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ES2355056T3 - Derivados de azabiciclo[3.1.0]-hexano como moduladores del receptor d3 de dopamina. - Google Patents

Derivados de azabiciclo[3.1.0]-hexano como moduladores del receptor d3 de dopamina. Download PDF

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ES2355056T3
ES2355056T3 ES06743165T ES06743165T ES2355056T3 ES 2355056 T3 ES2355056 T3 ES 2355056T3 ES 06743165 T ES06743165 T ES 06743165T ES 06743165 T ES06743165 T ES 06743165T ES 2355056 T3 ES2355056 T3 ES 2355056T3
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ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
hexane
azabicyclo
group
Prior art date
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Active
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ES06743165T
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English (en)
Inventor
LucaGlaxoSmithKline SpA ARISTA
FrancescaGlaxoSmithKline SpA CARDULLO
AnnaGlaxoSmithKline SpA CHECCHIA
DieterGlaxoSmithKline SpA HAMPRECHT
FabrizioGlaxoSmithKline SpA MICHELI
GiovannaGlaxoSmithKline SpA TEDESCO
SilviaGlaxoSmithKline TERRENI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en el que: (R 1 )p G N m A G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo e indazolilo; p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; (I) R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2­pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; m es 2, 3, 4 ó 5; A es S, O o -CH2-; Q es un grupo heteroaromático de 5 miembros distinto de triazolilo, grupo heteroaromático de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-4 y R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 y cuando R1 corresponde a R2, p es 1.

Description

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
La patente internacional WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de 5 benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina.
Se ha publicado recientemente una solicitud de patente como patente internacional WO 2005/080382 y describe los siguientes compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos:
10 (I)NNNR3R4SN(CHR2)(CH2)2G(R1)p
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos muestran potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulación del receptor D3 es beneficiosa, por ej. para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: 15
(R1)pNAm R3G(I)Q
en el que
 G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo e indazolilo;
 p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; 20
 R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R2;
 R2 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2-pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente 25 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;
 m es 2, 3, 4 ó 5;
 A es S, O o -CH2-;
 Q es un grupo heteroaromático de 5 miembros distinto de triazolilo, grupo heteroaromático de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-4y
 R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 5 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5
y cuando R1 corresponde a R2, p es 1.
La terminología “alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en 10 todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. La terminología "n-alquilo C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados, tal y como se definieron anteriormente.
La terminología "alcoxi C1-4 se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. 15
La terminología "grupo alcanoílo C1-4", como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo o t-butilcarbonilo y similares.
La terminología „haloalquilo C1-4‟, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con halógeno tal 20 como, por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares.
La terminología „grupo haloalcoxi C1-4‟, como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF2 u OCF3.
La terminología “SF5” se refiere a pentafluorosulfanilo. 25
La terminología “halógeno” y su abreviatura “halo” se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza la terminología "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "halo-alquilo C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo C1-4, tal y como se definieron anteriormente y la terminología "halo-alcoxi C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi y otros 30 grupos derivados de grupos alcoxi C1-4 tal y como se definieron anteriormente.
La terminología "heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros en el que 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N y que está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros completamente saturados incluyen pirrolidinilo, 35 imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros parcialmente saturados incluyen oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros completamente saturados incluyen decahidroquinolinilo, octahidro-2H-1,4-40 benzoxazinilo y octahidro-1H-ciclopenta-[b]piridinilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros parcialmente saturados incluyen 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinilo.
La terminología “grupo heteroaromático de 5 miembros” se refiere a un grupo aromático de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. La 45 terminología “grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros” se refiere a un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Por ejemplo, cuando el grupo contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los heteroátomos restantes pueden ser N. Ejemplos de grupos heteroaromáticos de 5 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, furazanilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y tiadiazolilo. 50 Los ejemplos de grupos heteroaromáticos de 6 miembros incluyen piridilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
La terminología "grupo bicíclico de 8 a 11 miembros" se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene un total de 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 ó 4 ó 5 de los átomos de carbono están sustituidos opcionalmente por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N. La terminología incluye sistemas bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros en los 5 que ambos anillos son aromáticos incluyen indenilo, naftilo y azulenilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son aromáticos, incluyen: 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo, [1,3]tiazolo[3,2-b][1.2.4]triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, por ej., bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, por ej., benzoxazol-2-ilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 10 cinolinilo e isoquinolilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo y benzoazepinilo.
Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada. 15
Como se usa en la presente memoria, la terminología “sal” se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Dichas sales tienen que tener claramente un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, las sales 20 fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, 25 fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina y procaína y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente 30 aceptable están dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
En una realización, G es fenilo o piridilo.
En una realización, p es 1 ó 2.
En otra realización, p es 0. 35
En una realización, R1 es halógeno (tal como cloro, bromo o flúor), alcoxi C1-4 (tal como metoxi), alquilo C1-4 (tal como terc-butilo), ciano, acetilo, trifluorometilo o trifluorometoxi.
En una realización, A es azufre.
En una realización, R2 es un grupo seleccionado de: isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo que está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, 40 alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-2 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C1-2 (por ejemplo, metoxi), alcanoílo C1-3 (por ejemplo, acetilo). Por ejemplo, R2 es isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, 2-tienilo, 2-piridilo o 2-tiazolilo.
En una realización, m es 4 ó 5.
Q es un anillo heteroaromático de 5 miembros que no es triazolilo. En una realización, el anillo 45 heteroaromático contiene al menos un N.
En otra realización, G es fenilo.
En otra realización, p es 1.
En otra realización, R1 es trifluorometilo
En otra realización, m es 3. 50
En una realización, R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 (tal como metilo), fenilo opcionalmente sustituido (por ej.,
fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo), un grupo bicíclico opcionalmente sustituido tal como quinolinilo (por ej., 2-metilquinolina, 8-fluoro-2-metilquinolina), un piranilo opcionalmente sustituido (por ej., 4-tetrahidro-2H-piranilo), un piridinilo opcionalmente sustituido (por ej., 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo), un pirazolilo opcionalmente sustituido (por ej., 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazoli-4-ilo), un pirimidilo opcionalmente sustituido (por ej., 5-5 pirimidinilo), un piridazinilo opcionalmente sustituido (por ej., 4-piridazinilo), un pirazinilo opcionalmente sustituido (por ej., 5-metil-2-pirazinilo), un furanilo opcionalmente sustituido (por ej., 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), un tienilo opcionalmente sustituido (por ej., 5-cloro-2-tienilo), un oxazolilo opcionalmente sustituido (por ej., 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo opcionalmente sustituido (por ej., 3-metil-5-isoxazolilo), un tiazolilo opcionalmente sustituido (por ej., 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo), un triazolilo opcionalmente 10 sustituido (por ej., 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).
En una realización, Q es imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, furazanilo, isotiazolilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-4.
En una realización, R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 (tal como metilo), fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, 4-clorofenilo), un piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-piridinilo), un furanilo 15 opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-furanilo), un tienilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-cloro-2-tienilo).
En una realización, Q es imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-4.
En una realización, cuando R3 es fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, se puede unir al átomo en la 3a posición del enlace con A, se 20 proporciona un compuesto de fórmula (IA), es decir:
(R1)pNAm R3R4n G23Q(IA)
en el que R1, p, G, m, A y Q son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es alquilo C1-4 y R3 es fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, 25 cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal del mismo:
(R1)pNAm XWNYR4n G(IB)
en el que R1, p, G, m y A son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o N-alquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo 5 heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IC) o una sal del mismo:
10
(R1)pNSYXWNR4n (IC)
en el que R1 y p son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o Nalquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, 15 alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos esos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautómeras. La presente invención incluye dentro de 20 su alcance, todas estas formas tautómeras, incluyendo las mezclas.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)‟ poseen al menos dos centros quirales, a saber en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la presencia de los compuestos condensados de ciclopropano, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición “cis” de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillos bicíclicos están en el mismo lado de este sistema de 25 anillos bicíclicos). Así, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una
molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que muestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de fórmula (I) que tienen disposición "cis", representados por los dos enlaces destacados en 5 negrita cerca del resto ciclopropilo:
(R1)pNAm HR3G(I)Q'
en los que G, p, R1, m, A, Q y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En los compuestos de fórmula (I)‟ existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción 10 ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración “cis”);
Se debería observar que cuando G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos, la configuración de los compuestos de fórmula (IA) puede convertirse en (1R, 5R) debido a diferentes prioridades de nomenclatura 15 Cahn-Ingold-Prelog.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (ID) o una de sus sales que corresponde a un isómero estereoquímico de un compuesto de fórmula (I), enriquecido en la
configuración (1R, 5S) (o posiblemente (1R, 5R) cuando G sea uno del grupo heteroaromático descrito):
(R1)pNAm HR3G(ID)Q
en el que G, p, R1, m, A, Q y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I)‟. 5
Se desea en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1S, 5R) (o posiblemente (1R, 5R) cuando G es uno del grupo heteroaromático descrito ) de fórmula (I) correspondan en una realización a un exceso enantiomérico de al menos el 90%. En otra realización, los isómeros corresponden al menos al 95% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden al menos al 99% de exceso enantiomérico. 10
La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprendió como primera etapa la preparación del compuesto intermedio quiral, (1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
15 NHFFFH
utilizando ácido (S)-(+) acetil-mandélico como agente de resolución.
