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ES2373226T3 - Derivado de diaminopirimidincarboxamida. - Google Patents

Derivado de diaminopirimidincarboxamida. Download PDF

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ES2373226T3
ES2373226T3 ES03761820T ES03761820T ES2373226T3 ES 2373226 T3 ES2373226 T3 ES 2373226T3 ES 03761820 T ES03761820 T ES 03761820T ES 03761820 T ES03761820 T ES 03761820T ES 2373226 T3 ES2373226 T3 ES 2373226T3
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ES
Spain
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alkyl
amino
phenyl
substituted
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ES03761820T
Other languages
English (en)
Inventor
S. Nagashima
H. Nagata
M. Iwata
M. Yokota
H. Moritomo
E. Nakai
S. Kuromitsu
K. Ohga
M. Takeuchi
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Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales donde A 1 : CR 5 o N, R 5 : -H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, A 2 : CR 6 o N, R 6 : -H o -halógeno, R 3 : -R 0 , -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -halógeno, -OR 0 , -S-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO2-alquilo C1- C6, -alquilen(C1-C6)-OH, -heteroanillo, -O-heteroanillo, -N(R 0 )-heteroanillo, alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -Oalquilen(C1-C6)-heteroanillo, -S-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -SO-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -SO2-alquilen(C1-C6)heteroanillo, -N(R 0 )-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -alquilen(C1-C6)-CO-heteroanillo, alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) 2, -SO2-N(R 0 ) -alquilo C1-C6 o -alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) -CO2-alquilen(C1-C6)-fenilo, R 0 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H o a alquilo C1-C6, n: 0 o 2, R 4 : (i) cuando n = 2, -R 0 , -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OR 0 , -N(R 0 ) -CHO, -N(R 0 ) -CO-alquilo C1-C6 o -N(R 0 )-SO2-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, (ii) cuando n = 0, -H, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON(R 0 ) 2, -alquileno C1-C6 sustituido con halógeno-OH, -alquilen(C1-C6)-NH2, -alquilen(C1-C6)-NHCONH2,-alquilen(C1-C6)-CO2H, -alquilen(C1-C6)-CO2- -alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-CN, o -CH (-alquilen(C1-C6)-OH)2, o un grupo representado por la fórmula -X a -R 4a , X a : enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R 0 ) -, -N(R 0 )CO-, -N(R 0 )SO2-, -alquilen(C1-C6)-O-, -alquilen(C1-C6)- N(R 0 )-, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) CO-, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) SO2-, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )CO2-, -N(CO-R 0 )-, -N(SO2alquil C1-C6)-, -CON(R 0 )-, -alquilen(C1-C6)-O-CO-, -alquenilen(C1-C6)-CO-, -alquenilen(C1-C6)-CON(R 0 )-, -alquenilen(C1-C6)-CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R 0 )-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CO-(CH2)kcicloalquilen-(CH2) m-, -CON(R 0 )-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R 0 )CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, k y m, iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R 4a : -alquilo C1-C6, fenilo, heteroanillo, cicloalquilo, -alquilen(C1-C6)-fenilo, -alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -alquilen(C1-C6)-OH, alquenilo C2-C6, alquenilen(C2-C6)-fenilo o alquenilen(C2-C6)-heteroanillo, donde los heteroanillos en R 3 y R 4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR 0 , -S-alquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-OR 0 , -N(R 0 )2, -CO2R 0 , -CON(R 0 )2, -CN, -CHO, -SO2N(R 0 )2, -N(R 0 )-SO2-alquilo C1-C6, -N(R 0 )-CO-N(R 0 )2, -N(R 0 )-CO2-alquilo C1-C6, -N(R 0 -CO2-cicloalquilo, -NH- C(=NH)-NH-alquilo C1-C6, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo C1-C6, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), alquilen(C1-C6)-NE-C(=NN)- NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R 0 ) -CO-alquilo C1-C6, -N(R 0 )-CO-alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-COalquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -CO-N(R 0 )-alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -CO-alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -CO-alquilen(C1-C6)-CO2R 0 , - alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -alquilen(C1-C6)-CO2R 0 , -alquilen(C1-C6)-CO-N(R 0 )2, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-CO-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-SO2-alquilo C1-C6,-alquilen(C1-C6)-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), -alquilen(C1-C6)-O-alquilen(C1-C6)-fenilo, =N-O-R 0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N(R 0 )2, y donde el alquileno C1-C6 en R 3 , R 6 , R 4a y X a puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR 0 , -CC2R 0 , -CON(R 0 )2, -N(R 0 )2, -N(R 0 ) COR 0 o heteroanillo, o R 3 y R 4 pueden formar juntos *-N(R 7 )-(CH2)2-, * -(CH2)2-N(R 7 )-, *-CH2-N(R 7 )-CH2-, *-N(R 7 )-(CH2)3-, *-(CH2)3-N(R 7 ) -, *-CH2-N(R 7 )-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R 7 )-CH2-, *-C(O)-N(R 7 )-(CH2)2-, *-(CH2) 2-N(R 7 )-C (O) -, *-N(R 7 ) -CH=CH-, *-CH=CH- N(R 7 ) -, * -N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, * -N=CH-CH=N-, * -CH=N-N=CH-, *-N(R 7 )-N=CH-, *-CH=N-N(R 7 )-, *-O-CH2-O-, * -O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R 7 )-, *-(CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CF3)-NH, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R 3 , R 7 : -H, -alquilo C1-C6 o -CO- alquilo C1-C6, B: cicloalquilo que puede tener uno o varios sustituyentes, Y: enlace sencillo; o alquileno C1-C6 que puede estar sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo C1-C6, -NH2, -NH-alquilo C1-C6 y -N(alquil C1-C6)2, y R 1 y R 2 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno o varios sustituyentes.

Description

Derivado de diaminopirimidincarboxamida
Campo Técnico
La presente invención se refiere a medicamentos, particularmente a inhibidores de STAT 6 (transductor de señales y activador de la trascripción 6) y derivados de diaminopirimidincarboxamida novedosos útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias en las que participa STAT 6.
Antecedentes de la Invención
Se sabe que el asma es una enfermedad caracterizada por una obstrucción de las vías respiratorias reversible que está acompañada de inflamación crónica y reacción excesiva de las vías respiratorias y que las células T CD4+, particularmente las células Th2 están adoptando un papel importante. Se sabe que las células Th2 se diferencian a partir de células Thp mediante IL-4, y que IL-4 e IL-13 producidas a partir de células Th2 ocasionan contracción de las vías respiratorias e inflamación crónica de las vías respiratorias induciendo la producción de anticuerpo IgE, la activación e infiltración de eosinófilos y el aumento de la secreción de mucus. Además, se ha informado de que IL-13 también participa en la hipertrofia del epitelio de las vías respiratorias y en la fibrosis sub-epitelial de las vías respiratorias (J. Clin. Invest., 103, 6, 779 -788, 1999), la destrucción de los alveolos (J. Clin. Invest., 106, 1081 1093, 2000) y síntomas similares que se han encontrado en enfermedades respiratorias tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y similares.
STAT 6 (transductor señales y activador de la transcripción 6) toma parte en la transducción de la señal intracelular de IL-4 e IL-13. Se ha informado de que la diferenciación de las células Th2 a partir de células Thp no se produce por la deleción de STAT 6 (Immunity, 4, 313 - 319, 1996) y que la producción de IgE, la aceleración de la reactividad de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias y el pulmón son inhibidas en un modelo de asma de deleción de STAT 6 en ratón (J. Exp. Med., 187, 9, 1537 - 1542, 1998). Estos informes sugieren que STAT 6 participa en enfermedades inflamatorias respiratorias tales como el asma y similares.
Asimismo, se ha informado de que el ARNm de STAT 6 e IL-4 en mucosa nasal aumenta mediante la administración de antígenos a pacientes de rinitis alérgica (Clin. Exp. Allergy, 30, 86 - 93, 1709 - 1716, 2000) y también que se inducen síntomas de tipo dermatitis tales como infiltración de células inflamatorias en la piel efectuando la expresión excesiva de IL-4 en ratones (J. Invest. Dermatol., 117, 4, 977 - 983 (2001)). Estos informes sugieren que STAT 6 participa en la rinitis alérgica y la dermatitis.
STAT 6 está unido al motivo GYKXF de la cadena a del receptor de IL-4 (IL-4Ra) que es un factor constitutivo del receptor IL-4 y del receptor IL-13 (Science, 165, 1265 - 1267, 1994), y también está unida a estos receptores una quinasa de la familia JAK. Cuando IL-4 o IL-13 se une a un receptor, STAT 6 se dimeriza experimentando la fosforilación de la tirosina por la quinasa de la familia JAK y se transloca al núcleo donde ejerce una función como factor de transcripción (Science, 165, 1265 - 1267, 1994). Por lo tanto, si una de estas etapas, por ejemplo, la fosforilación de la tirosina de STAT 6, se pudiera inhibir, se haría posible la inhibición de la función de STAT 6 como factor de transcripción de manera que se esperaría su eficacia en el tratamiento de las diversas enfermedades anteriormente mencionadas en las que participan IL-4 e IL-13.
Puesto que la tirosina quinasa Syk como quinasa de la familia Zap/Syk clasificada en una relación genealógica diferente de la quinasa de la familia JAK basándose en la secuencia génica del árbol genealógico (Genome Biology, 3, investigación 0043,1-0043,12) media las señales de los receptores de anticuerpos (FcERI, EcyR) y de los receptores de antígenos (BCR, TCR) y la señal de inhibición de la apoptosis de los eosinófilos por GM-CSF, se ha informado de que se espera un inhibidor de Syk como agente para inflamaciones incluyendo asma o las enfermedades alérgicas (p. ej., Referencia de Patente 1). Sin embargo, no existen informes sobre la participación de Syk en las señales de IL-4 e IL-13. Se considera que un inhibidor de Syk expresa su efecto por medio de la inhibición de toda la activación a través de los respectivos receptores de antígenos de las células B y las células T, inhibiendo la producción de anticuerpos en el caso de los anticuerpos sin tener en cuenta sus subclases e inhibiendo la diferenciación de las células T coadyuvantes no específicamente. Esto es, se pronostica que los inhibidores de Syk siempre acompañan la acción inhibidora de la protección contra infecciones, las funciones inmunológicas y similares. En el caso de los inhibidores de STAT 6 por otra parte, puesto que la función de STAT 6 es específica para IL-4 e IL-13, éstos inhiben específicamente la producción de IgE en el caso de los anticuerpos y la diferenciación de Th2 en el caso de los subgrupos de células T. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de STAT 6 sean eficaces como agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias alérgicas o inflamatorias que tienen menos influencia en la protección de la infección, las funciones inmunológicas y similares (J. Clin. Inves., 109, 1279 - 1283, 2002).
Se han referido derivados de diaminopirimidin-5-carboxamida útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas, enfermedades inmunitarias y similares basándose en la inhibición de la tirosina quinasa Syk y, por ejemplo, se ha referido el siguiente compuesto en la Referencia de Patente 1.
(Z representa O, NR2 o un enlace y A representa un alquilo inferior, arilo o similares que puede tener uno o varios
5 sustituyentes, donde -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquil inferior)2, -NH-alquilen inferior-arilo, -NH-cicloalquilo, -NHarilo, -NH-heteroarilo y similares se describen como sustituyentes de dicho arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, pero no son un heteroanillo saturado, y no es una descripción ilustrativa del grupo 3-cloro-4hidroxifenilo como sustituyente del alquilo inferior que puede tener un sustituyente. Véase dicha solicitud publicada para los detalles).
10 Sin embargo, no hay una descripción no solo sobre la acción de dicho compuesto sobre STAT 6 sino tampoco a cerca de su acción sobre IL-4 e IL-13. Asimismo, puesto que la tirosina quinasa Syk tiene que ver en sí misma en la transducción de la señal de las células B, las células T, los mastocitos o similares cuando estas células son estimuladas con un antígeno, se puede esperar el efecto de su inhibidor como agente para el tratamiento de las
15 enfermedades inflamatorias, pero también se deben tener en cuenta sus efectos inmunosupresores y similares.
Además, también se ha informado sobre compuestos que tienen actividades antivirales, incluyendo los derivados de diaminopirimidin-5-carboxamida, representados por la siguiente fórmula general (p. ej., Referencia de Patente 2).
20 (X representa -NR3R4 o similares, Y representa -N(R6)- o similares, R1 representa -C(O)NR7R8 o similares y R5 representa arilo o similares, y dicho arilo puede estar sustituido con -NR'R&quot;, -R' o similares, donde dichos R' y R&quot; representan hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, arilalquilo C1-C4 o ariloxi-alquilo C1-C4, pero no son un heteroanillo saturado, y no existe una descripción sobre los compuestos ilustrativos en los que el radical R5-Y es un grupo 4
25 hidroxifenetilo. Véase dicha solicitud publicada para los detalles).
Asimismo, se ha informado sobre otros derivados de pirimidin-5-carboxamida útiles como inhibidores de PDE 5 (p. ej., Referencia de Patente 3; el sustituyente de la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo alquil(inferior)amino
o indanilamino que puede estar sustituido), los inhibidores de NOS (p. ej., Referencia de Patente 4; son esenciales
30 un grupo imidazolilfenilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo), agentes anticancerosos (p. ej., Referencia de Patente 5; el sustituyente de la posición 4 del anillo de pirimidina es un grupo amino que está unido directamente a un grupo anular), agentes antifúngicos (p. ej., Referencia de Patente 6; un grupo alquinilo es esencial sobre el sustituyente de la posición 4 del anillo de pirimidina) y similares, pero ninguno de ellos describe o sugiere la actividad inhibidora de la activación de STAT 6.
35 Además, los derivados de dihidrotiadiazol (p. ej., Referencia de Patente 7), los derivados de imidazopirimidina (p. ej., Referencia de Patente 8), los derivados de benzofurano (p. ej., Referencia de Patente 9), los derivados de imidazo[2,1-b]tiazol (p. ej., Referencia de Patente 10), los derivados de tetrahidroquinolina (p. ej., Referencia de Patente 11) y similares han sido referidos como inhibidores de la activación de STAT 6, pero no existen informes
40 sobre los derivados de pirimidina.
Referencia de Patente 1 Publicación Internacional Núm. 99/31073 folleto Referencia de Patente 2 Publicación Internacional Núm. 99/41253 folleto Referencia de Patente 3 Publicación Internacional Núm. 01/83460 folleto
45 Referencia de Patente 4 Publicación Internacional Núm. 01/72744 folleto Referencia de Patente 5 Publicación Internacional Núm. 00/39101 folleto Referencia de Patente 6 de la Publicación de Solicitud de Patente Alemana Núm. 4029650 memoria Referencia de Patente 7 JP-A-2000-229959 Referencia de Patente 8 Publicación Internacional Núm. 02/14321 folleto
50 Referencia de Patente 9 Publicación Internacional Núm. 02/53550 folleto Referencia de Patente 10 JP-A-11-106340 Referencia de Patente 11 Publicación Internacional Núm. 02/79165 folleto Puesto que se esperan inhibidores de la activación de STAT 6 como agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, la EPOC y similares, se ha dirigido una gran demanda hacia el desarrollo de compuestos novedosos.
5 Descripción de la Invención
Los autores de la presente invención han encontrado que los derivados de diaminopirimidin-5-carboxamida parcialmente descritos en la Referencia de Patente 1 tienen la actividad inhibidora de la activación de STAT 6. Se puede esperar un compuesto que tenga dicha actividad inhibidora como agente para el tratamiento de 10 enfermedades respiratorias tales como el asma, la EPOC y similares, que tenga menos efecto supresor sobre la función inmunológica, y también sea útil como agente para el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias y alérgicas. Por lo tanto, se llevaron a cabo estudios intensivos sobre los compuestos que tienen la actividad inhibidora de la activación de STAT 6, con el deseo de proporcionar compuestos novedosos que tengan menos efectos secundarios y sean útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias y similares y proporcionar
15 adicionalmente medicamentos que los contengan. Como resultado, se encontró un derivado de diaminopirimidin-5carboxamida novedoso que tenía un grupo anular aromático unido a la posición 2 a través de un brazo conector especificado y se encontró un grupo amino sustituido en la posición 4, y se encontró que dicho compuesto tenía una actividad inhibidora de STAT 6 potente y selectiva, completándose de este modo la presente invención.
20 Esto es, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una de sus sales
(los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
25 A1 : CR5 o N, R5: -H, -alquilo inferior, -o-alquilo inferior o -halógeno, A2: CR6 o N, R6: -H o -halógeno, R3: -R0, -alquilo inferior sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -S-alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, -CO2alquilo inferior, -alquilen inferior-OH, -heteroanillo, -O-heteroanillo, -N(R0)-heteroanillo,
30 -alquilen inferior-heteroanillo, -O-alquilen inferior-heteroanillo, -S-alquilen inferior-heteroanillo, -SO-alquilen inferior-heteroanillo, -SO2-alquilen inferior-heteroanillo, -N(R0)-alquilen inferior-heteroanillo, -alquilen inferior-CO-heteroanillo, -alquilen inferior-N(R0)2, -SO2-N(R0) -alquilo inferior o -alquilen inferiorN(R0)-CO2-alquilen inferior-fenilo, R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H o un alquilo inferior, n: 0 o 2,
35 R4: (i) cuando n = 2, -R0, alquilo inferior sustituido con halógeno, -OR0, -N(R0) -CHO, -N(R0) -CO-alquilo inferior o -N(R0) - SO2-alquilo inferior,
(ii) cuando n = 0, -H, alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON(R0)2, -alquilen inferior sustituido con halógeno-OH, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NHCONH2, -alquilen inferior-CO2H, -alquilen inferior-CO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-CN, o -CH(alquilen inferior-OH)2, o un grupo
40 representado por la fórmula -Xa-R4a, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0) -, -N(R0)CO-, -N(R0)SO2-, -alquilen inferior-O-, -alquilen inferior-N(R0) -, -alquilen inferior-N(R0)CO-, -alquilen inferior-N(R0)SO2-, -alquilen inferior-N(R0)CO2-, -N(CO-R0) -, -N(SO2-alquilo inferior) -, -CON(R0)-, -alquilen inferior-O-CO-, --alquenilen(inferior)CO-, -alquenilen(inferior)CON(R0)-, --alquenilen(inferior)CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R0)-(CH2)k
45 cicloalquilen-(CH2)m-, -CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CON(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R0)CO(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, k y m, iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R4a: alquilo inferior, fenilo, heteroanillo, cicloalquilo, alquilen(inferior)fenilo, alquilen(inferior)heteroanillo, alquilen(inferior)OH, alquenilo inferior, -alquenilen(inferior)fenilo o -alquenilen(inferior)heteroanillo,
50 donde los heteroanillos en R3 y R4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo inferior, halógeno, -OR0, -Salquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -SO2-alquilo inferior, alquilen(inferior)OR0, -N(R0)2, -CO2R0, -CON(R0)2, -CN, -CHO, -SO2N(R0)2, -N(R0)-S2-alquilo inferior, -N(R0)-CO-N(R0)2, -N(R0)-CO2-alquilo inferior, -N(R0)-CO2cicloalquilo, -NH-C(=NH)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo inferior, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, OH y alquilen(inferior)OH),
55 alquilen inferior-NH-C(=NN)-NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R0)-CO-alquilo inferior, -N(R0)-CO-alquilen inferiorN(R0)2, -alquilen inferior-N(R0)-CO-alquilen inferior-N(R0)2, -CO-N(R0)-alquilen inferior-N(R0)2, -CO-alquilen inferior-N(R0)2, -CO-alquilen inferior-CO2R0, -alquilen inferior-N(R0)2, -alquilen inferior-CO2R0, -alquilen inferior
CO-N(R0)2, -alquilen inferior-N(R0)-CO-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(R0)-CO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(R0)-SO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, OH y alquilen(inferior)OH), alquilen(inferior)O-alquilen inferior-fenilo, =N-OR0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 5 de alquilo inferior, OH, O
5 alquilo inferior o N(R0)2, y donde el alquileno inferior en R3, R4, R4a y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON(R0)2, -N(R0)2-N(R0)COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-CH2-, *-N(R7)-(CH2)3-, *-(CH2)3N(R7)-, *-CH2-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-CH2-, *-C(O)-N(R7)-(CH2)2-,
10 *-(CH2)2-N(R7)-C(O)-, *-N(R7)-CH=CH-, *-CH=CH-N(R7)-, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, *-N=CH-CH=N-, *-CH=N-N=CH-, *-N(R7)-N=CH-, *-CH=N-N(R7)-, *-O-CH2-O-, *-O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R7) -. *-(CH2)2-C (O) -, *-CH=CH-C (O) -O- o *-N=C(CF3)-NH-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3,
15 R7: -H, -alquilo inferior o -CO-alquilo inferior, Y: enlace sencillo; o alquileno inferior que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior y -N(alquil inferior)2, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo inferior u O-alquilo inferior que puede tener uno o varios sustituyentes).
20 Asimismo, la presente invención se refiere al uso del derivado de diaminopirimidincarboxamida representado por la fórmula (I) o una de sus sales para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Asimismo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, y un portador farmacéuticamente aceptable.
