ES2307613T3 - Nuevas formas de cuerpos solidos de la mesoprogestina 11beta-4e-(hidroxiiminometil)fenil-17alfa-metoximetil-17beta-metoxi-estra-4,9-dien-3ona. - Google Patents
Nuevas formas de cuerpos solidos de la mesoprogestina 11beta-4e-(hidroxiiminometil)fenil-17alfa-metoximetil-17beta-metoxi-estra-4,9-dien-3ona. Download PDFInfo
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Abstract
El compuesto 11Beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17alfa-metoximetil-17Beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona amorfa, caracterizado porque no puede verse ningún reflejo cristalino en el difractograma de polvo de rayos X (XRPD).
Description
Nuevas formas de cuerpos sólidos de la
mesoprogestina
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El presente invento se refiere a una nueva forma
de cuerpos sólidos de la mesoprogestina
11\beta-[4E-(hidroxiimino-
metil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona (oxima J 867), en particular a una forma amorfa muy pura y estable del compuesto J 867, a un procedimiento para su preparación así como a su utilización en composiciones farmacéuticas.
metil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona (oxima J 867), en particular a una forma amorfa muy pura y estable del compuesto J 867, a un procedimiento para su preparación así como a su utilización en composiciones farmacéuticas.
El compuesto
11\beta-[4-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
es conocido por ejemplo a partir del documento de solicitud de
patente europea EP-A-0.648.778 o
respectivamente del documento de solicitud de patente alemana
DE-A-43.32.283. La forma allí
obtenida después de una recristalización a partir de una mezcla de
cloruro de metileno e isopropanol, funde a 118ºC. En el caso de la
forma cristalina descrita se trata de un solvato en isopropanol con
14% de isopropanol (véase XRPD: Tabla 2/Figura 4). Es
característica de la oxima su fuerte tendencia a separarse por
cristalización como un solvato a partir de disolventes. Sin
embargo, la forma de solvato es poco apropiada para aplicaciones
farmacéuticas. La fijación de los disolventes a la sustancia es muy
firme y es soltada tan sólo a unas temperaturas más altas. Los
solvatos de oximas desprenden totalmente al disolvente en general
tan sólo por encima de 100ºC. En este caso, dependiendo de la
velocidad de calentamiento, resultan unas formas mixtas amorfas -
cristalinas heterogéneas.
La purificación de la oxima con respecto de
productos secundarios de la reacción de oximación (dioximas,
Z-oxima) se efectúa mediante una costosa
cromatografía en columna con gradientes de mezclas de tolueno y
acetona. Una purificación mediante procedimientos de cristalización
es dificultada por las solubilidades generalmente malas en los
disolventes que entran en cuestión para ella. Se añade a esto en
sentido restrictivo el hecho de que a unas temperaturas más altas
en solución aparece una isomerización del isómero E del compuesto
para dar el isómero Z.
Es misión del invento, por lo tanto, reemplazar
la costosa cromatografía en columna por medio de un procedimiento
apropiado y poner a disposición una forma sólida homogénea, exenta
de disolventes y estable, que tenga buenas propiedades
farmacéuticas.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa, la cual está caracterizada porque no puede verse ningún
reflejo cristalino en el difractograma de polvo de rayos X (XRPD;
Figuras 1 a/b), o respectivamente su modificación está caracterizada
por el espectro de IR (infrarrojos) que se representa en la Figura
2.
Se pueden preparar solvatos cristalinos de
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
mediante un procedimiento, que comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar un solvato de la 11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona y disolver el solvato por encima de la solubilidad de saturación en un disolvente, en particular tolueno, que es distinto del disolvente del solvato y en el que la estructura cristalina del solvato es inestable,
- b)
- eventualmente añadir otro disolvente adicional como agente inhibidor de la recristalización, en particular metanol o acetato de etilo, y
- c)
- añadir un disolvente que forma solvatos, en particular etanol, acetona y metil-terc.-butil-éter (MtBE) y cristalizar el solvato.
