ES2306888T3 - 1,2-diaza-dibenzoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis de tumores e intermedios para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula I (Ver fórmula) en la que X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como O, S, S(=O), S(=O)2, o NR a , en la que R a es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z indican independientemente entre sí uno o más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoilo C1-C4, amino, amino-alquilo C1-C4, N-(alquil C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, tiol, (alquil C1-C4)tio, sulfonilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sulfinilo, (alquil C1-C4)sulfinilo, carboxi, alcoxi(C1-C4)carbonilo, ciano, nitro; R 1 puede ser CHO, CH2OH, un sustituyente de fórmula II: (Ver fórmula) en la que R 3 y R 4 pueden ser simultáneamente o independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo o junto con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido; m y n representan un número entero de 0 a 3; Q1 y Q2 representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos (Ver fórmulas) en los que los sustituyentes y1 e y2 pueden ser independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, un arilo o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C4, alcanoilo C1-C4, tiol, (alquil C1-C4)tio, sulfonilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sulfinilo, (alquil C1-C4)sulfinilo, ciano, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino.
Description
1,2-diaza-dibenzoazulenos
como inhibidores de la producción del factor de necrosis de tumores
e intermedios para su preparación.
La presente invención se refiere a derivados de
1,2-diaza-dibenzoazuleno, a sus
sales y solvatos farmacológicamente aceptables, a los
procedimientos e intermedios para su preparación así como a sus
efectos antiinflamatorios, en especial a la inhibición de la
producción del factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF-\alpha) y a la inhibición de la producción
de interleucina-1 (IL-1), así como a
su acción analgésica.
Hay numerosos datos en la bibliografía
referentes a los diversos 1,2- y
1,3-diaza-dibenzoazulenos y a su
preparación. Se sabe que algunos compuestos de dicha estructura y
sales de los mismos tienen una acción antiinflamatoria y
representan una clase nueva de compuestos que tienen dicha acción.
Los dibenzoazulenos de clase imidazol con diversos sustituyentes en
la posición 2 tales como trifluorometilo, piridinilo, naftilo,
fenilo y fenilo sustituido, que poseen una acción antiinflamatoria,
se describen en una serie de patentes (documentos US 3.711.489, US
3.781.294 y CA 967.573). Los imidazoles correspondientes con
sustituyentes 2-alquiltio en la posición 2 también
poseen una acción similar (documentos US 4.198.421; EP 372.445 y WO
9.115.885).
También se conocen dibenzoazulenos de clase
tetrahidropirazol sustituidos en la posición 2 con sustituyentes
tales como acilo, alquiloxicarbonilo, fenilo o fenilos sustituidos
(Gansser C. et al., Ann. Pharm. 1984, 41:
465-471; o Olivera R et al., Tetrahedron
Lett., 2000, 41:4353-4356 y
4357-4360). También se describen algunos ejemplos
de dibenzoazulenos de clase pirazol sustituidos en la posición 2.
Los únicos sustituyentes conocidos a partir de la bibliografía son
alquilos (Kawashiha K. Takeda Kenkyusho Ho 1978,
37: 6-11, Fishou D. et al.,
Tetrahedron, 1984, 40:
5121-5133), fenilos o fenilos sustituidos (documento
FR 2.504.140).
Además, también se conocen derivados de
1-tia-dibenzoazulenos que tienen
sustituyentes aminoalquiloxi en el anillo de tiofeno, que poseen
una acción antiinflamatoria (documento WO 01/87890).
Según el conocimiento de los autores y de los
datos disponibles de la bibliografía, hasta ahora no se han
preparado o descrito dibenzoazulenos aromáticos de clase pirazol con
sustituyentes de hidroxialquilo, alquiloxi o aminoalquiloxi en el
anillo de pirazol. Tampoco se sabe que dichos compuestos puedan
poseer una acción antiinflamatoria (inhibidores de la secreción de
TNF-\alpha e IL-1) o una acción
analgésica, lo cual es un objetivo de la presente invención.
En 1975 el TNF-\alpha se
definió como un factor del suero inducido por endotoxinas y que
producía necrosis tumoral in vitro e in vivo
(Carswell E.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
1975, 72:3666-3670). Además de la
acción antitumoral, TNF-\alpha posee también otras
muchas acciones biológicas importantes en la homeostasis de los
organismos y en estados fisiopatológicos. Las fuentes principales de
TNF-\alpha son
monocitos-macrófagos, linfocitos T y
mastocitos.
El descubrimiento de que los anticuerpos
anti-TNF-\alpha (cA2) son eficaces
en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR)
(Elliott M et al., Lancet, 1994,
344:1105-1110) condujo a un mayor interés por
el descubrimiento de inhibidores nuevos de
TNF-\alpha como posibles fármacos potentes para la
AR. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica
autoinmune caracterizada por cambios patológicos irreversibles en
las articulaciones. Además de la terapia de AR, los antagonistas del
TNF-\alpha también se pueden usar en numerosos
estados patológicos y enfermedades tales como la espondilitis,
osteoartritis, gota y otros estados artríticos, sepsis, choque
séptico, síndrome de choque tóxico, dermatitis atópica, dermatitis
de contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus eritematoso,
esclerodermia, asma, caquexia, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, paro cardiaco congestivo, resistencia a la insulina,
fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, infecciones víricas y SIDA.
Algunas de las pruebas que indican la
importancia biológica de TNF-\alpha se obtuvieron
mediante experimentos in vivo en ratones, en los que se
inactivaron los genes de ratón de TNF-\alpha o de
su receptor. Dichos animales son resistentes a la artritis inducida
por colágeno (Mori L. et al., J. Immunol., 1996,
157:3178-3182) y al choque endotóxico
causado por endotoxinas (Pfeffer K et al., Cell, 1993,
73:457-467). En ensayos con animales en los
que se aumentó el nivel de TNF-\alpha, se produjo
una poliartritis inflamatoria crónica (Georgopoulos S. et al.,
J. Inflamm., 1996, 46:86-97;
Keffer J. et al., EMBO J., 1991,
10:4025-4031) y su cuadro patológico se alivió con
inhibidores de la producción de TNF-\alpha. El
tratamiento de tales estados inflamatorios y patológicos
normalmente incluye la aplicación de fármacos antiinflamatorios no
esteroides, y en casos más graves, se administran sales de oro,
D-penicilinamina o metotrexato. Estos fármacos
actúan de forma sintomática pero no paran el proceso patológico.
Los nuevos enfoques en la terapia de la artritis reumatoide se
basan en fármacos tales como tenidap, leflunomida, ciclosporina,
FK-506 y en biomoléculas que neutralizan la acción
del TNF-\alpha. Actualmente está disponible
comercialmente etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), una proteína de
fusión del receptor soluble de TNF, e infliximab (Remicade,
Centocor), un anticuerpo monoclonal quimérico humano y de ratón.
Además de la terapia de la AR, etanercept e infliximab también están
registrados para la terapia de la enfermedad de Crohn (Exp.
Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103).
