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ES2328520T3 - 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c. - Google Patents

2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c. Download PDF

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ES2328520T3
ES2328520T3 ES06802858T ES06802858T ES2328520T3 ES 2328520 T3 ES2328520 T3 ES 2328520T3 ES 06802858 T ES06802858 T ES 06802858T ES 06802858 T ES06802858 T ES 06802858T ES 2328520 T3 ES2328520 T3 ES 2328520T3
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ES
Spain
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alkyl
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optionally substituted
fluorine
cycloalkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES06802858T
Other languages
English (en)
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John Gordon Allen
Karin Briner
Christopher Stanley Galka
Richard Charles Hoying
Maria Angeles Martinez-Grau
Julie Miyashiro
Natalia Pokrovskaia
Matthew Robert Reinhard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** en la que: R6 es -(alquil(C1-C3))-S-(alquil(C0-C3))-R10, -(alquil(C1-C3))-NR12-(alquil(C0-C3))-R11, o -(alquil(C1-C3))-O- (alquil(C0-C3))-R13; R10 es a) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes flúor, Ph1-alquilo(C0-C3), Ar1-alquilo(C0-C3), (alquil(C1-C4))-C(O)-, Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-, Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-, (alquil(C1-C4))-NR12-alquilo(C0-C3)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C4) con 1 a 5 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NR12-alquilo(C0-C3), Ph1-(alquil(C0-C3)-NR12-alquilo(C0-C3), Ar1-(alquil(C0-C3)-NR12-alquilo(C0-C3); b) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, o un heterociclo seleccionado de tiazolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1-alquilo(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ar1-alquilo(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1-C6))-C(O)-, Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-, Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-, (alquil(C1-C6))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 susituyentes flúor, y Ar1-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, u opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, (alquil(C1-C6))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1-alquiltio(C0-C3), (alquil(C1-C6))-NR12-alquilo(C0-C3)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NR12-alquilo(C0-C3), Ph1-(alquil(C0-C3))-NR12-alquilo(C0-C3)-, Ar1-(alquil(C0-C3))-NR12-alquilo(C0-C3)-, Het1-alquilo(C0-C3)-, (alquil(C1-C6)-C(O)-NH-, Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-, Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-, (alquil(C1-C6))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1-(alquil(C0-C3))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y Ar1-(alquil(C0-C3))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, u opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo adyacentes con un sustituyente hidrocarburo de 3 a 4 carbonos bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado; d) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3, metilo, -CF3, metoxi, -OCF3, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C3-C7))-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo, Ph1-alquilo(C0-C5), Ar1-alquilo(C0-C5), tiazolil-alquilo(C0-C1) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1- C6))-NR12-alquilo(C0-C3)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloalquil( C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NR12-alquilo(C0-C3), (alquil(C1-C6))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0- C3))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo, (alquil(C1-C6))-S-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-S-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-S-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-S-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-O-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-O-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-O-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-O-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-SO2-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-SO2-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-SO2-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-SO2-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-C(O)-alquilo(C0-C5), (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-C(O)-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-NH-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NH-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-NH-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-NH-alquilo(C0-C5), Het1-alquilo(C0-C3)-, (alquil(C1-C6))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5)), (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5); o e) alfa-naftilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, o quinolin-4-ilo; R11 es a) fenilo opcionalmente sustituido con: i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3-, -SCF3-, metoxi, nitro, e hidroxi; o iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3, -SCF3, metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1-C6))-O-alquilo(C0-C5)- opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1-C6))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0- C3))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-O-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-O-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-O-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-S-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-S-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-S-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-S-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-SO2-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-SO2-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-SO2-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-SO2-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-C(O)-alquilo(C0-C5), (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-C(O)-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-NH-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NH-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-NH-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-NH-alquilo(C0-C5), (alquil(C1-C6))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1-C6) con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5), Ar1-(alquil(C0-C3))-NH-C(O)-alquilo(C0-C5), Het1-alquilo(C0-C5)-, (alquil(C1-C6))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5)), (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5), Ph1-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5), y Ar1-(alquil(C0-C3))-C(O)-NH-alquilo(C0-C5); b) piridilo opcionalmente sustituido con i) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3-, -SCF3-, metoxi, nitro, e hidroxi; o ii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3, -SCF3, metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1-C6))-O-alquilo(C0-C5)- opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1-C6))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3-C7))-(alquil(C0- C3))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes

Description

2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-HT_{2C}.
El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una rica farmacología que surge de una población heterogénea de al menos siete clases de receptores.
La clase de serotoninas 5-HT_{2} se subdivide a su vez en al menos tres subtipos, denominados 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}. El receptor de 5-HT_{2C} se ha aislado y caracterizado (Julius et al., patente de EEUU nº 4.985.352), y se ha indicado que ratones transgénicos que carecen del receptor de 5-HT_{2C} muestran ataques y un trastorno alimentario como resultado de un mayor consumo de alimento (Julius et al., patente de EEUU nº 5.698.766). El receptor de 5-HT_{2C} también se ha relacionado con diversos otros trastornos neurológicos, incluyendo la obesidad (Vickers et al., Psychopharmacology, 167:274-280 (2003)), la hiperfagia (Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)), el trastorno obsesivo-compulsivo (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71:615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78:641-649 (2003)), la depresión (Leysen 159, Kelder, Trends in Drug Research II, 29:49-61 (1998)), la ansiedad (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)), el abuso de sustancias, los trastornos del sueño (Frank et al., Neuropsychopharmacology, 27:869-873 (2002)), los sofocos (documento EP 1213017 A2), la epilepsia (Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359:33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37:21-30 (2002)), y el hipogonadismo (Curr. Opin. Invest. Drugs, 2(4), p. 317 (1993)).
Se han descrito ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como productos terapéuticos útiles, como por ejemplo:
El documento US 4.265.890 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como antagonistas del receptor dopaminérgico para su uso como antipsicóticos y antieméticos, entre otros.
El documento EP 0285287 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos para su uso como agentes para tratar trastornos de motilidad gastrointestinal, entre otros.
Los documentos WO 93/03015 y WO 93/04686 describen ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como antagonistas del receptor alfa-adrenérgico para su uso como agentes para tratar la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, en las cuales resultan deseables cambios en la resistencia vascular, entre otros.
El documento WO 02/074746 A1 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como agonistas de 5-HT_{2C} para el tratamiento del hipogonadismo, la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la depresión, los trastornos del sueño, entre otros.
El documento WO 03/006466 A1 ciertos compuestos de indolina y hexahidroazepinoindol tricíclicos sustituidos como ligandos de 5-HT y, por consiguiente, su utilidad para tratar enfermedades en que se desee la modulación de la actividad 5-HT.
El documento WO 05/019180 describe la 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como agonista potente y selectivo de 5-HT_{2C} para el tratamiento de la obesidad, la ansiedad, la depresión y el trastorno obsesivo-compulsivo.
El documento WO 2005/019180 se refiere a la 7-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina o su sal farmacéuticamente aceptable y su uso como agonista selectivo de 5-HT_{2C} para el tratamiento de trastornos asociados con 5-HT_{2C} incluyendo la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y la depresión.
Los documentos WO 2005/042491, WO 2005/003096 y WO 2005/042490 se refieren a derivados de 2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepina sustituidos que son moduladores del receptor de 5-HT_{2C} y, por tanto, son útiles para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de 5-HT_{2C}, como la obesidad y trastornos relacionados.
El documento WO 2005/082859 se refiere a 2,3.4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas selectivos de 5-HT_{2C} para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de 5-HT_{2C}, incluyendo la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y la ansiedad.
El documento US 5639748 se refiere a nuevos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina sustituidos que tienen actividad antagonista del receptor \alpha-adrenérgico.
El documento WO 2003/045940 se refiere a compuestos de urea y sus sales farmacéuticamente aceptables que son ligandos de receptores de serotonina y, por tanto, son útiles para tratar una diversidad de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad del receptor de 5-HT.
Los agonistas del receptor de 5-HT_{2C} de alta afinidad proporcionarán productos terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos asociados con el receptor de 5-HT_{2C} mencionados anteriormente, incluyendo la obesidad, la hiperfagia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el abuso de sustancias, los trastornos del sueño, los sofocos y el hipogonadismo. Los agonistas del receptor de 5-HT_{2C} de alta afinidad que también son selectivos para el receptor de 5-HT_{2C} proporcionarán estos beneficios terapéuticos sin los acontecimientos adversos indeseables asociados con las terapias actuales. Lograr la selectividad por el receptor de 5-HT_{2C}, en particular contra los receptores de 5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}, ha demostrado ser difícil en el diseño de agonistas de 5-HT_{2C}. Los agonistas del receptor de 5-HT_{2A} se han asociado con acontecimientos adversos alucinógenos problemáticos (Nelson et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm., 359:1-6 (1999)). Los agonistas del receptor de 5-HT_{2B} se han asociado con acontecimientos adversos cardiovasculares, como la valvulopatía (V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003), y las referencias citadas en ello).
Las referencias previas a compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como productos terapéuticos potenciales han indicado predominantemente sus usos como moduladores alfa-adrenérgicos y/o dopaminérgicos. Los moduladores adrenérgicos a menudo están asociados con el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39:7-16 (1999)). Los receptores dopaminérgicos son dianas importantes en el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15:264-270 (1994)). Los expertos en la técnica apreciarán que la selectividad, como por ejemplo contra estos y otros receptors fisiológicamente importantes, también será, en general, una característica preferida para los productos terapéuticos para el tratamiento específico de los trastornos asociados con 5-HT_{2C} descritos anteriormente.
En la investigación continuada de agonistas selectivos de 5-HT_{2C} frente a los descritos anteriormente en la solicitud PCT cedida junto con la presente US 05/05418, se descubrió que muchos compuestos anteriores podían metabolizarse, en parte, para producir sus correspondientes homólogos de 6-alquiltio-, 6-alquilamino- o 6-alcoxitetrahidrobenzazepina, que en sí mismos son relativamente potentes, pero que son agonistas de serotonina no selectivos. Se descubrió que esto era particularmente pertinente para la serie de compuestos de 6-alquiltio, en particular 6-metiltio. Para evitar este metabolismo para producir compuestos activos pero no selectivos, los inventores ahora han descubierto agonistas de 5-HT_{2C} potentes y selectivos según la presente descripción, en los que la inversión de los respectivos conectores de alquitio, alquilamino y alcoxi en la posición 6 reduce o evita la formación de estos metabolitos, mientras que se mantienen muchas de las características deseables de sus análogos previamente
descritos.
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos agonistas selectivos de 5-HT_{2C} de fórmula I:
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1 
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en la que:
R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-S-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{10}, -(alquil(C_{1}-C_{3}))-NR^{12}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{11}, o -(alquil(C_{1}-C_{3}))-O-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{13};
R^{10} es
a) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes flúor, Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), (alquil(C_{1}-C_{4}))-C(O)-, Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-, Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-, (alquil(C_{1}-C_{4}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{4}) con 1 a 5 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3});
b) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, o un heterociclo seleccionado de tiazolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 susituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
ciano,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquiltio(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo adyacentes con un sustituyente hidrocarburo de 3 a 4 carbonos bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado;
c) fenilo opcionalmente sustituido con:
i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}-, nitro, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
tiazolil-alquilo(C_{0}-C_{1}) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
d) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
tiazolil-alquilo(C_{0}-C_{1}) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}); o
e) alfa-naftilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, o quinolin-4-ilo; R^{11} es
a) fenilo opcionalmente sustituido con:
i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}-, -SCF_{3}-, metoxi, nitro, e hidroxi; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}, -SCF_{3}, metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5})- opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
\newpage
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
b) piridilo opcionalmente sustituido con
i) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}-, -SCF_{3}-, metoxi, nitro, e hidroxi; o
ii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}, -SCF_{3}, metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5})- opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
c) piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
d) un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo de tiofenilo, tiazol, isotiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquilamino(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-;
R^{12} es hidrógeno y metilo,
R^{13} es a) fenilo opcionalmente sustituido con:
i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}-, nitro, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
\newpage
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}); o b) tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquiltio(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3})-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
Ar^{1} es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, metiltio, -SCF_{3};
Ph^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, metiltio, -SCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
Het^{1} es un sustituyente heterociclo saturado que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, y homotiomorfolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con 2 sustituyentes metilo; o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la obesidad.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la depresión.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la ansiedad.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el abuso de sustancias, los trastornos del sueño, los sofocos y/o el hipogonadismo. Las realizaciones particularmente preferidas de este aspecto de la invención incluyen el tratamiento de la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y/o la
ansiedad.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el abuso de sustancias, los trastornos del sueño, los sofocos y/o el hipogonadismo. Las realizaciones particularmente preferidas de este aspecto de la invención incluyen el uso de uno o más compuestos de fórmula I para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y/o la ansiedad.
Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la obesidad, o para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, o para el tratamiento de la depresión, o para el tratamiento de la ansiedad, que comprende cada una un compuesto de fórmula I en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En los casos en que los trastornos que pueden tratarse con agonistas de 5-TC_{2C} son conocidos mediantes clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones pueden encontrarse en diversas fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en la presente. Además, la Clasificación Internacional de Enfermedades ("International Classification of Diseases"), 10ª revisión (ICD-10), proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en la presente. Los expertos en la técnica reconocerán que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en la presente, incluyendo los descritos en DSM-IV y ICD-10, y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.
Los términos y expresiones químicos generales utilizados en la presente tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbono saturado lineal o ramificado. El término "n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado. Como ilustración, pero sin limitación, el término "alquilo(C_{1}-C_{2})" se refiere a metilo y etilo. El término "n-alquilo(C_{1}-C_{3})" se refiere a metilo, etilo y propilo. El término "alquilo(C_{1}-C_{3})" se refiere a metilo, etilo, propilo e isopropilo. El término "alquilo(C_{1}-C_{5})" se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de uno a cinco átomos de carbono. El término "alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo(C_{3}-C_{6})" se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de tres a seis átomos de carbono. El término "alquilo(C_{2}-C_{6})" se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de dos a seis átomos de carbono. El término "alquilo(C_{x}-C_{y})" también puede utilizarse junto con otros sustituyentes para indicar un conector de hidrocarbono saturado ramificado o no ramificado para el sustituyente, en el que x e y indican el intervalo de átomos de carbono permitido en el resto conector. Como ilustración, pero sin limitación, -alquilo(C_{0}-C_{1}) se refiere a un enlace sencillo o a un resto conector metileno; -alquilo(C_{0}-C_{2}) se refiere a un enlace sencillo, un resto conector metileno, metilmetileno o etileno; -alquilo(C_{0}-C_{3}) incluye también trimetileno, alfa- o beta-metiletileno o etilmetileno; -alquilo(C_{0}-C_{5}) se refiere a un enlace o a un resto conector de hidrocarbono saturado, ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; -alquilo(C_{1}-C_{2}), -alquilo(C_{1}-C_{3}), -alquilo(C_{1}-C_{5}), y -alquilo(C_{1}-C_{6}) se refieren a conectores de alquileno ramificados o no ramificados que tienen de 1 a 2, 3, 5 ó 6 átomos de carbono,
respectivamente.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbono ramificado o no ramificado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Como ilustración, pero sin limitación, el término "alquenilo(C_{2}-C_{6})" se refiere a un grupo hidrocarbono ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y 1 o más enlaces dobles carbono-carbono. Alilo significa un resto propil-2-en-1-ilo (CH_{2}=CH-CH_{2}-).
El término "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cicloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo unido a través de un conector de alquileno ramificado o no ramificado, como por ejemplo, pero sin limitación, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{2}CH_{3})-, y similares. El término (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{1, 2 ó 3}), se refiere a un resto cicloalquilo unido a través de un enlace sencillo (es decir, alquilo-C_{0}), o un conector alquileno que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, respectivamente. Cada grupo alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con la presente.
Los términos "alcoxi", "feniloxi", "sulfoniloxi", y "carboniloxi" se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo, un grupo sulfonilo, o un grupo carbonilo, respectivamente, que está unido a través de un átomo de oxígeno.
Los términos "alquiltio", "trifluorometiltio", "cicloalquiltio" ("ciclohexiltio"), "feniltio", y "furaniltio" se refieren a un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cicloalquilo (ciclohexilo), un grupo fenilo, o un grupo furanilo, respectivamente, que está unido a través de un átomo de azufre.
Los términos "alquilcarbonilo", "alcoxicarbonilo", "fenilcarbonilo", y "feniloxicarbonilo", se refieren a un grupo alquilo, alcoxi, fenilo, o feniloxi unido a través de un resto carbonilo.
Los términos "alquilsulfonilo" (t-butilsulfonilo), "cicloalquilsulfonilo(C_{3}-C_{7})", "fenilsulfonilo", "Ph^{1}-alquilsulfonilo(C_{0}-C_{3})", y "Ar^{2}-alquilsulfonilo(C_{0}-C_{3})", se refieren a un grupo alquilo (t-butilo), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo, Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), o Ar^{2}-alquilo(C_{0}-C_{3}) unido a través de un resto sulfonilo (-SO_{2}-).
El término "N-unido" significa que el resto indicado está unido a través de su átomo de nitrógeno. Como ilustración, pero sin limitación, Het^{1} N-unido significa que el resto Het^{1} está unido a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del resto Het^{1}.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son flúor, cloro y bromo. Los grupos halógeno más preferidos son flúor y cloro.
El término "heterociclo" significa un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Los ejemplos de heterociclos saturados, para los fines de la presente invención, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y similares. Los ejemplos de heterociclos insaturados incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, y similares. Los ejemplo de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen, pero no se limitan a indolilo, dihidroindolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, cinnolinilo, quinazolinilo y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de acuerdo con la presente, lo cual también incluye opcionalmente sustituidos en el anillo de benceno cuando el heterociclo está benzocondensado.
En una realización, los heterociclos saturados preferidos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, y homotiomorfolinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de acuerdo con la presente.
En una realización, los heterociclos insaturados preferidos incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y piridilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de acuerdo con la presente.
