ES2342511T3 - Derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzacepinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre cicloalquilo(C3-C7), bencilo y alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, siendo el grupo alquilo saturado o insaturado y estando eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, cicloalquilo(C3-C7) o con uno o más átomos de halógeno; - R2, R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, metilo, -OSO2R10, -OCOR10, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un grupo metoxi, o -(CO)-NR12R''12, o R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 forman conjuntamente un grupo -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- u -O-CH=CH-, - R6, R7, R8 y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 forman conjuntamente un grupo -O-(CH2)q-O-, - R10 representa un grupo seleccionado entre alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, NR11R''11 y alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, - R11 y R''11, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R11 y R''11 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado mono- o bi-cíclico que contiene de 5 a 8 eslabones y que eventualmente presenta otro heteroátomo seleccionado entre O y N, estando eventualmente sustituido dicho heterociclo con uno o más átomos de halógeno, - R12 y R''12, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - X representa O, NH o CH2, - m y p, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1, - n y q, idénticos o diferentes, representan cada uno 1 ó 2, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de
1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzacepinas,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
El objeto de la presente invención tiene por
objeto nuevos derivados de
1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzacepinas,
su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas
que los contienen.
Los compuestos de la invención bloquean los
canales HCN, "activados por hiperpolarización y modulados por
nucleótidos cíclicos"
(Hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide-gated channels''.
El bloqueo de los canales HCN inducido por los
derivados de la invención permite la utilización de los mismos en
tratamientos curativos o preventivos de todas aquellas patologías en
las que la actividad o la expresión de los canales HCN está
exacerbada y es anormal.
Estos compuestos de la invención pueden resultar
útiles en particular en el tratamiento curativo o preventivo del
dolor, especialmente del dolor neuropático e inflamatorio
(Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA,
Butler MP, Brown SM, Dubin AE. Neuronal
hyperpolarization-activated pacemaker channels drive
neuropathic pain, J. Neurosci. 2003; 23(4):
1169-78; Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH,
Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral
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nucleotide-modulated channel pacemaker channels in
acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007;
144(4): 1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan
Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in
Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 May 7), de la vejiga
hiperactiva (Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis E., Does
ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity?,
Int. Urol. Nephrol. 2008 Feb. 1), y de la sensación de sequedad
ocular (Ingram SL, Williams JT., Modulation of the
hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic
nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons,
J. Physiol. 1996; 492-97-106;
Belmonte C., Eye dryness sensations añer refractive surgey: impaired
tear secretion or "phantom" cornea?, J. Refract. Surg. 2007;
23(6):598-602).
Los compuestos de la invención reducen de forma
directa y selectiva la actividad estimuladora cardíaca.
La reducción selectiva de la frecuencia cardíaca
inducida por los derivados de la invención permite su utilización a
título curativo o preventivo en distintas patologías en las que la
aceleración de la frecuencia cardíaca desempeña un papel
desencadenante o agravante. En particular, estos productos pueden
mejorar el tratamiento y el pronóstico a largo plazo de las
cardiopatías isquémicas (Dyer AR, Persky V, Stamler J, y col.,
Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and
mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies., Am. J.
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353:9-13; Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, y col.
Long-term heart rate reduction induced by the
selective I_{f} current inhibitor ivabradine improves left
ventricular function and intrinsic myocardial structure in
congestive heart failure, Circulation 2004;
109:1674-9); trastornos del ritmo ventriculares
o supraventriculares (James R, Arnold J, Alien J y col., The
effects of heart rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on
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55:311-7; Bernier M, Curtís JM, Hearse DJ.
Ischemia-induced and
reperfusion-induced arrhythmias: importance of heart
rate. Am. J. Physiol. 1989; 256.H21-H31),
patologías que constituyen un factor de riesgo vascular:
hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, reduciendo
considerablemente el desarrollo de lesiones ateroescleróticas y sus
complicaciones (Beere PA, Glagov S, Zarins CK., Retarding effect
of lowered heart rate on coronary atherosclerosis, Science 1984;
226:180-2; Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB., The
influence of heart rate on coronary atherosclerosis, J. Cardiovasc.
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atherosclerosis in young postínfarction patients, Am. Heart J. 1988;
116: 1369-73; Perski A. Ollson G, Landou C y col.,
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relations to global severity and rate of progression of angiographic
lesions in men with myocardial infarction at a young age, Am. Heart
J. 1992; 123:609-16; Heidland UE, Strauer BE., Left
ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with
coronary plaque disruption, Circulation 2001;
104:1477-82).
En particular, se conocen de la solicitud EP 0
534 859 compuestos que reducen la frecuencia cardíaca de forma
directa y selectiva.
Se han descrito en la solicitud EP 0 161 604
derivados de benzacepinas para el tratamiento de afecciones
cardiovasculares y en la patente US 6.514.964 para el tratamiento de
afecciones relacionadas con los receptores integrinas.
El problema de la presente invención consistía
en obtener nuevos productos que redujeran la frecuencia cardíaca, a
la vez potentes, selectivos y seguros en su uso. Al respecto, es
interesante obtener compuestos que presenten pocos riesgos de
interacción medicamentosa.
La presente invención se refiere especialmente a
los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \bullet
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), bencilo y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, siendo el grupo alquilo saturado o insaturado y estando eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o con uno o más átomos de halógeno;
- \bullet
- R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, metilo, -OSO_{2}R_{10}, -OCOR_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un grupo metoxi, o -(CO)-NR_{12}R'_{12}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, o R_{4} y R_{5} forman conjuntamente un grupo -O-(CH_{2})_{q}-O-, -O-CH=CH-O- u -O-CH=CH-,
- \bullet
- R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o R_{6} y R_{7}, o R_{7} y R_{8}, o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un grupo -O-(CH_{2})_{q}-O-,
- \bullet
- R_{10} representa un grupo seleccionado entre alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, NR_{11}R'_{11} y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
- \bullet
- R_{11} y R'_{11}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{11} y R'_{11} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado mono- o bi-cíclico que contiene de 5 a 8 eslabones y que eventualmente presenta otro heteroátomo seleccionado entre O y N, estando eventualmente sustituido dicho heterociclo con uno o más átomos de halógeno,
- \bullet
- R_{12} y R'_{12}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- X representa O, NH o CH_{2},
- \bullet
- m y p, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1,
- \bullet
- n y q, idénticos o diferentes, representan cada uno 1 ó 2,
sus isómeros ópticos cuando existen, así como
sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden mencionar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, canfórico, pamoico,
1,5-naftalenodisulfónico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición
de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{1} representa un
grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o
cicloalquilalquilo donde la parte cicloalquilo comprende de 3 a 7
átomos de carbono y la parte alquilo comprende de 1 a 6 átomos de
carbono y es lineal o ramificada, sus isómeros ópticos cuando
existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{5} idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, saturado o insaturado, u
-OCOR_{10} donde R_{10} representa un grupo
NR_{11}R'_{11} tal como se ha definido anteriormente, sus
isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un
ácido farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente R_{11} y R'_{11} representan
cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sus isómeros ópticos
cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa 0, sus
isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un
ácido farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa 1 y X
representa CH_{2}, sus isómeros ópticos cuando existen, así como
sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales p representa 0, sus
isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales p representa 1, sus
isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un
ácido farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos para los cuales R_{1} representa un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, m representa 0, n representa 1 y
p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición
de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos siguientes:
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable;
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
\bullet
N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable;
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1-3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-4-oxobutano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable;
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-4-oxobutano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable;
\bullet Dimetilcarbamato de
7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene igualmente por
objeto el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula
(I) a partir de un compuesto de fórmula (II):
donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se han definido para la fórmula
(I),
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación, para conducir al compuesto de fórmula (III):
donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se han definido
anteriormente,
el cual se reduce para obtener el compuesto de
fórmula (IV):
donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se han definido
anteriormente,
el cual se somete a reacción:
- \bullet
- cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa cero, con cloruro de acriloílo, para obtener el compuesto de fórmula (V):
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido anteriormente,
- que se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido para la fórmula (I),
- para obtener los compuestos de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa cero:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido para la fórmula (I),
- \bullet
- o bien, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) donde (X)_{m} representa O o NH, con difosgeno, para obtener el compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido anteriormente,
- que se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VIII):
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- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido para la fórmula (I) y X' representa O o NH,
- para obtener los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa 1 y X representa O o NH:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido para la fórmula (I) y X' representa O o NH,
\newpage
- \bullet
- o bien, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales (X)_{m} representa CH_{2}, con gamma-butirolactona, para obtener el compuesto de fórmula (IX):
- en la que R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido anteriormente,
- el cual se oxida en el compuesto de fórmula (X):
- donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido anteriormente,
- el cual se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VI), para obtener los compuestos de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa 1 y X representa CH_{2}:
\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas ópticamente activas de los compuestos
de fórmula (I) se obtienen ya sea a partir de formas ópticamente
activas de los intermedios de síntesis de fórmulas (VI) y (VIII), ya
sea por desdoblamiento de las formas racémicas de los compuestos de
fórmula (I), según métodos conocidos en la literatura.
Los compuestos de la invención bloquean los
canales HCN, "activados por hiperpolarización y modulados por
nucleótidos cíclicos"
(Hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide-gated channels''.
El bloqueo de los canales HCN inducido por los
derivados de la invención permite su utilización en tratamientos
curativos o preventivos de todas las patologías en las que la
actividad o la expresión de los canales HCN está exacerbada y es
anormal.
Estos compuestos de la invención pueden resultar
útiles en particular en el tratamiento curativo o preventivo del
dolor, especialmente dolor neuropático e inflamatorio, de la vejiga
hiperactiva, así como de la sensación de sequedad ocular.
Los compuestos de la invención reducen de forma
directa y selectiva la actividad estimuladora cardíaca.
