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CN1436075A - 用于睡眠障碍的加巴喷丁类似物 - Google Patents

用于睡眠障碍的加巴喷丁类似物 Download PDF

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CN1436075A
CN1436075A CN01811048A CN01811048A CN1436075A CN 1436075 A CN1436075 A CN 1436075A CN 01811048 A CN01811048 A CN 01811048A CN 01811048 A CN01811048 A CN 01811048A CN 1436075 A CN1436075 A CN 1436075A
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amino methyl
cyclopenta
methyl
cyclobutyl
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Abstract

本发明提供了通式1或1A的化合物或其药物上可接受的盐的新用途。这些化合物用于治疗失眠症和相关病症。

Description

用于睡眠障碍的加巴喷丁类似物
                      背景技术
已知下列通式的化合物公开在美国专利US4,024,175及其分案申请美国专利US4,087,544中：
Figure A0181104800141
其中R1是氢或低级烷基且n是4、5或6。所公开的用途是：对由氨基硫脲诱发的痉挛的预防作用；对戊四氮痉挛的预防作用；脑疾病；癫痫；眩晕发作；少动症；颅外伤；和大脑功能改善。这些化合物用于老年病患者。将这些专利引入本文作为参考。
2000年2月8日提交的美国专利申请09/485,382中包括了下面的通式1和1A的化合物。该申请中公开了所述化合物的各种用途。将该文献引入作为参考。
通式I的化合物及其药物上可接受的盐和通式II的化合物或其各个对映异构体或其药物上可接受的盐用于治疗失眠症(1998年7月9日提交的美国专利申请60/092166，将该文献引入本文作为参考)；其中：
通式I化合物的结构式如下：
Figure A0181104800142
其中R1是氢或低级烷基且n是4-6的整数；
通式II的结构式如下：
Figure A0181104800151
氢、甲基或羧基。
                      发明内容
本发明涉及一种治疗失眠症、即入睡困难或持续感觉睡眠不足的失调型睡眠的方法。失眠症是一种常见的症状，它可能是由于几种情绪和身体疾病所导致的(《Merck手册》The Merck Manual，第16版，1445-6页)。
使用本发明化合物治疗失眠症的益处在于它们不会成瘾。另外，它们在体内具有适合于在晚间起效和随后从体内清除而在早晨易于被唤醒的半衰期。可以将这些化合物与其它活性剂混合来促进诱发睡眠的作用。这类活性剂包括褪黑素、色氨酸、缬草试剂(valerian)、西番莲、诸如盐酸苯海拉明或琥珀酸多西拉敏这样的抗组胺药、苯二氮类和非苯二氮类安眠药。
在本发明中使用通式1和1A的化合物的其它优点包括化合物的相对无毒性的特性、易于制备、化合物可充分耐受和易于经静脉内给药。用本发明方法治疗的受治疗者是包括人在内的哺乳动物。
用于实施本发明的化合物是那些通式1和1A的化合物：
其中R-R14如下定义。
本发明的化合物及其药物上可接受的盐和这些化合物的前体药物用于治疗失眠症和失眠。
                      发明详述
用于本发明的化合物及其药物上可接受的盐如通式1和1A或其药物上可接受的盐来定义：
其中：R是氢或低级烷基；
R1-R14各自独立地选自氢、1-6个碳的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15是1-6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基，且R1-R8不同时为氢。
本发明的优选化合物是通式I的那些化合物，其中R1-R14选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或支链的丁基、苯基或苄基。
更优选的化合物是通式I的那些化合物，其中R1-R14选自氢、甲基、乙基或苄基。
最优选的化合物选自下列化合物：
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-苯基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-苯基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环戊基)-乙酸；
(S)-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
(S)-(1-氨基甲基-3，3-二乙基-环戊基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3，4，4-四甲基-环戊基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3，4，4-四乙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二异丙基-环戊基)-乙酸；
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(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