Los términos "gem-", "geminal" o "geminado" se refieren a dos sustituyentes idénticos unidos a un átomo de carbono común, como por ejemplo, pero sin limitación, gem-metilo, que significa dos grupos metilo unidos a un átomo de carbono común, como por ejemplo en un grupo 3,3-dimetiltetrahidrobenzofuranilo. Para los fines de esta solicitud, gem-etano significa un sustituyente etileno en el que ambos carbonos están unidos al mismo átomo de carbono del grupo sustituido para formar un resto ciclopropilo, como por ejemplo, pero sin limitación, el sustituyente etano sobre el grupo 2-fenil-(1,1-etano)etilamino a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
La expresión "grupo protector de amino", según se emplea en esta memoria descriptiva, se refiere a un sustituyente empleado habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hace reaccionar a otros grupos funcionales sobre el compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, los grupos bloqueantes de tipo carbamoílo, como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), t-butoxicarbonilo (t-BOC) y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de amino empleada no es crítica, con la condición de que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las posteriores reacciones sobre otras posiciones de la molécula y de que pueda retirarse en el momento apropiado sin alterar al resto de la molécula. La selección y el uso (la adición y la posterior retirada) de los grupos protectores de amino es muy conocida en la técnica. Otros ejemplos de grupos indicados por los anteriores términos y expresiones se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1999, capítulo 7, denominado en lo sucesivo "Greene".
El término "farmacéutico" o la expresión "farmacéuticamente aceptable", cuando se emplean en la presente como adjetivos, significan sustancialmente no tóxicos y sustancialmente no perjudiciales para el receptor.
Una "composición farmacéutica" también significa que el vehículo, disolvente, excipientes y/o sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de fórmula I). Los expertos en la técnica entenderán que las expresiones "formulación farmacéutica" y "composición farmacéutica" son en general intercambiables y se utilizan de esta manera para los fines de esta solicitud.
La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de activar los receptores de 5-HT_{2C} y/o provocar un efecto farmacológico dado.
La expresión "disolvente adecuado" significa cualquier disolvente o mezcla de disolventes, inertes para la reacción en curso, que solubilizan suficientemente los reactivos para producir un medio en el que se efectúa la reacción deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Como tales, todos los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Cuando se identifiquen estereoquímicas específicas en esta solicitud, se emplean las denominaciones de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)-, y la denominación de cis y trans de la estereoquímica relativa para referirse a los isómeros específicos y a la estereoquímica relativa. Las rotaciones ópticas conocidas se denominan (+) y (-) para la dextrorrotatoria y la levorrotatoria, respectivamente. Cuando un compuesto quiral se resuelve en sus isómeros pero no se determinan las configuraciones absolutas o rotaciones ópticas, los isómeros se denominan arbitrariamente isómero 1, isómero 2, etc. Aunque todos los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas se contemplan dentro de la presente invención, las realizaciones preferidas son enantiómeros individuales y diastereósmeros individuales.
Los expertos en la técnica entienden, en general, que los compuestos previstos para su uso en composiciones farmacéuticas se convierten habitual pero no necesariamente en una forma salina para optimizar características como las propiedades de manipulación, la estabilidad, la farmacocinética y/o la biodisponibilidad, etc. Los procedimientos para convertir un compuesto en una forma salina dada son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)). Puesto que los compuestos de la presente invención son aminas y, por tanto, tienen una naturaleza básica, reaccionan con facilidad con una amplia diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables para formar con ellos sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Estas sales también son realizaciones de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar estas sales incluyen el ácido bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílico, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, también pueden utilizarse. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por tanto, la sal cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, \alpha-hidroxibutirato, butin-1,4-dicarboxilato, hexin-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencensulfonato, p-bromobencensulfonato, clorobencensulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato (mesilato), naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, naftalen-1,5-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato, y similares.
Se sabe que estos compuestos pueden formar sales en diversas proporciones molares con el ácido para proporcionar, por ejemplo, las sales del hemiácido, del monoácido, del diácido, etc. Cuando en el procedimiento de formación de sales se añade el ácido en una proporción estequiométrica específica, a menos que se analice para confirmarlo, se considera que la sal se forma en esa proporción molar (aunque no se sepa). Los términos como "(ácido)_{x}" significan que la proporción molar de la sal formada no se conoce y no puede suponerse, como por ejemplo, pero sin limitación, (HCl)_{x} y (ácido metansulfónico)_{x}. Las abreviaturas utilizadas en la presente se definen como sigue:
"2B-3 etanol" significa etanol desnaturalizado con tolueno.
"Anal. calc." significa análisis elemental calculado.
"BINAP" significa (\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno.
"Boc" significa terc-butoxicarbonilo.
"pe" significa punto de ebullición.
"Salmuera" significa una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
"t-Bu" significa terc-butilo.
"CV" significa valor calorífico del oxígeno.
"DABCO" significa 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
"DBU" significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
"DCM" significa diclorometano (es decir, cloruro de metileno, CH_{2}Cl_{2}).
"DMF" significa N,N-dimetilformamida.
"DMSO" significa dimetilsulfóxido.
"DOI" significa (\pm)-1-(2,5-dimetoxi-4-[^{125}I]-yodofenil)-2-aminopropano.
"DPPF" significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
"DPPP" significa 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
"DSC" significa calorimetría de barrido diferencial.
"ee" significa enriquecimiento enantiómero.
"EDTA" significa ácido etilendiaminotetraacético.
"EE" significa gasto energético.
"EEDQ" significa 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina.
"EtOAc" significa acetato de etilo.
"GDP" significa guanosina difosfato.
"GTP" significa guanosina trifosfato.
"GTP\gamma[^{35}S]" significa guanosina trifosfato con el fosfato terminal sustituido con ^{35}S en lugar del oxígeno.
"HPLC" significa cromatografía líquida de alta presión.
"HRMS" significa espectrometría de masas de alta resolución.
"IR" significa infrarrojo.
"ISPA" significa un ensayo de proximidad de centello de inmunoadsorción.
"pf" significa punto de fusión.
"Ms" en una estructura química significa el resto metansulfonilo (-SO_{2}CH_{3}).
"MS (APCI+)" significa espectroscopía de masas utilizando ionización química a presión atmosférica.
"MS (ES+)" significa espectroscopía de masas utilizando ionización de electronebulización.
"MTBE" significa metil terc-butil éter.
"RMN" significa resonancia magnética nuclear.
"psi" significa libras por pulgada cuadrara.
"RQ" significa cociente respiratorio.
"Cromatografía SCX" significa cromatografía sobre una columna o cartucho SCX.
"Columna SCX" o "cartucho SCX", tal como se emplea en la presente, se refiere a una columna de resina de intercambio catiónico fuerte basada en sílice Varian Bond Elute® o un cartucho desechable o equivalente.
"Sudán III" significa 1-[(4-fenilazo)fenilazo]-2-naftalenol.
"Tf" en una estructura química significa el resto trifluorometansulfonilo (-SO_{2}CF_{3}).
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetrahidrofurano.
"TLC" significa cromatografía en capa fina.
Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas de 5-HT_{2C}, se prefieren ciertas clases como, por ejemplo, los compuestos que tengan cualquiera de las selecciones de sustituyentes enumeradas a continuación. Los compuestos en que:
21) R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-S-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{10};
22) R^{6} es -CH_{2}-S-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{10};
23) R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-S-R^{10};
24) R^{6} es -CH_{2}-S-R^{10};
25) R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-NR^{11}R^{12};
26) R^{6} es -CH_{2}-NR^{11}R^{12};
27) R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-O-R^{13};
28) R^{6} es -CH_{2}-O-R^{13};
29) R^{10} es fenilo sustituido con flúor;
30) R^{10} es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente;
31) R^{10} es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}-, nitro, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
32) R^{10} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
\vskip1.000000\baselineskip
33) R^{10} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5});
\vskip1.000000\baselineskip
34) R^{10} es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes flúor, Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), (alquil(C_{1}-C_{4}))-C(O)-, Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-, y Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-;
35) R^{10} es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes flúor;
36) R^{10} es imidazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, o Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
37) R^{10} es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 susituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
ciano,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquiltio(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-,
(alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo adyacentes con un sustituyente hidrocarburo de 3 a 4 carbonos bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado;
38) R^{10} es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
\vskip1.000000\baselineskip
39) R^{11} es fenilo opcionalmente sustituido;
40) R^{11} está sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente;
41) R^{11} está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}-, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
\vskip1.000000\baselineskip
42) R^{11} es piridilo opcionalmente sustituido;
43) R^{11} es piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}-, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
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44) R^{11} es piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
45) R^{11} es un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo de tiofenilo, tiazol, isotiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-;
46) R^{12} es hidrógeno;
47) R^{12} es metilo;
48) R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido;
49) R^{13} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
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50) R^{13} es tiofenilo opcionalmente sustituido;
R^{13} es tiofenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógen, ciano y alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, y sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
51) R^{13} es tiofenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógen,
ciano, y
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor.
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Se entenderá que las anteriores clases son selecciones preferidas para cada sustituyente y pueden combinarse con selecciones preferidas para otros sustituyentes para formar otras clases preferidas. Los ejemplos de combinaciones incluyen, pero no se limitan a:
52) Cualquiera de las realizaciones preferidas 21) a 24) (ciertas selecciones preferidas para R^{6}), combinadas con una cualquiera de las realizaciones preferidas 29) a 38) (las selecciones preferidas para R^{10});
53) La realización preferida 25) o 26) (ciertas selecciones preferidas para R^{6}), combinada con una cualquiera de las realizaciones preferidas 39) a 45) (las selecciones preferidas para R^{11});
54) Una combinación preferida según 53), combinada con la realización preferida 46) o 47) (las selecciones preferidas para R^{12}), en la que los compuestos más preferidos son aquellos en que R^{12} es hidrógeno;
55) La realización preferida 27) o 28) (ciertas selecciones preferidas para R^{6}), combinada con una cualquiera de las realizaciones preferidas 48) a 51) (las selecciones preferidas para R^{13}).
En general, cuando R^{10} o R^{11} es piridilo opcionalmente sustituido, entonces se prefieren los pirid-2-ilos frente a los pirid-3-ilos (la numeración del anillo se realiza con respecto al nitrógeno del piridilo a la posición de unión del resto piridilo a la estructura central independientemente de otros sustituyentes sobre el piridilo que puedan cambiar la numeración del anillo del compuesto final según las reglas de nomenclatura de IUPAC).
También en general, para los compuestos en que R^{10} o R^{11} es fenilo, la sustitución en la posición para del resto fenilo resulta particularmente preferida. De forma similar, cuando R^{10} o R^{11} es un heterociclo de 6 miembros, la sustitución en posición 4 con relación al punto de unión del heterociclo a la estructura central también se prefiere particularmente.
Cuando R^{10}, R^{11}, o R^{13} es un heterociclo de 5 miembros, la sustitución en las posiciones 3 y 4 es prefiere particularmente frente a la sustitución en la posición 2 ó 5, con relación al punto de unión del heterociclo a la estructura central.
En general, los compuestos en que R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-S-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{10} se prefieren frente a los compuestos en que R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-NR^{11}R^{12}, que en general se prefieren frente a los compuestos en que R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-O-R^{13}.
Dentro de cada una de estas subfamilias de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos que tienen un conector de metileno (alquilo(C_{1})) entre la estructura central de tetrahidrobenzazepina y el heteroátomo (es decir, los compuestos en que R^{6} es -CH_{2}-S-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{10}). Otros compuestos preferidos dentro de la subfamilia de compuestos de tioéter son los que tienen un enlace directo (alquilo(C_{0})) entre el átomo de azufre y el resto R^{10} (es decir, los compuestos en que R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-S-R^{10}). Además, los compuestos particularmente preferidos dentro de la subfamilia de compuestos de tioéter son los que tienen un conector de metileno entre la estructura central de tetrahidrobenzazepina y el átomo de azufre y un enlace directo con R^{10} (es decir, los compuests en que R^{6} es -CH_{2}-S-R^{10}). Estas preferencias pueden combinarse con las preferencias por que R^{7} sea halógeno, más en particular cloro, y/o por que R^{1-5.8.9} sean cada uno hidrógeno para proporcionar realizaciones aún más preferidas de la presente invención.
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (Ia), y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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en la que
R^{10} es como se define en la fórmula (I).
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (Ib), y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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en la que
R^{11} es como se define con relación a la fórmula (I).
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (Ic), y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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en la que
R^{13} es como se define en la fórmula (I).
Los compuestos específicos preferidos de la presente invención son los descritos en los ejemplos en la presente, incluyendo sus bases libres y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que las definiciones preferidas de los diversos sustituyentes indicados en la presente pueden tomarse por sí solas o en combinación y, a menos que se indique lo contrario, se aplican a la fórmula genérica (I) para los compuestos de la presente invención, así como a las clases preferidas de compuestos representados por las fórmulas (Ia), (Ib) y/o (Ic).
Los compuestos de la invención pueden prepararse según los siguientes esquemas sintéticos mediante procedimientos muy conocidos y apreciados en la técnica. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son muy conocidas en la técnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y correactivos están dentro de la técnica. Igualmente, los expertos en la técnica apreciarán que los intermedios sintéticos pueden aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas muy conocidas según se necesite o se desee y que, con frecuencia, será posible utilizar diversos intermedios directamente en posteriores etapas sintéticas con poca o ninguna purificación. Además, los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas circunstancias, el orden en que los restos se introducen no es crítico. El orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I depende del compuesto concreto que se está sintetizando, del compuesto de partida, y de la predisposición relativa de los restos sustituidos, como aprecian los expertos en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se definió previamente, y todos los reactivos son muy conocidos y apreciados en la
técnica.
Los compuestos de fórmula I en que R^{6} es un tioéter unido a través de alquilo pueden prepararse como se ilustra en el esquema I, en que Pg^{1} es un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, y la variable R^{10} es como se definió previamente.
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Esquema I
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6 
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Se mezcla un derivado de 6-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (aa) que está sustituido con un grupo saliente X, por ejemplo un derivado de 6-cloroalquilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (aa), con un tiol sustituido de forma apropiada (ba), y una base en un disolvente adecuado, de forma típica hidruro de sodio en DMF, y se agita a temperatura ambiente o se calienta para producir el compuesto deseado (bb) después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Como alternativa, puede fabricarse un sal tiolato, por ejemplo tiolato de potasio, y entonces tratarse con el electrófilo (aa) en DMF a temperatura ambiente o con calor. Los tioles están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. La desprotección del nitrógeno del anillo produce el compuesto deseado (Ia). En el esquema I también se ilustra otra posible vía sintética para los derivados de tioéter N-protegidos (bb) a través de los intermedios (bc) y (bd). Una 6-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (aa) que está sustituido con un grupo saliente X, por ejemplo un derivado de 6-cloroalquilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (aa), puede hacerse reaccionar con tiourea en un disolvente adecuado y normalmente con calor para producir el intermedio de procesamiento (bc). El tratamiento de los intermedios (bc) en un disolvente adecuado con hidróxido de sodio acuoso y calor puede producir, después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales, los intermedios de tiol (bd). Los derivados de tioéter (bb) pueden prepararse a partir de los tioles (bd) mediante reacciones catalizadas por paladio con un bromuro de arilo o heteroarilo sustituido de forma apropiada. Los bromuros de arilo o heteroarilo están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la
técnica.
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Los compuestos de fórmula I en que R^{6} es un éter unido a través de alquilo pueden prepararse como se ilustra en el esquema II, en que Pg^{1} es un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, y la variable R^{13} es como se definió previamente.
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Esquema II
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Se mezcla una 6-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (aa) que está sustituido con un grupo saliente X, con un alcohol sustituido de forma apropiada (ca), y una base en un disolvente adecuado, de forma típica hidruro de sodio en DMF, y se agita a temperatura ambiente o se calienta para producir el compuesto deseado (cb) después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Los alcoholes están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, los compuestos (cb) pueden obtenerse mediante la reacción de 6-alquilalcoholes (ab) con un haluro de alquilo (cc) o sulfonato de alquilo (cc) sustituidos de forma apropiada, en presencia de un base adecuada y en un disolvente adecuado. La desprotección del nitrógeno del anillo produce los compuestos deseados (Ib), en que R^{3} es H. Los compuestos finales (Ib), en que R^{1} es metilo o etilo, pueden obtenerse mediante alquilación de la amina secundaria después de la retirada
de Pg^{1}.
Las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (aa) apropiadas que contienen un grupo saliente adecuado pueden prepararse a partir de los alcoholes apropiados (ab) mediante transformaciones muy conocidas en la técnica. Los alcoholes (ab) pueden obtenerse a partir de los 6-triflatos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (d) apropiados, después de procesos de reacción muy conocidos por los expertos en la técnica, algunos de los cuales se describen en los esquemas III a V.
Por ejemplo, los derivados de 6-clorometilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (ac) pueden prepararse como se describe en el esquema III. Se mezcla el 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) con un alcohol, una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de forma típica DMSO, utilizando trietilamina como base, en un autoclave a 344,737 kPa de monóxido de carbono y se calienta para producir los ésteres carboxílicos deseados (e). La desprotección del nitrógeno del anillo produce los compuestos (f). La reducción del éster carboxílico con un agente reductor, como hidruro de litio y aluminio, y la posterior protección del nitrógeno con un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, proporciona los compuestos (ad). El alcohol (ad) puede convertirse en el cloruro (ac), por ejemplo mediante un tratamiento con cloruro de metansulfonilo en un disolvente, de forma típica diclorometano, utilizando trietilamina como
base.
