-propil}amina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
24
en la que
X es O o S;
Y y Z tienen el significado de hidrógeno o halógeno;
R^{1} tiene el significado de un sustituyente de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{3} y R^{4} simultánea o independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o junto con el N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
m representa un número entero de 1 a 3;
n representa un número entero de 0 a 3;
\newpage
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos:
26 
\vskip1.000000\baselineskip
27
en los que los sustituyentes
y_{1} e y_{2} independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
R^{2} tiene el significado de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; o un grupo protector: formilo, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, arilalquiloxicarbonilo, aroilo, arilalquilo, alquilsililo C_{1}-C_{7}, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}; así como sales y solvatos de los mismos farmacológicamente aceptables,
caracterizado porque el procedimiento de preparación comprende:
a) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, una reacción de los alcoholes de fórmula IV
28
con los compuestos de fórmula V
29
en la que L^{1} tiene el significado del grupo lábil,
\vskip1.000000\baselineskip
b) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-, una reacción de los compuestos de fórmula IVa
30
en la que L tiene el significado de un grupo lábil,
con compuestos de fórmula Va
31
c) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o -S-, una reacción de compuestos de fórmula IVb:
32
con los compuestos de fórmula V, en la que L^{1} tiene el significado de un grupo lábil;
\vskip1.000000\baselineskip
d) para los compuestos de fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -C=C-, una reacción de compuestos de fórmula IVb, en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo, con iluros de fósforo.
5. Uso de compuestos de fórmula I según la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de cualquier estado patológico o enfermedad inducidos por la producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de la inflamación, de modo que se administra una dosis no tóxica de preparaciones farmacéuticas adecuadas por vía oral, parenteral o local.
ES03755236T 2002-05-23 2003-05-20 1,3-diaza-dibenzoazulenos como inhibidroes de la produccion de factor de necrosis tumoral e intermedios para su preparacion. Expired - Lifetime ES2314237T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20020453A HRP20020453A2 (en) 2002-05-23 2002-05-23 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HR20020453 2002-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2314237T3 true ES2314237T3 (es) 2009-03-16

Family

ID=29559974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03755236T Expired - Lifetime ES2314237T3 (es) 2002-05-23 2003-05-20 1,3-diaza-dibenzoazulenos como inhibidroes de la produccion de factor de necrosis tumoral e intermedios para su preparacion.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7166583B2 (es)
EP (1) EP1509528B1 (es)
JP (1) JP2005531586A (es)
CN (1) CN100354277C (es)
AR (1) AR040040A1 (es)
AT (1) ATE409191T1 (es)
AU (1) AU2003232372A1 (es)
CA (1) CA2487017A1 (es)
DE (1) DE60323748D1 (es)
ES (1) ES2314237T3 (es)
HR (1) HRP20020453A2 (es)
IS (1) IS7568A (es)
PL (1) PL374504A1 (es)
RS (1) RS100104A (es)
WO (1) WO2003099823A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4454859B2 (ja) 1998-11-13 2010-04-21 イミュネックス・コーポレーション ヒトｔｓｌｐｄｎａおよびポリペプチド
PT1417231E (pt) 2001-07-23 2013-07-29 Immunex Corp Linfopoietina estromal tímica humana modificada
HRP20020304B1 (en) * 2002-04-10 2008-04-30 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the production thereof
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
US20060039910A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Amgen Inc. Methods and compositions for treating allergic inflammation
WO2006075255A2 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Anti-inflamatory macrolide conjugates
WO2007095753A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic) - 1h-phenanthro [9,10-d] imidazoles
US7982016B2 (en) 2007-09-10 2011-07-19 Amgen Inc. Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3711489A (en) * 1971-03-31 1973-01-16 Pfizer Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
FR2211218A1 (en) 1972-12-21 1974-07-19 Pfizer Dibenzocyclooctaimidazoles - useful as anti inflammatories
US4215135A (en) * 1979-06-08 1980-07-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles
US4198421A (en) * 1978-11-30 1980-04-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
US4305954A (en) * 1981-02-11 1981-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US5166214A (en) 1988-12-05 1992-11-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2003283A1 (en) 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
PT1028954E (pt) 1997-04-24 2003-11-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Imidazoles substituidos uteis no tratamento de doencas inflamatorias
HRP20000310A2 (en) 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US7166583B2 (en) 2007-01-23
EP1509528B1 (en) 2008-09-24
CN100354277C (zh) 2007-12-12
CN1665513A (zh) 2005-09-07
RS100104A (en) 2006-10-27
JP2005531586A (ja) 2005-10-20
US20050227963A1 (en) 2005-10-13
CA2487017A1 (en) 2003-12-04
AU2003232372A1 (en) 2003-12-12
AR040040A1 (es) 2005-03-09
EP1509528A2 (en) 2005-03-02
ATE409191T1 (de) 2008-10-15
DE60323748D1 (de) 2008-11-06
IS7568A (is) 2004-11-29
HRP20020453A2 (en) 2003-12-31
PL374504A1 (en) 2005-10-31
WO2003099823A3 (en) 2004-04-29
WO2003099823A2 (en) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2328335T3 (es) Compuestos de tienodibenzoazuleno como inhibidores del factor de necrosis tumoral.
ES2314237T3 (es) 1,3-diaza-dibenzoazulenos como inhibidroes de la produccion de factor de necrosis tumoral e intermedios para su preparacion.
ES2290492T3 (es) 1-aza-dibenzoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermedios para su peparacion.
ES2306888T3 (es) 1,2-diaza-dibenzoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis de tumores e intermedios para su preparacion.
ES2260637T3 (es) 2-tiadibenzoazuleno como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermediarios para su preparacion.
ES2260636T3 (es) 1-oxa-3-azadibenzoazulenos utilizados como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermediarios destinados a la produccion de estos ultimos.
KR20050014806A (ko) 종양 괴사 인자 생성 억제제로서의 1- 또는3-티아-벤조나프토아줄렌 및 그의 제조를 위한 중간체
HRP20020451A2 (en) 1-tia-3-aza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
HRP20020441A2 (en) 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
EP1603921B1 (en) Thiadibenzoazulene derivatives for the treatment of inflammatory diseases
KR20050020774A (ko) 종양괴사인자 생성의 억제제로서의1-옥사-3-아자-디벤조아줄렌 및 그의 제조를 위한 중간체
ZA200408060B (en) 1-oxa-3-aza-deibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the production thereof
KR20050016336A (ko) 종양괴사인자 생성 억제제로서의 2-티아-디벤조아줄렌 및그의 제조를 위한 중간체