FI87350B - Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel. - Google Patents

Description

1 87550

Menetelmä antiarrytmisten aineiden valmistamiseksi sekä näiden aineiden välituotteita Tämä keksintö koskee tiettyjä sulfonamideja, 5 jotka ovat sydämen rytmihäiriönvastaisia aineita, ja näiden aineiden välituotteita.

Keksinnön mukaiset rytmihäiriönvastaiset aineet pidentävät toimintapotentiaalin kestoa sydänlihaksessa ja johtokudoksessa ja lisäävät siten vastaanottamatto-10 muutta ennenaikaisille ärsykkeille. Ne ovat siten Vaughan Williamsin (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) luokituksen mukaan luokkaan III kuuluvia rytmihäiriönvastaisia aineita. Ne ovat vaikuttavia eteisiin, kammioihin ja johtokudokseen sekä 15 in vitro että in vivo ja ovat siten käyttökelpoisia monien erilaisten ventrikulaaristen ja supraventrikulaa-risten rytmihäiriöiden estämiseen ja käsittelyyn, mm. eteis- ja kammiovärinän estämiseen ja käsittelyyn. Koska ne eivät muuta nopeutta, jolla impulssit johtuvat, niiden 20 taipumus nopeuttaa tai pahentaa rytmihäiriöitä on vähäisempi kuin nykyisillä lääkkeillä (enimmäkseen luokan I lääkkeitä) ja niillä on vähäisempi taipumus tuottaa neurologisia sivuvaikutuksia. Joillakin yhdisteistä on myös ; jonkin verran inotrooppista aktiivisuutta ja nämä yhdis- 25 teet ovat erityisen hyvää tekeviä potilaille, joiden sydämen pumppaustoiminta on vajavainen.

Keksinnön kohteena ovat siten yhdisteet, joiden kaava on 30 ,jOo^'<ch2,"'x“0"r — <a) 35 r1 ja niiden suolat.

2 87550 jossa kaavassa kumpikin R merkitsee samaa ja on NC>2, NH2 tai -NHSO2(C^_^-alkyyli); X on O tai suora sidos; R* on H ja n on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on O, niin n on 2.

5 Sellaiset kaavan (A) mukaiset yhdisteet, joissa R on -NHSC>2 (C^_^-alkyyli) , ovat sydämen rytmihäiriönvas-taisia aineita. Kaavan (A) mukaiset yhdisteet, joissa kumpikin R on -NO2 tai kumpikin R on -Nl·^, ovat synteesissä käytettäviä välituotteita.

10 Keksinnön kohteena ovat siten rytmihäiriönvas- taiset yhdisteet, joiden kaava on

CH

R2SO?NH 1

R

20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jossa 1 2 kaavassa R on H; kumpikin R merkitsee samaa ja on C^^-alkyyli; X on O tai suora sidos ja n on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on O, niin n on 2. Edullinen alkyyliryhmä on metyyli. C^- ja 25 C^-alkyyliryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia.

Edullisen kaavan (I) mukaisen rytmihäiriönvas-taisen yhdisteen kaava on (γλ)·

’ CH SO J

3 2 3 87 850

Kaavan (Λ) mukaiset yhdisteet ovat optisesti aktiivisia ja keksintö käsittää siten R-, S- ja R/S-muo-dot.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodostavien happojen kanssa, joiden anionit ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä: näistä esimerkkejä ovat hydrokloridi, hyd-robromidi, hydrojodidi, sulfaatti tai bisulfaatti, fos-10 faatti tai vetyfosfaatti, asetaatti, maleaatti, fumaraat-ti, laktaatti, tatraatti, sitraatti, glukonaatti, bentso-aati, metaanisulfonaatti, besylaatti ja p-tolueenisulfo-naatti. Myös alkalimetallisuolat tulevat kysymykseen, varsinkin natrium- ja kaliumsuolat. Suoloja valmistetaan 15 tavanomaisin menetelmin.

