JP5237807B2 - ドーパミンｄ３受容体の調節因子としてのトリアゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規化合物、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物ならびにドーパミンＤ_３受容体の調節因子として、治療におけるその使用に関する。

ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ_３受容体にて活性を有する特定のベンゾアゼピン化合物を開示する。

近年、特許出願はＷＯ２００５／０８０３８２として公開され、以下の式（Ｉ）：

［式中：
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびインダゾリルからなる群より選択され；
ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択されるか；または、基Ｒ_５に相当し；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ_５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、および２−ピロリジノニルからなる群より選択される部分であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ_１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ_１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在することなく；Ｒ_１がＲ_５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその塩を開示する。

ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ_３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ_３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、薬物依存における治療または抗精神病薬として可能性を有する。

ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ_３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ_３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、薬物依存における治療または抗精神病薬として可能性を有する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｇは、５または６員の芳香族複素環基であるか、あるいは、窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する９または１０員の二環式芳香族複素環基であり、ここで、Ｇは、ピリジル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルではなく；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群より選択されるか；または、基Ｒ_５に相当し；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ_５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは２−ピロリジノニルであり、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩が提供される。

「５または６員の芳香族複素環基」なる語は、１、２または３個の炭素原子が、窒素、硫黄および／または酸素によって置換される不飽和炭素環をいう。例として、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。

「窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する９または１０員の二環式芳香族複素環基」なる語は、窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する９員または１０員の二環式縮合芳香族環をいう。例として、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびキノオキサリニルが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの全ての異性体における、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「ｎ−Ｃ_１−４アルキル」なる語は、上記の非分岐鎖アルキルをいう。

「Ｃ_１−４アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基をいう。

「Ｃ_１−４アルカノイル」なる語は、メタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびｓｅｃ−ブタノイルなどの１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基をいう。

「ハロゲン」およびその略称「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。別の置換基の前に「ハロ」なる語を用いる場合、置換基が１，２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ_１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ_１−４アルキル基から得られる他の置換基などの置換基をいい；ならびに、「ハロＣ_１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ_１−４アルコキシ基から得られる他の置換基などの置換基をいう。

「５または６員の芳香族複素環基」なる語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員の複素環基をいう。該基が２〜４個のヘテロ原子を含有する場合、１つはＯ、ＮまたはＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５および６員の芳香族複素環基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。

「８〜１１員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち１、２、３または４または５個がＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに１方の環が部分的または完全に飽和されている二環系を包含する。両方の環が芳香族である８〜１１員の二環式基の例は、インデニル、ナフチニルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびイソキノリルを包含する。一方の環が部分的または完全に飽和されている１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。

「ヘテロシクリル」なる語は、炭素原子のうち１、２、３、４または５個がＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、且つ、部分的または完全に飽和された５または６員の単環式あるいは８〜１１員の二環式基をいう。完全に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを包含する。完全に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを包含する。部分的に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを包含する。

これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部に結合しうる。

本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第４級アミン塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロでの使用目的で本発明の範囲内にある。

一の実施態様において、Ｇは、窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基であって、ピリジルではない。

一の実施態様において、Ｇは、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニルまたはピラジニルである。

別の実施態様において、Ｇは、ピリミジニルである。

一の実施態様において、Ｇは、窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する９または１０員の二環式芳香族複素環基であって、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルではない。一の実施態様において、Ｇは、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルまたはキノオキサリニルである。例えば、Ｇは、キノリニルまたはベンゾオキサゾリルである。

別の実施態様において、Ｇは、キノリニルまたはベンゾオキサゾリルである。

一の実施態様において、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキルである。

一の実施態様において、Ｒ_２は、水素である。

一の実施態様において、ｐは、０または１である。

一の実施態様において、ｎは２である。

一の実施態様において、Ｒ_５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ_１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）またはＣ_１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルから選択される基である。例えば、Ｒ_５は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジルまたは２−チアゾリルである。

一の実施態様において、ｐは、１または２である。

別の実施態様において、ｐは０である。

一の実施態様において、Ｘは−Ｓ−である。

一の実施態様において、Ｒ_４は、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、所望により置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）である。

別の実施態様において、Ｒ_４は、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）または所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）である。

一の実施態様において、Ｒ_３は、メチルである。

本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在しうる。本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、全てのかかる異性体をその範囲内に含む。式（Ｉ）で示されうる化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環基は、１個または複数の互変異性型で存在しうる。本発明は、混合物を含む、全てのかかる互変異性型をその範囲内に含む。

ほとんどの生物活性分子と同様に、生物活性の濃度が、特定の分子の個々の立体異性体間で異なりうることも分かるであろう。本発明の範囲が、全ての個々の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および限定しないがラセミ混合物を含む、その全ての混合物を含み、本明細書に記載の方法に関連して適当な生物活性を証明することを意図とする。

縮合シクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、置換基の「シス」配置を有すると考えられている（二環系に結合する両方の基は、該二環系の同一面上にある）。本発明の別の実施態様において、太字表示の結合によって表される、「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する、式（Ｉ）’：

［式中：Ｇ、ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

式（Ｉ）’で示される化合物の２つの配置を以下に示す：

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富な、式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡ）：

［式中：Ｇ、ｐ、Ｘ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、上記の式（Ｉ）’で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）または（１Ｓ，５Ｓ）配置が豊富な、式（Ｉ）’で示される立体化学異性体に相当する式（ＩＢ）：