25 La presente invención también se refiere a un compuesto novedoso, que es un derivado de
30 (los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A1: CR5 o N, R5: -H, -alquilo inferior, -O-alquilo inferior o -halógeno, R3: -R0, -alquilo inferior sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -S-alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, -CO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-OH, -heteroanillo saturado, -Xbheteroarilo, -Xb-heteroanillo saturado, -alquilen inferior-N(R0) 2, -SO2-N(R0)-alquilo inferior o -alquilen inferior-N(R0)CO2-alquilen inferior-fenilo,
35 Xb: -alquilen inferior-, -O-alquilen inferior-, -S-alquilen inferior-, -SO-alquilen inferior-, -SO2-alquilen inferior-, -N(R0)alquilen inferior- o -alquilen inferior-CO-, R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o un alquilo inferior, R4: -Xa-heteroanillo saturado, -alquilen inferior-heteroanillo saturado o -alquenilen(inferior)heteroanillo saturado, Xa : enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0)-, -N(R0)CO-, -N(R0)SO2-, -alquilen inferior-O-,
40 -alquilen inferior-N(R0)-, -alquilen inferior-N(R0)CO- o -alquilen inferior-N(R0)SO2-, -alquilen inferior-N(R0)CO2-, -N(CO-R0)-, -N(SO2-alquilo inferior)-, -CON(R0)-, -alquilen inferior-O-CO-, --alquenilen(inferior)CO-, -alquenilen(inferior)CON(R0)-, -alquenilen(inferior)CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R0)(C Hz)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CON(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R0)CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-,
45 k y m: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, donde los heteroanillos saturados en R3 y R4 pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo inferior, halógeno, -OR0, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -SO2-alquilo inferior, alquilen(inferior)OR0, -N(R0)2,-CO2R0, -CON(R0)2, -CN, -CHO, -SO2N(R0)2, -N(R0)-SO2-alquilo inferior, -N(R0)-CO-N(R0)2, -N(R0)-CO2-alquilo inferior, -N(R0)-CO2-cicloalquilo, -NH-C (=NH)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo
50 inferior, heteroanillo saturado (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, OH y alquilen(inferior)OH), heteroarilo, -alquilen inferior-NH-C(=NN)-NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R0)-CO-alquilo inferior, -N(R0)-CO-alquilen inferior-N(R0)2, -alquilen inferior-N(R0)-CO-alquilen inferior-M(R0)2, -CO-N(R0) -alquilen inferior-N(R0)2, -CO-alquilen inferior-N(R0)2, -CO-alquilen inferior-CO2R0, -alquilen inferior-N(R0)2, -alquilen inferior-CO2R0, -alquilen inferior-CO-N(R0)2, alquilen inferior-N(R0)-CO-alquilo inferior, -alquilen inferior
55 N(R0)-CO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(R0)-SO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, OH y alquilen(inferior)OH), -alquilen inferior-O-alquilen inferior-fenilo, =N-O-R0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar
sustituido con 1 a 5 de alquilo inferior, OH, O-alquilo inferior o N(R0)2, y donde el alquileno inferior en R3, R4 y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON(R0)2, -N(R0)2, -N(R0)COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N(R7)-(CH2)2-, *- (CH2)2-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-CH2-, *-N(R7)-(CH2)3-,
5 *-(CH2)3-N(R7) -, *-CH2-N(R7)-(CH2)2-, *- (CH2)2-N(R7)-CH2-, *-C(O)-N(R7)-(CH2)2-, *- (CH2)2-N(R7)-C (O) -, *-N(R7)-CH=CH-, *-CH=CH-N(R7) -, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, *-N=CH-CH=N-, *-CH=N-N=CH-, *-N(R7) -N=CH-, *-CH=N-N(R7)-, *-O-CH2-O, *-O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R7) *-(CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CF3) -NH-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3,
10 R7: -H, -alquilo inferior o -CO-alquilo inferior,
B: arilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroarilo que puede tener uno o varios sustituyentes, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo inferior u O-alquilo inferior que puede tener uno o varios sustituyentes).
15 Además, la presente invención también se refiere a un compuesto novedoso, que es un derivado de
(los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
20 A1: CR5 o N, R5: -H, -alquilo inferior, -O-alquilo inferior o -halógeno, R3: -heteroanillo saturado o -Xb-heteroanillo saturado, Xb: -alquilen inferior-, -O-, -N(R0)-, -O-alquilen inferior-, -S-alquilen inferior-, -SO-alquilen inferior-, -SO2
25 alquilen inferior-, -N(R0)-alquilen inferior- o -alquilen inferior-CO-, R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o un alquilo inferior, R4: -H, -alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON(R0)2, -alquilen inferior sustituido con halógeno-OH, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NHCONH2, -alquilen inferior-CO2H, -alquilen inferior-CO2 -alquilo inferior, -alquilen inferior-CN,
30 -CH(alquilen inferior-OH)2 o -Xa-R4a, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0) -, -N(R0)CO-, -N(R0) SO2-, -alquilen inferior-O-, -alquilen inferior-N(R0)-, -alquilen inferior-N(R0) CO- o -alquilen inferior-N(R0) SO2-, -alquilen inferior-N(R0)CO2-, -N(CO-R0)-, -N(SO2-alquilo inferior)-, -CON(R0)-, -alquilen inferior-O-CO-, --alquenilen(inferior)CO-, -alquenilen(inferior)CON(R0)-, -alquenilen(inferior)CO2-, -O-(CH2) k-cicloalquilen-(CH2)m-,
35 -N(R0)-(CH2) k-cicloalquilen-(CH2) m-, -CO-(CH2) k-cicloalquilen-(CH2) m-, -CON(R0)-(CH2)k-cicloalquilen(CH2)m- o -N(R0)CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2) m-, k y m: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4,
R4a
: alquilo inferior, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilen(inferior)fenilo, alquilen(inferior)heteroarilo, alquilen(inferior)OH, alquenilo inferior, -alquenilen(inferior)fenilo o -alquenilen(inferior)heteroarilo,
40 donde el heteroanillo saturado y el heteroarilo en R3 y R4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo inferior, halógeno, -OR0, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -So2-alquilo inferior, alquilen(inferior)OR0, -N(R0) 2, -CO2R0, -CON(R0)2, -CN, -CHO, -SO2N(R0) 2, -N(R0)-SO2-alquilo inferior, -N(R0)-CO-N(R0) 2, -N(R0)CO2-alquilo inferior, -N(R0)-CO2-cicloalquilo, -NH-C(=NH)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo inferior, heteroanillo (dicho heteroanillo puede
45 estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, OH y alquilen(inferior)OH), -alquilen inferior-NH-C(=NN)-NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R0)-CO-alquilo inferior, -N(R0)-CO-alquilen inferiorN(R0)2, -alquilen inferior-N(R0) -CO-alquilen inferior-N(R0) 2, -CO-N(R0)-alquilen inferior-N(R0)2, -CO-alquilen inferior-N(R0)2, -CO-alquilen inferior-CO2R0, -alquilen inferior-N(R0)2, -alquilen inferior-CO2R0, -alquilen inferiorCO-N(R0)2, -alquilen inferior-N(R0)-CO-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(R0)-CO2-alquilo inferior, -alquilen
50 inferior-N(R0)-SO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, OH y alquilen(inferior)OH), -alquilen inferior-O-alquilen inferior-fenilo, =NO-R0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 5 de alquilo inferior, OH, Oalquilo inferior o N(R0)2, o el alquileno inferior en R3, R4, R4a y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON(R0) 2, -N(R0) 2, -N(R0) COR0 o heteroanillo, o
55 R3 y R4 pueden formar juntos *-N(R7)-(CH2) 2-, *-(CH2) 2-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-CH2-, *-N(R7)- (CH2)3-, *-(CH2)3N(R7)-. *-CH2-N(R7)-(CH2) 2-, *-(CH2)2-N(R7)-CH2-, *-C(O)-N(R7)-(CH2) 2-, *-(CH2) 2-N(R7)-C(O)-, *-N(R7)-CH=CH-, *-CH=CH-N(R7) -, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-,
*-N=CH-CH=N-, *-CH=N-N=CH-, *-N(R7)-N=CB-, *-CH=N-N(R7)-, *-O-CH2-O-, *-O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R7)-, *- (CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CF3)-NH-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3, R7: -H, -alquilo inferior o -CO-alquilo inferior,
B: arilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroarilo que puede tener uno o varios sustituyentes, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo inferior u O-alquilo inferior que puede tener uno o varios sustituyentes).
Adicionalmente, la presente invención también se refiere a un compuesto novedoso, que es un derivado de diaminopirimidincarboxamida representado por la siguiente fórmula (Ic) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el grupo amino de la posición 2 es un grupo (fenil sustituido)etilamino.
15 (los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
R5: -H o -halógeno,
B: fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior y halógeno,
Y: enlace sencillo o -CH2-, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o alquilo inferior que puede tener uno o varios sustituyentes).
Además, la presente invención también se refiere a un medicamento que comprende un derivado de diaminopirimidincarboxamida novedoso representado por la fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) anteriormente mencionada o una
25 de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, particularmente una composición farmacéutica que es eficaz como agente preventivo o terapéutico para enfermedades respiratorias tales como el asma, la EPOC y similares.
La presente invención se describe con detalle a continuación. Los términos &quot;alquilo&quot;, &quot;alquenilo&quot;, &quot;alquinilo&quot;, &quot;alquileno&quot; y &quot;alquenileno&quot; según se utilizan en la presente memoria significan cadenas hidrocarbonadas en forma de cadena lineal o en forma ramificada. El &quot;alquilo inferior&quot; es un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-C4, adicionalmente preferiblemente alquilo C1-C3 tal como metilo, etilo, isopropilo o similares. El &quot;alquileno inferior&quot; es un alquileno C1-C6, preferiblemente un alquileno C1-C4, adicionalmente preferiblemente un alquileno C1-C2. El &quot;alquenilo inferior&quot; significa que tiene uno o más enlaces
35 dobles en posiciones opcionales de un alquilo alquilo C2-C6. El &quot;alquinilo inferior&quot; significa que tiene uno o más enlaces triples en posiciones opcionales de una cadena alquílica C2-C6, y el &quot;alquenileno inferior&quot; significa que tiene uno o más enlaces dobles en posiciones opcionales de un alquileno C2-C6.
El &quot;halógeno&quot; representa F, Cl, Br e I, preferiblemente F, Cl y Br.
El &quot;alquilo inferior sustituido con halógeno&quot; es un alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos, preferiblemente un alquilo C1-C2 que tiene de 1 a 5 F, y sus ejemplos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluoroetilo. El &quot;alquileno inferior sustituido con halógeno&quot; es un alquileno inferior sustituido con uno o más halógenos, preferiblemente un alquileno C1-C3 que tiene de 1 a 6 F.
45 Como &quot;grupo arilo&quot; se prefiere un grupo arilo monocíclico a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Son más preferidos los grupos fenilo y naftilo. Además, un anillo de cicloalquilo de cinco a ocho miembros se puede fusionar con el grupo fenilo para formar, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo o similares. El &quot;grupo cicloalquilo&quot; es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, y puede formar un anillo puenteado o un anillo espiro. Son preferidos los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, y son más preferidos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo y norbornilo.
El &quot;cicloalquileno&quot; significa un grupo divalente formado por medio de la eliminación de un átomo de hidrógeno en una posición opcional del &quot;grupo cicloalquilo&quot;, y sus ejemplos incluyen ciclohexano-1,4-diilo, ciclohexano-1,1-diilo,
55 ciclopentano-1,1-diilo y similares.
El &quot;heteroanillo saturado&quot; representa a un grupo heteroanular monocíclico saturado de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y un grupo heteroanular bicíclico o tricíclico en el que dichos heteroanillos monocíclicos saturados están fusionados entre sí, o un heteroanillo monocíclico está fusionado con uno o varios anillos de cicloalquilo. Puede formar un óxido o dióxido a través de la oxidación de S o N como átomo anular, o puede formar un anillo puenteado o un anillo espiro. Sus ejemplos preferidos incluyen heteroanillos saturados tales como piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, homopiperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, homomorfolinilo y similares, o anillos puenteados tales como 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, 2,8-diazaspiro[4,5]decano y similares.
El &quot;heteroarilo&quot; representa un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y un grupo heteroanular bicíclico o tricíclico en el que están fusionados (i) grupos heteroarilo entre sí, (ii) heteroarilo y un anillo de cicloalquilo, (iii) heteroarilo y un anillo de benceno, (iv) heteroanillo saturado y heteroarilo o (v) heteroanillo saturado y un anillo de benceno. Puede formar un óxido o dióxido a través de la oxidación de S o N como átomo anular, o puede formar un anillo puenteado o un anillo espiro. Preferiblemente, se pueden ilustrar piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, cromanilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pirrolidinilo y similares.
El &quot;grupo heteroanular&quot; incluye &quot;heteroanular saturado&quot; y &quot;heteroarilo&quot; y &quot;heteroanular parcialmente insaturado&quot; anteriormente mencionados tales como dihidropiridilo, dihidropirrolilo, dihidroxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, tetrahidropirimidinilo y similares.
El término &quot;que puede tener uno o varios sustituyentes&quot; significa &quot;no sustituido&quot; o &quot;sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes&quot;.
El sustituyente en el &quot;cicloalquilo que puede tener uno o varios sustituyentes&quot; es un grupo que se puede utilizar como sustituyente de estos anillos, y es preferiblemente un grupo seleccionado del siguiente grupo G.
Grupo G: -alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -arilo, -heteroanillo y oxo.
El sustituyente en el &quot;arilo que puede tener un sustituyente&quot; y &quot;heteroanillo que puede tener uno o varios sustituyentes&quot; es un grupo que se puede utilizar como sustituyente o sustituyentes de estos anillos, y es preferiblemente un grupo seleccionado del siguiente grupo P.
Grupo P: -alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo del grupo Q, -alquilo inferior sustituido con halógeno, -halógeno, -OH, -CN, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo del grupo Q), -O-alquilo inferior sustituido con halógeno, -S-alquilo inferior, -NH2, -NH-(alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo del grupo Q), -N-(alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo del grupo Q)2, -CO-alquilo inferior, -alquilen inferior-OH, -alquilen inferior-heteroanillo, -alquilen inferior-fenilo, -heteroanillo, -CO-heteroanillo, -CHO, -CO2H, -CO2-alquilo inferior, -nitro, -SO-alquilo inferior, -SO2-alquilo inferior y -NHCO-(alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo del grupo Q). A este respecto, heteroanillo y fenilo pueden estar sustituidos con -alquilo inferior, -halógeno o -OH.
El sustituyente en el &quot;alquilo inferior que puede tener uno o varios sustituyentes&quot; es un grupo que se puede utilizar como sustituyente o sustituyentes de estos anillos, y es preferiblemente un grupo seleccionado del siguiente grupo
Q.
Grupo Q: -OH, -O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquil inferior)2, -CO2H, -CONH2, -arilo y -heteroanillo. A este respecto, el arilo puede estar sustituido con -alquilo inferior, -halógeno o -OH, y el heteroanillo puede estar sustituido con -alquilo inferior, -OH u oxo.
El compuesto preferido entre los compuestos (I) útiles como ingrediente activo de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Ic), y en la otra realización preferida, R3 y R4 forman juntos *-N(R7)-(CH2) 2-, *-(CH2)2-N(R7)-, *-N-(R7)-(CH2)3-, *-(CH2)3-N(R7), *-CH2-N(R7)-(CH2) 2- o *-(CH2) 2N(R7)-CH2-. En este caso, como R7 se prefiere H, metilo o acetilo.
La realización preferida del compuesto (Ia) se muestra a continuación:
A1 es preferiblemente CH, C-halógeno, C-(O-alquilo inferior) o N, más preferiblemente CH, C-halógeno o C(O-alquilo inferior), adicionalmente preferiblemente CH o C-halógeno, muy preferiblemente CH. R3 es preferiblemente -R0, -alquilo inferior sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -heteroanillo saturado, -alquilen inferior-heteroarilo o -alquilen inferior-heteroanillo saturado, más preferiblemente -H, -halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C3 o -alquilen inferior-heteroanillo saturado, adicionalmente preferiblemente -H, -Cl, -F o -Br, donde dicho heteroanillo saturado pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo inferior, OH, O-alquilo inferior u oxo. R4 es preferiblemente -Xa-heteroanillo saturado;
donde Xa es preferiblemente un enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0)-, -N(R0)CO-, -alquilen inferior-O-, -alquilen inferior-N(R0)- o -alquilen inferior-N(R0)CO-, más preferiblemente enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -N(R0)-, -N(R0)CO- o -alquilen inferior-N(R0)CO-; es más preferido -O-piperidilo, -O-pirrolidilo, -O-quinuclidinilo, -O-tetrahidrofuranoilo, -O-tetrahidropiranilo, -CO-morfolinilo, -CO-piperidilo, -CO-piperazinilo, -Stetrahidrofuranoilo, -SO2-piperidilo, -SO2-piperazinilo, -alquilen C1-C4-N(Me) -piperidilo, -alquilen C1-C4-N(Me)tetrahidropiranilo, -alquilen C1-C4-pirrolidilo, -alquilen C1-C4-piperidilo, -alquilen C1-C4-piperazinilo, -alquilen C1C4-morfolinilo, -alquilen C1-C4-tiomorfolinilo, -O-alquilen C1-C4-pirrolidilo, -O-alquilen C1-C4-piperidilo, -O-alquilen C1-C4-piperazinilo, -O-alquilen C1-C4-morfolinilo, -O=alquilen C1-C4-tiomorfolinilo, -piperidilo, -morfolinilo, -tiomorfolinilo, homomorfolinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, -piperazinilo o homopiperazinilo. En este caso, etileno o dimetiletileno es particularmente deseable como alquileno C1-C4. Además, El heteroanillo anteriormente mencionado que incluye piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con alquilo inferior, OH, O-alquilo inferior, -CO-alquilen inferior-N(alquil inferior)2, alquilen(inferior)NHCO-alquilen inferior-N(alquil inferior)2, -alquilen inferior-N(alquil inferior)2, alquilen(inferior)CO2H, -CO2H, alquileno inferior -CO2-alquilo inferior, -CO2alquilo inferior, alquilen(inferior)CONH2, -CONH2, alquilen(inferior)HNCONH2, alquilen(inferior)NH-SO2 alquilo inferior, alquilen(inferior)N(alquil inferior) -SO2 alquilo inferior, -alquilen inferior-OH u oxo. B es preferiblemente fenilo, indolilo, indazolilo, furilo o tienilo, y dichos fenilo, indolilo, indazolilo, furilo y tienilo pueden tener pueden tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo P anteriormente mencionado.
En lo que se refiere a R1 y R2, se prefiere un caso en el que R1 es H y R2 es H o alquilo inferior que puede tener uno
o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo Q anteriormente mencionado, es más preferido un caso en el que ambos de R1 y R2 son H.
Por lo tanto, en cuanto al compuesto (Ia), es más deseable un compuesto que consiste en una combinación de los grupos preferidos anteriormente mencionados.
La realización preferida del compuesto (Ib) se muestra a continuación:
A1 es preferiblemente CH, C-halógeno, C-(O-alquilo inferior) o N. Más preferiblemente CH o C-halógeno, y muy preferiblemente CH. R3 es preferiblemente -heteroanillo saturado, -O-heteroanillo saturado, -N(R0)-heteroanillo saturado o -alquilen inferior-heteroanillo saturado, más preferiblemente -alquilen inferior-heteroanillo saturado que incluye un átomo de nitrógeno, donde dicho heteroanillo saturado que incluye un átomo de nitrógeno puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 de alquilo inferior, OH, O-alquilo inferior u oxo. R4 es preferiblemente -H, -OH, -NH-CHO, -CON(R0)2, -alquilen inferior sustituido con halógeno-OH, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NHCONH2, -alquilen inferior-CO2H, -alquilen inferior-CO2-alquilo inferior, -alquilen inferior-CN, o -CH(alquilen inferior-OH)2, o un grupo representado por la fórmula -Xa-R4a, donde como Xa se prefiere un enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0)-, -N(R0)CO-, -alquilen inferior-O-, -alquilen inferior-N(R0)- o -alquilen inferior-N(R0)CO-, y es más preferido un enlace sencillo, -O-, -CO-, -N(R0)-, -N(R0)CO- o -alquilen inferior-N(R0)CO-; es más preferido -OH, -CON(R0)2, -alquilen inferior sustituido con halógeno-OH, -alquilen inferior-CN o -CH (alquilen inferior-OH)2, o un grupo representado por la fórmula -Xa-R4a, es adicionalmente preferido -CH(alquilen inferior-OH)2 o un grupo representado por la fórmula -Xa-R4a y es muy preferido -OH, -alquilen C1-C4-OH, -CH2N(Me)2, -alquilen C1-C4-N(Me)-cicloalquilo C5-C6 o -CH(CH2OH)2. En este caso, etileno o dimetiletileno es particularmente deseable como alquileno C1-C4. Además, el cicloalquilo anteriormente mencionado puede estar sustituido con alquilo inferior, OH, O-alquilo inferior o -N(alquil inferior)2. B es preferiblemente fenilo, indolilo, indazolilo, furilo o tienilo, y dichos fenilo, indolilo, indazolilo, furilo y tienilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo P anteriormente mencionado.
En lo que se refiere a R1 y R2, se prefiere es un caso en el que R1 es H y R2 es H o alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo Q anteriormente mencionado, es más preferido un caso en el que ambos de R1 y R2 son H.
Por lo tanto, en cuanto al compuesto (Ib), es más deseable un compuesto que consiste en una combinación de los grupos anteriormente preferidos.
La realización preferida del compuesto (Ic) se muestra a continuación:
R5 es preferiblemente -H, -Cl, -F o -Br, más preferiblemente -H o -Cl. B es preferiblemente H, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, cicloalquilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroanillo que puede tener uno o varios sustituyentes, más preferiblemente fenilo, cicloalquilo C3-C8, indolilo, indazolilo, furilo, tienilo, adamantilo, norbornilo o tetrahidrofuranoilo, y dichos fenilo, indolilo, indazolilo, furilo y tienilo pueden tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo P anteriormente mencionado, y el cicloalquilo C3-C8 puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo G anteriormente mencionado. Y es preferiblemente un enlace sencillo, o un grupo alquileno inferior que puede estar sustituido con OH u Oalquilo C1-C2, más preferiblemente enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6. Adicionalmente se prefiere un enlace sencillo, metileno, metilmetileno o etileno. Alternativamente, en el caso en el que B es H, como Y-B se prefiere 2-propilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo o 3-metilbutilo.
Los R1 y R3 preferibles incluyen aquellos en los que R1 es H y R2 es H o alquilo inferior que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo Q anteriormente mencionado, más preferiblemente, aquellos en los que ambos de R1 y R2 son H.
Por lo tanto, en cuanto al compuesto (Ic), es más deseable un compuesto que consiste en una combinación de los grupos preferidos anteriormente mencionados.
Los compuestos particularmente deseables en lo que se refiere al compuesto (I) son los siguientes compuestos: 4bencilamino-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-[(2,3,6- trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[(2,6-difluorobencil)amino]-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5carboxamida, 4-[(2,5-difluorobencil)amino]-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[(2- metoxibencil)amino]-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[(2-fluoro-6-metoxibencil)amino]-2-[(4morfolin-4-ilfenil) amino] pirimidin-5-carboxamida, 2-({4-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}amino)-4-[(2,3,6trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-iloxi)fenil]amino}-4-[(2,3,6- trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]-4-[(2,3,6trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-({4-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-[(2,3,6trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amino}-4-[(2,3,6- trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4-(�-D-glucopiranosiloxi)fenil]amino}-4-[(2,3,6- trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-bencilamino-2-{[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-5carboxamida, 4-bencilamino-2-{[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-5-carboxamida, 2-[(4-morfolin-4ilfenil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-{[(3-cloro-2-tienil)metil]amino}-2-[(4-morfolin-4ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida y 2-([3-(2-morfolin-4-iletil)fenil]amino)-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5carboxamida.
El compuesto (I) y los compuestos novedosos (Ia), (Ib) y (Ic) (más adelante &quot;compuesto (I)&quot;) útiles como ingrediente activo de la presente invención pueden existir en forma de isómeros geométricos y tautómeros dependiendo de la clase de sustituyentes, y sus formas separadas o mezclas también están incluidos en la presente invención. Asimismo, puesto que el compuesto (I) tiene un átomo de carbono asimétrico en algunos casos, pueden estar presentes isómeros basados en el átomo de carbono asimétrico. Las mezclas y las formas aisladas de estos isómeros ópticos están incluidos en la presente invención. Además, los compuestos preparados mediante el marcaje del compuesto (I) con radioisótopos están incluidos en la presente invención.