Yhdisteiden vaikutuksen määrittämiseksi eteisen vastaanottamattomuuteen marsun oikeanpuoleinen hemiatrium sijoitetaan fysiologista suolaliuosta sisältävään kylpyyn ja toinen pää liitetään voimamuuttajaan. Kudosta är-20 sytetään kenttäelektrodin avulla 1 Hz taajuudella. Tehokas vastaanottamattomuusperiodi (effective refractory period = ERP) mitataan aiheuttamalla ennenaikainen ärsytys (S2) joka kahdeksannen perusärsytyksen (S^) jälkeen. S.jS2 kyt-kentäintervallia lisätään asteittain kunnes S2 :lle saa-25 daan toisiinnettava lisääntynyt vaste. Tämä määritel lään ERPrksi. Yhdisteen konsentraatio , joka tarvitaan ERP:n lisäämiseksi 25 % (ED25) määritetään. ERP mitataan myös marsun oikeanpuoleisilla nystylihaksilla, joita inkuboidaan fysiologisessa suolaliuoksessa. Lihaksia 30 ärsytetään toisesta päästä käyttäen bipolaarisia elektro deja ja ärsykkeen aiheuttama elektrogrammi rekisteröidään vastakkaisella puolella yksinapaisella pintaelektro-dilla. ERP määritetään samoin kuin edellä käyttäen ylimääräisiä ärsykkeitä. Johtoaika saadaan digitaalisella 35 tallennusoskilloskoopilla mittaamalla aiheutetun ärsyk- 4 87550 keen ja elektrograiranipiikin intervalli (so. aika, joka tarvitaan impulssin kulkemiseen lihaksen päästä päähän).

Eteis- ja kammio-ERP:t mitataan myös nukutetuilla tai valveilla olevilla koirilla käyttäen ylimääräisen 5 ärsykkeen tekniikkaa samalla kun eteinen tai oikeanpuoleinen kammio on tahdistettu vakionopeuteen.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksina farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka va-10 Iitaan ottaen huomioon aiottu lääkkeenantotapa ja farmaseuttinen standardikäytäntö. Niitä voidaan antaa sekä rytmihäiriöistä kärsiville potilaille että ennaltaehkäisevästi henkilöille, joille hyvin luultavasti kehittyy rytmihäiriö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta 15 tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina, jotka sisältävät niitä sellaisenaan tai täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät makuja väriaineita. Niitä voidaan antaa parenteraalisina 20 injektioina, esimerkiksi suonensisäisesti/lihaksensisäi sesti tai ihonalaiseti. Parenteraalisessa lääkeannossa niitä käytetään sopivimmin steriilien vesiliuosten muodossa, jotka liuokset voivat sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi sellaiset määrät suoloja tai glukoo-25 siä, jotka tekevät liuoksen isotoniseksi.

Annettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä keski-arvoaikuiselle ihmiselle (70 kg) sydämen kunnon parantamiseen tai tautitilan ennaltaehkäisemiseen kuten ventri-kulaarisen tai supraventrikulaarisen rytmihäiriön, myös 30 eteis- ja kammiovärinän käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annoksen suun kautta otettuna odotetaan olevan 2-150 mg/vrk otettuna jaettuina annoksina (2-4) vuorokaudessa. Suonensisäisesti annettuna annostus voisi olla 1,0-20 mg annosta kohti tarvitta-35 essa, jotta saataisiin nopea muuttuminen normaaliin t 5 87550 rytmiin. Siten tyypilliselle aikuiselle potilaalle yksittäiset tabletit tai kapselit voivat sisältää 2-50 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantaja-aineessa. Näistä 5 arvoista voidaan poiketa riippuen käsiteltävän kohteen painosta ja kunnosta, kuten hoitavat lääkärit hyvin tietävät .

Keksinnön kohteena on siten farmaseuttinen koostumus, joka sisältää edellä määriteltyä kaavan (I) mu-10 kaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus-tai kantaja-aineen kanssa.

Keksinnön kohteena on myös renetelmä ihmisen sydämen rytmihäiriöiden ehkäisemiseksi tai vähentämisek-15 si antamalla tälle ihmiselle vaikuttava määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai edellä määriteltyä farmaseuttista koostumusta .