En la terapia óptima de la AR, además de la
inhibición de la secreción de TNF-\alpha, también
es muy importante la inhibición de la secreción de
IL-1, ya que IL-1 es una citocina
importante en la regulación celular y en la inmunorregulación, así
como en estados fisiopatológicos tales como la inflamación
(Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984,
6:51). Las actividades biológicas conocidas de la
IL-1 son: activación de células T, inducción de
temperatura elevada, estimulación de la secreción de prostaglandina
o colagenasa, quimiotaxia de neutrófilos y reducción del nivel de
hierro en el plasma (Dinarello CA, J. Clinical Immunology,
1985, 5:287). Se conocen bien dos receptores a los
que la IL-1 se puede unir: IL-1RI e
IL-1RII. IL-1RI transfiere una señal
de forma intracelular, mientras IL-1RII, aunque
está situada en la superficie celular, no transfiere una señal
dentro de la célula. Ya que IL1-RII une
IL-1 así como IL1-RI, puede actuar
como regulador negativo de la acción de IL-1.
Además de este mecanismo de regulación de la transferencia de
señales, en las células hay otro antagonista natural del receptor
de IL-1, IL-1ra. Esta proteína se
une a IL-1RI, pero no provoca su estimulación. La
potencia de IL-1ra para parar la transferencia de
la señal no es elevada, y su concentración tiene que ser 500 veces
mayor que la de IL-1 para conseguir la interrupción
de la transferencia de la señal. Se ensayó clínicamente
IL-1ra humana recombinante (Amgen) (Bresnihan B
et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39:73) y los
resultados obtenidos indicaron una mejora del cuadro clínico en
pacientes de AR respecto de un placebo. Estos resultados indican la
importancia de la inhibición de la acción de la IL-1
en el tratamiento de enfermedades tales como la AR en las que la
producción de IL-1 está alterada. Puesto que existe
una acción sinérgica del TNF-\alpha y la
IL-1, se pueden usar inhibidores dobles de
TNF-\alpha e IL-1 para tratar
estados y enfermedades relacionados con una secreción potenciada
del TNF-\alpha y la IL-1.
La presente invención se refiere a compuestos
1,2-diaza-dibenzoazulenos de fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X puede ser CH_{2} o un heteroátomo tal como
O, S, S(=O), S(=O)_{2}, o NR^{a}, en el que R^{a} es
hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z indican independientemente entre sí uno o
más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo
de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4},
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
ciano, nitro;
R^{1} puede ser CHO, CH_{2}OH, un
sustituyente de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3} y R^{4} pueden ser simultáneamente o
independientemente entre sí hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, o
junto con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo
opcionalmente sustituido;
m y n representan un número entero de 0 a 3;
\newpage
Q_{1} y Q_{2} representan,
independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los
sustituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente
entre sí hidrógeno, halógeno, un arilo o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, ciano, nitro o
juntos forman un grupo carbonilo o imino;
o R^{1} puede ser hidrógeno con tal de que
R^{2} sea simultáneamente
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2};
R^{2} tiene el significado de hidrógeno,
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; y los compuestos seleccionados de
los siguientes:
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
(2-Fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
(2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diazadibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol,
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-propil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]-propil}-amina;
así como sales y solvatos de los
mismos farmacológicamente
aceptables.
Se prefieren los compuestos: a) en los que X
tiene el significado de S u O; b) Y tiene el significado de H y Z
tiene el significado de H o Cl; c) R^{1} tiene el significado de
hidrógeno con tal de que R^{2} sea simultáneamente
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; CHO o CH_{2}OH y R^{2} tiene el
significado de H, (CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}
o C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; d) R^{1} tiene el significado
de la fórmula II; e) el símbolo m tiene el significado de 1, Q^{1}
tiene el significado de O, n tiene el significado de 1 ó 2, Q^{2}
tiene el significado de CH_{2}, R^{2} tiene el significado de
H,
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; R^{3} y R^{4} tienen el significado de H o CH_{3}.
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; R^{3} y R^{4} tienen el significado de H o CH_{3}.
El término "halo", "hal" o
"halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a grupos
alquilo con el significado de alcanos de los que derivan radicales,
y dichos radicales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o una
combinación de los lineales y los cíclicos y de los ramificados y
los cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son,
p.ej., metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo,
sec-butilo y tert-butilo. Los alquilos cíclicos
preferidos son, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a
grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de
halógeno. Los haloalquilos más frecuentes son, por ejemplo,
clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o
1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alquenilo con el significado de radicales hidrocarbonados, que
pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o son una combinación
de lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, pero con al menos
un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más
frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
alquinilo con el significado de radicales hidrocarbonados, que son
lineales o ramificados y contienen al menos y, a lo sumo, dos
triples enlaces carbono-carbono. Los alquinilos más
frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas
lineales o ramificadas de un grupo alcoxi. Los ejemplos de estos
grupos son metoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxi o
metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos con
el significado de un anillo aromático, p. ej. fenilo, así como a
anillos aromáticos condensados. El arilo contiene un anillo con al
menos 6 átomos de carbono, o dos anillos con un total de 10 átomos
de carbono y con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre los
átomos de carbono. Los arilos que se emplean con mayor frecuencia
son, p.ej., fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden
estar unidos al resto de la molécula mediante cualquier átomo de
carbono disponible, a través de un enlace directo o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4}, tal como metileno o
etileno.
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente
aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos,
siendo al menos uno de ellos un heteroátomo tal como O, S o N, y el
átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de
unión del grupo al resto de la molécula a través de un enlace
directo o a través de un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los
ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo,
piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo,
pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a
grupos heterocíclicos de cinco miembros o seis miembros,
completamente saturados o parcialmente insaturados, que contienen
al menos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno
o el átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al
resto de la molécula a través de un enlace directo o a través de un
grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido
anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o
imidazolilo.
La expresión grupo "alcanoílo" se refiere a
cadenas lineales de grupo acilo tal como formilo, acetilo o
propanoílo.
La expresión grupo "aroílo" se refiere a
grupos acilo aromáticos tal como benzoílo.
La expresión "alquilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquilo que pueden estar
opcionalmente sustituidos, de manera adicional, con uno, dos, tres
o más sustituyentes. Dichos sustituyentes pueden ser un átomo de
halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi),
tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio
(preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo (preferiblemente
metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo (preferiblemente
metilsulfinilo).
La expresión "alquenilo opcionalmente
sustituido" se refiere a grupos alquenilo opcionalmente
sustituidos, de manera adicional, con uno, dos o tres átomos de
halógeno. Estos sustituyentes pueden ser, por ejemplo,
2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo o
2-bromopropen-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo
opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo
o heterocíclico que pueden estar opcionalmente sustituidos, de
manera adicional, con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes
pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o flúor), alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi),
tiol, (alquil C_{1}-C_{4})tio
(preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N-metilamino o N-etilamino),
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo
(preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo
(preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a} y
R^{a} tiene el significado de un grupo protector, R^{a} se
refiere a grupos tales como alquilo (preferiblemente metilo o
etilo), alcanoilo (preferiblemente acetilo), alcoxicarbonilo
(preferiblemente metoxicarbonilo o tert-butoxicarbonilo),
arilmetoxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroilo
(preferiblemente benzoilo), arilalquilo (preferiblemente bencilo),
alquilsililo (preferiblemente trimetilsililo) o
alquilsililalcoxialquilo (preferiblemente
trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{3} y R^{4} junto con N tienen el
significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dichos
heteroarilos o heterociclos tienen al menos un átomo de carbono
sustituido por un átomo de nitrógeno a través del cual los grupos
se unen al resto de la molécula. Los ejemplos de dichos grupos son
morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo o
piperazin-1-ilo.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de los compuestos de fórmula I e
incluye, p.ej., sales con haluros de alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente bromuro de metilo,
cloruro de metilo) (sales de amonio cuaternario), con ácidos
inorgánicos (ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico o sulfúrico) o con ácidos orgánicos (ácidos
tartárico, acético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzoico,
succínico, metanosulfónico o p-toluensulfónico).