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(R)-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
(R)-(1-氨基甲基-3，3-二乙基-环戊基)-乙酸；
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(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
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[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
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[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(R)-(1-氨基甲基-2，2-二甲基-环戊基)-乙酸；
(S)-(1-氨基甲基-2，2-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1-氨基甲基-2，2，5，5-四甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，2β，5 β)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
(2R，5R)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
(2S，5S)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，2α，5α)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；和
[1S-(1α，2β，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸。
特别用作用于失眠症和相关疾病的活性剂是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸。
此外，特别用作用于失眠症和相关疾病的活性剂是(3R，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸。
术语“低级烷基”是1-4个碳的直链或支链基团。
术语“烷基”是1-6个碳的直链或支链基团，除非另有说明，它们包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基。
所述的苄基和苯基可以不被取代或被1-3个选自羟基、羧基、烷氧羰基、卤素、CF3、硝基、烷基和烷氧基的取代基所取代。优选卤素。
由于氨基酸是两性的，所以当R是氢时，药物上相容的盐可以是适宜无机酸或有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸例如有：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸和抗坏血酸。可以由相应的氢氧化物或碳酸盐作为原料形成含有例如钠、钾、镁或钙这样的碱金属或碱土金属的盐。例如，还可以用四甲基铵离子制备含有季铵离子的盐。可以通过公知方式使氨基酸的羧基酯化。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式在内的溶剂化形式存在。一般来说，包括水合形式在内的溶剂化形式与非溶剂化形式相当且包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物带有一个或多个手性中心且各中心可以以R(D)或S(L)构型存在。本发明包括所有的对映异构体和差向异构体及其适宜混合物。方法和材料方法
将体重为250-360g的Sprague-Dawley大鼠用于本实验。在23±1℃环境温度下将大鼠维持在12：12小时光照/黑暗循环(在0900下照明)中。在本实验过程中它们可以随意饮食和饮水。将用于EEG记录的不锈钢饰用(jewelry)螺钉置于前皮层和上皮层上。将EMG电极植入颈背侧肌肉。记录和分析。在恢复期(至少1周)后，将大鼠移入睡眠记录室。使大鼠相对不受限制地在记录笼内活动。与电极连接的柔软的系链产生电旋。来自旋转部件的导线将信号传输到用于记录EEG和EMG活动的相邻室内的Grass Model No.7D多功能描记仪中。以10秒钟为时间点脱机测定清醒、非快动眼期睡眠(NREMS)和快动眼期睡眠(REMS)警觉状态。每隔1小时计算一次各警觉状态中所消耗的时间量且总计计算注射后12小时。恰在对大鼠光照/黑暗循环的光照期开始前经PO给予药物或载体。每只大鼠接受载体和一次药物剂量。结果
3、10和30mg/Kg PO的(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸(化合物1)和1、3和20mg/Kg PO的(3R，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(化合物2)在注射后的12小时过程中均显著增加了大鼠的NREMS(分别如表1和表2中所示)。这种大鼠NREMS睡眠的增加是由用作人催眠剂的活性剂所表现出的典型分布(Meltzer L.T.和Serpa K.A.，“安眠药在大鼠体内作用的评价：对睡眠-觉醒循环的影响”(“Assessment of hypnotic effects in the rat：Influenceof the sleep-awake cycle”)-《药物开发研究》(Drug DevelopmentResearch)1988；14：151-159；Depoortere H.等，“安眠药：药理学-EEG方法中的临床价值”(“Hypnotics：Clinical value ofpharmaco-EEG methods”)-《神经精神生物学》(Neuropsychobilogy)1986；16：157-162)。