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Esquema III
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El derivado de 6-(1-hidroxi)etilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (g) puede prepararse a partir del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado como se describe en el esquema IV. Los compuestos (ha) pueden prepararse mediante acoplamiento de Heck del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado con butil vinil éter, utilizando una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de forma típica DMF, y trietilamina como base. Una hidrólisis ácida y unas técnicas extractivas y cromatográficas convencionales producen los compuestos deseados (ha). La desprotección del nitrógeno del anillo y la posterior protección del nitrógeno con un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, proporciona los compuestos (hb). La reducción del grupo carbonilo con un agente reductor, como borohidruro de sodio en un disolvente alcohólico, de forma típica metanol, etanol o i-propanol, produce el compuesto (g) después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Como alternativa, las cetonas (hb) pueden convertirse en alcoholes terciarios (i) mediante la adición de un nucleófilo de carbono.
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Esquema IV
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Los alcoholes con un conector de 2-carbono (jb) o un conector de 3-carbono (kb) pueden prepararse a partir del 6-triflato de ,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado como se describe en el esquema V. Los compuestos (ja) pueden prepararse mediante acoplamiento de Heck del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado con, por ejemplo 1-metoxitrimetilsililoxietileno, utilizando una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de forma típica DMF, y en presencia de acetato de litio. Un tratamiento y unas técnicas de aislamiento convencionales producen los compuestos deseados (ja). La reducción del grupo éster con un agente reductor produce el compuesto (jb) después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Los compuestos (ka) pueden prepararse mediante acoplamiento de Heck del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado, con, por ejemplo acrilato de t-butilo, utilizando una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada, por ejemplo acetato de PD(II)/tri-o-tolilfosfina, en un disolvente, de forma típica DMF, y trietilamina como base. Un tratamiento y unas técnicas de aislamiento convencionales producen los compuestos deseados (ka). La reducción del doble enlace, por ejemplo con hidrógeno y Pd/C en un disolvente, como metanol, produce los ésteres (kd). Los ésteres pueden reducirse a los alcoholes (kc) bajo condiciones muy conocidas en la bibliografía. Los expertos en la técnica también apreciarán que los ésteres intermedios (ja), (ka) y (kb) pueden también alquilarse con procedimientos muy conocidos en la técnica para proporcionar, en último término, alcoholes con cadenas de alquilo ramificadas.
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Esquema V
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Los compuestos de fórmula I, en que R^{6} es una amina unida a través de alquilo, pueden prepararse como se ilustra en el esquema VI, en que Pg^{1} es un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, y las variables R^{11} y R^{12} son como se definió previamente.
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Esquema VI
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Los derivados de 6-aminoalquilo de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (m) apropiados pueden convertirse en los compuestos (n), en que R^{11} está unido directamente al nitrógeno (-L-HN-R^{11}), bajo condiciones de acoplamiento de Buchwald, mediante un tratamiento con un bromuro, cloruro, yoduro o triflato de arilo apropiado, en presencia de un sistema de ligando/catalizador de paladio eficaz, y una base en un disolvente adecuado, de forma típica tolueno o 1,4-dioxano, bajo una atmósfera inerte y calor. Los haluros o triflatos de arilo están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. La introducción de un segundo sustituyente R^{11}, si se necesita, puede realizarse para proporcionar los compuestos (o). Un tratamiento y una técnicas cromatográficas convencionales, seguido de la desprotección del nitrógeno del anillo, producen los compuestos (Ic). Los compuestos finales (Ic), en que R^{3} es metilo o etilo, pueden obtenerse mediante alquilación de la amina secundaria después de la retirada de Pg^{1}. Los compuestos (n), en que R^{11} está unido al nitrógeno a través de una cadena de alquilo (-L-HN-(alquil(C_{1}-C_{3}))-R^{11}), pueden obtenerse, por ejemplo, mediante aminación reductora de un aldehído o cetona adecuados con aminas (m).
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El derivado de 6-aminoalquilo de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (m) apropiado puede prepararse a partir del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado como se describe en los esquemas VII y VIII. Se mezcla el 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado con cianuro de cinc y una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de forma típica DMF, para obtener las 6-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (p) deseadas, después de unas técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. La desprotección del nitrógeno del anillo y la posterior protección del nitrógeno con un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, proporciona el compuesto (q). La reducción del grupo ciano con borano produce los compuestos (r) después de unas técnicas extractivas y cromatográficas convencionales.
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Esquema VII
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Otros derivados de 6-aminoalquilo (m) pueden prepararse como se describe en el esquema VIII. La reacción de haluros o sulfonatos de 6-alquilo (aa) con un nucleófilo de nitrógeno, como azida de sodio, en un disolvente adecuado, como DMF, puede proporcionar las azidas (s), que pueden reducirse para producir los derivados de amino (m) mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, la reacción de los haluros o sulfonatos de 6-alquilo (aa) con cianuro puede conducir a los compuestos (t), que pueden reducirse a los derivados de amino (u) mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
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Esquema VIII
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El 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado puede prepararse como se describe en el esquema IX. El compuesto (d) puede prepararse a partir de 1-naftol. El 1-naftol puede convertirse en 5-hidroxi-1,4-dihidronaftaleno (va) mediante una reducción de Birch utilizando amoniaco y litio metálico a temperatura baja. La metilación del grupo 6-hidroxi produce el compuesto (vc). Una ozonolisis del compuesto (vb) y la posterior reducción con borohidruro de sodio proporciona el diol (vc). Después de convertir los dos grupos hidroxilo en dos grupos salientes buenos, por ejemplo metansulfonatos, se cicla el compuesto (vd) para producir las 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (ve) con amoniaco acuoso bajo presión. Se protege el nitrógeno del anillo con una diversidad de haluros de alquilo, cloruros de ácido o anhídridos, como anhídrido trifluoroacético, para producir el compuesto (vf). Después se convierte el éter metílico (vf) en el fenol (vg) con BBr_{3} en diclorometano u otros procedimientos muy conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons, capítulo III, Nueva York (1999)).
La funcionalización del anillo aromático para introduir el sustituyente R^{7} es muy conocida en la técnica y depende en gran medida de la sustitución deseada. La posterior trifluorometansulfonilación del fenol (vh) produce las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (d) deseadas.
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Esquema IX
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Los expertos en la técnica también apreciarán que no todos los sustituyentes en los compuestos de fórmula I tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un momento conveniente de la síntesis, o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o deseable, como se conoce en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán que los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier momento conveniente de la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar grupos protectores utilizados en esta invención son muy conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons, Nueva York (1999).
El 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (a) apropiado puede prepararse como se describe en el esquema II. El compuesto (a) puede prepararse a partir de 1-naftol. El 1-naftol puede convertirse en 5-hidroxi-1,4-dihidronaftaleno (c) mediante una reducción de Birch utilizando amoniaco y litio metálico a temperatura baja. La metilación del grupo 6-hidroxi produce el compuesto (d). Una ozonolisis de (d) y la posterior reducción con borohidruro de sodio proporciona el diol (e). Después de convertir los dos grupos hidroxilo en dos grupos salientes buenos, por ejemplo metansulfonatos, se cicla el compuesto (f) para producir las 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (g) con amoniaco acuoso bajo presión. Se protege el nitrógeno del anillo con una diversidad de haluros de alquilo, cloruros de ácido o anhídridos, como anhídrido trifluoroacético, para producir el compuesto (h). Después se convierte el éter metílico (h) en el fenol (i) con BBr_{3} en diclorometano u otros procedimientos muy conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons, capítulo III, Nueva York (1999)).
Las siguientes preparaciones y ejemplos son ilustrativos de los procedimientos útiles para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de los compuestos también son los compuestos particularmente preferidos de la presente invención.
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Procedimiento general 1
Se disuelve la 3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (con una proporción de 1:0 a 1:10) y se agita la reacción durante 1-16 h a temperatura ambiente. Se concentra al vacío y se somete el residuo a una cromatografía SCX o se reparte el residuo entre NaHCO_{3} acuoso saturado y diclorometano o EtOAc. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M al 1-20%/metanol en diclorometano, o mediante una cromatografía SCX eluyendo con metanol, seguido de amoniaco 1,0-7,0 M en metanol o mediante una HPLC en fase inversa.
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Procedimiento general 2-1
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en acetona, éter dietílico o metanol y se añade una disolución de ácido succínico (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona o metanol. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentra hasta un aceite, se añade un volumen mínimo de diclorometano y éter para que la sal precipite. Como alternativa, para precipitar la sal, se deja la mezcla de reacción en reposo durante 1-16 h a temperatura ambiente, 4ºC o -10ºC, y se añade éter o hexano. Se filtra y se lava el sólido con éter o hexano para obtener la sal succinato. Como alternativa, se evapora el disolvente al vacío, se lava el sólido con éter y se filtra o se decanta para obtener la sal succinato como un sólido. Se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
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Procedimiento general 2-2
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona, 1,4-dioxano, metanol o diclorometano y se añade un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano o una disolución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Se agita durante 1 h y se evapora el disolvente para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, se deja la mezcla de reacción en reposo durante 1 a 16 h a temperatura ambiente, y se añade éter o hexano para precipitar la sal. Se filtra y se lava el sólido con éter o hexano para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, se evapora el disolvente al vacío, se lava el sólido con éter, se filtra o se decanta el disolvente para obtener la sal hidrocloruro como un sólido. Se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
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Procedimiento general 2-3
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en metanol, se añade una disolución de cloruro de amonio (1 equiv.) en metanol y se agita durante 1 h. Se retiran lentamente los volátiles al vacío. Se disuelve el residuo en metanol y se elimina la mayor parte del disolvente al vacío. Se añade éter anhidro o EtOAc para precipitar la sal hidrocloruro. Se recoge el sólido, se lava el sólido con éter y después se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
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Procedimiento general 2-4
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de diclorometano, éter, metanol o cloroformo y se añade una disolución de ácido (L)-tartárico (1 equiv.) en un volumen mínimo de metanol. Se deja la mezcla de reacción en reposo durante 10 min a 16 h a temperatura ambiente y se evapora el disolvente para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, se añade éter o hexano para precipitar el sólido. Se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno. Como alternativa, se evapora el disolvente y se disuelve el aceite resultante con acetonitrilo/agua (2:1) y agua (de forma que la disolución final tiene un exceso de agua) y se liofiliza la disolución.
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Preparación 1
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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5-metoxi-1,4-dihidronaftaleno: Se añade carbonato de potasio en polvo (193,1 g, 1,397 mol) a una disolución de 5-hidroxi-1,4-dihidronaftaleno (68,08 g, 90% de potencia basada en RMN de ^{1}H, 0,4657 mol, de Societa Italiana Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Florencia), Italia) en etanol (700 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC con hielo/agua y se añade sulfato de dimetilo (88,1 g, 66,1 ml, 0,699 mol) gota a gota, manteniendo la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Después se calienta la mezcla de reacción hasta 40ºC hasta que una TLC (hexano/EtOAc 10:1) demuestra la ausencia de material de partida (aproximadamente 2 h). Los sólidos se retiran mediante filtración al vacío y se elimina el disolvente al vacío. Se diluye el aceite marrón residual con éter dietílico (500 ml), se lava con NH_{4}OH acuoso al 10% (500 ml), agua (500 ml), salmuera (500 ml), se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir el producto bruto como un aceite marrón (73 g). Se purifica el producto bruto mediante una destilación de corto recorrido al vacío (pe 120-130ºC/5 torr) para producir el intermedio deseado como un aceite transparente (69,0 g, 92,5% de potencia corregida) (contiene algo de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metoxinaftaleno como impureza). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,15 (t, 1H, J = 7,9), 6,72 (dd, 2H, J = 15,7, 7,9), 5,93-5,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2 H); R_{f} = 0,58, eluyendo con hexano/EtOAc 10:1.
2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno: Se carga un matraz de 5 l de cuatro cuellos equipado con un agitador mecánico suspendido, un condensador de reflujo, un termopar, y un aparato de dispersión de gas con 5-metoxi-1,4-dihidronaftaleno (264,54 g, 89,5% de potencia basada en RMN de ^{1}H, 1,478 mol) en DCM (1,3 l) y 2B-3 etanol (1 l). Se añade sudán III (10 mg) para producir un color rojo pálido. Se enfría la disolución hasta -65ºC o menor, después se hace pasar O_{3} a través de la disolución hasta que la disolución se vuelve de color amarillo claro y una TLC (hexano/EtOAc 10:1, tinción de KMnO_{4}) demuestra la ausencia de material de partida (aproximadamente 30 h). Se transfiere la disolución a través de una cánula a una suspensión de NaBH_{4} (97,8 g, 2,59 mol) en 2B-3 etanol (500 ml) enfriado en hielo/agua. Es importante que la temperatura se mantenga a 0ºC o más, como por ejemplo entre 0ºC y 10ºC, a lo largo de la transferencia para asegurar que el ozónido se reduzca completamente al diol. Después de terminar la transferencia, se calienta la disolución hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se enfría la suspensión hasta 0ºC con hielo/agua y después de añade lentamente acetona (540 ml, 7,4 mol) para eliminar el exceso de NaBH_{4}. Después de que se disuelvan todos los sólidos, se elimina el disolvente al vacío. Se disuelve el sólido amarillo en DCM (1 l) y agua (1 l), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (750 ml). Se lavan las capas orgánicas reunidas con salmuera (1,5 l), se añade tolueno (750 ml) y se elimina el disolvente al vacío. Se disuelve el sólido en DCM (500 ml) con agitación, después se añaden tolueno (750 ml) y se concentra la disolución al vacío para producir el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (283,7 g, 89% de potencia corregida, pf 82-83ºC) (contiene 2,3,4,5-tetrahidro-5-metoxinaftaleno como impureza (8,6%)). Se purifica aún más el producto mediante un secado al vacío durante la noche a 75ºC, 5 torr, para eliminar toda la impureza de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metoxinaftaleno salvo unas trazas. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,16 (dd, 1H, J = 8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J = 7,0), 6,76 (s, 1H, J = 8,2), 3,85-3,77 (m, 7H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H); RMN de ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr): 3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, 1091, 1041 cm^{-1}; MS (ES+) m/z 178 (M+H)^{+}; Anal. calc. para C_{11}H_{16}O_{3}: C, 67,32; H, 8,22; N, 0. Encontrado: C, 67,26, H, 8,10, N, 0,21; R_{f} = 0,23, eluyendo con DCM/metanol
95:5.
2,3-bis-(2-metansulfoniloxietil)-1-metoxibenceno: A una suspensión de 2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno (50,6 g, 0,258 mol, 1 equiv.) y trietilamina (78,3 g, 0,774 mol, 3 equiv.) en DCM (500 ml) a 0ºC, se le añade gota a gota una disolución de cloruro de metansulfonilo (65,0 g, 0,567 mol, 2,2 equiv.) en DCM (100 ml) a lo largo de 45 min. La adición es exotérmica y el cloruro de metansulfonilo se añade a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 10ºC. Después de completar la adición se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente. Se lava la disolución con agua (2 x 500 ml), y después con salmuera (750 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo oscuro (87,4 g, 96,2%), que se utiliza en la siguiente reacción sin más purificación. Se obtiene una muestra analítica mediante una cromatografía en columna de resolución rápida con eter dietílico al 100%. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,20 (t, 1H, J = 7,9), 6,82 (s, 1H, J = 7,2), 6,80 (s, 1H, J = 8,2), 4,41-4,34 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); RMN df ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35, 37,14, 32,57, 26,47; RMN de ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88, 55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 cm^{-1}; MS (ES+) m/z 257 (M+H)^{+}; Anal. calc. para C_{13}H_{20}O_{7}S_{2}: C, 44,31; H, 5,72; N, 0. Encontrado: C, 44,22, H, 5,68, N, 0,13; R_{f} = 0,72, eluyendo con DCM/metanol 95:5.
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se disuelve 2,3-bis-(2-metansulfoniloxietil)-1-metoxibenceno (474,4 g, 1,346 mol) en acetonitrilo (7 l) y se reparte la mezcla en dos lotes iguales. En dos ensayos separados, se añade NH_{4}OH acuoso concentrado (3,5 l) y se carga la disolución a un recipiente de presión (aparato PARR). Se calienta la disolución en un reactor cerrado hasta 100ºC a lo largo de 20 min (la presión interna alcanza aproximadamente 689,47 kPa) y se mantiene a 100ºC hasta que la reacción se completa (aproximadamente 1 h, controlada mediante HPLC). Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se reúnen los dos lotes y se elimina el disolvente al vacío. Se disuelve el residuo en MTBE (3,5 l) y agua (3,5 l). Se ajusta el pH a 6,5 utilizando NaOH acuoso 2 M o HCl acuoso 1 M según sea apropiado (de forma típica, el pH es de aproximadamente pH = 5,1, y el ajuste requiere aproximadamente 50 ml de NaOH acuoso 2 M). Se desecha la capa orgánica, se ajusta la capa acuosa a pH = 13 utilizando NaOH al 50% (aproximadamente 150 ml). Se extrae con MTBE (2 x 3,5 l), se lavan las capas orgánicas reunidas con salmuera (3,5 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo bruto que solidifica tras dejarlo en reposo (179,3 g). Se emplea este material para la siguiente etapa sin más purificación. Se prepara una muestra analítica mediante purificación mediante dos destilaciones en columna de bolas para producir un aceite transparente que solidificó tras dejarlo en reposo, pf 44,3-45,0ºC. RMN de ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 156,1, 144,4, 130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, 29,1; MS (ES+) m/z 163 (M+H)^{+}; Anal. calc. para C_{11}H_{15}NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90. Encontrado: C, 74,28, H, 8,62, N, 7,86.
Hidrocloruro de 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se disuelve la 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (35,1 g, 0,198 mol) en 2B-3 etanol (250 ml), se calienta la disolución a reflujo y se añade HCl 2 M en etanol (108,9 ml, 0,218 mol, 1,1 equiv.). Se añade lentamente heptano (700 ml) a lo largo de 10 min, después se retira el manto de calentamiento y se enfría la disolución hasta la temperatura ambiente, y por último se continúa el enfriamiento con una mezcla de hielo/agua. Se recoge el sólido resultante mediante filtración al vacío y se lava con etanol frío:heptano (1:2) (3 x 100 ml), se seca al aire durante 15 min al vacío, y después se seca el producto en un horno de vacío a 60ºC durante 1 h para producir el intermedio deseado como un sólido granular blanco (35,53 g, 63%), pf 246,6-248,9ºC. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 9,82 (s ancho, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6, 7,9), 6,88 (d, 1H, J = 8,2), 6,78 (d, 1H, J = 7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 8H); RMN de ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; MS (ES+) m/z 178 (M+H)^{+}; Anal. calc. para C_{11}H^{15}ClNO: C, 62,12; H, 7,11; N, 6,59. Encontrado: C, 61,95, H, 7,64, N, 6,58.