Keksinnön kohteena on edelleen kaavan (I) mukai-20 sen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö lääkkeenä, erityisesti käyttö rytmihäiriöiden vastaisena aineena.

Keksinnön kohteena on lisäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 25 suolan käyttö sydämen rytmihäiriöiden estämiseen tai vähentämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa kumpikin R on -NH2/ käyttäen asylointiin _^-alkaanisulfo-30 nyylikloridia tai -bromidia tai _^-alkaanisulfoni- happoanhydridiä. On ilmeistä, että asylointlainetta tarvitaan vähintään kaksi ekvivalenttia ja että lopputuotteessa ryhmät R ovat samoja.

Reaktio suoritetaan tyypillisesti huoneen lämpö-35 tilassa mahdollisesti happoa sitovan aineen , kuten pyri- 6 87550 diinin, trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnä ollessa. Happoa sitovan aineen läsnä olo on varsinkin silloin edullista, kun käytetään alkaanisulfonyylikloridia tai -bromidia. Tosiasias-5 sa reaktio suoritetaan erityisen edullisesti käyttäen alkaanisulfonyylikloridia pyridiinissä, joka toimii sekä happoa sitovana aineena että liuottimena. Kaavan (I) mukainen tuote voidaan silloin eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.

10 Sellaisia kaavan (A) mukaisia lähtöaineita, jois sa kumpikin R on NH2, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavista yhdisteistä, joissa kumpikin R on -NC>2, tavanomaisella tavalla, esim. käyttämällä vetyä ja Pd/C-katalysaattoria sopivassa orgaanisessa liuottimessa, 15 esim. etyyliasetaatissa tai etyyliasetaatin ja metanolin seoksessa, noin huoneen lämpötilassa.

Sellaisia kaavan (Λ) mukaisia lähtöaineita, joissa kumpikin R on -NC^, voidaan valmistaa seuraavasti: 20 I il \— NHCH + Q-(CH_) -X —U r-NO_ ojMJ-y 3 n : R1 •\-.25 emäs n/ ! . Yhdiste (A), jossa kumpikin R = “NC^ Q on poistuva ryhmä, kuten Cl, Br, I, metaani-sulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai tolueenisulfo-30 nyylioksi. Q on edullisesti Br. Reaktio suoritetaan tyy pillisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitrii-lissä tai asetonitriili/etanoliseoksessa palautusjääh-dytyslämpötilassa ja emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnä ollessa.

7 87350

Indaani-lähtöaine voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty yksityiskohtaisesti valmistuksissa 1-3. Lähtöaineina käytetyt substituoidut nitrobentseenit ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa ana-5 logisesti tunnettujen menetelmien kanssa, esimerkiksi si ten kuin seuraavissa valmistuksissa kuvataan.

Kun n on 1 tai 2 ja X on suora sidos, niin seu-raavia, seuraavissa valmistuksissa yksityiskohtaisesti kuvattuja reaktioteitä voidaan myös käyttää sellaisten 10 kaavan (A) mukaisten lähtöaineiden valmistamiseen, joissa kumpikin R on -NC^ .

(a) [n = 2] 15 + CH3NM (CH2) N02 (i)H R1 20 (ii)NaBH4 (iii)HCl : · : CH3 : R1

savuava HNO

- -*. 3 r

CH

:·; 2 R1 8 87550 ja (b) fn = 17 O + CH^NHCH 7 or |Γ^\-ΝΗΟΗ + BrCH_-^ \ 3 2\=|=/~Ol^ 2Λ==/ \ R1 „! \ \ (i) H® \ / (i) KCO_

\ / 1 J

(ii) NaBH4 \ / (ii) HC1 10 \ / (iii) HC1 \ / rrvi- j~\ N~CH2 \_|_/ · Hcl

R

savuava HNO3 ...20 \/ o2n ^ : 25 R1

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina, valaisevat kaavan (I) mukaisten 30 yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 5-metaanisulfonamido-2-/N-2- [ 4-metaanisulfonamidofenok si} etyyli)-N-metyyliamino7indaani_ 9 87550