En algunos casos, el compuesto (I) forma una sal de adición de ácido o, dependiendo de la clase de sustituyentes, una sal con una base, y tales sales están incluidas en la presente invención con la condición de que sean sales farmacéuticamente aceptables. Sus ejemplos ilustrativos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares, sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares o con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares, sales de amonio y similares. Adicionalmente, la presente invención también incluye diversos hidratos, solvatos y sustancias polimórficas del compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, también está incluido en la presente invención un profármaco farmacológicamente aceptable. El profármaco farmacológicamente aceptable es un compuesto que tiene el grupo de la presente invención que puede ser convertido en NH2, OH, CO2H o similares por medio de solvólisis o en condiciones fisiológicas. En cuanto a los grupos que puede formar profármacos, se pueden ilustrar los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) e &quot;Iyakuhin-no Kaihatsu (Development of Medicaments)&quot; (escrito en Japonés, Hirokawa Shoten) vol. 7 Bunshi Sekkei (Molecular Design) 163 - 198 .
(Métodos de Producción)
El compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden producir empleando diversos métodos de síntesis conocidos convencionalmente, haciendo uso de las características basadas en su esqueleto alcalino o la clase de sustituyentes. En ese caso, dependiendo de la clase de grupo funcional, existe un caso en el que es eficaz desde el punto de vista de la técnica de producción proteger dicho grupo funcional o remplazarlo por
un grupo que pueda ser convertido fácilmente en dicho grupo funcional en una fase de la sustancia o un intermedio. Los ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares, los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los grupos protectores descritos en &quot;Protective Groups in Organic Synthesis (3a edición, 1999)&quot; editado por Greene (T.W. Greene) y Wuts (P.G.M. Wuts), y estos se pueden 5 seleccionar y utilizar opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. En tal método, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo dicho grupo protector y llevando a cabo la reacción, y a continuación retirando el grupo protector según demande la ocasión, o convirtiéndolo en un grupo deseado. Además, se puede producir un profármaco del compuesto (I) introduciendo un grupo especificado en una fase de la sustancia o un intermedio similar al caso del grupo protector anteriormente mencionado, o llevando a cabo la reacción en la que se utiliza el
10 compuesto (I) obtenido. La reacción se puede llevar a cabo empleando un método convencional conocido por los expertos en la técnica tal como una esterificación, amidación, carbamación, deshidratación general o similares.
A continuación se describen métodos de producción típicos de los compuestos de la presente invención en lo que se refiere al compuesto de fórmula (I), y los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) también se pueden producir de la 15 misma manera.
20 (En la fórmula, L1 representa un grupo eliminable. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante).
Este método de producción es un método en el que el compuesto (I) se obtiene permitiendo que un compuesto de pirimidina (II) reaccione con un compuesto amínico (III). En este caso, los ejemplos del grupo eliminable de L1 incluyen un átomo de halógeno, metilsufanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, 1H-benzotriazol-1-iloxi,
25 metilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y similares.
La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte para la reacción tal como un hidrocarburo aromático (p. ej., benceno, tolueno, xileno o similares), un éter (p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano o similares), un hidrocarburo halogenado (p. ej., diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o similares), N,N
30 dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), acetato de etilo, acetonitrilo o similares, utilizando los compuestos (II) y (III) en una base equimolar o uno de ellos en una cantidad en exceso, de la temperatura ambiente a la temperatura de calentamiento a reflujo. La temperatura de reacción se puede ajustar opcionalmente de acuerdo con los compuestos. Dependiendo de los compuestos, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (preferiblemente diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 4
35 (N,N-dimetilamino)piridina) o una base metálica (preferiblemente carbonato de potasio o hidróxido de sodio). Asimismo, dependiendo de los compuestos, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en condiciones ácidas (en presencia de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano, una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo o similares) o en presencia de un ión fluoruro (fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio o similares).
40 A este respecto, en caso de que el compuesto (I) tenga un grupo amino primario o secundario, éste se puede producir protegiendo los grupos amino del compuesto (II) y del compuesto (III) como compuestos sustancia de antemano con un grupo protector, llevando a cabo dicha reacción sustitución y a continuación retirando el grupo protector. El grupo protector se puede seleccionar opcionalmente entre los grupos protectores descritos &quot;Protective
45 Groups in Organic Synthesis&quot; anteriormente mencionado.
Método de Producción B Reacción de sustitución
(En la fórmula, L2 representa un grupo eliminable. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante).
Este método de producción es un método en el que el compuesto (I) se obtiene permitiendo que un compuesto de pirimidina (IV) reaccione con un compuesto amínico (V), y éste se puede producir de la misma manera que en el método descrito en el Método de Producción A anteriormente mencionado. En este caso, se puede utilizar un grupo similar al grupo eliminable L1 anteriormente mencionado como grupo eliminable L2.
Método de Producción C Reacción de amidación
10 Este método de producción es un método en el que el compuesto (I) se obtiene a través de la amidación de un derivado ácido carboxílico (VI).
En esta reacción se puede utilizar un ácido carboxílico libre o un derivado reactivo del mismo como derivado ácido
15 carboxílico (VI), y los ejemplos de dicho derivado reactivo incluyen haluros de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares), anhídridos de ácido (anhídrido mixto obtenido por medio de la reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isovalérico y similares, o anhídridos de ácido simétricos), ésteres activados (ésteres que se pueden preparar utilizando fenol, 1hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HONSu) o similares que pueden estar sustituidos con un grupo
20 captador de electrones tal como un grupo nitro, un átomo de flúor o similares), un éster de alquilo inferior, una azida de ácido y similares. Estos derivados reactivos se pueden producir de la manera habitual.
Cuando se utiliza un ácido carboxílico libre, es deseable utilizar un agente condensante (tal como (N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1,1'-carbonilbisimidazol (CDI),
25 carbonato de N,N'-disuccinimidilo, reactivo Bop (Aldrich, USA), tetrafluoroborato de 2- (1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (TBTU), difenilfosforilazida (DPPA), oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, trifenilfosfina/Nbromosuccinimida o similares), adicionalmente utilizando un agente aditivo (p. ej., HONSu, HOBt o similares) según demande la ocasión.
30 La reacción se lleva a cabo utilizando el derivado ácido carboxílico (VI) y una amina (VII) en una base equimolar o uno de ellos en una cantidad en exceso, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado, un éter, DMF, DMA, NMP, acetato de etilo, acetonitrilo o similares, enfriando o calentando, preferiblemente de -20°C a 60°C. Dependiendo de la clase de derivados reactivos, a veces es ventajoso al efectuar un suave progreso de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de una base (preferiblemente trietilamina,
35 diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares). La piridina puede servir también como disolvente.
Método de Producción Síntesis en fase sólida
40 (En la fórmula, Res representa una resina para la síntesis en fase sólida. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante.)
Este método de producción es un método de que se produce mediante un método de síntesis en fase sólida que consiste en las tres siguientes etapas.
(1) Fijación a una resina (amidación)
Un compuesto ácido carboxílico (VIII) y una resina para su uso en la síntesis en fase sólida que tiene un extremo amino (p. ej., una resina amino (metilada), una resina amídica de Rink o similares) se condensan de la misma manera que en el Método de Producción C anteriormente mencionado.
(2) Reacción de Sustitución
La producción se efectúa llevando a cabo una reacción de sustitución de la misma manera que en el Método de Producción A utilizando el compuesto amínico (III).
(3) Eliminación de la resina
Un compuesto (I') se produce eliminando la resina de un compuesto (X). La reacción se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte para la reacción (p. ej., un hidrocarburo aromático, un éter, un hidrocarburo halogenado, un alcohol, DMF, DMA, NMP, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo o similares), mediante tratamiento con un ácido mineral (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o similares) o un ácido orgánico (p. ej., ácido trifluoroacético o similares). Resulta ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción en presencia de un agente aditivo (p. ej., difluoroetanol, trietilsilano, triisopropilsilano, (tio)anisol o similares).
Método de Producción E Otros métodos de producción
Los compuestos de la presente invención que tienen varios grupos funcionales tales como un grupo amido, un grupo ureido, un grupo alquilamino y similares se pueden producir también utilizando los compuestos de la presente invención que tienen un grupo amino correspondiente y similares como sustancias y empleando un método obvio para los expertos en la técnica, un método de producción conocido convencionalmente o un método modificado del mismo. Por ejemplo, se pueden emplear las siguientes reacciones.
E-1: Amidación
Se pueden producir diversos compuestos amídicos permitiendo que diversos compuestos ácido carboxílico o derivados reactivos de los mismos reaccionen con un compuesto de la presente invención que tiene un grupo amino. El Método de Producción C anteriormente mencionado se puede emplear en esta reacción. Además, se pueden preparar diversos derivados de sulfonamida mediante el uso de diversos derivados de ácido sulfónico (son deseables derivados reactivos tales como haluros de ácido sulfónico, anhídridos de ácido sulfónico y similares) en lugar de los compuestos ácido carboxílico.
E-2: Ureación
Se puede producir permitiendo que agentes de ureación tales como un derivado de ácido ciánico (p. ej., cianato de sodio, cianato de potasio o similares), un derivado isocianato, urea, bromuro de cianógeno y similares reaccione con los compuestos de la presente invención que tienen un grupo amino, sin disolvente o en un disolvente inerte para la reacción (p. ej., un hidrocarburo aromático, un éter, un hidrocarburo halogenado, un alcohol, agua, DMF, DMA, NMP, piridina, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo o similares). Estos disolventes se pueden utilizar solos o en forma de una mezcla de dos o más. A veces resulta ventajoso al efectuar el progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido (p. ej., ácido acético, ácido clorhídrico o similares) o una base (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares). La reacción se puede llevar a cabo de la temperatura de refrigeración a la de calentamiento a reflujo, y la temperatura de reacción se puede ajustar opcionalmente dependiendo del compuesto,
E-3: Alquilación (1)
Los grupos alquilo se pueden introducir permitiendo que los compuestos que tienen un grupo amino reaccionen con diversos agentes alquilantes (p. ej., haluros de alquilo, ésteres de ácido alquilsulfónico y similares) de la manera habitual. Además, en caso de que se produzca una amina secundaria a partir de una amina primaria, se puede emplear un método en el que se elabora una vez una sustancia en una forma trifluoroacetilamínica, se alquila y a continuación se hidroliza (Tetrahedron Letters, 1978, 4987 y similares).
E-4 Alquilación (2)
Los compuestos alquilados se pueden producir sometiendo compuestos que tienen grupo amino a una alquilación reductiva con diversos compuestos carbonílicos. La reacción se puede llevar a cabo empleando un método descrito, por ejemplo, en &quot;Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (Maruzen)&quot; editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 20, 1992, 300).
5 E-5: Oxidación
Los compuestos óxidos se pueden obtener mediante tratamiento de los compuestos que tienen grupos amino terciarios o anillos aromáticos que contienen nitrógeno (p. ej., piridina y similares) con diversos agentes oxidantes. La reacción se puede llevar a cabo empleando un método descrito, por ejemplo, en &quot;Jikken Kagaku Koza (Maruzen)&quot;
10 editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 23, 1991, 271).
E-6: Reducción
Un compuesto que tiene grupo amino se puede producir sometiendo un compuesto que tiene un grupo oxidoamino a 15 un tratamiento reductor (p. ej., reacción con hidrogenosulfito de sodio o similares).
Método de Producción F Método de producción de los compuestos estructurales
Los compuestos estructurales que se van a utilizar en la producción del compuesto (I) se pueden producir de la 20 manera habitual, por ejemplo, utilizando reacciones conocidas convencionalmente mostradas en la siguiente ruta de síntesis.
En el esquema de reacción anterior, la reacción de sustitución se puede llevar a cabo de la misma manera que en el
25 Método de Producción A o B anteriormente mencionado, y la amidación de la misma manera que en el Método de Producción C anteriormente mencionado, respectivamente. Las condiciones de desprotección del grupo carboxilo descritas en &quot;Protective Groups in Organic Synthesis&quot; anteriormente mencionado se puede aplicar a la hidrólisis, y también se pueden utilizar otro éster alquílico, éster bencílico y similares en lugar del éster etílico.
30 Los productos de reacción obtenidos por medio de los respectivos métodos de producción anteriormente mencionados se pueden aislar y purificar como compuestos libres, sales de los mismos o diversos solvatos tales como hidratos y similares. Las sales se pueden producir sometiéndolas a tratamientos de formación de sales.
El aislamiento y la purificación se pueden llevar a cabo empleando operaciones químicas generales tales como
35 extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diferentes tipos de cromatografía y similares.
Se pueden aislar diversos tipos de isómeros de la manera habitual haciendo uso de una diferencia fisicoquímica entre isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar por medio de un método de resolución óptica
40 general tal como cristalización fraccionada o cromatografía. Además, los isómeros ópticos también se pueden producir a partir de un compuesto material ópticamente activo apropiado.
Aplicabilidad Industrial
45 Según se confirma por medio de los siguientes Ejemplos, el compuesto (I) útil como ingrediente activo de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la activación de STAT 6 superior y es útil como agente para la prevención
o el tratamiento de enfermedades respiratorias (asma, CODP y similares) y enfermedades alérgicas (rinitis,
dermatitis y similares), en las que están implicado STAT 6.
Además, puesto que el compuesto (I) tiene una potente actividad inhibidora de la activación de STAT 6 en comparación con la actividad inhibidora de la activación de inmunocitos por una estimulación de los receptores de antígenos y tiene compuestos que tienen una selectividad de 100 veces o más, es útil como agente preventivo o terapéutico anteriormente mencionado que tiene menos acción sobre la función de inmunosupresión. A este respecto, la inhibición de la activación de inmunocitos por una estimulación de los receptores de antígenos se puede evaluar, por ejemplo, basándose en la inhibición del aumento de la concentración de calcio intracelular en una cepa de células B (células RAMOS) mediante la estimulación por anticuerpo anti-IgM y la inhibición de la producción de IL-2 a partir de una célula T derivada de bazo de ratón mediante la estimulación por anticuerpo anti-CD3.
La preparación farmacéutica que contiene uno o dos o más de los compuestos (I) o sales de los mismos como ingrediente activo se prepara utilizando un portador, una carga y otros aditivos utilizados generalmente en la preparación de medicamentos.
Su administración puede ser en forma de administración oral a través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones y similares, o administración parenteral a través de inyectables tales como inyectables intravenosos, inyectables intramusculares o similares, supositorios, preparaciones percutáneas, preparaciones transnasales, inhalaciones y similares. La dosis es decidida opcionalmente en respuesta a cada caso, tomando en consideración los síntomas, la edad, el sexo y similares de cada sujeto al que vaya a ser administrada, pero es generalmente de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto en el caso de la administración oral, y ésta se administra una vez al día o dividiéndola en 2 a 4 dosis diarias, o se encuentra en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por día por adulto en el caso de la inyección intravenosa y ésta se administra una vez al día o dividiéndola en dos o más dosis diarias. Además, en el caso de la administración transnasal, ésta se administra generalmente dentro del intervalo de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por día por adulto, una vez al día o dividiéndola en dos o más dosis diarias, y en el caso de la inhalación, ésta se administra generalmente en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg por día por adulto, una vez al día o dividiéndola en dos o más dosis diarias.
En cuanto a la composición sólida de la presente invención para su administración oral, se utilizan comprimidos, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un excipiente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, silicato de aluminio y magnesio o similares. En la forma habitual, esta composición puede contener aditivos inactivos tales como un lubricante (p. ej., estearato de magnesio o similares), un agente disgregante (p. ej., sal de sodio de carboximetilalmidón o similares), y un agente coadyuvante de la solubilización. Según requiera la ocasión, los comprimidos o las píldoras se pueden revestir con un revestimiento de azúcar o una película de un agente de revestimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables y similares y contiene un disolvente inerte utilizado generalmente tal como agua purificada o etanol. Además del disolvente inerte, esta composición puede contener agentes auxiliares tales como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente suspensor, así como un edulcorante, un agente corrector, un agente aromático o un antiséptico.
Los inyectables para su administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas asépticas. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. El disolvente no acuoso incluye, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal (p. ej., aceite de oliva o similares), alcohol (p. ej., etanol o similares), polisorbato 80 (Nombre de fábrica) y similares. Tal composición puede contener adicionalmente un agente isotónico, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante, un agente coadyuvante de la solubilización y similares. Estos se esterilizan, por ejemplo, por medio de filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación con un germicida o irradiación. Alternativamente, se produce una composición sólida estéril, que se puede utilizar mediante disolución o suspensión en agua estéril u otro disolvente estéril para inyectables antes de su uso.
En el caso de las inhalaciones y las preparaciones transmucosales tales como las preparaciones transnasales, se utilizan aquellas en estado sólido, líquido o semisólido, y éstas se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos convencionalmente. Por ejemplo, se pueden añadir opcionalmente excipientes (p. ej., lactosa, almidón y similares), y también un agente para el ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizante, un espesante y similares. Se puede utilizar un dispositivo apropiado para la inhalación y la exhalación para su administración. Por ejemplo, utilizando un dispositivo o pulverizado conocido convencionalmente tal como un dispositivo de inhalación de administración medida, se puede administrar un compuesto solo o en forma de polvo de una mezcla prescrita, o en forma de una disolución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. El dispositivo de inhalación de polvo seco o similares puede ser para un uso de administración sencillo o múltiple, y se pueden utilizar cápsulas que contienen polvo seco o polvo. Alternativamente, puede ser un pulverizador en aerosol a presión o similar que utilice un propelente apropiado tal como un clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono o un gas apropiado similar.
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención
Lo siguiente describe ilustrativamente la presente invención basándose en los Ejemplos, pero estos no deben limitar el alcance de la presente invención. Los métodos de producción de los compuestos materiales se muestran en los Ejemplos de Referencia. Además, métodos de producción de los compuestos que están incluidos en la fórmula (I) pero no están incluidos en la fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) se muestran en los Ejemplos de Producción.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los Ejemplos de Referencia y las tablas que se muestran más adelante. EjR: número de ejemplo de referencia, EjP: número de ejemplo de producción, Ej: número de ejemplo, Comp: Número de compuesto, Estr: fórmula estructural, Sín: método de producción (las figuras muestran los números de ejemplo o de ejemplo de producción producidos de la misma manera), Me: metilo, Et: etilo, Pr: 1-propilo, iPr: 2propilo, Bu: butilo, tBu: terc-butilo, Boc: tBu-O-CO-, Ac: acetilo, Ms, Me-SO2-, Ph: fenilo, Bn: bencilo, Bz: benzoilo, cPr: ciclopropilo, cBu : ciclobutilo, cPen : ciclopentilo, cHex : ciclohexilo, cHep: cicloheptilo, coct: ciclooctilo, 2Ad: 2adamantilo, 2Py: 2-piridilo, 3Py: 3-piridilo, 4Py: 4-piridilo, 3Qui: 3-quinolilo, Dat: datos fisicoquímicos (F: FAB-MS (M
+ H) +; FN: FAB-MS (M - H) -; ESI: ESI-MS (M + H) +; EI: EI-MS (M + H)+; RMN1: 5 (ppm) del pico característico del RMN H1 en DMSO-d6; RMN2: 5 (ppm) del pico característico de RMN H1 en CDCl3; PF: punto de fusión (°C); Sal: sal (sin descripción: libre; HCl: hidrocloruro; el número muestra la proporción de componentes ácidos, por ejemplo, 2HCl significa dihidrocloruro)). Además, el número antes de cada sustituyente indica la posición de sustitución, y la presencia de dos o más números indica dos o más sustituciones. Por ejemplo, 2-MeO-Ph indica 2-metoxifenilo, y 2,4-F2-Ph indica 2,4-difluorofenilo.
Ejemplo de Referencia 1
Se permitió que un compuesto Boc obtenido dejando que 4-(2-aminoetil)anilina reaccione con dicarbonato de tercbutilo en THF reaccionara con ácido fórmico en diclorometano en presencia de hidrocloruro de WSC, obteniéndose de ese modo un compuesto de formilaminofenilo. Este se trató adicionalmente con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo en acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 4-(2-aminoetil)fenilformamida. F: 165.
Ejemplo de Referencia 2
La 3-(2-morfolin-4-iletil)anilina se obtuvo mediante tratamiento de 3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)anilina con hidruro de litio y aluminio en THF. F: 207.
Ejemplo de Referencia 3
Se permitió que un compuesto obtenido dejando que bromuro de 4-nitrobencilo y 2-(morfolin-4-il)etilamina experimenten reacción en DMF en presencia de carbonato de potasio reaccionara con carbonato de di-terc-butilo en 1,4-dioxano, obteniéndose de ese modo un compuesto Boc. Este se sometió adicionalmente a hidrogenación catalítica en metanol en presencia de paladio/carbono al 10% para obtener 4-aminobencil-(2-morfolin-4iletil)carbamato de terc-butilo. F: 336.
Ejemplo de Referencia 4
En presencia de trietilamina, se permitió que una disolución en tolueno de ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico reaccionara con DPPA a temperatura ambiente y a continuación calentando, y adicionalmente se permitió que reaccionara con terc-butanol calentando, obteniéndose de ese modo un compuesto Boc (F: 366). El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 1-(4-aminofenil)etilcarbamato de terc-butilo. RMN1: 1,23 (3 H, d, J = 8,8 Hz), 1,35 (9 H, s), 6,48 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 5
Se permitió que el ácido 4-(4-nitrofenil)butanoico y piperidina experimentaran reacción en DMF utilizando hidrocloruro de WSC y HOBt, se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para reducir el grupo nitro, y a continuación se redujo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, y el compuesto resultante se sometió a sal formación utilizando una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo disolución para obtener dihidrocloruro de 4-(4-piperidin-1-ilbutil)anilina. F: 233.
Ejemplo de Referencia 6
Se efectuó la N-metilación de N-(4-nitrofenil)morfolino-4-carboxamida permitiéndole que reaccionara con hidruro de sodio y yoduro de metilo en DMF, y el compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener N-(4-aminofenil)-N-metilmorfolino-4carboxamida. F: 236.
Ejemplos de Referencia 7 y 8
Se permitió que 4-fluoronitrobenceno y 2,6-dimetilmorfolina experimentaran reacción en DMF en presencia de diisopropiletilamina, y a continuación los isómeros cis y trans se separaron y purificaron mediante una cromatografía en columna de gel de sílice y se sometieron respectivamente a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener cis-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 7; F: 207) y trans-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 8; F: 207).
Ejemplo de Referencia 9
Se permitió que 2-fluoro-4-nitrotolueno y p-formaldehído experimentaran reacción en DMSO en presencia de metóxido de sodio, y a continuación el compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 3-fluoro-4-(2-hidroxietil) anilina. F: 156.
Ejemplo de Referencia 10
Se permitió que el ácido 3,4,5-trifluorobenzoico reaccionara con etanol en presencia de ácido sulfúrico concentrado y a continuación se permitió que reaccionara con morfolina en una disolución de DMF, obteniéndose de ese modo éster etílico de ácido 3,5-difluoro-(4-morfolin-4-il)benzoico (EI (M+): 271). Éste se hidrolizó adicionalmente en metanol con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y a continuación se permitió que reaccionara con DPPA en tolueno en presencia de trietilamina a temperatura ambiente, se calentó, y adicionalmente se permitió que reaccionara con terc-butanol calentando, obteniéndose de ese modo un compuesto Boc (F: 315). Tratando adicionalmente con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo hidrocloruro de 3,5difluoro-4- (morfolin-4-il)anilina. F: 215.