［式中：Ｇ、ｐ、Ｘ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、上記の式（Ｉ）’で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明の文脈において、式（ＩＡ）の（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富な立体化学異性体は、一の実施態様において、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。

本発明の文脈において、式（ＩＢ）の（１Ｒ，５Ｓ）または（１Ｓ，５Ｓ）配置が豊富な立体化学異性体は、一の実施態様において、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。

別の実施態様において、式（ＩＣ）：

［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。

式（ＩＣ）中、一の実施態様において、Ｒ_３は、メチルである。Ｒ_４は、フェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよい。Ｒ_４の例として、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、所望により置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）が挙げられる。

一の実施態様において、式（ＩＣ）で示される化合物の場合、ｐは１であって、Ｒ_１はＣ_１−４アルキル（例えば、エチル）である。

別の実施態様において、式（ＩＤ）：

［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。

式（ＩＤ）中、一の実施態様において、Ｒ_３はメチルである。Ｒ_４は、フェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよい。Ｒ_４の例として、化合物（ＩＣ）について前述したものが挙げられる。

一の実施態様において、式（ＩＤ）で示される化合物の場合、ｐは１であって、Ｒ_１はＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である。

別の実施態様において、式（ＩＤ）で示される化合物の場合、ｐは０である。

別の実施態様において、式（ＩＤ）’：

［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。

式（ＩＤ）’中、一の実施態様において、Ｒ_３はメチルである。Ｒ_４は、フェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよい。Ｒ_４の例として、化合物（ＩＣ）について前述したものが挙げられる。

一の実施態様において、式（ＩＤ）’で示される化合物の場合、ｐは１であって、Ｒ_１は水素である。

別の実施態様において、式（ＩＤ）’で示される化合物の場合、ｐは０である。

別の実施態様において、式（ＩＥ）：

［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。

式（ＩＥ）中、一の実施態様において、Ｒ_３はメチルである。Ｒ_４は、フェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよい。Ｒ_４の例として、式（ＩＣ）について前述したものが挙げられる。

一の実施態様において、式（ＩＥ）で示される化合物の場合、ｐは０である。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＣ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＦ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＣ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＧ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＤ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＨ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３，およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＤ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＨ）’：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３，およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＤ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＬ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＤ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＬ）’：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３，およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富な、式（ＩＥ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＭ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｓ）配置が豊富な、式（ＩＥ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＮ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。

本発明のある種の化合物は、１未満の等価の酸、または１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。

医薬上許容される塩はまた、常法を用いて式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含む、他の塩から調製されてもよい。

有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。

さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。

プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはインビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを含む。

さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に含まれる。

当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１個または複数の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。

一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。

本発明の化合物は、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを包含する。

上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。

本発明の一の実施態様において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の実施態様において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。

一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクスビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。

本発明の化合物の例として、
２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン；
２−エチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノキサリン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（５−メチル−２−チエニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン；
（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
およびその塩が挙げられる。

本発明はまた、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：

［式中：Ｒ_１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

［式中：Ｘ、ｎ、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させ、所望により、その後に、
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に変換してもよいことを含む方法が提供される。

上記方法は、第三級アミンの形成のための常法を用いて行ってもよい。脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、塩素であってもよい。別法では、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシであってもよく、ここに、アリールは、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または所望により置換されていてもよい二環式基、例えば、所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合において、任意の置換基は、１以上のＣ_１−２アルキル基であり、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである。Ｘがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適温、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物の供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、当該分野にて既知な方法によって調製されうる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０；およびＡｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１，３４３（３），２９９）。基Ｒ_１の相互変換は、当該分野にて既知な方法によって行ってもよい（例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの適当なルイス酸試薬を用いる、ヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）。

式（ＩＩ）で示される化合物の調製に用いられてもよい一の一般経路は、以下のとおりである：

［式中：工程（ａ）は、アニリン（ＩＶ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応であって、３−アリールマレイミド（Ｖ）を得ることを意味し；工程（ｂ）は、（Ｖ）のシクロプロパン化であって、二環式イミド（ＶＩ）を得ることを意味し；ならび、工程（ｃ）は、イミド（ＶＩ）の反応であって、式（ＩＩ）の化合物を得ることを意味する］

工程（ａ）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて行ってもよい（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適当には、アセトニトリルなどの適合性の溶媒中におけるマレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ_２および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物に式（ＩＶ）の化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用することによって行われる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。

工程（ｂ）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解させた式（Ｖ）の精製化合物または式（Ｖ）の化合物を含む混合物の溶液を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。

工程（ｃ）は、適合性の溶媒中における適当な還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボラン、またはトルエン中におけるＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）を用いて、適温、例えば、還元剤としてボランを用いる場合６５℃で行うことができる。次いで、適当な後処理を行う。

式（ＩＩ）で示される化合物の調製のための別の合成法を以下に示す：

［式中：Ｒ_１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）と同義であり、Ｒ_１４Ｏは、適当なアルコキシ基であり、ＰＧは、適当な保護基であり、Ｙは、臭素などのハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく、以下の工程を含むものであって、
工程（ａ’）は、芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＶＩＩＩ）と（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸塩（ＶＩＩ）のカップリング反応を意味し；
工程（ｂ’）は、（ＩＸ）のシクロプロパン化、次いで、適当な場合、脱保護によって、二環式アミン（ＩＩ）を得ることを意味する］