En la bibliografía se conoce la configuración absoluta de una serie de compuestos similares a este compuesto intermedio quiral, véase J. Med. Chem. 1.981, 24 (5), 481-90. Para algunos compuestos dados a conocer en la referencia la configuración absoluta se probó por análisis de rayos X de un solo cristal.
La asignación de la configuración absoluta del compuesto intermedio quiral, (1S, 5R)-1-[4-20 (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, fue confirmada por una estructura de rayos X de un solo cristal obtenida a partir de un cristal de (1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal del ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis basado en la configuración conocida del ácido (S)-(+)-mandélico como sobre la base de los efectos anómalos de dispersión confirmaron la asignación de este compuesto que es (1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Ya que este compuesto intermedio quiral se utilizó para la 25 preparación de todos los compuestos del ejemplo de la presente invención, se cree que las configuraciones absolutas de todos los compuestos del ejemplo son las mismas que las del compuesto intermedio quiral, basándose en una hipótesis razonable de un experto en la materia.
Las moléculas quirales muestran dicroísmo circular vibratorio (VCD, por sus siglas en inglés). El dicroísmo circular vibratorio (VCD) es la interacción diferencial de una molécula quiral con radiación de infrarrojos polarizada 30 circularmente a izquierda y derecha durante la excitación vibratoria.
El espectro de VCD de una molécula quiral depende de su estructura tridimensional. Con mayor importancia, el espectro de VCD de una molécula quiral es una función sensible de su configuración absoluta y, en el caso de moléculas flexibles, de su conformación. En principio, por lo tanto, el VCD permite la determinación de la
estructura de una molécula quiral. Los espectros de VCD se midieron primero en los años 1.970. Posteriormente, la instrumentación de VCD se ha desarrollado enormemente en el intervalo espectral y en la sensibilidad. Actualmente, los espectros de VCD de líquidos y disoluciones pueden medirse sobre la mayor parte del intervalo espectral de infrarrojos (IR) fundamental (ν ≥650 cm−1) con gran sensibilidad a resolución aceptable (1–5 cm−1) usando instrumentación de VCD tanto dispersa como de Transformada de Fourier (FT). Muy recientemente, está disponible 5 en el mercado la instrumentación de VCD FT, que ha mejorado enormemente la accesibilidad de los espectros de VCD.
Actualmente, se ha probado la utilización de VCD como un método seguro para la determinación de la configuración absoluta de moléculas quirales (véase, por ejemplo, Shah RD, et al., Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 2..001; 4: 764-774; Freedman TB, et al., Helv. Chim. Acta 2.002; 85: 1.160–1.165; Dyatkin AB, et al. Chirality 2.002; 10 14: 215–219; Solladie´-Cavallo A, Balaz Met al., Tetrahedron Assym 2.001; 12: 2.605–2.611; Nafie LA, et al. Circular dichroism, principles and applications, 2ª ed. Nueva York: John Wiley & Sons; 2.000, pág. 97–131; Nafie LA, et al. en: Yan B, Gremlish H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. Nueva York: Marcel Dekker; 2.001, pág. 15–54; Polavarapu PL, et al., J Anal Chem 2.000; 366: 727–734; Stephens PJ, et al., Chirality 2.000; 12: 172–179; Solladie´ -Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2.002: 1.788–1.796). 15
El método implica la comparación de los espectros de IR y VCD observados con cálculos de los espectros para una configuración específica y proporciona información sobre la configuración absoluta y sobre la conformación de la disolución.
Dado un espectro experimental de una molécula quiral cuya configuración absoluta y/o conformación son desconocidas y deben determinarse, el procedimiento general es el siguiente: 1) se definen todas las estructuras 20 posibles; 2) se predicen los espectros de estas estructuras y 3) los espectros predichos se comparan con el espectro experimental. La estructura correcta dará un espectro de acuerdo con el experimento; las estructuras incorrectas darán espectros en desacuerdo con el experimento.
Los espectros de VCD siempre se miden simultáneamente con espectros de absorción no polarizada vibracional (“espectros de infrarrojos (IR)”) y los dos espectros vibracionales juntos proporcionan más información 25 que el espectro de VCD solo. Además, los espectros de absorción no polarizada vibratoria se predicen automáticamente de forma simultánea con los espectros de VCD.
Para asignaciones ab initio, los espectros de VCD e IR no polarizado se calcularon utilizando el paquete informático Gaussian 98.
Cuando se sintetizan moléculas orgánicas quirales (o, si se aíslan productos naturales) sus rotaciones 30 ópticas se miden de forma rutinaria a una frecuencia o en un pequeño número de frecuencias discretas en la región espectral visible-ultravioleta próximo. Lo más frecuentemente, se mide la rotación específica a una frecuencia, la de la línea D del sodio, [α]D. Las frecuencias utilizadas se encuentran por debajo del umbral para la absorción electrónica, es decir, están en la región espectral "transparente". La rotación óptica es un reflejo del exceso enantiomérico (ee) de la muestra y de la configuración absoluta (CA) del enantiómero predominante. 35
Cuando está disponible la rotación óptica a una frecuencia dada para el 100% ee, la rotación óptica medida a la misma frecuencia permite determinar el ee de la muestra. La determinación del ee es la aplicación predominante de las rotaciones ópticas de la región espectral transparente, con frecuencia discreta. En principio, la CA del enantiómero predominante, si es desconocida, también puede determinarse. Sin embargo, la determinación de la CA a partir de la rotación óptica requiere un algoritmo que predice de manera fiable las rotaciones ópticas de 40 moléculas de CA conocida y se ha propuesto una serie de metodologías para predecir las rotaciones ópticas de la región espectral transparente con frecuencia discreta (Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. Nueva York: John Wiley & Sons; 1.994. Capítulo 13).
Muy recientemente, los desarrollos al inicio de la Teoría Funcional de la Densidad (TFD) han mejorado radicalmente la precisión del cálculo de la rotación óptica. Como resultado, por primera vez ha sido posible obtener 45 de manera rutinaria las CA de rotaciones ópticas.
Para las asignaciones iniciales de OR, se utilizó el Programa Dalton Quantum Chemistry.
En una realización, se proporciona un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S, 5R) de fórmula (IE) (o posiblemente (1R, 5R) cuando G es uno del grupo heteroaromático descrito) o una sal del mismo:
(R1)pNAm R3HR4n G23Q(IE)
en la que R1, p, G, m, A y Q son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es alquilo C1-4 y R3 es fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5. 5
En una realización, se proporciona un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S, 5R) de fórmula (IF) (o posiblemente (1R, 5R) cuando G es uno del grupo heteroaromático descrito) o una sal del mismo:
(R1)pNAm XWNYHR4n G(IF)
en el que R1, p, G, m y A son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C 10 o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o N-alquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
En una realización, se proporciona un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S, 5R) de 15 fórmula (IG) o una sal del mismo:
(R1)pNSYXWNHR4n (IG)
en el que R1 y p son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X
es N o CR3 e Y es O, S, NH o N-alquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
Se apreciará que para utilizar en medicina las sales de los compuestos de la invención deben ser 5 farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Pueden utilizarse otras sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, oxalatos, por 10 ejemplo en el aislamiento de compuestos de la invención y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos, hidratos, complejos y profármacos de compuestos de la invención. También pueden prepararse sales farmacéuticas aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes 15 del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido con menos de un equivalente del ácido o con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Los expertos en la materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden 20 formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como “solvatos”. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un “hidrato”. Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad asociados con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado, para dar los solvatos correspondientes. 25
Los expertos en la materia apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para uso según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la materia y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1.991) o "Protecting 30 Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1.994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de 35 grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo o ésteres tales como acetato.
En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 800 o menos. En otra realización, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 600 o menos. En general, y sin limitarse a lo mismo, tales compuestos pueden tener mayor biodisponibilidad oral y algunas veces 40 mayor solubilidad y/o penetración cerebral. El peso molecular en la presente memoria se refiere al del compuesto base libre sin solvatar, excluyendo cualquier contribución al peso molecular de las sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua), partes moleculares del profármaco escindidas in vivo, etc.
En general, debe interpretarse que los compuestos o las sales de la invención excluyen los compuestos (si los hay) que son tan inestables químicamente, de por sí o en agua, que son claramente inadecuados para la 45 utilización farmacéutica por todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral o de cualquier otra forma. Tales compuestos son conocidos por el químico experto. Los profármacos o compuestos que son estables ex vivo y que son convertibles en el cuerpo de los mamíferos (por ejemplo, el ser humano) en los compuestos inventivos están sin embargo incluidos.