La reducción selectiva de la frecuencia cardíaca
inducida por los derivados de la invención permite su utilización a
título curativo o preventivo en las distintas patologías en las que
una aceleración de la frecuencia cardíaca desempeña un papel
desencadenante o agravante. Estos productos pueden mejorar en
particular el tratamiento y pronóstico a largo plazo de las
cardiopatías isquémicas en sus diferentes expresiones clínicas:
angor estable, síndromes coronarios agudos: angor inestable,
síndromes de amenaza e infarto de miocardio,
post-infarto; insuficiencias cardíacas tanto
sistólicas como diastólicas y en sus formas crónica o aguda;
trastornos del ritmo ventriculares o supraventriculares, patologías
que constituyen un factor de riesgo vascular: hipertensión arterial,
diabetes, hipercolesterolemia, reduciendo considerablemente la
disfunción endotelial, el desarrollo de lesiones ateroescleróticas y
sus complicaciones. Estos productos pueden permitir asegurar una
protección miocárdica en pacientes de riesgo durante la cirugía o
durante el shock séptico. Además, la reducción de la frecuencia
cardíaca puede formar parte del tratamiento de enfermedades tales
como hipertiroidismo, que viene acompañado de una taquicardia
sinusal.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio
activo un compuesto de fórmula (I), o su sal de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se mencionarán en particular aquellas que son convenientes
para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular
o subcutánea), per- o trans-cutánea,
nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente
los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales,
cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos,
preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o
nasales.
Además del compuesto de fórmula (I), las
composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o
varios excipientes o vehículos tales como diluyentes, lubrificantes,
ligantes, agentes de desintegración, absorbentes, colorantes,
edulcorantes.
Como ejemplos de excipientes o vehículos, se
pueden mencionar:
- \bullet
- como diluyentes; lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina;
- \bullet
- como lubrificantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol;
- \bullet
- como ligantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelusa sódica y polivinilpirrolidona;
- \bullet
- como desintegrantes; agar, ácido algínico y su sal sódica, mezclas efervescentes.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de principio activo de fórmula (I)
en la composición farmacéutica está comprendido preferentemente
entre el 5% y el 50% en peso.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad
de la afección, así como según la toma de tratamientos eventuales
asociados y se escalona entre 0,5 mg y 500 mg en una o varias tomas
al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los
ejemplos han sido determinadas según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética
nuclear, espectrometría de masas).
Las preparaciones describen la preparación de
intermedios de síntesis.
Abreviaturas:
- BINAP:
- 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo
- C.C.M.:
- cromatografía en capa fina
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- eq.:
- equivalente
- IR:
- infrarrojo
- PEG 300:
- polietilenglicol con un peso molecular medio de 300 g/mol
- THF:
- tetrahidrofurano
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Etapa
1
En 8,4 g (215 mmol/2 eq) de amiduro de sodio en
10 ml de tolueno, se vierten 24 g (107 mmol) de bromoveratrol y
después 25 g (215 mmol/2 eq) de 1,1-dietoxietileno.
Se lleva a 80ºC durante 4 h 30 min, se enfría a -10ºC, se
vierten 50 ml de agua y luego 50 ml de tolueno. Se separan las fases
y se vuelve a extraer la fase acuosa con tolueno. Las fases
toluénicas juntas se lavan con agua hasta pH neutro y luego se
concentran. Se somete a cromatografía el residuo en 600 g de sílice
(eluyente: diclorometano) para obtener el producto deseado.
Etapa
2
A 7,5 g (29,7 mmol) del compuesto anterior en
solución en 120 ml de THF, se añaden 30 ml de una solución acuosa
molar de ácido clorhídrico. Se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante 19 horas, luego se evapora el THF al máximo. Se
recoge la masa blanca obtenida en 150 ml de agua y se agita durante
1 h a 5ºC. Después de filtración, 3 lavados con 15 ml de agua y
secado al vacío, se recupera el producto deseado.
Etapa
3
A 4,73 g (26,5 mmol) del compuesto anterior en
suspensión en 138 ml de metanol a 0ºC, se añaden, en 2 veces, en 5
min, 1,21 g (31,8 mmol) de borohidruro de sodio. Tras 1 hora bajo
agitación a 0ºC, se vierte en 350 ml de agua, luego se extrae 3
veces con 100 ml de diclorometano. Se lavan 2 veces con 50 ml de
agua las fases orgánicas juntas, luego se secan en sulfato de
magnesio y se concentran para obtener el producto deseado.
Etapa
4
Se llevan a reflujo durante 2 h 30 min 4,55 g
(25,3 mmol) del compuesto anterior, 11,9 g (45,5 mmol/1,8 eq) de
trifenilfosfina y 10,05 g (30,3 mmol/1,2 eq) de tetrabromometano en
150 ml de éter. Después de su enfriamiento, se filtra el residuo
insoluble sobre fritado y se enjuaga 5 veces con 50 ml de éter. Tras
la concentración de los filtrados, el residuo se somete a
cromatografía en 550 g de sílice (eluyente: diclorometano) para
obtener el producto deseado.
Etapa
5
6,0 g (24,8 mmol) del compuesto anterior y 8,64
g (32,2 mmol/1,3 eq) de cianuro de tetrabutilamonio en 125 ml de THF
se agitan a temperatura ambiente durante 21 horas. Después de
concentración del medio reactivo, se somete a cromatografía el
residuo en 350 g de sílice (eluyente: diclorometano) para obtener el
producto deseado.
Etapa
6
A 4,01 g (21,2 mmol) del compuesto anterior en
solución en 60 ml de metanol y 60 ml de metanol amoniacal 7N, se
añaden 2 ml de níquel de Raney. Se hidrogena a temperatura ambiente
y presión atmosférica durante 6 h 30 min. Entonces se filtra sobre
celita, se enjuaga con metanol y se concentra para obtener el
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En 62,4 g (464 mmol/1,2 eq) de cloruro cúprico,
76 ml (580 mmol/1,5 eq) de tert-butilnitrito y 483
ml (7,34 mol/19 eq) de acrilonitrilo en 475 ml de acetonitrilo a
temperatura ambiente, se vierten gota a gota en 1 hora 100 g (386
mmol) de 2,6-dibromoanilina en solución en 380 ml de
acetonitrilo. Se mantiene 1 hora más bajo agitación a temperatura
ambiente, después se vierte el medio reactivo en 1 l de una
disolución acuosa al 20% de ácido clorhídrico. Se extrae la fase
acuosa con tolueno y las fases toluénicas juntas se lavan con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Tras concentración,
se obtiene el producto deseado, que se introduce tal cual en la
siguiente etapa.
Etapa
2
Se disuelve el compuesto anterior en 1.400 ml de
ácido acético. Se añaden de una sola vez 68 g (1,04 mol/2,7 eq) de
polvo de zinc. Se desarrolla lentamente una exotermia hasta 58ºC.
Tras 1 hora de contacto, se vierte el medio reactivo sobre 3 kg de
hielo. Se extrae la fase acuosa obtenida con 1 l, luego con 500 ml
de tolueno. Se lavan las fases toluénicas juntas con una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de concentración, el
residuo se somete a cromatografía sobre sílice para obtener el
producto deseado.
Etapa
3
Sobre amiduro de sodio (1,91 mol/4 eq) en 3 l de
amoníaco líquido, se añaden 138 g (477 mmol) del compuesto anterior
en forma sólida. Después de 2 horas bajo agitación a reflujo de
amoníaco, se bloquea la reacción mediante la adición de 102 g (4 eq)
de cloruro de amonio sólido, después se deja evaporar el amoníaco.
El residuo se recoge con 1 l de éter, se agita, luego se filtra el
sólido y se enjuaga con éter. Después de concentración de los
filtrados juntos, el residuo se somete a cromatografía en 2 kg de
sílice (eluyente: diclorometano) para obtener el producto
deseado.
Etapa
4
Sobre 75 g (360 mmol) del compuesto anterior en
375 ml de etanol a temperatura ambiente, se añade una solución de 38
g (612 mmol/1,7 eq) de hidróxido potásico en disolución en 125 ml de
agua. Se lleva a reflujo durante 16 horas, después se evapora el
etanol. Se añade 1 l de agua, se lava la fase acuosa 2 veces con 250
ml de éter, luego se acidifica hasta un pH 1 con ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y
se seca para obtener el producto deseado.
Etapa
5
Se mezclan 79 g (348 mmol) del compuesto
anterior y 39 g (417 mmol/1,2 eq) de
1,1-dimetil-2-hidroxietilamina
en 800 ml de xileno. Se calienta a 140ºC durante 6 horas, realizando
un arrastre azeotrópico del agua. Después se deja enfriar y se
mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante toda la
noche. El precipitado que se ha formado (esencialmente ácido de
partida) se filtra y se lava con tolueno. Se concentran los
filtrados juntos para obtener el producto deseado.
Etapa
6
En 800 ml de tolueno, a temperatura ambiente, se
mezclan 48 g (171 mmol) del compuesto anterior, 37,3 g (205 mmol/1,2
eq) de benzofenonimina, 1,57 g (1,71 mmol/0,01 eq) de
di-paladio-tris(dibencilidenacetona),
3,2 g (5,14 mmol/0,03 eq) de BINAP y 23 g (240 mmol/1,4 eq) de
tert-butilato de sodio. Se calienta a 85ºC durante
24 horas, añadiendo 9,3 g (0,3 eq) de benzofenonimina 4 horas
después. Después parar el calentamiento, se filtran los residuos
insolubles a alrededor de 50ºC, luego se concentra el filtrado para
obtener el producto deseado, que se introduce tal cual en la
siguiente etapa.
Etapa
7
Se llevan a reflujo durante 1 h 30 min 117 g
(aproximadamente 171 mmol) del compuesto anterior en 2.400 ml de
etanol que contiene 200 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se
concentra al máximo el disolvente, luego se recoge con 1,5 l de
agua. Se lava con éter la fase acuosa, se basifica mediante la
adición de carbonato de potasio sólido y luego se extrae con éter.
Tras secado sobre sulfato de magnesio y concentración de las fases
etéreas juntas, se recoge el producto deseado.
Etapa
8
En frío, sobre 11 g (57,5 mmol) del compuesto
anterior en suspensión en 220 l de agua, se vierten 18,6 ml (345
mmol/6 eq) de ácido sulfúrico concentrado manteniendo la temperatura
a menos de 15ºC. Se enfría entre 0 y 5ºC y se vierte gota a gota en
15 min una solución de 4,36 g (63,3 mmol/1,1 eq) de nitrito de sodio
en 25 ml de agua, se agita durante 5 min a 0ºC, después se vierte
gota a gota en 10 min, y manteniendo la temperatura a menos de 10ºC,
una solución de 144 mg (0,57 mmol/0,01 eq) de sulfato de cobre
pentahidratado en 166 ml de ácido sulfúrico acuoso 1M. Después, se
calienta a 80ºC durante 1 hora, luego se mantiene bajo agitación
toda la noche a temperatura ambiente. Se extrae con éter la fase
acuosa, se lavan las fases etéreas juntas con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y
se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre 500 g de
sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 90/10) para obtener el
producto deseado.