工程（ａ’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、フッ化セシウムの存在下、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、適当な温度にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒パラジウム（０）の供給源として用いて行ってもよい。（Ｒ_１４Ｏ）_２Ｂは、適当には、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１において報告されたように、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであって、それにより、構造式（Ｘ）の化合物を示してもよい。

工程（ｂ’）は、相溶性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中にて、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムから生じる試薬および水素化ナトリウムなどの適当な塩基を用いてもたらされるシクロプロパン化反応、次いで、脱保護反応からなる。

式（ＩＩ）で示される化合物の調製のために用いられうるさらに別の一般スキームは以下のとおりである：

工程（ａ’’’）は、一般試薬としてマレイン酸ジエチルまたはフマル酸ジエチルを用いて、例えば、パラジウムが媒介するカップリング反応である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，６５４５）。工程（ｂ’’’）は、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムに基づく、シクロプロパン化法である。工程（ｃ’’’）は、エーテル加水分解工程、次いで、例えば、尿素を用いるイミドへの環化である。最後に、工程（ｄ’’’）後、式（ＩＩ）で示される化合物は、ビトライド（ｖｉｔｒｉｄｅ）またはボランに基づく還元法にしたがって得られうる。

Ｘが−Ｓ−である、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、それ自体、式（ＸＩＩ）：

［式中：Ｒ_３およびＲ_４は、前述のとおりである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：

［式中：Ｒ_２は、式（Ｉ）と同義であり、ＬおよびＹは、脱離基、例えば、臭素または塩素であるｉ］
で示される化合物と反応させることにより調製してもよい。

式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の間の相互反応は、当該分野にて既知な方法を用いて行われる。例として、
（ｉ）アルコキシ（例えば、メトキシ）から１個または複数のＲ_１をヒドロキシに変換すること、
（ｉｉ）ヒドロキシから１個または複数のＲ_１をアルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシに変換することに変換すること、
（ｉｉｉ）ハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシから１個またはＲ_１をシアノに変換すること；
ならびに、所望により、その後に、式（Ｉ）の塩を形成してもよいことが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ_３受容体に対しアフィニティーを示すことを見出し、精神病疾患などのかかる受容体の調節を必要とする病状の治療に有用であることが期待される。
かかるアフィニティーは、典型的には、受容体から５０％の放射標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ_５０から計算され、以下の方程式：

［式中：Ｌ＝放射性リガンドおよびＫ_Ｄ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
で計算される「Ｋ_ｉ」として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。

本発明との関連において、（Ｋｉの対数に相当する）ｐＫｉはＫｉの代わりに用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、７および８の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、６および９の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

多数の式（Ｉ）で示される化合物はまた、ドーパミンＤ_２よりＤ_３受容体に対しより大きなアフィニティーを有する。現在、利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ_２受容体の遮断を介して及ぼされると考えられている；しかしながら、該メカニズムはまた、多数の神経弛緩薬に付随する好ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。近年同定されたドーパミンＤ_３受容体の遮断が重大なｅｐｓなしに有用な抗精神病活性を生じさせうることが示唆されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３を参照のこと）。一の実施態様において、ドーパミンＤ_２よりドーパミンＤ_３受容体に対しより高い（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）アフィニティーを有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的方法を用いて、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定されうる−本明細書を参照のこと）。前記化合物は、適当には、Ｄ_３受容体の選択的調節因子として用いられうる。

Ｄ_３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ_３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質乱用の例として、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの薬物乱用から禁欲および禁断症状後の薬物探索行動の再発ならびにオピオイドにより誘導される耐性の抑制を含む薬物依存の全態様の治療のために用いられていてもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。

式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。

広範囲の精神障害および精神神経障害は、強迫性障害に関し、強迫性（ＯＣ）スペクトル障害と称される関連障害の一群を形成するように思われる。式（Ｉ）で示される化合物は、身体醜形障害および心気症などの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、強迫的ためこみを含む、強迫性スペクトル障害ならびにトゥレット・シンドロームを含む、運動障害の治療のために用いられてもよい。本明細書に用いられる、「強迫性スペクトル障害」なる語は、強迫性障害を含むことを意図とする。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、早漏の治療に用いるのに有用である。

本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。

本発明の文脈中において、「物質関連障害」なる語には：
物質依存、物質渇望および物質関連障害などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害； アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害が含まれる。

本発明の文脈中において、「精神病性障害」なる語には：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。

したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である病態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（例えば、生理学上）許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、病態は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏である。

本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。

本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。

一の実施態様において、本発明の化合物は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いられる。

したがって、さらなる態様では、本発明は、精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害または強迫性スペクトル障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に本明細書記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用もまた提供される。

精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。

哺乳類に治療剤として用いるための、本明細書に記載の病態のいずれかに用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。

「治療」には、関連のある病態（複数でも可）に適当である予防法が含まれる。

医薬の使用について、本発明の化合物は大抵、標準的医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いられうる。

式（Ｉ）で示される化合物は、便利な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与および適宜適合される医薬組成物により投与されうる。

経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方されうる。

液体処方は、一般に、該化合物またはその塩の適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含んでいてもよい。

錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。

経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとりうる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエアロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとりうる。

バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。

経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。

経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。

一の実施態様において、組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。

経口投与のための各剤形は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその塩を含有する。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。

生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定されうる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。