Los solvatos cristalinos de
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona,
a saber el solvato en metil-terc.-butil-éter, el
solvato en acetona y el solvato en etanol, estando caracterizadas
las formas altamente cristalinas por los difractogramas de polvo de
rayos X que se representan en las Figuras 3 a/b/c y en la Tabla 1,
son nuevos y constituyen compuestos intermedios en la ruta para
llegar a la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa.
Mediante una desecación del solvato cristalino,
precedentemente obtenido, de
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)-fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona,
en particular mediante una desolvatación térmica, preferiblemente
en vacío y con una velocidad de calentamiento en el producto de por
lo menos 0,5ºC/min, o a partir de una solución del solvato mediante
una desecación por atomización (XPRD, Figura 1) por debajo del
punto de transición vítrea de la estructura amorfa, se obtiene
entonces la forma amorfa de
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona.
Son objeto del presente invento también unas composiciones
farmacéuticas, en particular unas composiciones farmacéuticas
sólidas, que comprenden la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa descrita precedentemente, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente compatible y/o un agente de dilución.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se preparan de una manera de por sí conocida con los
usuales materiales de vehículo o agentes diluyentes, sólidos o
líquidos, que son usuales, y con las sustancias auxiliares técnicas
farmacéuticas utilizadas usualmente de un modo correspondiente al
tipo deseado de aplicación, con una apropiada dosificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En las Figuras 1 a y b se representan los
difractogramas de polvo de rayos X de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa.
En la Figura 2 se representa un espectro de IR
de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa.
En la Figura 3 (Tabla 1) se representan
difractogramas de polvo de rayos X del solvato en
metil-terc.-butil-éter, del solvato en acetona, del
solvato en etanol y del solvato en isopropanol (compárese la Tabla
1) de
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona.
En la Figura 5 se representa un difractograma de
polvo de rayos X de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa en el momento 0 (comienzo), después de 12 meses a 25ºC y
después de 12 meses a 40ºC.
En la Figura 6 se muestra la solubilidad del
ansolvato de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
altamente cristalino (que no es objeto de esta patente) o
respectivamente de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa en agua, con y sin un agente tensioactivo.
El invento se refiere a nueva forma amorfa muy
pura y estable de la mesoprogestina
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
(J 867):
y de las formas de solvatos de la J
867, que constituyen productos intermedios para la preparación de la
forma amorfa. Como problema que se plantea al preparar la forma
amorfa o respectivamente la forma altamente cristalina, se ha
manifestado el hecho de que la sustancia en el estadio de la
desolvatación atraviesa un estadio intermedio amorfo, a partir del
cual, dependiendo de la velocidad de calentamiento, de la
temperatura final y de la duración de la desecación, recristaliza
más o menos totalmente la forma de ansolvato/anhidrato. El grado de
la cristalinidad es sin embargo difícil de regular, de manera tal
que resultan unas formas mixtas heterogéneas a base de porciones
amorfas y porciones cristalinas. Además, la carga térmica de la
estructura química que tiene tendencia a la isomerización en Z y al
desdoblamiento de la oxima, conduce a un empeoramiento de la
pureza.
La preparación de la forma de solvato, que es
apropiada para la forma final sólida de la oxima, se puede unir
conforme al invento con la separación del isómero Z y de las
dioximas. Mediante un aprovechamiento planificado de la
inestabilidad termodinámica de apropiados solvatos, preferiblemente
del solvato en metil-terc.-butil-éter (MTBE), en un
entorno de disolvente apropiado para esto, una disolución total del
retículo del solvato es posible ampliamente por encima del límite
de solubilidad y ya en la proximidad de la temperatura ambiente. Al
entrar en contacto con tolueno en la relación másica de 1:2 a 1:1,
la forma cristalina del solvato en MTBE, a pesar de la solubilidad
solamente pequeña en tolueno, de solamente 3,3% en peso, ya se
disuelve rápida y totalmente a 20-35ºC. Se efectúa
una denominada fusión fría. Este estado se puede mantener estable
mediante una adición de apropiados disolventes como agentes
inhibidores de la recristalización para aplicaciones técnicas. Así,
el estado de sobresaturación en una solución toluénica se puede
estabilizar por adición de solamente 5% en volumen de metanol
durante varias horas. A continuación, por adición del disolvente que
forma de solvatos (MTBE) en una concentración apropiada (p.ej. de
100 - 130% en volumen de MTBE, referido al tolueno empleado, se
forma de nuevo el retículo del solvato, permaneciendo las impurezas
en su mayor parte en solución.