Etapa
9
Se llevan a 130ºC durante 45 horas 6 g (33 mmol)
del compuesto anterior y 2,7 g (8,3 mmol/0,25 eq) de carbonato de
cesio en 330 ml de carbonato de dimetilo. Después de filtración y
concentración del medio reactivo, se recoge el producto deseado.
Etapa
10
Sobre 6 g (31 mmol) del compuesto anterior en 50
ml de THF a 0ºC, se añaden gota a gota 120 ml de una disolución
acuosa a un 28% de amoníaco. Se mantiene bajo agitación a
temperatura ambiente durante 2 días, después se evapora al máximo el
THF. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases
orgánicas juntas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran
para obtener el producto deseado.
Etapa
11
Sobre 0,87 g (4,9 mmol) del compuesto anterior
en solución en 20 ml de THF, a temperatura ambiente, se vierten gota
a gota en 10 min, 1,39 ml (14,7 mmol/3 eq) de
borano-dimetilsulfuro, después se lleva a 70ºC
durante 24 horas. Se vuelve a la temperatura ambiente, se somete a
solvólisis con 7,5 ml de metanol anhidro y se lleva de nuevo a
reflujo durante 1 hora. Tras su evaporación, el residuo (0,99 g) se
somete a cromatografía en una columna de sílice de 50 g (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5) para obtener una primera
fracción del producto deseado y otra fracción del mismo producto en
forma de complejos de boro. Esta última fracción, después de su
tratamiento con etanol clorhídrico y su paso por
ácido-base, produce una fracción adicional del
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se llevan a 0ºC 68,7 g (431,6 mmol) de
3-metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo
en solución en 1.500 ml de diclorometano. Se añaden entonces gota a
gota en 1 h 15 min, 863 ml de una solución molar de tribromuro de
boro en el diclorometano (863 mmol/2 eq). Después, se deja subir de
nuevo a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vuelve a
aproximadamente 0ºC y se vierte sobre 1 kg de hielo. Se agita
durante 30 min a temperatura ambiente, se separan las fases y se
vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 500 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas juntas se lavan con 600 ml de agua, luego se
secan sobre sulfato de magnesio. Tras filtración y concentración, se
obtiene el producto buscado.
Etapa
2
A 8,0 g (55,1 mmol) del nitrilo anterior en
solución en 170 ml de metanol y 170 ml de metanol amoniacal 7N, se
añaden 8 ml de níquel de Raney. Se hidrogena a temperatura ambiente
y presión atmosférica hasta la absorción del volumen teórico de
hidrógeno. Entonces se filtra sobre celita, se enjuaga con metanol y
se concentra para obtener la amina buscada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede de la misma forma que para el
producto de la Preparación 3, pero partiendo de
4-metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se solubilizan 1,5 g (10,19 mmol) del producto
de la Etapa 1 de la Preparación 3 en 15 ml de dimetiformamida (DMF).
Se añaden 2,8 g (2 equivalentes) de carbonato de potasio, luego 2,3
ml (3 equivalentes) de bromuro de etilo y 100 mg (0,06 equivalentes)
de yoduro de potasio. Se calienta a 80ºC durante 3 horas el medio
reactivo. Después se enfría y se evapora la DMF en un evaporador
rotativo. El residuo obtenido se recoge con agua y se extrae con
diclorometano (CH_{2}Cl_{2}). Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtra y luego se evapora para producir 1,8 g de
aceite. Se purifica este aceite por cromatografía flash sobre 100 g
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} al 100%) para obtener el
producto esperado, que se cristaliza a temperatura ambiente.
Etapa
2
Se ponen en solución 1,5 g (8,65 mmol) del
producto de la Etapa 1 en 30 mi de metanol (MeOH). Se añaden 30 ml
de una solución de metanol amoniacal (7N) y 0,5 g de níquel de
Raney. Se hidrogena el medio reactivo bajo una presión de 1 bar, a
temperatura ambiente, durante toda la noche. Después, se filtra el
catalizador y se evapora en seco el filtrado. Se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se solubilizan 2,0 g (13,59 mmol) del producto
de la Etapa 1 de la Preparación 3 en 100 ml de diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}). Se enfría a 0ºC y se hace burbujear isobuteno a
través de la solución hasta saturación. Después, se añaden 0,2 ml de
ácido sulfúrico concentrado y se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se neutraliza la solución mediante adición de NaOH
(1N). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua, se seca
sobre MgSO_{4}, luego se filtra y se evapora en seco el filtrado.
Se obtiene un residuo que se purifica mediante cromatografía flash
sobre 150 g de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} al 100%) para
obtener el producto esperado en forma de un aceite.
\newpage
Etapa
2
Se ponen en solución 1,1 g (5,46 mmol) del
producto de la Etapa 1 en 30 ml de metanol (MeOH). Se añaden 30 ml
de una solución de metanol amoniacal (7N) y 0,5 g de níquel de
Raney. Se hidrogena el medio reactivo bajo una presión de 1 bar, a
temperatura ambiente, durante toda la noche. Después, se filtra el
catalizador y se evapora en seco el filtrado. Se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se ponen en solución 7,9 g (44,6 mmol) de
(5,6-dihidrociclobuta[4,5]-benzo[1,2-d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amina
en 80 ml de diclorometano. Se añaden 80 mi de agua y 6 ml (1,6
equivalentes) de una disolución acuosa de hidróxido sódico (12N). Se
añaden, en 15 minutos, 3,95 ml (1,1 equivalentes) de cloroformiato
de etilo y se agita a 25ºC durante 2 horas. Se decanta, se lava la
fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora en seco. Se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido de color marrón.
Etapa
2
Se solubilizan 7,5 g (30 mmol) del producto de
la Etapa 1 en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se vierte esta
solución gota a gota en una suspensión de 1,48 g (1,3 equivalentes)
de AlLiH_{4} en suspensión en 38 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Se agita durante 2 horas a 25ºC. Se hidroliza en frío en 2,7 ml de
agua, 2,7 ml de NaOH (20%) y después 2,7 ml de agua. Se filtra y se
evapora en seco el filtrado. Se obtienen 2,4 g de un residuo, que se
purifica mediante columna de cromatografía sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/etanol/NH_{4}OH: 95/5/0,5). Se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite de color marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 5 g (2,3 mmol) de
(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetonitrilo
en 50 ml de metanol. Se añaden 50 ml de una solución de
MeOH-NH_{3} (7N) y 0,5 g de níquel de Raney. Se
hidrogena bajo 5 bares de presión, a 25ºC, durante 4 días. Se filtra
sobre celita, se evapora en seco el filtrado. El residuo se recoge
en 50 ml de HCl (1N), se lava con acetato de etilo y después se
lleva la fase acuosa a un pH 10 añadiendo NaOH (20%). Se extrae
entonces con Et_{2}O, se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4},
se filtra y se evapora en seco. Se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
3 g (19 mmol) de 5-metoxibiciclo
[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo
en 45 ml de metanol y 45 ml de una solución 7M de metanol amoniacal
se hidrogenan en presencia de 1,5 g de níquel de Raney al 50% en
agua, a presión atmosférica. Tras dos horas de reacción, se filtra
el medio reactivo y se evapora para obtener el producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto de
la Preparación 9, pero utilizando
2,3-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto de
la Preparación 9, pero utilizando
2,3,4-trimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A 4,6 g (20 mmol) de clorhidrato de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina
en 60 ml de diclorometano, a temperatura ambiente, se añaden de una
vez 6,1 ml (44 mmol/2,2 eq) de trietilamina y se deja bajo agitación
30 min aproximadamente. Se añaden entonces gota a gota, en 40 min, 2
ml (22 mmol/1,1 eq) de cloruro de ácido ciclopropanoico. Se deja
bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h 30 min, después se
trasvasa a una ampolla de decantación, se añaden 60 ml de
diclorometano y se lava sucesivamente con 40 ml de agua, 2 veces con
40 ml de ácido clorhídrico 1N, 2 veces con 40 ml de una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con 40 ml de agua. Después
de secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración, se
recoge el producto deseado.
Etapa
2
A 1,2 g (30 mmol) de aluminohidruro de litio en
suspensión en 40 ml de THF, a temperatura ambiente, se añade gota a
gota una solución de 5,2 g (20 mmol) del compuesto anterior en 80 ml
de THF, luego se lleva a reflujo durante 4 h 30 min. Se enfría a
aproximadamente 0ºC, luego se añaden con precaución sucesivamente
0,79 ml de agua, 0,63 ml de una disolución acuosa al 20% de
hidróxido sódico y 2,9 ml de agua. Se deja bajo agitación toda la
noche a temperatura ambiente, se filtran las sales sobre fritado y
se enjuaga con THF. Se concentran los filtrados juntos para obtener
el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 12, Etapas 1 y
2, pero utilizando en la Etapa 1 cloruro de acetilo en lugar de
cloruro de ciclopropanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 12, Etapas 1 y
2, pero utilizando en la Etapa 1 cloruro de benzoílo en lugar de
cloruro de ciclopropanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 12, Etapas 1 y
2, pero utilizando en la Etapa 1 cloruro de ciclopentanoílo en lugar
de cloruro de ciclopropanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 12, Etapas 1 y
2, pero utilizando en la Etapa 1 cloruro de ciclobutanoílo en lugar
de cloruro de ciclopropanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A 2,9 g (15 mmol) de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina
en 7,5 ml de metanol, a temperatura ambiente, se añaden de una vez
2,1 ml (15 mmol/1 eq) de trietilamina, luego 2,3 ml (19 mmol/1,25
eq) de trifluoroacetato de etilo, gota a gota, en 20 min. Se deja
bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se
evapora en seco. Se recoge en 100 ml de diclorometano, se lava en 50
ml de ácido clorhídrico 1N, luego con 50 mi de agua y se seca sobre
sulfato de magnesio. Tras filtración y concentración, se recoge el
producto deseado.
