JP2002520277A

JP2002520277A - 不眠症を治療する方法

Info

Publication number: JP2002520277A
Application number: JP2000558806A
Authority: JP
Inventors: マグヌス−ミラー，レスリー; シーガル，キャサリン・エイ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2002-07-09
Also published as: CA2333024C; PL345338A1; ZA200007174B; US20020004528A1; AU765038B2; KR20010071778A; WO2000002546A2; BR9911887A; NO20010117L; AU4967399A; WO2000002546A3; CA2333024A1; US6306910B1; NO20010117D0; NZ509231A; EP1094803A2; ID27191A

Abstract

(57)【要約】【課題】哺乳動物の不眠症を治療するための医薬組成物を提供する。【解決手段】有効量のＧＡＢＡ類縁体を含んでなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、グルタミン酸及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類縁体を不眠症の
治療に使用することに関する。

【０００２】

【関連技術の説明】

ＧＡＢＡ類縁体は、てんかん、ハンチントン舞踏病、大脳虚血、パーキンソン
病、向遅発性ジスキネジー、及び痙攣のような中枢神経系障害のための抗発作治
療に有用な公知物質である。それら化合物が、抗鬱剤、抗不安薬、及び抗精神病
薬として使用できることも示唆されている。ＷＯ９２／０９５６０（１９９０年
１１月２７日に出願された米国特許出願第６１８，６９２号）及びＷＯ９３／２
３３８３（１９９２年５月２０日に出願された米国特許出願第８８６，０８０号
）を参照のこと。ＷＯ９７／３３８５８は、ガバペンチンに関連する化合物は、てんかん、失神
発作、運動機能減少症、頭蓋障害、神経変性、不安、パニック、痛み、及び神経
病理学的障害の治療に有用であることを教示している。ＷＯ９７／３３８５８は
、どような形態の痛みが治療されるか特定していない。

【０００３】更に、本発明の化合物は、神経障害性の痛みの治療用として公知である。例え
ば、Rosner H; Rubin L; Kestenbaurn A., Gabapentin adjunctive therapy in
neuropathic pain slates. Clin J Pain, 1996 Mar, 12:1, 56-8; Segal AZ; Ro
rdorf G., Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Ne
urology, 1996 Apr, 46:4, 1175-6; Wetzel CH; Connelly JF., Use of gabapen
tin in pain management. Ann Pharmacother, 1997 Sep, 31:9, 1082-3; Zapp J
J., Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin [letter]. Am Fam Phys
ician, 1996 Jun, 53:8, 2442, 2445; Cheville A, et al., Neuropathic pain
in radiation myelopathy:a case report. Prognum book, Amencan Pain Societ
y (14th Annual Scientific Meeting). Abstract #95823, p. A-115; Sist T; F
iladora V; Miner M; Lema M., Gabapentin for idiopathic trigeminal neural
gia: report of two cases. Neurology, 1997 May, 48:5, 1467; Waldman SD, T
utorial 28: Evaluation and Treatment of Trigerninal Neuralgia. Pain Dige
st (1997) 7:21-24; Mellick LB; Mellick GA., Successful treatment of refl
ex sympathetic dystrophy with gabapentin [letter]. Am J Emerg Med, 1995
Jan, 13:1, 96; Mellick GA; Seng MI., The use of gabapentin in the treatm
ent of reflex sympathetic dystrophy and a phobic disorder. Am J Pain Man
age 1995; 5:7-9; Mellick GA; Mellicy LB; Mellick LB., Gabapentin in the
management of reflex sympathetic dystrophy [letter]. J Pain Symptom Mana
ge, 1995 May, 10:4, 265-6; Mellick GA; Mellick LB., Reflex sympathetic d
ystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehabil, 1997 Jan, 78:1,
98-105 and Mackin GA., Medical and pharmacologic management of upper ex
tremity neuropathic pain syndromes. J Hand Ther, 1997 Apr-Jun, 10:2, 96-
109.を参照のこと。

【０００４】不眠症及び不眠はよくある問題である。しばしば、不眠症又は不眠は、ストレ
ス、情緒的及び身体的原因によって起こる。米国特許第５，５１０，３８１号は、ガバペンチンを使用して躁病を治療する
ことに向けられており、そこでの１つの研究で、ガバペンチンがδ波（深い）睡
眠を増強することも見いだされている。この効果は、急性不眠症に恩恵があるだ
けでなく、不眠症の新たな始まりの危険を少なくもする。

【０００５】

【発明の要旨】

この発明は、哺乳動物の不眠症を治療する方法であって、不眠症になっている
患者に有効量のＧＡＢＡ類縁体を投与することを含んでなる方法を提供する。好
ましい態様は、式Ｉ：