5 CH

aa 1 | V-n-ch2ch2o/ NH2 \=/ \ CH3S02C1, 1 n \ ιυ \ pvridiini

CH

ΛΛ 1 ’ j I \— N-CH2CH20 V NS02CH3

15 CH SO

J H

Metaanisulfonyylikloridia (0,15 ml) lisättiin 5-amino-2-/N-(2- £ 4-aminofenoksi^ etyyli)-N-metyyliamino/- 20 indaanin (0,25 g) pyridiiniliuokseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksenä saatu kumi puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metyleeni-kloridia, joka sisälsi metanolia (0-1 %). Tuotetta si- 25 sältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,06 g otsikon yhdistettä vaahtona.

'H-N.c.r. (CDC13): £ = 7,25 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,1 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H); 6,95 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,55 (t, 1H); 3,1 (m, 2H); 30 3,05 fs, 311); 3,0 (s, 3H) ; 2,9 (m, 4H) ; 2,45 (s, 311) .

10 87550

Esimerkki 2 5-metaanisulfonamido-2-/N-(4-metaanisuldonamidofenetyy-li)-N-metyyliamino/indaani 5 ch3 \ CH3S02C1 -J0 pyridiini

CH

ir^VA 1 /ΓΛ “ I )—N-CH2-CH2-// Λ—NS02CH3 ch so \=/

15 J H

Metaanisulfonyylikloridia (0,155 ml) lisättiin 5-amino-2-/N-(4-aminodenetyyli)-N-metyyliaming7indaanin 2q (0 ,28 g) liuokseen puyridiinissä (30 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa, ja saatu kumi liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin NaHCO^-vesiliuok-sella ja NaCl-vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja 25 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatog- rafoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina mety-leenikloridia, joka sisälsi metanolia (0-2 %) , ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa , jolloin saatiin 0 ,27 g otsikon yhdistettä '30 vaahtona.

Analyysi, %

Saatu: C,54.5; H,6,2; N,9,35; .· ·. Laskettu yhdisteelle C20H27N3°4S2: 0,54,9; H,6#2; N,9#6.

t 11 87550 1 H-N.m. r. (CDC13): 9,= 7T2 (q, 4H); 7,15 (d, 1H); 7,1 (s, ]H); 7,0 (d, 1H); 3,45 (t, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,0 (d, 6H); 2,95 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).

5 Esimerkki 3 5-metaanisulfonamido-2-/N-(4-metaanisulfonamidobent-syyli)-N-metyyliamino7indaani__ 1° ch3 - XCH3S02C1 pyridiini 15 \ CH.. ___ * I „ //A_Sso,c»3 (l 1 VN'CH2 AW' ‘

CH,SOnN

J "H

20 Metaanisulfonyylikloridia (0,53 ml) lisättiin 5-amino-2-/N-(4-aminobentsyyli)-N-metyyliamino7indaanin (1,1 g) pyridiiniliuokseen ja reaktioseosta sekoitettiin - huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Liuotin poistettiin sit- : ten vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, : 25 liuos pestiin NaHCC^-vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu kumi puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä kävttäen eluent-: . ; tina metyleenikloridia, joka sisälsi metanolia (0-2 %) .

Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutet-: 30 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdis te värittömänä vaahtona. Tämä vaahto liuotettiin kloroformiin ja liuos haihdutettin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 0,2 g otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

12 87350

Analyysi, %:

Saatu C,54,0; H,6,0; N,9,5;

Laskettu 5 kaavalle C19H25N3°4'^//^ CHCl^*: C,53,9; H,5,9; N,9,6.

* Tuotteen solvaattimuoto todettiin ja määritettiin kvantitatiivisesti H-N.m.r.:llä 10 H-N.m.r. (TFAd): ^ = 7,72 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,45 fd, 2H); 7,4 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,35 (d, 1H); 3,6 (m, 4H); 3,2 (d, 6H): 2,9 fd, 3H).

15

Seuraavat valmistukset, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina, valaisevat esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta.