Etapa
2
A 4,07 g (14,0 mmol) del compuesto de la Etapa 1
en 28 ml de THF, a aproximadamente 0ºC, se añaden gota a gota, en 10
min, 21 ml (21 mmol/1,5 eq) de una solución molar de borano en THF,
luego se lleva a reflujo durante 18 horas. Se deja enfriar y se
añaden gota a gota 14 ml de una solución de etanol clorhídrico 2,6N,
y después se lleva de nuevo a reflujo 2 horas. Se deja enfriar, se
filtra el sólido sobre fritado, se enjuaga con éter y se seca al
vacío para obtener clorhidrato y, tras tratamiento en medio básico,
el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
A 3,9 g (20 mmol) de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina
en 40 ml de acetona, a temperatura ambiente, se añaden de una vez
4,1 g (30 mmol/1,5 eq) de carbonato de potasio, luego se añaden gota
a gota rápidamente 1,9 ml (22 mmol/1,1 eq) de bromuro de alilo. Se
deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 60 horas, luego
se filtran las sales y se concentra el filtrado. El residuo (4,8 g)
se somete a cromatografía sobre 300 g de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 98/2/0,2) para obtener el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
En 60 ml de diclorometano, a temperatura
ambiente, se mezclan 2,9 g (15 mmol) de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina
y 1,3 ml (15 mmol/1 eq) de ciclopentanona. Se añaden después 4,8 g
(22,5 mmol/1,5 eq) de triacetoxiborohidruro de sodio, 0,86 ml (15
mmol/1 eq) de ácido acético, y se deja bajo agitación a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se vierten entonces 90 ml de una solución
acuosa 1N de hidróxido sódico, luego se extrae 2 veces con 120 ml de
éter. Se lavan las fases orgánicas juntas en 90 ml de agua, luego 90
ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan
sobre sulfato de magnesio. Tras filtración y concentración, se
recoge el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 19, pero
utilizando ciclobutanona en lugar de ciclopentanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se vierten a 0ºC en 1 hora 2,4 ml de anhídrido
tríflico (1,2 equivalentes) en una solución de 2 g (13,8 mmol) de
3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo
en 40 ml de diclorometano y 3,9 ml (2 equivalentes) de trietilamina.
Se deja bajo agitación 3 días a 25ºC. Se vierte el medio reactivo en
agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y evapora para obtener 3,8 g de un aceite. Este residuo se
purifica mediante cromatografía flash sobre 150 g de sílice;
eluyente = 100% de tolueno. Se obtiene el producto esperado en forma
de un
aceite.
aceite.
Etapa
2
Se solubilizan 2,7 g (9,74 mmol) del producto de
la Etapa 1 en 40 ml de metanol. Se añaden 40 ml de una solución de
MeOH-NH_{3} (7N) y 1 g de níquel de Raney. Se
hidrogena bajo 5 bares de presión a 25ºC durante 4 días. Se filtra
sobre celita, se evapora en seco el filtrado. Se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclan a 25ºC 2 g (13,8 mmol) de
3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo
en 40 ml de diclorometano, 3,9 g (2 equivalentes) de trietilamina y
1,63 ml (1,1 equivalentes) de cloruro de dimetilsulfamoílo. Se deja
bajo agitación 4 días a 25ºC. Se vierte el medio reactivo en agua,
se extrae con diclorometano, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y
evapora para obtener un aceite. Este residuo se purifica mediante
cromatografía flash sobre 70 g de sílice (eluyente:
diclorometano/tolueno: 50/50). Se obtiene el producto esperado en
forma de un sólido blanco.
Etapa
2
Se solubilizan 1,8 g (7,1 mmol) del producto de
la Etapa 1 en 40 ml de metanol. Se añaden 40 ml de una solución
MeOH-NH_{3} (7N) y 1 g de níquel de Raney. Se
hidrogena bajo 5 bares de presión a 25ºC durante 4 días. Se filtra
sobre celita, se evapora en seco el filtrado. Se obtiene un aceite
que se purifica mediante cromatografía flash sobre 50 g de sílice
(eluyente: diclorometano/etanol: 90/10). Se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 7 g (41,3 mmol) de
5,6-dihidrociclobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan-6-carbonitrilo
en 490 ml de etanol. Se añaden 70 ml de una solución al 28% de
NH_{4}OH y 1 g de níquel de Raney. Se hidrogena bajo 5 bares de
presión a 25ºC durante 3 días. Se filtra sobre celita, se evapora en
seco el filtrado. Se obtiene el producto esperado en forma de un
aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubiliza 1 g (4,8 mmol) de
(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol
en 20 ml de diclorometano y 1 ml de trietilamina. Se enfría a 0ºC y
se vierten 0,41 ml (1,1 equivalentes) de cloruro de mesilo. Se agita
1 hora a 25ºC. Se hidroliza con 30 g de hielo. Se decanta, se lava
con HCl (1N), después con H_{2}O, Se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y evapora. Se obtienen 1,2 g de un sólido de color beige, que
se disuelve en 30 ml de acetona. Se añaden 0,83 g de LiBr (2
equivalentes) y se agita 12 horas a 25ºC. Se evapora la acetona, se
recoge el residuo en agua y se extrae con dietil éter. La fase
orgánica se decanta, se seca sobre MgSCU, se filtra y se evapora. Se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se mezclan, en 10 ml de
acetonitrilo, 1,04 g (5 mmol) de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina,
0,44 ml (6 mmol/1,2 eq) de 2-bromoetanol y 2,07 g
(15 mmol/3 eq) de carbonato de potasio. Se lleva a reflujo durante
toda la noche, luego se lleva a sequedad. Se recoge el residuo con
diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio
para obtener, después de concentración, el producto buscado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como en la Preparación 25, pero
sustituyendo la
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
por
{[(7R)-3,4-dímetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A temperatura ambiente se mezclan, en 16 ml de
metil isobutil cetona, 1,04 g (5 mmol) de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina,
0,35 ml (5 mmol/1 eq) de bromoacetonitrilo y 2,16 g (20 mmol/4 eq)
de carbonato de sodio. Se lleva a reflujo durante toda la noche,
luego se lleva a sequedad. Se recoge el residuo con agua y se extrae
la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se
secan sobre sulfato de magnesio para obtener, después de
concentración, el producto esperado.
Etapa
2
En 0,21 g (5,4 mmol) de aluminohidruro de litio
en suspensión en 5 ml de THF, a temperatura ambiente, se vierte gota
a gota una solución de 1,1 g (4,5 mmol) del compuesto de la Etapa 1
en 10 ml de THF, luego se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante 5 horas. Se enfría a aproximadamente 0ºC y después
se añaden con precaución sucesivamente 0,14 ml de agua, 0,11 ml de
una disolución acuosa al 20% de hidróxido sódico y 0,51 ml de agua.
Se deja bajo agitación durante toda la noche a temperatura ambiente,
luego se filtran las sales sobre fritado y se enjuaga con THF. Se
concentran los filtrados juntos para obtener el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como en la Preparación 27, pero
sustituyendo la
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
por
{[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disuelven 62,8 g (358,4 mmol) de
3-(4-metoxi-5-metilfenil)propanonitrilo
en 390 ml de ácido acético. Se añaden entonces de una sola vez 58,8
g (716,8 mmol/2 eq) de acetato de sodio, luego gota a gota 20,2 ml
(394,2 mmol/1 eq) de bromo y se deja bajo agitación a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se vierte entonces el medio reactivo
en 2 l de agua y se extrae la fase acuosa 3 veces con 500 ml de
diclorometano. Se lavan sucesivamente las fases orgánicas juntas con
500 ml de agua, con 500 ml de una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y con 500 ml de agua, y se secan sobre sulfato
de magnesio. Después de concentración, se recoge el producto
esperado.
Etapa
2
En amiduro de sodio (925 mmol/2,5 eq) en 1.850
ml de amoníaco líquido, se vierten 94 g (370 mmol) del compuesto
anterior en solución en 230 ml de éter. Tras 3 horas bajo agitación
a reflujo de amoníaco, se bloquea la reacción mediante la adición de
99 g (5 eq) de cloruro de amonio sólido, y se deja evaporar el
amoníaco. Se recoge el residuo con 500 ml de agua y 500 ml de
diclorometano, se agita, se separan las fases y se vuelve a extraer
la fase acuosa 2 veces con 500 ml de diclorometano. Se secan las
fases orgánicas juntas sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se
somete a cromatografía el residuo (68 g) sobre 800 g de sílice
(eluyente: diclorometano/ciclohexano: 50/50) para obtener, tras
recristalización en 150 ml de isopropil éter, el producto
deseado.
Etapa
3
A 4,0 g (23,1 mmol) del compuesto anterior en
solución en 75 ml de metanol y 75 ml de metanol amoniacal 7N, se
añaden 3,3 ml de níquel de Raney. Se hidrogena a temperatura
ambiente y presión atmosférica durante 2 horas. Se filtra entonces
sobre celita, se enjuaga con metanol y se concentra para obtener el
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclan a temperatura ambiente 36,35 g (238,8
mmol) de
(3-metoxi-4-metilfenil)metanol
y 207,6 g (2,4 mmol/10 eq) de óxido de manganeso en 730 ml de
diclorometano. Se mantiene durante toda la noche bajo agitación a
temperatura ambiente, luego se filtra sobre celita y se enjuaga con
diclorometano. Después de concentración de los filtrados juntos, se
obtiene el producto buscado.
Etapa
2
Se disuelven a temperatura ambiente 35,5 g
(238,7 mmol) del compuesto anterior en 290 ml de diclorometano, se
añaden de una sola vez 29,4 g (358 mmol/1,5 eq) de acetato de sodio
y después se vierte gota a gota una solución de 15 ml (286,4
mmol/1,2 eq) de bromo en 130 ml de diclorometano. Se deja bajo
agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtra el
residuo insoluble, se lava el filtrado con una solución 1N de
tiosulfato de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de
concentración, se recristaliza el residuo en 130 ml de heptano para
obtener el producto deseado.
Etapa
3
Se disuelven 4,22 g (183,6 mmol/1 eq) de sodio
en 180 ml de etanol anhidro y se lleva a 0o. Se añaden entonces gota
a gota 29,7 ml (183,6 mmol/1 eq) de dietoxifosfonoacetonitrilo. Se
mantiene bajo agitación a 0ºC durante 30 min, se añaden por
fracciones 42,05 g (183,6 mmol) del compuesto anterior, luego se
deja de nuevo bajo agitación 30 min a 0ºC, y después a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se vierte el medio reactivo en 1.800 ml de
agua, se deja bajo agitación 30 min, se filtra el sólido, se lava
con agua y se seca al vacío para obtener el producto deseado.