Ejemplo de Referencia 11
Se permitió que el éster etílico de ácido 2-cloro-4-:{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}pirimidin-5-carboxílico sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO 99/31073 e hidrocloruro de 2-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)etilamina experimentaran reacción de 80 a 90°C en NMP en presencia de diisopropiletilamina, y el compuesto resultante se permitió que reaccionara con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio calentando en una mezcla disolvente de metanol-THF para obtener ácido 2-{[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etil]amino}-4-{[3-(1hidroxietil)fenil]amino}pirimidin-5-carboxílico. F: 463
Ejemplo de Referencia 12
Se permitió que el éster etílico de ácido 2,4-dicloropirimidin-5-carboxílico reaccionara con tiometilato de sodio a -10°C en THF en presencia de cloruro de benciltrietilamonio y a continuación se permitió que reaccionara con hidrocloruro de tiramina a 70°C en NMP en presencia de diisopropiletilamina. El compuesto resultante se hidrolizó en metanol utilizando hidróxido de sodio 1 M, disolución acuosa y a continuación se trató en NMP con amoníaco acuoso en presencia de hidrocloruro de WSC y HOBt para convertirlo en un compuesto carboxamida que se permitió adicionalmente que reaccionara con ácido m-cloroperbenzoico en NMP, obteniéndose de ese modo 2-{[2-(4hidroxifenil)etil]amino}-4- (metilsulfinil)pirimidin-5-carboxamida. F: 321.
Ejemplo de Referencia 13
Se permitió que el éster etílico de ácido 2-cloro-4-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico reaccionara con 4-(morfolin-4il)anilina a 90°C en NMP en presencia de cloruro de hidrógeno/dioxano 4 M y adicionalmente se trató de la misma manera que en y después de la hidrólisis del Ejemplo de Referencia 12 para obtener 4-(metilsulfinil)-2-{[4-(4oxidomorfolin-4-il)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida. F: 378.
Ejemplo de Referencia 14
Se permitió que el éster etílico de ácido 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxílico y bencilamina experimentaran reacción en acetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina y adicionalmente se trataron de la misma manera que en y después de la hidrólisis del Ejemplo de Referencia 12 para obtener 4-bencilamino-2- (metilsulfonil)pirimidin-5carboxamida. F: 307.
Ejemplo de Referencia 15
La 2-(benzotriazol-1-iloxi)-4-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida se sintetizó de la misma manera que el método de Ejemplo de Referencia 6 en el documento WO 99/31073. F: 392.
Ejemplo de Referencia 16
Se permitió que el éster etílico de ácido 2,4-dicloropirimidin-5-carboxílico y m-toluidina experimentaran reacción en acetonitrilo en presencia de diisopropilamina para obtener éster etílico de ácido 2-cloro-4-[(3metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxílico. Dicho compuesto éster se hidrolizó en THF con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y se permitió que el compuesto ácido carboxílico resultante reaccionara con cloruro de oxalilo en diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de DMF y a continuación se trató con una mezcla de amoníaco acuoso y hielo para obtener 2-cloro-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida. F: 263.
Ejemplo de Referencia 17
La 2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-N-metil-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 8 que se describe más adelante, utilizando 2-cloro-N-metil-4-[(3metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida y (4-aminofenil)metilcarbamato de terc-butilo. F: 363.
Ejemplo de Referencia 18
La 2-benciloxi-6-fluorobencilamina se obtuvo reduciendo la 2-benciloxi-6-fluorobenzamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2. F: 232.
Ejemplo de Referencia 19
El dihidrocloruro de 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)anilina se obtuvo llevando a cabo la hidrogenación catalítica de 1-[2-(4nitrofenoxi)etil]morfolina de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3 y a continuación se trató con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M. F: 223.
Ejemplo de Referencia 20
Se permitió que 1-(4-nitrofenil)pirrolidin-3-ol y cloruro de metanosulfonilo experimentaran reacción en THF en presencia de trietilamina. Se permitió que el compuesto resultante y cianuro de sodio experimentaran reacción en 1metil-2-pirrolidona calentando. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-carbonitrilo. RMN2: 1,48 (9H, s), 3,12 - 3,19 (2 H, m), 6,46 - 6,50 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 21
Se permitió que 1-(4-nitrofenil)piperazina e hidrocloruro de N,N-dimetilglicina experimentaran reacción utilizando hidrocloruro de WSC y HOBt en 1-metil-2-pirrolidona en presencia de trietilamina. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-2-dimetilaminoetanona. RMN2: 2,30 (6 H, s), 3,74 - 3,76 (4 H, m), 6,64 6,68 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 22
Se permitió que 2-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]etanol y cloruro de metanosulfonilo experimentaran reacción en THF en presencia de trietilamina. Se permitió que el compuesto resultante y morfolina experimentaran reacción calentando en 1-metil-2-pirrolidina. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 4-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-1-il]anilina. RMN2 (CDCl3): 3,21 - 3,45 (4 H, m), 3,71 - 3,80 (4 H, m), 6,63 - 6,66 (2 H, m).
Ejemplo de Referencia 23
La 6-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona se trató de la misma manera que la N-metilación mostrada en el Ejemplo de Referencia 6, y el compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 6-(4-aminofenil)-N-metilmorfolin-3-ona. F: 207.
Ejemplo de Referencia 24
La 6-(4-aminofenil)-N-metilmorfolin-3-ona se trató de la misma manera que la reducción mostrada en el Ejemplo de Referencia 2 y adicionalmente se trató con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo en acetato de etilo para obtener dihidrocloruro de 4-(4-metilmorfolin-2-il)fenilamina. F: 193.
Ejemplo de Referencia 25
Se permitió que la (R)-5-fenilmorfolin-3-ona reaccionara con ácido nítrico en ácido sulfúrico concentrado, y la (R)-5(4-nitrofenil)morfolin-3-ona resultante (F: 223) se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener (R)-5-(4-aminofenil)morfolin-3-ona. F: 193.
Ejemplo de Referencia 26
Se permitió que 4-fluoronitrobenceno e hidrocloruro de piperidin-4-ona experimentaran reacción en THF en presencia de carbonato de potasio. Se permitió que el compuesto resultante reaccionara con hidruro de sodio y dietilfosfonoacetato de etilo en THF. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener éster etílico de ácido [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]acético. RMN2: 1,27 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 6,66 - 6,89 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 27
La (R)-5-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona se trató con borano-THF en THF, y se permitió que el compuesto resultante reaccionara con di-dicarbonato de terc-butilo en diclorometano para obtener un compuesto Boc (F: 309) que con posterioridad se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-aminofenil)morfolino-4-carboxílico. F: 279.
Ejemplo de Referencia 28
Se permitió que el 2-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]etanol y cloruro de metanosulfonilo experimentaran reacción en THF en presencia de trietilamina. Se permitió que el compuesto resultante y ftalimiduro de potasio experimentaran reacción calentando en 1-metil-2-pirrolidona en presencia de yoduro de potasio. Se permitió que el compuesto resultante reaccionara con monohidrato de hidrazina en cloroformo-metanol. Se permitió que el compuesto resultante y di-dicarbonato de terc-butilo experimentaran reacción calentando en THF. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener {2-[1-(4-aminofenil)-piperidin-4-il]etil}-carbamato de terc-butilo. FN: 318.
Ejemplo de Referencia 29
Se permitió que 1-(4-nitrofenil)piperazina y N-(3-bromopropil)ftalimida experimentaran reacción calentando en 1metil-2-pirrolidona en presencia de carbonato de potasio. Se permitió que el compuesto resultante reaccionara con monohidrato de hidrazina en THF. Se permitió que el compuesto resultante y di-dicarbonato de terc-butilo experimentaran reacción en THF. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener {3-[4-(4-aminofenil)-piperazin-1-il]propil}carbamato de terc-butilo. F: 335.
Ejemplo de Referencia 30
Se permitió que 1-(4-nitrofenil)piperazina y 4-bromobutanoato de etilo experimentaran reacción calentando en 1metil-2-pirrolidona en presencia de carbonato de potasio. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 4-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]butanoato de etilo. F: 264.
Ejemplo de Referencia 31
Se permitió que 4-Fluoronitrobenceno y éster etílico de ácido morfolino-3-carboxílico experimentaran reacción a 100°C en DMSO en presencia de diisopropiletilamina, y a continuación el compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener éster etílico de ácido 4-(4-aminofenil)morfolino-3-carboxílico. ESI: 251.
Ejemplo de Referencia 32
Se permitió que 1-(4-nitrofenil)piperazina y 4-bromobutironitrilo experimentaran reacción calentando en 1-metil-2pirrolidona en presencia de carbonato de potasio. Se permitió que el compuesto resultante reaccionara con ácido polifosfórico calentando y a continuación se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 4-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]butanamida. F: 263.
Ejemplo de Referencia 33
Se permitió que 4-fluoronitrobenceno y 1-metilpirrolidin-3-ol experimentaran reacción en 1-metilpirrolidona en presencia de hidruro de sodio. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 4-(1-metilpirrolidin-3-il)oxoanilina. F: 193.
Ejemplo de Referencia 34
Se permitió que 1-(4-nitrofenil)piperazina y N-(3-bromopropil)ftalimida experimentaran reacción calentando en 1metil-2-pirrolidona en presencia de carbonato de potasio. Se permitió que el compuesto resultante reaccionara con monohidrato de hidrazina en THF Se permitió que el compuesto resultante reaccionara con isocianato trimetilsililo en THF y a continuación se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener {3-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]propil}urea. F: 276.
Ejemplo de Referencia 35
Se añadieron 3-fluoronitrobenceno y 2-morfolin-4-iletilamina, y el compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 y a continuación se trató con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo en acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 3-[N-(2morfolin-4-iletil)amino]anilina. F: 222.
Ejemplo de Referencia 36
Se permitió que 2-morfolin-4-il-5-nitrofenol y 4-(2-cloroetil)morfolina experimentaran reacción en DMF en presencia de carbonato de potasio, y a continuación el compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 y adicionalmente se trató con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo en acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 4-morfolin-4-il-3-(2-morfolin-4iletoxi)anilina. F: 308.
Ejemplo de Referencia 37
Se permitió que 6-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona reaccionara con anhídrido trifluorometanosulfónico en diclorometano en presencia de 2,6-lutidina y dimetilaminopiridina, y el compuesto resultante se introdujo con gas monóxido de carbono en una mezcla de metanol, DMF, trietilamina, acetato de paladio y 1,3-bis (difenilfosfino)propano para obtener un compuesto éster metílico (F: 220). Con posterioridad, éste se hidrolizó en metanol con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, se permitió que reaccionara con DPPA a temperatura ambiente en tolueno en presencia de trietilamina, se calentó, y a continuación se permitió que reaccionara con tercbutanol calentando para obtener un compuesto Boc (F: 277). Éste se trató adicionalmente con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 6-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. EI: 176.
Ejemplo de Referencia 38
La 2-metil-2H-isoquinolin-1-ona se sometió a hidrogenación catalítica en una atmósfera de hidrógeno en etanol en presencia de paladio/carbono. Se permitió que el compuesto resultante y ácido nítrico concentrado experimentaran reacción en ácido sulfúrico concentrado. El compuesto resultante se sometió a hidrogenación catalítica de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 7-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin1-ona. RMN2: 2,88 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (3 H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 39
La 2-metoxi-5-metilbenzamida se trató de la misma manera que la reducción mostrada en el Ejemplo de Referencia 2 y adicionalmente se trató con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo para obtener 2-metoxi-5metilbencilamina. F: 152.
Ejemplo de Referencia 40
El 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo se trató con borohidruro de sodio y sulfato de dimetilo en THF para obtener 5hidroximetil-2-fluorobencilamina. F: 156.
Ejemplo de Referencia 41
La 2,6-Dimetoxibencilamina se trató con ácido bromhídrico al 48% para obtener hidrobromuro de 2,6dihidroxibencilamina. F: 140.
Ejemplo de Referencia 42
Mediante tratamiento de 3-fluorobenzonitrilo con N-metiletanolamina calentando, se obtuvo 3-(N-2-hidroxietil-Nmetilamino)benzonitrilo (F: 177). Este benzonitrilo se trató de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2 para obtener 3-(N-2-hidroxietil-N-metilamino)bencilamina. F: 181.
Ejemplo de Referencia 43
El ácido 4-nitrocinámico y 1-metilpiperidina se condensaron de la misma manera que la amidación mostrada en el Ejemplo de Referencia 5, y a continuación el nitro grupo se redujo en etanol utilizando polvo de cinc y cloruro de calcio de para obtener 4-[(1E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-propen-1-ilanilina. ESI: 246.
Ejemplo de Referencia 44
Se permitió que 1-Boc-piperazina y cloruro de 4-nitrobenzoilo de experimentaran reacción en DMF en presencia de trietilamina, y a continuación el grupo nitro se redujo de la misma manera que la hidrogenación catalítica mostrada en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 4-(4-aminobenzoil)piperazino-1-carboxilato de terc-butilo. ESI: 307.
Ejemplo de Referencia 45
Se permitió que 1-Boc-piperazina y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo experimentaran reacción en DMF en presencia de trietilamina, y a continuación el grupo nitro se redujo de la misma manera que la hidrogenación catalítica mostrada en el Ejemplo de Referencia 3 para obtener 4-[(4-aminofenil)sulfonil]piperazino-1-carboxilato de terc-butilo. FN: 340.
Ejemplo de Referencia 46
Se permitió que 4-yodonitrobenceno y 5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de terc-butilo experimentaran reacción en 1,2-diclorobenceno en presencia de polvo de cobre y carbonato de potasio, y a continuación el grupo nitro se redujo en etanol utilizando polvo de cinc y cloruro de calcio de para obtener 4-(4-aminofenil)-5-oxo-1,4-diazepan-1carboxilato de bencilo. ESI: 340.
Ejemplo de Referencia 47
Después de permitir que el 4-[(4-nitrofenil)acetil]piperazino-1-carboxilato de terc-butilo y bromoacetato de metilo experimentaran reacción en DMF en presencia de hidruro de sodio, el grupo nitro se redujo de la misma manera que la hidrogenación catalítica mostrada en el Ejemplo de Referencia 3, y a continuación éste se trató con hidruro de litio y aluminio y se sometió a formación de sales de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 para obtener trihidrocloruro de 3-(4-aminofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1-ol. ESI: 264.
Ejemplo de Referencia 48
La 1-[(4-nitrofenil)acetil]piperidina se alquiló con bromoacetato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 47, se hidrolizó con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio en metanol, y a continuación se condensó con 1-metilpiperazina de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5 para obtener 1-metil-4-[3-(4nitrofenil)-4-oxo-4-piperidin-1-ilbutanoil]piperazina (ESI: 389). Este compuesto de piperazina se sometió a reducción del nitro grupo de la misma manera que la hidrogenación catalítica mostrada en el Ejemplo de Referencia 3 y a continuación se trató con hidruro de litio y aluminio para obtener 4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(piperidin-1ilmetil)propil] anilina. ESI: 331.
Además, los compuestos de Ejemplos de Referencia 49 a 51 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, y los compuestos de Ejemplos de Referencia 52 y 53 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3, los compuestos de Ejemplos de Referencia 54 y 55 de la misma manera que la hidrogenación catalítica mostrada en el Ejemplo de Referencia 3, los compuestos de Ejemplos de Referencia 56 a 77 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7, el compuesto de Ejemplo de Referencia 78 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9, los compuestos de Ejemplos de Referencia 79 a 86 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11, el compuesto de Ejemplo de Referencia 87 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12, el compuesto de Ejemplo de Referencia 88 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13, el compuesto de Ejemplo de Referencia 89 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 14, los compuestos de Ejemplos de Referencia 90 a 103 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16, los compuestos de Ejemplos de Referencia 104 y 105 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19, los compuestos de Ejemplos de Referencia 106 y 107 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 23, el compuesto de Ejemplo de Referencia 108 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25, el compuesto de Ejemplo de Referencia 109 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 27, el compuesto de Ejemplo de Referencia 110 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto de Ejemplo de Referencia 111 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 33, el compuesto de Ejemplo de Referencia 112 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 35, los compuestos de Ejemplos de Referencia 113 y 114 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 39, los compuestos de Ejemplos de Referencia 115 a 118 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 40, y el compuesto de Ejemplo de Referencia 119 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 42. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 49 a 119 se muestran en Tablas 1 a 5,
Ejemplo 1
A una disolución en 8 ml de NMP de 750 mg de 4-bencilamino-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida se le añadieron 765 mg de hidrocloruro de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etilamina y 1,07 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol : amoníaco acuoso) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron (metanol-acetato de etilo) para obtener 280 mg de 4-bencilamino-2-{[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 2
Una disolución de 30 ml diclorometano de 4,0 g de cloruro de 2-cloro-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carbonilo se añadió a -50°C a una mezcla de 1,32 g de una disolución acuosa de metilamina al 40%, 2,53 ml de diisopropiletilamina y 10 ml de THF, seguido de agitación durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 30 ml de ácido clorhídrico 1 M y hielo y se extrajo con cloroformo. Después de lavar la capa orgánica con salmuera saturada y evaporar con posterioridad el disolvente, se elaboró una porción de 800 mg porción de 3,30 g del compuesto de 5-carboxamida resultante en 8 ml de una disolución de NMP, se mezcló con 1,05 g de 4-(2aminoetil)-2,6-diclorofenol y 1,26 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol) y a continuación se recristalizó (metanol-THF) para obtener 265 mg de 2-{[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etil]amino}-N-metil-4-[(3metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 3
Una disolución en 5 ml de NMP de 352 mg de 4-morfolinoanilina se mezcló con 0,95 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano y 400 mg de 4-bencilamino-2-cloropirimidin-5-carboxamida, seguido de agitación a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación el producto precipitado se recogió mediante filtración. El sólido recogido se mezcló con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con una mezcla disolvente de THF-acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se cristalizó añadiendo metanol y a continuación se recristalizó (metanol-THF) para obtener 264 mg de 4-bencilamino-2-{[4-(morfolin-4il)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 4
A -7°C, se añadieron gradualmente 429 mg de mCPBA a una disolución en 5 ml de DMA de 397 mg de 4bencilamino-2-{[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso) y a continuación se recristalizó (metanol-acetato de etilo) para obtener 228 mg de 4-bencilamino-2-({4-[(1-oxidopiperidil-1-il)metil]fenil}amino)pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 5
Una disolución en 10 ml de 1,4-dioxano de 738 mg de 4-(4-{[5-(aminocarbonil)-4-(bencilamino)pirimidin-2il]amino}fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo se mezcló con 2,77 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano y 3 ml de agua, seguido de agitación a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se mezcló con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuación se extrajo con una mezcla disolvente de acetato de etilo-THF. Después del lavado de la capa orgánica con salmuera saturada y de la posterior evaporación del disolvente, el sólido resultante se recristalizó (THFetanol) para obtener 413 mg de 4-bencilamino-2-([4-(piperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales de color marfil.
Ejemplo 6
Una disolución en 7 ml de DMF de 564 mg de 4-bencilamino-2-{[4-(piperidin-4-iloxo)fenil]amino}pirimidin-5carboxamida se mezcló con 175 mg de formalina acuosa al 35% y 452 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso) y a continuación se recristalizó (THF-metanol) para obtener 273 mg de 4bencilamino-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-iloxo)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 7
Una porción de 20 ml de una mezcla disolvente de THF-metanol (2:1) de 290 mg de 4-[(2-benciloxi-6fluorobencil)amino]-2-[(4-morfolin-9-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 13 se mezcló con 50 mg de paladio-carbono al 10%, seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y a continuación se mezcló con 100 mg de paladiocarbono al 10%, seguido de agitación durante 6 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración de la mezcla de reacción y la posterior evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). Mediante la recristalización de los cristales brutos resultantes (THF-metanol), se obtuvieron 117 mg de 4-[(2-hidroxi-6-fluorobencil)amino]-2-[(4-morfolin-4ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 8
Una disolución en 5 ml piridina de 304 mg de 4-(2-aminobencil)amino-2-{[4-morfolin-4-il]fenil}amino}pirimidin-5carboxamida se mezcló con 0,1 ml de anhídrido acético enfriando con hielo y a continuación seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y a continuación el producto precipitado se recogió mediante filtración. Mediante el lavado del sólido recogido (metanol-THF), se obtuvieron 285 mg de 4-(2-acetilaminobencil)amino-2-{[4-morfolin-4-il]fenil}amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 9
Una disolución en 15 ml THF-metanol (1:1) de 750 mg de 1-(4-{[5-(aminocarbonil)-4-(bencilamino)pirimidin-2il]amino}fenil)piperidino-4-carboxilato de etilo se mezcló con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, seguido de agitación calentando a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua y metanol. Mediante la recristalización del sólido resultante en una mezcla disolvente de THFmetanol, se obtuvieron 361 mg de 1-(4-{[5-(aminocarbonil)-4-(bencilamino)pirimidin-2-il]amino}fenil)piperidino-4carboxílico en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 10
Enfriando con hielo, se añadieron 0,05 ml de cloruro de metanosulfonilo a una mezcla de 300 mg de 4-bencilamino2-{[4-(2-aminometilmorfolin-4-il)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida, 0,25 ml de trietilamina y 5 ml de DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). Los cristales brutos resultantes se disolvieron en una mezcla disolvente de metanol-THF y se mezclaron con 0,5 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, y los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración y adicionalmente se recristalizaron (etanol-agua) para obtener 285 mg de hidrocloruro de 4-bencilamino-2{[4-(2-{[(metilsulfonil)amino]metil}morfolin-4-il)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 11
Una porción de 5 ml de una disolución en 1-metil-2-pirrolidona de 400 mg de 4-bencilamino-2-[(4-piperazin-1ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 0,12 ml de bromoacetato de etilo y 200 mg de carbonato de potasio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se mezcló con agua, y la capa orgánica se extrajo con una mezcla disolvente de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el residuo obtenido evaporando el disolvente se lavó con metanol para obtener [4-(4-{[5-(aminocarbonil)-4-(bencilamino)pirimidin-2il]amino}fenil)piperazin-1-il]acetato de etilo en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo 12
Una disolución en 5 ml de THF-5 ml de metanol de 680 mg de 4-bencilamino-2-{[4-(2-N-metil-Ntrifluoroacetilaminometilmorfolin-4-il)fenil]amino}pirimidino-5-carboxamida se mezcló con 518 mg de carbonato de potasio y 4 ml de agua, seguido de agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con agua y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso) para obtener 500 mg de cristales brutos. Una porción de 120 mg de los cristales brutos se disolvieron en una mezcla disolvente de metanol-THF y se mezcló con 0,3 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, y los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración y a continuación se recristalizaron (etanol-agua) para obtener 110 mg de dihidrocloruro de 4-bencilamino-2-[(4-{2-[(metilamino)metil]morfolin-4-il)fenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido de color verde pálido.