6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una suspensión de hidrocloruro de 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (35,3 g, 0,165 mol, 1 equiv.) y trietilamina (69,1 ml, 0,496 mol, 3 equiv.) en DCM (300 ml) enfriada a 0ºC en hielo/agua, se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoroacético (25,7 ml, 0,182 mol, 1,1 equiv.) en DCM (40 ml) a lo largo de 30 min, pero a una velocidad que mantenga la temperatura por debajo de 10ºC. Después de completar la adición se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que la reacción se completa (se verifica mediante TLC utilizando CH_{2}Cl_{2}:metanol 9:1, aproximadamente 2 h). Se lava la disolución con agua (2 x 350 ml) y después con salmuera (350 ml), se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir el intermedio deseado como un aceite amarillo que solidifica tras dejarlo en reposo (44,9 g, 96%). Se utiliza el material sin más purificación en la siguiente etapa. Se prepara una muestra analítica mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40% en hexano, pf 74-76ºC. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,16-7,11 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,64 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 7,13 (dd, 1H, J = 1,5, 7,0), 7,08 (d, 1H, J = 1,5), 6,88-6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H); RMN de ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 156,43. 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31, 141,04, 127,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91; Anal. calc. para C_{13}H_{14}F_{3}NO_{2}: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13. Encontrado: C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.
6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una disolución 1 M de BBr_{3} (1,1 l, 1,6 equiv.), enfriada a 0ºC con un baño de hielo-agua, se le añade 6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (187 g, 0,684 mol) en DCM (200 ml) a lo largo de 1 h, mientras se mantiene la temperatura entre 0ºC y 10ºC. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que una HPLC indica que la reacción se hubo completado (aproximadamente 2 h). Se enfría la disolución hasta 0ºC y se traslada mediante una cánula a una disolución de hielo/agua (1,2 l); con ello precipita el producto como un sólido blanco. Se añade EtOAc (2 l) para disolver la mayor parte del precipitado, se separan las capas y se concentra la capa orgánica al vacío. Se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc (2 x 2 l, 1 x 1 l). Se lavan las capas orgánicas reunidas con agua (2 l), y después con salmuera (2 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío para producir el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (166,3 g, 94%). Se emplea el producto para la siguiente etapa sin más purificación. Se prepara una muestra analítica mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40% en hexano, pf 183,0-185,2ºC. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 9,39 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 4H); RMN de ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 154,50, 141,47, 141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96, 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; MS (ES+) m/z 260 (M+H)^{+}; Anal. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}NO_{2}; C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40. Encontrado: C, 55,51, H, 4,71, N, 5,29.
7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se calienta una mezcla de 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 g, 0,4629 mol) y tolueno (14,4 l) hasta 70ºC durante 45 min hasta que se hubo disuelto la mayor parte del material de partida. Se añade diisobutilamina (1,197 g, 1,62 ml, 9,26 mmol), seguido de la adición de cloruro de sulfurilo (62,48 g, 37,19 ml, 0,463 mol) en tolueno (360 ml) a lo largo de 20 min. Se agita la mezcla de reacción durante 50 min y después se añade más cloruro de sulfonilo puro (4,536 g, 2,70 ml, 0,0336 mol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 min a 70ºC. Se enfría la mezcla de reacción hasta 24ºC a lo largo de 30 min y después se añade ácido clorhídrico 1 N (2 l). Se separan las capas, se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 l), salmuera (2 l) y después se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtra y se elimina el disolvente con un evaporador rotatorio a 70ºC hasta que queda aproximadamente 672,5 g utilizando el vacío mínimo eficaz para mantener una fase de vapor suficiente para evitar el secado por encima de la línea del disolvente y la autosiembra, evitando, con ello, la cristalización bajo estas condiciones. Utilizando tolueno calentado hasta 70ºC, se transfiere la disolución de color amarillo claro hasta un matraz de 3 cuellos precalentado (70ºC) equipado con un agitador mecánico. Se disminuye la temperatura hasta 58ºC a lo largo de 1 h. Si está disponible, se siembra la disolución con 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina procedente de una síntesis anterior para potenciar la cristalización. Después de 30 min se reduce la temperatura aún más hasta 55ºC y se observa el inicio del proceso de cristalización. Se mantiene la temperatura a 55ºC durante 2 h, seguido de 4 h a 45ºC, y después se apaga el calor, permitiendo que la mezcla alcance lentamente 24ºC (temperatura ambiente). Después de agitar durante 8 h sin calor se enfría la mezcla hasta 0ºC durante 2 h, seguido de 2 h a -10ºC. Se recogen los cristales densos, blancos, granulares mediante filtración al vacío a -10ºC. Se enjuagan los cristales dos veces con tolueno frío (-10ºC) y se secan al vacío a 50ºC, 5 torr, durante 12 h, para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (120,7 g, 99,5% de pureza, 88,8%), pf 133-134ºC. MS (ES+) m/z 294 (M+H)^{+}. Anal. calc. para C_{12}H_{11}ClF_{3}NO_{2}: C, 49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl, 12,32.
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se enfría una disolución de 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (60 g, 0,204 mol), trietilamina (62,6 ml, 0,448 mol, 2,2 equiv.) y DCM (590 ml) en un baño de hielo y se añade gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (43,5 ml, 0,258 mol, 1,26 equiv.) a lo largo de 70 min. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción durante 2 h. Se lava la mezcla de reacción secuencialmente con agua (500 ml), HCl acuoso 1 N (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). Se seca la capa sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para producir el producto bruto como un sólido marrón (90 g). Se disuelve el sólido en tolueno caliente (200 ml). Se purifica aún más mediante una cromatografía de filtración en lecho corto sobre gel de sílice (500 g), eluyendo secuencialmente con hexano (1 l), hexano/EtOAc (9:1, 1 l), hexano/EtOAc (4:1, 1 l) y hexano/EtOAc (7:3, 9 l). Se reúnen los eluyentes y se evapora el disolvente para obtener el producto como un sólido de color amarillo tostado (86,3 g). Se disuelve el sólido en EtOAc caliente (86 ml) y después se añade hexano (700 ml). Si está disponible se siembra la disolución con cristales de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina procedente de una síntesis anterior para potenciar la cristalización. Se deja en reposo la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se enfría la mezcla a aproximadamente -10ºC durante 2 h, se filtra, se enjuagan los cristales con hexano frío (-10ºC)/EtOAc, y se seca al aire sobre el filtro al vacío para obtener el compuesto del título como una primera cosecha de cristales (73,54 g). Se concentra el licor madre para obtener un sólido (12,7 g). Se recristaliza el sólido en una mezcla de EtOAc/hexano (15 ml:121 ml) para obtener más compuesto del título (7,65 g, rendimiento total: 81,19 g, 93%).
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Preparación 2
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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16 
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7-cloro-6-(etoxicarbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (213 g, 500 mmol), trietilamina (118 g, 1150 mmol), acetato de paladio(II) (5,6 g, 25 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (6,4 g, 15 mmol) a DMSO anhidro (2,1 l) y etanol (640 ml) en una autoclave de 4,5 litros. Se inertiza la autoclave con nitrógeno, después se carga la mezcla con monóxido de carbono a 344,737 kPa y se calienta a 100ºC durante 2 h (se controla la reacción mediante HPLC). Se enfría la autoclave hasta la temperatura ambiente y se añade la mezcla de reacción oscura a un matraz que contiene agua (3,2 l) y EtOAc (3,2 l). Se recoge la capa orgánica y se retroextrae la capa acuosa con EtOAc (2,1 l). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con agua (2,1 l). Se concentra la capa orgánica al vacío para producir un aceite oscuro. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (5:1) para producir el intermedio deseado como un aceite verde pálido (144 g, 82%).
7-cloro-6-(etoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se suspende 7-cloro-6-(etoxicarbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (176 g, 503 mmol) y carbonato de potasio (348 g, 2516 mmol) en etanol (1,4 l) y agua (1,4 l). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 42 h. Se reparte la mezcla entre agua (2,6 l) y EtOAc (2,6 l). Se recoge la capa orgánica y se se retroextrae la capa acuosa con EtOAc (1,8 l). Se lavan los extractos orgánicos reunidos sucesivamente con agua (1,8 l) y salmuera (1,8 l). Se recoge la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite verde (120 g,
94%).
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade una disolución de 7-cloro-6-(etoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (108 g, 426 mmol) en THF anhidro (540 ml) a lo largo de 30 min a una suspensión fría de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (533 ml, 533 mmol) en heptano (1,1 l). Se mantiene la temperatura de la reacción por debajo de 5ºC durante la adición. Se calienta la reacción hasta 40ºC y se agita durante 4 h (se controla la reacción mediante HPLC). Se enfría la reacción hasta 0ºC y se añade cuidadosamente agua (162 ml). A la suspensión blancuzca heterogénea resultante se le añade trietilamina (217 g, 2130 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (139 g, 639 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtra cualquier sólido y se lava con THF. Se añade dimetiletilendiamina (119 g, 1277 mmol) al filtrado y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre ácido cítrico al 20% y EtOAc. Se recoge la capa orgánica y se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se recoge la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para producir un sólido blancuzco. Se suspende el sólido en heptano a 60ºC con agitación vigorosa durante 1 h. Se enfría la suspensión hasta la temperatura ambiente, se filtra y se lava el sólido con heptano, y se seca al vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (115 g, 87%). MS (ES+) m/z 212
(M-Boc+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade cloruro de metansulfonilo (1,1 g, 9,63 mmol; como alternativa 2,36 g, 20,7 mmol) a 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,5 g, 8,03 mmol; como alternativa 3,2 g, 10,3 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 16,06 mmol; como alternativa 4,3 ml, 30,8 mmol) en DCM (50 ml; como alternativa 60 ml) a 0ºC. Se calienta la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 h, como alternativa durante 16 h. Se diluye la reacción con DCM y se lava la fase orgánica con agua. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir el compuesto del título como un aceite transparente que se utilizó inmediatamente sin más purificación. MS (ES+) m/z 274 (M-(t-Bu)+H)^{+}.
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Preparación 3
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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17 
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6-acetil-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se reúne 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,6 g, 1,41 mmol), butil vinil éter (0,9 ml, 7,06 mmol), acetato de paladio(II) (32 mg, 0,14 mmol), DPPP (58 mg, 0,14 mmol), trietilamina (90,4 ml, 2,82 mmol), DMF anhidra (10 ml) y se agita a 90ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade éter dietílico (25 ml) y se lava con salmuera (15 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en metanol (20 ml), se añade HCl acuoso 1 N (18 ml) y se agita a 70ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se retira el metanol mediante evaporación. Se disuelve el residuo en éter dietílico (20 ml), se lava con salmuera, se recoge la capa orgánica y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 3:2) para obtener el intermedio deseado como un aceite incoloro (0,4 g, 90%). MS (ES+) m/z 320 (M+H)^{+}.
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6-acetil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se disuelve 6-acetil-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,3 g, 4,24 mmol) en metanol (42 ml). Se añade K_{2}CO_{3} (1,2 g, 8,49 mmol) y se agita a 80ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,9 g, 8,48 mmol) en DCM (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Se retira el disolvente al vacío, se disuelve el residuo en éter dietílico (40 ml) y se lava con agua (10 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 3:2) para producir el intermedio deseado como un aceite transparente (1,33 g, 97%). MS (ES+) m/z 324 (M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se combinan 6-acetil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,5 g, 1,64 mmol), borohidruro de sodio (0,3 g, 6,55 mmol), 2-propanol (15 ml) y se agita a 80ºC durante 15 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico (50 ml) y se lava con salmuera (3 x 15 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 4:1) para producir el intermedio deseado como un aceite incoloro (0,4 g, 80%). Se trata una parte alícuota con ácido trifluoroacético para obtener el espectro de masas: MS (ES+) m/z 225 (M+H)^{+}.
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Preparación 4
6-aminometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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170 
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7-cloro-6-ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se reúne 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5,015 g, 11,8 mmol), cianuro de cinc (2,09 g, 17,7 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,59 g, 0,59 mmol) y DPPF (0,659 g, 1,18 mmol) en DMF anhidra (40 ml), y se agita a 95ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade DCM y agua. Se extrae la fase acuosa con DCM. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1, 10:1 y 5:1) para obtener el intermedio deseado (3,2 g, 90%). MS (ES+) mlz: 303 (M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se combinan 7-cloro-6-ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,08 g, 10,19 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,637 g, 40,79 mmol) en metanol (60 ml) y agua (15 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se evapora el metanol al vacío. Se disuelve el residuo en THF (50 ml) y agua (20 ml), se añade dicarbonato de di-terc-butilo (2,22 g, 10,19 mmol) lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Se diluye con DCM y se lava con agua. Se recoge la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el intermedio deseado que se utilizó sin más purificación. MS (ES+) m/z: 207 (M-Boc+H)^{+}.
6-(aminometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade complejo de borano-sulfuro de metilo (40 ml, 80 mmol, disolución 2 M en THF) a una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,79 g, 10,2 mmol) en THF anhidro (120 ml). Se somete a reflujo la mezcla durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extingue con metanol. Se añade KHSO_{4} (20 g en agua) y se agita durante 1 h. Se retira el disolvente orgánico al vacío y se basifica mediante la adición de K_{2}CO_{3} sólido. Se extrae con DCM y se lava con salmuera. Se recoge la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 3:1), DCM y DCM/(cloroformo:metanol:hidróxido de amonio concentrado 88:18:2) (20:1, 10:1 y 5:1) para producir el compuesto del título (2,56 g, 81% a lo largo de 2 etapas). MS (ES+) m/z: 311 (M+H)^{+}.
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Preparación 5
4-Bromo-N-cicloheptilbenzamida 
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18 
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Se disuelve cloruro de 4-bromobenzoílo (2,0 g, 9,1 mmol) en DCM (20 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC y se añade trietilamina (2,54 ml, 18,2 mmol), seguido por cicloheptilamina (1,24 g, 10,9 mmol). Se calienta la mezcla hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Se lava la mezcla con NaHCO_{3} saturado (15 ml). Se recoge la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con DCM. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentran al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (120 g) eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido (2,5 g, 93%). MS (APCI+) m/z 296 (M)^{+}.
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Preparación 6
N-bencil-6-mercaptonicotinamida 
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20 
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Se combina ácido 6-mercaptonicotínico (0,64 g, 4,1 mmol), bencilamina (0,45 ml, 4,1 mmol) y EEDQ (1 g, 4 mmol) en DMF anhidra (3 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluye la reacción con agua y se extrae con DCM. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir un sólido amarillo. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (2:98 y 10:90) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (440 mg, 44%). MS (ES+) m/z: 245 (M+H)^{+}.
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Preparación 7
2H-piridazin-3-tiona 
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21 
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Se combina 2H-piridazin-3-ona (5 g, 52 mmol) y pentasulfuro de fósforo (4,6 g, 10,3 mmol) en piridina (30 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 5 min y después a reflujo durante 3 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra al vacío para producir un aceite verde oscuro. Se tritura el aceite con agua para producir el compuesto del título como cristales de color verde oscuro (3,02 g, 52%).
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Preparación 8
4-(1,1-dimetilpropil)bencentiol
22
4-(1,1-dimetilpropil)-1-dimetiltiocarbamoiloxibenceno: Se agita una mezcla de 4-(1,1-dimetilpropil)fenol (1,96 g, 11,9 mmol), cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo (2,94 g, 23,8 mmol) y DABCO (2,82 g, 25,1 mmol) en DMF anhidra (30 ml) a temperatura ambiente durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se vierte la reacción sobre hielo y se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 75 ml). Se reúnen los extractos orgánicos y se lavan con HCl acuoso 0,5 M. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (2,28 g, 76%). MS (ES+) m/z: 252,3 (M+H)^{+}.
1-dimetilcarbamoiltio-4-(1,1-dimetilpropil)benceno: Se calienta 4-(1,1-dimetilpropil)-1-dimetiltiocarbamoiloxibenceno puro (2,28 g, 9,1 mmol) en un baño de aceite a 230ºC durante 6 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (520 mg, 23%).
4-(1,1-dimetilpropil)bencentiol: Se somete a reflujo a una mezcla de 1-dimetilcarbamoiltio-4-(1,1-dimetilpropil)benceno (520 mg, 2,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,28 g, 9,3 mmol) en metanol (40 ml) durante 6 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra al vacío. Se suspende el residuo en agua y se acidifica hasta pH 1 con HCl acuoso 1 M. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (de 1:10 a 97:3) para obtener el compuesto del título (100 mg, 26%).
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Preparación 9
2-mercapto-5-(3-metilbutiril)piridina
23
Cloruro de 6-hidroxinicotinoílo: Se mezcla ácido 6-hidroxinicotínico (14 g, 101 mmol) y piridina (0,41 ml, 0,49 mmol) en acetonitrilo (60 ml). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 30 min. Se añade cloruro de tionilo (7,6 ml, 104 mmol) y se continúa el calentamiento a 80ºC durante 1,5 h más. Se enfría hasta la temperatura ambiente (la reacción solidifica). Se retira el sólido mediante filtración utilizando una cantidad mínima de acetonitrilo frío. Se seca el sólido al vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido de color tostado (11,2 g, 70%).