Algunos compuestos de fórmula I pueden formar
sales con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, y éstas también
se incluyen en la presente invención.
Los solvatos (lo más frecuentemente hidratos)
que se pueden formar con los compuestos de fórmula I o sus sales
son también un objetivo de la presente invención.
Dependiendo de la naturaleza de sustituyentes
particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros
geométricos y uno o más centros quirales, de manera que pueden
existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención
también se refiere a dichos isómeros y sus mezclas incluyendo
racematos.
La presente invención también se refiere a todas
las formas tautómeras posibles de compuestos particulares de la
fórmula I.
Un objetivo adicional de la presente invención
se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I según
procedimientos que comprenden
a) para los compuestos de fórmula I, en la que
R^{1} tiene el significado de CHO,
una formilación de los compuestos de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) para los compuestos de fórmula
I, en la que Q_{1} tiene el significado de
-O-,
una reacción de los alcoholes de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con los compuestos de fórmula
V
en la que L^{1} tiene el
significado de un grupo
saliente,
c) para los compuestos de fórmula I, en la que
Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-,
una reacción de los compuestos de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L tiene el significado de
un grupo
saliente,
con los compuestos de fórmula VII
d) para los compuestos de fórmula
I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o
-S-,
una reacción de los compuestos de fórmula
VIII
con los compuestos de fórmula V, en
la que L^{1} tiene el significado de un grupo
saliente;
e) para los compuestos de fórmula I, en la que
Q_{1} tiene el significado de -C=C-,
una reacción de los compuestos de fórmula VIII,
en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo, con iluros de
fósforo.
a) Los compuestos de fórmula I, en la que
R^{1} tiene el significado de CHO, se pueden obtener mediante
formilación de los compuestos de fórmula III, en la que R^{2}
tiene el significado de un grupo protector, mediante la acción de
n-butil-litio a una temperatura disminuida
(preferiblemente -80ºC) en media hora, seguido de la adición de
N,N-dimetilformamida y de la continuación de la reacción a
temperatura ambiente. Los productos se pueden aislar y purificar
mediante cristalización o mediante cromatografía en una columna de
gel de sílice.
Las sustancias de partida para la preparación de
los compuestos de fórmula III, que corresponden a
dibenzo-azulenos de fórmula IX que consisten
habitualmente en los isómeros tautoméricos IXA y IXB
ya se conocen o se preparan
mediante métodos descritos para la preparación de compuestos
análogos. Así, p.ej., los compuestos de fórmula III se pueden
preparar partiendo de dibenzo-oxepina o
dibenzo-tiepina enaminocetona, que es un producto
de la reacción de la cetona y el
dimetilformamida-dimetilacetal correspondiente
(documento WO 98/52937). Mediante la reacción de hidrazina
opcionalmente sustituida y enaminocetona se pueden preparar
derivados sustituidos en 1 o 2 de fórmula III, mientras mediante la
reacción de hidrato de hidrazina se forma un anillo de pirazol sin
sustituir de fórmula IX. El grupo NH libre de los compuestos de
fórmula IX se puede proteger mediante reacción con los compuestos
de fórmula
X
en la que L^{2} tiene el
significado de un grupo saliente tal como halógeno (lo más
frecuentemente cloro o bromo), con lo cual se forma el producto III
en forma de una mezcla de isómeros. La reacción se lleva a cabo en
disolventes orgánicos tales como
N,N-dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, benceno o
tolueno con la adición de una base fuerte tal como hidruro sódico a
una temperatura incrementada de 50ºC a 150ºC durante 1 a 5 horas.
El producto bruto se puede aislar y purificar mediante
recristalización o mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice.
b) Los compuestos de fórmula I según el presente
procedimiento se pueden preparar mediante reacción de alcoholes de
fórmula IV y compuestos de fórmula V, en la que L^{1} tiene el
significado de un grupo saliente que puede ser un átomo de halógeno
(lo más frecuentemente bromo, yodo o cloro) o un grupo sulfoniloxi
(lo más frecuentemente trifluorometilsulfoniloxi o
p-toluensulfoniloxi). La reacción de condensación se
puede llevar a cabo según los métodos descritos para la preparación
de compuestos análogos (Menozzi G et al., J. Heterociclic
Chem., 1997, 34:963-968 o el
documento WO 01/87890). La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de 20ºC a 100ºC durante 1 a 24 horas en un sistema de
dos fases (preferiblemente con NaOH al 50%/tolueno) en presencia de
un catalizador de transferencia de fase (preferiblemente cloruro de
benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de
cetiltrimetilo). Después del tratamiento de la mezcla de reacción,
los productos formados se aíslan mediante recristalización o
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.
Las sustancias de partida, los alcoholes de
fórmula IV, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula
I, en la que R^{1} tiene el significado de un grupo funcional
adecuado. Así, p.ej., los alcoholes de fórmula IV se pueden obtener
mediante la reducción de un grupo aldehído, carboxilo o
alquiloxicarbonilo (p.ej. metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo)
mediante el uso de hidruros metálicos tales como hidruro de litio y
aluminio o borohidruro sódico. Además, los alcoholes de fórmula IV
se pueden preparar mediante la hidrólisis de los ésteres
correspondientes en un medio alcalino o ácido.
Los compuestos de partida de fórmula V son
conocidos o se preparan de acuerdo con métodos descritos para
preparar compuestos análogos.
c) Los compuestos de fórmula I según el presente
procedimiento se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos
de fórmula VI, en la que L tiene el significado de un grupo saliente
definido anteriormente para L^{1}, y los compuestos de fórmula
VII, en la que Q_{1} tiene el significado de oxígeno, nitrógeno,
azufre o -C\equivC-. Las reacciones de condensación más adecuadas
son reacciones de sustitución nucleófila sobre un átomo de carbono
saturado como se describe en la bibliografía.
Los compuestos de partida de fórmula VI (lo más
frecuentemente haluros) se pueden obtener mediante halogenación
(p.ej., bromación o cloración) de compuestos de fórmula IV con
agentes de halogenación habituales (ácido bromhídrico, PBr_{3},
SOCl_{2} o PCl_{5}) mediante procedimientos descritos en la
bibliografía. Los compuestos obtenidos se pueden aislar o se pueden
usar sin aislamiento como intermedios adecuados para la preparación
de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de partida de fórmula VII son
conocidos o se preparan de acuerdo con métodos descritos para la
preparación de compuestos análogos.
d) Los compuestos de fórmula I, en la que
Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o -S-, se pueden preparar
mediante la condensación de los compuestos de fórmula VIII y de los
compuestos de fórmula V, en la que L^{1} tiene el significado de
un grupo saliente definido anteriormente. La reacción se puede
llevar a cabo en las condiciones de reacción descritas en el método
b) o en las condiciones de reacción de sustitución nucleófila
descritas en la bibliografía.