Ejemplo 13
Una porción de 780 mg de (2-{1-[4-(4-bencilamino-5-carbonilpirimidin-2-ilamino)fenil]piperidin-4-il}etil)carbamato de terc-butilo se mezcló con 10 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, el residuo resultante se mezcló con hidróxido de sodio1 M, y el sólido formado de este modo se recogió mediante filtración. El sólido se disolvió en cloroformo-metanol, se lavó con salmuera saturada y a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en cloroformo-metanol y se mezcló con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/dioxano. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se recristalizó en THF-metanol-agua para obtener 215 mg de trihidrocloruro de 2-((4[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]fenil}amino)-4-(bencilamino)pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 14
Una disolución en 5 ml de metanol que contenía 80 mg de 4-(bencilamino)-2-{[4-( �-Dacetilglucopiranosiloxi)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida se mezcló con metóxido de sodio, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró añadiendo una resina de intercambio iónico (Dowex 50WX8-100) y a continuación se concentró, y los cristales resultantes se lavaron con metanol para obtener 22 mg de 4-(bencilamino)-2-{[4-( �-D-glucopiranosiloxi)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales de color pardo pálido.
Ejemplo 15
Una porción de 10 ml de una disolución en 1-metil-2-pirrolidona que contenía 800 mg de 2-{[4-(piperidin-4iloxi)fenil]amino}-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 0,12 ml de yoduro de metilo y 300 mg de carbonato de potasio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación a 60°C durante 30 minutos. A esto se le añadió adicionalmente una porción de 0,1 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con agua y a continuación se extrajo con una mezcla disolvente de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso) y adicionalmente se recristalizó en etanol para obtener 197 mg de 2-({4-[(1-metilpiperidin-4y1)oxi]fenil}amino)-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 1
Una porción de 6 ml de una disolución en NMP que contenía 600 mg de 2-(benzotriazol-1-iloxi)-4-[(3metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 538 mg de 2-(3-bromo-4-hidroxifenil)etilamina y 0,72 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se evaporó el disolvente, y a continuación el residuo resultante se recristalizó (etanol-THF) para obtener 200 mg de 2-{[2-(3-bromo-4-hidroxifenil)etil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 2
Una porción de 6 ml de una disolución en NMP que contenía 533 mg de 2-cloro-4-[(3-etilfenil)amino]pirimidin-5carboxamida se mezcló con 624 mg de hidrocloruro de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etilamina y 0,87 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se evaporó el disolvente, y a continuación el residuo resultante se recristalizó (metanol-THF) para obtener 460 mg de 2-{[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etil]amino}-4-[(3-etilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 3
Una porción de 8 ml de una disolución en NMP que contenía 800 mg de 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino)-4(metilsulfinil)pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 373 mg de ciclohexilamina y 0,87 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol), y los cristales brutos resultantes se recristalizaron (metanol-acetato de etilo) para obtener 547 mg de 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4-ciclohexilaminopirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 4,
Una porción de 4 ml de una disolución en DMF que contenía 352 mg de ácido 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4-[(3metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxílico se mezcló con 223 mg de hidrocloruro de WSC, 157 mg de HOBt y 103 mg de 2-dimetilaminoetilamina, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso) y a continuación se recristalizó (hexano-acetato de etilo) para obtener 291 mg de N-(2-dimetilaminoetil)-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 5
Una porción de 10 ml de una disolución en NMP que contenía 500 mg de dihidrocloruro de 2-{[4(aminometil)fenil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida sintetizado mediante el método descrito en el Ejemplo 8 del documento WO 99/31073 se mezcló con 0,53 ml de trietilamina y 0,12 ml de anhídrido acético, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se trituró con metanol, y se lavó para obtener 270 mg de 2-({4[(acetilamino)metil]fenil}amino)-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Producción 6
Una mezcla disolvente de 20 ml de ácido acético-10 ml de THF que contenía 500 mg de dihidrocloruro de 2-{[4(aminometil)fenil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 5,76 g de cianato de potasio, que se añadió en dividiéndolo en 6 porciones, a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con acetonitrilo. El sólido resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 150 mg de 4-[(3-metilfenil)amino]-2-[(4-ureidometilfenil)amino]pirimidin-5carboxamida en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Producción 7
Una porción de 10 ml de una disolución en NMP que contenía 1,0 g de dihidrocloruro de 2-{[4(aminometil)fenil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 0,83 ml de trietilamina y, enfriando con hielo, con 0,4 ml de trifluoroanhídrido acético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con salmuera saturada, se evaporó el disolvente, y el residuo se cristalizó en cloroformo-hexano para obtener 660 mg de un compuesto trifluoroacetilamínico. Una porción de 7 ml de una disolución de DMF que contenía 640 mg del compuesto trifluoroacetilamínico se mezcló con 400 mg de carbonato de potasio y 0,11 ml de yodometano, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 280 mg de compuesto N-metilado. Una mezcla disolvente de 5 ml de metanol-5 ml de THF que contenía 160 mg del compuesto N-metilado se mezcló con 2 ml de se concentró amoníaco acuoso, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El sólido resultante se recristalizó (metanol-agua) para obtener 100 mg de 2-({4-[ (metilamino)metil]fenil}amino)-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 8
Una mezcla de 1,0 g de 2-cloro-4- (3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida, 1,6 g de 4-aminobencil(2-morfolin-4iletil)carbamato de terc-butilo, 1,33 ml de diisopropiletilamina y 10 ml de NMP se agitó durante la noche a 130°C. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol). A continuación, una porción de 750 mg de los 780 mg del compuesto resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una mezcla disolvente de 75 ml de metanol y 30 ml de ácido clorhídrico 6 M. La mezcla de reacción se concentró, y a continuación los cristales resultantes se lavaron con metanol para obtener 510 mg de trihidrocloruro de 4-[(3metilfenil)amino]-2-[(4-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 9
Una porción de 7 ml de una disolución de DMF que contenía 685 mg de dihidrocloruro de 2-{[4(aminometil)fenil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 0,45 ml de trietilamina, 420 mg de formalina acuosa al 35% y 1,09 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agua, se concentró y a continuación se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso) para obtener cristales brutos. Esto se disolvió en una mezcla disolvente de metanol-acetato de etilo y se mezcló con 1 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, y los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración y adicionalmente se recristalizaron (metanol-agua) para obtener 164 mg de dihidrocloruro de 2({4-[ (dimetilamino)metil]fenil}amino)-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 10
Una mezcla de 2,0 g de 2-cloro-4-{(3-metilfenil)amino}pirimidin-5-carboxamida, 1,25 g de alcohol 4-aminofenetílico, 1,99 ml de diisopropiletilamina y 10 ml de NMP se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con agua y acetato de etilo, y el sólido precipitado de este modo se recogió mediante filtración y se recristalizó (metanol) para obtener 560 mg de 2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino)-4-[(3metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo de Producción 11
Una porción de 5 ml de una disolución en NMP que contenía 300 mg de 4-bencilamino-2-(metilsulfonil)pirimidin-5carboxamida se mezcló con 122 mg de p-anisidina y 58 mg de fluoruro de potasio, seguido de agitación de 90 a 100°C durante 21 horas. Durante este periodo, se añadieron tres veces 58 mg de fluoruro de potasio. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se mezcló con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol) y a continuación se recristalizó (metanol-THF) para obtener 82 mg de 4-bencilamino-2-[(4-metoxifenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 12
Una porción de 6 ml de una disolución en NMP que contenía 303 mg de 4-ciclohexilamino-2-(metilsulfonil)pirimidin-5carboxamida se mezcló con 1,05 ml de una disolución 1 M de fluoruro de n-tetrabutilamonio/THF, seguido de agitación a 90°C durante 1 hora. A continuación, esto se mezcló con 200 mg de 4-morfolinanilina y 2,77 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano, seguido de agitación a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se mezcló con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuación se extrajo con una mezcla disolvente de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 54 mg de 4ciclohexilamino-2-[(4-morfolinofenil)amino]pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo de Producción 13
Una mezcla de 450 mg de 4-metilsulfinil-2-({4-[(N-oxidomorfolin-4-il)metil]fenil}amino)pirimidin-5-carboxamida, 0,29 ml de isopropilamina, 0,24 ml de diisopropiletilamina y 5 ml de DMA se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción en enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con 8 ml de hidrogeno sulfito de sodio al 5%, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 9 añadiendo 0,5 ml de amoníaco acuoso concentrado, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso), y el aceite de color pardo pálido resultante se cristalizó en acetato de etilo para obtener 50 mg de 2-{[4- (morfolinometil)fenil)amino}-4-(2-propilamino)pirimidin-5carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo de Producción 14
Una porción de 1 ml de una disolución en cloroformo que contenía 11,7 mg de 4-metilsulfinil-2-({4-[(N-oxidomorfolin4-il)metil]fenil}amino)pirimidin-5-carboxamida se mezcló con 5,1 mg de ciclopropilamina y 5,8 mg de diisopropiletilamina, seguido de agitación a 90°C durante 15 horas. Se añadió una porción de 1 ml de una disolución acuosa que contenía 50 mg de hidrogeno sulfito de sodio a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Esto se mezcló con 0,1 ml de amoníaco acuoso y se extrajo con 2 ml de cloroformo. Mediante la evaporación del disolvente a presión reducida y fraccionamiento del residuo por medio de una HPLC (Wakosil-II 5C18AR, HCOOH-H2O al 0,1%/MeOH = 7/3 - 0/10), se obtuvieron 2,6 mg de 4ciclopropilamino-2-(4-morfolin-4-ilmetilfenilamino)-pirimidin-5-carboxamida.
Ejemplo de Producción 15
Una porción de 1 ml de una disolución en THF que contenía 7,9 mg de 4-bencilamino-2-cloropirimidin-5-carboxamida y 3,7 mg de anilina, seguido de agitación a 90°C durante 20 horas, que a continuación se mezcló con 60 mg de cloruro de PS-tosilo (fabricado por Argonaut Technologies, 2,44 mmol/g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se mezcló con 2 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con 2 ml de cloroformo. Mediante la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvieron 6,6 mg de 4-bencilamino-2-fenilaminopirimidin-5-carboxamida.
Ejemplos de Producción 16 a 57
Una porción de 960 mg de 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}-4- (metilsulfinil)pirimidin-5-carboxamida se disolvió en 100 ml de n-butanol y se dispensó en porciones de 1,0 ml en 96 tubos de ensayo. Se añadieron disoluciones en DMF 1,0 M de los compuestos amínicos correspondientes en porciones de 50 μl, seguido de agitación a 100°C durante 10 horas.
El disolvente se evaporó a presión reducida, y cada uno de los productos brutos resultantes se disolvió en 500 μl de metanol y se purificó por medio de fraccionamiento mediante HPLC utilizando el peso molecular como desencadenante mediante la medición simultánea del EM, obteniéndose de ese modo los compuestos de los Ejemplos de Producción 16 a 57.
Ejemplos de Producción 58 a 73
Cada uno de los ácidos 2-cloro-4-(amino sustituido)pirimidin-5-carboxílicos que tenían varios grupos amino sustituyentes en la posición 4 de la pirimidina se mezcló con resina Rink Amide AM, que se prepara como una forma amínica por medio de la eliminación del grupo Fmoc mediante tratamiento con piperazina, y con una mezcla disolvente de diclorometano y DMF, adicionalmente se mezcló con diisopropilcarbodiimida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La resina se recogió mediante filtración y se lavó con diclorometano, DMF, THF y metanol por ese orden. Se repitió la misma serie de lavados de nuevo una vez, y finalmente se lavó con éter dietílico. Mediante el secado de la resina a presión reducida, se obtuvieron diversos tipos de 2-cloro-4-(amino sustituido)pirimidin-5-carboxamida (resina) adheridos a la resina a través de un átomo de nitrógeno del radical amido se obtuvieron. Las resinas resultantes se añadieron respectivamente en porciones de 100 mg (equivalentes a 40 μM) a dos pocillos de la vasija de reacción de un sintetizador (SY-2000, Shimadzu Corp.). Una porción de 1,0 ml de una disolución 0,5 M en NMP de hidrocloruro de tiramina o hidrocloruro de 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etilamina y 200 μl de una disolución 2,5 M en NMP de diisopropiletilamina se añadieron a cada pocillo y se sacudieron a 100°C durante 12 horas. Después de descargar la mezcla de reacción mediante filtración, cada resina se lavó con DMF (dos veces), diclorometano, DMF, THF, metanol y THF en ese orden. La resina se mezcló con 4 ml de una disolución en diclorometano de ácido trifluoroacético al 40% y se sacudió a temperatura ambiente durante 5 minutos. Cada resina se retiró mediante filtración para recoger la mezcla de reacción. Mediante la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvieron cada uno de los compuestos de los Ejemplos de Producción 58 a 73. Las muestras de los compuestos que tenían una pureza de 50% o menos se purificaron mediante fraccionamiento en una HPLC utilizando el peso molecular como desencadenante mediante la medición simultánea del EM.
Ejemplos de Producción 74 a 93
Una porción de 1,09 g de ácido 2-[2-(4-hidroxifenil)etilamino]-4-((3-metilfenil)amino]pirimidin-5-carboxílico se disolvió en 200 ml de DMF y se dispensó en porciones de 2,0 ml en 96 tubos de ensayo. Se añadieron a cada tubo de ensayo una porción de 35 μl de una disolución 1,0 M de HOBt/DMF y 70 mg de una resina de PS-carbodiimida (fabricada por Argonaut Technologies) (1,0 - 1,5 mmol/g). Con posterioridad, se añadieron disoluciones 1,0 M en DMF de compuestos amínicos correspondientes a los compuestos diana en porciones de 25 μl y se sacudieron durante la noche a temperatura ambiente. Añadiendo 70 mg de resina amímica PS-tris (3 - 5 mmoles/g) y agitando a temperatura ambiente durante 3 horas, el ácido 2-(2-[(4-hidroxifenil)etil]amino)-4-[(3-metilfenil)amino]pirimidin-5carboxílico y HOBt que no habían reaccionado se unieron a la resina amínica PS-tris. Retirando la resina mediante
5 filtración y evaporando el disolvente a presión reducida, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Producción 74 a 93.
Los compuestos de los Ejemplos 16 a 258 y de los Ejemplos de Producción 94 a 275 mostrados en las siguientes Tablas 6 a 20 se obtuvieron respectivamente de la misma manera que los métodos de los Ejemplos o Ejemplos de 10 Producción anteriormente mencionados. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 258 y de los Ejemplos de Producción 1 a 275 se muestran en las siguientes Tablas 6 a 20.
Además, las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 21 a 25. Estos se pueden sintetizar fácilmente utilizando los métodos descritos en los métodos de producción y los ejemplos 15 anteriormente mencionados y los métodos obvios para los expertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos.
Tabla 1 Tabla 2
EjR
R4 Dat EjR R4 Dat
52
F: 267 66 RMN2: 2,27 (6H,s), 3,053,08 (4H, m), 3,63-6,67 (2H, m)
53
F: 219 67 RMN2: 1,48 (9H,s), 3,123,19 (2H, m), 6,46-6,50 (2H, m)
54
F: 191 68 F:338
55
F: 191 69 F: 269 Sal: HCl
56
F: 290 70 F: 250
57
RMN2: 2,55-2,61 (2H, m), 3,723,75 (2H, m), 6,62-6,66 (2H, m) 71 RMN2: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,40-3,48 (4H, m), 6,62-6,66 (2H, m)
58
F: 220 72 F: 236
59
F: 213 Sal: HCl 73 ESI: 290
60
F: 193 Sal: 2HCl 74 ESI: 260
61
F:220 75 EI: 265
62
F: 306 76 ESI: 390
63
F: 195 Sal: HCl 77 ESI: 207
64
F: 256 Sal:HCl 104 EI:193 Sal:HCl
65
ESI:299 106 F: 207
107
F: 207 110 RMN1: 2,89 (2H, s), 2,922,95 (4H, m), 6,47-6,50 (2H, m)
108
F: 193 111 RMN2: 1,46 (9H,s), 4,054,08 (1H, m), 6,67-6,79 (2H, m)
109
F: 279
EjR
R3 R4 R5 n Dat
87
Cl HO Cl 2 F: 389
88
H H 0 F: 392
Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5
EjR
Estr. Dat EjR Estr. Dat
49
F:167 113 F:148 Sal HCl
50
F:181 114 F:158
EjR
Estr. Dat EjR Estr. Dat
51
F:192 Sal HCl 115 F:194 Sal HCl
78
F: 156 116 F:162 Sal HCl
105
F: 209 Sal HCl 117 F:194 Sal HCl
112
EI: 236 Sal HCl 118 F:156 Sal HCl
119
F:167
EjR
R4 n Y-B Dat
79
HO 2 I 3-Me-Ph F: 365
80
HOCH2CH2 0 F: 395
81
HOCH2CH2 0 FN: 388
82
HOCH2CH2 0 2,6-F2-Ph F: 387
83
HOCH2CH2 0 3,5-F2-Ph F: 387
84
HOCH2CH2 0 2,5-F2-Ph F: 387
85
HOCH2CH2 0 3,4-F2-Ph RMN: 2,69 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,32-7,44 (2H, m), 8,70 (1H, s)
86
HOCH2CH2 0 2,4-F2-Ph RMN: 2,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,07-7,09 (4H, m), 8,69 (1H, s)
EjR
Y-B X Dat EjR Y-B X Dat
89
cHex MeSO2 F: 299 97 3-Et-Ph Cl F: 277
90
3-CN-Ph Cl F: 274 98 3-F3C-Ph Cl F: 317
91
Cl F: 293 99 Cl FN: 305
92
Bn Cl F: 263 100 -CH2-(2-F-Ph) Cl F: 281
93
-CH2-(2,6-F2-Ph) Cl F: 299 101 -CH2-(2,5-F2-Ph) Cl F: 299
94
Cl F: 293 102 Cl F: 277
95
-CH2-(2-F3C-Ph) Cl FN: 329 103 -CH2-(2-O2N-Ph) Cl F: 308
96
-CH2-(2,3,6-F3-Ph) Cl F: 317
Tabla 6 Tabla 7
Ej.
Sín R5 R1 R2 -Y-B Dat
1
Ej. 1 H H H Bn F: 398 ; RMN1: 4,60-4,66 (2H, m ancho), 8,38 (0,7H, s), 8,45 (0,3H, s), 9,87 (1H, s)
2
Ej. 2 Cl Me H 3-Me-Ph F: 446 ; RMN1: 2,75-2,79 (5H, m), 8,49 (0,7H, s), 8,54 (0,3H, s), 9,88 (1H, s)
16
Ej. 1 Cl H H Bn F: 432 ; RMN1: 4,60-4,66 (2H; m ancho), 8,38 (0,7H, s), 8,45 (0,3H, s), 9,85 (1H, s)
17
Pre 3 Cl H H CH2-(2,5-F2-Ph) F: 468
Ej.
Sín -Y-B Dat Ej. Sín -Y-B Dat
18
Ej. 3 Bn F: 419 25 Pre 14 CH2(2-Cl-Ph) F: 453
19
Pre 14 CH2(3-Cl-Ph) F: 453 26 Pre 14 CH2(2-F3C-Ph) F: 487
20
Pre 14 F: 409 27 Pre 14 CH2(2-MeO-Ph) F: 449
21
Pre 14 F: 425 28 Pre 14 CH2(3-F3C-Ph) F:487
22
Pre 14 CH2-2Py F: 420 29 Pre 14 CH2(3-MeO-Ph) F: 449
23
Pre 14 CH2-3Py F: 420 30 Pre 14 CH2(4-Cl-Ph) F: 453
24
Pre 14 CH2-4Py F: 420 31 Pre 14 CH2(4-F3C-Ph) F: 487
32
Pre 14 CH2(4-MeO-Ph) F: 449
Tabla 8
Ej.