6-hidroxi-N-metoxi-N-metilnicotinamida: Se añade cloruro de 6-hidroxinicotinoílo (11,2 g, 71 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (7,76 g, 79,5 mmol) a cloroformo exento de etanol (100 ml, se lava el cloroformo con agua, se seca sobre MgSO_{4}, después se filtra a través de alúmina neutra para obtener cloroformo exento de etanol). Se enfría la mezcla hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade piridina (12,6 ml, 155,8 mmol), se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se lava la reacción con agua (2 x 75 ml), seguido de salmuera (75 ml). Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (44:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (8,6 g, 67%). MS (ES+) m/z: 183,2 (M+H)^{+}.
2-hidroxi-5-(3-metilbutiril)piridina: Se disuelve 6-hidroxi-N-metoxi-N-metilnicotinamida (1,89 g, 10,4 mmol) en THF anhidro (40 ml), después se enfría la disolución hasta 0ºC. Se añade cloruro de isobutilmagnesio (16 ml, 32 mmol, una disolución 2 M en éter dietílico) bajo una atmósfera de nitrógeno, se deja que la mezcla se caliente gradualmente hasta la temperatura ambiente y después se agita durante 16 h. Se extingue la reacción con HCl acuoso 1 M y se concentra la mezcla al vacío. Se extrae la mezcla acuosa con EtOAc (4 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío para obtener un sólido amarillo. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (23:2) para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,28 g, 69%). MS (ES+) m/z: 180,2 (M+H)^{+}.
2-mercapto-5-(3-metilbutiril)piridina: Se combina 2-hidroxi-5-(3-metilbutiril)piridina (742 mg, 4,1 mmol) y pentasulfuro de fósforo (1,88 g, 4,2 mmol) en piridina (5 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC durante 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se reparte entre agua y EtOAc. Se recoge la capa acuosa, se lava con más EtOAc y DCM. Se acidifica la capa acuosa con HCl acuoso 1 M y se extrae con DCM (4 x 30 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío para obtener el compuesto del título (120 mg, 15%). MS (ES+) m/z: 196,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 10
Hidrocloruro de (R)-1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina
24
(S)-(1-fentiletil)-(2',2',2'-trifluoro-1-metiletiliden)amina: Se emplea un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 22 litros equipado con un condensador de hielo seco y un tubo de entrada en un cuello lateral, un agitador mecánico en el cuello central, y un condensador Dean-Stark con un condensador de hielo seco en la parte superior del otro cuello. Se enfría la disolución de 1,1,1-trifluoroacetona fría (2100 g, 18,74 mol) y tolueno frío (1000 ml) en un baño de hielo húmedo-acetona en todo momento. A una mezcla fría de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (550 g, 4,54 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (8,63 g, 0,0454 mol) en tolueno (1000 ml) a 0ºC se añade una disolución enfriada de 1,1,1-trifluoroacetona (753 g, 6,72 mol) en tolueno frío mediante un tubo de teflón bajo una presión positiva de nitrógeno (con la tubería de teflón por debajo de la superficie de la mezcla de reacción y una llave de paso para evitar el retroceso). Se retira el condensador de hielo seco del cuello lateral y se sustituye por una entrada con un tubo. Sin embargo, se mantiene el condensador Dean-Stark y el condensado de hielo seco en el otro cuello lateral. Se calienta la mezcla de reacción lentamente hasta 111ºC. Se retira el destilado acuoso y se quita el calor. Se añade lentamente el destilado orgánico a la mezcla de reacción a una velocidad para mantener la destilación de trifluoroacetona bajo control. Se calienta la reacción lentamente hasta 111ºC. Se quita el calor y se retira el agua y el destilado orgánico. Se añade una disolución enfriada de 1,1,1-trifluoroacetona (789 g, 7,04 mol) en tolueno a la mezcla de reacción caliente a una velocidad para mantener la destilación de trifluoroacetona bajo control. Se calienta la mezcla de reacción lentamente hasta 111ºC. Se quita el calor y se retira el destilado. Se enfría la mezcla de reacción y se concentra al vacío a 60ºC. Se añade hexano (4 l) en porciones para ayudar a la retirada del tolueno para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo pálido del producto bruto (1410 g).
(R)-(1'-fentiletiliden)-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)amina: A la (S)-(1-fentiletil)-(2',2',2'-trifluoro-1-metiletiliden)amina bruta (1410 g, 4,54 mol teóricos) y a los lavados con 20 g de tolueno a temperatura ambiente se le añade DBU (1050 g, 6,897 mol) en porciones para mantener la temperatura por debajo de 60ºC. Se calienta la reacción a 60ºC durante la noche (14 h) bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que el material de partida se redispone para producir el intermedio deseado (2460 g de disolución). MS (ES+) m/z: 216,2 (M+H)^{+}.
Hidrocloruro de (R)-1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina: Se diluye la primera mitad (1230 g) de la mezcla de reacción anterior con heptano (1500 ml) y DCM (1500 ml). Se añade HCl acuoso 5 N (1250 ml) a la mezcla de reacción y se agita durante 30 min hasta que sólo hay acetofenona presente en la fase orgánica. Se lava la fase acuosa inferior con heptano/DCM 1:1 (2 x 500 ml) y después se enfría la fase acuosa en un baño de hielo. Se añade DCM enfriado en hielo (1500 ml) y después NaOH acuoso 5 N frío (1250 ml) gota a gota a la mezcla bifásica y se agita durante 15 min. Se separa la fase orgánica inferior. Se extrae la fase acuosa con DCM (2 x 500 ml) y se destila la fase orgánica reunida cuidadosamente (40-60ºC temperatura de reacción) mientras que se enfría el matraz receptor en un baño de hielo seco/acetona. Se recoge el destilado. Se añade HCl acuoso 5 N frío (500 ml) gota a gota y se agita durante 30 min. Se concentra la mezcla al vacío utilizando tolueno para evaporar azeotrópicamente el agua para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Se repite el procedimiento con la segunda mitad de la mezcla de reacción previa para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (451 g totales, 66%). MS (ES+) m/z: 114,12 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} = -1,4º (c 0,5, MeOH).
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Preparación 11
(R)-6-mercapto-N-(1-metil-2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida 
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25 
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Se combina ácido 6-mercaptonicotínico (655 mg, 4,2 mmol), hidrocloruro de (R)-1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina (634 mg, 4,2 mmol) y EEDQ (1,06 g, 4,3 mmol) en DMF anhidra (3 ml). Se añade trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con EtOAc (4 x 40 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:2) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (180 mg, 18%). MS (ES+) m/z: 251,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 12
4-isobutil-1H-imidazol-2-tiol
26
1-bromo-4-metil-2-pentanona: Se disuelve 4-metil-2-pentanona (8 g, 80,3 mmol) en metanol (60 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se añade bromuro (4,8 ml, 80,3 mmol) mediante un embudo de adición a lo largo de 2 min. Se agita la disolución roja resultante a 10-15ºC hasta que queda una disolución transparente (aproximadamente 15 min). Se añade agua (30 ml) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se extrae la mezcla con éter dietílico (4 x 70 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con K_{2}CO_{3} acuoso al 10% (2 x 100 ml, durante el lavado de la base se realiza una desgasificación). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite (11 g, 76%). MS (APCI+) m/z 180 (M)^{+}.
2-(4-metil-2-oxofenil)isoindol-1,3-diona: Se disuelve 1-bromo-4-metil-2-pentanona (11,0 g, 61,4 mmol) y ftalimida de potasio (11,9 g, 64,5 mmol) en tolueno (60 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta la mezcla hasta 100ºC y se agita durante 16 h. Se enfría la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente, se retiran los sólidos mediante filtración y se concentra el filtrado al vacío para producir un sólido. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para obtener el intermedio deseado (3,6 g, 24%). MS (ES+) m/z: 246,3 (M+H)^{+}.
Hidrocloruro de 1-amino-4-metil-2-pentanona: Se suspende 2-(4-metil-2-oxofenil)isoindol-1,3-diona (2,8 g, 11,4 mol) en HCl concentrado (18 ml), ácido acético glacial (16 ml) y agua (13 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 16 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se vierte la disolución sobre hielo (25 ml). Se retiran los sólidos mediante filtración, se lava el filtrado con agua fría (20 ml) y se concentra al vacío para producir un sólido. Se recristaliza el sólido en etanol (15 ml) y éter dietílico (50 ml). Se decanta el disolvente y se seca la pasta blanca a presión reducida para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,4 g, 81%).
4-isobutil-1H-imidazol-2-tiol: Se disuelve hidrocloruro de 1-amino-4-metil-2-pentanona (1,4 g, 9,2 mmol) y tiocianato de potasio (1,3 g, 12,9 mmol) en agua (3 ml). Se agita la disolución a 100ºC en un matraz sellado durante 2 h. Se enfría la mezcla y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía en gel de sílice (10 g) eluyendo con EtOAc para obtener un sólido amarillo (980 mg, 1:1 estimado de producto a material de partida mediante RMN). Se disuelve el sólido amarillo (980 mg) en agua (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). Se añade tiocianato de potasio (0,7 g, 7,2 mmol) y se calienta la mezcla a 100ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía en gel de sílice (25 g) eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (550 mg, 38%). MS (ES+) m/z: 157,2 (M+H)^{+}.
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Preparación 13
El compuesto de la preparación 13 puede prepararse fundamentalmente como se describe en la preparación 12 utilizando 1-bromo-2-butanona. El rendimiento global y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
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27 
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Preparación 14
4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-tiol 
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28 
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Hidrocloruro de 2-aminociclohexanona: Se añade 2-nitrociclohexanona (7,0 g, 48,9 mmol), platino sulfurado al 5% sobre carbono (500 mg), etanol (120 ml) y ácido clorhídrico concentrado (6 ml) a un recipiente de presión bajo una atmósfera de nitrógeno. Se presuriza el recipiente hasta 344,737 kPa con hidrógeno y se agita la mezcla durante 3 h. Se filtra la mezcla a través de Celite® y se lava con etanol, seguido de DCM bajo una atmósfera de nitrógeno. Se concentra el filtrado al vacío. Se suspende el residuo en acetona (50 ml) y se filtra. Se recoge el sólido para obtener el intermedio deseado (2,2 g, 40%).
4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-tiol: Se disuelve hidrocloruro de 2-aminociclohexanona (2,2 g, 14,7 mmol) e isotiocianato de potasio (1,4 g, 14,7 mmol) en agua (10 ml). Se agita la disolución a 100ºC en un matraz sellado durante 16 h. Se enfría la mezcla y se conserva la mezcla a 4ºC durante 16 h. Se retira el sólido mediante filtración y se lava con agua (20 ml). Se recoge el sólido, se suspende en éter dietílico (20 ml) y se filtra. Se seca el sólido en un horno de vacío a 50ºC durante 2 h para obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado (1,4 g, 62%). MS (ES+) m/z: 155,1 (M+H)^{+}.
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Preparación 15
5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-tiona 
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29 
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Se añade gota a gota a lo largo de 10 min una disolución de cloruro de propionilo (0,56 ml, 6,4 mmol) en benceno (10 ml) a una disolución de tiosemicarbazida (580 mg, 6,4 mmol) en piridina anhidra (20 ml, 128 mmol) a 0ºC. Se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra la mezcla al vacío, se disuelve el residuo en metanol anhidro (15 ml) y se añade metóxido de sodio sólido (700 mg, 12,8 mmol). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 16 h. Se concentra al vacío y se disuelve el residuo resultante en agua (aproximadamente 150 ml). Se acidifica hasta pH 1-2 con HCl acuoso 5 N y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. Se tritura el residuo con DCM (aproximadamente 15 ml). Se filtra y se recoge el intermedio deseado como un sólido de color tostado (550 mg, 67%). MS (ES+) m/z: 130 (M+H)^{+}.
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Preparación 16
El compuesto de la preparación 16 puede prepararse fundamentalmente como se describe en la preparación 15 utilizando cloruro de isovalerilo. El rendimiento se muestra en la tabla a continuación.
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30 
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Preparación 17
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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32 
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Hidrocloruro de 3-terc-butoxicarbonil-6-carbamimidoiltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,742 g, 2,247 mmol) en dioxano anhidro (9,4 ml) se añade tiourea (0,17 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 95ºC durante la noche. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añade éter anhidro (25 ml). Se agita la mezcla durante 1 h y se filtra la suspensión. Se lava el sólido con éter (25 ml) y se seca para producir el intermedio deseado como un sólido blanco (0,780 g, 85%). MS (ES+) m/z: 370,2 (M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una suspensión de hidrocloruro de 3-terc-butoxicarbonil-6-carbamimidoiltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,582 g, 3,895 mmol) en dioxano anhidro (16,3 ml) se le añade a temperatura ambiente una disolución de NaOH (0,17 g, 4,3 mmol) en agua (0,48 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 12-15ºC, se añade KHSO_{4} acuoso 1 M (3,9 ml, 3,9 mol). Se reparte la mezcla entre agua (25 ml) y hexano (50 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna Analogix® (150 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (EtOAc/hexano de 0:100 a 20:80 a lo largo de 33 min; EtOAc/hexano 20:80 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir el compuesto del título (1,042 g, 82%) como un aceite incoloro. MS (ES+) m/z: 328,1 (M+H)^{+}.
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Preparación 18
6-bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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33 
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Se combinan 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,17 g, 8,14 mmol) y bromuro de litio (0,98 g, 11,3 mmol) en THF anhidro (60 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra al vacío y se reparte el residuo entre diclorometano/agua. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 10:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,6 g, 85%). MS (APCI+) m/z 276 (M-Boc+H)^{+}.
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Preparación 19
N-(5-bromotiazol-2-il)ciclopropilmetilamina 
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34 
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Se añade ácido acético (2 ml, 33,4 mmol) a una mezcla de 5-bromotiazol-2-ilamina (1 g, 5,6 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (3,5 g, 16,7 mmol) y ciclopropancarboxaldehído (820 mg, 11,7 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la disolución resultante durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se diluye la disolución con DCM (50 ml) y se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado (80 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 9:1 a 7:3) para obtener el compuesto del título (970 mg, 75%). MS (ES+) m/z: 233,1 (M+H)^{+}.
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Preparación 20
4-acetilsulfanil-1-terc-butoxicarbonil-2-metilimidazol 
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35 
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Cloruro de 2-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo: Se añade cuidadosamente ácido clorosulfónico (30 ml) a 2-metilimidazol puro (5 g, 60,9 mmol). Se calienta la mezcla a 150ºC durante 3 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade cloruro de tionilo (10 ml), se calienta a 100ºC durante 3 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se vierte cuidadosamente la mezcla en hielo. Se añade lentamente carbonato de sodio para neutralizar la disolución. Se filtra el precipitado formado y se lava con agua. Se seca el sólido a un vacío elevado durante la noche a 45ºC para producir el intermedio deseado (4,38 g, 40%). MS (ES+) mlz: 181 (M+H)^{+}.
4-acetilsulfanil-1-terc-butoxicarbonil-2-metilimidazol: Se disuelve cloruro de 2-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (430 mg, 2,38 mmol) en ácido acético (13 ml). Se añade una disolución de cloruro de estaño(II) dihidrato (2,80 g, 12,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (2,2 ml) y se calienta a 75ºC durante 45 min. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se concentra al vacío. Se disuelve el precipitado amarillo en DCM (15 ml), se basifica con trietilamina y se añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,04 g, 4,76 mmol). Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 72 h. Se reparte la mezcla entre agua y DCM, y se filtra la mezcla a través de Celite®. Se separa y se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra el filtrado al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con DCM/(cloroformo:metanol:NH_{4}OH concentrado) [100:0 (5 min), 19:1 (5 min), 9:1 (5 min), 4:1 (5 min), 3:1; caudal: 50 ml/min)]. Se purifica el material mediante otra cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con DCM/(cloroformo:metanol:NH_{4}OH concentrado) [100:0 (5 min), 19:1 (5 min), 9:1 (5 min), 4:1; caudal: 50 ml/min] para producir el compuesto del título (205 mg, 34%). MS (ES+) m/z: 257
(M+H)^{+}.
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Preparación 21
N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina 
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Se suspende bromuro de 4-bromofenacilo (11,2 g, 50 mmol) en etanol absoluto (50 ml). Se añade N-ciclopropilmetiltiourea (6,5 g, 50 mmol) y bicarbonato de sodio (4,2 g, 50 mmol), se calienta a reflujo durante 2 h, y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra hasta un cuarto del volumen y se reparte entre agua/EtOAc (4:1, 500 ml). Se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 75 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (1,40 g, 91%) como un sólido blancuzco que se utilizó sin más purificación. MS (ES+) m/z: 310 (M+H)^{+}.
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Preparación 22
N-[4-(6-bromopiridin-3-il)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina 
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3-bromo-1-(6-bromopiridin-3-il)etanona: Se añade tribromuro de piridinio (7 g, 22 mmol) a una disolución de 5-acetil-2-bromopiridina (4 g, 20 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se extingue la mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml, pH a 7,8). Se extrae la mezcla con EtOAc (150 ml). Se lava la capa orgánica con salmuera (50 ml) y se concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite marrón oscuro (11,5 g) que se utilizó sin más purificación. MS (ES+) m/z: 280,0 (M+H)^{+}.