Los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 50
(1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-[3-(1H-imidazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-[3-(1,3-oxazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-[3-(1,3-tiazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano; 5
(1S, 5R)- 3-(3-{[5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-(3-{[1-metil-5-(3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 10
(1S, 5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-(3-{[5-(5-cloro-2-tienil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-(3-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 15
(1S, 5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-(3-{[5-(2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-20 azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S, 5R)-3-{3-[(4-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y sales de los mismos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o 25 una de sus sales como se definieron anteriormente, procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
NH(R1)p(II)G
en el que R1 y p son tal y como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III): 30
R3AL1m Q(III)
en el que m, Q y R4 son como se define por la fórmula (I) y L1 es un grupo saliente,
o
(b) para un compuesto de la fórmula (I) en el que p es 1 ó 2, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 (IV):
NAm (R1)pYR3Q(IV)G
en el que R1, m, A, Q y R3 son tal y como se definen para la fórmula (I), p es 0 ó 1 e Y es halógeno, un grupo 10 perfluoroalquilsulfoniloxi (por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi) o Y es un grupo M seleccionado de un derivado de boro (por ejemplo, una función de ácido borónico B(OH)2) o una función metálica tal como trialquilestannilo (por ejemplo, SnBu3), haluro de zinc o haluro de magnesio; con un compuesto R1-Y1, en el que Y1 es halógeno cuando Y es un grupo M o cuando Y es halógeno o un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi, Y1 es un grupo M, tal y como se ha definido anteriormente o hidrógeno que puede activarse mediante una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3) en 15 presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd); "grupo saliente" se entiende como por un químico especialista, es decir, un grupo que puede desplazarse por un nucleófilo, por ejemplo en una reacción de tipo SN2, SN1 o SNAr
o
(c) para un compuesto de fórmula (I) en el que A es S, que reacciona con un compuesto de fórmula (V): 20
(R1)pNL2m G(V)
en el que R1, p, G y m son como se define por la fórmula (I) y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI):
R3SHQ(VI)
en el que Q y R3 son como se define por la fórmula (I)
o
(d) para un compuesto de fórmula (I) en el que A es O, que reacciona con un compuesto de fórmula (VII): 5
(R1)pNOHm G(VII)
en el que G, R1, p y m son como se define por la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VIII):
L3R3Q(VIII)
10
en el que Q y R3 son como se define por la fórmula (I) y L3 es un grupo saliente
o
(e) para un compuesto de fórmula (I) en que A es CH2, que reacciona con un compuesto de fórmula (IX):
15 NH(R1)pG(IX)
en el que G, R1 y p son como se define por la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (X):
Hm OR3Q(X)
en el que R2, R3 y R4 son como se define por la fórmula (I)
y después de eso opcionalmente por el procedimiento (a), (b), (c), (d) o (e):
(i) separar cualquier grupo protector y/o 5
(ii) formar una sal y/o
(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
El procedimiento (a) puede realizarse usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria. El grupo saliente L1 puede ser halógeno tal como cloro. Como alternativa, L1 puede ser un grupo 10 sulfoniloxi tal como alquilsulfoniloxi C1-4 (por ejemplo, metanosulfoniloxi), alquilsulfoniloxi C1-4 o haloalquilsulfoniloxi C1-4 (por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi en el que el arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, en el que en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo C1-2; por ejemplo, para-toluenosulfoniloxi. Cuando L1 es un 15 halógeno, la reacción puede realizarse usando una base tal como carbonato potásico en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo a 60ºC.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, J. Med. Chem. 1.981, 24, 481-490 o la patente internacional WO2005/080382). La interconversión de grupos R1 puede 20 realizarse por metodología conocida en la técnica (por ejemplo, desmetilación de un grupo metoxi que produce un grupo hidroxi usando un reactivo ácido de Lewis adecuado tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como diclorometano), en presencia de un grupo protector adecuado para la amina secundaria, tal como N-trifluoroacetilo.
Otros compuestos de fórmula (III) se preparar por métodos conocidos en la técnica. 25
Se pueden preparar compuestos de fórmula (V) por métodos conocidos en la técnica partiendo de compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica o pueden estar comercialmente disponibles.
Alternativamente los compuestos de fórmula (VIa), es decir los compuestos de fórmula (VI) en los que Q es 30 imidazolilo o tiazolilo y R3 es 3-piridinilo, se pueden preparar partiendo de comercialmente disponibles según el Esquema 1 sintético siguiente:
Esquema 1
XNSXNSIXNSNXNSNOXNSHN(XIX)(a''')(b''')(XX)(c''')(d''')(XXI)(VIa)(XXII)
en el que X representa NMe o S
y en el que:
- etapa (a‟‟‟) significa yodación de compuestos de fórmula (XXII) para obtener compuestos de fórmula (XIX); 5
- etapa (b‟‟‟) significa Acoplamiento de Suzuki realizado en compuestos de fórmula (XIX) para obtener compuestos de fórmula (XX);
- etapa (c‟‟‟) significa oxidación de compuestos de fórmula (XX) para obtener el correspondiente sulfóxido de fórmula (XXI);
- etapa (d„‟‟) significa conversión de compuestos de fórmula (XXI) para obtener compuestos de sulfhidrilo 10 de fórmula (VIa).
La etapa (a‟‟‟) se puede realizar convenientemente por tratamiento con I2 en DMSO a 0°C.
La etapa (b‟‟‟) se puede realizar convenientemente por reflujo de una mezcla de un compuesto de fórmula (XIX), Pd(OAc)2, PPh3, Na2CO3 y ácido piridin-3-borónico en PrOH durante 6 horas.
La etapa (c‟‟‟) se puede realizar convenientemente por tratamiento de compuestos de fórmula (XX) con una 15 disolución de MCPBA.
La etapa (d„‟‟) se puede realizar convenientemente por tratamiento de compuestos de fórmula (XXI) con anhídrido trifluoroacético a reflujo durante 6 horas.
La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con R1-Y1 de acuerdo con el procedimiento (b) puede efectuarse en presencia de un metal de transición por ejemplo, un catalizador de paladio, tal como dicloruro de bis-20 trifenilfosfinopaladio, tetrakis-trifenilfosfinopaladio (0) o el complejo formado in situ a partir de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando M es una función ácido borónico tal como B(OH)2, la reacción puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo usando carbonato sódico acuoso en un disolvente adecuado tal como dioxano. Cuando M es trialquilestannilo, la reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en presencia de LiCl. Cuando M es un 25 haluro de cinc o magnesio, la reacción puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Cuando M es hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd) la reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como dioxano en presencia de una base adecuada tal como Cs2CO3. El sustituyente Y puede ser halógeno tal como bromo o un grupo sulfoniloxi, tal como trifluorometilsulfoniloxi e Y1 puede ser un grupo M, tal como hidrógeno que 30 puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd).
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento sintético para la preparación de los compuestos de fórmula (II), en los que G es fenilo. El procedimiento se puede realizar convenientemente también preparando compuestos de fórmula (IIa), en los que el resto fenilo se sustituye por piridina. Este 35 procedimiento comprende las siguientes etapas:
NH(R1)pNHOO(R1)pNHOO(R1)pNHOO(R1)pNHOO(R1)pNH2(R1)p(II)(XIII)(XIII)(XII)(XII)(XI)(a')(b')(c')
en el que:
la etapa (a') significa diazotación de una anilina (XI) seguida de la reacción con maleimida para dar la 3-arilmaleimida (XII);
la etapa (b') significa ciclopropanación de (XII) para proporcionar la imida bicíclica (XIII); 5
la etapa (c') significa la reducción de la imida (XIII) para dar compuestos de fórmula (II).
La etapa (a‟) puede realizarse usando métodos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1.955, 77, 2.313 describe la formación de arilmaleimidas usando este planteamiento). Alternativamente, en muchos casos esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCl2 anhidro y un organonitrito adecuado, tal 10 como nitrito de terc-butilo, en un disolvente compatible, tal como acetonitrilo, se añade lentamente una disolución de un compuesto de fórmula (XI). Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y un tratamiento final adecuado.
La etapa (b') consiste en la adición lenta de una disolución del compuesto de fórmula (XII) purificado o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (XII), disuelto en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido, 15 a una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento final adecuado.
La etapa (c‟) puede realizarse usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo a 65ºC en el 20 caso de borano como agente reductor. Esto va seguido de un tratamiento final adecuado.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso de síntesis alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (II), que comprende las etapas siguientes.
NHH(R1)pNPG(R1)pBR14OR14ONPG(R1)pYNPG(R1)pGGG+G(XIV)(XV)(XVI)(XVI)(II)(a'')(b'')
en el que:
R1, p y G son como se han definido para la fórmula (I), R14O es un grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo protector adecuado e Y puede ser halógeno tal como bromo o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi;
en el que: 5
la etapa (a‟‟) se refiere a la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)boronato (XIV) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (XV);
la etapa (b‟‟) se refiere a la ciclopropanación de (XVI) seguido, si es apropiado, de desprotección para proporcionar la amina bicíclica (II).
La etapa (a‟‟) puede realizarse usando métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por 10 ejemplo usando tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) como fuente de paladio (0) catalítico en presencia de fluoruro de cesio, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada. (R14O)2B puede ser de manera adecuada 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y bencilo PG, que representa un compuesto de estructura (X) tal como se informa en Synlett 2.002, 5, 829-831.
La etapa (b") consiste en una reacción de ciclopropanación efectuada, por ejemplo, utilizando el reactivo 15 generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente compatible, por ejemplo, dimetilsulfóxido. Esto va seguido de una reacción de desprotección.
En el procedimiento (d), los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, J. Med. Chem. 1.981, 24, 481-490. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), como se definió anteriormente, con un compuesto de 20 fórmula (XVIII):
L3-(CH2)m-O-PG
(XVIII)
en el que m es como se define por la fórmula (I), L3 es un grupo saliente tal como bromo y PG es un grupo protector 25 tal como demetiletildimetilsilano, seguido por un procedimiento de desprotección apropiado.
Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden realizarse utilizando métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen:
(i) convertir uno o varios R1 de alcoxi (por ejemplo, metoxi) en hidroxi,
(ii) convertir uno o varios R1 de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o haloalquilsulfoniloxi, por 30 ejemplo metanosulfoniloxi o alquilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
(iii) convertir uno o varios R1 de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano
y opcionalmente después de ésto formar una sal de fórmula (I).
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) presentan afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular los receptores D3 y cabe esperar que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tal como en afecciones psicóticas. Tal afinidad se calcula por lo 5 general a partir de la CI50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor y se presenta como un valor de "Ki" calculado mediante la ecuación siguiente:
KICLKiD501/
en la que L = radioligando y KD = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3.099, 1.973). 10
En el contexto de la presente invención se utiliza pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención muestran por lo general un pKi mayor que 7. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi mayor que 9. 15
También se ha descubierto que muchos de los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor hacia los receptores D3 de dopamina que hacia los receptores D2. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales ("eps") indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor de 20 dopamina D3 recientemente caracterizado puede producir una actividad antipsicótica beneficiosa sin episodios significativos (véanse por ejemplo Sokoloff et al, Nature, 1.990; 347: 146 – 151 y Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, Nº 4, 295-314, 1.993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen mayor (por ejemplo, 10x o 100x mayor) afinidad hacia los receptores D3 de dopamina que hacia los receptores D2 de dopamina (tal afinidad puede medirse usando metodología estándar, por 25 ejemplo, usando receptores de dopamina clonados - véase la presente memoria). Dichos compuestos pueden utilizarse convenientemente como moduladores selectivos de los receptores D3.
Por la localización de los receptores D3, también se puede prever que los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D3 (por ej. véase Levant, 1.997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen la 30 adicción al alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras dolencias que se pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo que incluye trastornos de la memoria tales como la enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad gástrica, por ej., 35 IBS.
Otras afecciones que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen alteraciones del espectro obsesivo compulsivo (OC), tal y como se definen más abajo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de todos los aspectos de la drogodependencia, incluyendo los síntomas de abstinencia de drogas tales como alcohol, cocaína, opiáceos, 40 nicotina, benzodiazepinas e inhibición de la tolerancia inducida por opioides. Además, los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar para reducir el ansia por consumo de drogas y por lo tanto serán útiles en el tratamiento del ansia por el consumo de drogas. El ansia por consumir drogas se puede definir como la motivación del estímulo para administrarse una sustancia psicoactiva que ya se había consumido anteriormente. En el desarrollo y el mantenimiento del ansia por el consumo de drogas 45 están implicados tres factores principales: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al ansia por el consumo de drogas; (2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas pueden volverse progresivamente más potentes (sensibilización) para controlar la búsqueda o el ansia por el consumo de drogas y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para favorecer efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia por el 50 consumo de drogas puede explicar la dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y el mantenimiento de la drogodependencia.
Los compuestos de fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como terapia auxiliar en la Enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como la L-DOPA y si es posible agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en la utilización a largo plazo (por ej., véase Schwartz et al., Brain Res. 5 Reviews, 1.998, 26, 236-242).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de trastornos obsesivo compulsivos (OCD) y de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos relacionados con ellos (trastornos de espectro OC).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, tal como la eyaculación precoz. 10
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo.
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente memoria, se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4ª Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª Edición (ICD-10). Diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la 15 presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación, se refieren al código de clasificación en DSM–IV.
En el contexto de la presente invención, la terminología “trastorno psicótico” incluye:
La esquizofrenia incluyendo los subtipos de Tipo Paranoide (295.30), de Tipo Desorganizado (295.10), de Tipo Catatónico (295.20), de Tipo No Diferenciado (295.90) y de Tipo Residual (295.60); Trastorno 20 Esquizofreniforme (295.40); Trastorno Esquizoafectivo (295.70), incluyendo los subtipos de Tipo Bipolar y de Tipo Depresivo; Trastorno Delirante (297.1) incluyendo los subtipos de Tipo Erotomaníaco, de Tipo Delirio de Grandeza, Celotipia, de Tipo Persecutorio, de Tipo Somático, de Tipo Mixto y de Tipo No Especificado; Trastorno Psicótico Breve (298.8); Trastorno Psicótico Compartido (297.3); Trastorno Psicótico Debido a una Dolencia Médica Generalizada incluyendo los subtipos Con Delirios y Con Alucinaciones; Trastorno Psicótico Inducido por 25 Sustancias, incluyendo los subtipos Con Delirios (293.81) y Con Alucinaciones (293.82) y Trastorno Psicótico No Especificado de otra manera (298.9).
En el contexto de la presente invención, la terminología “trastorno relacionado con sustancias” incluye:
Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los Trastornos por Uso de Sustancias tales como la Dependencia de Sustancias, Ansia por el Consumo de Sustancias y Abuso de Sustancias; Trastornos Inducidos por 30 Sustancias, tales como Intoxicación por Sustancias, Abstinencia de Sustancias, Delirio Inducido por Sustancias, Demencia Persistente Inducida por Sustancias, Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Sustancias, Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Sustancias, Trastorno de Ansiedad Inducido por Sustancias, Disfunción Sexual Inducida por Sustancias, Trastorno del Sueño Inducido por Sustancias y Trastorno con Percepción Alucinógena Persistente (escenas retrospectivas); Trastornos Relacionados con el 35 Alcohol tales como la Dependencia al Alcohol (303.90), Abuso del Alcohol (305.00), Intoxicación por Alcohol (303.00), Abstinencia de Alcohol (291.81), Delirio por Intoxicación de Alcohol, Delirio por Abstinencia de Alcohol, Demencia Persistente Inducida por Alcohol, Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Alcohol, Trastorno Psicótico Inducido por Alcohol, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Alcohol, Trastorno de Ansiedad Inducido por Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por Alcohol, Trastorno del Sueño Inducido por Alcohol y Trastorno 40 No Especificado de otra manera Relacionado con el Alcohol (291.9); Trastornos Relacionados con las Anfetaminas (o sustancias Similares a Anfetaminas) tales como la Dependencia de Anfetaminas (304.40), Adicción a las Anfetaminas (305.70), Intoxicación por Anfetaminas (292.89), Abstinencia de Anfetaminas (292.0), Delirio por Intoxicación de Anfetaminas, Trastorno Psicótico Inducido por Anfetaminas, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Anfetaminas, Trastorno de Ansiedad Inducido por Anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por Anfetaminas, 45 Trastorno del Sueño Inducido por Anfetaminas y Trastorno no Especificado Relacionado con las Anfetaminas (292.9); Trastornos Relacionados con la Cafeína tales como la Intoxicación por Cafeína (305.90), Trastorno de Ansiedad Inducido por Cafeína, Trastorno del Sueño Inducido por Cafeína y Trastorno No Especificado Relacionado con la Cafeína (292.9); Trastornos Relacionados con el Cannabis tal como la Dependencia al Cannabis (304.30), Abuso de Cannabis (305.20), Intoxicación por Cannabis (292.89), Delirio por Intoxicación con Cannabis, Trastorno 50 Psicótico Inducido por Cannabis, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis y Trastorno No Especificado Relacionado con el Cannabis (292.9); Trastornos Relacionados con la Cocaína, tales como la Dependencia de la Cocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicación por Cocaína (292.89), Abstinencia de Cocaína (292.0), Delirio por Intoxicación con Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cocaína, Disfunción Sexual Inducida por Cocaína, 55 Trastorno del Sueño Inducido por Cocaína y Trastorno Relacionado con la Cocaína No Especificado de otra Manera
(292.9); Trastornos Relacionados con Alucinógenos, tales como la Dependencia de Alucinógenos (304.50), Adicción a los Alucinógenos (305.30), Intoxicación con Alucinógenos (292.89), Trastorno Alucinógeno con Percepción Persistente (Escenas retrospectivas) (292.89), Delirio por Intoxicación con Alucinógenos, Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Consumo de Alucinógenos y Trastorno Relacionado con Alucinógenos No Especificado de 5 otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con Inhaladores tales como la Dependencia de Inhaladores (304.60), Adicción a Inhaladores (305.90), Intoxicación con Inhaladores (292.89), Delirio por Intoxicación con Inhaladores, Demencia Persistente Inducida por Inhaladores, Trastorno Psicótico Inducido por Inhaladores, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Inhaladores, Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhaladores y Trastorno Relacionado con Inhaladores no Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con la Nicotina tales como la 10 Dependencia de la Nicotina (305.1), Abstinencia de Nicotina (292.0) y Trastorno Relacionado con la Nicotina no Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con Opioides, tales como la Dependencia de Opioides (304.00), Abuso de Opioides (305.50), Intoxicación con Opioides (292.89), Abstinencia de Opioides (292.0), Delirio de Intoxicación con Opioides, Trastorno Psicótico Inducido por Opioides, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Opioides, Disfunción Sexual Inducida por Opioides, Trastorno del Sueño Inducido por Opioides 15 y Trastorno Relacionado con Opioides no Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con la Fenciclidina (o Análogos de Fenciclidina) tales como Dependencia de Fenciclidina (304.60), Abuso de la Fenciclidina (305.90), Intoxicación con Fenciclidina (292.89), Delirio por Intoxicación con Fenciclidina, Trastorno Psicótico Inducido por Fenciclidina, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Fenciclidina, Trastorno de Ansiedad Inducido por Fenciclidina y Trastorno Relacionado con Fenciclidina No Especificado de otra Manera 20 (292.9); Trastornos Relacionados con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, tales como la Dependencia de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (304.10), Abuso de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (305.40), Intoxicación con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.89), Abstinencia de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.0), Delirio por Intoxicación con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Delirio por Abstinencia de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Demencia Persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno Amnésico Persistente por Sedantes, 25 Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno Psicótico Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Disfunción Sexual Inducida por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno del Sueño Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos y Trastorno Relacionado con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos No Especificado de otra Manera (292.9); Trastorno Relacionado con varias Sustancias tal como la Dependencia de 30 varias Sustancias (304.80) y Otros Trastornos Relacionados con Sustancias (o Desconocidos) tales como Esteroides Anabolizantes, Inhaladores de Nitrato y Óxido Nitroso.