Los alcoholes, aminas y tioles de partida se
pueden obtener mediante la reacción de agua, amoniaco o sulfuro de
hidrógeno con los compuestos VI según los procedimientos descritos
en la bibliografía.
e) Los alcoholes de estructura IV se pueden
oxidar a los correspondientes compuestos de fórmula VIII, en la que
Q_{1} tiene el significado de carbonilo, y que después, mediante
reacción con los reactivos de iluro correspondientes, pueden dar
como resultado una prolongación de la cadena y la formación de un
sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster como se
describe en la solicitud de patente HR nº 20000310.
Además de las reacciones mencionadas
anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar
transformando otros compuestos de fórmula I, y hay que entender que
la presente invención comprende también dichos compuestos y
procedimientos. Un ejemplo especial de un cambio de un grupo
funcional es la reacción del grupo aldehído con iluros de fósforo
elegidos que dan como resultado una prolongación de la cadena y la
formación de un sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster
como se describe en la solicitud de patente HR nº 20000310. Estas
reacciones se llevan a cabo en disolventes tales como benceno,
tolueno o hexano a temperatura elevada (lo más frecuentemente a
temperatura de ebullición).
Haciendo reaccionar los compuestos de fórmula VI
con 1-alquino en un medio alcalino (tal como amida
sódica en amoniaco), se obtienen los compuestos de fórmula I, en la
que Q_{1} es -C\equivC-. Las condiciones de reacción de este
procedimiento se describen en la bibliografía. En condiciones de
reacción similares (sustitución nucleófila) se pueden preparar
diversos derivados de éter, tioéter o amina.
La formilación de los compuestos de fórmula I
mediante procedimientos tales como, p.ej., la acilación de Vilsmeier
o la reacción de n-BuLi y N,N-dimetilformamida es
otro ejemplo general de una transformación. Las condiciones de
reacción de estos procedimientos son bien conocidas en la
bibliografía.
Mediante la hidrólisis de los compuestos de
fórmula I que tienen grupos nitrilo, amida o éster, se pueden
preparar compuestos con un grupo carboxilo, que son intermedios
adecuados para la preparación de otros compuestos con grupos
funcionales nuevos tales como, p.ej., ésteres, amidas, haluros,
anhídridos, alcoholes o aminas.
Las reacciones de oxidación o reducción son otra
posibilidad del cambio de sustituyentes en los compuestos de
fórmula I. Los agentes de oxidación usados con más frecuencia son
peróxidos (peróxido de hidrógeno, ácido
m-cloroperbenzoico o peróxido de benzoilo) o iones
permanganato, cromato o perclorato. Así por ejemplo, por oxidación
de un grupo alcohol con dicromato de piridinilo o clorocromato de
piridinilo, se forma un grupo aldehído, grupo que se puede
convertir en un grupo carboxilo por oxidación adicional. Mediante la
oxidación de los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} tiene
el significado de alquilo, con tetraacetato de plomo en ácido
acético o con N-bromosuccinimida mediante el uso de una
cantidad catalítica de peróxido de benzoilo, se obtiene el derivado
de carbonilo correspondiente.
Mediante una oxidación selectiva del grupo
alquiltio, se pueden preparar grupos alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo.
Mediante la reducción de los compuestos con un
grupo nitro, se hace posible la preparación de compuestos amino. La
reacción se lleva a cabo en condiciones habituales de hidrogenación
catalítica o electroquímicamente. Mediante hidrogenación catalítica
con el uso de paladio sobre carbono, los sustituyentes de alquenilo
se pueden convertir en alquilo, o el grupo nitrilo se puede
convertir en aminoalquilo.
Se pueden introducir diferentes sustituyentes de
la estructura aromática en los compuestos de fórmula I por
reacciones de sustitución convencionales o mediante cambios
habituales de grupos funcionales individuales. Los ejemplos de
dichas reacciones son sustituciones aromáticas, alquilaciones,
halogenación, hidroxilación así como oxidación o reducción de
sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción se
conocen de la bibliografía. Así por ejemplo, por sustitución
aromática se introduce un grupo nitro en presencia de ácido nítrico
y ácido sulfúrico concentrados. Mediante el uso de haluros de acilo
o haluros de alquilo, se pueden introducir un grupo acilo o un
grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de ácidos de
Lewis tales como tricloruro de aluminio o de hierro en condiciones
de reacción de Friedel-Crafts. Mediante la reducción
del grupo nitro, se obtiene un grupo amino, que se convierte
mediante una reacción de diazotación en un grupo de partida
adecuado, que se puede sustituir con uno de los siguientes grupos:
H, CN, OH, Hal.
Con el fin de evitar interacciones indeseadas en
las reacciones químicas, a menudo es necesario proteger algunos
grupos, tal como por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi. Para
este fin se puede usar un gran número de grupos protectores [Green
T.W., Wuts P.G.H., Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley and Sons, 1999] y la elección, uso y eliminación de los
mismos son métodos convencionales en la síntesis química.
Una protección conveniente para grupos amino o
alquilamino son grupos tales como p.ej. grupos alcanoilo (acetilo),
alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
tert-butoxicarbonilo); arilmetoxicarbonilo
(benciloxicarbonilo), aroilo (benzoilo) o alquilsililo
(trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones para
eliminar un grupo protector dependen de la elección y las
características de ese grupo. Así p.ej. los grupos acilo tales como
alcanoilo, alcoxicarbonilo o aroilo se pueden eliminar por
hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o hidróxido
de potasio), el tert-butoxicarbonilo o alquilsililo
(trimetilsililo) se pueden eliminar por tratamiento con un ácido
adecuado (ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o
trifluoroacético), mientras que el grupo arilmetoxicarbonilo
(benciloxicarbonilo) se puede eliminar por hidrogenación usando un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
Las sales de los compuestos de fórmula I se
pueden preparar mediante procedimientos conocidos en general tales
como, p.ej., haciendo reaccionar los compuestos de fórmula I con una
base o ácido correspondiente en un disolvente o mezcla de
disolventes apropiados, p.ej., éteres (éter dietílico) o alcoholes
(etanol, propanol o isopropanol).
Otro objetivo de la presente invención concierne
al uso de los presentes compuestos en la terapia de enfermedades y
estados inflamatorios, especialmente todas las enfermedades y
estados inducidos por una secreción excesiva de
TNF-\alpha e IL-1.
Se puede usar una dosis eficaz de inhibidores de
la producción de citocinas o de mediadores de la inflamación, que
son el objetivo de la presente invención, o sus sales
farmacológicamente aceptables, para la producción de fármacos para
el tratamiento y la profilaxis de cualquier estado patológico o
enfermedad inducido por la producción excesiva no regulada de
citocinas o mediadores de la inflamación.
La presente invención se refiere específicamente
a una dosis eficaz de un inhibidor de TNF-\alpha,
que se puede determinar por los métodos habituales.
La presente invención se refiere además a una
formulación farmacéutica que contiene una dosis atóxica eficaz de
los presentes compuestos, así como vehículos o disolventes
farmacéuticamente aceptables.