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキルであり、ｎは４〜６の整数である。）の環状アミノ酸化合物及びその薬学的に許容できる塩を用いる。特に好ましい態
様は、Ｒ₁が水素であってｎが４である式Ｉの化合物を用いる。この化合物は、
ガバペンチンとして一般的に知られている、１−（アミノメチル）シクロヘキサ
ン酢酸である。別の態様では、本発明は、不眠症を治療することであって、単位投与形態の、
式II：

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ₂は、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル、
又は３〜６の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ₃は、水素又はメチル
であり、そしてＲ₄は、水素、メチル、又はカルボキシルである。）の化合物、
その個々の鏡像異性体、又はその薬学的に許容できる塩と鬱血除去剤との組み合
わせで、前記治療を必要とする哺乳動物を治療することを包含する。本発明の好ましい化合物は、Ｒ₄及びＲ₃が水素で、Ｒ₂が−（ＣＨ₂)_0-2−
ｉＣ₄Ｈ₉である、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）異性体としての化合物である
。より好ましい式IIの化合物は、今ではプレガバリンとして一般に知られている
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸及び３−アミノメチル−
５−メチルヘキサン酸である。

【００１０】

【好ましい態様の詳細な説明】

本発明の方法は、あらゆるＧＡＢＡ類縁体を用いる。ＧＡＢＡ類縁体は、γ−
アミノ酪酸から誘導されるか又はそれに基づくあらゆる化合物である。それら化
合物は、商業的に又は有機化学分野の当業者にとって周知の合成法によって容易
に入手できる。この発明の方法に用いられる好ましいＧＡＢＡ類縁体は、式Ｉの
環状アミノ酸である。これらは、参照によって本明細書に組み入れられる米国特
許出願第４，０２４，１７５号に記載されている。別の好ましい方法は、式IIの
ＧＡＢＡ類縁体を用い、これらは、参照によって本明細書に組み入れられる米国
特許出願第５，５６３，１７５号に記載されている。

【００１１】この発明の方法を実施するのに要求される唯一の事柄は、不眠症を治療するの
に有効な量のＧＡＢＡ類縁体を投与することである。そのような量は、一般に、
約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ患者体重であろう。典型的な投与量は、標準的な体重
の成人患者について約１０〜約５０００ｍｇ／日であろう。投与されるかも知れ
ない普通の投与量は、一日に１００ｍｇを３回から一日に６００ｍｇを４回まで
と考えられる。ガバペンチンの１００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇの商業的
に入手可能なカプセルを投与してもよい。別の剤形には、液剤及び皮膜された錠
剤が含まれる。プレガバリンのような式IIの化合物を使用する場合、投与レベルは、ガバペン
チンの投与レベルの６分の１である。プレガバリンの投与範囲は、約０．１５〜
約５０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日である。プレガバリンについての典型的な投与量
は、約１．６〜約８４０ｍｇ／日であり、個々の投与量は、約０．１５〜約６５
ｍｇ／回であろう。

【００１２】本発明で使用される化合物は、有機及び無機の酸又は塩基と薬学的に許容でき
る塩を形成してもよい。例えば、塩基化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有する
水性若しくは水性アルコールの溶液又は他の適する溶剤中にフリーの塩基を溶解
させてからその溶液を濃縮することにより塩を単離してもよい。薬学的に許容で
きる塩の例は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸水素塩等、並びに、ナトリウム、カリ
ウム、及びマグネシウム等の塩である。式IIの化合物は、１又は幾つかの不斉炭素原子を含有することができる。本発
明は、個々のジアステレオマー又はエナンチオマー、及びそれらの混合物を包含
する。個々のジアステレオマー又はエナンチオマーは、当該技術分野で既に周知
の方法によって調製又は単離することができる。

【００１３】本発明の化合物又はその塩の医薬組成物は、活性化合物を医薬キャリヤと一緒
に投与単位形態に配合することによって製造される。投与単位形態の幾つかの例
は、１又は幾つかの数の投与単位を含有する容器に詰められかつ個々の投与に細
分することができる、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、水性及び非水性経口液
剤及び懸濁剤、及び非経口液剤である。医薬希釈剤を包含する適する医薬キャリ
ヤの幾つかの例は、ゼラチンカプセル；ラクトース及びスクロースのような糖類
；コーンスターチ及びポテトスターチのようなスターチ；ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース及び酢酸フタル酸セル
ロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリ
ン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及
びテオブロマの油のような植物油；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビ
トール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギニン酸；等張性生理食塩水
；及びリン酸緩衝液；並びに、医薬製剤において普通に使用される他の適合性物
質である。本発明の組成物は、着色剤、矯味剤、及び／又は保存剤のような他の
成分も含有することができる。これら材料は、存在しても通常は比較的少量で使
用される。望ましければ、この組成物は、他の治療剤も含有する。