N-[4-(6-bromopiridin-3-il)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina: Se suspende 2-bromo-1-(6-bromopiridin-3-il)etanona bruta (11,5 g, aproximadamente 48%), N-ciclopropilmetiltiourea (2,2 g, 16,9 mmol) y bicarbonato de sodio (1,7 g, 20 mmol) en etanol (100 m) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a reflujo durante 1 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se quita el calor y se agita la mezcla durante 16 h más a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión, después se lavan los sólidos con etanol (50 ml), agua (2 x 50 ml) y hexano (en exceso). Se seca el sólido en un horno de vacío durante 20 h a 50ºC para obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado (3,2 g, 61% de rendimiento en 2 etapas). MS (ES+) m/z: 312 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1
Succinato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (52 mg, 0,06 mmol), DPPP (47 mg, 0,11 mmol), terc-butóxido de sodio (26 mg, 0,27 mmol) y 2-bromopiridina (23 \mul, 0,23 mmol) a una disolución de 6-aminometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (60 mg, 0,19 mmol) en tolueno anhidro (3 ml). Se desgasifica la suspensión al vacío en el laboratorio y después se enjuaga con nitrógeno. Se agita la mezcla a 95ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico (20 ml) y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado al vacío para obtener el 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (150 mg). Se continúa el procesamiento con la mezcla bruta. MS (ES+) m/z: 388,2 (M+H)^{+}.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 99:1 a 93:7) para producir 7-cloro-6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título (30 mg, 39% de rendimiento global). MS (ES+) m/z: 288,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2
El ejemplo 2 puede prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 1 utilizando 6-aminometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromobenceno. El rendimiento global y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
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38 
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Ejemplo 3
Succinato de 7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Bajo una atmósfera de nitrógeno se añade 6-aminometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,6 mmol), 4-bromo-N-cicloheptilbenzamida (520 mg, 1,8 mmol), acetato de paladio(II) (35 mg, 0,16 mmol), BINAP (150 mg, 0,24 mmol) y t-butóxido de sodio (460 mg, 4,8 mmol) a tolueno (10 ml). Se calienta la mezcla a 70ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluye con agua y DCM. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con DCM. Se lavan los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 17:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (460 mg, 54%). MS (APCI+) m/z 526 (M+H)^{+}.
Se añade cloruro de hidrógeno a una mezcla de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (590 mg, 1,12 mmol) en EtOAc/metanol (1:1, 60 ml) hasta que la mezcla se saturó. Se agita durante 1 h a 40ºC y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía SCX para obtener 7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (450 mg, 1,06 mmol). Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (560 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 426 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4
Succinato de 7-cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
40
Se añade hidruro de sodio (25 mg, 0,62 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a bencentiol (0,06 ml, 0,51 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 min y después se añade 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (198 mg, 0,51 mmol) en DMF anhidra (2 ml), seguido de yoduro de potasio catalítico (1 mg). Se agita la reacción a 45ºC durante 12 h, después se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc/agua. Se lava la fase orgánica con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir un aceite amarillo. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (200 mg, 98%).
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol para producir 7-cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg, 79%). HRMS (ES+) m/z: 304,0946 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 5-9
Los ejemplos 5-9 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 4 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. El ejemplo 8 puede prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 4 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2H-piridazin-3-tiona. El ejemplo 9 puede prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 4 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-fluorofenol. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
41
42 
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Ejemplo 10
Hidrocloruro de (-)-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (969 mg, 3,0 mmol) en DCM anhidro (50 ml). Se añade trietilamina (1,25 ml, 9,0 mmol) y se enfría la mezcla de reacción hasta 0ºC. Se añade cloruro de metansulfonilo (0,46 ml, 6,0 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción, se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se lava la mezcla de reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado (15 ml) y salmuera (15 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío para obtener el intermedio como un aceite amarillo (1,2 g) que se utilizó sin mas purificación.
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Se suspende hidruro de sodio (131 mg, 3,3 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF anhidra (3 ml) y se añade tiofenol (0,3 ml, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min se añade el intermedio (1,2 g, descrito anteriormente) y yoduro de potasio catalítico (1 mg) en DMF anhidra (3 ml) y se agita a 45ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción y se diluye con EtOAc (20 ml). Se lava la mezcla con salmuera (2 x 5 ml). Se recoge la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío sobre gel de sílice. Se purifica la mezcla mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 6:4) para obtener (\pm)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 80%).
Se separa la (\pm)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina mediante una cromatografía quiral en fase normal [Chiracel OJ-H, eluyendo con acetonitrilo/metanol (4:1)].
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger el isómero que eluye en primer lugar de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía SCX para obtener (-)-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-3 para obtener el compuesto del título (365 mg). MS (ES+) m/z: 318 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} -212,1º (c 0,5, MeOH).
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Ejemplo 11
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se disuelve 4-(1,1-dimetilpropil)bencentiol (100 mg, 0,55 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se añade hidruro de sodio (32 mg, 0,78 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante 5 min y después se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (214 mg, 0,55 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se calienta la mezcla hasta 45ºC, se añade yoduro de sodio catalítico y se agita la mezcla a 45ºC durante 6 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se extingue con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (4 x 25 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 20:1 a 17:3) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105 mg, 40%).
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105 mg, 0,22 mmol). Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 20:1) para producir 7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título (103 mg, 95%). MS (ES+) m/z: 374,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 12-14
Los ejemplos 12-14 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 11 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) y de rotación óptica se muestran en la tabla a continuación.
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Ejemplo 15
Hidrocloruro de 7-cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se añade hidruro de sodio (22 mg, 054 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a fenol (42 mg, 0,04 ml, 0,45 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 min y después se añade 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (175 mg, 0,45 mmol) en DMF anhidra (2 ml), seguido de yoduro de potasio catalítico (1 mg). Se agita la reacción a 45ºC durante 12 h, después se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc/agua. Se lava la fase orgánica con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir un aceite amarillo. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (59 mg, 36%).
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol para producir 7-cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-2 para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (27 mg, 60%). HRMS (ES+) m/z: 288,1160 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16
Hidrocloruro de 7-cloro-6-(tiofen-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se suspende hidruro de sodio (20 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF anhidra (2 ml) y se añade tiofen-2-tiol (35 m, 0,38 mmol) a la temperatura ambiente. Después de 5 min se añade 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,38 mmol) y yoduro de potasio catalítico (1 mg) en DMF anhidra (1 ml) y se agita a 45ºC durante 13 h. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se reparte entre salmuera y EtOAc. Se seca la capa orgánica sobre Ns_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 7:3) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiofen-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (110 mg).
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiofen-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-3 para obtener el compuesto del título (86 mg, 66%). MS (ES+) m/z: 310 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 17-21
Los ejemplos 17-21 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 16 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. El ejemplo 21 se preparó como el succinato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general 2-1. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
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Ejemplo 22
Succinato de 7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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A una disolución de 4-metiltiazol-2-tiol (0,32 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (8,4 ml) se le añade hidruro de sodio (0,10 g, 2,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,74 g, 2,2 mmol) en DMF anhidra (5,6 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 45ºC durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se extingue la mezcla de reacción con NaHCO_{3} acuoso al 10% (14 ml) y se extrae la mezcla tres veces con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 85:15 a lo largo de 30 min; 35 ml/min) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,753 g, 79%) como una espuma blanca.
Se añade TFA (19 ml) a una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,395 g, 0,93 mmol) en DCM anhidro (19 ml) a temperatura ambiente y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno. Se concentra la mezcla de reacción al vacío y se purifica mediante una cromatografía SCX (10 g) eluyendo con DCM y después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1). Se purifica de nuevo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 9:1 a lo largo de 30 min; 35 ml/min) para obtener 7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,297 g, 99%).
A una disolución de 7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,297 g, 0,914 mmol) en etanol absoluto (10 ml) se añade ácido succínico (0,108 g, 0,915 mmol). Después de que el ácido se disolviese, se concentra la mezcla de reacción hasta un aceite. Se añade MTBE y se concentra al vacío varias veces para eliminar el etanol. Se seca el residuo en un horno a 45-50ºC durante 2 días para producir un aceite blanco turbio. Se diluye el producto en metanol y se concentra al vacío. Se añade DCM al residuo y se concentra varias veces para eliminar el metanol. Se seca a un vacío elevado para producir el compuesto del título (0,405 g, 100%) como una espuma blanca higroscópica. MS (ES+) m/z 325,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 23-24
Los ejemplos 23-24 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 22 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol sustituido de forma apropiada. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
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Ejemplo 25
Fosfato de 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina monohidrato 
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Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (42,3 g, 128 mmol) en acetona (400 ml). Se calienta hasta 50ºC y después se añade carbonato de potasio (265, g, 192 mmol) y yoduro de sodio (1,92 g, 12,8 mmol). Con agitación se añade 2-mercaptoimidazol (13,46 g, 134,4 mmol). Se deja que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtra el sólido de esta mezcla y se lava el sólido con acetona. Se concentra el filtrado al vacío hasta obtener un sólido rosa. Se añade DCM (400 ml) y NaHCO_{3} acuoso al 3% (400 ml). Se recoge la capa orgánica y se retroextrae la capa acuosa con DCM (2 x 100 ml). Se reúnen los extractos orgánicos y se lavan sucesivamente con salmuera (2 x 100 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (1 x 50 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blancuzco (46,3 g, 92%). MS (ES+) m/z 394,3 (M+H)^{+}.
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (10,11 g, 25,65 mmol) en etanol absoluto (125 ml). Se añade cloruro de acetilo (20,13 g, 256,5 mmol) gota a gota. Tras la adición la mezcla de reacción produce exotermia hasta 40-50ºC. Se agita la reacción de 50ºC a 60ºC durante 2,5 h. Se enfría la mezcla de 0ºC a 5ºC. Se filtra, se lava con etanol y se seca el sólido al vacío para obtener hidrocloruro de 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (8,64 g). MS (ES+) m/z 294,3
(M+H)^{+}.
Se disuelve hidrocloruro de 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (9,85 g, 29,85 mmol) en agua (60 ml) y etanol absoluto (40 ml) en un matraz. Se añade una disolución de Na_{2}CO_{3} (15,8 g, 149 mmol) en agua (100 ml), seguido de DCM (125 ml) al matraz. Se agita la mezcla vigorosamente y después se separan las capas. Se extrae la capa acuosa dos veces con una disolución de DCM (100 ml) y etanol (10 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtra y se concentra al vacío para obtener 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como una espuma amarilla clara (7,4 g, 75% de recuperación de peso). MS (APCI+) m/z 294,25 (M+H)^{+}.
Se disuelve 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (41,4 g, 140,9 mmol) en etanol absoluto (500 ml) y agua (52 ml). Se calienta hasta 70ºC para producir una disolución. Se agita la disolución de 65ºC a 70ºC y se añade ácido fosfórico 5 M (28,9 ml, 144,5 mmol). Se produce una fuerte cristalización. Se enfría hasta la temperatura ambiente y después se enfría de 0ºC a 5ºC. Se filtra el sólido y se enjuaga con etanol frío. Se seca el sólido recogido al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (53,7 g, 93%). MS (APCI+) m/z 294,25 (M+H)^{+}, pf (DSC) = 243-245ºC.
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Ejemplo 26
(L)-tartrato de 7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se disuelve 4,5-dimetil-1H-imidazol-2-tiol (1,9 g, 14,5 mmol) en DMF anhidra (55 ml). Se añade hidruro de sodio (635 mg, 15,9 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) de forma discontinua a lo largo de 5 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante 15 min y después se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5 g, 13,8 mmol) en DMF anhidra (15 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 3 min. Se calienta la mezcla a 45ºC durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extingue con cloruro de sodio acuoso al 10% (80 ml). Se extrae la mezcla tres veces con EtOAc (1 x 200 ml, 2 x 75 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 7:3 a 1:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,5 g, 77%). MS (ES+) m/z 422,0
(M+H)^{+}.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,5 g, 10,7 mmol). Se purifica mediante una cromatografía SCX, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 97:3 a 88:12) para obtener 7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,1 g). Se disuelve 7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,1 g, 9,6 mmol) y ácido (L)-tartárico (1,44 g, 9,6 mmol) en etanol a 60ºC, se enfría la disolución hasta que empiezan a formarse sólidos, después se añade MTBE (150 ml) lentamente hasta que se obtiene una suspensión espesa. Se enfría la suspensión en un baño de hielo, se filtra y se lava con MTBE frío (50 ml). Se recoge el sólido y se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (4,1 g, 81%). MS (ES+) m/z: 322,2
(M+H)^{+}.
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Ejemplos 27-31
Los ejemplos 27-31 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 26 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
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Ejemplo 32
(L)-tartrato de (-)-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
57
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 3,1 mmol) en DCM anhidro (20 ml) y trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol). Se añade cloruro de metansulfonilo (0,5 ml, 6,5 mmol) a la mezcla de reacción, y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se lava la mezcla de reacción sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío para obtener el intermedio como una espuma amarilla que se emplea sin más purifica-
ción.
Se suspende hidruro de sodio (156 mg, 3,8 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DFM anhidra (4 ml) y se añade 2-mercaptoimidazol (310 mg, 3,1 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min se añade el intermedio (descrito anteriormente) y yoduro de potasio catalítico (1 mg) en DMF anhidra (4 ml) y se agita a 45ºC durante 12 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se extingue la reacción con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (4 x 40 ml). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (3:2) para obtener (\pm)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (700 mg, 56%).
Se separa la (\pm)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina mediante una cromatografía en fase quiral normal [columna Chiracel OD 8 x 35 cm, eluyendo con heptano/n-propanol (9:1)]. El isómero que eluye en primer lugar tiene un ee de 99,7% [condiciones quirales analíticas: columna Chiracel OD-H 0,46 x 15 cm, eluyendo con heptano/n-propanol (9:1)]. El isómero que eluye en segundo lugar tiene un ee de 96,6% [condiciones quirales analíticas: columna Chiracel OD-H 0,46 x 15 cm, eluyendo con heptano/n-propanol (9:1)].
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger el isómero que eluye en segundo lugar de la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía SCX, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en MeOH (9:1) para obtener (-)-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-4 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (369 mg). MS (ES+) m/z: 308,1 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} = -157º (c 0,5, MeOH).
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Ejemplo 33
(L)-tartrato de 7-cloro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se disuelve 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-tiol (450 mg, 1,8 mmol, preparado como se describe en J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 141) en DMF anhidra (3 ml). Se añade hidruro de sodio (55 mg, 1,4 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) de forma discontinua a lo largo de 2 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la disolución amarilla durante 5 min, entonces se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,9 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 2 min. Se calienta la mezcla a 45ºC durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extingue con cloruro de sodio acuoso al 10% (10 ml). Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 30 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 7:3 a 1:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (160 mg, 42%). MS (ES+) m/z: 422,0 (M+H)^{+}.
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Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (160 mg, 0,39 mmol). Se purifica mediante una cromatografía en fase inversa [columna: Symmetry C18, 19 x 300 mm, caudal 30 ml/min, eluyendo con agua con TFA al 0,1%/acetonitrilo (gradiente de 19:1 a 3:7)], seguido de una cromatografía SCX obtener 7-cloro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-4 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 50% en 2 etapas). MS (ES+) m/z: 322,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 34
Succinato de 7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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Se disuelve 5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-tiona (92 mg, 0,71 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Se añade hidruro de sodio (40 mg, 0,925 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 10 min. Se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (210 mg, 0,65 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 3 min y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se extingue con NH_{4}Cl acuoso saturado (aproximadamente 1 ml) y se vierte sobre agua (1000 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera. Se seca la disolución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (200 mg, 73%) adecuada para su uso sin más purificación. MS (ES+) m/z: 423 (M+H)^{+}.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol). Se purifica mediante una cromatografía SCX, eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 4:1 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (175 mg, 88%) como un aceite amarillo. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (230 mg, 96%). MS (ES+) m/z: 323
(M+H)^{+}.
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Ejemplos 35-37
Los ejemplos 35-37 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 34 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la 1H-1,3,4-triazol-2-tiona sustituida de forma apropiada. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
60
Ejemplo 38
Succinato de 7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
61
Se suspende la sal sódica del 1H-[1,2,3]triazol-5-tiol (465 mg, 3,78 mmol) en DMF anhidra (20 ml). Se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 3,4 mmol) en DMF anhidra (10 ml) gota a gota a lo largo de 10 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se extingue mediante la adición de NH_{4}Cl saturado (100 ml). Se extrae con EtOAc (3 x 50 ml) y se secan los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,2 g, 90%) como un aceite amarillo adecuado para su uso sin más purificación.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,7 g, 1,78 mmol). Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía SCX (5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (de 0:1 a 1:4 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (296 mg, 57%) como un sólido blancuzco.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1, utilizando 7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (296 mg, 1 mmol), para obtener un sólido oleoso (410 mg, 99%). Se recristaliza en metanol para obtener el compuesto del título como un polvo blancuzco (180 mg, 26%). MS (ES+) m/z: 295 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 39
Succinato de 7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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62 
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Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,5 g, 1,39 mmol) en acetona (10 ml). Se añade K_{2}CO_{3} (1,39 g, 13,9 mmol), seguido de yoduro de metilo (86 \mul, 1,39 mmol) con agitación vigorosa bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 1 h. Se retiran los sólidos mediante filtración y se lava con acetona y EtOAc, y se concentra el filtrado al vacío. Se purifica mediante una HPLC en fase inversa (columna Vydac® C18, 5,0 x 25 cm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10% en TFA al 0,3%/agua hasta acetonitrilo al 100% a lo largo de 90 min; caudal 45 ml/min) para obtener dos fracciones. Se concentra cada fracción al vacío y se seca bajo un vacío elevado a 50ºC durante la noche. La primer fracción eluye a aproximadamente acetonitrilo al 40% en TFA al 0,3%/H_{2}O y contiene 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (65,1 mg, 25%). La segunda fracción eluye a acetonitrilo al 80% en TFA al 0,3%/H_{2}O y contiene 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (58,8 mg, 23%).