Mediante un procedimiento especialmente rápido
de desecación, preferiblemente de desecación por atomización, por
debajo del punto de transición vítrea directamente a partir de la
solución del solvato de la oxima J 867 en un disolvente orgánico,
preferiblemente etanol, se puede obtener una estructura estable,
totalmente amorfa y exenta de disolventes. Para esto, una oxima
disuelta en etanol en una proporción de 3 a 13% en peso se atomiza
a través de un apropiado equipo de atomización (boquilla para dos
sustancias o atomizador centrífugo) en nitrógeno caliente, y en un
período de tiempo extremadamente corto se seca para dar partículas
microfinas amorfas. La temperatura de entrada del nitrógeno es en
este caso de 120ºC a 200ºC, de manera preferida de 150ºC - 180ºC.
La relación entre la solución de oxima y el gas de desecación
debería ser en este caso de 0,01 a 0,3 kg de la solución/m^{3} de
N_{2}, de manera preferida de 0,08 a 0,12 kg de la
solución/m^{3} de N_{2}. El proceso de desecación se regula de
tal manera que en la salida del aparato desecador se ajusta una
temperatura de 55ºC a 95ºC, de manera preferida de 75 a 85ºC. Esta
temperatura está situada manifiestamente por debajo de la
temperatura de transición vítrea de la oxima amorfa (105ºC), donde
la sustancia adopta una consistencia de gel/vítrea y por encima de
la cual puede tener lugar una recristalización más o menos rápida o
respectivamente espontánea.
Mediante aplicación de la desecación por
atomización se obtiene una forma de cuerpos sólidos, exenta de
disolventes, homogénea y microfina, de la oxima J 867 en una etapa
de procedimiento.
La ventaja de la utilización de la forma amorfa
conforme al invento de la oxima J 867 para la preparación de
medicamentos se encuentra en el hecho de que esta estructura amorfa,
junto a las buenas propiedades de solubilidad, tiene
sorprendentemente una muy buena estabilidad en almacenamiento.
Incluso después de 12 meses en el ensayo de estabilidad ICH
acelerado [en inglés accelerated ICH-Stability
Test](40ºC, humedad relativa 75%), la estructura amorfa no muestra
ninguna señal de una recristalización y/o de una descomposición
química (véase la Figura 5). También durante el tratamiento
farmacéutico (granulación en húmedo, formación de tabletas)
permanece estable la estructura física de la oxima. Esto quiere
decir que no aparece una transformación de la forma amorfa a la
forma altamente cristalina ni respectivamente una isomerización de
E/Z. Mediante la estabilidad se evitan influencias negativas de
tales transformaciones sobre la biodisponibilidad de la sustancia
activa.
Además, la forma amorfa posee sobresalientes
propiedades de solubilidad. Así, la solubilidad de saturación en
agua así como también en una solución de un agente tensioactivo
(lauril-sulfato de sodio al 0,25%) es
aproximadamente de 7 a 8 veces más alta que la de la forma altamente
cristalina, permaneciendo estable este alto nivel de
sobresaturación durante varias horas, tal como, en el caso del agua,
durante más de 24 h (véase la Figura 6).
Con el procedimiento conforme al invento, en
particular de la desolvatación térmica, es fundamentalmente posible
producir, dependiendo de las condiciones del proceso, unas formas
mixtas amorfas -cristalinas, las cuales sin embargo no son
obtenibles de un manera reproducible y pueden constituir problemas
considerables para el desarrollo de un procedimiento de preparación
validado, para el control de la calidad, para la transformación
ulterior farmacéutica y para la autorización.