Valmistus 1 20 2-f ormyyliaminoindaani ,Na0Ac' i /“ NH2.HC1--^ n y_N-CH=0 ^ etikkahappoanhydridl U ^>L / ; -. · muurahaishappo* 25

Etikkahappoanhydridiä (40 ml) ja muurahaishappoa (20 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 50 C:ssa 15 minuuttia. Seokseen lisättiin 2-aminoindaani-hydro-·. kloridia (25 g) (katso J. Med. Chem, 1980 , 23 , sivu 30 754) ja natriumasetaattia (20 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 3 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja NaHCO^-vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutet-35 tiin vakuumissa, jolloin saatiin 17,6 g otsikon yhdistettä, sp. 72-74°.

Analyysi, %: 87550

Saatu: C,74,25; H,7,0; N,8f6;

Laskettu 5 kaavalle C10H11NO: C,74,5; H,6,9; N,8,7.

•H-N.m.r. (CDCl^: S = 8T0 (s, 1H); 7,1 (s, 4H); 4,7 (m, 1H); 3,4 (dd, 2H); 2,8 (dd, 2H).

10

Valmistus 2 2-formyyliamino-5-nitroindaani 15

I savuava hno.. H

\\ T \-N-CH=0____3 ί V\ < > j 20 2-formyyliaminoindaania (15 g) lisättiin annoksittain savuavaan typpihappoon (30 ml),tiheys = 1,5 g/ml) pitäen lämpötila 0°:n ja -5°:n välillä. Sekoittamista jatkettiin 0°:ssa tunnin ajan, sitten reaktioseos kaa-: ‘ "· 25 dettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla.

Orgaaninen kerros pestiin NaHCO^-vesiliuoksella, kuivat-tiin (MgSO^) ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka puhdistettiin kromatografioimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metyleenikloridia, joka sisälsi 30 heksaania ( 0-2 % ). Tuotetta sisältävät fraktiot vhdis- . . tettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7 ,7 g otsikon yhdistettä, sp. 91-92°.

Analyysi, %: .-••35 Saatu: C,58;l; H,4,8; N,13,5;

Laskettu C,58,25; H.4,9; N,13,6.

: kaavalle cioH10 2 3 ’ r

Valmistus 3 2-metyyliamino-5-nitroindaani-hydrokloridi

14 8 7 6 5 O

CH

(ii) HC1

Etikkahappoa (6,4 ml) lisättiin tipoittain ja sekoittaen 2-formyvliamino-5-nitroindaanin (4,6 g) 10 ja natriumboorihydridin (4,22 g) 0-5°:seen jäähdytet tyyn seokseen tetrahydrofuraanissa (65 ml). Sekoittamista jatkettiin 0-5°:ssa 15 minuuttia, sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös laimennet-15 tiin 2-m kloorivetyhapolla, sitten seos tehtiin emäksi seksi (pH noin 12) Na^O^-vesiliuoksella ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) , haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä sekoitetitin HCl-eetteriliuoksessa, jolloin saatiin 1,5 g otsikon yh-20 distettä, sp. 221-223°.

Analyysi, %;

Saatu: C,52,75; H,5;6; N,12,15;

Laskettu r _c ; ; 25 kaavalle cioH12N2°2*HC1: c,52f·*’ H,5,7, , ,

Valmistus 4 2-/N-metyyli-N-(2-^4-nitrofenoksi^etvyli)amino/-5- nitroindaani_ is 8 7 3 50 C- CHn

ιί^-Λ I

[I V-NH.HC1 + BrCH2CH20-^ >-N°2

NT

10 CH3 15 2-metyyliamino-5-nitroindaani-hydrokloridia (0,46 g), 2-bromietoksi-4-nitrobentseeniä (0,49 g) /katso C.A., (1960), 54, 11046a?ja kaliumkarbonaattia (2 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen asetonitriilin 20 (50 ml) ja etanolin (20 ml) seoksessa 20 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ja jäännök-senä saatu öljy puhdistettiin kromatografroimalla silika-: · : 25 geelipylväässä käyttäen eluenttina metyleenikloridia , jo-: · : ka sisälsi metanolia (0-1 %). Tuotetta sisältävät frak- : tiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsi- kon yhdiste öljynä, saanto 0,28 g.