La preparación de formulaciones farmacéuticas
puede incluir la mezcla, granulación, compresión y disolución de
los ingredientes. Los vehículos químicos pueden ser sólidos o
líquidos. Los vehículos sólidos pueden ser lactosa, sacarosa,
talco, gelatina, agar, pectina, estearato magnésico, ácidos grasos,
etc. Los vehículos líquidos pueden ser jarabes, aceites tales como
aceite de oliva, aceite de girasol o aceite de soja, agua, etc. De
forma similar, el vehículo puede contener también un componente para
la liberación prolongada del componente activo tal como, p.ej.,
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden
usar diferentes formas de formulaciones farmacéuticas. Mediante el
uso de un vehículo sólido se pueden preparar comprimidos, cápsulas
de gelatina dura, polvos o gránulos que se pueden administrar en
cápsulas por vía oral. La cantidad del vehículo sólido puede
variar, pero principalmente es de 25 mg a 1 g. Si se usa un vehículo
líquido, la formulación estará en forma de un jarabe, emulsión,
cápsulas de gelatina blanda, líquidos inyectables estériles tales
como ampollas o suspensiones líquidas no acuosas.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden aplicar por vía oral, parenteral, local,
intranasal, intrarrectal e intravaginal. La vía parenteral en esta
memoria significa aplicaciones intravenosas, intramusculares y
subcutáneas. Las formulaciones adecuadas de los presentes compuestos
se pueden usar en la profilaxis así como en el tratamiento de
enfermedades y estados inflamatorios inducidos por una producción
excesiva no regulada de citocinas o mediadores de la inflamación,
principalmente TNF-\alpha. Estos comprenden
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros
estados patológicos y enfermedades artríticas, eccemas, psoriasis y
otros estados cutáneos inflamatorios, enfermedades oculares
inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y asma.
La acción inhibidora de los presentes compuestos
en la secreción de TNF-\alpha e
IL-1 se determinó por los siguientes experimentos
in vitro e in vivo:
Se prepararon células mononucleares de sangre
periférica humana (PBMC) a partir de sangre completa heparinizada
después de separar las PBMC en
Ficoll-Paque^{TM}Plus
(Amersham-Pharmacia). Para determinar el nivel de
TNF-\alpha, se cultivaron
3,5-5x10^{4} células en un volumen total de 200
\mul durante 18 a 24 horas en placas de microtitulación de fondo
plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640, en el que se añadió
un 10% de FBS (suero bovino fetal, Biowhittaker) previamente
inactivado a 56ºC/30 min, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml
de estreptomicina y HEPES 20 mM (GIBCO). Las células se incubaron a
37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5% y 90% de humedad. En un
control negativo las células se cultivaron solo en el medio (NC),
mientras en el control positivo la secreción de
TNF-\alpha se provocó mediante la adición de 1
ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4,
SIGMA) (PC). Se investigó el efecto de las sustancias ensayadas
sobre la secreción de TNF-\alpha después de
añadirlas a los cultivos de células estimuladas con LPS (TS). El
nivel de TNF-\alpha en el líquido sobrenadante de
las células se determinó por el procedimiento ELISA de acuerdo con
las sugerencias del fabricante (R&D Systems). La sensibilidad
del ensayo fue de <3 pg/ml de TNF-\alpha. El
nivel de IL-1 se determinó en un ensayo en las
mismas condiciones y con el mismo número de células y la misma
concentración del estímulo, por el procedimiento de ELISA (R&D
Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de
TNF-\alpha o IL-1 se calculó
mediante la ecuación:
% de inhibición
= [1 - (TS-NC)/(PC-NC)] *
100.
El valor de CI_{50} se definió como la
concentración de sustancia a la que se inhibió un 50% de la
producción de
TNF-\alpha.
TNF-\alpha.
Los compuestos que muestran una CI_{50} con
concentraciones 20 \muM o inferiores son activos.
Con el fin de obtener macrófagos peritoneales,
se inyectó vía i.p. en cepas de ratones macho Balb/C, de 8 a 12
semanas de edad, 300 \mug de zymosan (SIGMA) disuelto en un tampón
de fosfato (PBS) en un volumen total de 0,1 ml/ratón. Después de 24
horas los ratones fueron eutanizados de acuerdo con el Acta de
bienestar de los animales de laboratorio. La cavidad peritoneal se
lavó con una solución fisiológica estéril (5 ml). Los macrófagos
peritoneales obtenidos se lavaron dos veces con una solución
fisiológica estéril, y tras la última centrifugación (350 g/10
min), se resuspendieron en RPMI 1640, al que se había añadido un 10%
de porción de FBS. Con el fin de determinar la secreción de
TNF-\alpha, se cultivaron 5x10^{4}
células/pocillo en un volumen total de 200 \mul durante 18 a 24
horas en placas de microtitulación con un fondo plano (96 pocillos,
Falcon) en medio RPMI 1640, al que se añadió un 10% de suero bovino
fetal (FBS, Biowhittaker) inactivado con calor, 100 unidades/ml de
penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, HEPES 20 mM y
2-mercaptoetanol 50 \muM (todos de GIBCO). Las
células se incubaron a 37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5% y
90% de humedad. En un control negativo las células se cultivaron
solo en un medio (NC), mientras que en el control positivo la
secreción de TNF-\alpha se provocó por adición de
lipopolisacáridos 10 ng/ml (LPS, E. coli serotipo 0111:B4,
SIGMA) (PC). Se investigó el efecto de las sustancias sobre la
secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a
los cultivos de células estimuladas con LPS (TS). Los niveles de
TNF-\alpha e IL-1 en el
sobrenadante de las células se determinaron mediante un
procedimiento de ELISA específico de TNF-\alpha e
IL-1 (R&D Systems, Biosource). El porcentaje de
inhibición de la producción de TNF-\alpha o
IL-1 se calculó mediante la ecuación:
% de inhibición
= [1 - (TS-NC)/(PC-NC)] *
100.
El valor de CI_{50} se definió como la
concentración de sustancia a la que se inhibió un 50% de la
producción de
TNF-\alpha.
TNF-\alpha.
Los compuestos que muestran una CI_{50} con
concentraciones de 10 \muM o inferiores son activos.
La secreción de TNF-\alpha o
IL-1 en ratones se indujo de acuerdo con el método
ya descrito (Badger A.M. et al., J. Pharmac. Env. Therap.,
1996, 279:1453-1461). Se usaron ratones macho
Balb/C, de 8 a 12 semanas de edad, en grupos de 6 a 10 animales.
Los animales se trataron por v.o. sólo con disolvente (en los
controles negativos y positivos) o con soluciones de las sustancias
30 minutos antes del tratamiento i.p. con LPS (E. coli
serotipo 0111:B4, Sigma) con una dosis de 1-25
\mug/animal. Dos horas después los animales se eutanizaron
mediante inyección i.p. de Roumpun (Bayer) y Ketanest
(Parke-Davis). Se cogió una muestra de sangre de
cada animal en un tubo Vacutainer (Becton Dickinson) y se separó el
plasma de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El nivel de
TNF-\alpha en el plasma se determinó por el
procedimiento ELISA (Biosource, R&D Systems) de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. La sensibilidad del ensayo era de
TNF-\alpha <3 pg/ml. El nivel de
IL-1 se determinó por el procedimiento ELISA
(R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de
TNF-\alpha o IL-1 se calculó
mediante la ecuación:
% de inhibición
= [1 - (TS-NC)/(PC-NC)] *
100.
Son activos los compuestos que muestran 30% o
más de inhibición de la producción de TNF-\alpha
con una dosis de 10 mg/kg.
En este ensayo el dolor se induce por inyección
de un agente irritante, lo más frecuente ácido acético, en la
cavidad peritoneal del ratón. Los animales reaccionan con
contorsiones características, lo que ha dado nombre al ensayo
(Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968,
32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol.
Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A
et al., Agents Actions, 1988,
23:29-31). El ensayo es conveniente para la
determinación de la actividad analgésica. Procedimiento: se usaron
ratones macho Balb/C (Charles River, Italia), de 8 a 12 semanas de
edad. Un grupo de control recibió metilcelulosa p.o. 30 minutos
antes de la aplicación i.p. de ácido acético con una concentración
de 0,6%, mientras que los grupos de ensayo recibieron sustancias
patrón (ácido acetilsalicílico) o de ensayo en metilcelulosa p.o. 30
minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético al 0,6%
(volumen 0,1 ml/10 g). Los ratones se pusieron individualmente bajo
embudos de vidrio y se registró el número de contorsiones durante
20 minutos para cada animal. El porcentaje de inhibición de las
contorsiones se calculó de acuerdo con la ecuación:
% de inhibición
= (valor medio del número de contorsiones en el grupo de control -
número de contorsiones en el grupo de ensayo) / número de
contorsiones en el grupo de control *
100.
Son activos los compuestos que muestran una
actividad analgésica como el ácido acetilsalicílico o mejor.
Se usaron ratones macho Balb/C (Charles River,
Italia), de 8 a 12 semanas de edad. Se diluyó LPS aislada de
Serratie marcessans (Sigma, L-6136) en
solución fisiológica estéril. La primera inyección de LPS se
administró por vía intradérmica con una dosis de 4 \mug/ratón. De
18 a 24 horas más tarde, se administraron LPS por vía i.v. con una
dosis de 90-200 \mug/ratón. Un grupo de control
recibió dos inyecciones de LPS como se ha descrito antes. Los
grupos de ensayo recibieron sustancias por vía p.o. media hora antes
de cada aplicación de LPS. Se observó la supervivencia después de
24 horas.
Son activas las sustancias con las que con una
dosis de 30 mg/kg la supervivencia era 40% o más.
Los compuestos de los Ejemplos
3-9 muestran actividad en al menos dos de los
ensayos investigados, aunque estos resultados representan solamente
una ilustración de la actividad biológica de los compuestos, y no
deberían limitar la invención de ninguna manera.
Una disolución etanólica de
11-dimetilaminometilen-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona
(2,8 mmoles en 10 ml de etanol) se enfrió a 0ºC y se le añadió
hidrazina etanólica (3,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
una temperatura de 0-5ºC durante 2 horas. Después
se evaporó el disolvente y el contenido evaporado se extrajo con
acetato de etilo. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice, tras lo cual se
aisló un producto aceitoso.
Según el procedimiento anterior, partiendo
de
11-dimetilaminometilen-11H
dibenzo[b,f]tiepin-10-ona
se aislaron también los isómeros
tautoméricos:
2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol
(15A) y
2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol
(15B).
A una disolución metanólica de compuesto 9B
(1,64 mmoles) enfriada a 0ºC, se le añadió NaBH_{4} (2 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a una temperatura de
0 a 5ºC. Después la mezcla de reacción se neutralizó mediante la
adición de ácido acético, el disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo seco se extrajo con diclorometano. El
producto orgánico bruto (aceite amarillo) se disolvió en una pequeña
cantidad de acetato de etilo, y mediante la adición de hexano se
obtuvo un producto puro en forma de cristales blancos.
Según el procedimiento anterior, partiendo de:
10B, 11B, 12B, 13B se prepararon y se aislaron los alcoholes:
(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol
(17B),
[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol
(18B),
[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol
(19B),
[11-cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diazadibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol
(20B).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (1,1 mmoles) en hidróxido sódico
al 50% (5 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (una
cantidad catalítica) y una disolución de alcohol 15A (0,17 mmoles)
en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura
de ebullición con agitación vigorosa durante 4 horas. Después se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después
de purificar el residuo de la evaporación mediante cromatografía en
una columna, se aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,29 (s, 6H);
2,57 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,93-4,11 (m, 2H);
4,38-4,59 (m, 2H); 7,14-7,74 (m,
8H); 7,85 (s, 1H).
EM (m/z): 366 [MH]^{+}.
Mediante la reacción del alcohol 15A (0,17
mmoles) e hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (0,95 mmoles), se obtuvo un
producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,8 (m, 2H); 2,34
(s, 6H); 2,47 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,91-4,03 (m,
2H); 4,39-4,52 (m, 2H); 7,29-7,74
(m, 8H); 7,86 (s, 1H).
EM (m/z): 380,1 [MH]^{+}.
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (2,1 mmoles) en hidróxido sódico
al 50% (10 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (20 mg)
y una disolución de alcohol 15B (0,34 mmoles) en tolueno (10 ml).
La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de ebullición con
agitación vigorosa durante 4 horas. Después se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El
extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el
residuo de la evaporación mediante cromatografía en una columna, se
aisló un producto aceitoso.
EM (m/z): 366,2 [MH]^{+}.
Mediante la reacción de alcohol 15B (0,34
mmoles) e hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (1,9 mmoles), se obtuvo un
producto aceitoso.
EM (m/z): 380,2 [MH]^{+}.
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (5,2 mmoles) en hidróxido sódico
al 50% (5 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (50 mg)
y una disolución de alcohol 16B (0,41 mmoles) en tolueno (15 ml).
La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de ebullición con
agitación vigorosa durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El
extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el
residuo de la evaporación mediante cromatografía en una columna, se
aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,28 (m, 6H);
2,56 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,52 (t,
2H); 7,15-7,85 (m, 13H).
EM (m/z): 440,4 [MH]^{+}.
Mediante la reacción de alcohol 16B (0,41
mmoles) e hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (5,1 mmoles), se obtuvo un
producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,04 (m, 2H);
2,55 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 3,57 (t, 2H); 4,32 (s,
2H); 4,51 (t, 2H); 7,13-7,86 (m, 13H).
EM (m/z): 454,4 [MH]^{+}.
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (5,2 mmoles) en hidróxido sódico
al 50% (5 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (50 mg)
y una disolución de alcohol 17B (3,3 mmoles) en tolueno (15 ml). La
mezcla de reacción se calentó a la temperatura de ebullición con
agitación vigorosa durante 4 horas. Después se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El
extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se evaporó a presión reducida. Después de purificar el
residuo de la evaporación mediante cromatografía en una columna, se
aisló un producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,72 (d, 6H);
3,08 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,15-4,27
(m, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,11-7,84 (m, 13H).
EM (m/z): 456,1 [MH]^{+}.
Mediante la reacción de alcohol 17B (0,33
mmoles) e hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (5,1 mmoles), se obtuvo un
producto aceitoso.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,96 (m, 2H);
2,44 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 3,55 (m,
1H); 3,89 (m, 2H); 4,2-4,55 (m, 2H);
7,1-7,8 (m, 13 H).
MS (m/z): 470,1 [MH]^{+}.
Dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
(IA; X = O, Y = Z = R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2},
R^{2} = H)
Dimetil-[2-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
(IB; X = O, Y = Z = R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2},
R^{2} = H)
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (2,43 mmoles) en hidróxido
sódico al 50% (5 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio
(una cantidad catalítica) y una disolución de alcohol 18B (0,35
mmoles) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó con
agitación vigorosa y reflujo durante 4 horas. Después se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El
producto obtenido
dimetil-{2-[2-(2-trimetilsililetoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-amina
en una forma aceitosa se usó en una síntesis posterior sin
purificación adicional.