En el contexto de la presente invención, la terminología "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye:
Trastornos Obsesivo Compulsivos (300.3), Trastornos Somatoformes incluyendo trastorno dismórfico 35 corporal (300.7) e hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51), anorexia nerviosa (307.1), trastornos de la alimentación no clasificados en otras partes (307.50) tales como comer en exceso, trastornos del control de impulsos no clasificados en otras partes (incluyendo trastorno explosivo intermitente (312.34), compra compulsiva, automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación psicogénica, cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31), tricotilomanía (312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y adicciones sexuales no parafílicas, corea de 40 Sydeham, tortícolis, trastornos autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del movimiento, incluyendo el síndrome de la Tourette (307.23).
En el contexto de la presente invención, la terminología "disfunción sexual" incluye también la eyaculación precoz (302.75).
En la presente invención, la terminología "deterioro cognitivo" incluye deterioro cognitivo en otras 45 enfermedades, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, por ej., la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una dolencia para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también se puede traducir en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina 50 (especialmente los receptores D3 de dopamina), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables.
Así, un aspecto adicional más la invención proporciona un método para tratar un estado psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o trastornos de drogadicción o del espectro obsesivo compulsivo (tal como comer en 55 exceso) o disfunciones sexuales (tal como eyaculación precoz) que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, ser humano) con necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en 5 sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina).
La invención también proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también 10 puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina).
En una realización, los antagonistas de D3 según la presente invención se usan en el tratamiento de psicosis, tales como esquizofrenia, en el tratamiento de la adicción a sustancias, en el tratamiento de los trastornos de espectro obsesivo compulsivo, en el tratamiento de la disfunción sexual y en el tratamiento del deterioro 15 cognitivo.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia psicótica (por ej. esquizofrenia), adicción a sustancias en un mamífero, trastornos de espectro obsesivo compulsivo, disfunciones sexuales y deterioro cognitivo. 20
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una dolencia psicótica (por ej. esquizofrenia), adicción a sustancias, trastornos del espectro obsesivo compulsivo, disfunción sexual y deterioro cognitivo en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como sustancia terapéutica activa en un mamífero, por ej., para el uso en el tratamiento de cualquiera 25 de las dolencias descritas en la presente memoria.
El "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando ésta sea apropiada para la(s) afección/afecciones pertinentes.
Para su utilización en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales 30 farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral (por ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las 35 composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales que son activas cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida, en general, consistirá en una suspensión o disolución del compuesto o sal en un 40 vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido se puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de 45 dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando vehículos normales y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, 50 gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para la administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, 5 gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden típicamente una disolución o una suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase sellado, que puede tener la forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un 10 dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbono. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. 15
Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao. 20
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene por ejemplo de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene por ejemplo de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus 25 sales calculada como base libre.
Los compuestos de la invención farmacéuticamente aceptables normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de 30 fórmula (I) o una sal del mismo calculada como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
Métodos de Ensayo Biológicos
La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de esta invención se pueden medir 35 siguiendo el siguiente ensayo de proximidad de centelleo GTPS (GTPS-SPA). Las células utilizadas en el estudio son Células de Ovario de Hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés).
Estirpe Celular
CHO_D2
CHO_D3
Los compuestos pueden ensayarse según dos protocolos alternativos:
a) Las membranas celulares se preparan como sigue. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, AEDT 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización. 5
Leupeptina 10-6 M (Sigma L2884) – disolución madre x 5.000 = 5 mg/ml en el tampón
Bacitracina 25 ug/ml (Sigma B0125) - disolución madre x 1.000 = 25 mg/ml en el tampón
PMSF 1 mM - disolución madre x 1.000 = 17 mg/ml en etanol al 100%
Pepstaína A 2x10-6M - disolución madre x 1.000 = 2 mM en DMSO al 100%
Las células se homogeneizan mediante 2 estallidos cada 15 segundos en una mezcladora Glass Waring 10 de 1 litro en una vitrina de riesgo biológico de clase dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500 g durante 20 min (centrífuga Beckman T21: 162 rad/s (1.550 rpm)). El sobrenadante se retira con una pipeta de 25 ml, se vierte en partes alícuotas en tubos de centrifugadora enfriados previamente y se centrifuga a 48.000 g para sedimentar los fragmentos de la membrana (Beckman T1270: 2.408 rad/s (23.000 rpm) durante 30 min). El sedimento final de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión en el Tampón de Homogeneización (4 x el volumen del sedimento celular 15 original). El sedimento de 48.000 g se resuspende agitando en vórtex durante 5 segundos y se homogeneiza en un homogeneizador dounce de 10–15 stokes. La preparación se distribuye en alícuotas del tamaño apropiado, (200-1.000 ul), en tubos de polipropileno y se conserva a -800 C. El contenido en proteínas de las preparaciones de las membranas se evalúa con el ensayo de proteínas Bradford.
En el ensayo, la concentración superior final de fármaco del ensayo es 3 uM y se realizan curvas de 20 dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pozos, sólida, blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4º C), 5 µg/pozo y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pozo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 µg/ml de saponina y GDP 30 M. La tercera adición fue una adición de 20% del 25 TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo empezó mediante la adición de 29% del TAV de GTP[35S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1.160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 105 rad/s (1.000 rpm). Las placas de ensayo se cuentan sobre un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, entre 2-6 horas después de la adición final. 30
El efecto del fármaco del ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE50 con un programa de ajuste iterativo de curvas mínimo-cuadrático, que se expresa en la tabla como pCE50 (es decir, -log CE50). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, Quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI50 generado por el experimento de “formato antagonista”, usando la ecuación 35 Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) donde: [A] es la concentración del agonista 5-HT en el ensayo y CE50 es el valor de 5-HT CE50 obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.
b) Las membranas celulares se preparan como sigue. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, AEDT 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización. 40
Leupeptina 10-4 M (Sigma L2884) – disolución madre x 5.000 = 5 mg/ml en el tampón
Bacitracina 25 ug/ml (Sigma B0125) - disolución madre x 1.000 = 25 mg/ml en el tampón
PMSF 1 mM - disolución madre x 1.000 = 17 mg/ml en etanol al 100%
Pepstaína A 2x10-6M - disolución madre x 1.000 = 2 mM en DMSO al 100%
Las células se homogeneizaron dentro de un mezclador Waring de vidrio durante 2 x 15 s en 200 ml de HEPES 50 mM + leupeptina 10-4 M + 25 ug/ml de bacitracina + AEDT 1 mM + PMSF 1 mM + Pepstatina A 2 uM (los últimos dos reactivos se añaden como disoluciones madre recién preparadas x 100 y x 500, respectivamente, en etanol). Se sumergió el mezclador en hielo durante 5 minutos después de la primera ráfaga y 10-40 minutos después de la ráfaga final para permitir que se disipara la espuma. Después se centrifugó el material a 500 g 5 durante 20 minutos y el sobrenadante se centrifugó durante 36 minutos a 48.000 g. El sedimento se volvió a poner en suspensión en el mismo tampón como antes pero sin PMSF y Pepstatina A. A continuación, el material se forzó por medio de una aguja de 0,6 mm, ajustada al volumen requerido (usualmente 4 veces el volumen del sedimento celular original), se dividió en partes alícuotas y se conservaron congeladas a -80ºC.
En el ensayo, la concentración superior final de fármaco del ensayo es 3 uM y se realizan curvas de 10 dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pozos, sólida, blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 60 minutos a TA), 5 µg/pozo y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pozo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 µg/ml de saponina y GDP 30 µM. La tercera adición fue una adición de 20% del 15 TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empezó mediante la adición de 29% del TAV de GTP[35S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1.160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 1.000 rpm. Se hace el recuento de las placas de ensayo en un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 3 a 6 horas después de la adición final. 20
El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE50 con un programa de ajuste iterativo de curvas por mínimos cuadrados, que se expresa en la tabla como pCE50 (es decir, -log CE50). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, Quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI50 generado por el experimento de “formato antagonista”, usando la 25 ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) en la que: [A] es la concentración del agonista Quinelorano en el ensayo y CE50 es el valor de CE50 de Quinelorano obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen valores de pKi en el intervalo 7,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. Se estima que los resultados de pKi son exactos solamente en alrededor de 0,3-0,5. 30
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen una selectividad sobre D2 mayor que 30.