細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３

化合物は、２つの代替プロトコルにしたがって試験されてもよい：

ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。

２．１２×１０^−６Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０^−６ＭペプスタチンＡ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ

クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁液を５００ｇで２０分間回転する（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇで回転してペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００ｕｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。

試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ_８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［^３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。

基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ_５０値で得られ、表中、ｐＥＣ_５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ_５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ_５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ_５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ ＥＣ_５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ_５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。

ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。

１０^−４Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０^−６ＭペプスタチンＡ−５００ｘストック＝１００％エタノール中１ｍＭ

２００ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍロイペプチン＋２５μｇ／ｍｌバシトラシン＋１ｍＭ ＥＤＴＡ＋１ｍＭ ＰＭＳＦ＋２ｕＭペプスタチンＡ中において（後者２種の試薬を、エタノール中に各々、新たな×１００および×５００ストックとして添加した）、細胞を２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダーないでホモジナイズした。ブレンダーを最初のバースト後５分間ならびに最後のバースト後１０−４０分間氷に突っ込み、泡が消えた。次いで、物質を５００ｇで２０分間回転し、上清を４８，０００ｇで３６分間回転した。ペレットを、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない上記と同一のバッファー中に再懸濁した。次いで、物質を、０．６ｍｍニードルを通して押し出し、必要容量を取り入れ（通常、最初の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存した。

試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ_８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［^３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。

基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ_５０値で得られ、表中、ｐＥＣ_５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ_５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ_５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ_５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ_５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ_５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。

上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ_３受容体にて６．５−１０．５のｐＫｉ値を有する。別の実施態様において、上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ_３受容体にて７．０−１０．５の範囲のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。

上記に列挙された本発明の化合物は、Ｄ２受容体を超える選択性を示す。

本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに示される。

全ての温度は、℃をいう。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ機器で測定された。化合物を、正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルにアセトニトリルで溶解された試料の直接注入で分析した。プロトン磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ_４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属される。

カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称は、文中で用いられる：ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカペレット上の薄層クロマトグラフィーを表す、ｄｒｉｅｄは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液を表す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を表す、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール。

調製例１：ジエチル−２−（２−メチル−６−キノリニル）−２−ブテンジオアート（Ｐ１）

室温で、６−ブロモ−２−メチルキノリン（２．８９ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中攪拌溶液に、マレイン酸ジエチル（４．８５ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．１５ｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．３９ｇ）および炭酸カリウム（３．５９ｇ）を続けて添加し、次いで、反応混合物を１００℃に加温し、一晩攪拌し続けた。冷却後、反応混合物を、水でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（シクロヘキサン−酢酸エチル １００〜６０％で溶出しながら）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として４ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４［ＭＨ］^＋。

調製例２：１−（２−メチル−６−キノリニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（Ｐ２）

水素化ナトリウム（０．５２ｇ）を、室温で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．８１ｇ）のＤＭＳＯ（２８ｍＬ）中攪拌溶液に少量ずつ添加した。０．５時間後、透明な反応混合物を０℃に冷却し、ジエチル−２−（２−メチル−６−キノリニル）−２−ブテンジオアート（２．０ｇ）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中溶液を素早く添加し、水（３０ｍＬ）を加えた後０．５時間攪拌し続けた。混合物をエーテル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発し、２ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８［ＭＨ］^＋。

調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−６−キノリニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ３）

１−（２−メチル−６−キノリニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（２ｇ）のＴＨＦ（６２ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で、水（１３ｍＬ）中水酸化リチウム（１．６２ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃に加温し、８時間攪拌した。室温に冷却した後、６Ｎ塩酸をｐＨ４−５になるまで添加し、混合物を最初の容量の１／３まで減圧下で濃縮した。水性溶液を、（ＭｅＯＨおよび２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジに通して、有機相を減圧下で蒸発し、残渣を乾燥機で乾燥し、対応する粗ジカルボン酸中間体を得た（１．２ｇ）。該物質を、キシレン（３０ｍＬ）で懸濁し、尿素（０．５３ｇ）を添加し、反応混合物を還流し、５時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を２％水性塩酸で抽出し、水性溶液のｐＨを炭酸ナトリウムで約８−９にし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗標記生成物を得（０．６６ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３［ＭＨ］^＋。

調製例４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチルキノリン（Ｐ４）

０℃で、ボラン−ＴＨＦ複合体（１０．５ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）の攪拌溶液に、１−（２−メチル−６−キノリニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．６６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下し、次いで、反応混合物を室温にし、５時間還流した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、塩酸（２０ｍＬ、６Ｎ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウムをｐＨが約９にまるまで添加し、次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００〜９０％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色泡として標記化合物を得た（０．２５ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ ９．５（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、ＮＨおよびＮＨ２は観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９［ＭＨ］^＋。

調製例５：３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ５）

エチル−２−クロロアセト酢酸塩（１重量；１当量、１０００ｇ）を、ホルムアミド（０．６８容量；約２．８当量）で熟成し、得られた溶液を１２０℃に加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、窒素下で一晩熟成した。混合物を、ＮａＯＨ（３Ｍ、６容量、中程度の発熱反応）で処理し、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（６容量）を添加し、相を分離した。有機層を処分し、一方、水層を、濃（３２％）水性ＨＣｌでｐＨ２（約２．０容量）に酸性化した。沈殿が形成し始めた。懸濁液をＡｃＯＥｔ（８容量）で処理し、大量の沈殿が溶解するまで激しく攪拌した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出し（各６容量）、合した有機層を低容量になるまで蒸留した（低容量にて、再度懸濁が観察された）。新たなＡｃＯＥｔ（８容量）を添加し、混合物を蒸発乾固した。収集した固体を、減圧下で一晩４０℃の乾燥機にて静置し、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を得た（４９８ｇ、６４．５％）。