En HCl 0,5 M en metanol (4 ml) se disolvió
dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-amina
y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de ebullición
durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se neutralizó
mediante la adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico
y el producto orgánico se extrajo con diclorometano. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice, tras lo cual se aisló un producto aceitoso, una mezcla
tautomérica de
dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
y
dimetil-[2-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 336 [MH]^{+}; 335
[M-H]^{-}.
Dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
(IA; X = O, Y = Z = H, R^{1} = (CH_{3})_{2}
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Dimetil-[3-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
(IB; X = O, Y = Z = H, R^{1} = (CH_{3})_{2}
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante la reacción de alcohol 18B (0,2 mmoles)
e hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo
(1,9 mmoles), se obtuvo
dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}-amina
en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 0,06 (s, 9H);
0,92 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,89 (m, 2H);
3,67-3,73 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 5,67 (s, 2H);
7,18-7,81 (m, 8H).
EM (m/z): 480,3 [MH]^{+}.
Tras la eliminación del grupo protector de N y
la purificación del producto mediante cromatografía en una columna,
se obtuvo una mezcla tautomérica de
dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
y
dimetil-[3-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 350,2 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
(IA; X = S, Y = Z = H, R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2},
R^{2} = H)
Dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
(IB; X = S, Y = Z = H, R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2},
R^{2} = H)
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (2,1 mmoles) en hidróxido sódico
al 50% (2,5 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (50
mg) y una disolución de alcohol 19B (0,21 mmoles) en tolueno (15
ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa a la
temperatura de ebullición durante 4 horas. Después se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después
de purificar el residuo evaporado mediante cromatografía en una
columna, se aisló
dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 482,2 [MH]^{+}.
Tras la eliminación del grupo protector de
N y la purificación del producto mediante cromatografía en
una columna como se describió en el Ejemplo 7, se obtuvo una mezcla
tautomérica de
dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
y
dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 352 [MH]^{+}; 350
[M-H]^{-}.
Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
(IA; X = S, Y = Z = H, R^{1} = (CH_{3})_{2}
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
(IB; X = S, Y = Z = H, R^{1} = (CH_{3})_{2}
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
N(CH_{2})_{3}OCH_{2}, R^{2} = H)
Mediante la reacción de alcohol 19B (0,15
mmoles) e hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (1,8 mmoles), se obtuvo
dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}-
amina en forma de un producto aceitoso.
EM (m/z): 496 [MH^{+}].
\global\parskip0.900000\baselineskip
Tras la eliminación del grupo protector de N y
la purificación del producto mediante cromatografía en una columna
como se describió en el Ejemplo 7, se obtuvo una mezcla tautomérica
de
dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
y
dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 366 [MH]^{+}; 364
[M-H]^{-}.
[2-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina
(IA; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2},
R^{2}=H)
[2-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina
(IB; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2},
R^{2} = H)
A una disolución de hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (2,4 mmoles) en hidróxido sódico
al 50% (5 ml), se le añadió cloruro de benciltrietilamonio (50 mg)
y una disolución de alcohol 20B (0,23 mmoles) en tolueno (15 ml).
La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa a la
temperatura de ebullición durante 4 horas. Después se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. Después
de purificar el residuo de la evaporación mediante cromatografía en
una columna, se aisló
{2-[11-cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diazadibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-dimetil-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 500,2 [MH]^{+}.
Tras la eliminación del grupo protector de
N y la purificación del producto mediante cromatografía en
una columna, se obtuvo una mezcla tautomérica de:
[2-(11-cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina
y
[2-(11-cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 370,1 [MH]^{+}.
[3-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-dimetil-amina
(IA; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2},
R^{2} = H)
[3-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-dimetil-amina
(IB; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R^{1} =
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2},
R^{2} = H)
Mediante la reacción de alcohol 20B (0,23
mmoles) e hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (2,2 mmoles), se obtuvo
{3-[11-cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}-dimetil-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z): 514,2 [MH]^{+}.
Tras la eliminación del grupo protector de N y
la purificación del producto mediante cromatografía en una columna,
se obtuvo una mezcla tautomérica de
[3-(11-cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-dimetil-amina
y
[3-(11-cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-dimetil-amina
en forma de un aceite.
EM (m/z ): 384,2 [MH]^{+}.
Procedimiento
A
Una disolución etanólica de
11-dimetilaminometilen-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona
(6 mmoles) se enfrió a 0ºC y a la disolución enfriada se le añadió
hidrato de hidrazina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a una
temperatura de 0 a 5ºC durante 2 horas, después se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo seco se disolvió en una
mezcla de agua y diclorometano. El producto bruto obtenido después
de la extracción con diclorometano se purificó mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice, mediante la cual se
obtuvo un producto cristalino de color amarillo.
Según el procedimiento anterior, a partir del
compuesto
se preparó una mezcla tautomérica de
1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(2A) y
2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(2B),
y a partir del compuesto
se preparó una mezcla tautomérica de
11-cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(3A) y
11-cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(3B).
Procedimiento
B
La mezcla tautomérica de los compuestos
1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(1A) y
2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(1B) (3,93 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). A la
disolución se le añadió lentamente hidruro sódico (dispersión del
60% en aceite mineral, 200 mg). Cuando se detuvo la producción de
hidrógeno (aprox. 30 minutos), se añadió yoduro de
n-tetrabutilamonio (una cantidad catalítica) y
bromuro de 2-feniletilo (8 mmoles). Después la
mezcla de reacción se calentó a la temperatura de ebullición durante
5 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
seco se disolvió en una mezcla de agua y diclorometano. El producto
orgánico se extrajo con diclorometano y el producto bruto se
purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice,
tras lo cual se aisló un producto cristalino de color amarillo.
Según el procedimiento anterior, a partir de la
mezcla tautomérica de 2A y 2B se preparó
2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(5B).
Procedimiento
C
La mezcla tautomérica de los compuestos
1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(1A) y
2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(1B) (5,1 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml). A la
disolución se le añadió lentamente hidruro sódico (dispersión del
60% en aceite mineral, 475 mg). Cuando se detuvo la producción de
hidrógeno (aprox. 30 minutos), se añadió
2-clorometoxietil-trimetilsilano
(5,7 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de
ebullición durante 5 horas, el disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo seco se disolvió en una mezcla de agua y
diclorometano. El producto orgánico se extrajo con diclorometano y
el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, tras lo cual se aisló un producto cristalino de color amarillo.
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, tras lo cual se aisló un producto cristalino de color amarillo.
A partir de la mezcla tautomérica de 2A y 2B, se
preparó el isómero
2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(7B).
A partir de la mezcla tautomérica de 3A y 3B, se
preparó el isómero
11-cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azuleno
(8B).
Procedimiento
D
El compuesto 4B (1,5 mmoles), en una corriente
de argón, se disolvió en THF seco (15 ml) y la disolución se enfrió
a -78ºC. A la disolución se le añadió gota a gota
n-BuLi (disolución 1 M en THF, 3,6 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 60 minutos y después se
añadió dimetilformamida (1 ml). Después la mezcla de reacción se
calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, a la cual se agitó
durante 30 minutos. Después se añadió una pequeña cantidad de agua
(1 ml) a la mezcla de reacción y el producto orgánico se extrajo con
diclorometano. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
en una columna de gel de sílice, tras lo cual se aisló un producto
aceitoso.