La oxima J 867 es, de acuerdo con los documentos
EP-A-0.648.778 o respectivamente
DE-A-43.32.283, una sustancia con
acción antigestágena, la cual, con la misma actividad que la RU 486
(mifepristona) para el receptor de progesterona, posee una
actividad contra glucocorticoides manifiestamente reducida en
comparación con la de la RU 8486.
En las solicitudes de patentes de los EE.UU.
nº^{s} 09/386.141, 09/386.140 y 09/386.133, la oxima J 867 se
designa como una mesoprogestina. Las mesoprogestinas se definen en
este contexto como unos compuestos que tienen in vivo una
actividad tanto agonista como también antagonista para el receptor
de progesterona (PR). Unos correspondientes estados funcionales no
se pueden conseguir con un gestágeno y un antigestágeno.
La oxima J 867 es apropiada en particular para
las siguientes utilizaciones:
- a)
- La oxima J 867 se puede utilizar, de acuerdo con la solicitud de patente de los EE.UU. nº 09/386.133, eventualmente junto con un estrógeno, para la preparación de un medicamento destinado a la contracepción femenina.
- b)
- La oxima J 867 se puede utilizar, de acuerdo con la solicitud de los EE.UU. nº 09/386.141, para el tratamiento y la evitación de trastornos ginecológicos benignos dependientes de hormonas; tal como
- -
- para el tratamiento de trastornos ginecológicos, tales como endometriosis, fibroides uterinos, adhesiones peritoneales postoperatorias, hemorragia disfuncional (metrorragia, menorragia) y dismenorreas:
- -
- para la evitación de trastornos ginecológicos, tales como adhesiones peritoneales postoperatorias, hemorragia uterina disfuncional (metrorragia, menorragia) y dismenorreas. La dosis diaria de la mesoprogestina es de 0,5 a 100 mg, de manera preferida de 5,0 a 50 mg y de una manera sumamente preferida de 10 a 25 mg.
- c)
- La oxima J 867, de acuerdo con la solicitud de patente de los EE.UU. nº 09/386.140 se puede emplear asimismo como componente farmacéutico para la preparación de un medicamento, eventualmente junto con un agente estrógeno, en la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) y para el tratamiento de deficiencia de hormonas y de síntomas de irregularidad hormonal.
Los datos se determinaron con un difractómetro
de polvo STOE STADIP con radiación de CuK\alpha_{1}
monocromática con germanio (\lambda = 1,540598 \ring{A}) -
entre 3º \leq 2\theta \leq 35º, o respectivamente con un
difractómetro de Siemens D5000 con un ánodo de Cu (5º \leq
2\theta \leq 50º).
Se utilizó un aparato NICOLET 20 SXB con
detector fotoacústico MTEC (KBr, 8t, 90 segundos).
200 mg de la sustancia se añadieron a 25ºC en 50
ml de agua (sin y con 0,25% de SDS (lauril-sulfato
de sodio)). Las muestras se tomaron después de 0,5 h, 2 h, 5 h y 24
h.
Toma de muestras: aparato de filtro adicional de
0,45 \mum, dilución a 1:1 con MeOH, HPLC.
La determinación de la pureza se efectúa de
acuerdo con el siguiente método:
- Columna: Superspher Si 60, 250x4 mm, 4 \mum
- Eluyente: cloroformo (con 3% de etanol)/agua relación 96,9/0,1
- Caudal: 1 ml/min
- Detección: UV (299 nm)
- Evaluación: normalización del área a 100%
\vskip1.000000\baselineskip
Autosistema para GC (cromatografía de gases) con
el aparato HS40 Perkin Elmer, columna DB-Wax, 30 m x
0,23 mm, FID.
\vskip1.000000\baselineskip
Sympatec HELOS (H0445), sistema dispersante en
seco (RODOS), presión 2 bares.
\vskip1.000000\baselineskip
Perkin Eimer DSC 7 y NETZSCH DSC 200/1/F en
Pan-Al, pierced lid (tapa perforada), nitrógeno.