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (65,1 mg, 0,16 mmol). Se purifica mediante una cromatografía SCX (500 mg), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (4 g) eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (de 1:99 a 1:9 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (45 mg, 92%) como un aceite marrón.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1, utilizando 7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (45 mg, 0,146 mmol), para obtener el compuesto del título (60 mg, 96%) como una espuma blancuzca. MS (ES+) m/z: 309 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40
Succinato de 7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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63 
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Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (58,8 mg, 0,14 mmol). Se purifica mediante una cromatografía SCX (0,5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (4 g) eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (gradiente de 0,1:99,9 a 1:9 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (41,5 mg, 96%). Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1, utilizando 7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (41,5 mg, 0,135 mmol), para obtener el compuesto del título (54 mg, 94%) como un sólido blancuzco. MS (ES+) m/z: 309 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 41
Succinato de 6-benciltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
64
Se disuelve bencilmercaptano (230 mg, 1,84 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Se añade hidruro de sodio (100 mg, 2,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y se agita la mezcla durante 10 min. Después se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (550 mg, 1,67 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua (150 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío para producir 6-benciltiometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta como un aceite amarillo (1,13 g) adecuado para su uso sin más purificación.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 6-benciltiometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g de material bruto). Se purifica mediante una cromatografía SCX (5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 7 M en metanol, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 4:1 a lo largo de 35 min) para obtener 6-benciltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (260 mg, 51% a lo largo de 2 etapas) como un aceite incoloro. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (340 mg, 95%). MS (ES+) m/z: 318 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 42
Succinato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
65
Se evapora una disolución de 2-piridinmetantiol (2,5 ml, al 10% en EtOH) al vacío para obtener 2-piridinmetantiol puro (250 mg). Inmediatamente se disuelve el 2-piridinmetantiol (230 mg, 1,84 mmol) en DMF anhidra (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade hidruro de sodio (100 mg, 2,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y se agita durante 10 min. Se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (550 mg, 1,67 mmol) en DMF anhidra (1 ml) y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se extingue la reacción mediante la adición lenta de agua (10 ml), se diluye hasta 150 ml con agua y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 9:1 a 1:1 a lo largo de 60 min, 40 ml/min) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (275 mg, 40%) como un jarabe de color amarillo claro.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (275 mg, 0,66 mmol). Se purifica mediante una cromatografía SCX (5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 7 M en metanol, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 9:1 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (190 mg, 91%) como un aceite incoloro. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (259 mg, 99%). MS (ES+) m/z: 319 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43
Succinato de 7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
66
A una disolución de 2-mercaptotiazolina (0,3 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (8,5 ml) a temperatura ambiente se añade hidruro de sodio (0,1 g, 2,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,74 g, 2,3 mmol) en DMF anhidra (5,6 ml). Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se extingue la mezcla de reacción con NaHCO_{3} acuoso al 10% (14 ml). Se extrae la mezcla dos veces con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución en una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (hexano/EtOAc de 100:1 a 95:5 a lo largo de 30 min; hexano/EtOAc 95:5 a lo largo de 3 min; hexano/EtOAc de 95:5 a 75:25 a lo largo de 30 min; hexano/EtOAc 75:25 a lo largo de 30 min; 35 mg/ml) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,77 g, 83%). MS (ES+) m/z: 413,1 (M+H)^{+}.
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,77 g, 1,9 mmol) en DCM anhidro (41 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido trifluoroacético (37,7 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (10 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (gradiente lineal: DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 90:10 a lo largo de 30 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,58 g, 100%). MS (ES+) m/z: 313,1 (M+H)^{+}.
A una disolución de 7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,57 g, 1,8 mmol) en etanol absoluto (10 ml) se le añade ácido succínico (0,217 g, 1,83 mmol). Después de que el ácido se disolviese se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE, se concentra al vacío varias veces y se seca a un vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,79 g, 100%) como una espuma blanca. MS (ES+) m/z: 313,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44
Succinato de 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]aze- pina 
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6-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una mezcla de 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol (0,33 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (8,5 ml) a temperatura ambiente se le añade hidruro de sodio (0,1 g, 2,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,75 g, 2,3 mmol) en DMF anhidra (5,6 ml). Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se extingue la mezcla de reacción con NaHCO_{3} acuoso al 10% (25 ml). Se extrae la mezcla con DCM (10 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución en una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (hexano a lo largo de 10 min; hexano/EtOAc de 100:0 a 50:50 a lo largo de 23 min; hexano/EtOAc de 50:50 a 0:100 a lo largo de 33 min; 35 mg/ml) para obtener un aceite. Se añade EtOAc (16 ml) para precipitar el producto. Después de agitar durante la noche, se filtra la suspensión, se lava el sólido con EtOAc (10 ml) y se seca para obtener el intermedio deseado (0,583 g, 61%) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z: 427,1 (M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una disolución de 6-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,252 g, 0,59 mmol) en DCE anhidro (1 ml) se añade una disolución de ciclopropancarboxaldehído (0,083 g, 1,2 mmol) en DCE anhidro (1 ml) a temperatura ambiente. Se añade tris(acetoxi)borohidruro de sodio (0,38 g, 1,8 mmol) y una disolución de ácido acético glacial (0,20 ml, 3,5 mmol) en DCE anhidro (1 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se calienta a reflujo durante la noche, se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añade NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h se extra la mezcla bifásica con DCM (2 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución en una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (hexano/EtOAc de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; hexano/EtOAc de 95:5 a 50:50 a lo largo de 33 min; hexano/EtOAc de 50:50 a 0:100 a lo largo de 30 min; 35 mg/ml) para obtener el intermedio deseado (0,087 g, 31%). MS (ES+) m/z: 481,2 (M+H)^{+}.
Succinato de 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepina: A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,082 g, 0,171 mmol) en DCM anhidro (3,5 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido trifluoroacético (3,5 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución en una columna RediSep® (12 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 90:10 a lo largo de 33 min; 35 mg/ml) para obtener 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,051 g, 78%). MS (ES+) m/z: 381,1 (M+H)^{+}. A una disolución de 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,044 g, 0,116 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se le añade ácido succínico (0,014 g, 0,116 mmol). Después de que se hubiese disuelto el ácido se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE, se concentra al vacío varias veces y se seca a un vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,058 g, 100%) como una espuma blanca. MS (ES+) m/z: 381,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 45
Succinato de 7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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68 
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A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,202 g, 0,617 mmol) y N-(5-bromotiazol-2-il)-ciclopropilmetilamina (0,14 g, 0,62 mmol) en DMF anhidra (6,2 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de cesio (0,22 g, 0,68 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se reparte la mezcla de reacción entre NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y DCM (100 ml). Se seca el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna Analogix® (40 g) y se purifica el intermedio bruto mediante una cromatografía líquida preparativa (hexano/EtOAc de 100:0 a 75:25 a lo largo de 30 min; hexano/EtOAc de 75:25 a 50:50 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,129 g, 44%). MS (ES+) m/z: 480,2 (M+H)^{+}.
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,113 g, 0,237 mmol) en DCM anhidro (4,9 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido trifluoroacético (4,9 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna Analogix® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 90:10 a lo largo de 30 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol 90:10 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,075 g, 83%). MS (ES+) m/z: 380,1 (M+H)^{+}.
A una disolución de 7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,055 g, 0,144 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se le añade ácido succínico (0,017 g, 0,144 mmol). Después de que el ácido se disolviese se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE, se concentra al vacío varias veces y se seca bajo un vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,072 g, 100%) como una espuma blanca. MS (ES+) m/z: 380,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 46
Succinato de 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 
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A una disolución de hidrocloruro de 3-terc-butoxicarbonil-6-carbamimidoiltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,510 g, 1,256 mmol) en metanol (12,5 ml) a temperatura ambiente se le añade metóxido de sodio sólido (0,14 g, 2,5 mmol) y después KSCN (0,12 g, 1,3 mmol). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 0ºC se añade una disolución de bromo (0,20 g, 1,3 mmol) en metanol (4 ml) gota a gota. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción al vacío y se reparte el residuo entre DCM (100 ml) y agua (50 ml). Se extrae la fase acuosa con DCM (50 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en DCM/metanol, se añade gel de sílice (5 g) y se concentra hasta un polvo. Se carga el polvo sobre una columna seca unida a una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol de 95:5 a 80:20 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,229 g, 43%). MS (ES+) m/z: 427,2 (M+H)^{+}.
A una disolución de 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,186 g, 0,436 mmol) en DCM anhidro (10 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido trifluoroacético (10 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM/metanol, se añade gel de sílice (5 g) y se concentra hasta un polvo. Se carga el polvo sobre una columna seca unida a una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 80:20 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol 80:20 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,102 g, 72%). MS (ES+) m/z: 327,1 (M+H)^{+}.
Se añade ácido succínico (0,035 g, 0,299 mmol) a una mezcla de 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,098 g, 0,299 mmol) en etanol absoluto (5 ml), DCM (5 ml) y metanol (2 ml) a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con metanol (5 ml) y DCM (5 ml) y se concentra al vacío. Se combina el residuo con MTBE (5 ml) y se concentra tres veces para producir un sólido blanco. Se seca bajo una vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para producir el compuesto del título (0,133 g, 100%) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z: 327,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 47
(L)-tartrato de 7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
70
Se añade hidróxido de litio hidrato (42 mg, 1 mmol) a una disolución agitada de 4-acetilsulfanil-1-terc-butoxicarbonil-2-metilimidazol (290 mg, 1,13 mmol) y 6-bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (368 mg, 0,98 mmol) en metanol (12 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, y se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc [100:0 (5 min), 19:1 (5 min), 85:15 (5 min), 4:1; caudal: 50 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (310 mg, 54%). MS (ES+) m/z: 508 (M+H)^{+}.
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (306 mg, 0,602 mmol) en metanol (20 ml) y se burbujea la disolución resultante con cloruro de hidrógeno gaseoso durante 5 min. Se cierra el matraz y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla al vacío. Se purifica el producto bruto mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con un gradiente discontinuo de DCM/(cloroformo:metanol:NH_{4}OH concentrado) [100:0 (5 min), 19:1 (5 min), 9:1 (5 min), 4:1 (5 min), 3:2 (5 min), 1:1; caudal: 28 ml/min) para producir 7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (193 mg, 100%). MS (ES+) m/z: 308 (M+H)^{+}.
Se disuelve 7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (193 mg, 0,63 mmol) en metanol (12 ml) y agua (1 ml) y se añade ácido L-(+)-tartárico (94 mg, 0,63 mmol). Se agita la mezcla durante 1 h y se concentra la mezcla al vacío. Se disuelve en agua y se liofiliza la disolución para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 100%).
MS (APCI) m/z 308 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48
Succinato de 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
71
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,051 g, 0,155 mmol) en dioxano seco (0,7 ml) se añade N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina (0,043 g, 0,14 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (3,2 mg, 0,0035 mmol), Xantphos (4,1 mg, 0,014 mmol) y diisopropiletilamina (0,049 ml, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. Se purga la mezcla de reacción con nitrógeno y se calienta la mezcla a 100ºC durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluye con DCM (50 ml) y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (EtOAc/hexano de 0:100 a 25:75 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,076 g, 97%) como un aceite incoloro.
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,305 g, 0,548 mmol) en DCM seco (12,6 ml) a temperatura ambiente se añade ácido trifluoroacético (12,6 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol de 95:5 a 90:10 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,215 g, 86%) como una espuma blancuzca.
Se añade ácido succínico (0,053 g, 0,453 mmol) a una mezcla de 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,207 g, 0,452 mmol) en etanol absoluto (10 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE (5 ml) y se concentra tres veces para producir una espuma de color amarillo pálido. Se seca bajo una vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,259 g, 99%) como una espuma de color amarillo pálido. MS (ES+) m/z: 456,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 49
Succinato de 7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepina 
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72 
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A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,078 g, 0,239 mmol) en dioxano anhidro (1,1 ml) se añade N-[4-(6-bromopiridin-3-il)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina (0,067 g, 0,218 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5 mg, 0,0055 mmol), Xantphos (6,3 mg, 0,011 mmol) y diisopropiletilamina (0,076 ml, 0,44 mmol) a temperatura ambiente. Se purga la mezcla de reacción con nitrógeno y se calienta la mezcla a 100ºC durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se diluye con DCM (50 ml) y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (EtOAc/hexano de 0:100 a 25:75 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,113 g, 94%) como una espuma de color amarillo pálido. MS (ES+) m/z: 557,2 (M+H)^{+}.
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,386 g, 0,693 mmol) en DCM anhidro (16 ml) a temperatura ambiente se añade ácido trifluoroacético (15,9 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol de 95:5 a 90:10 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,315 g, 99%). MS (ES+) m/z: 457,1 (M+H)^{+}.
Se añade ácido succínico (0,073 g, 0,619 mmol) a una mezcla de 7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,282 g, 0,618 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE (5 ml) y se concentra tres veces para producir una espuma de color amarillo pálido. Se seca bajo una vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,348 g, 98%) como una espuma de color amarillo pálido. MS (ES+) m/z: 457,0 (M+H)^{+}.
Los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos para el receptor de 5-HT_{2C}. Los compuestos de la presente invención son en particular relativamente selectivos para el receptor de 5-HT_{2C} en comparación con otros subtipos de receptores de 5-HT y, de forma específica, los receptores de 5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}. Esta selectividad se demuestra en los siguientes ensayos de actividad agonista y ensayos de unión a receptores.
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Ensayos de actividad agonista (ensayos de unión de G alfa q-GTP\gamma[^{35}S])
Los receptores de 5-HT_{2} están acoplados funcionalmente con proteínas G específicas: la activación agonista de los receptores de 5-HT_{2C} acoplados a proteína G produce la liberación de GDP desde la subunidad \alpha (G alfa q o G alfa i) de la proteína G y la posterior unión de GTP. La unión del análogo estable GTP\gamma[^{35}S] es un indicador de la activación del receptor (es decir, actividad agonista).
El ensayo de unión de G alfa q-GTP\gamma[^{35}S] se utiliza para determinar la potencia in vitro (EC_{50}) y la eficacia máxima (E_{max}, normalizada para la respuesta 5-HT) de un compuesto de ensayo en los receptores de 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C}. El área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) también se determina para cada subtipo de receptor y se emplea para medir la selectividad del compuesto de ensayo por el receptor de 5-HT_{2C} frente a los receptores de 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, expresada como proporciones de selectividad (AUC 2C/2A y AUC 2C/2B, respectivamente). Las proporciones de selectividad permiten la evaluación de la selectividad basándose en la potencia y la eficacia. Una medida de la selectividad que incorpore la potencia y la eficacia en el receptor de 5-HT_{2C}, comparada con los receptores de 5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}, se considera importante debido a los acontecimientos adversos asociados con la actividad agonista de 5-HT_{2A} y 5-HT_{2B} (véase la introducción).
Preparación de membranas: Se cultivan células AV 12 transfectadas de forma estable con los receptores de 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} o 5-HT_{2C} humanos en suspensión, se recolectan mediante centrifugación, se lava el sedimento celular con disolución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, se vuelven a sedimentar las células, se retira el sobrenadante, se congela el sedimento celular sobre hielo seco y se almacena a -70ºC. Se descongela el sedimento celular madre y se resuspende en Tris 50 mM, pH 7,4, se forman partes alícuotas en volúmenes de 1-2 ml y se vuelve a congelar a -70ºC para posteriores ensayos (como se aprecia en la técnica, las cantidades celulares óptimas utilizadas por parte alícuota variarán con la línea celular transfectada individual utilizada; en una realización, se emplean células transfectadas con 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} de forma típica a aproximadamente 6 x 10^{8} células por parte alícuota, mientras que se emplean células 5-HT_{2B} de forma típica a aproximadamente 7,5 x 10^{8} células por parte alícuota).
En el día del ensayo se descongelan las membranas, se lavan las membranas con tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 100 mM, y EDTA 0,2 mM), se resuspende en tampón de ensayo y se incuba durante 10 min a 37ºC para hidrolizar cualquier 5-HT endógeno residual. Se lavan de nuevo las membranas con tampón de ensayo y se resuspenden en tampón de ensayo a una concentración para proporcionar partes alícuotas de aproximadamente 1-4 x 10^{6} equivalentes celulares por pocillo (de forma típica aproximadamente 1-2 x 10^{6} equivalentes celulares para los ensayos con el receptor de 5-HT_{2A} o 5-HT_{2C}, y aproximadamente 3-4 x 10^{6} equivalentes celulares para los ensayos con el receptor de 5-HT_{2B}). Se homogeneizan las células con un triturador de tejidos y se emplea el homogeneizado directamente en el ensayo como se describe a continuación.
Ensayos de unión de G alfa q-GTP\gamma[^{35}S]: El ensayo de proximidad de centelleo de inmunoadsorción (ISPA) de la unión de [^{31}S]-GTP\gammaS a G alfa q se modifica a partir de las condiciones publicadas (DeLapp et al., JPET, 289 (1999), 946-955). Se disuelven los compuestos de ensayo en DMSO y se diluye en tampón de ensayo para proporcionar una gama de concentraciones para generar una curva de concentración-respuesta. En pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos se mezcla el compuesto de ensayo diluido, GDP (concentración final 0,1 mM), y [^{35}S]-GTP\gammaS (concentración final entre 0,5 y 1,0 nM). Se añade una parte alícuota de membranas a la mezcla de incubación y se mezclan las placas para iniciar la estimulación agonista del intercambio de nucleótidos (volumen final 200 \mul). Se incuban las placas de microvaloración durante 30 min a temperatura ambiente. Se extingue la incubación con detergente IGEPAL® CA-630 (concentración final de 0,27%). Se añade anticuerpo anti-G alfa q de conejo policlonal purificado (aproximadamente 1-2 mg por pocillo), y esferas de ensayo de proximidad de centello anti-Ig de conejo (Amersham; aproximadamente 1,25 mg por pocillo; volumen final de 300 \mul). Se sellan las placas y se incuba la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Se centrifugan las placas de microvaloración brevemente para sedimentar las esferas. Se cuantifica el unión de GTP\gamma[^{35}S] mediante espectrometría de centelleo de placas de microvaloración (contador de centelleo Wallac Trilux MicroBeta^{TM}).
Análisis de los datos: Para curva de concentración-respuesta para un compuesto de ensayo en un receptor dado se analizan los datos con el programa informático GraphPad Prism^{TM} (v 3.02; GraphPad Software, San Diego, CA) que se ejecuta en un ordenador personal con MicroSoft Windows OS®, utilizando un ajuste de curva de análisis de regresión no lineal para determinar la EC_{50} y E_{max} (normalizados a curvas de control de 5-HT). Se determina el área bajo la curva (AUC) de concentración de agonista-respuesta con GraphPad Prism^{TM} mediante el procedimiento trapezoidal.