該物質（４９８ｇ、１重量）を、窒素下にて乾テトラヒドロフラン（５容量）で溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．６２重量、１当量）を、次いで、ＨＯＢｔ（１．０７重量、１当量）を滴下した。混合物を２５±２℃に加温し、３０分間攪拌した。次いで、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．８３重量、１当量）を添加し、混合物を２５±２℃で２時間さらに攪拌した。混合物を濾過し、ケークを新たなテトラヒドロフラン（１容量）で洗浄し、数時間フィルター上で乾燥した。ケークを、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１３容量）で懸濁し、３０分間７０℃に加熱した。次いで、混合物を２５＋２℃に冷却し、固体を濾過により除去した。ケークを、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１０容量）で洗浄した。合した母液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水性、１６％；注意：ＨＣｌを添加している間、＋１０℃以下に維持する）で約ｐＨ５に酸性化した。懸濁した生成物を、水（２ｘ３容量）で洗浄しながら濾過によって単離した。ケークを、高真空下で１８時間、４０℃で乾燥し、４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを得た（各々、その互変異性体；２９０ｇ、３７％）。

ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％溶液、２．０８容量、１．１当量）を、窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（２０容量）に添加した。４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（各々、その互変異性体；２９０ｇ、１重量）を少量ずつ添加し、得られた混合物を、透明溶液を得るまで２５±２℃で攪拌した。次いで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５４容量、１．１当量）を添加し、溶液を４０℃で２４時間攪拌し、次いで、２５℃に冷却した。濾過後、水（２０容量）を添加し、エタノール相を真空蒸留（内部温度約４０℃）で除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（４１容量）で抽出した。水層を除去し、有機層を蒸発乾固した。ジクロロメタン（４容量）を添加した。有機溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００容量）で溶出しながら、短シリカゲルカラム（１８重量のシリカ）に付して精製し、固形泡沫として標記化合物を得た（２６７．６４ｇ、６６％）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，５Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。

調製例６：４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール（Ｐ６）

−７８℃で、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．６ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、トリブロモボラン（４．２ｍｌ）を５分かけて滴下した。反応を室温にし、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍｌ）を添加した後１時間攪拌し続けた。本能混合物を酢酸エチルで抽出し、（シクロヘキサン：酢酸エチル １０％〜６０％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を得た（０．５４ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ ９．３（ｂｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、４．１−３．５５（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｍ，１Ｈ）。

調製例７：２−ニトロ−４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール（Ｐ７）

０℃で、４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール（０．１４ｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中攪拌溶液に、ジオキソシラン（１４０ｍｇ）および硝酸（０．０３３ｍｌ）を続けて添加した。１．５時間後、反応混合物をセライトパネルに通して濾過し、濾液を、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発し、標記化合物を得（０．１４ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ ７．８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、４．１−３．６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｍ，１Ｈ）、フェノールプロトンは観察されなかった。

調製例８：２−アミノ−４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール（Ｐ８）

２−ニトロ−４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール（０．２４ｇ）および１０％パラジウム／Ｃ（０．０４８ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、３時間水素化した（１ａｔｍ）。Ｐｄ／Ｃを濾去し、固体をＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発し、標記化合物を得（０．２２ｇ）、それ自体を用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［ＭＨ］^＋。

調製例９：５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｐ９）

２−アミノ−４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール（０．１１ｇ）、１，１，１−トリス（エチルオキシ）プロパン（０．２１６ｍｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０１ｇ）を、室温でＤＭＦ（１ｍｌ）に滴下した。反応物を、７０℃で２時間、次いで、１１０℃でさらに２時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１、５ｍｌ）で溶解した。炭酸カリウム（０．２１ｇ）を添加し、反応物を６０℃で加熱した。２時間後、ＨＦ（４ｍｌ）を加え、反応物を６０℃でさらに２時間加熱した。室温で水を加え、ＤＣＭで抽出し、溶媒を除去した後、標記化合物を得た（０．１９ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５．２［ＭＨ］^＋。

調製例１０：３−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ１０）

標記化合物を、標準Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３）と同様に２−メチル−５−ピリミジンアミドをマレイミドと反応させることまたはバリエーション（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，２４３１）により調製しうる。２−メチル−５−ピリミジンアミド（１当量）に、塩酸（３７％、２．６当量）および水の溶液を、激しく攪拌しながら室温で加え、形成した沈殿を３０分間攪拌するであろう。温度を０℃に下げ、水中亜硝酸ナトリウム（１．１当量）を攪拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化の終わりに、一般には、透明溶液を得るであろう。アセトン中マレイミド（２当量）を０℃で滴下し、次いで、酢酸ナトリウムを加えることによって溶液のｐＨを３−３．５に調節するであろう。塩化銅（ＩＩ）（０．１５当量）を添加し、０℃で１時間、次いで、室温で一晩激しく攪拌し続けるであろう。アセトンを真空中で除去し、残渣を濾過し、真空中で一晩乾燥し、粗標記化合物を得るであろう。