El invento se explica con mayor detalle mediante
los Ejemplos que siguen ahora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
2 kg de la oxima J 867 (solvato en MtBE que
contiene de 20 a 24% de MtBE; siempre que no se indique otra cosa
distinta, los tantos por ciento de disolvente que están contenidos
en los solvatos son tantos por cientos en peso) se disuelven en 20
l de etanol a 50ºC mediando agitación. La solución se seca por
atomización según el procedimiento de isocorriente en un aparato
secador por atomización que se hace funcionar en condiciones
inertes (con nitrógeno). La cámara de desecación del aparato secador
por atomización es cargada con 60 m^{3}/h de nitrógeno, que ha
sido previamente calentado a 175ºC. A continuación, a través de una
bomba peristáltica, la solución se atomiza en una cámara de
desecación con un caudal de 6,4 l/h a través de una boquilla para
dos sustancias, que se hace funcionar con 3 bares de nitrógeno como
gas propulsor. La temperatura de salida del gas para desecación es
de 79ºC - 83ºC. La oxima J 867 secada para dar partículas microfinas
se recoge totalmente en un filtro para el producto.
La oxima J 867 tiene los siguientes parámetros
de calidad:
Ejemplo
2
A 20 g de la oxima J 867 (solvato en MTBE con
20% - 24% de MtBE) se les añaden 50 ml de tolueno. La sustancia se
disuelve a 25ºC con mucha rapidez y totalmente. A la solución se le
añaden 2,7 ml de metanol y a continuación la solución se mezcla con
65 ml de MtBE. Después de aproximadamente 1 min comienza la
recristalización del solvato en MtBE. El proceso completo
transcurre a la temperatura ambiente. La suspensión se agita durante
1 h a 5ºC, luego se filtra y la torta del filtro se lava con 30 ml
de MtBE frío. Después de la desecación, el rendimiento es de 84% en
peso del material inicial empleado. El producto obtenido es de nuevo
un solvato en MtBE con 22,3% de MtBE. El efecto de purificación
referido a las impurezas principales se puede ver en la siguiente
Tabla:
Claims (7)
1. El compuesto
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa, caracterizado porque no puede verse ningún reflejo
cristalino en el difractograma de polvo de rayos X (XRPD).
2. Solvatos cristalinos de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona,
concretamente el solvato en metil-terc.-butil-éter,
estando caracterizada la forma cristalina por el
difractograma de polvo de rayos X que se representa en la Figura
3c; el solvato en acetona, estando caracterizada la forma
cristalina por el difractograma de polvo de rayos X que se
representa en la Figura 3b; y el solvato en etanol, estando
caracterizada la forma cristalina por el difractograma de
polvo de rayos X que se representa en la Figura 3a.
3. Procedimiento para la preparación de un
solvato cristalino de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- preparar un solvato de la 11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona y disolver el solvato por encima de la solubilidad de saturación en un disolvente, que es distinto del disolvente del solvato y en el que la estructura cristalina del solvato es inestable,
- b)
- eventualmente añadir otro disolvente adicional como agente inhibidor de la recristalización, y
- c)
- añadir un disolvente que forma solvatos, y cristalizar el solvato de la 11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona.
4. Procedimiento para la preparación de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa por desecación del solvato cristalino obtenido de acuerdo
con la reivindicación 3, por debajo del punto de transición vítrea
de la sustancia amorfa, efectuándose la desecación del solvato
durante la fase de desolvatación con una velocidad de calentamiento
en el producto de por lo menos 0,5ºC min o a partir de una solución
del solvato mediante una desecación por atomización.
5. Composición farmacéutica que comprende la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un
vehículo farmacéuticamente compatible y/o un agente diluyente
compatible.
6. El compuesto
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización como
medicamento.
7. Utilización de la
11\beta-[4E-(hidroxiiminometil)fenil]-17\alpha-metoximetil-17\beta-metoxi-estra-4,9-dien-3-ona
amorfa de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de
un medicamento destinado al control de la fertilidad femenina, al
tratamiento de trastornos ginecológicos dependientes de hormonas y a
la terapia por reemplazo de hormonas.
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