Ejemplos
La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos no limitativos.
Todas las temperaturas se expresan en ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas 35 operados en modo de ionización positiva por electroatomización (ES+). Los espectros de Resonancia Magnética del Protón (RMN 1H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm a campo bajo (d) desde Me4Si, usado como patrón interno y se asignan como singletes (s), singletes anchos (s a), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (c) o multipletes (m).
Se midieron espectros de dicroísmo circular vibratorio (VCD, por sus siglas en inglés) experimental 40 utilizando un espectrómetro ChiraIIRTM VCD que opera en el intervalo de frecuencias 2.000-800 cm-1. Se midieron espectros a temperatura ambiente (23ºC) utilizando una celda de transmisión sellada con ranuras de fluoruro de bario y una longitud de la trayectoria de 100 micras. (Los tiempos de exploración variaron desde 60 hasta 120 minutos por isómero.) Las disoluciones de la muestra se prepararon por lo general disolviendo 10 miligramos de cada enantiómero en 100 microlitros de deutero-cloroformo (CDCI3). Para las asignaciones ab initio, se calcularon 45 los espectros de VCD e IR no polarizado utilizando el paquete informático Gaussian 98 v.1.
Se midieron rotaciones ópticas utilizando un polarímetro (Perkin Elmer Modelo 241) que opera a 589 nm (fuente de Sodio). Se hicieron mediciones utilizando una microcelda de 1 decímetro termostatizada a 23ºC. Las concentraciones eran por lo general de 10 mg/ml (c = 0,01). Para las asignaciones iniciales de OR, se utilizó el Programa Dalton Quantum Chemistry. 50
La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOEt = acetato de etilo, Et2O = éter dietílico, TFAA = anhídrido de ácido trifluoroacético, DMSO = dimetilsulfóxido, MCPBA = ácido metacloroperbenzoico, SCX = intercambiador de cationes fuerte, Tlc se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice y secado se refiere a una disolución secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, Rt = tiempo de retención. 55
Preparación 1: 3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
NHOOFFF
Una mezcla de ácido clorhídrico (37%, 285 ml) y agua (190 ml) se añadió a 4-(trifluorometil)anilina (150 g, 116 ml) a temperatura ambiente con agitación vigorosa y se dejó el precipitado formado con agitación durante 30 5 minutos más. La temperatura se redujo a 0ºC y a la suspensión agitada se le añadió gota a gota nitrito sódico (70,6 g) en 180 ml de agua. Al final de la diazotación, se obtuvo una disolución amarilla clara. Se añadió gota a gota maleimida (180 g) en acetona (1,1 l) a 0ºC y después el pH de la disolución se ajustó a 3-3,5 mediante la adición de acetato sódico. A la mezcla agitada vigorosamente se le añadió cloruro de cobre (II) (18,8 g). Después de unos minutos, comenzó a desprenderse un gas (formación de espuma visible). La mezcla de reacción se dejó en 10 agitación a 0ºC durante 1 h y durante una noche a temperatura ambiente.
La acetona se eliminó a vacío, el residuo se filtró y se secó durante la noche a vacío para proporcionar el compuesto del título (155 g) como un sólido marrón claro (y = 63%).
EM (m/z): 242,2 [MH+].
Preparación 2: (1R, 5S/1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona 15
NHOOFFFH
Se añadió en pequeñas porciones hidróxido sódico molido (40 g) a una disolución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (219 g) en DMSO (anhidro, 2 l). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, se añadió gota a gota 3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (120 g) disuelta en DMSO (anhidro, 0,5 l) y se dejó la mezcla resultante en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. La 20 temperatura se redujo después a 0ºC y se añadió lentamente NH4Cl (disolución acuosa saturada, 2 l), seguido de Et2O (1 l). Después de la separación de las dos fases, se extrajo repetidamente la capa acuosa con Et2O (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 l) y después se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente dio un sólido pardo claro que se suspendió en 1 l de diclorometano y 1 l de ciclohexano. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se filtró para proporcionar el 25 compuesto del título (116 g) como un sólido blanco (rend. = 71 %).
EM (m/z): 256,1 [MH+].
Preparación 3: (1R, 5S/1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
NHFFFH
Se cargó borano (1 M en tetrahidrofurano, 1,4 l) en un reactor de 5 l en N2 y se enfrió a 0ºC. Después se 30 añadió gota a gota (1R, 5S/1S, 5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (101 g) disuelta en tetrahidrofurano (anhidro, 1 l) con agitación vigorosa por lo que se mantuvo la temperatura constantemente por
debajo de 5ºC y se vigiló el desprendimiento de gas. Al final de la adición, se dejó la mezcla resultante en agitación a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla se dejó enfriar después a 0ºC y se añadió cuidadosamente metanol (200 ml) seguido de ácido clorhídrico (disolución 6 M, 0,8 l) vigilando el desprendimiento de gas. Después se eliminó el tetrahidrofurano a vacío, se enfrió el residuo a 0ºC y se añadió hidróxido sódico (disolución 5 M) hasta que se alcanzó un pH 9-10. La 5 capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 1 l). La retirada del disolvente a vacío dio el compuesto del título (140 g) como un aceite incoloro.
EM (m/z): 228,1 [MH+].
Preparación 4: (1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
10
El ácido (S) - (+) - mandélico (94 g) se añadió en porciones a una solución agitada de (1R, 5S/1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (140 g) en 1,4 l de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío. Este material se recristalizó 4 veces en tetrahidrofurano (10 15 volúmenes) para proporcionar 32,5 g de un sólido blanco.
Después, este material se suspendió en hidróxido sódico (disolución 1 M, 400 ml) y Et2O (400 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que se completó la disolución. Después de la separación de las dos fases, se extrajo de nuevo la capa acuosa con Et2O (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico (disolución 1 M, 3 x 200 ml) y después se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente a 20 vacío proporcionó el compuesto del título (19 g) como sólido blanco (rend. = 37%).
La configuración absoluta de los isómeros ópticos se asignó mediante el uso de análisis de VCD comparativo (dicroísmo circular vibracional) y de OR (rotación óptica).
La configuración del compuesto el título se asignó comparando su espectro de VCD experimental y la rotación específica observada a los datos observados para (1S, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 25 (véase la Preparación 11) como muestra de referencia.
La asignación de la configuración absoluta del compuesto del título se confirmó mediante una estructura de rayos X de un solo cristal obtenida de un cristal de (1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal de ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis basado en la configuración conocida del ácido (S)(+)-mandélico como el basado en los efectos de dispersión anómala confirmaron la asignación del compuesto del título como (1S, 5R)-30 1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
RMN (1H, CDCl3):  7,51 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,0-3,1 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 0,8-1,0 (m, 2H), NH no observado. EM (m/z): 228,1 [MH+].
Cromatografía analítica
Columna: chiralcel OD 10 um, 250 x 4,6 mm
Fase móvil: A: n-Hexano; B: Isopropanol + Isopropilamina al 0,1%
Gradiente: 2% de B isocrático 35
Caudal: 1 ml/min
intervalo de longitud de onda UV: 200-400 nm
Duración del análisis 25 min
tiempo de ret. (min) % a/a
16,5 0,4 (1R, 5S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hexano
21,7 99,6 compuesto del título
Rotación Óptica Específica: []D = - 10 º (CDCl3, T = 20ºC, c  0,004 g/0,8 ml).
Preparación 5: (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
5 NFFFClH
A una disolución de (1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,00 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml), se le añadió diisopropiletilamina (2,4 ml) y 1-bromo-3-cloropropano (3,7 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó dos veces con una disolución saturada de NH4Cl en agua (20 ml) y una vez con una disolución saturada de NaHCO3 en agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se 10 purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con ciclohexano/EtOAc 7:3 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,26 g).
RMN (1H, CDCl3):  7,50 (d, 2H) 7,19 (d, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 0,81 (dd, 1H). EM (m/z): 304 [MH+].
Preparación 6: bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo
15 OOOBr
A una mezcla de 4-metoxifenilacetato de metilo (20 g, 0,11 moles) y NBS (0,11 moles) en CCl4 (0,2 l) se le añadieron 3 gotas de HBr al 48% y esta mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. La disolución enfriada se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el líquido filtrado se evaporó a vacío para proporcionar 29 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación 20 adicional.
RMN (1H, CDCl3):  7,3 (d, 2 H), 6,8 (d, 2 H), 5,1 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H).
Preparación 7: 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo
25 OMeOOCCOOMe
A una suspensión agitada de NaH (4,4 g, 60% en aceite de parafina) en Et2O anhidro (0,3 l) se le añadió metanol (10,3 ml) seguido de una disolución de bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo (29 g) en acrilato de metilo (19,8 ml) (por ejemplo, partiendo de un derivado de fenilacetato de etilo, se usó etanol y acetato de etilo, respectivamente) y metanol (3 ml) a 0ºC, a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h y después el 30 NaH sin reaccionar se descompuso con 3 ml de metanol. Se añadió agua (75 ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Los componentes volátiles se evaporaron a vacío para proporcionar 31,5 g del compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
RMN (1H, CDCl3):  δ 7,3 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (dd, 1H), 2,05 (dd, 1H), 1,46 (dd, 1H). EM (m/z): 265,4 [MH]+.