【００１４】上記の組成物における活性成分のパーセンテージは、広い範囲内で変動できる
が、実用目的には、好ましくは固体組成物中で少なくとも１０％の濃度及び主要
な液体組成物中では少なくとも２％で存在する。最も満足のゆく組成物は、ずっ
と高い割合の活性成分が存在する組成物である。主題化合物又はその塩の投与ルートは、経口又は非経口である。例えば、有用
な静脈内投与量は５〜５０ｍｇであり、有用な経口投与量は２０〜８００ｍｇで
ある。投与量は、痛みの治療に用いられるその投与量範囲内であっても、医師に
よって処方されるその患者に必要な量であってもよい。

【００１５】不眠症を治療するのにＧＡＢＡ類縁体を使用する利点は、それらが耽溺性でな
い点である。更に、ＧＡＢＡ類縁体は、夜間作用した後で朝までに浄化されて容
易な目覚めを可能にするのに適する体内半減期を有する。ＧＡＢＡ類縁体、特に
ガバペンチンの作用の仕方は、他の睡眠増強剤と異なる。ＧＡＢＡ類縁体は、睡
眠誘発作用を増強する他の物質と組み合わせられてもよい。そのような物質には
、メラトニン；トリトファン；バレリアン；パッシフローラ；塩酸ジフェンヒド
ラミン又はコハク酸ドキシラミンのような抗ヒスタミン剤；ベンゾジアゼピン系
及び非ベンゾジアゼピン系催眠剤が含まれる。

【００１６】本発明において、式Ｉ及びIIの化合物、特にガバペンチン及びプレガバリンを
使用する更なる利点には、それら化合物の性質が比較的無毒なこと、製剤が容易
であること、それら化合物が十分に許容性であるという事実、及び静脈内投与が
容易であることが含まれる。ガバペンチンは、肝臓で代謝されずに体から変化し
ないで排泄されるので、主要なクラスの薬剤と殆ど相互作用しない。更に、これ
ら薬剤は体内で代謝されない。本発明の方法で治療される患者は、ヒト含む哺乳
動物である。本発明の方法で使用されるＧＡＢＡ類縁体は耽溺性でない。これは、他の睡眠
補助剤より有意に有利な点である。また、これら化合物は、夜間作用した後で朝
までに浄化されて容易な目覚めを可能にするのに適する半減期を有する。ＧＡＢ
Ａ類縁体の作用の仕方は、他の諸催眠剤と異なるので、それらと組み合わせてそ
の睡眠誘発効果を増強させることができる。これら物質には、メラトニン；トリ
トファン；バレリアン；パッシフローラ；塩酸ジフェンヒドラミン又はコハク酸
ドキシラミンのような古典的抗ヒスタミン剤；並びに、ベンゾジアゼピン系及び
非ベンゾジアゼピン系催眠剤が含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者シーガル，キャサリン・エイアメリカ合衆国ニュージャージー州07930 −2707，チェスター，ドッグウッド・ドライブ５Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 FA44 FA45 NA14 ZA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】不眠症になっている哺乳動物を治療する方法であって、有効
量のＧＡＢＡ類縁体を含んでなる医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含
んでなる方法。
【請求項２】ＧＡＢＡ類縁体が、式Ｉ：【化１】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキルであり、ｎは４〜６の整数である。）の化合物及びその薬学的に許容できる塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】式Ｉの化合物がガバペンチンを含んでなる、請求項２記載の
方法。
【請求項４】約１０〜約４００ｍｇの式Ｉの化合物を含んでなる、請求項
２記載の方法。
【請求項５】約１０〜約４００ｍｇのガバペンチンを含んでなる、請求項
３記載の方法。
【請求項６】ＧＡＢＡ類縁体が、式II：【化２】（式中、Ｒ₂は、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル、
又は３〜６の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ₃は、水素又はメチル
であり、そしてＲ₄は、水素、メチル、又はカルボキシルである。）の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項７】式IIの化合物がプレガバリンを含んでなる、請求項６記載の
方法。
【請求項８】約０．１５〜約６５ｍｇの式IIの化合物を含んでなる、請求
項６記載の方法。
【請求項９】約０．１５〜約６５ｍｇのプレガバリンを含んでなる、請求
項７記載の方法。