- 30 'H-N.rc.r. (CDC13): 5 = 8j° (d* 2H)' 7t9 ^m* 2H); 7i2 (d’ 1H) ’ 6,8 . . (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,4 (m, 1H); 2,9 (br d, 4H); 2,8 (t, 2H); 2,3 (s, 3H).

16 87 350

Valmistus 5 5~amino-2-/N-(2-[a-aminofenoksi^etyyli)-N-metyyliamino7“ indaani______________ 5 ch3 J^j^y-N-ca2CH2o -(^y~ K02 o2n

\H/pd/C

1° \ CH3 jf^^)-“-CH2CH20 15 2-/N-metyyli-N-(2-^4-nitrotenoksijetyyli)amino/-5-nitroindaanin (0,3 g) liuosta etyyliasetaatissa (30 ml), joka sisälsi 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria (0,03 g) sekoitettiin vetykehässä (206,8 kPa) 2 tuntia huoneen 20 lämpötilassa. Sitten katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,25 g otsikon yhdistettä kumina, jota käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta.

t

17 8 7 6 'ο O

Valmistus 6 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino7-5-nitroindaani

5 \ CH

V\ I 3 /"V

I i^y~NH + BrCH2CH2 J~ N02 °2N .HC1 v \ K2C°3 10 \ CH3 jQQ-^-O·”2 o2n ^ 15 2-metyyliamino-5-nitroindaani-hydrokloridia (0,45 g), 4-nitrofenetyylibromidia (0,46 g) ja kalium-karbonaattia (2 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen asetonitriilissä (30 ml) 4 vrk. Sitten reaktioseos suo-20 datettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina .metyleenikloridia, joka sisälsi me-. . : tanolia (0-1 %) . Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa ^jäännöksenä saatu kumi kitey-25 tettiin etanolsita, jolloin saatiin 0,16 g otsikon yh distettä, sp. 138-141°.

• - Analyysi, %: :Y: Saatu: C,62,8; H,5,5; N, 12,1;

Laskettu 3^ kaavalle ^18^19^^41 c*63,3; 11,5,6; N,12,3.

•H-N.m.r. (CDC13): S = 8,2 (d, 2H); 8,1 (d, 111); 8,05 (s, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,3 (d, 1H); 3,5 (t, 1H); 3,15 (q, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,8 35 (t, 211); 2,4 (s, 3H) .

1. 87350

Valmistus 7 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino/indaani-hydrokloridi

5 CH

\ (i) H®

\ (ii) NaBH

10 \ (iii) HC1 cn3 (iP N— N-CH CH -/ NO .HC1 15 w 2-indanonia (2,8 g), N-metyyli-4-nitrofanetyyli-amiinia (3,83 g) /katso J.O.C., (1956), 21, 457 ja tolu- eeni-4-aulfonihappoa (0,1 g) kuumennettiin palautusjääh-20 dyttäen tolueenissa (100 ml) Dean-Stark-laitteessa tunnin ajan, jona aikana koko tuotettu vesimäärä (noin 0,4 ml) tislautui atseotrooppisesti. Sitten liuotin ; haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etanoliin . (100 ml), johon oli lisätty natriumboorihydridiä (0,8 g) 25 ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia.

Sitten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös lisättiin sekoittaen 2-m kloorivety-' happoon ja 0,5 tunnin kuluttua seoksesta suodatettiin 30 puolikiinteä sakka, suodos pestiin eetterillä ja kui-‘ vattiin, jolloin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä, sp. 201 -203°.

Analyysi, %

Saatu: C.64,95; H,6,4; N,8,4; CI8«20N2°2-HCl! C’M'85i *·6·45* »·8'3· 19 87350 (DMS0 d6>: -5= 8,3 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (q, 4H) ; S2 (kvintetti ,1H); 3,4 (m, 8H); 2,8 (d, 3H).