表1.化合物1增加大鼠的NREMS睡眠(N＝8/治疗组)
             注射后12小时的NREMS总分钟数(平均值±SEM)
化合物1(mg/Kg PO)        载体               药物
       3               370±11             401±8*
       10              383±8              409±12*
       30              371±14             424±6**与载体组相比P≤0.05(配对t-检验)
表2.化合物2增加大鼠的NREMS睡眠(N＝8/治疗组)
             注射后12小时的NREMS总分钟数(平均值±SEM)
化合物2(mg/Kg PO)       载体         药物
      1                409±8      432±8*
      3                406±9      451±9*
      20               412±6      481±6**与载体组相比P≤0.05(配对t-检验)
可以制备本发明的化合物并以各种口服和非肠道剂型进行给药。因此，可以通过注射、即经静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给予本发明的化合物。此外，可以通过吸入、例如通过鼻内给予本发明的化合物。另外，可以经皮给予本发明的化合物。对本领域技术人员显而易见的是下列剂型可以包含通式1或1A的化合物或通式1或1A的化合物的相应药物上可接受的盐作为活性成分。
为了由本发明的的化合物制备药物组合物，药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体剂型的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是下列一种或多种物质，它们还可以起稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或成胶囊材料的作用。
在粉剂中，所述的载体是与研细的活性成分相混合的研细的固体。
在片剂中，以适当比例将活性成分与具有必需粘合特性的载体混合并压制成所需的形状和大小。
所述的粉剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”用以包括活性化合物与作为制成胶囊的载体的成胶囊材料的制剂，其中活性化合物(与或不与其它载体相混合)的周围包裹有载体，由此与之结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。可以将片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂混合物这样的低熔点蜡熔化并诸如通过搅拌使活性成分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的塑模中、使之冷却且由此固化。
液体剂型的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水或水丙二醇溶液。为了进行胃肠外注射，可以将液体制剂配制成聚乙二醇水溶液形式的溶液。
可以通过将活性成分溶于水并添加所需的适宜着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服应用的水溶液。
可以通过使研细的活性成分分散于含有粘性物质的水和其它众所周知的悬浮剂中来制备适合于口服应用的含水混悬液，其中所述的粘性物质诸如有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
另外包括在使用前立即转化成用于口服给药的液体剂型制剂的固体剂型制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬液或乳剂。这些制剂除含有活性成分外还含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
所述的药物制剂优选是单位剂型的形式。在这类剂型中，将所述制剂再分成含有适量活性成分的单位剂量。所述的单位剂型可以是包装制剂，该包装中包含分散量的制剂，诸如被包装的片剂、被包装的胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，所述的单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身或可以是适当数量被包装的任意这些形式。
活性成分在单位剂型中的量可以根据特定应用和活性成分功效的不同而改变或在0.1mg-1g范围内调节。在医学应用中，可以每天给予3次例如100mg或300mg胶囊的该药物。如果需要，该组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
在治疗应用中，按照每天约0.01mg-约100mg/kg的起始剂量给予本发明制药方法中所用的化合物。优选每日剂量范围在约0.01mg-约100mg/kg。不过，该剂量可以随患者的需求、所治疗疾病的严重程度和所用的化合物的不同而改变。对用于特定情况的合适剂量的确定属于本领域技术人员的范围。一般来说，以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始进行治疗。此后，通过少量逐步增加来增加剂量，直到达到在该情况下的最佳作用为止。为方便起见，如果需要，可以将总每日剂量分开并在该天内分次给药。