Sín -Y-B Dat
3
Ej. 3 Bn F: 405 ; RMN1: 3,71-3,74 (4H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,33-7,35 (4H, m), 8,51 (1H, s)
7
Ej. 7 CH2-(2-F-6-HO-Ph) F: 439 ; RMN1: 3,70-3,73 (4H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,25 (1H, s)
8
Ej. 8 CH2-(2-AcHN-Ph) F:462
33
Pre 13 CH2-(2-Me-Ph) F: 419
34
Pre 13 CH2-(2-Cl-Ph) F: 439 ; RMN1: 2,95-3,03 (m, 4H), 4,72 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,48-7,53 (m, 1H), 8,53 (s, 1H)
35
Pre 13 CH2-(2-MeO-Ph) F: 435 ; RMN1: 2,97-3,05 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,61 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 8,50 (s, 1H)
36
Pre 13 CH2-(2,4-F2-Ph) F: 441
37
Pre 13 CH2-(2,3,6-F3-Ph) F: 459 ; RMN1: 3,00-3,08 (m, 4H), 4,83 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,43-7,52 (1H, m), 8,52 (s, 1H)
38
Pre 13 CH2-(3,5-F2-Ph) F: 441 ; RMN1: 2,98-3,03 (m, 4H), 4,66 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,04-7,12 (m, 1H), 8,52 (s, 1H)
39
Pre 13 CH2-(2-F-5-Cl-Ph) FN: 455: RMN1: 2,98-3,04 (4H, m), 4,67 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,34-7,39 (m, 1H), 8,53 (1H, s)
40
Pre 13 CH2-(2-HO-Ph) F: 421
41
Pre 13 CH2-(3-MeO-Ph) F: 435 ; RMN1: 2,97-3,05 (4H, m), 3,70 (s, 3H), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,51 (1H, s)
42
Pre 13 CH2-(2,5-(MeO)2-Ph) F: 465 ; RMN1: 2,96-3,04 (4H, m), 3,80 (s, 3H), 4,58 (2H, d, J = 4,7 Hz), 8,50 (1H, s)
43
Pre 13 CH2-(3-F-Ph) F: 423 ; RMN1: 2,97-3,04 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,34-7,41 (m, 1H), 8,52 (1H, s)
44
Pre 13 CH2-(3-F3C-Ph) F: 473 : RMN1: 2,96-3,03 (4H, m), 4,75 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,95-7,04 (m, 2H), 8,52 (1H, s)
45
Pre 13 CH2-(2,3-(MeO)2-Ph) F: 465 : RMN1: 2,97-3,03 (4H, m), 3,82 (s, 3H), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,50 (1H, s)
46
Pre 13 F: 407
47
Pre 13 CH2-(3-HOCH2-Ph) F: 433 : RMN1: 2,95-3,04 (4H, m), 4,60 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H, s)
48
Pre 13 CH2-(2,3-F2-Ph) F: 441 : RMN1: 2,97-3,03 (4H, m), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,28-7,36 (m, 1H), 8,53 (1H, s)
49
Pre 13 CH2-(4-F-Ph) F: 423
50
Pre 13 CH2-(2-EtO-Ph) F: 449
51
Pre 13 CH2-(2,4-(MeO)2-Ph) F: 465
52
Pre 13 CH2-(2,6-Me2-Ph) F: 433
53
Pre 13 CH2-(2-F-5-Me-Ph) F: 437 : RMN1: 2,20 (3H, s), 4,66 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,08-7,11 (3H, m).8,51 (1H, s)
54
Pre 13 CH2-(2-(Et2NCH2)-Ph) F: 490
55
Pre 13 CH2-(3-HO-Ph) F: 421 : RMN1: 2,96-3,05 (4H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H, s)
56
Pre 13 CH2-(3,5-(MeO)2-Ph) F: 465
57
Pre 13 CH2-(2-Me-3-Cl-Ph) FN: 451
58
Pre 13 CH2-(2-Cl-6-F-Ph) F: 457 : RMN1: 3,00-3,06 (4H, m), 4,84 (2H, d, J = 4,4 Hz), 8,52 (1H, s)
59
Pre 13 CH2-(2,6-F2-3-Cl-Ph) FN: 473 : RMN1: 3,01-3,07 (4H, m), 4,82 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,18-7,26 (m, 1H), 8,52 (1H, s)
60
Pre 13 CH2-(2-F-6-MeO-Ph) F: 453 : RMN1: 3,01-3,06 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,48 (1H, s)
61
Pre 13 CH2-(2,6-Cl2-Ph) F: 473 : RMN1: 3,01-3,06 (4H, m), 4,92 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,39-7,45 (m, 1H), 8,53 (1H, s)
62
Ej. 3 CH2-(2-F-Ph) F: 423 ; RMN1: : 3,01-3,03 (4H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 8,52 (1H, s)
63
Ej. 3 CH2-(2,6-F2-Ph) F: 441 ; RMN1: 4,79 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,40-7,47 (1H, m), 8,52 (1H, s)
64
Ej. 3 CH2-(2,5-F2-Ph) F: 441 ; RMN1: 2:97-3,05 (4H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 8,53 (1H, s)
65
Ej. 3 CH2-(2-F3C-Ph) F: 473
66
Pre 13 CH2-(2-HOCH2-Ph) F: 434 : RMN1: 3,69-3,75 (4H, m), 4,47 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,51 (1H, s)
67
Pre 13 CH2-(2-OMe-6-Me-Ph) F: 449 : RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,47 (1H, s)
68
Pre 13 CH2-[2-HO(CH2)2O-Ph] F: 465 : RMN1: 3,69-3,75 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,49 (1H, s)
69
Pre 13 CH2-(2-OH-5-Cl-Ph) F: 455 : RMN1: 3,71-3,76 (4H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,07-7,13 (m, 1H), 8,50 (1H, s)
70
Pre 13 CH2-(2-F-5-HOCH2-Ph) F:453 : RMN1: 3,71-3,74 (4H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,52 (1H, s)
71
Pre 13 CH2-[2-HO(CH2)2HN-Ph] F: 464 Sal: 3HCl
72
Pre 13 CH2[2-HO(CH2)2N(Me)-Ph] F:478 : RMN1: 2,70 (3H, s) 3,52-3,57 (2H, m) 3,70-3,73 (4H, m), 4,74 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,52 (1H, s)
73
Pre 13 CH2-(3-Et2NCH2-Ph) F:490
74
Pre 13 CH2-[2,6(MeO)2O-Ph] F: 465 : RMN1: 3,71-3,75 (4H, m), 3,79(6H, s), 4,66 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,46 (1H, s)
75
Pre 13 CH2-[3-HO(CH2)2O-Ph] F: 465 : RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,63 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,51 (1H, s)
76
Pre 13 CH2-(2-CF3O-Ph) F: 489
77
Pre 13 CH2-(2-F-6-CF3-Ph) F: 491 : RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 4,85 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,62-7,71 (m, 5H), 8,53 (1H, s)
78
Pre 13 CH2-(3-F-6-CF3-Ph) F: 491 : RMN1: 3,69-3,74 (4H, m), 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,85,7,91 (m, 1H), 8,56 (1H, s)
79
Pre 13 CH2-(2-F-3-CF3-Ph) F: 491
80
Pre 13 CH2-(2-HO(CH2)3-Ph) F: 463 ; RMN1: 1,68-1,75 (2H, m), 4,70 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,53 (1H,s)
81
Pre 13 CH2-[3-HO(CH2)3-Ph] F: 463; RMN1: 1,65-1,72 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H,s)
82
Pre 13 CH2-[2-HO(CH2)2-Ph) F: 449 :RMN1: 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H,s)
83
Pre 13 CH2-[3-HO(CH2)2-Ph] F: 449 :RMN1: 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,51 (1H,s)
84
Pre 13 CH2-(2-MeS-Ph) F: 451 : RMN1: 3,73-3,78 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,26-7,39 (m, 4H), 8,52 (1H, s) Sal HCl
85
Pre 13 CH2-(2,6-(HO)2-Ph) F: 437
86
Ej. 3 CH2-(2-MeSO2-Ph) F: 483
87
Pre 13 CH2[3-HO(CH2)2N(Me)- F: 478 : RMN1: 2,87 (3H, s), 3,70-3,75 (4H, m), 4,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,50 (1H, s) Sal HCl
Ph]
88
Pre 13 CH2-(3-MeO-6-F-Ph) F: 453 ; RMN1: 3,75-3,78 (4H, m), 3,64 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,55 (1H,s)
89
Pre 13 CH2-(3-EtO2C-Ph) F: 477
90
Pre 13 CH2-[3HO(CH2)2NH-Phl FN: 462: RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, s)
91
Pre 13 CH2-(2-MeO-5-F-Ph) F: 453 : RMN1: 3,71-3,75 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,52 (1H, s)
92
Pre 13 CH2-(2,3,5-F3-Ph) F: 459 : RMN1: 3,71-3,76 (4H, m), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,35-7,47 (m, 3H), 8,54 (1H, s)
93
Ej. 3 CH2-(2-O2N-Ph) F:450 : RMN1: 3,72-3,75 (4H, m), 4,95 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, s)
94
Ej. 7 CH2-(2-H2N-Ph) F:420
95
Pre 13 CH2-(3-Cl-Ph) F: 439 ; RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 8,52 (1H, s)
96
Pre 13 F: 411 : RMN1: 3,69-3,74 (4H, m), 4,84 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,36-7,40 (m, 1H), 8,52 (1H, s)
97
Pre 13 F: 445 ; RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 4,74 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,52 (1H, s)
98
Pre 13 F: 445 : RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 4,79 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,47-7,54 (m, 3H), 8,54 (1H, s)
99
Pre 13 F: 412
Tabla 9
Ej.
Sín R4 -Y-B Dat
4
Ej. 4 Bn F: 433
5
Ej. 5 Bn F: 404
6
Ej. 6 Bn F: 433 ; RMN1 : 4,20-4,26 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,53 (1H, s)
9
Ej. 9 Bn F: 447
10
Ej. 10 Bn F: 512 ; RMN1 : 2,94 (3H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,8 Hz). 8,55 (1H, s) Sal: HCl
11
Ej. 11 Bn RMN1: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,51 (1H,s)
12
Ej. 12 Bn F:448; RMN1: 2,70-2,75 (1H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: 2HCl
13
Ej. 13 Bn F: 446 ; RMN1: 2,80-2,83 (2H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H,s) Sal: 3HCl
14
Ej. 14 Bn F: 498
100
Ej. 3 Bn F:433
101
Ej. 3 Bn F: 435
102
Ej. 3 Bn F:417
103
Ej. 3 Bn F:432 Sal: 3HCl
104
Ej. 3 Bn F: 467
105
Ej. 3 Bn F: 403 ; RMN1: 3,00-3,03 (4,H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5.51 (1H, s)
106
Ej. 3 Bn F:431
107
Ej. 3 Bn F: 447 ; RMN1: 2,08 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,55 (1H, s)
108
Ej. 3 Bn F:431;RMN1: 1,50 (4H, ancho), 4,71 (2H,d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, s)
109
Ej. 3 Bn F: 467
110
Ej. 3 Bn F: 460
111
Ej. 3 Bn F: 445
112
Ej. 3 Bn F:459
113
Ej. 3 Bn F: 453 ; RMN1: 3,66-3,68 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,52 (1H, s)
114
Ej. 3 Bn F: 417 ; RMN1: 2,36 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,56 (1H, s)
115
Ej. 3 Bn F:417
116
Ej. 3 Bn F: 418 ; RMN1: 2,24 (3H, s), 4,66 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,51 (1H, s)
117
Ej. 3 Bn F: 433 ; RMN1: 3,65-3,72 2H, m), 4,67 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,52 (1H, s)
118
Ej. 3 Bn F: 433 ; RMN1: 4,00-4,07 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,51 (1H, s)
119
Ej. 3 Bn F: 433 ; RMN1: 3,49 (4H, ancho), 4,71 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,58 (1H, s)
120
Ej. 3 Bn F: 44S
121
Ej. 3 Bn F: 462
122
Ej. 3 Bn F: 432
123
Ej. 3 Bn F:419
124
Ej. 3 Bn F: 432
125
Ej. 3 Bn F: 446 ; RMN1: 0,996 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,50 (1H, s)
126
Ej. 3 Bn F: 462
127
Ej. 3 Bn F:419 ; RMN1: 1,88 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,56 (1H,s)
128
Ej. 5 Bn F: 419 ; RMN1: 4,34-4,40 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,53 (1H, s)
129
Ej. 5 Bn FN: 414
130
Ej. 5 Bn F: 432
131
Ej. 6 Bn F: 430
132
Ej. 6 Bn F: 446
133
Pre 15 Bn F: 417
134
Ej. 3 Bn F:389 Sal HCl
135
Ej. 3 Bn F: 405; RMN1: 2,00-2,07 (1H, m), 6,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H,s)
136
Ej. 3 Bn F: 446 ; RMN1: 1,81 (3H,s), 4,30-4,40 (1H, m), 6,53 (2H, d, J = 7,8 Hz) Sal: 2HCl
137
Ej. 3 Bn F:418 ; RMN1: 3,84-3,87 (1H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz) Sal: 2HCl
138
Ej. 3 Bn F: 449 ; RMN1: 3,70-3,75 (4H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,64 (1H, s) Sal: 2HCl
139
Ej. 3 Bn F: 414 ; RMN1: 2,17-2,15(H, m), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,50 (1H,s)
140
Ej. 3 Bn F: 446 ; RMN1: 3,75-3,80 (4H, m), 4,80 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,56 (1H, s) Sal: 2HCl
141
Ej. 3 Bn F: 508 ; RMN1: 3,40-3,85 (4H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,52 (1H, s)
142
Ej. 3 Bn F:495 Sal:HCl
142
Ej. 3 Bn F:475 ; RMN1: 2,15(6H, s), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8, 51 (1H,s) .
144
Ej. 3 Bn F: 421 ; RMN1: 4,66 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,70-4,90 (1H, m), 8,51 (1H, s)
145
Ej. 3 Bn F:439 : RMN1: 3,29-3,39 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,51 (1H, s)
146
Ej. 3 Bn F:482 ; RMN1 : 3,29-3,39 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,51 (1H, s) Sal: HCl
147
Ej. 3 Bn F:534 : RMN1: 3,64-3,72 (2H, m), 4,71 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: 3HCl
148
Ej. 3 Bn F: 489 ; RMN1: 2,.83 (6H, s), 4,68 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,60 (1H,s) Sal: 2HCl
149
Ej. 3 Bn F:447 ; RMN1: 1,18-1,30 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H,s)
150
Ej. 3 Bn RMN1: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,51 (1H,s)
151
Ej. 3 Bn F: 516; RMN1: 3,81-3,97 (4H, m), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,63 (1H,s) Sal: 3HCl
152
Pre 4 Bn F:517 ; RMN1: 2,77 (s,3H), 3,13-3,17 (2H, m), 4,70 (2H, d, J = 6,4 Hz) Sal: 3HCl
153
Ej. 3 Bn F:534; RMN1: 1,39 (9H, s), 2,29 (1H, t, J = 11,2 Hz), 8,51 (1H, s)
154
Ej. 5 Bn F:434 ; RMN1: 2,70-2,75 (1H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: 2HCl
155
Ej. 6 Bn F:462 ; RMN1: 2,68-2,74 (1H, m), 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,52 (1H, s) Sal: 2HCl
156
Ej. 8 Bn F: 476 ; RMN1: 1,84 (3H, s), 2,41 (1H, t, J = 11,3 Hz), 8,53 (1H, s) Sal: HCl
157
Pre 4 Bn F: 519 ; RMN1: 4,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,11 (2H, d ancho, J = 6,8 Hz), 8,69 (1H, s) Sal: 2HCl
158
Ej. 9 Bn F: 462 Sal: HCl
159
Pre 4 Bn MP:218-223 ; RMN1: 2,73 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,62 (1H, s) Sal: 3HCl
160
Ej. 3 Bn F: 419 ; RMN1: 4,51-4,58 (1H, m), 4,78 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,57 (1H, s)
161
Ej. 3 Bn F: 433 ; RMN1: 2,82(1,5H, s), 2,89 (1,5H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (0,5H, s), 8,60 (0,5H, s) Sal: HCl
162
Ej. 3 Bn F: 419 : RMN1: 2,74 (3H, s), 4,75 (2H, d, J = 6,4 Hz); 8,61 (1H, s) Sal:2HCl
163
Ej. 3 Bn F: 419 ; RMN1: 4,58-4,62 (1H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: HCl
164
Ej. 3 Bn F: 433 ; RMN1: 2,69 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: HCl
165
Ej. 9 Bn F: 461
166
Ej. 3 Bn RMN1: 1,78-1,22 (3H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,51 (1H,s)
167
Ej. 9 Bn F: 504
168
Ej. 3 Bn RMN1: 3,58 (3H, s), 4,67 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,51 (1H,s)
169
Ej. 5 Bn F: 405 : RMN1: 4,23-4,32 (1H, m), 4,68-4,81 (2H, m), 8,65 (1H, s) Sal: 2HCl
170
Ej. 3 Bn F: 505
171
Ej. 6 Bn F:419 : RMN1: 4,35-4,45 (1H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (m, s) Sal: 2HCl
172
Ej. 3 Bn F: 419 ; RMN1: 4,58-4,62 (1H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: HCl
173
Ej. 3 Bn F: 433 : RMN1: 2,69 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: HCl
174
Ej. 5 Bn F:405 : RMN1: 4,23-4,32 (1H, m), 4,68-4,81 (2H, m), 8,65 (1H, s) Sal: 2HCl
175
Ej. 3 Bn F:505
176
Ej. 6 Bn F:419 ; RMN1: 4,35-4,45 (1H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, s) Sal:2HCl
177
Ej. 3 Bn F: 525 ; RMN1: 2,70 (1H, t ancho, J = 10,3 Hz), 4,53 (2H, s), 8,53 (1H, s). Sal: HCl
178
Ej. 7 Bn F:435 : RMN1: 2,54-2,60 (1H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,57 (1H, s) Sal: HCl
179
Ej. 3 Bn F:544(ESI)
180
Ej. 10 Bn F: 526; RMN1: 2,86 (3H, s), 2,92 (3H, s), 8,55 (1H, s) Sal: HCl
181
Ej. 3 Bn F: 546
182
Ej. 13 Bn F: 461 RMN1 : 2,06-2,33 (2H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,60 (1H,s) Sal: 3HCl
183
Ej. 3 Bn F: 561
184
Ej. 3 Bn F: 543 ; RMN1: 1,19 (3H,t, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,51 (1H,s)
185
Ej. 9 Bn F: 515 ; RMN1 : 2,19 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,82 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H, s)
186
Ej. 3 Bn F: 666
187
Ej. 3 F: 469
Tabla 10
Ej.
Sín R4 Dat
15
Ej. 15 F: 487 ; RMN1: 2,17 (3H,s), 4,82 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,52 (1H,s)
188
Ej. 3 F: 487 ; RMN1: 2,90 (3H, s), 4,88 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,63 (1H,s) Sal: HCl
189
Ej. 3 F: 544 ; RMN1: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,52 (1H, s)
190
Ej. 9 F: 516 : RMN1: 3,20 (2H, s), 4,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,52 (1H,s)
191
Ej. 3 F: 473 : RMN1: 3,70-3,76 (4H, m), 4,85 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,52 (1H, s) Sal: HCl
192
Ej. 3 F: 487 ; RMN1: 2,73 (3H, d, J = 3,9 Hz), 4,81-4,89 (2H, m), 8,64 (1H, s) Sal: 2HCl
193
Ej. 3 F: 499 : RMN1: 3,72-3,81 (1H, m), 4,85 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,69 (1H, s) Sal: 2HCl
194
Ej. 5 F: 459 ; RMN1: 4,40-4,48 (1H, m), 4,88 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,69 (1H, s) Sal: 2HCl
195
Ej. 3 F: 572
196
Ej. 9 F: 544
197
Ej. 3 F: 531
198
Ej. 9 F: 503
199
Ej. 3 F: 531 RMN1: 4,59-4,64 (1H, m), 4,84 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,52 (1H, s) Sal: HCl
200
Ej. 3 F: 543 RMN1: 1,63-1,70 (2H, m), 4,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H, s)
201
Ej. 3 F: 515 RMN1: 4,02 (2H, s), 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, s) Sal: 2HCl
202
Ej. 13 F:473 ; RMN1: 4,25-4,32 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,53 (1H, s)
203
Ej. 3 F: 573
204
Ej. 3 F: 473 : RMN1: 2,27 (3H, s), 4,82 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,52 (1H, s)
205
Ej. 13 F: 473 ; RMN1: 4,11-4,16 (1H, m), 4,82 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,53 (1H, s)
206
Ej. 3 RMN2: 1,42(9H, s), 4,83 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,24 (1H, s)
207
Ej. 11 F: 559: RMN1: 1,17 (3H, t, =7,1 Hz), 4,82 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,52 (1H, s)
208
Ej. 9 F: S31 RMN1: 1,17-1,98 (4H, m), 4,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,54 (1H, S)
209
Ej. 3 F: 503 : RMN1: 4,42-4,44 (2H, m), 4,85 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, s) Sal: 2HCl
210
Ej. 3 F: 472 ; RMN1 : 4,85 (2H, d, J = 5,9 Hz) 7,01 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,57 (1H, s) Sal: 2HCl
211
Ej. 3 F: 558 ; RMN1: 1,51-1,58 (2H, m), 4,82 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,51 (1H, s)
212
Ej. 3 F: 501 ; RMN1: 2,10 (3H, s), 3,49 (2H, s), 8,55 (1H, s)
213
Ej. 3 F: 486 ; RMN1: 4,85 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,57 (1H, s ancho) Sal: 2HCl
214
Ej. 3 F: 473 Sal: HCl
215
Ej. 3 ESI: 622
216
Ej. 5 F: 522
217
Ej. 3 F: 499 ; RMN1: 1,34-1,40 (1H, m), 2,96-3,01 (2H, m), 4,88 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,67 (1H, s) Sal: 2HCl
218
Ej. 3 F: 526 Sal: 2HCl
219
Ej. 3 F: 544 Sal: 2,9HCl
220
Ej. 3 F: 611 Sal: 3,7HCl
221
Ej. 3 ESI: 670
222
Ej. 5 F: 570 ; RMN1: 3,04-3,13 (4H, m), 4,86 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,44-7,56 (4H, m), 8,65 (1H, s) Sal: 3HCl
223
Ej. 6 F: 584 ; RMN1: 2,75 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,95-3,07 (2H, m), 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,61 (1H, s) Sal: 2HCl
224
Ej. 3 F:545
225
Ej. 5 F: 445 : RMN1: 3,93-4,03 (2H, m), 4,83 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,03-5,11 (1H, m), 8,59 (1H, s) Sal: 2HCl
226
Ej. 6 F: 459 : RMN1: 3,98-4,07 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93-5,01 (0,5H, m), 5,13-5,20 (0,5H, m), 8,62 (1H, s) Sal: 2HCl
227
Ej. 3 F: 540 ; RMN1: 1,70-2,29 (7H, m), 3,50 (2H, d, J = 11,1 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,64 (1H, s) Sal: 3HCl
228
Ej. 3 F: 570 Sal: 2HCl
229
Ej. 3 ESI: 586
230
Ej. 5 F: 486 Sal:2HCl
231
Ej. 3 ESI: 620
232
Ej. 7 F: 486 ; RMN1 : 2,94-2,96 (2H, d ancho), 4,03 (2H, ancho), 7,48-7,52 (1H, m), 8,60 (1H, s) Sal: 2HCl
233
Ej. 14 F: 552 ; RMN1: 4,83 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,25,5,30 (1H, m), 8,53 (1H, s)
234
Ej. 14 F: 536
235
Pre 15 ESI: 507
236
Pre 15 ESI: 473
237
Pre 15 ESI: 486
238
Pre 15 ESI: 473
Tabla 11
Ej.
