ES2300332T3 - Analogos de gabapentina para trastornos del sueño. - Google Patents

Abstract

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar una composición farmacéutica para tratar trastornos del sueño en un mamífero.

Description

Análogos de gabapentina para trastornos del sueño.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de fórmula

1

en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5, ó 6 se conocen por la Patente de los Estados Unidos Número 4.024.175 y su Patente divisional de los Estados Unidos Número 4.087.544. Los usos descritos son: efecto protector contra calambres inducido por tiosemicarbazida; acción protectora contra calambres de cardiozol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de desmayo, hipocinesia, y traumatismos craneales; y mejora en funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos.

La Solicitud de Patente de los Estados Unidos 09/485.382, presentada el 8 de febrero de 2.000, abarca compuestos de fórmulas 1 y 1ª, dados más adelante. La solicitud describe diversas utilidades para los compuestos.

2

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en los que:

R

es hidrógeno o un alquilo inferior;

R^{1} a R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetilo, amino, aminometilo, trifluorometilo, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{15}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}R^{15}, -OR^{15} en los que R^{15} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, o bencilo, y R^{1} a R^{8} no son simultáneamente hidrógeno.

Compuestos de fórmula I

3

en la que R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior y n es un número entero de 4 a 6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y compuestos de fórmula II

4

en la que R_{2} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero enantiómero individual de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en el tratamiento de insomnio (Solicitud de Patente de los Estados Unidos 60/092166, presentada el 9 de julio de 1998).

La Solicitud de Patente Internacional WO 00/76958A, publicada el 21 de diciembre de 2000, describe ácidos 3-propil-gamma-aminobutíricos mono y disustituidos, que se pueden usar para tratar trastornos del sueño, entre otras afecciones.

Sumario de la invención

La invención presente es el uso de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)-acético en la preparación de un medicamento para tratar insomnio, es decir, dificultad en dormir o patrones de sueño perturbados que dejan la percepción de sueño insuficiente. El insomnio es un síntoma común que puede deberse a diversos trastornos físicos y emocionales (The Merck Manual, 16ª edición. Páginas 1445-6).

El beneficio de usar el compuesto de la invención para tratar insomnio es que no es adictivo. Adicionalmente, tiene una semivida en el cuerpo que es adecuada para trabajar durante la noche y subsiguientemente despejar el cuerpo por la mañana para contar con despertar fácil. El compuesto se puede combinar con otros agentes para potenciar los efectos que inducen el sueño. Tales agentes incluyen melatonina, triptófano, valeriana, maracuyá, antihistamínicos tales como clorhidrato de difenidramina o succinato de doxilamina, benzodiacepinas, e hipnóticos no benzodiacepínicos.

Ventajas adicionales de usar el compuesto de la presente invención incluyen la naturaleza relativamente no tóxica del compuesto, la facilidad de preparación, el hecho de que el compuesto se tolera bien, y la facilidad de administración por vía intravenosa de los fármacos. Los sujetos tratados con el procedimiento de la presente invención son mamíferos, incluyendo seres humanos.

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de insomnio y falta de sueño.

Descripción detallada de la invención

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en la presente invención.

Dado que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicas compatibles pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico, ácido metanosulfónico, y ascórbico. Comenzando a partir de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, o calcio. Se pueden preparar también sales con iones de amonio cuaternario con, por ejemplo, el ion tetrametilamonio. El grupo carboxilo de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético puede esterificarse mediante procedimientos conocidos.

El ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclo-pentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se desean abarcarse dentro del alcance de la presente invención.

Procedimientos y materiales Procedimientos

Se usaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 250 a 360 g para el experimento. Las ratas se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 horas (la luz se encendía a las 9:00) a temperatura ambiente de 23 \pm 1ºC. Tuvieron libre acceso a agua y comida durante el experimento. Tornillos de joyería de acero inoxidable para grabar EEG se situaron sobre las cortezas cerebrales frontal y parietales. Se implantó un electrodo de EGM en los músculos del cuello dorsales.

Grabación y análisis. Después del periodo de recuperación (al menos 1 semana), las ratas se movieron a cámaras de grabación de sueño. Se permitió a las ratas movimiento relativamente sin restricción dentro de las jaulas de grabación. Una atadura flexible unida a los electrodos conducía a un pivote electrónico. Los cables del pivote se llevaban a polígrafos Grass Model Nº.: 7D en una habitación adyacente para grabar actividad EEG y actividad EGM. Los estados de vigilancia de vigilia, sueño sin movimiento rápido de los ojos (NREMS), y sueño de movimiento rápido de los ojos (REMS) se determinaron fuera de línea en épocas de 10 segundos. La cantidad de tiempo gastado en cada estado de vigilancia se calculó cada hora y se sumaron para el periodo de 12 horas tras inyección. Se administraron fármaco o vehículo por vía oral justo antes de la aparición de la fase lumínica del ciclo de luz/oscuridad de la rata. Cada rata recibió un vehículo y una dosis de fármaco.

Resultados

3, 10 y 30 mg/kg por vía oral, de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético (compuesto 1) incrementaron significativamente NREMS en ratas durante el periodo de 12 horas tras la inyección (tabla 1). Este incremento en sueño NREMS en ratas es el típico perfil manifestado por agentes que se usan como agentes inductores de sueño en seres humanos (Meltzer L.T. y Serpa K.A., Assessment of hypnotic effects in the rat: Influence of the sleep-awake cycle, Drug Development Research 1988; 14: 151-159; Depoortere H. y col., Hypnotics: Clinical value of pharmaco-EGG methods, Neuropsychobiology 1986; 16: 157-162).

TABLA 1 El compuesto 1 incrementa sueño NREMS en ratas (N = 8/tratamiento)

5

Se pueden preparar y administrar ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Así, ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. Además, ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar transdérmicamente. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el compuesto activo, bien ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)-acético, o bien una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.

Para preparar composiciones farmacéuticas de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulador.

En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen del cinco o diez a aproximadamente el setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se desea para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulador como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está así en asociación con él. De forma similar, están incluidos sellos y pastillas. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos, y pastillas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.

Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde, y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en ésta, como mediante agitación. La mezcla homogénea derretida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y de este modo solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o soluciones de propilenoglicol en agua. Para inyección parenteral se pueden formular preparaciones líquidas en solución en solución de polietilenoglicol acuosa.

Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.

Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden fabricar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También están incluidas preparaciones en forma sólida que se desean para convertirse, poco antes de usar, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además de al compuesto activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores, y similares.

La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos en viales o ampollas envasados. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o pastilla por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0,1 mg a 1 g de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso médico el fármaco se puede administrar tres veces diariamente como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

En uso terapéutico, el compuesto utilizado en el uso farmacéutico de esta invención se administró a la dosificación inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando, y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inició con dosificaciones más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se incrementa mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en partes durante el día, si se desea.

Claims (3)

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar una composición farmacéutica para tratar trastornos del sueño en un mamífero.

2. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar una composición farmacéutica para inducir sueño en un mamífero.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el trastorno del sueño es insomnio.