Según el procedimiento anterior, mediante la
formilación de los compuestos 5B, 6B, 7B, 8B, se prepararon los
compuestos:
2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-carbaldehído
(10B),
2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-carbaldehído
(11B),
2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-carbaldehído
(12B),
11-cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diazadibenzo[e,h]azulen-3-carbaldehído
(13B).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula I
en la
que
X puede ser CH_{2} o un heteroátomo tal como
O, S, S(=O), S(=O)_{2}, o NR^{a}, en la que R^{a} es
hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z indican independientemente entre sí uno o
más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo
de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4},
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
ciano, nitro;
R^{1} puede ser CHO, CH_{2}OH, un
sustituyente de fórmula II:
en la
que
R^{3} y R^{4} pueden ser simultáneamente o
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o junto con N tienen el
significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
m y n representan un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan,
independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos
en los que los
sustituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente
entre sí hidrógeno, halógeno, un arilo o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, ciano, nitro o
juntos forman un grupo carbonilo o imino;
o R^{1} puede ser hidrógeno con tal de que
R^{2} sea simultáneamente
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2};
R^{2} tiene el significado de hidrógeno,
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}, o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; y los compuestos seleccionados de
los siguientes:
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
(2-Fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
(2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol,
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-propil}-amina;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]-etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]-propil}-amina;
así como sales y solvatos de los
mismos farmacológicamente
aceptables,
en los que para todos los sustituyentes
anteriormente mencionados arilo es un grupo que tiene el significado
de un anillo aromático así como de anillos aromáticos fusionados
que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos
anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces
alternantes entre los átomos de carbono; en los que heteroarilo es
un grupo, que es un grupo aromático o parcialmente aromático de un
anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos, y al menos uno de
ellos es un heteroátomo, tal como O, S o N; en los que el
heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o seis
miembros, completamente saturado o parcialmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo, tal como O, S o N;
en los que un grupo alquilo opcionalmente
sustituido es un grupo alquilo opcionalmente con uno, dos, tres o
más sustituyentes, que son átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo,
sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo,
y en los que un arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente
sustituido es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico, que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que X tiene el significado de S o O.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que Y tiene el significado de H y Z tiene el significado de H o
Cl.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} tiene el significado de hidrógeno, con tal de que
R^{2} sea simultáneamente
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; CHO o CH_{2}OH y R^{2} tiene el
significado de H, (CH_{3})_{3}
SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}.
SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}.
5. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} tiene el significado de la fórmula II.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que el símbolo m tiene el significado de 1, Q_{1} tiene el
significado de O, n tiene el significado de 1 ó 2, Q_{2} tiene el
significado de CH_{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado de
H o CH_{3}, y R^{2} tiene el significado de H,
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}, o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}.
7. Los compuestos seleccionados de acuerdo con
la reivindicación 1:
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
(2-Fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
(2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol.
8. Los compuestos y sales seleccionados de
acuerdo con la reivindicación 1:
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]propil}-amina;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]-propil}-amina;
Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina;
Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina;
Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina;
Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina;
Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-amina;
Dimetil-[2-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina;
Dimetil-[2-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina;
Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}-amina;
Dimetil-[3-(1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina;
Dimetil-[3-(2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina;
Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-amina;
Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina;
Dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-amina;
Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}-amina;
Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)propil]-amina;
Dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-amina;
{2-[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-etil}-dimetil-
amina;
[2-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina;
[2-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-etil]-dimetil-amina;
{3-[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi]-propil}-dimetil-
amina,
[3-(11-Cloro-1H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-dimetil-amina;
[3-(11-Cloro-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoxi)-propil]-dimetil-amina.
9. El procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X puede ser CH_{2} o un heteroátomo tal como
O, S, S(=O), S(=O)_{2}, o NR^{a}, en la que R^{a} es
hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z indican independientemente entre sí uno o
más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo
de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{4},
N-(alquil C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4)}carbonilo, ciano,
nitro;
R^{1} puede ser CHO, CH_{2}OH, o un
sustituyente de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3} y R^{4} pueden ser simultáneamente o
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo o junto con N tienen el
significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
m y n representan un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan,
independientemente entre sí, oxígeno, azufre o los grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los
sustituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente
entre sí hidrógeno, halógeno, un arilo o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, ciano, nitro o
juntos forman un grupo carbonilo o imino;
o R^{1} puede ser hidrógeno con tal de que
R^{2} sea simultáneamente
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2} o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2};
\newpage
R^{2} tiene el significado de hidrógeno,
(CH_{3})_{3}SiCH_{2}CH_{2}OCH_{2}, o
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}; y los compuestos seleccionados de
los siguientes:
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol;
2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol;
(2-Fenetil-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
(2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]metanol;
[2-(2-Trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol;
[11-Cloro-2-(2-trimetilsilil-etoximetil)-2H-8-oxa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol,
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo@[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoxi]-propil}-amina;
Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]-etil}-amina;
Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoxi]-propil}-amina;
así como sales y solvatos de los
mismos farmacológicamente
aceptables,
en los que para todos los sustituyentes
anteriormente mencionados arilo es un grupo que tiene el significado
de un anillo aromático así como de anillos aromáticos fusionados
que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos
anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces
alternantes entre los átomos de carbono; en los que heteroarilo es
un grupo, que es un grupo aromático o parcialmente aromático de un
anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos, y al menos uno de
ellos es un heteroátomo, tal como O, S o N; en los que el
heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o seis
miembros, completamente saturado o parcialmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo, tal como O, S o N;
en los que un grupo alquilo opcionalmente
sustituido es un grupo alquilo opcionalmente con uno, dos, tres o
más sustituyentes, que son átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo,
sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo,
y en los que un arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente
sustituido es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico, que está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, amino, N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfinilo,
(alquil C_{1}-C_{4})sulfinilo,
caracterizado porque los procedimientos
de preparación comprenden
a) para los compuestos de fórmula I, en la que
R^{1} tiene el significado de CHO,
la formilación de los compuestos de fórmula
III
b) para los compuestos de fórmula
I, en la que Q_{1} tiene el significado de
-O-,
una reacción de los alcoholes de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
con los compuestos de fórmula
V
en la que L^{1} tiene el
significado de un grupo
saliente,
c) para los compuestos de fórmula I, en la que
Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-,
una reacción de los compuestos de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L tiene el significado de
un grupo saliente, con los compuestos de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
d) para los compuestos de fórmula
I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o
-S-,
una reacción de los compuestos de fórmula
VIII
con los compuestos de fórmula V, en
la que L^{1} tiene el significado de un grupo
saliente;
e) para los compuestos de fórmula I, en la que
Q_{1} tiene el significado de -C=C-,
una reacción de los compuestos de fórmula VIII,
en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo, con iluros de
fósforo.
10. El uso de los compuestos de fórmula I según
la reivindicación 4 como intermedios para la preparación de
1,2-diaza-dibenzoazulenos de fórmula
I que tienen una acción antiinflamatoria.
11. El uso de los compuestos de fórmula I según
la reivindicación 5 para la preparación de un medicamento que
inhibe la producción de citocinas o de mediadores de la inflamación
en el tratamiento y la profilaxis de cualquier estado patológico o
enfermedad inducido por la producción excesiva no regulada de
citocinas o mediadores de la inflamación, mediante la
administración de una dosis atóxica de preparaciones farmacéuticas
apropiadas de forma peroral, parenteral o local.
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