Claims (10)

1.一种治疗哺乳动物睡眠障碍的方法，该方法包括根据哺乳动物对所述治疗的需要对其给予治疗有效量的通式1或1A的化合物或其药物上可接受的盐的步骤：
其中：R是氢或低级烷基；
R1-R14各自独立地选自氢、1-6个碳的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R16是1-6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基，且R1-R8不同时为氢。
2.权利要求1的方法，其中R1-R14选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或支链的丁基、苯基或苄基。
3.权利要求1的方法，其R1-R14选自氢、甲基、乙基或苄基。
4.权利要求1的方法，其中所给予的化合物选自下列化合物：
(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；
(1-氨基甲基-环丁基)-乙酸盐酸盐；
(顺式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；
(顺式/反式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环丁基)-乙酸盐酸盐；
(±)-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；和
(顺式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
5.权利要求1的方法，其中所给予的化合物选自下列化合物：
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3α，4α)-(1-氨基甲基-3，4-二叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-苯基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-苯基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环戊基)-乙酸；
(S)-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
(S)-(1-氨基甲基-3，3-二乙基-环戊基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3，4，4-四甲基-环戊基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3，4，4-四乙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)](1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1α，3β，4β)-(1-氨基甲基-3，4-二叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-苯基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-3-异丙基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-3-苯基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-3-苄基-环戊基)-乙酸；
(R)-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
(R)-(1-氨基甲基-3，3-二乙基-环戊基)-乙酸；
顺式-(1-氨基甲基-3-甲基-环丁基)-乙酸；
顺式-(1-氨基甲基-3-乙基-环丁基)-乙酸；
顺式-(1-氨基甲基-3-异丙基-环丁基)-乙酸；
顺式-(1-氨基甲基-3-叔丁基-环丁基)-乙酸；
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顺式-(1-氨基甲基-3-苄基-环丁基)-乙酸；
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顺式-(1-氨基甲基-3-叔丁基-3-苯基-环丁基)-乙酸；
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顺式-(1-氨基甲基-3-苄基-3-叔丁基-环丁基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3-二乙基-环丁基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3-二异丙基-环丁基)-乙酸；
(1-氨基甲基-3，3-二叔丁基-环丁基)-乙酸；
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(1-氨基甲基-3，3-二苄基-环丁基)-乙酸；
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(1-氨基甲基-2，2，3，3，4，4-六甲基-环丁基)-乙酸；
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[1S-(1α，2β，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1α，2β，4β)-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环丁基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1α，2β，4α)-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环丁基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，4β)]-(1-氨基甲基-2-乙基-4-甲基-环丁基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1α，2β，4α)-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环丁基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，3α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环丁基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环丁基)-乙酸；
(1α，2α，4β)-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环丁基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二乙基-环戊基)-乙酸；
(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二异丙基-环戊基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二异丙基-环戊基)-乙酸；
(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二叔丁基-环戊基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二叔丁基-环戊基)-乙酸；
(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二苯基-环戊基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二苯基-环戊基)-乙酸；
(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二苄基-环戊基)-乙酸；
(3R，4R)-(1-氨基甲基-3，4-二苄基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-乙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-乙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-异丙基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-异丙基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-叔丁基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，3α，4β)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，3β，4α)]-(1-氨基甲基-3-苄基-4-苯基-环戊基)-乙酸；
(1R-顺式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-顺式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(1R-反式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(1S-反式)-(1-氨基甲基-2-甲基-环戊基)-乙酸；
(R)-(1-氨基甲基-2，2-二甲基-环戊基)-乙酸；
(S)-(1-氨基甲基-2，2-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1-氨基甲基-2，2，5，5-四甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，2β，5β)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
(2R，5R)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
(2S，5S)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
(1α，2α，5α)-(1-氨基甲基-2，5-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，3α)1-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，3α)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，3β)]-(1-氨基甲基-2，3-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2α，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2α，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1S-(1α，2β，4α)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
[1R-(1α，2β，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸；和
[1S-(1α，2β，4β)]-(1-氨基甲基-2，4-二甲基-环戊基)-乙酸。
6.权利要求1的方法，其中所给予的化合物称作(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸。
7.权利要求1的方法，其中所给予的化合物称作(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸。
8.权利要求1的方法，其中所述的睡眠障碍是失眠症。
9.权利要求1的方法，其中所述的睡眠障碍是失眠症且所给予的化合物称作(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸。
10.权利要求1的方法，其中所述的睡眠障碍是失眠症且所给予的化合物称作(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸。
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