Valmistus 8 (vaihtoehtoinen valmistukselle 6) 5 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino7~5-nitro- inhani__________ CH3 10 ”'c“2ch2 O n°2 . HC1 \savuava hno3 15 \i Γ3 r.— ^ if N-CH_CH -(/ ^-NO.

20 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino7indaani- hydrokloridia (1,2 g) lisättiin annoksittain 10 minuutin ·: kuluessa -5°:seen jäähdytettyyn savuavaan typpihappoon • - (20 ml, tiheys 1,5) . Sekoittamista jatkettiin vielä 2 : minuuttia, sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen. Vesi- : 25 pitoinen seos uutettiin metyleenikloridilla ja orgaani- nen uute pestiin NaHCO^-vesiliuoksella , kuivattiin - (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,78 g otsikon yhdistettä, sp. 138-140°.

20 87550

Valmistus 9 j-^amino-2-,/Ν- (^~aminofo_ncty^],j) -N-mctyy liamino7-indaani c ch I JT\

Jj |\-1N-ch2ch2 /~N02 O-N \ \ H2/Pd/c \

CH

jQQ- "CB2CH2-^_,H2 15 2-/N-metyyli-N-(4-nitrofenetyyli)amino7~5-nitro-indaanin (0,5 g) liuosta etyyliasetaatin (40 ml) ja me-tanolin (10 ml) seoksessa, joka sisälsi 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria (0,05 g), sekoitettiin vetykehässä 20 (206,8 kPa) huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Sitten kataly saattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin va-kuumissa, saatua kumia hierrettiin eetterissä. Eetteri dekantoitiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,33 g otsikon yhdistettä. Pieni näyte kiteytettiin di-25 isopropyylieetteristä , sp. 112-114°.

Analyysi ,_% :

Saatu: C,76,6; H,8,3; N,14,6;

Laskettu H N . C,76T8; H,8,2; N,14,9.

30 kaavalle L18M23 3 ’ 1 H-N.m.r. (CDCI3): S = ?,05 (d* 2H) 5 7»° (d* 1H); 6,7 (d> 2H) 5 6,55 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 3,6 (br s, 4H); 3,4(kvintetti, 1H) 5 3,0 ·;·' 35 (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H) ; 2,7 (d, 4H); 2,4 (s, 3H) .

21 87 550

Valmistus 10 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)indaani-hydrokloridi 5 i*3 | V=0 + HN-CH2Ph

(i) H (ii) NaBH

10 \f (iii) HC1 CH_ Αλ i 3 I H^^-N-CH2Ph.HCl 15 2-indanonin (5,28 g) N-bentsyylimetyvliamiinin (4,84 g) ja 4-tolueenisulfonihapon (0,15 g) liuosta tolu-eenissa (120 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen Dean-Stark-laitteessa 1,5 tuntia, jona aikana koko tuotettu 20 vesimäärä (noin 0,8 ml) oli tislautunut atseotrooppisesti. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etanoliin (150 ml), johon oli lisätty natrium-: : boorihydridiä (1,6 g), ja seosta sekoitettiin huoneen • lämpötilassa 17 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin " . 25 vakuumissa ja jäännös laimennettiin varovasti 2-m kloori- . : vetyhapolla (200 ml) . Hapan liuos uutettiin 2 kertaa metyleenikloridilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaani-'! set uutteet haihdutettiin vakuumissa, saatua jäännöstä hierrettiin isopropanolissa, muodostunut sakka suoda-30 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 g otsikon yh-distettä, sp. 204-206°.

Analyysi, %: . Saatu: C,74jl; H,7f4; N,5,0; 35 Laskettu „ , r , kaavalle C^N.HCl: 0,74,6; H. 7,4; N, 5,1.

22 87550 Ή-M.ro.r. (CDC1-): 8 s 7/7 <dd» 2H) ; 7r5 <m· 3H); 7,15 (q, *.H); 4,4 (q, 1H); 4,15 (q, 1H); 4,05 (kvintetti,lH); 3,8 (q, 1H); 3,6 (q, 1H); 3,5 (q, 1H); 3,25 (q, 1H); 2,6 (d, 3H).