Etapa
4
Se mezclan a temperatura ambiente 46 g (182,5
mmol) del compuesto anterior y 27,7 g (730 mmol/4 eq) de borohidruro
de sodio en 380 ml de isopropanol, y se lleva a reflujo durante 2
días (se añade 1 eq de borohidruro de sodio 1 día después). Entonces
se deja enfriar y se concentra. Se recoge el residuo en 630 ml de
una mezcla de agua y hielo, se acidifica hasta un pH de 1 mediante
la adición con precaución de 90 ml de ácido clorhídrico concentrado.
Se extrae esta fase acuosa 2 veces con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de
concentración, se recristaliza el residuo en 100 ml de heptano para
obtener el producto deseado.
Etapa
5
Se procede como en la Etapa 2 de la Preparación
29 para obtener el producto esperado.
\newpage
Etapa
6
Se procede como en la Etapa 3 de la Preparación
29 para obtener el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se solubilizan a temperatura ambiente 35 g
(159,6 mmol) de
7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
en una mezcla de 525 ml de etanol y 175 mi de acetato de etilo. Se
añaden entonces 7 g (20% en peso) de paladio/carbono al 10% y se
hidrogena a 65ºC bajo una presión de 3,5 bares durante 22 horas. Se
filtra el catalizador sobre celita, se enjuaga en una mezcla
etanol/acetato de etilo y se evapora en seco para obtener el
producto deseado.
Etapa
2
Se enfrían a 0ºC 22,13 g (100 mmol) del producto
obtenido en la Etapa 1 en suspensión en 250 ml de THF. Se añaden
entonces gota a gota en 15 min 250 ml de borano/THF (1M en THF) y se
calienta a 80ºC durante 24 horas. Se enfría y se añaden gota a gota
250 ml de etanol y después 150 ml de etanol clorhídrico 2,6N. Se
lleva a reflujo durante 40 min, luego se filtra el ligero residuo
insoluble y se evapora en seco. El residuo así obtenido se
recristaliza en una mezcla de 150 ml de isopropanol y 20 ml de agua
para obtener el producto buscado.
Etapa
3
Se ponen en solución a temperatura ambiente 70 g
(287,2 mmol) del producto obtenido en la Etapa 2 en 1.200 ml de
diclorometano y se añaden de una sola vez 100 ml (718 mmol/2,5 eq)
de trietilamina. Se lleva a 0ºC y se vierte gota a gota una solución
de 25,8 ml (315,9 mmol/1,1 eq) de cloruro de acriloílo en 270 ml de
diclorometano, manteniendo la temperatura a aproximadamente 0ºC.
Después de 2 horas a 0ºC, se mantiene bajo agitación toda la noche a
temperatura ambiente. Se lava entonces con 750 ml de agua, 750 ml de
ácido clorhídrico 1N y 750 ml de agua y se seca sobre sulfato de
magnesio. Tras filtración y evaporación, se somete a cromatografía
el residuo sobre 3,2 kg de sílice (eluyente: diclorometano/etanol:
95/5), y se recristaliza en isopropanol. Después de filtración sobre
frita y secado al vacío a 50ºC, se obtiene el producto deseado.
Etapa
4
Se ponen en solución, en 5 ml de THF, 1,05 g
(4,0 mmol) del producto obtenido en la Etapa 3 y 0,82 g (4,0 mmol)
de
{[(7R,S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.
Se lleva a reflujo (baño de aceite a 90ºC) durante toda la noche,
bajo corriente de nitrógeno, para que el disolvente se evapore
progresivamente. El residuo obtenido se somete a cromatografía
directamente sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/ amoníaco:
95/5/0,5). Tras solubilización en isopropanol, se trata con 1,1 eq
de éter clorhídrico y se mantiene bajo agitación hasta
precipitación. Después de secado, el sólido obtenido se materializa
en una mezcla de acetato de etilo (10 mi) y acetonitrilo (20 ml),
para obtener, después de filtración y secado, el producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
racémica por
{[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.
Punto de fusión (M.K.):
155-158ºC.
Poder rotatorio: disolvente: DMSO, C = 0,01
g/cm^{3}, T = 20ºC, L = 589 nm, \alpha_{D} = -1,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
racémica por
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina.
Punto de fusión (M.K.):
157-160ºC
Poder rotatorio: disolvente: DMSO, C = 0,01
g/cm^{3}, T = 20ºC, L = 589 nm, \alpha_{D} = +1,6.
IR (cm^{-1}): 2438 (NH^{+}), 1625 (C=O),
1234-1203-1179
(C-O-C), 865-846
(CH-Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el producto esperado mediante
salificación de la
N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-3-oxopropano-1-amina
(1,32 g; 2,82 mmol), obtenida por retorno a la base del clorhidrato
obtenido en el Ejemplo 3a, por ácido fumárico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el producto esperado mediante
salificación de la
N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-3-oxopropano-1-amina
obtenida por retorno a la base del clorhidrato obtenido en el
Ejemplo 3a, por ácido pamoico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el producto esperado mediante
salificación de la
N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina
obtenida por retorno a la base del clorhidrato obtenido en el
Ejemplo 3a, por ácido 1,5-naftalenodisulfónico.
RMN-^{1}H:
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
racémica por
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina
y el THF por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por el producto de la Preparación 1 y el THF por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por
[2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etil]metilamina.
\newpage
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por
[(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por el producto de la Preparación 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por el producto de la Preparación 11. Se realiza la salificación en
presencia de ácido fumárico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 4 la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por el producto de la Preparación 9 y el THF por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 1, pero
sustituyendo en la Etapa 1 la
7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
por
8-metoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
y en la Etapa 4 la
(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
racémica por
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina
y el THF por dioxano.
\newpage
Etapa
1
Se procede como en la Etapa 4 del Ejemplo 1,
pero sustituyendo la
[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamina
por bencilamina.
Etapa
2
Se solubilizan en 20 ml de acetonitrilo 1,7 g
(4,6 mmol) del producto obtenido en la Etapa 1 y 1,25 g (1
equivalente) del producto de la Preparación 24. Se añaden 5,1 g (8
equivalentes) de K_{2}CO_{3} y se calienta a reflujo durante 24
horas. Se enfría, se filtra y se evapora el filtrado. Se obtiene un
residuo que se purifica mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etanol: 95/5) para obtener el producto
esperado en forma de un aceite.
Etapa
3
Se solubilizan 2,3 g (4,1 mmol) del producto
obtenido en la Etapa 2 en 46 mi de etanol. Se añaden 230 mg de Pd/C
al 5% y se hidrogena bajo presión de 1 bar y a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se filtra sobre celita, se enjuaga con etanol y se
evapora en seco el filtrado. Se obtienen 1,95 g de un residuo que se
solubiliza en 15 ml de etanol. Se añaden 2,5 ml de una solución de
Et_{2}O-HCl (2M). Se cristaliza un producto que se
filtra y se seca. Se obtiene el producto esperado en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan a temperatura ambiente 0,93 g (3,6
mmol/1 eq) del producto de la Etapa 3 del Ejemplo 1, 0,58 g (3,6
mmol) del producto de la Preparación 2 y 0,11 g (0,18 mmol/0,05 eq)
de triflato de iterbio en 10 ml de tolueno. Se calienta a 100ºC
hasta el final de la reacción (estimada por C.C.M.) y se evapora a
sequedad. El residuo obtenido se somete a cromatografía directamente
sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5)
para obtener el producto esperado en forma de base. Tras
solubilización en 10 ml de acetonitrilo, se trata con 0,56 ml (1,1
eq) de etanol clorhídrico 3,5N para obtener, después de filtración y
secado, el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 5.
\newpage
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 6 y utilizando como agente de salificación ácido
fumárico en lugar de ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por
(5,6-dihidrociclobuta[4,5]-benzo[1,2-d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 21.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 22.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
de la Preparación 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 12 y el tolueno por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 18 y el tolueno por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 13 y el tolueno por dioxano. La
salificación se realiza con ácido fumárico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 17 y el tolueno por dioxano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 14 y el tolueno por dioxano. La
salificación se realiza con ácido fumárico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 19 y el tolueno por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 15 y el tolueno por dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Preparación 2 por el
producto de la Preparación 16 y el tolueno por dioxano. La
salificación se realiza en presencia de ácido fumárico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 7 ml de diclorometano, a temperatura
ambiente, se mezclan 1 g (2,2 mmol) de
N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina
(obtenido por retorno a la base libre del compuesto del Ejemplo 4) y
0,17 ml (2,2 mmol/1 eq) de ciclobutanona. Se añaden después 0,7 g
(3,3 mmol/1,5 eq) de triacetoxiborohidruro de sodio, 0,13 ml (2,2
mmol/1 eq) de ácido acético, y se deja bajo agitación a temperatura
ambiente durante 5 horas. Estando la reacción incompleta, se añaden
0,08 ml (0,5 eq) de ciclobutanona y 350 mg (0,75 eq) de
triacetoxiborohidruro de sodio, y se deja bajo agitación a
temperatura ambiente durante 1 h 45 min más. Se añaden entonces 10
ml de una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico y se extrae 2
veces con 15 ml de éter. Se lavan las fases orgánicas juntas con 10
ml de agua, luego con 10 ml de una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de
filtración y concentración, el residuo (1 g) se somete a
cromatografía en una columna de 50 de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 98/2/0,2) para obtener el producto
deseado en forma de base. Esta última se solubiliza en 9 ml de
acetato de etilo y 12 ml de éter y se salifica con 0,63 ml de éter
clorhídrico 2N para obtener el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Etapa 3 del Ejemplo
1 por
3-acriloil-6,7,8-trimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina,
el producto de la Preparación 2 por
{[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
y el tolueno por THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Etapa 3 del Ejemplo
1 por
3-acriloil-6,7,8-trimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina,
el producto de la Preparación 2 por
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
y el tolueno por THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Etapa 3 del Ejemplo
1 por
3-acriloil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina,
el producto de la Preparación 2 por
{[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
y el tolueno por THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 13, pero sustituyendo el producto de la Etapa 3 del Ejemplo
1 por
3-acriloil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina,
el producto de la Preparación 2 por
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
y el tolueno por THF.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución en 19 g de PEG 300, 10 g
(38,3 mmol/0,95 eq) del producto de la Etapa 3 del Ejemplo 1, 6 g
(40,2 mmol) del producto de la Preparación 3 y 42 mg (0,2 mmol/0,05
eq) de tricloruro de rutenio. Se calienta a 40ºC durante 4 horas. Se
recoge el medio reactivo en 600 ml de diclorometano y se lava 2
veces con 500 ml y 2 veces con 800 ml de agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el residuo
se somete a cromatografía sobre 500 g de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5) para obtener el producto
esperado en forma de base. Se materializa 1 g de la base pura en 9
ml de etanol, se salifica en 1,1 eq de éter clorhídrico 2N en 9 ml
de acetonitrilo y luego se recristaliza en una mezcla de etanol (27
mi) y agua (4 mi) para obtener, tras filtración y secado, el
producto esperado en forma de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 35, pero sustituyendo el producto de la Preparación 3 por el
de la Preparación 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 35, pero sustituyendo el producto de la Preparación 3 por
(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ilmetil)amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 35, pero sustituyendo el producto de la Preparación 3 por el
de la Preparación 29.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 35, pero sustituyendo el producto de la Preparación 3 por el
de la Preparación 30.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A 6,0 g (29 mmol) de
7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina
en 30 ml de THF, a 0ºC, se añaden gota a gota, en 15 min, 11,6 ml
(29 mmol/1 eq) de una solución de
n-butil-litio 2,6M en hexano. Se
enfría luego a aproximadamente -78ºC y se vierte gota a
gota en 10 min una solución de 2,7 ml (34,8 mmol/1,2 eq) de
gamma-butirolactona en 15 ml de THF. Se deja bajo
agitación 30 min a -78ºC, luego se lleva y se mantiene 1
hora a -30ºC, se deja volver a la temperatura ambiente y
se agita 48 horas a esta temperatura. Se vierte en 75 ml de una
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego se extrae 2
veces con 120 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se
lavan con 150 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El
residuo se recoge en 300 mi de acetato de etilo y se lava 2 veces
con 75 ml de una disolución acuosa 1M de ácido clorhídrico. Las
fases acuosas ácidas juntas se vuelven a extraer 2 veces en 100 ml
de diclorometano. Las fases orgánicas se unen, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran para obtener el producto
deseado.