Preparación 8: ácido 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxílico
OCOOHHOOC
Se calentó a reflujo una mezcla de 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo (31,5 g) y 5 KOH (13,5 g) en EtOH:H2O 1:1 (240 ml) durante 6 h y después se concentró hasta la mitad del volumen original. La disolución acuosa se extrajo con Et2O, se enfrió en hielo y después se acidificó con 25 ml de HCl 12 N. El producto cristalino blanco se recogió mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar 12,8 del compuesto del título (rendimiento total de bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo: 50%).
RMN (1H, DMSO): δ 12,5 (s a, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,0 (dd, 1H), 1,85 (dd, 1H), 1,38 (dd, 10 1H). EM (m/z): 235,0 [M-H]-.
Preparación 9: (1R, 5S/1S, 5R)-1-[4-(metoxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
NHHOOO
Se calentó a reflujo una mezcla de 12,8 g del ácido 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxílico y 6,5 g 15 de urea en 300 ml de m-xileno durante 8 h y después se concentró hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt:ciclohexano=1:10 a 4:6) para proporcionar 5,5 g del compuesto del título (rend. = 46%). EM (m/z): 218,1 [MH]+.
Preparación 10: (1R, 5S/1S, 5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
20 NHHBr
A 20 ml de BH3-tetrahidrofurano 1 M, agitado a 0ºC bajo N2, se le añadió lentamente una disolución de 1,32 g (5 mmoles) de (1R, 5S/1S, 5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, preparada en analogía con las Preparaciones 6-9, en 20 ml de tetrahidrofurano seco. Esta disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó en un baño de vapor durante 1 h. La disolución se enfrió después en un baño de hielo, 25 se añadieron 2,5 ml de HCl 6 M cuidadosamente y el disolvente se eliminó a vacío. El material residual se combinó con 12,5 ml de NaOH 5 M y la mezcla se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró para proporcionar 1,19 g del compuesto del título (rend. = 100%).
RMN (1H, CDCl3): δ 7,35 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,25-2,96 (m, 4H), 1,63 (dd, 1H), 1,55 (dd, 1H), 1,30 (dd, 1H), NH no observado. EM (m/z): 238,1 [MH]+, 1 Br. 30
Preparación 11: (1R, 5S/1S, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
NHHClCl
El compuesto del título bruto se preparó con 0,36 g de rendimiento a partir de 3,4-diclorofenilacetato de metilo (1 g, 4,57 mmoles) disponible comercialmente, siguiendo los métodos descritos en las preparaciones 6-10. 5
Se separó el compuesto del título para dar los enantiómeros separados por cromatografía preparativa, usando una columna quiral Chiralcel AD 10 um, 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano; B: isopropanol + isopropilamina al 0,1%, gradiente isocrático 2% B, caudal 7 ml/min, detección UV a 200-400 nm. Los tiempos de retención proporcionados se obtuvieron mediante el uso de una HPLC analítica con el uso de una columna quiral Chiralcel AD 5 um, 250 x 4,6 mm, eluyente A: n-hexano; B: isopropanol + Isopropilamina al 0,1%, gradiente 10 isocrático 2% de B, caudal 1,2 ml/min. detección UV a 200-400 nm.
El Enantiómero 1, (1R, 5S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, se recuperó con 20 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a partir del racemato (60 mg). Tr = 41 min.
El Enantiómero 2, (1S, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, se recuperó con 28 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a partir del racemato (60 mg). Tr = 43,4 min. 15
La configuración absoluta de (1S, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano se asignó mediante el uso de los análisis de VCD ab initio y de OR ab initio.
Rotación Óptica Específica de (1S, 5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano: []D = - 67,9 º (CDCl3, T = 20ºC, c  0,01 g/ml).
RMN (1H, CDCl3): δ 7,35 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,13 (m a, 2H), 3,06 (d, 1H), 1,71 (m, 1H), 20 0,93 (m, 2H), NH no observado. EM (m/z): 228 [MH+].
Preparación 12: 1-metil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona
NNSH
El compuesto del título se preparó como se informa en la patente de EE.UU. 3505350. 25
Preparación 13: 5-fenil-1,3-tiazol-2(3H)-tiona
NSSH
El compuesto del título se preparó como se indica en Chem. Ber. 1.976, 109, 139-153. 30
Preparación 14: 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona
SNNSH
El compuesto del título se preparó como se indica en Acta Chemica Scandinavica 1.961, 15, 1.124-1.129. 5
Preparación 15: 5-iodo-2-(metiltio)-1,3-tiazol
SNSI
A una disolución de 2-(metiltio)-1,3-tiazol (2 g, 15,2 mmoles) en DMSO (20 ml) se le añadió I2 (5,78 g, 22,8 10 mmoles) poco a poco a 0'C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió disolución acuosa al 10% de Na2S2O5 (150 ml) y se alcalinizó la mezcla con Na2CO3 acuoso al 10%) y se extrajo tres veces con éter dietílico. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El bruto se purificó por cromatografía por desorción súbita eluyendo con acetato de etilo-éter de petróleo (1-9). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (2,4 g). 15
EM (m/z): 258 [M+H]+.
Preparación 16: 3-[2-(metiltio)-1,3-tiazol-5-il]piridina
SNSN
20
Se calentó para hacer hervir a reflujo una mezcla de 5-iodo-2-(metiltio)-1,3-tiazol (2,1 g, 8,17 mmoles), PPh3 (0,221 g, 0,84 mmoles), Pd(OAc)2 (0,057 g, 0,25 mmoles), Na2CO3 (1,04 g, 10 mmoles) y ácido piridin-3-borónico (1,0 g, 8,17 mmoles) en n-PrOH (50 ml) durante 6 horas. Se evaporó el disolvente y se diluyó el bruto con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. Se purificó el producto bruto por cromatografía por desorción súbita eluyendo con diclorometano-metanol-25 amoníaco al 30% ac. (95-5-0,5). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g, rendimiento 82%). EM (m/z): 209,1 [M+H]+ .
Preparación 17: 3-[2-(metilsulfinil)-1,3-tiazol-5-il]piridina
SNSNO
Se enfrió una disolución de 3-[2-(metiltio)-1,3-tiazol-5-il]piridina (1,4 g, 6,73 mmoles) en diclorometano (140 ml) a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de MCPBA (77%, 1,51 g, 6,73 mmoles) en diclorometano (30 ml) durante 1 hora. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, después se lavó con NaHCO3,acuoso saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. Se trituró el bruto con i-Pr2O. El compuesto 5 del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, rendimiento 79%). EM (m/z): 225,1 [M+H]+ .
Preparación 18: 5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2(3H)-tiona
SNSHN
A una disolución de 3-[2-(metilsulfinil)-1,3-tiazol-5-il]piridina (1,2 g) en diclorometano (20 ml), se añadió 10 TFAA (12 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía por desorción súbita con diclorometano-metanol-amoníaco al 30% ac. (90-10-0,5). Se obtuvo un sólido pardo oscuro (0,515 g) y se trituró secuencialmente con i-PrOH, EtOH y MeOH. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido pardo claro (0,34 g) (p.f. 299-300°C). EM (m/z): 194,9 [M+H]+ .
Preparación 19: 1-metil-2-(metiltio)-1H-imidazol 15
NNS
El compuesto del título se preparó como se indica en J. Heteroc. Chem. 1.995, 227-234.
Preparación 20: 5-iodo-1-metil-2-(metiltio)-1H-imidazol
20
NNSI
Se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo (2,8 g) partiendo de 1-metil-2-(metiltio)-1H-imidazol (12,8 g) siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 5-iodo-2-(metiltio)-1,3-tiazol. EM (m/z): 254,8 [M+H]+ .
Preparación 21: 3-[1-metil-2-(metiltio)-1H-imidazol-5-il]piridina
25
NNSN
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,8 g) partiendo de 5-iodo-1-metil-2-(metiltio)-1H-imidazol (2,8 g) siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 3-[2-(metiltio)-1,3-tiazol-5-il]piridina. EM (m/z): 206,0 [M+H]+ . 30
Preparación 22: 3 3-[1-metil-2-(metilsulfinil)-1H-imidazol-5-il]piridina
NNSNO
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (0,55 g) partiendo de 3-[1-metil-2-(metiltio)-1H-5 imidazol-5-il]piridina (0,8 g) siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 3-[2-(metilsulfinil)-1,3-tiazol-5-il]piridina. EM (m/z): 222,0 [M+H]+ .
Preparación 23: 1-metil-5-(3-piridinil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona
10 NNSHN
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,117 g) partiendo de 3-[1-metil-2-(metilsulfinil)-1H-imidazol-5-il]piridina (0,5 g) siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2(3H)-tiona. EM (m/z): 192,2 [M+H]+ .