Sín R3 R4 R3 -Y-B Dat
239
Ej. 3 H F Bn F: 423 ; RMN1: 4,69 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,3 Hz), 8,55 (1H, s)
240
Ej. 3 H F3C Bn F: 473
241
Ej. 3 H H Bn F: 405
242
Ej. 3 H H Bn F: 433 ; RMN1: 2,41-2,45 (2H, m), 4,72 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,62 (1H, s)
243
Ej. 3 H H Bn F: 419
244
Ej. 3 H F F: 459 ; RMN1: 4,81 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,95-7,00 (1H, m), 8,55 (1H, s)
245
Ej. 3 F F Bn IF: 441
246
Ej. 3 F H F: 441 ; RMN1 2,91-2,93 (4H, m), 4,75 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,57 (1H, s,)
247
Ej. 3 F H F: 459 ; RMN1 : 4,72 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 8,57 (1H, s)
248
Ej. 3 H H Bn F: 449 ; RMN1 4,35-4,42 (2H, m), 4,75(;2H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, s) Sal: 2HCl
249
Ej. 3 H H Bn F: 448 ; RMN1: 3,37-3,47 (4H, m), 4,73 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,56 (1H, s) Sal: 2HCl
250
Ej. 3 H H Bn F: 462 ; RMN1: 2,85 (3H,s), 4,74 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,64 (1H, s) Sal: 2HCl
251
Ej. 3 H Bn F: 534 ; RMN1: 3,67-3,71 (4H, s), 4,72 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,54 (1H,s)
252
Ej. 3 HOCH2- H Bn F: 435 ; RMN1: 4,53 (2H, s), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,53 (1H, s)
253
Pre 15 H H ESI: 543
254
Pre 15 Et2NCH2- H H ESI: 459
255
Pre 15 HO2C- H ESI: 531
256
Pre 15 H H ESI: 459
257
Pre 15 H H ESI: 473
258
Ej. 3 H H F: 487 ; RMN1: 3,09-3,14 (4H, m), 3,813,87 (2H, m), 4,89 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, s) Sal: 2HCl
Tabla 12 Tabla 13
Pre
Sín -Y-B Dat Pre Sín -Y-B Dat
16
- 4-Me-cHex F: 438 34* - F: 426
17
- cBu F: 396 35* - CH2-tBu : F: 412
18
- cPen F: 410 36* - (CH2)2CHMe2 F: 412
19
- F: 436 37* - F: 457
20
- F: 478 38* - F: 458
21
- F: 462 39* - F: 462
22
- F: 452 40* - F: 476
23
- cHep F: 438 41* - F: 472
24
- cOct F: 452 42* - 3-HO-Ph F: 434
25
- 2Ad F: 476 43* - 4-MeO-Ph F: 448
26
- CH2-(2-Cl-Ph) F: 466 44* - CH2-(2-F3C-Ph) F: 500
27
- CH2-(2-Br-Ph) F: 510 45* - CH2-(2-MeO-Ph) F: 462
28
- CH2-(2,6-F2-Ph) F: 468 94 Ej. 1 cHex F: 424
29
- CH2-(3-F-Ph) F: 450 95* Pre 3 CH2CHMe2 F: 398
30
- CH2-(3-Cl-Ph) F: 466 96* Pre 3 CH(Me)Ph F: 446
31
- CH2-(2,6-F2-Ph) F: 468 97* Pre 3 F: 436
32*
- F: 422 98* Pre 4 F: 462
33*
- F: 438
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Pre
Sín R3 R4 R5 -Y-B Dat
1*
Pre 1 Br HO H 3-Me-Ph F: 443 ; RMNI: 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz) 8,55 (0,8H, s), 8,61 (0,2H, s), 9,99 (1H, s)
2
Pre 2 Cl HO H 3-Et-Ph F:412
58*
- Cl HO H 3Qui F: 435
59
- Cl HO H 2-Me-Ph F: 398
60
- Cl HO H 3-iPr-Ph F: 426
61*
- Cl HO H 3-HOCH2-Ph F: 414
62*
- Cl HO H 3-MeS-Ph F: 430
63
- Cl HO H 4-Me-Ph F: 398
64
- Cl HO H 3,5-Me2-Ph F: 412
65
- Cl HO H 3,5-Cl2-Ph F: 453
66*
- Cl HO H 3-Ac-Ph F: 426
67
- Cl HO H 4-F-3-Me-Ph F: 416
68
- Cl HO H 2,4-F2-Ph F: 420
69
- Cl HO H CH2-(3-Me-P h) F: 412
99
Pre 1 Cl HO H 3-Me-Ph F: 398 ; RMNI: 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 8,55 (0,7H, s), 8,61 (0,3H, s), 9,91 (1H, s)
100*
Pre 1 H AcNH H 3-Me-Ph F: 405
101*
Pre 1 HO H H 3-Me-Ph F: 364
102*
Pre 1 H MeSO2NH H 3-Me-Ph F: 441
103*
Pre 1 H HCOHN H 3-Me-Ph F: 391
104*
Pre 1 F HO H 3-Me-Ph F: 382 ; RMN1: 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz) 8,55 (0,7H, s), 8,61 (0,3H, s), 9,58 (1H, s)
105*
Pre 1 MeO HO H 3-Me-Ph F: 394
106*
Pre 1 Me HO H 3-Me-Ph F:378
107*
Pre 1 MeO HO MeO 3-Me-Ph F: 424
108
Pre 1 Cl HO Cl 3-Me-Ph F: 432 ; RMN1: 2,77 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,55 (0,7H, s), 8,61 (0,3H, s), 9,88 (1H, s)
109*
Pre 1 Cl HO H F: 428 ; RMN1: 5,12 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,54 (0,7H, s), 8,61 (0,3H, s), 9,90 (1H, s)
110*
Pre 2 Cl HO H 3-NC-Ph F: 409
111*
Pre 2 Cl HO H F: 428
112
Ej. 1 Cl HO H cHex F: 390
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18*
Pre
Sín R3 R5 R1 R2 -Y-B Dat
4*
Pre 4 H H (CH2)2NMe2 H 3-Me-Ph F: 435
74*
- H H H 3-Me-Ph F: 504
75*
- H H H 3-Me-Ph F:491
76*
- H H (CH2)2OMe H 3-Me-Ph F: 422
77*
- H H H 3-Me-Ph F:475
78*
- H H (CH2)3NMe2 H 3-Me-Ph F: 449
79*
- H H (CH2)3OMe H 3-Me-Ph F: 436
80*
- H H H 3-Me-Ph F: 503
81*
- H H H 3-Me-Ph F: 472
82*
- H H OMe H 3-Me-Ph F: 394
83*
- H H (CH2)3NMe2 H 3-Me-Ph F: 463
84*
- H H H 3-Me-Ph F: 475
85*
- H H (CH2)2-3Py H 3-Me-Ph F:469
86*
- H H CH2-3Py H 3-Me-Ph F: 455
87*
- H H H 3-Me-Ph F: 489
88*
- H H H 3-Me-Ph F: 461
89*
- H H H 3-Me-Ph F: 448
90*
- H H H 3-Me-Ph F:475
91*
- H H H 3-Me-Ph F: 470
92*
- H H (CH2)2SMe H 3-Me-Ph F:438
93*
- H H CH2-2Py H 3-Me-Ph F: 455
113*
Ej. 2 H H Me H 3-Me-Ph F: 378
114*
Ej. 2 H H Me Me 3-Me-Ph F: 392
115*
Ej. 2 H H Et H 3-Me-Ph F: 392
116*
Ej. 2 H H Pr H 3-Me-Ph F: 406
117*
Ej. 2 H H H 3-Me-Ph F: 477
118*
Ej. 2 H H (CH2)2OH H 3-Me-Ph F: 408
119
Ej. 2 Cl H Me H 3-Me-Ph F: 412
120*
Pre 4 Cl Cl Me H F: 476 ; RMN1 : 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,76-2,80 (5H, m), 8,65 (1H, s) Sal: HCl
121
Ej. 2 Cl Cl H 3-Me-Ph F. 511 Sal:2HCl
122*
Pre 4 Cl Cl (CH2)2OH H F: 506 Sal: HCI
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Pre
Sín -Y-B Dat Pre Sín -Y-B Dat
3
Pre 3 -cHex F: 356 56* - -CH2-(3,5-F2-Ph) F: 400
46*
- -CH2-(2,6-F2-Ph) F: 400 57* - -CH2-(2,3-Cl2-Ph) F: 433
47*
- -CH2-(2-MeO-Ph) F: 394 70* - -(2-Me-Ph) F: 364
48*
- -CH2-tBu F: 344 71* - -(3-MeS-Ph) F: 396
49*
- -(CH2)2-CHMe2 F: 344 72* - -(4-Me-Ph) F: 364
50
- -cPen F: 342 73* - -(3,5-Me2-Ph) F: 378
51*
- -CH2-2Py F:365 123* Pre 3 -Ph F: 350
52*
- -CH2-(2-Cl-Ph) F: 398 124* Pre 3 -Bn F: 364
54*
- F: 417 125* Pre 3 F: 463 Sal: 2HCl
53*
- -CH2-(3-Me-Ph) F: 378 126 Pre 3 -CH2-cHex F: 370
55*
- -(CH2)2-SEt F: 362
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Pre
Sín -Y-B Dat Pre Sín -Y-B Dat
13*
Pre 13 iPr F: 371 ; RMN1: 3:00-3,03 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,55-3,57 (4H, m), 8,50 (1H, s) 143* Pre 14 F: 440
14
Pre 14 cPr F:369, 144* Pre 14 CH2-CH=CH2 F:369
127*
Pre 13 CH2=iPr F: 385 145* Pre 14 CH2-C=CH F:367
128*
Pre 13 tBu F: 385 Sal: 2HCl 146* Pre 14 F:413
129*
Ej. 3 3-Me-Ph F:419 Sal: 2HCl 147* Pre 14 F: 401
130
Pre 14 cPen F: 397' 148* Pre 14 CH2CF3 F:411
131
Pre 14 cHex F: 411 149 Pre 14 CH2-cPr F: 383
132
Pre 14 cHep F: 425 150* Pre 14 (CH2)2Ph F: 433
133
Pre 14 cOct F: 439 151* Pre 14 C(Me)2Ph F:447
134
Pre 14 F: 423 152* Pre 14 F: 433
135
Pre 14 F: 427 153* Pre 14 F: 433
136
Pre 14 F: 427 154* Pre 14 F: 449
137*
Pre 14 F: 502 155* Pre 14 F: 449
138*
Pre 14 F: 488 156 Pre 14 F: 439
139*
Pre 14 F: 488 157 Pre 14 F:439
140
Pre 14 F: 459 158* Pre 14 F:387
141*
Pre 14 (CH2)2OMe F:387 159* Pre 14 F: 387
142*
Pre 14 CH2-CN F: 368
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Pre
Sín -Y-B Dat
12
Pre 12 cHex F: 397 ; RMN1: 1,95-1,98 (2H, m), 3,02-3,04 (4H, m), 8,47 (1H, s)
160
Pre 13 F: 413
161*
Pre 13 F: 475
162
Pre 13 F: 445 ; RMN1: 2,97-3,03 (m, 4H), 5:36-5,44 (m, 1H), 8,56 (s, 1H)
163
Pre 13 F: 431 ; RMN1: 2,96-3,06 (m, 4H), 5,60-5,70 (m, 1H), 8,54 (s, 1H)
164*
Pre 13 C(Me)2-Ph F: 433 : RMNI: 1,67(6H, s), 2,94-3,02 (4H, m), 8,49 (1H, s)
165*
Pre 13 CH(Me)-(2-F-Ph) F: 437 : RMNI : 8,52 (1H, s), 3,73-3,76 (4H, m), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz)
166*
Pre 13 CH(2-F-Ph)-CH2OH F: 453 ; RMNI: 5,13-5,16 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,51 (1H,s)
167*
Ej. 3 3-Me-Ph F: 405 Sal: HCl
168*
Ej. 3 3-F3C-Ph F: 459
169*
Ej. 3 CH2CF3 F: 397
170*
Ej. 3 F: 435
171*
Ej. 3 F: 419
172*
Pre 13 CH(Me)-(2-F-Ph) F: 437 ; RMNI : 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1HZ), 8,52 (1H,s)
173*
Pre 13 (CH2)2-Ph F: 419 : RMN1: 3,62-3,70 (2H, m), 3,72-3,76 (4H, m), 8,48 (1H, s)
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Pre
Sín R4 -Y-B Dat
5
Pre 5 AcNHCH2 3-Me-Ph F: 391
6
Pre 6 H2NCONHCH2 3-Me-Ph F: 392
7
Pre 7 MeNHCH2 3-Me-Ph F: 363
8
Pre 8 3-Me-Ph F: 462 Sal : 3HCl
9
Pre 9 Me2NCH2 3-Me-Ph F: 377 Sal : 2HCl
10
Pre 10 HO(CH2)2 3-Me-Ph F: 364
11
Pre 11 MeO Bn F: 350
15
Pre 15 H Bn F: 320
174
Pre 4 HO(CH2)2 F: 394
175
Pre 4 HO(CH2)2 F: 389
176
Pre 4 HO(CH2)2 3,5-F2-Ph F: 3 86
177
Pre 4 HO(CH2)2 2,5-F2-Ph F: 386 ; RMN1 : 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,84-6,90 (1H, m), 8,77 (1H, s)
178
Pre 4 HO(CH2)2 2,6-F2-Ph F: 386
179
Pre 4 HO(CH2)2 3,4-F2-Ph F: 386
180
Pre 4 HO(CH2)2 2,4-F2-Ph F: 386 ; RMN1 : 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,03-7,07 (1H, m), 8,72 (1H, s)
181
Pre 5 MeSO2NHCH2 3-Me-Ph F: 427
182
Pre 8 3-Me-Ph F: 393 Sal : 2HCl
183
Pre 8 3-Me-Ph F: 363 ; RMN1 : 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,32 (3H, s), 8,86 (1H, s) Sal: 2HCl
184
Pre 10 HOCH2 3-Me-Ph F:350
185
Pre 10 HO 3-Me-Ph F: 336
186
Pre 10 4-OH-Ph 3-Me-Ph F: 412
187
Pre 10 Et 3-Me-Ph F: 348
188
Ej. 3 Et2NCO 3-Me-Ph F: 419 Sal: HCl
189
Ej. 3 Me2NCH2 Bn F: 377
190
Ej. 3 HO(CH2)2 Bn F: 364 Sal: HCl
191
Ej. 3 3-Me-Ph F: 433 Sal: 2HCl
192
Ej. 3 3-NC-Ph F: 444
193
Ej. 3 Bn F: 407 S al: 2HCl
194
Ej. 3 Bn F: 465
195
Ej. 3 Bn . F: 467
196
Ej. 3 Bn F: 445 Sal: 2HCl
197
Ej. 3 (HOCH2)2CH Bn F: 394
198
Ej. 3 HO(CH2)3 Bn F: 378
199
Ej. 3 HO(CH2)2 3-Et-Ph F: 378
200
Ej. 3 HOC(CF3)2 Bn F: 486 Sal: HCl
201
Ej. 3 HO(CH2)2 3-NC-Ph F: 375
202
Ej. 3 HO(CH2)2 3-F3C-Ph F: 418
203
Ej. 3 HO(CH2)2 F: 408
204
Ej. 3 HOCH2CMe2 3-Me-Ph F: 392 ; RMN1: 1,22 (6H, s), 2,30 (3H, s), 8,70 (1H, s)
205
Ej. 3 MeO(CH2)2 3-Me-Ph F: 378
206
Ej. 3 HOCH2C(Me)2 Bn F: 392 RMN1: 1,19 (6H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,54 (H, s)
207
Ej. 3 CH2-(2,3,6-F3-Ph) F: 487 ; RMN1 : 4,04-4,12 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,48 (1H, s)
208
Pre 15 Me2N Bn F:363
209
Pre 15 Et2N Bn F: 391
210
Pre 15 MeS Bn F: 366
211
Pre 15 AcHN Bn F: 377
212
Pre 15 EtO2CCH2 Bn F: 406
213
Pre 15 NCCH2 Bn F:359
214
Pre 15 Bn F: 387
215
Pre 15 HO Bn F: 336
216
Pre 15 MeSO2 Bn F: 398
217
Pre 15 Ac CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 416
218
Pre 15 CH3(CH2)3O- CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 446
219
Pre 15 CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 497
220
Pre 15 CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 458
221
Pre 15 Ph-HN CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 465
222
Pre 15 CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 459
223
Pre 15 BnO-CONH CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 537
224
Pre 15 CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 454,
225
Pre 15 AcN(Me) CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 445
226
Pre 15 EtO- CH2-(2,3,6-F3-Ph) ESI: 418
* Los ejemplos de producción mostrados en la tabla 18 son todos a modo de referencia y están fuera del alcance de la protección
Tabla 19
Pre
Sín R3 R4 R5 -Y-B Dat
227*
Ej. 3 H H 3-Me-Ph F: 433
228*
Ej. 3 H H 3-Me-Ph F: 405
229*
Ej. 3 H HO(CH2)2 F Bn F: 382
230*
Ej. 3 H MeO Bn F: 417
231*
Ej. 3 F H F: 437 ; RMN1: 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,93-2,95 (4H, m), 8,54 (1H, s)
232*
Ej. 3 F H F: 453 ; RMN1 : 2,93-2,95 (4H, m), 5,07-5,09 (1H, m), 8,53 (1H, s)
233*
Pre 15 MeO H H Bn F: 350
234*
Pre 15 Ac H H Bn F: 362
235*
Pre 15 HO H H Bn F: 336
236*
Pre 15 HOCH2 H H Bn F: 350
237*
Pre 15 MeS H H Bn F: 366
238*
Pre 15 MeO MeO H Bn F: 380
239*
Pre 15 Cl HO H Bn F: 370
240*
Pre 15 Et2NCH2- HO- H ESI: 475
241*
Pre 15 Cl MeO- H ESI: 438
242*
Pre 15 BuNH-SO2- H H ESI: 509
243*
Pre 15 F MeO- H ESI: 422
244*
Pre 15 HO-CH(Me) H H ESI: 418
245*
Pre 15 BnOCONH H H ESI: 537
246*
Pre 15 HOH2C- HO- H ESI: 420
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Tabla 20
Pre
Sín R1 -Y-B Dat
247*
Pre 9 Me 3-Me-Ph F: 391
248
Pre 11 H Bn F: 392
249*
Ej. 3 H Bn F: 382
250*
Ej. 3 H FN: 417
251
Ej. 3 H CH2-(2-F-Ph) FN: 393 ; RMN1 : 2,64 (3H, s), 4,71 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,50 (1H, s)
252
Ej. 3 H Bn F: 389
253
Ej. 3 H Bn F: 389 ; RMN1 : 2,28 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,55 (1H, s)
254
Ej. 3 H Bn F: 375 ; RMN1 : 3,14-3,18 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,49 (1H, s)
255
Ej. 3 H Bn F: 375
256
Ej. 3 H Bn F: 389
257
Ej. 3 .H Bn F: 373
258
Ej. 3 H Bn F: 403 ; RMN1 : 2,11 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, s)
259
Pre 15 H Bn F: 371
260
Pre 15 H Bn F: 359
261
Pre 15 H. Bn F: 360
262
Pre 15 H Bn F: 360
263
Pre 15 H Bn F: 378
264*
Pre 15 H Bn F: 351
265
Ej. 3 H Bn F: 403 ; RMN1 : 2,99 (3H, s), 4,76 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,63 (1H, s) Sal: 2HCl
266
Ej. 3 H Bn F: 406 Sal: 2HCl
267
Ej. 3 H Bn F: 389 ; RMN1: 2,97 (3H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,63 (1H, s) Sal: 2HCl
268
Ej. 3 H Bn F: 403 Sal: HCl
269
Ej. 3 H F: 445 : RMN1 : 2,84 (3H, s), 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,59 (1H, s) Sal: HCl
270*
Pre 15 H ESI: 427
271*
Pre 15 H ESI: 431
272
Pre 15 H ESI: 428
273
Pre 15 H ESI: 442
274
Pre 15 H ESI: 482
275
Pre 15 H ESI: 427
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Tabla 21
Comp.
-Y-B Comp. -Y-B Comp. -Y-B
1
4 7
2
5 8
3
6 9*
Tabla 22 Tabla 23
Comp.
R4 Comp. R4 Comp. R4
10
15 20
11
16 21
12
17 22
13
18 23
14
19 24
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención
Comp.
R4 Y-B Comp. R4 Y-B
25
35
26
36
27
37
28
38
29
39
30
40
31
41
32
42
33
43
34
44
45
56
46
57
47
58
48
59
49
60
50
61
51
62
52
63
53
64
54
65
55
66
Tabla 24 Tabla 25
Comp.
R3 Comp. R3 Comp. R3
67
68 69
70
71 72
Comp.
B
73*
2-F-Ph
74*
2,5-F2-Ph
75*
3,5-F2-Ph
76*
2,6-F2-Ph
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención

Ejemplo 259 Medición de la actividad informadora dependiente de STAT 6
1) Construcción de un plásmido informador reactivo de STAT 6
Se preparó un plásmido informador de STAT 6 pGL2-CI por medio del siguiente método. Se recocieron moléculas de ADN sintético (SEQ ID NO:1 y 2) que contenían una secuencia de unión C/EBP contenida en la secuencia
10 promotora E de la línea germinal y una secuencia reactiva con IL-4 en tándem y se insertó en los sitios XhoI y BglII del vector pGL2 Básico (Promega). Asimismo, se recocieron moléculas de ADN de la secuencia de la caja DATA (SEQ ID NO:3 y 4) contenida en el promotor tardío principal de adenovirus y se insertaron en los sitios BglII y HindIII del mismo vector. Después de eso, se construyó pGL2-CI/bs insertando el gen de resistencia a la blasticidina de pUCSV-BSD (Funakoshi) en el sitio BamHI del pGL2-CI construido.
2) Construcción de una célula informadora de STAT 6
Se llevó a cabo la transferencia génica de pGV-CI/bs a una célula FW4 reactiva con IL-4 humana (Mol. Cell. Biol.,
14: 5433 - 5440) por medio del método de electroporación (320 V, cubeta de 960 μF/0,4 cm (Nippon Bio-Rad
20 Laboratories)), y se añadieron 6 μg/ml de blasticidina (Funakoshi) 40 horas después de eso para seleccionar una célula resistente. La confirmación de una transferencia constante del plásmido informador se llevó a cabo detectando la luciferasa inducida por la estimulación de IL-4. Se construyó una célula informadora de STAT 6 CI/FW4 mediante la operación anterior.
25 3) Análisis informador de STAT utilizando células CI/FW4
La estimulación de la célula CI/FW4 (1 x 104 células/0,1 ml) con 10 ng/ml de IL-4 humana (Genzyme Techne) se llevó a cabo utilizando una placa de 96 pocillos de color blanco (Nunc). En el caso de las evaluación de los compuestos, se añadieron diluciones de los compuestos a los pocillos antes de la inoculación de las células en la 30 placa de 96 pocillos. Asimismo, en lo que se refiere a la dilución de los compuestos, se llevó a cabo la dilución utilizando RPMI 1640 que contenía FBS al 10% de manera que la concentración final de DMSO en la que se disolvió cada compuesto pasara a ser de 0,1% o menor. Se añadió una porción de 50 μl de un tampón de lisis celular (Tris-HCl 10 mM, pH 7,8, MgCl2 0,5 mM, ditiotreitol 10 mM y Tritón X-100 al 0,1% (v/v)) 16 horas después de la estimulación con IL-4, seguido de agitación durante 1 minuto. Después de eso, se añadieron 50 μl de una disolución 35 sustrato de luciferasa (Tris-HCl 10 mM, pH 7,8, luciferina 5 mM, coenzima A 2 mM, ATP 2 mM, MgCl2 0,5 mM y Mg(OH)2 2 mM), seguido de agitación durante 1 minuto. A continuación, se midió la actividad luciferasa utilizando un luminómetro ML3000 (Dynatech Laboratories, Inc). Se evaluaron las actividades inhibidoras de los compuestos sometidos a ensayo en las que se consideró la intensidad de luminescencia (unidad luminosa relativa: ULR) del valor medido mediante ML3000 cuando se añadió DMSO en lugar de un compuesto como 100%, y la ULR cuando
40 no se llevó a cabo al estimulación con IL-4 como 0%.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 26. Ej. indica el número del compuesto del Ejemplo, Pre indica el número de compuesto del Ejemplo de Producción, Inh indica la razón de inhibición cuando cada compuesto es 1 μM
o 0,1 μM, y NT indica no sometido a ensayo. Asimismo, ref 1 y ref 2 son compuestos descritos en el documento WO
45 99/31073 como los compuestos más deseables, y ref 1 es el compuesto descrito en el Ejemplo 15 (2-(2aminoetilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida) y ref 2 es el compuesto descrito en el Ejemplo 35 (2-(cis2-aminociclohexilamino)-4-(3-metilanilino)pirimidin-5-carboxamida).
Tabla 26
Ej.