Etapa
2
Sobre 2,0 ml (23 mmol/3 eq) de cloruro de
oxalilo en 45 ml de diclorometano, a -60ºC, se añaden
gota a gota 3,3 ml (46 mmol/6 eq) de DMSO. Se lleva a
aproximadamente -25ºC y se añade gota a gota una solución
de 2,25 g (7,7 mmol) del compuesto de la Etapa 1 en 22 ml de
diclorometano. Se mantiene 15 min bajo agitación a -25ºC,
luego se añaden gota a gota 6,5 ml (46 mmol/6 eq) de trietilamina y
se deja volver suavemente a temperatura ambiente. Se añaden entonces
75 ml de diclorometano y 75 ml de agua, se agita, se separan las
fases y se lava la fase orgánica sucesivamente con 75 ml de una
disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, 75 ml de agua, 75 ml de
una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico y 75 ml de agua. Tras
secado sobre sulfato de magnesio y concentración, se recoge el
producto deseado.
Etapa
3
En 90 ml de diclorometano, a temperatura
ambiente, se mezclan 2,53 g (12,2 mmol) de
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
y 3,95 g (12,2 mmol/1 eq) del compuesto de la Etapa 2. Se añaden
después 3,88 g (18,3 mmol/1,5 eq) de triacetoxiborohidruro de sodio
y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
añaden entonces 60 ml de una disolución acuosa 1N de hidróxido
sódico y se extrae 2 veces con 150 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas juntas se lavan con 100 ml de agua, luego con 100 ml de
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre
sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, el
residuo se somete a cromatografía sobre 300 g de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 97/3/0,3) para obtener el producto
deseado en forma de base. Ésta se solubiliza en 13 ml de
isopropanol, se salifica con 0,67 ml de etanol clorhídrico 4,8N y se
recristaliza en 25 ml de acetato de etilo para obtener el producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 40 pero sustituyendo en la Etapa 3 la
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
por
{[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
(2 equivalentes).
\newpage
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 40 pero sustituyendo en la Etapa 3 la
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}metilamina
por
{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}amina.
\vskip1.000000\baselineskip
En 145 ml de acetonitrilo a temperatura
ambiente, se mezclan 3,2 g (7,8 mmol) del producto del Ejemplo 35,
6,4 ml (78 mmol/10 eq) de una solución acuosa al 37% de formaldehído
y 0,98 g (15,6 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Se mantiene 1 h
40 min bajo agitación a temperatura ambiente y se evapora en seco.
Se recoge el residuo en 250 ml de agua y se extrae la fase acuosa 2
veces con 150 ml de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de
filtración, concentración y cromatografía sobre 200 g de sílice
(eluyente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5), se obtiene el
producto esperado en forma de base. Mediante salificación con éter
clorhídrico de la base en solución en acetonitrilo, se obtiene el
clorhidrato del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,7 g (1,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 43
en 30 ml de tolueno, a temperatura ambiente, en autoclave, se añaden
0,2 ml (3,3 mmol/2 eq) de isocianato de metilo y se calienta a 90ºC
durante 48 horas. Después de concentración, el residuo se somete a
cromatografía en 130 g de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5) para obtener el producto
esperado en forma de base. Esta última se solubiliza en 6 ml de
etanol y se trata con 0,5 ml de etanol clorhídrico 3N para obtener
el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 36.
\newpage
Se obtiene de la misma forma que el compuesto
del Ejemplo 44, pero utilizando el compuesto del Ejemplo 45 en lugar
del compuesto del Ejemplo 43.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente, a 0,7 g (1,65 mmol) del
compuesto del Ejemplo 43 en 5 ml de piridina, se añaden de una sola
vez 0,3 ml (2,06 mmol/1,25 eq) de trietilamina y después, gota a
gota, 0,2 ml (2,06 mmol/1,25 eq) de clorudo de dimetilcarbamoílo. Se
mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante toda la noche
y se concentra. Se somete a cromatografía el residuo en 130 g de
sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5) para
obtener el producto esperado en forma de base. Se solubiliza en 7 ml
de etanol y se trata con 0,5 ml de etanol clorhídrico 3N, para
obtener el clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
1,9 g del compuesto del Ejemplo 47 es separado
por cromatografía de fase quiral, fase móvil: MeOH/DEA: 1000/1. El
primer producto eluido corresponde al producto esperado, que se
salifica con etanol clorhídrico 3N.
\vskip1.000000\baselineskip
El segundo producto eluido en el Ejemplo 48
corresponde al producto esperado, que se salifica en las mismas
condiciones que el producto del Ejemplo 48.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el compuesto
del Ejemplo 47 pero utilizando el compuesto del Ejemplo 45 en lugar
del compuesto del Ejemplo 43.
\newpage
A 0,95 g (2,24 mmol) del compuesto del Ejemplo
43 en 20 ml de diclorometano, a temperatura ambiente, se añaden de
una sola vez 0,33 mi (2,35 mmol/1,05 eq) de trietilamina. Se lleva a
aproximadamente 0ºC y se vierten gota a gota 0,23 ml (2,46 mmol/1,1
eq) de cloroformiato de etilo. Se agita a 0ºC durante 1 h 30 min, y
se deja subir a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica 2
veces en 20 ml de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después
de concentración, se somete a cromatografía el residuo (0,96 g) en
130 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5)
para obtener el producto esperado en forma de base, que se
solubiliza en 9 ml de etanol y se trata con 0,65 ml de etanol
clorhídrico 3N, para obtener el clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En 20 ml de diclorometano, a temperatura
ambiente, se mezclan 1,93 g (4,7 mmol) del producto del Ejemplo 36 y
1,03 g (4,7 mmol/1 eq) de dicarbonato de
di-tert-butilo. Después de 2 horas
bajo agitación a temperatura ambiente, se añaden 50 ml de
diclorometano, se lava 2 veces con 40 ml de agua y se seca sobre
sulfato de magnesio. Después de concentración, se recoge el producto
esperado.
Etapa
2
Se procede como en el Ejemplo 44 pero
sustituyendo el producto del Ejemplo 43 por el producto de la Etapa
1 que figura más arriba.
Etapa
3
A 0,48 g (0,84 mmol) del compuesto de la Etapa 2
mencionada anteriormente en solución en 8 ml de acetato de etilo, se
añaden 2,8 ml (8,4 mmol/10 eq) de acetato de etilo clorhídrico 3N.
Se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante toda la
noche, se filtra el sólido formado, se enjuaga con acetato de etilo
y se seca al vacío para obtener el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procede según el modo operativo del compuesto
del Ejemplo 47 pero sustituyendo el producto del Ejemplo 43 por el
producto de la Etapa 1 del Ejemplo 52.
\newpage
Etapa
2
A 0,93 g (1,6 mmol) del compuesto de la Etapa 1
en solución en 9 ml de etanol, se añaden 2,4 ml (7,2 mmol/4,5 eq) de
etanol clorhídrico 3N. Se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante toda la noche, se filtra el sólido formado y se
seca al vacío para obtener el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se solubilizan 3,6 g (8,8 mmol) de
tert-butil-[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil]-[(3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]carbamato
en 50 ml de diclorometano. Se añaden, a 0ºC, 2,1 g (1,1
equivalentes) de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo.
Se agita 3 días a 25ºC. Se vierte en agua, se extrae con
diclorometano, se decanta, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
evapora en seco. Se obtiene un residuo que se purifica por
cromatografía flash sobre 70 g de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/etanol: 98/2 a 90/10) para obtener el producto
esperado.
Etapa
2
Se solubilizan 0,8 g (1,37 mmol) del producto
obtenido en la Etapa 1 en 4 mi de etanol y se añaden 2 ml de una
solución 3,2N de etanol-HCl. Se calienta a 60ºC
durante 2 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita 2
horas. Se filtra un sólido que se recristaliza con 6 ml de etanol a
reflujo. Se deja cristalizar a 25ºC, se filtra y se seca. Se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede según el modo operativo del compuesto
del Ejemplo 54, pero sustituyendo en la Etapa 1 el cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo por cloruro de
morfolinil-4-carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede según el modo operativo del compuesto
del Ejemplo 54, pero sustituyendo en la Etapa 1 el cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo por cloruro de
N,N-dietilcarbamoílo.