Ejemplos 1-16 (Tabla 1): 15
A una disolución de tioarilo (0,082 mmoles) en acetonitrilo seco (2 ml) se le añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diaza-fosforina en poliestireno (56 mg, 2,2 mmoles/g) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se añadió (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (25 mg) y se agitó la mezcla resultante a 50º C durante la noche. Después de enfriar la resina, se separó por filtración, se lavó con metanol (2 ml) y después se eliminó el disolvente 20 a presión reducida. Se realizaron purificaciones utilizando HPLC dirigida a las masas utilizando una columna Waters XTerra Prep MS C18 de 10 µm, 100 x 19 mm, que utiliza las condiciones siguientes:
Fase móvil: A: disol. 10 mM de NH4HCO3, pH 10; B: CH3CN
Gradiente 1: 30% (B) durante 1 min, de 30% (B) a 95% (B) en 9 min, 95% (B) durante 3 min
Caudal: 17 ml/min 25
Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm
Intervalo de masas: 100-900 uma
Ionización: ES+
A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida para dar los compuestos del título en forma de bases libres. 30
HPLC:
Analítica
Columna: X Terra MS C18 5 m, 50 x 4,6 mm
Fase móvil: A: disol. 10 mM de NH4HCO3, pH 10; B: CH3CN
Gradiente: 30% (B) durante 1 min, de 30% (B) a 95% (B) en 9 min, 95% (B) durante 3 min 35
Caudal: 1 ml/min
Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm
Intervalo de masas: 100-900 uma
Ionización: ES+
Los tioarilos, no descritos en la presente memoria, usados en las preparaciones pueden estar comercialmente disponibles o se pueden preparar según procedimientos descritos en la bibliografía (véase por ejemplo: Kjellin, Gunnar; Sandstrom, Jan. Chem; Center, Univ. Lund, Lund, Swed; Acta Chemica Scandinavica 5 (1.947-1.973) (1.969), 23 (8), 2.879-87; Solicitud de Patente Europea EP263066).
Tabla 1
Ej. Nº
Estructura Nombre del Compuesto Tiempo de retención (min) EM (m/z) [MH]+
1
(1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 7,74 384
2
(1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 7,52 382
3
(1S, 5R)-3-[3-(1H-imidazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 6,57 368
4
(1S, 5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 7,14 396
5
(1S, 5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 8,49 401
6
(1S, 5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 7,95 384
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7
(1S, 5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 9,84 397
8
(1S, 5R)-3-[3-(1,3-oxazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 8,84 369
9
(1S, 5R)-3-[3-(1,3-tiazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 9,46 385
10
NHFFFSSSNNCl (1S, 5R)-3-(3-{[5-(5-cloro-2-tienil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 5,92 501
11
NHFFFSNONN (1S, 5R)-3-(3-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 4,19 446
12
NHFFFSNNCl (1S, 5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 5,10 491
13
NHFFFSNONO (1S, 5R)-3-(3-{[5-(2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 4,61 435
14
NHFFFSONNCl (1S, 5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 5,54 479
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15
NHFFFSNSCl (1S, 5R)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 6,28 494
16
NHFFFSNN (1S, 5R)-3-{3-[(4-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 4,12 443
Ejemplo 17: Hidrocloruro de (1S, 5R)-3-(3-{[5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
5 ClHSNNNHFFFS
El compuesto del título se preparó en analogía con el método descrito en el Ejemplo 1 en rendimiento de 19 mg como un sólido ligeramente higroscópico, blanco, partiendo de (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (50 mg) y 5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2(3H)-tiona (38 mg).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 10,57 (s. a., 1 H), 8,88 - 8,93 (m, 1 H), 8,55 - 8,59 (m, 1 H), 8,29 - 8,30 (m, 1 10 H), 8,11 - 8,11 (m, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,48 (d, 2 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,73 (dd, 1 H), 3,48 - 3,66 (m, 2 H), 3,29 - 3,39 (m, 4 H), 2,25 - 2,31 (m, 1 H), 2,17 - 2,25 (m, 2 H), 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 1,15 - 1,20 (m, 1 H). EM (m/z): 462 [MH]+ .
Ejemplo 18: Hidrocloruro de (1S, 5R)-3-(3-{[1-metil-5-(3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
15 NHFFFSNNNHCl
El compuesto del título se preparó en analogía con el método descrito en el Ejemplo 1 en rendimiento de 18 mg como un sólido ligeramente higroscópico, blanco, partiendo de (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (50 mg) y 1-metil-5-(3-piridinil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (35 mg). EM (m/z): 459 [MH]+. 20
Ejemplo 19: Hidrocloruro de (1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
ClHNNNSHFFF
5
El compuesto del título se preparó en analogía con el método descrito en el Ejemplo 1 en rendimiento de 20 mg como un sólido ligeramente higroscópico, blanco, partiendo de (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg) y 1-metil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (25 mg).
RMN (1H, DMSO-d6) ppm 1,18 - 1,26 (m, 1 H), 1,60 - 1,78 (m, 1 H), 2,00 - 2,18 (m, 2 H), 2,25 - 2,34 (m, 1 H), 3,08 - 3,79 (m, 7 H), 3,66 (s, 3 H), 4,04 (d, 1 H), 7,39 - 7,58 (m, 7 H), 7,70 (d, 2 H), 10,59 (s. a., 1 H). 10
Ejemplo 20: Hidrocloruro de (1S, 5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
ClHSNNSHFFF
El compuesto del título se preparó en analogía con el método descrito en el Ejemplo 1 en rendimiento de 58 mg como un sólido ligeramente higroscópico, blanco, partiendo de (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-15 (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (40 mg) y 5-fenil-1,3-tiazol-2(3H)-tiona (31 mg).
RMN (1H, DMSO-d6) ppm 1,10 - 1,30 (m, 1 H), 1,50 - 1,71 (m, 1 H), 2,12 - 2,24 (m, 2 H), 2,24 - 2,32 (m, 1 H), 3,25 - 3,45 (m, 4 H), 3,44 - 3,56 (m, 1 H), 3,58 - 3,68 (m, 1 H), 3,67 - 3,79 (m, 1 H), 3,95 - 4,14 (m, 1 H), 7,34 (t, 1H), 7,43 (t, 2 H), 7,49 (d, 2H), 7,61 (d, 2 H), 7,69 (d, 2 H), 8,12 - 8,16 (m, 1 H), 10,32 (s a., 1 H).
Ejemplo 21: Hidrocloruro de (1S, 5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-20 azabiciclo[3.1.0]hexano
ClHSNNNSHFFF
El compuesto del título se preparó en analogía con el método descrito en el Ejemplo 1 en rendimiento de 45 mg como un sólido ligeramente higroscópico, blanco, partiendo de (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-25 (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (40 mg) y 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (31 mg).
RMN (1H, DMSO-d6) ppm 1,00 - 1,28 (m, 1 H), 1,56 - 1,76 (m, 1 H), 2,19 - 2,33 (m, 3 H), 3,23 - 3,42 (m, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,48 - 3,56 (m, 1 H), 3,62 (dd, 1 H), 3,69 - 3,80 (m, 1 H), 4,01 - 4,15 (m, 1 H), 7,48 (d, 2 H), 7,53 - 7,59 (m, 3 H), 7,69 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 10,40 (s. a., 1 H).
Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en esta memoria.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden 5 estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente memoria. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
    en el que:
     G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo e indazolilo; 5
     p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
     R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R2;
     R2 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-10 isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2-pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;
     m es 2, 3, 4 ó 5;
     A es S, O o -CH2-; 15
     Q es un grupo heteroaromático de 5 miembros distinto de triazolilo, grupo heteroaromático de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-4 y
     R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: 20 halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5
    y cuando R1 corresponde a R2, p es 1.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es fenilo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es trifluorometilo. 25
  4. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es azufre.
  5. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que m es 3.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula general (IC) o una sal del mismo:
    en el que R1 y p son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o Nalquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, 5 alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
  7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Q es imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-4.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (ID) o una sal del mismo: 10
    en el que G, p, R1, m, A, Q y R3 se definen en la reivindicación 1.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula general (IG) o una sal del mismo:
    15
    en el que R1 y p son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o Nalquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está
    opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
    (1S,5R)-3-{3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 5
    (1S,5R)-3-[3-(1H-imidazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 10
    (1S,5R)-3-[3-(1,3-oxazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-[3-(1,3-tiazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-(3-{[1-metil-5-(3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano; 15
    (1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(5-cloro-2-tienil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano; 20
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-zabiciclo [3.1.0] hexano;
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 25
    (1S,5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano;
    (1S, 5R)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
    (1S, 5R)-3-{3-[(4-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
    o una sal de los mismos. 30
  11. 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento para un compuesto de fórmula (I) en el que A es S, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
    35
    en el que R1, p, G y m son como se define en la reivindicación 1 y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI):
    en el que Q y R3 son como se define en la reivindicación 1
    y después opcionalmente:
    (i) separar cualquier grupo protector y/o 5
    (ii) formar una sal y/o
    (iii) convertir un compuesto según la reivindicación 1 u otro compuesto según la reivindicación 1.
  12. 12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psicosis o una afección psicótica, adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo en un mamífero. 10
  13. 13. El uso según la reivindicación 12, en el que la dolencia es el abuso de sustancias.
  14. 14. El uso según la reivindicación 12, en el que la dolencia psicótica es esquizofrenia.
  15. 15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en terapia.
  16. 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de la psicosis o de una dolencia psicótica, del abuso de sustancias, de la eyaculación precoz o del trastorno cognitivo. 15
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
  18. 18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias.
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las 20 reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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