調製例１１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ１１）

標記化合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムに基づくシクロプロパン化方法にしたがって調製しうる。粉砕した水酸化ナトリウム（２当量）を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２当量）のＤＭＳＯ中攪拌溶液に少量ずつ加えるであろう。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌し、次いで、ＤＭＳＯ中３−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１当量）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌であろう。反応温度を０℃に下げ、ＮＨ_４Ｃｌ（水性飽和溶液）を、次いで、Ｅｔ_２Ｏをゆっくりと加えるであろう。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発し、標記粗生成物を得るであろう。

調製例１２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１２）

標記化合物を、イミドからアミンへの通常の還元法にしたがって調製しうる。０℃で、ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２当量）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１当量）を滴下するであろう。添加後、得られた混合物を、室温にし、４時間還流するであろう。混合物を０℃に冷却し、次いで、メタノールおよび塩酸（６Ｍ溶液）を添加し、次いで、有機溶媒を真空下で除去するであろう。水酸化ナトリウムの溶液（５Ｍ）を、ｐＨが９−１０に達するまで添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機相を真空下で蒸発し、標記粗生成物を得るであろう。

調製例１３：（１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール）（Ｐ１３）

ジイソピノカンフェイルボランを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，９４５−９４７で報告される製法にしたがって調製した。２−［（１Ｚ）−３−クロロ−１−（クロロメチル）−１−プロペン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（前述のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４８２７−４８２８に記載）を、１，４−ジクロロ−２−ブチンを用いて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，２９２９で報告される一般法にしたがって調製した。こうして得られた物質を、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１で報告される製法にしたがってさらに変換した。該後者の製法は、標記生成物の単離が、（蒸留よりむしろ）粗反応生成物のアセトニトリル中溶液のシクロヘキサンでの抽出により達成され、シクロヘキサン相から揮発物を蒸発した後、標記化合物（ベンジルアミンのモルの約１０％を含む）を得られるように変更された。

調製例１４：２−メチル−５−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン（Ｐ１４）

標記化合物を、パラジウム媒介カップリング反応を用いて、例えば、５−ブロモ−２−メチルピリミジンおよび１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから出発して調製しうる。例えば、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１．３当量）のＴＨＦ中溶液に、１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４当量）を室温で添加してもよく、得られた混合物を８０℃で１．５時間攪拌するであろう。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタンと水酸化ナトリウム（１Ｍ）間に分配するであろう。有機相を減圧下で蒸発し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物を得るであろう。

調製例１５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１５）

標記化合物を、調製例１１の化合物の製法にしたがって調製しうる。

調製例１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１６）

標記化合物を、通常の水素化反応にしたがって調製しうる。（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１当量）、塩酸、Ｐｄ／Ｃのエタノール中混合物を、出発物質が消失するまで１ａｔｍで水素化してもよい。混合物をセライトにかけて濾過し、有機相を真空下で蒸発し、標記粗生成物を得るであろう。

調製例１７：３−（５−メチル−２−チエニル）−１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（Ｐ１７）

標記化合物を、パラジウム媒介カップリング反応を用いて、例えば、２−ブロモ−５−メチルチオフェンおよび１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから出発して調製しうる。例えば、２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１．３当量）のＴＨＦ中溶液に、１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４当量）を室温で添加してもよく、得られた混合物を８０℃で１．５時間攪拌するであろう。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタンと水酸化ナトリウム（１Ｍ）間に分配するであろう。有機相を減圧下で蒸発し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得るであろう。

調製例１８：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−メチル−２−チエニル）−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１８）

標記化合物を、亜鉛媒介シクロプロパン化法にしたがって調製しうる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，６９６７）。例えば、ＤＣＭ中３−（５−メチル−２−チエニル）−１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１当量）を、０℃でジエチル亜鉛（６当量、ヘキサン中１Ｍ）およびジヨードメタン（１２当量）のＤＣＭ中攪拌混合物に添加してもよい。出発物質の消失後（ＭＳでモニター）、ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得るであろう。

調製例１９：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−メチル−２−チエニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１９）

標記化合物を、例えば、塩化アシル試薬を用いるベンジル除去にしたがって調製してもよい（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５３４）。水素化法もまた可能である。例えば、０℃で、（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−メチル−２−チエニル）−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１当量）の１，２−ジクロロエタン中溶液に、１−クロロエチルクロロギ酸塩（１．２当量）を添加してもよい。（ＭＳによって物質の消失の始まりがモニターされるのに）必要な時間反応混合物を還流した後、溶媒を真空下で除去し、メタノールを添加し、混合物を４時間還流するであろう。溶媒を除去し、残渣をＨＣｌ（０．５Ｎ）で処理し、次いで、ＮａＯＨで塩基性化した後混合物をエーテルで抽出し、標記化合物を得るであろう。

調製例２０：ジエチル−２−（６−キノオキサリニル）−２−ブテンジオアート（Ｐ２０）

標記化合物を、一般試薬としてマレイン酸ジエチルまたはフマル酸ジエチルを用いて、パラジウム媒介カップリング反応によって調製しうる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，６５４５）。例えば、６−ブロモキノキサリン（１当量）、マレイン酸ジエチル（２．３当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．１当量）および炭酸カリウム（２当量）のＤＭＦ中混合物を、１００℃に加温し、１６時間攪拌してもよい。水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得るであろう。

調製例２１：ジエチル−１−（６−キノオキサリニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸塩（Ｐ２１）