\newpage
Se procede según el modo operativo del compuesto
del Ejemplo 54, pero sustituyendo en la Etapa 1 el cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo por cloruro de
pirrolidinil-1-carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se obtiene como para la síntesis del Ejemplo 51,
pero sustituyendo el producto del Ejemplo 43 por el
[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil]-[(4-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-carbamato
de tert-butilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo
52.
Etapa
2
A 2,55 g (4,4 mmol) del compuesto de la Etapa 1
en solución en 50 ml de acetato de etilo, se añaden 14,5 ml (44
mmol/10 eq) de acetato de etilo clorhídrico 3N. Se mantiene bajo
agitación a temperatura ambiente durante 4 días, luego se filtra el
sólido formado, se enjuaga con acetato de etilo y se seca al vacío,
para obtener 2,15 g de un residuo que se purifica sobre sílice
(eluyente: diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5). Después de
salificación con etanol clorhídrico en etanol, se obtiene el
producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como el producto del Ejemplo 58 pero
sustituyendo en la Etapa 1 el producto de la Etapa 1 del Ejemplo 52
por
[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil]-[3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]carbamato
de tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A 3,25 g (6,4 mmol) de
[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil]-[4-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-carbamato
de tert-butilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 52
en 20 ml de diclorometano, a temperatura ambiente, se añaden de una
sola vez 0,33 ml (6,7 mmol/1,05 eq) de trietilamina. Se lleva a
aproximadamente 0ºC y se vierten gota a gota 0,45 ml (6,4 mmol/1 eq)
de cloruro de acetilo. Se agita a 0ºC durante 1 hora y se deja subir
a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava 2 veces con 20 ml
de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de
concentración, se somete a cromatografía el residuo sobre 200 g de
sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 97/3) para obtener
el producto buscado.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
2
A 2,2 g (4,0 mmol) del compuesto obtenido en la
Etapa 1 en solución en 45 ml de acetato de etilo, se añaden 13,5 ml
(40 mmol/10 eq) de acetato de etilo clorhídrico 3N. Se mantiene bajo
agitación a temperatura ambiente durante 4 días, se vierte el medio
reactivo en 300 ml de éter, se filtra el sólido formado, se enjuaga
con éter y se seca al vacío para obtener un residuo, que se somete a
cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoníaco:
95/5/0,5). Tras salificación con etanol clorhídrico en etanol, se
obtiene el producto esperado en forma de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En 210 ml de THF, se disuelven 1,5 g (2,94 mmol)
de
[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil]-[3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]carbamato
de tert-butilo, 4,1 ml de trietilamina y 2,37 g
(11,74 mmol) de
5-nitrofenil-cloridocarbonato. Se
agita 1 hora a temperatura ambiente y se añaden 0,65 g (5,87 mmol)
de octahidropenta[c]pirrol y 2,9 ml de trietilamina.
Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añaden de nuevo 0,65 g
de octahidropenta[c]pirrol y se deja a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se diluye el medio reactivo en 700 ml de
acetato de etilo, se lava con agua, se decanta, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. Se somete el residuo a cromatografía sobre
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etanol/NH_{4}OH: 99/1/0,1) para
obtener el producto esperado.
Etapa
2
Se disuelve el producto obtenido en la Etapa 1
en 10 volúmenes de etanol y 10 volúmenes de una solución 3N de HCl
etanólico. Se deja bajo agitación 24 horas a temperatura ambiente y
se filtra el precipitado obtenido, que corresponde al producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene como en el Ejemplo 61 pero utilizando
en la Etapa 1 4,4-difluoropiperidina en lugar de
octahidropenta[c]pirrol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se solubilizan 3,6 g (8,8 mmol) del producto del
Ejemplo 35 en 60 ml de diclorometano. Luego se añaden 2,1 g (1,1
equivalentes) de dicarbonato de
di-tert-butilo y se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas (hasta el final de la emanación
gaseosa). Se evapora el diclorometano, se seca bajo vacío en una
bomba de paletas y se obtiene el producto esperado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
2
Se solubilizan 1,4 g (2,7 mmol) del producto de
la Etapa 1 en 15 ml de DMF. Luego se añaden 740 mg (2 equivalentes)
de carbonato de potasio, 160 mg (0,18 equivalentes) de carbonato de
cesio y 0,54 ml (2 equivalentes) de yoduro de isopropilo. Después se
calienta a 40ºC durante 24 horas. Se evapora la DMF en un evaporador
rotativo. El residuo obtenido se diluye en agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Después, la fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evapora en seco. Se obtiene un aceite,
que se purifica mediante cromatografía flash sobre 100 g de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo: 80/20) para obtener el
producto esperado en forma de un merengue pegajoso.
Etapa
3
Se solubilizan 1,1 g (1,99 mmol) del producto de
la Etapa 2 en 10 ml de etanol. Se añaden 14 ml (18 equivalentes) de
una solución de etanol clorhídrico (2,6N). Se agita durante toda una
noche a temperatura ambiente. Se cristaliza un producto. Se filtra y
se seca para producir 800 mg de producto. Este sólido se solubiliza
en agua, se añade NaOH (1N) hasta un pH de 9, se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora
en seco, para obtener 650 mg de un aceite. Este último se purifica
mediante cromatografía flash sobre 100 g de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/etanol/NH_{4}OH: 95/5/0,5). Se obtiene el
producto esperado en forma de una base, que se pone en solución en
10 ml de etanol. Se añaden 8,1 ml (1 equivalente) de una solución al
2% de ácido fumárico en etanol (M = 0,172). Se agita 30 minutos a
temperatura ambiente y se evapora en seco. Se cristaliza el residuo
obtenido con acetonitrilo a 25ºC. Se filtran los cristales, se
obtienen 314 mg de un sólido, que se recristaliza a reflujo con
acetonitrilo. Se filtra y se seca el sólido para obtener el producto
esperado en forma de cristales blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A 1,2 ml (10 mmol/1 eq) de difosgeno en 20 ml de
diclorometano, a aproximadamente 0ºC, se añade gota a gota una
solución de 3,55 g (20 mmol) de
7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina
en 22 ml de diclorometano, y 4,2 ml (30 mmol/1,5 eq) de
trietilamina. Se mantiene durante toda la noche bajo agitación a
temperatura ambiente y se concentra. Se recoge el residuo en
diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio
para obtener, después de concentración, el producto buscado.
Etapa
2
A temperatura ambiente, se desengrasa con
pentano 0,23 g (5,7 mmol/1,25 eq) de hidruro de sodio (al 60%) y se
añaden 7 ml de THF. Después, se añade gota a gota una solución de
1,14 g (4,5 mmol/1 eq) del compuesto de la Preparación 25 en 7 ml de
THF, se mantiene bajo agitación durante 1 hora, se añaden por
fracciones 1,02 g (3,8 mmol/0,85 eq) del compuesto de la Etapa 1
mencionada anteriormente, se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se vierte el medio reactivo en 50 ml
de una disolución acuosa normal de ácido clorhídrico. Se extrae con
diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con una
disolución 1N de hidróxido sódico y se secan sobre sulfato de
magnesio. Después de filtración y concentración, se somete a
cromatografía el residuo sobre 150 g de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 98/2/0,2). La base así obtenida se
solubiliza en isopropanol y se salifica con etanol clorhídrico para
obtener el producto esperado.
\newpage
Se obtiene de la misma forma que en el Ejemplo
64, pero utilizando en la Etapa 2 el producto de la Preparación 26
en lugar del producto de la Preparación 25.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente, a 1,06 g (4,5 mmol) del
compuesto de la Preparación 27 en solución en 40 ml de
diclorometano, se añaden de una sola vez 2,34 ml (13,4 mmol/3 eq) de
diisopropiletilamina, luego por fracciones 1,02 g (3,8 mmol/0,85 eq)
del compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo 64 y se mantiene bajo
agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lava el
medio reactivo con agua y se concentra. El residuo se somete a
cromatografía sobre 140 g de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5). El producto purificado se
salifica con ácido metanosulfónico en acetato de etilo y, tras
evaporación, se materializa con éter para obtener el producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que en el Ejemplo
66, pero utilizando el producto de la Preparación 28 en lugar del
producto de la Preparación 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 9. La salificación se realiza con ácido fumárico.
\newpage
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 56.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 55.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 57.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 58.
\newpage
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 38.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 37.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de la misma forma que el producto del
Ejemplo 43, pero sustituyendo el producto del Ejemplo 35 por el del
Ejemplo 61.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 1 g (2,2 mmol) de
(7S)-N-[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina
(obtenida por retorno a la base del compuesto del Ejemplo 4), 0,4 g
(3,3 mmol) de
1,4-dioxano-2,5-diol,
0,7 g (3,3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 ml de cloruro
de metileno. Tras 45 minutos a temperatura ambiente, se basifica el
medio reactivo con 10 ml de hidróxído sódico 1N y se agita durante
media hora. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa dos veces
con acetato de etilo, se unen las fases orgánicas, se lavan con agua
y después con una disolución saturada de NaCl, y se secan sobre
MgSO_{4}. Después de evaporación del disolvente, se aisla un
residuo que se somete a cromatografía sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH: 95/5/0,5) para obtener el derivado
esperado, que se transforma en su clorhidrato con una solución 2N de
éter clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A 10 g (24,2 mmol) de
7-({[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol,
obtenido mediante retorno a la base del compuesto del Ejemplo 35, en
suspensión en 120 ml de diclorometano, a temperatura ambiente, se
añaden 20 mi de etanol para solubilizar en parte el producto y 6,4 g
(29,3 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo. Se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas, se añaden 250 ml de
diclorometano y se lava 2 veces con 200 ml de agua. Después de
secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después de
concentración, se obtiene un residuo que se purifica mediante
filtración sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 97/3).