Inh (%) Ej. Inh (%) Pre Inh (%)
1 μM
0,1 μM 1 μM 0,1 μM 1 μM 0,1 μM
1
100 89 148 100 94 1 100 67
2
96 48 180 100 91 9* 91 33
3
100 100 189 100 100 12 100 91
35
100 95 190 100 100 127* 100 60
37
100 100 191 100 100 178* 100 69
38
100 100 192 100 100 253 100 94
39
100 100 193 10 100 269 100 96
62
100 99 201 100 100
63
100 100 209 100 100
64
100 100 233 100 25
125
100 100 244 100 97 ref 1 19 NT
127
100 96 258 100 98 ref 2 0 NT
128
100 94
* Solo como referencia y fuera del alcance de la invención

Ejemplo 260 Medición de la fosforilación de la tirosina de STAT 6
Además, los compuestos del Ejemplo y Ejemplo de Producción mostrados más abajo también mostraron una buena actividad similar a los compuestos mostrados en la Tabla 26 anterior: Ejemplos 16, 43, 48, 58, 60, 72, 84, 96, 98, 5 117, 239 y 249, y Ejemplos de Producción 99, 109* 204* y 265.
Se inocularon células H292 (ATCC) (5 x 105 células/0,5 ml) en una placa de 12 pocillos (IWAKI) y se cultivaron
10 durante la noche, y a continuación se llevó a cabo la estimulación con 10 ng/ml de IL-4 humana (Genzyme techne). En el caso de la evaluación de los compuestos, se añadieron diluciones de compuestos a los pocillos 20 minutos antes de la estimulación con IL-4. Asimismo, en lo que se refiere a la dilución de los compuestos, la dilución se llevó a cabo utilizando RPMI 1640 que contenía FBS al 10% de manera que la concentración final de DMSO en la que se disolvió cada compuesto pasara a ser de 0,1% o menor. Esto se lavó tres veces con tampón de fosfato fisiológico
15 enfriado con hielo 20 minutos después de la estimulación con IL-4. Después del lavado, se añadieron 100 μl/pocillo de una disolución de lisis celular (tampón TNE: Tris-HCl 10 mM pH 7,8, NP-40 al 1%, NaCl 0,15 M, EDTA 1 mM, 10 μg/ml de aprotinina, NaF 1 mM y Na3VO4 1 mM). El producto lisado celular se recuperó, y 15 μl del mismo se sometieron a transferencia western después de la electroforesis SDS utilizando un anticuerpo STAT 6 anti-tirosina fosforilado (Señalización Celular). Se valoró que desapareciera o no una banda de fosforilación de la tirosina de
20 aproximadamente 110 kDa, que se detecta dependientemente de la estimulación con IL-4. Asimismo, se confirmó la transferencia uniforme de la proteína STAT 6 utilizando la misma transferencia de membrana mediante transferencia western que utilizó un anticuerpo anti-STAT 6 (SantaCruz).
Como resultado del ensayo anterior, se confirmó que la fosforilación de la tirosina fue inhibida por medio de los
25 compuestos de la presente invención. Por ejemplo, fue completamente inhibida por 1 μM de los compuestos de los Ejemplos 3, 37, 35, 60, 72, 84, 96, 98, 148, 189, 190, 191, 192, 193, 201, 209 y 249 y los Ejemplos de Producción 99, 265 y 269.
Ejemplo 261 Medición de la diferenciación de Th2
30 Se prepararon células T separando células que se adhieren a lana de nailon (Wako Pure Chemical Industries) de células de bazo de ratón C57BL/6 (Charles River Japan). Utilizando una placa de 96 pocillos en la que se había inmovilizado de antemano un anticuerpo E anti-CD3 (10 μg/ml) (Sederlane), se inocularon células T (2 x 105 células/0,2 ml) bajo estimulación con un anticuerpo anti-CD28 (1 μg/ml) (Pharmingen), IL-2 (10 ng/ml)
35 (Peprotech) e IL-4 (10 ng/ml) (Peprotech). Después de 2 días de cultivo, el volumen total del la suspensión celular se diluyó hasta 2 ml con un medio que contenía IL-2 (10 ng/ml) e IL-4 (10 ng/ml). La diferenciación se indujo llevando a cabo adicionalmente el cultivo durante 3 días. Mediante el recuento de la densidad celular, las células después de la diferenciación se ajustaron a 1 x 106 células/ml y se inocularon en una placa de 96 pocillos con el anticuerpo E anti-CD3 inmovilizado, con el fin de inducir la producción de IL-4. Se recuperó el sobrenadante al cabo de 24 horas de la
estimulación, y se determinó la producción de IL-4 por medio de un método ELISA. El anticuerpo utilizado en el ELISA fue adquirido de Pharmingen. Asimismo, se utilizó una estreptavidina marcada con HRPO (Amersham Pharmacia) en la detección del anticuerpo biotinilado, y se utilizó un reactivo para el desarrollo de color con peroxidasa (Sumitomo Bakelite) en el desarrollo de color de HRPO. En el caso de la evaluación de los compuestos, 5 se añadieron diluciones de compuesto a los pocillos antes de la adición de las células T, en el momento de la dilución 2 días más tarde, se añadieron compuestos equivalentes a la concentración initial. Asimismo, en lo que se refiere a la dilución de los compuestos, la dilución se llevó a cabo utilizando RPMI 1640 que contenía FBS al 10% de manera que la concentración final del DMSO en el que se disolvió cada compuesto pasara a ser 0,1% o menor. Se evaluó la actividad inhibidora de cada compuesto sometido a ensayo donde se consideró la producción de IL-4
10 cuando se añadió DMSO en lugar del compuesto como 100%, y la producción de IL-4 cuando no se añadieron anticuerpo anti-CD28 ni IL-4 como 0%. La razón de inhibición de cada compuesto sometido a ensayo a una concentración de 10 nM se muestra a continuación en la Tabla 27.
Tabla 27
Ej.
Inh (%) Ej. Inh (%) Pre Inh (%) I
1
88 48 92 99 85
3
98 60 99
16
82 63 96
35
94 64 93 ref 1 0
37
93 117 85 ref2 0

Ejemplo 262 Evaluación utilizando un modelo de asma de ratón
Se llevó a cabo la sensibilización activa en ratones Balb/c hembra por medio de la administración intraperitoneal de ovalbúmina (OA) y un coadyuvante, gel de hidróxido de aluminio (alum), dos veces. Los ratones se expusieron a OA 20 mediante inhalación 12 días después de la sensibilización inicial y se sacrificaron mediante sangría 72 horas después de la exposición, y a continuación se llevó a cabo un lavado alveolar. Se administraron oralmente un compuesto que se iba a someter a ensayo o un control, metilcelulosa al 0,5%, durante 3 días desde antes de la exposición a OA a después del lavado alveolar. Después de la medición del recuento de los glóbulos blancos totales en el líquido del lavado alveolar, se tiñeron las preparaciones de frotis celulares para calcular la razón existente de
25 eosinófilos basándose en sus características morfológicas. El número total de eosinófilos se calculó a partir del recuento de glóbulos blancos totales y la razón existente de las respectivas clases de células. Como resultado, el hidrocloruro del compuesto del Ejemplo 3 inhibió aproximadamente 60% de la infiltración de eosinófilos inducida por antígeno por medio de su administración oral a una dosis de 1 mg/kg.
30 Ejemplo 263 Evaluación utilizando un modelo de infiltración de neutrófilos intra-alveolar inducida por gas SO2
Se expusieron ratones C57BL/6 macho a gas SO2 (600 ppm) durante 3 horas y se sacrificaron mediante sangría 48 horas después de la exposición, y a continuación se llevó a cabo el lavado alveolar. Después de la medición del 35 recuento de los glóbulos blancos totales en el líquido del lavado alveolar, se tiñeron las preparaciones de frotis celulares para calcular la razón existente de neutrófilos basándose en sus características morfológicas. El número de neutrófilos se calculó a partir del recuento de glóbulos blancos totales y la razón existente de las respectivas clases de células. Se administró oralmente un compuesto que se iba a someter a ensayo o un control, metilcelulosa al 0,5%, durante 2 días desde inmediatamente antes de la exposición o inmediatamente después de la exposición a
40 antes de lavado alveolar. Como resultado, el hidrocloruro del compuesto del Ejemplo 3 inhibió aproximadamente 70% de la infiltración de neutrófilos por medio de su administración oral a una dosis de 10 mg/kg.
Ejemplo 264 Evaluación utilizando un modelo de infiltración de neutrófilos intra-alveolar inducida por tabaco y ozono
45 Se expusieron ratones B6C3F1 macho a humo de tabaco al 3% 3 horas por día durante 3 días consecutivos, desde el primer día al tercer día. El cuarto día, se expusieron a 0,5 ppm de ozono durante 6 horas y se sacrificaron mediante sangría el quinto día, y a continuación se llevó a cabo el lavado alveolar. Después de la medición del recuento de los glóbulos blancos totales en el líquido del lavado alveolar, se tiñeron las preparaciones de frotis
50 celulares para calcular la razón existente de neutrófilos basándose en sus características morfológicas. El número total de neutrófilos se calculó a partir del recuento de glóbulos blancos totales y la razón existente de las respectivas células. Se administró un compuesto que se iba a someter a ensayo o un control, metilcelulosa al 0,5%, inmediatamente antes de la exposición al tabaco o después de completar su exposición y antes de la exposición al ozono.
Resulta evidente que los compuestos útiles como ingredientes activos de la presente invención tienen actividades inhibidoras excelentes para la activación de STAT 6 y la diferenciación de Th2 a partir de los resultados de los Ejemplos 259 a 261 anteriormente mencionados, y que son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades respiratorias y similares en las que está implicado STAT 6, tales como el asma, la EPOC y similares a partir de los resultados de los Ejemplos 262 a 264.
Lista de Secuencias
<110> Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> Derivados de Diaminopirimidincarboxamida
<130> Y0324
<150> JP 2002-190959
<151> 2002-06-28
<160> 4
<210> 1
<211> 71
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de la Secuencia Artificial: intensificador
<400> 1 tcgagcgctg ttactcaatc gacttcccaa gaacagagct gttgctcaat cgacttccca 60 agaacagaga a 71
<210> 2
<211> 71
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de la Secuencia Artificial: intensificador
<400> 2 gatcttctct gttcttggga agtcgattga gcaacagctc tgttcttggg aagtcgattg 60 agcaacagcg c 71
<210> 3
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: caja TATA
<400> 3 gatctggggg gctataaaag ggggta 26
<210> 4
<211> 26
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Descripción de Secuencia Artificial: caja TATA
<400> 4 agcttacccc cttttatagc ccccca 26

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales
    5 donde A1: CR5 o N, R5: -H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, A2 : CR6 o N, R6: -H o -halógeno,
    10 R3: -R0, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-OH, -heteroanillo, -O-heteroanillo, -N(R0)-heteroanillo, alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -Oalquilen(C1-C6)-heteroanillo, -S-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -SO-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -SO2-alquilen(C1-C6)heteroanillo, -N(R0)-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -alquilen(C1-C6)-CO-heteroanillo, alquilen(C1-C6)-N(R0) 2, -SO2-N(R0) -alquilo C1-C6 o -alquilen(C1-C6)-N(R0) -CO2-alquilen(C1-C6)-fenilo,
    15 R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H o a alquilo C1-C6,
    n: 0 o 2, R4: (i) cuando n = 2, -R0, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OR0, -N(R0) -CHO, -N(R0) -CO-alquilo C1-C6 o -N(R0)-SO2-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6,
    (ii) cuando n = 0, -H, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON(R0) 2, -alquileno C1-C6 sustituido
    20 con halógeno-OH, -alquilen(C1-C6)-NH2, -alquilen(C1-C6)-NHCONH2,-alquilen(C1-C6)-CO2H, -alquilen(C1-C6)-CO2--alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-CN, o -CH (-alquilen(C1-C6)-OH)2, o un grupo representado por la fórmula -Xa-R4a, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0) -, -N(R0)CO-, -N(R0)SO2-, -alquilen(C1-C6)-O-, -alquilen(C1-C6)N(R0)-, -alquilen(C1-C6)-N(R0) CO-, -alquilen(C1-C6)-N(R0) SO2-, -alquilen(C1-C6)-N(R0)CO2-, -N(CO-R0)-, -N(SO2alquil C1-C6)-, -CON(R0)-, -alquilen(C1-C6)-O-CO-, -alquenilen(C1-C6)-CO-, -alquenilen(C1-C6)-CON(R0)-,
    25 -alquenilen(C1-C6)-CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CO-(CH2)kcicloalquilen-(CH2) m-, -CON(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R0)CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, k y m, iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R4a: -alquilo C1-C6, fenilo, heteroanillo, cicloalquilo, -alquilen(C1-C6)-fenilo, -alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -alquilen(C1-C6)-OH, alquenilo C2-C6, alquenilen(C2-C6)-fenilo o alquenilen(C2-C6)-heteroanillo,
    30 donde los heteroanillos en R3 y R4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-OR0, -N(R0)2, -CO2R0, -CON(R0)2, -CN, -CHO, -SO2N(R0)2, -N(R0)-SO2-alquilo C1-C6, -N(R0)-CO-N(R0)2, -N(R0)-CO2-alquilo C1-C6, -N(R0-CO2-cicloalquilo, -NHC(=NH)-NH-alquilo C1-C6, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo C1-C6, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), alquilen(C1-C6)-NE-C(=NN)
    35 NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R0) -CO-alquilo C1-C6, -N(R0)-CO-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-COalquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-N(R0)-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-alquilen(C1-C6)-CO2R0, alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-CO2R0, -alquilen(C1-C6)-CO-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-SO2-alquilo C1-C6,-alquilen(C1-C6)-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y
    40 alquilen(C1-C6)-OH), -alquilen(C1-C6)-O-alquilen(C1-C6)-fenilo, =N-O-R0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N(R0)2, y donde el alquileno C1-C6 en R3, R6, R4a y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CC2R0, -CON(R0)2, -N(R0)2, -N(R0) COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N(R7)-(CH2)2-, * -(CH2)2-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-CH2-, *-N(R7)-(CH2)3-, *-(CH2)3-N(R7) -,
    45 *-CH2-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-CH2-, *-C(O)-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2) 2-N(R7)-C (O) -, *-N(R7) -CH=CH-, *-CH=CHN(R7) -, * -N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, * -N=CH-CH=N-, * -CH=N-N=CH-, *-N(R7)-N=CH-, *-CH=N-N(R7)-, *-O-CH2-O-, * -O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R7)-, *-(CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CF3)-NH, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3,
    50 R7: -H, -alquilo C1-C6 o -CO- alquilo C1-C6,
    B: cicloalquilo que puede tener uno o varios sustituyentes,
    Y: enlace sencillo; o alquileno C1-C6 que puede estar sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo C1-C6, -NH2, -NH-alquilo C1-C6 y -N(alquil C1-C6)2, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno
    55 o varios sustituyentes.
  2. 2. Un compuesto representado por la fórmula (Ia) o una de sus sales, 73
    donde A1 : CR5 o N, R5 : -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno,
    5 R3 : -R0, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-OH, -heteroanillo saturado, -Xb-heteroarilo, -Xb-heteroanillo saturado, -alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -SO2-N(R0)-alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO2-alquilen(C1-C6)-fenilo, Xb: -alquilen(C1-C6)-, -O-alquilen(C1-C6)-, -S-alquilen(C1-C6)-, -SO-alquilen(C1-C6)-, -SO2-alquilen(C1-C6)-, -N(R0)alquilen(C1-C6)- o -alquilen(C1-C6)-CO-, R0 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o un alquilo C1-C6, R4 : -Xa-heteroanillo saturado, -alquilen(C1-C6)-heteroanillo saturado o -alquenilen(C2-C6)-heteroanillo saturado, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0)-, -N(R0)CO-, -N(R0) SO2-, -alquilen(C1-C6)-O-, -alquilen(C1-C6)N(R0)-, -alquilen(C1-C6)-N(R0)CO- o -alquilen(C1-C6)-N(R0)SO2-, alquilen(C1-C6)-N(R0)CO2-, -N(CO-R0)-, -N(SO2alquil C1-C6)-, -CON(R0)-, -alquilen(C1-C6)-O-CO-, -alquenilen(C2-C6)-CO-, -alquenilen(C2-C6)-CON(R0)-,
    15 alquenilen(C2-C6)-CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CO-(CH2)kcicloalquilen-(CH2)m-, -CON(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R0)CO-(CB2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, k y m: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, donde los heteroanillos saturados en R3 y R4 pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR0,
    -S-alquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-OR0, -N(R0)2, -CO2R0, -CON(R0)2, -CN, -CHO, -SO2N(R0)2, -N(R0)-SO2-alquilo C1-C6, -N(R0)-CO-N(R0)2, -N(R0)-CO2-alquilo C1-C6, -N(R0)-CO2-cicloalquilo, -NH-C(=NH)-NH-alquilo C1-C6, -NB-C(=N-CN)-NH-alquilo C1-C6, heteroanillo saturado (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), heteroarilo, -alquilen(C1-C6)-NH-C(=NN)-NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R0)-CO-alquilo C1-C6, -N(R0)-CO--alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-C alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-N(R0)-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO
    25 alquilen(C1-C6)-CO2R0, -alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-CO2R0, -alquilen(C1-C6)-CO-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-SO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), -alquilen(C1-C6)-O-alquilen(C1-C6)-fenilo, =N-O-R u oxo, y fenilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N(R0)2, y donde el -alquileno C1-C6 en R3, R4 y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON(R0)2, -N(R0)2, -N(R0)COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N(R7)-(CH2)2-, *-(CB2)2-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-CH2-, *-N(R7)-(CH2)3-, *-(CH2)3-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-CH2-, *-C(O)-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-C(O)-, *-N(R7)-CH=CH-, *-CH=CHN(R7)-, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, *-N=CH-CB=N-, *-CH=N-N=CH-,
    35 *-N(R7)-N=CH-, *-CB=N-N(R7)-, *-O-CH2-O-, *-O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R7)-,*-(CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CF3)-H-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3, R7 : -H, -alquilo C1-C6 o -CO-alquilo C1-C6,
    B: arilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroarilo que puede tener uno o varios sustituyentes, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno
    o varios sustituyentes.
  3. 3. Un compuesto representado por la fórmula (Ib) o una de sus sales,
    45 donde
    A1: CR5 o N, R5: -H; -alquilo, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, R3: -heteroanillo saturado o -Xb-heteroanillo saturado, Xb: -alquilen C1-C6-, -O-, -N(R0)-, -O-alquilen C1-C6-, -S-alquilen C1-C6-, -SO-alquilen C1-C6-, -SO2-alquilen C1-C6-, -N(R0)-alquilen C1-C6- o –alquilen(C1-C6)-CO-,
    R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o un alquilo C1-C6, R4: -H, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON(R0)2, -alquilen C1-C6 sustituido con halógeno- OH, -alquilen(C1-C6)-NH2, -alquilen(C1-C6)-NHCONH2, -alquilen(C1-C6)-CO2H, -alquilen(C1-C6)-CO2-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-CN, -CH(alquilen C1-C6-OH)2 o -Xa-R4a,
    5 Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R0)-, -N(R0)CO-, -N(R0)SO2-, -alquilen(C1-C6)-O-, -alquilen(C1-C6)-N(R0), -alquilen(C1-C6)-N(R0)CO- o –alquilen(C1-C6)-N(R0)SO2-, -alquilen(C1-C6)-N(R0)CO2-, -N(CO-R0)-, -N(SO2-alquilo C1-C6)-, -CON(R0)-, -alquilen(C1-C6)-O-CO-, -alquenilen(C2-C6)CO-, -alquenilen(C2-C6)CON(R0)-, -alquenilen(C2-C6)CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2) m-, -CO-(CH2)kcicloalquilen-(CH2)m-, -CON(R0)-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R0)CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, k y m: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R4a: alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilen(C1-C6)fenilo, alquilen(C1-C6)heteroarilo, alquilen(C1-C6)OH, alquenilo C2-C6, -alquenilen(C1-C6)fenilo o -alquenilen(C1-C6)heteroarilo, donde el heteroanillo saturado y el heteroarilo en R3 y R4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)OR0, -N(R0)2, -CO2R0,
    15 -CON(R0)2, -CN, -CHO, -SO2N(R0)2, -N(R0)-SO2-alquilo C1-C6, -N(R0)2, -N(R0)-CO2-alquilo C1-C6, -N(R)-CO2cicloalquilo, -NH-C(=NH)-NH-alquilo C1-C6, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo C1-C6, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)OH), -alquilen C1-C6-NH-C(=NN)-NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R0)-CO-alquilo C1-C6, -N(R0)-CO-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO-alquilen(C1-C6)-N(R0) 2, -CO-N(R0)-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -CO-alquilen(C1-C6)-CO2R0, -alquilen(C1-C6)-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-CO2R0, -alquilen-CO-N(R0)2, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R0)-SO2-alquilo C1-C6, -alquilen C1-C6-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), -alquilen(C1-C6)-O-alquilen(C1-C6)-fenilo, =NO-R0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N(R0)2, o el alquileno C1-C6 en
    25 R3, R4, R4a y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON(R0)2, -N(R0)2, -N(R0)COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-, *-CH2-N(R7)-CH2-, *-N(R2)-(CH2)3-, *-(CH2)3-N(R7)-. *-CH2-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-CH2-, *-C(O)-N(R7)-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R7)-C(O)-, *-N(R7)-CH=CH-, *-CH=CHN(R7)-, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, *-N=CH-CH=N-, *-C3=N-N=CH-, *-N(R7)-N=CH-, *-CH=N-N(R7)-, *-O-CH2-O-, *-O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R7)-, *-(CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CH3)-NH-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3, R7: -H, -alquilo C1-C6 o -CO-alquilo C1-C6,
    B: arilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroarilo que puede tener uno o varios sustituyentes, y
    R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno 35 o varios sustituyentes).
    donde R5 : -H o -halógeno,
    B : fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halógeno,
    Y: enlace sencillo o -CH2-, y
    45 R1 y R2 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o alquilo C1-C6 que puede tener uno o varios sustituyentes.
  4. 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 4-bencilamino-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5carboxamida, 2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[(2,6difluorobencil)amino]-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[(2,5-difluorobencil)amino]-2-[(4morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[(2-metoxibencil)amino]-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5carboxamida, 4-[(2-fluoro-6-metoxibencil)amino]-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-({4-[(1metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}amino)-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4-(1-azabiciclo[2,2,2] oct-3-iloxi)fenil]amino)-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-
    55 benzoxazin-7-il)amino]-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-({4-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin1-il]fenil)amino)-4-[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-([4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amino)-4[(2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4-(�-D-glucopiranosiloxi)fenil]amino}-4-[(2,3,6trifluorobencil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-bencilamino-2-{[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-5carboxamida, 4-bencilamino-2-([2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-5-carboxamida, 2-[(4-morfolin-4ilfenil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-{[(3-cloro-2-tienil)metil]amino}-2-[(4-morfolin-4ilfenil)amino]pirimidin-5-carboxamida y 2-{[3-(2-morfolin-4-iletil)fenil]amino}-4-[[2,3,6-trifluorobencil)amino]pirimidin-5carboxamida o sus sales.
  5. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  6. 7.
    El uso de un compuesto o una de sus sales de acuerdo con un cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la 10 fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias.
  7. 8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 7, donde la enfermedad respiratoria es el asma.
  8. 9.
    El uso de acuerdo con la Reivindicación 7, donde la enfermedad respiratoria es la enfermedad pulmonar 15 obstructiva crónica.
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