標記化合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムに基づくシクロプロパン化法により調製しうる。例えば、粉砕した水酸化ナトリウム（２当量）を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２当量）のＤＭＳＯ中攪拌養鶏に少量ずつ添加してもよい。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌してもよく、次いで、ＤＭＳＯ中ジエチル−２−（６−キノオキサリニル）−２−ブテンジオアート（１当量）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌してもよい。反応温度を０℃に下げ、ＮＨ_４Ｃｌ（水性飽和溶液）を、次いで、Ｅｔ_２Ｏをゆっくりと加えるであろう。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発し、標記化合物を得てもよい。

調製例２２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（６−キノオキサリニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２２）

標記化合物を、カルボン酸へのエステル加水分解、次いで、尿素を用いるイミドへの環化にしたがって調製しうる。例えば、室温で、ジエチル−１−（６−キノオキサリニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸塩（１当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、水中水酸化リチウム（２．５当量）を添加してもよく、反応混合物を８０℃に加温し、８時間攪拌した。室温に冷却した後、６Ｎ塩酸をｐＨ４−５になるまで添加し、混合物を最初の容量の１／３まで減圧下で濃縮してもよい。水性溶液を、（ＭｅＯＨおよび２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジに通し、有機相を減圧下で蒸発し、残渣を乾燥機で乾燥し、対応する粗ジカルボン酸中間体を得てもよい。該物質をキシレンで懸濁し、尿素（２当量）を添加し、反応物を５時間還流するであろう。２％水性塩酸で抽出した後、水性混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、標記化合物を得るであろう。

調製例２３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノキサリン（Ｐ２３）

標記化合物を、ビトライドまたはボランに基づく還元法にしたがって調製しうる。例えば、０℃でＢＨ３−ＴＨＦ複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２当量）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（６−キノオキサリニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１当量）を滴下してもよい。添加後、得られた混合物を、室温にし、４時間還流するであろう。混合物を０℃に冷却し、次いで、メタノールおよび塩酸（６Ｍ溶液）を添加し、次いで、有機溶媒を真空下で除去するであろう。水酸化ナトリウム（５Ｍ）の溶液を、ｐＨが９−１０に達するまで添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機相を真空下で蒸発し、粗標記生成物を得るであろう。

調製例２４：ジエチル−２−（５−キノリニル）−２−ブテンジオアート（Ｐ２４）

室温で、５−ブロモ−２−メチルキノリン（２．８７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、マレイン酸ジエチル（５．１５ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．１６ｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．４２ｇ）および炭酸カリウム（３．８０ｇ）を続けて添加し、次いで、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（シクロヘキサン−酢酸エチル １００〜６０％で溶出しながら）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として３．５１ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋。

調製例２５：１−（５−キノリニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（Ｐ２５）

水素化ナトリウム（０．９３ｇ）を、０．５時間後室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．１２ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に少量ずつ添加し、透明反応混合物を０℃に冷却し、ジエチル−２−（５−キノリニル）−２−ブテンジオアート（Ｐ２４、３．４８ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液を素早く添加し、水（３０ｍＬ）を添加した後０．５時間攪拌し続けた。混合物を、エーテル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、（シクロヘキサン−酢酸エチル １００〜７０％で溶出しながら）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として３．０２ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４［ＭＨ］^＋。

調製例２６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（５−キノリニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２６）

室温で、１−（５−キノリニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（Ｐ２５、３．０２ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中攪拌溶液に、水（２３ｍＬ）中水酸化リチウム（２．３１ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃に加温し、８時間攪拌した。室温に冷却した後、塩酸（３７％）をｐＨ４−５になるまで添加し、混合物を減圧下で一部濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機相を減圧下で蒸発し、１００℃の真空乾燥機で一晩乾燥し、白色固体として１．７ｇの固形物質を得た。
該物質の一部（０．８５ｇ）をキシレン（６５ｍＬ）で懸濁し、尿素（１．０ｇ）を添加し、反応混合物を、一晩加熱還流した。反応を室温に冷却した後、混合物を、２％水性塩酸で抽出し、水性溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３で約８とし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を、（ＭｅＯＨおよび２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶出しながら）ＳＣＸカートリッジに通して、１２０ｍｇの粗標記化合物を得た。該方法を、残存部分（８５ｍｇ）について繰り返した。２種の粗生成物を合し、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％〜９６％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６５ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［ＭＨ］^＋。

調製例２７：５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン（Ｐ２７）

０℃で、ボラン−ＴＨＦ複合体（２．８ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、１−（２−メチル−６−キノリニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２６、１６５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下し、次いで、反応混合物を室温にし、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（２Ｎ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ）をｐＨが約９になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００〜９０％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色泡沫として標記化合物を得た（２８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１［ＭＨ］^＋。

調製例２８：２−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン（Ｐ２８）

２−ブロモピリミジン（０．８８ｇ）の乾テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（Ｐ１３、１．２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ）およびフッ化セシウム（２．５９ｇ）を室温で添加し、得られた混合物を、８０℃で６時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエーテルと水間に分配し、有機相を減圧下で蒸発した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％〜９６％で溶出しながら）シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０．２３ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８［ＭＨ］^＋。

調製例２９：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２９）

水素化ナトリウム（８０ｍｇ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．４３ｇ）のスラリーに、ＤＭＳＯ（無水、２．５ｍＬ）を滴下し（気体発生）、得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、２−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン（Ｐ２８、０．２３ｇ）のＤＭＳＯ（無水、１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を７７℃で０．５時間攪拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発し、粗標記化合物を得（０．１５ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２［ＭＨ］^＋。