Etapa
2
Se mezclan a temperatura ambiente 1,33 g (2,6
mmol) del derivado obtenido en la Etapa 1, 43 mg (0,26 mmol) de
yoduro de potasio, 1,27 g (3,9 mmol) de carbonato de cesio y 0,40 ml
(3,7 mmol) de cloruro de metoxipropilo en 2,6 ml de DMF, y se lleva
a 60ºC durante 24 horas. Entonces se vierte en 50 mi de agua helada
y se extrae 2 veces con 50 ml de acetato de etilo. Se lavan las
fases orgánicas juntas con 30 ml de agua, se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre
100 g de alúmina (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 75/25)
para obtener un derivado, que se solubiliza en 8 ml de etanol
anhidro y se trata a temperatura ambiente con 1,55 ml (5,0 mmol) de
etanol clorhídrico 3,7N. Se mantiene luego bajo agitación a
temperatura ambiente durante 45 horas. El sólido que se forma se
filtra para producir el compuesto buscado en forma de
clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan a temperatura ambiente 1,06 g (2,5
mmol) de
7-({[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol
(obtenido por retomo a la base del compuesto del Ejemplo 43), 42 mg
(0,25 mmol) de yoduro de potasio, 0,98 (3,0 mmol) de carbonato de
cesio y 0,35 ml (3,25 mmol) de cloruro de metoxipropilo en 2,5 mi de
DMF, y se lleva a 50ºC durante 3 días. Entonces se vierte en 50 ml
de agua helada y se extrae 2 veces con 50 ml de acetato de etilo. Se
lavan las fases orgánicas juntas con 30 ml de agua, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran. El residuo (1,21 g) se somete a
cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 95/5)
para obtener 1,07 g del compuesto buscado en forma de base. Se
solubiliza en 5 ml de acetonitrilo y se trata a temperatura ambiente
con 1,2 ml de éter clorhídrico 2N. Se mantiene luego bajo agitación
a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido que se forma se
filtra para producir 0,91 g del compuesto buscado en forma de
clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 80, pero
utilizando en la Etapa 2 cloruro de metoxietilo en lugar de cloruro
de metoxipropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 81, pero
utilizando cloruro de metoxietilo en lugar de cloruro de
metoxipropilo.
\newpage
Etapa
1
Se mezclan 6,8 g (13,3 mmol) del compuesto
obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 80, 2,3 g (16,6 mmol) de
carbonato de potasio y 2,21 ml (20,0 mmol) de bromoacetato de etilo
en 13,3 ml de DMF. Se mantiene el medio reactivo bajo agitación a
temperatura ambiente durante 25 horas, luego se vierte en 250 ml de
agua helada y se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas juntas se lavan con 100 ml de agua, se secan
sobre sulfato de magnesio y se concentran para obtener el compuesto
buscado.
Etapa
2
Se mezclan a temperatura ambiente 2,6 g (4,4
mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1 mencionada anteriormente,
en solución en 20 ml de etanol, con 20 ml de una solución acuosa al
40% de monometilamina. Se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante 3 días y se concentra. Se recoge el residuo
sucesivamente en tolueno con etanol, luego en tolueno y se concentra
para obtener el producto buscado.
Etapa
3
A temperatura ambiente, se mezclan 2,63 g (4,5
mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2 mencionada anteriormente,
en 120 ml de etanol, con 25 mi de etanol clorhídrico 3,7N. Tras 1
día bajo agitación a temperatura ambiente, se filtra el sólido
formado, se enjuaga con etanol y con éter y se seca al vacío, para
obtener el compuesto deseado en forma de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente, a 0,83 g (1,72 mmol) del
compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 84 en solución en 32 ml
de acetonitrilo, se añaden de una sola vez 1,4 ml (17,2 mmol) de una
solución acuosa al 37% de formaldehído, 0,22 g (3,44 mmol) de
cianoborohidruro de sodio. Tras agitación durante 45 min a
temperatura ambiente, se concentra y se recoge el residuo en 30 ml
de agua, se extrae la fase acuosa 2 veces con 30 ml de
diclorometano, se unen las fases orgánicas, se lavan con 30 ml de
agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de concentración,
el residuo se somete a cromatografía sobre sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoníaco: 95/5/0,5) para obtener el compuesto
buscado en forma de base. Esta base se solubiliza en 4 ml de etanol
y se trata con 0,3 ml de etanol clorhídrico 3,7N. Después de 1 hora
bajo agitación a temperatura ambiente, se filtra el sólido formado,
se enjuaga con etanol y se seca al vacío, para obtener el compuesto
buscado en forma de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas WISTAR macho de 325-375 g
se anestesian mediante inyección ip de pentobarbital sódico (30
mg/kg). Se retira rápidamente el corazón y se coloca en una solución
fisiológica a 4ºC que contiene (en mM): NaCl: 120,3; KCl: 4,8;
CaCl_{2}: 2,5, KH_{2}PO_{4}: 1,0; MgSO_{4}: 1,3;
NaHCO_{3}: 24,2; glucosa: 11,1; Ca-EDTA: 0,016;
oxigenada (carbógeno: 95% de O_{2} + 5% de CO_{2}), pH: 7,4. La
aurícula derecha (OD) que late espontáneamente se aisla, se coloca
en una cubeta con termostato a 35ºC que contiene 20 ml de solución
fisiológica y se une a un captador de tensión isométrica (modelo
IT-25, EMKA Technologies, París, Francia). La
tensión inicial impuesta es de 0,4 g. La frecuencia de los latidos
espontáneos se mide con el programa IOX (EMKA Technologies, París,
Francia). Se excluyen las preparaciones cuya frecuencia espontánea
no está comprendida entre 200 y 300 latidos por minuto.
Se disuelven los productos a diario a 10^{-2}
M. Se conservan las siguientes diluciones en hielo mientras dura el
experimento.
Después de 30 minutos de estabilización, el
producto a ensayar se añade al medio de forma acumulativa cada 15
minutos (4 concentraciones). Las disminuciones de frecuencia se
expresan en porcentaje con respecto a la frecuencia inicial. Se
calcula la concentración que reduce en un 30% la frecuencia inicial
(IC30) y expresa se en molar (\muM).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla anterior demuestra que los compuestos
de la invención reducen de manera directa la actividad estimuladora
cardíaca.
\newpage
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados a 10 mg:
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \bullet
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), bencilo y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, siendo el grupo alquilo saturado o insaturado y estando eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o con uno o más átomos de halógeno;
- \bullet
- R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, metilo, -OSO_{2}R_{10}, -OCOR_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un grupo metoxi, o -(CO)-NR_{12}R'_{12}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, o R_{4} y R_{5} forman conjuntamente un grupo -O-(CH_{2})_{q}-O-, -O-CH=CH-O- u -O-CH=CH-,
- \bullet
- R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o R_{6} y R_{7}, o R_{7} y R_{8}, o R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un grupo -O-(CH_{2})_{q}-O-,
- \bullet
- R_{10} representa un grupo seleccionado entre alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, NR_{11}R'_{11} y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
- \bullet
- R_{11} y R'_{11}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{11} y R'_{11} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado mono- o bi-cíclico que contiene de 5 a 8 eslabones y que eventualmente presenta otro heteroátomo seleccionado entre O y N, estando eventualmente sustituido dicho heterociclo con uno o más átomos de halógeno,
- \bullet
- R_{12} y R'_{12}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- X representa O, NH o CH_{2},
- \bullet
- m y p, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1,
- \bullet
- n y q, idénticos o diferentes, representan cada uno 1 ó 2,
sus isómeros ópticos cuando existen, así como
sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros ópticos, cuando existen, así como sus sales de adición
de un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un
grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o
cicloalquilalquilo en el que la parte cicloalquilo comprende de 3 a
7 átomos de carbono y la parte alquilo comprende de 1 a 6 átomos de
carbono y es lineal o ramificada, sus isómeros ópticos cuando
existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan cada
uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, u -OCOR_{10}, donde R_{10}
representa un grupo NR_{11}R'_{11} tal como se ha definido en
la reivindicación 1, sus isómeros ópticos cuando existen, así como
sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, representan cada
uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, sus isómeros ópticos cuando existen, así como
sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m representa
0, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m representa
1 y X representa CH_{2}, sus isómeros ópticos cuando existen, así
como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque p representa
0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque p representa
1, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, saturado o insaturado, m representa 0, n representa 1 y
p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición
de un ácido farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado de entre:
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-3-oxopropano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable;
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
\bullet
N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable;
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-4-oxobutano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable;
\bullet
N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-4-oxobutano-1-amina,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable;
\bullet Dimetilcarbamato de
7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento de síntesis de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, a partir de un compuesto
de fórmula (II):
donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se han definido en la reivindicación
1,
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación, para conducir al compuesto de fórmula (III):
donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se han definido en la reivindicación
1,
el cual se reduce para obtener el compuesto de
fórmula (IV):
donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se han definido en la reivindicación
1,
el cual se somete a reacción:
- \bullet
- cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa cero, con cloruro de acriloílo, para obtener el compuesto de fórmula (V):
- donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1,
- que se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (VI):
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1,
- para obtener los compuestos de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa cero:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1,
- \bullet
- o bien, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) donde (X)_{m} representa O o NH, con difosgeno, para obtener el compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1,
- que se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1 y X' representa O o NH,
\newpage
- para obtener los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa 1 y X representa O o NH:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1 y X' representa O o NH,
- \bullet
- o bien, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales (X)_{m} representa CH_{2}, con gamma-butirolactona, para obtener el compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1,
- el cual se oxida en el compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1,
\newpage
- el cual se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VI), para obtener los compuestos de fórmula (Ie), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales m representa 1 y X representa CH_{2}:
- donde n, p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, caracterizada porque es útil en el
tratamiento o la prevención de patologías en las que una aceleración
de la frecuencia cardíaca desempeña un papel desencadenante o
agravante.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque es útil en el
tratamiento o la prevención de cardiopatías isquémicas,
insuficiencias cardíacas tanto sistólicas como diastólicas, en sus
formas crónica o aguda; trastornos del ritmo ventriculares o
supraventriculares, o patologías que constituyen un factor de riesgo
vascular.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, caracterizada porque es útil en el
tratamiento o la prevención del angor estable, angor inestable,
síndromes de amenaza, infarto del miocardio, o
post-infarto.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, caracterizada porque es útil en el
tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial, la diabetes
o la hipercolesterolemia.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, caracterizada porque es útil en el
tratamiento curativo o preventivo de dolores, vejiga hiperactiva o
sensación de sequedad ocular.
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