5 Valmistus 11 (vaihtoehtoinen valmistukselle 10) 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)indaani-hydrokloridi CH3 10 ^ + Br-CH2-^ ^ \ (i) K2C03 \ (il) HC1 ^VVfH3 J-\ L ly- N-civ »ci 20 2-metyyliaminoindaania (0,65 g) (katso J. Med.

Chem. 1980, 23, sivu 745), bentsyylibromidia (0,6 g) ja kaliumkarbonaattia (1,0 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen asetonitriilissä 8 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu öljy ·' 25 liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos laimennettiin HC1- eetteriliuoksella ja sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 0,5 g otsikon yhdistettä, sp. 204-206°.

23 87550

Valmistus 12 2-/N-metyyli-N-(4-nitrobentsyyli)amino/-5-nitro-indaani _ 5

CH

. HCl \savuava hno

10 \ J

CH

15 2-/N-bentsyyli-N-metyyliamino/indaani-hydroklori-dia (2,6 g) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana -5°:seen jäähdytettyyn savuavaan typpihappoon (25 ml).

20 Sekoittamista jatkettiin vielä 2 minuuttia, sitten reak-tioseos kaadettiin jääveteen.Vesi dekantoitiin, saatu kumi liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin vedel-lä ja kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin : 25 2,4 g otsikon yhdistettä. 0,1 g:n näyte siitä liuotet- : tiin eetteriin ja liuosta käsiteltiin HCl-eetteriliuok- sella. Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, jol-loin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridisuola, sp. 210-212°.

.·. : 30 Analyysi, %: :Saatu: C.55,2; H,5f0; K.11,2;

Laskettu yhdisteelle C17H17N30A.HCl.iiH20: C,54;8; H,5,1; N,llr3.

24 87350 ^JS^L, (TFAd): S = 8,8 (s, 1,,) ; 8|7 ft, 1,,) ; 8,35 (d, 2H) ; 8,1 (d, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,6 (d, 1H); 5fO (d, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,6 (d, 1H); 3,8 (m, 4H); 3,0 (s, 3H).

5

Valmistus 13 5-amino-2-/N-(4-aminobentsvyli)-N-metyyliamino/-indaani_______ 10

Me 15 \^H2/Pd/c

Me 20 2 2-/N-metyyli-N-(4-nitrobentsyyli)amino7-5-nitro-indaania (2,3 g) sekoitettiin etyyliasetaatissa (60 ml), joka sisälsi 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria (0,25 g) , ve- V tykehässä (206,8 kPa) tunnin ajan huoneen lämpötilassa.

V 25 Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-maila silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metylee-nikloridia, joka sisälsi metanolia (0-1 %) . Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jol-. . 30 loin saatiin 1,1 g otsikon yhdistettä öljynä, jota käy- tettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta.

Claims (6)

25 87350

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 ...

10 R 1 jossa R1 on vety, kumpikin R2 merkitsee samaa ja on C1.4-alkyyli, X on O tai suora sidos ja n on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on 0, niin n on 2, tai sen far-15 maseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 » — 'CH2»n— * —"^-ΝΗ2 2 R1 jossa R1, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 25 reagoimaan C1.4-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai Cj^-alkaanisulfonihappoanhydridin kanssa, ja tämän jälkeen kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sitova aine on pyridiini, trietyyliamiini, kaliumkarbonaatti tai natriumbikarbonaat- 35 ti. 26 87350

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käyttäen metaanisulfonyylikloridia pyridiinissä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 5-metaanisulfon- amido-2-[N-(4-metaanisulfonamidofenetyyli )-N-metyyliami-no]indaani saattamalla 5-amino-2-[N-(4-aminofenetyyli)-N-metyyliamino]indaani reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa happoa sitovan aineen läsnä ollessa.

6. Yhdiste, jonka kaava on f^V\ l"3 Ra I II >— N —ICH2’n— x —( y R 15 R jossa R1 on vety, X on O tai suora sidos, n on 1 tai 2 ja kumpikin Ra merkitsee samaa ja on -NH2 tai -NOz. 20 27 8 7 ö 5 O