調製例３０：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３０）

０℃および窒素雰囲気下、（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２９、１００ｍｇ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、１−クロロエチルクロロギ酸塩（０．０５２ｍＬ）を添加し、１０分後、反応混合物を還流し、２．５時間攪拌した。反応混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発し、メタノール（４ｍＬ）で溶解された粗生成物を得、次いで、溶液を２．５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％〜９４％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（５０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２［ＭＨ］^＋。

調製例３１：３−［（３−シクロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ３１）

標記化合物を、ＷＯ２００５１１８５４９に報告のように調製した。

実施例１：２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン塩酸塩（Ｅ１）

（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチルキノリン（１５０ｍｇ）、３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２３６ｍｇ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１１９ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、１５０ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．１３ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ_２Ｏで磨砕し、淡黄色固体として１３６ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：１０．３６（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［ＭＨ］^＋。

実施例２：２−エチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール塩酸塩（Ｅ２）

５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール（５０ｍｇ）および３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６０ｍｇ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、１５０ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ_２Ｏで磨砕し、白色の吸湿性固体として１２ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤ_３ＯＤ）：メタノール−ｄ_４） δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，１Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．４１（ｍ，１Ｈ）、塩酸プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．５［ＭＨ］^＋。

実施例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノキサリン塩酸塩（Ｅ３）

標記化合物を、実施例１および２の調製と同様の方法により、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−６−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノキサリンおよび３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて調製してもよいと考えられている。

実施例４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ４）

標記化合物を、実施例１および２の調製と同様の方法により、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて調製してもよいと考えられている。

実施例５：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（５−メチル−２−チエニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ５）

標記化合物を、実施例１および２の調製と同様の方法により、（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（５−メチル−２−チエニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて調製してもよいと考えられている。

実施例６：５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン 塩酸塩（Ｅ６）

５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン（Ｐ２７、２８ｍｇ）、３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ５、４７ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｍｇ）およびＮａＩ（２４ｍｇ）ＤＭＦ（無水、０．６ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％〜９６％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１８ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ、０．０３８ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ_２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として１８ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．２１−１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８５−９．００（ｍ，１Ｈ）、８．５４−８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．４６−８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．９０−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．００−１．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［ＭＨ］^＋。

実施例７：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ７）

（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３０、２５ｍｇ）、３−［（３−シクロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ５、５５ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ）およびＮａＩ（２７ｍｇ）のＤＭＦ（無水、０．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％〜９０％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２１ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ、０．０５２ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ_２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として２１ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７３（ｄ，２Ｈ）、８．５５−８．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ３９８（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］^＋。

実施例８：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ８）

（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３０、２５ｍｇ）、３−［（３−シクロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ３１、５５ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ）およびＮａＩ（２７ｍｇ）のＤＭＦ（無水、０．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％〜９０％で溶出しながら）フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２１ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ、０．０５２ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、こうして得られた物質をＥｔ_２Ｏで磨砕し、２１ｍｇの白色のわずかに吸湿性の固体として標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４４−１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６８−８．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，３Ｈ）３．１９−３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ ４２９（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］^＋。

本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。

本明細書および請求項がその一部をなす出願は、後願についての優先権の基礎として用いられうる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせに関与しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求項の形をなし、実施例の方法によりおよび限定されることなく、本請求項を包含しうる。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中；
   Ｇは、５または６員の芳香族複素環基であるか、あるいは窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する９または１０員の二環式芳香族複素環基であり、ここで、Ｇは、ピリジル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルではなく；
   ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
   Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群より選択されるか；または、基Ｒ_５に相当し；
   Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   ｎは、２または３であり；
   Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ_２−であり；
   Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ_５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは２−ピロリジノニルであり、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
   で示される化合物またはその塩。
2. Ｇが、キノリニル、ベンゾオキサゾリルまたはピリミジルである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ_１が、Ｃ_１−４アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
4. Ｒ_２が水素であって、ｎが１である、請求項１、２または３記載の化合物。
5. Ｘが−Ｓ−である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ_４が、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいオキサゾリルである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 置換されていてもよいフェニルが、４−トリフルオロメチルフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルである、請求項６記載の化合物。
8. 置換されていてもよいオキサゾリルが、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イルまたは２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イルである、請求項６記載の化合物。
9. Ｒ_３がメチルである、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
10. 式（Ｉ）’：
    

    

    ［式中：Ｇ、ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１の記載と同義である］
    を有する、請求項１記載の化合物またはその塩。
11. 式（ＩＣ）：
    

    

    ［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１−９のいずれかの記載と同義である］
    を有する請求項１記載の化合物またはその塩。
12. 式（ＩＤ）：
    

    

    ［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１−９のいずれかの記載と同義である］
    を有する請求項１記載の化合物またはその塩。
13. 式（ＩＥ）：
    

    

    ［式中：Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１−９のいずれかの記載と同義である］
    を有する請求項１記載の化合物またはその塩。
14. ２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン；
    ２−エチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール；
    ５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］キノリン；
    （１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−（２−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
15. 請求項１記載の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ_１、ｐおよびＧは請求項１の記載と同義である］
    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１の記載と同義であり、Ｌは脱離基である］
    で示される化合物と反応させ、その後、
    （ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
    （ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を別の式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換してもよいことを含む、方法。