Para calcular las proporciones de selectividad en primer lugar se determina la AUC para el compuesto de ensayo para cada subtipo de receptor como se describió anteriormente. En segundo lugar se normalizan las AUC en cada subtipo de receptor con relación a la AUC determinada para el 5-HT en ese receptor. La AUC normalizada para un compuesto de ensayo en un receptor dado se expresa, por tanto, como un porcentaje de la AUC determinada para 5-HT en ese receptor. Por ejemplo:
73
En tercer lugar, se calculan los porcentajes de selectividad para el compuesto de ensayo como sigue:
Proporción de selectividad para el receptor de 5-HT_{2C}/receptor 5-HT_{2A} (AUC 2C/2A) = c/a.
Proporción de selectividad para el receptor de 5-HT_{2C}/receptor 5-HT_{2B} (AUC 2C/2B) = c/b.
Con el objetivo de establecer una referencia, la AUC 2C/2A y AUC 2C/2B para 5-HT son cada una 1,0. De forma similar, las proporciones para mCPP (meta-clorofenilpiperazina) se ensayan y se descubre que son 2,1 y 2,1, respectivamente.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en los ensayos G alfa q-GTP\gamma[^{35}S] para los receptores de 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C} fundamentalmente como se describe anteriormente y se descubre que son agonistas muy potentes y selectivos del receptor de 5-HT_{2C}, con unas EC_{50} de forma típica menores o iguales a 250 nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 1,5. Los compuestos preferidos son aquellos con unas EC_{50} menores o iguales a 100 nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 2,0. Se prefieren más aquellos con unas EC_{50} menores o iguales a 50 nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 3,0.
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Ensayos de unión al ligando
Se mide la afinidad de unión al ligando de los compuestos de la presente invención al receptor de subtipo 5-HT_{2C} fundamentalmente como se describe en Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:720-727 (1996)). Los datos se analizan mediante un análisis de regresión no lineal de las curvas de concentración-respuesta utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros descrita por DeLean (DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Los valores de IC_{50} se convierten en valores K_{i} utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan fundamentalmente como se describió anteriormente y se descubre que tienen una afinidad excelente por el receptor 5-HT_{2C}, con unas K_{i} de forma típica menores o iguales que aproximadamente 250 nM. Los compuestos preferidos son aquellos con unas K_{i} menores o iguales a aproximadamente 100 nM. Se prefieren más aquellos con unas K_{i} menores o iguales a 50 nM.
Las afinidades por otros subtipos de receptores pueden determinarse con facilidad mediante una ligera modificación del ensayo de unión al receptor con radioligando descrito anteriormente utilizando células transfectadas con el receptor deseado, en lugar de células transfectadas con el receptor de subtipo 5-HT_{2C} y utilizando un radioligando apropiado. Se determinan las afinidades de unión de los compuestos representativos de la presente invención por una diversidad de receptores en estos ensayos, y se descubrió que los compuestos tienen una afinidad sorprendentemente alta por el receptor de 5-HT_{2C}. Se descubre que la afinidad por el receptor de 5-HT_{2C} es significativamente mayor que por otros subtipos del receptor de 5-HT, y es notablemente mayor que por los receptores de subtipo 5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}. Los compuestos preferidos son aquellos con unas IC_{50} iguales o mayores que 300 nM para los receptors alfa-1- y alfa-2-adrenérgicos, e iguales o mayores que 500 nM para los receptors dopaminérgicos D_{1} y D_{2}. Los compuestos más preferidos son aquellos con unas unas IC_{50} iguales o mayores que 1000 nM para los receptors alfa-1- y alfa-2-adrenérgicos y los receptors dopaminérgicos D_{1} y D_{2}. Se prefieren más aquellos compuestos con unas IC_{50} iguales o mayores que 3000 nM para los receptors alfa-1- y alfa-2-adrenérgicos y los receptors dopaminérgicos D_{1} y D_{2}.
Para los anteriores ensayos in vitro, los compuestos ejemplificados se ensayan y se descubre que tienen un valor de EC_{50} o de K_{i} igual o menor que 50 nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 2,0. Los compuestos ejemplificados se ensayan y se descubre que tienen, de forma típica, unas IC_{50} para el receptor alfa-1- y alfa-2-adrenérgico iguales o mayores que 300 nM, y unas IC_{50} para el receptor dopaminérgico D_{1} y D_{2} iguales o mayores que 500 nM.
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Ensayos de alimentación con ratas
Se demuestra la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la obesidad realizando ensayos de alimentación con ratas crónicos y agudos.
Animales: Se obtienen ratas macho Long-Evans (Harlan Sprague-Dawley, Indianápolis, IN) que tienen aproximadamente cien días de edad y que se mantuvieron con una dieta rica en calorías desde el destete (TD 95217, 40% calorías de grasa; Teklad, Madison, WI). Se alojan las ratas individualmente con un ciclo de luz:oscuridad de 12 h:12 h (la luz está encendida desde aproximadamente las 22:00 h a aproximadamente las 10:00 h) y se mantienen las ratas con la misma dieta (TD 95217) con libre acceso al agua durante aproximadamente 1-2 semanas para aclimatarlas al entorno. Las ratas reciben una dosis por vía oral con vehículo (goma arábiga al 10% con sacarina al 0,15% en agua) una vez diaria durante al menos 1 día (de forma típica 1-2 días) para aclimatarlas a los procedimientos. Se asignan las ratas de modo aleatorio a grupos, de forma que cada grupo tiene unos pesos corporales medios similares.
Ensayo de alimentación agudo calorimétrico: A aproximadamente las 8:00 h del día del ensayo se pesa cada rata y se traslada a cámaras individuales de un sistema de calorimetría de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments International Corporation; Columbus, OH), con libre acceso al alimento (prepesado) y agua, y se empieza midiendo VO_{2} y VCO_{2}. A aproximadamente las 10:00 h, las ratas reciben una dosis por vía oral con vehículo o compuesto de ensayo, se las vuelve a introducir en sus cámaras de calorimetría, y se continúa midiendo VO_{2} y VCO_{2} a intervalos de tiempo regulares (aproximadamente cada hora). A aproximadamente las 8:00 h del día siguiente se mide el peso corporal de las ratas y la comida remanente, considerando que la diferencia en peso del alimento es igual a la masa de alimento consumido. Se calcula el gasto energético en 24 h (EE) y el cociente respiratorio (RQ) fundamentalmente como se describe en Chen, Y. y Heiman, M.L., Regulatory Peptide, 92:113-119 (2000). El EE durante el fotoperiodo de luz es indicativo de la tasa metabólica en reposo y el RQ es indicativo de la fuente de combustible que utiliza el animal (un metabolismo de carbohidratos puro produce un RQ de aproximadamente 1,0, un metabolismo de grasas puro produce un RQ de aproximadamente 0,7, un metabolismo de carbohidratos y grasas mixto produce unos valores intermedios para el RQ). Se calcula el EE como el producto del valor calorífico (CV) y VO_{2} por el peso corporal (kg); en que CV = 3,815 + 1,232*RQ, y RQ es la proporción de CO_{2} producida (VCO_{2}) frente al O_{2} consumido (VO_{2}). La ingesta calórica se calcula como (masa de alimento ingerido en 24 h en gramos) x (valor del combustible fisiológico de la dieta en kilocalorías/g) por kg de peso corporal.
Ensayo de alimentación agudo con un antagonista del receptor de 5-HT_{2C} selectivo: Se realiza el anterior ensayo de alimentación agudo calorimétrico con las siguientes modificaciones. No se emplean sistemas de calorimetría de circuito abierto y sólo se mide la ingesta de alimento en 24 h y el peso corporal. Se emplean tres grupos de ratas, recibiendo el primer grupo una dosis subcutánea de disolución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del vehículo, recibiendo el segundo grupo una dosis subcutánea de disolución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del compuesto de ensayo en el vehículo, y recibiendo el tercer grupo una inyección subcutánea de un antagonista del receptor de 5-HT_{2C} selectivo, el 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol (3 mg/kg, en ciclodextrina al 35%, 0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del compuesto de ensayo en el vehículo. Ensayo de alimentación crónico: A aproximadamente las 8:00 h y 10:00 h del día uno del ensayo se pesa y se dosifica por vía oral a cada rata con vehículo o compuesto de ensayo y se devuelve el animal a su jaula, con acceso libre al alimento (prepesado) y al agua. Durante cada uno de los días 2-15, a aproximadamente las 8:00 h y 10:00 h se mide el peso corporal de la rata y el peso del alimento consumido en el último periodo de 24 h, y se administra una dosis oral diaria de compuesto de ensayo o de vehículo. En los días 2 y 15 se mide la masa de grasa y la masa magra totales mediante una resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando un sistema EchoMRI^{TM} (Echo Medical Systems, Houston Texas) (véase Frank C. Tinsley, Gersh Z. Taicher, y Mark L. Heiman, "Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole Body Composition Analysis", Obesity Research, presentado el 1 de mayo, 2003).
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en ensayos de alimentación agudos y crónicos fundamentalmente como se describe anteriormente. En los ensayos agudos se descubrió que los compuestos reducían significativamente la ingesta de alimento en 24 h, cuyo efecto es bloqueado por la preadministración del antagonista del receptor de 5-HT_{2C}. También se descubrió que los compuestos reducían, de una manera dependiente de la dosis, el RQ sin cambiar significativamente el gasto energético durante el fotoperiodo de luz. Por tanto, se descubrió que los compuestos reducían la ingesta calórica y aumentaban la proporción de combustible derivado de la utilización de grasas, sin cambiar significativamente la tasa metabólica en reposo. En el ensayo crónico se descubrió que los compuestos disminuían significativamente la ingesta de alimento acumulada y el cambio acumulado en el peso corporal de una manera dependiente de la dosis, comparado con animales control. Se descubrió que la disminución en el peso corporal es debida a la pérdida de tejido adiposo mientras que no cambia la masa magra corporal.
Se demuestra la capacidad de los agonistas del receptor de 5-HT_{2C} de la presente invención para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo ensayándolos en una diversidad de ensayos in vivo como sigue.
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Ensayo de enterramiento de esferas
Se ha empleado el enterramiento de esferas en ratones para establecer un modelo de trastornos de ansiedad, incluyendo los trastornos obsesivo-compulsivos (OCD), debido al estudio etológico del comportamiento (por ejemplo, Gyertyan I., "Analysis of the marble burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke burying", Behavioural Pharmacology 6: 24-31, (1995)) y debido a los efectos farmacológicos de patrones clínicos (c.f., Njung'E, K., Handley, S.L., "Evaluation of marble-burying behavior as a model of anxiety", Pharmacology, Biochemistry & Behavior, 38: 63-67, (1991)); Borsini, F., Podhoma, J., y Marazziti, D., "Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects of antidepressants?", Psychopharmacology 163: 121-141, (2002)). Por tanto, los fármacos utilizados en el tratamiento de la ansiedad generalizada en seres humanos (por ejemplo, benzodiazepinas), así como los compuestos utilizados para tratar el OCD (por ejemplo, SSRI de tipo fluoxetina) disminuyen el comportamiento de
enterramiento.
Ratones NIH Swiss macho que no se habían sometido a experimentos del laboratorio (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g divididos en grupos de 12 se aclimatan durante al menos tres días antes del ensayo en un vivario con ciclos de 12 h de luz y de oscuridad. Los experimentos de realizan durante el ciclo de luz en una habitación de ensayo experimental débilmente iluminada. Los ratones reciben una dosis de vehículo o compuesto de ensayo y, después de un intervalo de pretratamiento especificado (en general 30 min), se coloca cada ratón individualmente en un captador ciclónico Rotorod (Ugo Basile 7650) que funciona a una velocidad de 6 revoluciones/min y se observan las caídas. Después de 2 min en el captador ciclónico se coloca cada ratón individualmente en un tubo de plástico de 17 x 28 x 12 cm de altura con 5 mm de serrín sobre el suelo sobre el cual se encuentran 20 esferas azules (1,5 cm de diámetro) colocadas en el centro. Después de 30 min se cuenta el número de esferas enterradas (2/3 cubiertas con serrín). Se evalúa el efecto del compuesto de ensayo sobre el enterramiento de esferas con el ensayo de Dunnett y el efecto en la actuación en el captador ciclónico con un ensayo exacto de Fisher.
Los compuestos patrón clínicamente eficaces suprimen el enterramiento de esferas a dosis que están exentas de efectos de deterioro motor, según se mide en el captador ciclónico. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT_{2C} en el receptor de 5HT_{2C} se confirma por la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT_{2C} sobre el enterramiento de esferas mediante la coadministración del antagonista del receptor de 5HT_{2C}, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de enterramiento de esferas fundamentalmente como se describe y se descubrió sorprendentemente que reducían el comportamiento de enterramiento en los ratones de ensayo. Se descubrió que la reducción del comportamiento de enterramiento se bloqueaba mediante la coadministración del antagonista de 5-HT_{2C}. Por contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto ansiolítico cloridazepóxido y el compuesto antipsicótico clorpromazina disminuyen el enterramiento de esferas sólo en dosis que también deterioran la actuación en el captador ciclónico.
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Construcción de nidos con trozos de materiales
Los ratones en la naturaleza construyen nidos con los materiales disponibles en su entorno natural. Puesto que este comportamiento es obsesivo en la naturaleza se ha utilizado para establecer modelos de OCD (Xia Li, Denise Morrow y Jeffrey M. Witkin, "Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors: comparison with marble burying", Psychopharmacology, presentado el 14 de julio, 2003). Ratones NIH Swiss macho que no se habían sometido a experimentos del laboratorio (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g divididos en grupos de 12 se aclimatan durante al menos tres días antes del ensayo en un vivario con ciclos de 12 h de luz/oscuridad. Los experimentos de realizan durante el ciclo de luz en una habitación de ensayo experimental con una luz fluorescente normal en el techo. Los ratones reciben una dosis de vehículo o compuesto de ensayo y, después de un intervalo de pretratamiento especificado (en general 30 min), se coloca cada ratón individualmente en un tubo de plástico de 17 x 28 x 12 cm de altura con aproximadamente 5 mm de serrín sobre el suelo, junto con una almohadilla de gasa múltiple prepesada (51 mm^{2}). Después de 30 min se pesa la gasa que queda y que no ha sido retirada por el ratón. Se determina el peso de la gasa utilizada para la construcción del nido mediante una resta. Se comparan los resultados de los ratones tratados con el compuesto de ensayo con los resultados de los ratones tratados con un vehículo control con el ensayo de Dunnett.
Los compuestos convencionales para el tratamiento del OCD clínicamente eficaces suprimen el comportamiento de construcción de nidos con trozos de materiales a unas dosis que están exentas de los efectos de deterioro motor, según se mide en el ensayo del captado ciclónico. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT_{2C} en el receptor de 5HT_{2C} se confirma por la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT_{2C} sobre la construcción de nidos con trozos de materiales mediante la coadministración del antagonista del receptor de 5HT_{2C}, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan como se describe anteriormente y se descubrió sorprendentemente que suprimen el comportamiento de construcción de nidos con trozos de materiales a unas dosis que están exentas de los efectos de deterioro motor, según se mide en el ensayo del captado ciclónico.
Por contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto ansiolítico cloridazepóxido y el estimulante psicomotor d-anfetamina disminuyen el comportamiento de construcción de nidos con trozos de materiales sólo en dosis que producen efectos secundarios motores (depresión o estimulación, respectivamente).
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Polidipsia de inducción programada
Ratas privadas de alimento expuestas a presentaciones intermitentes de alimento beberán mucha más agua que su ingesta normal diaria y comerán más alimento cuando se les suministra su alimento de una sola vez (Falk, J.L., "Production of polydipsia in normal rats by an intermittent food schedule", Science, 133: 195-196, (1961)). Este comportamiento excesivo es persistente y se ha utilizado para establecer modelos de OCD.
Se mantiene ratas Wistar con una dieta de alimentos restringida (para mantener un peso de 85% con alimentación libre), pero con acceso libre al agua. Se entrenan a las ratas en una cámara de ensayo del comportamiento para que empujen una palanca para recibir pienso con un programa de intervalos fijado, de forma que las ratas son recompensadas con 45 mg de pienso la primera vez que empujan la palanca después de que hubiese pasado un intervalo de 20 seg. El intervalo fijado entonces se vuelve a ajustar a 120 segundos y se repite el proceso. Así, durante una sesión de ensayo de 90 min, las ratas pueden conseguir un máximo de 45 granos de pienso. La cámara de comportamiento también esta equipada con una botella de agua que se pesa antes y después de la sesión para determinar la cantidad de agua consumida.
Se administran los compuestos de ensayo los martes y viernes. Se determinan las actuaciones diarias control los martes. Se administran los compuestos por vía oral a los 60 min antes de comenzar la sesión de ensayo o por vía subcutánea a los 20 min antes de comenzar la sesión de ensayo. Las proporciones de accionamiento de la palanca y de consumo de agua para la actuación de cada animal durante sesiones después del tratamiento con el compuesto de ensayo se comparan con la actuación del animal durante las sesiones control, expresándose como un porcentaje de la proporción control. Se establece una media con el porcentaje individual de las proporciones control para cada dosis y se calcula el error estándar de la media.
Los compuestos convencionales para el tratamiento del OCD clínicamente eficaces (por ejemplo, clomipramina, fluoxetina) suprimen la polidipsia de inducción programada sin producir cambios notables en los patrones motores, la ingesta de alimento o el comportamiento al día siguiente. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT_{2C} en el receptor de 5HT_{2C} se confirma por la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT_{2C} sobre el consumo excesivo de agua mediante la coadministración del antagonista del receptor de 5HT_{2C}, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de polidipsia de inducción programada como se describe anteriormente y se descubrió sorprendentemente que suprimen la polidipsia de inducción programada sin producir cambios notables en los patrones motores, la ingesta de alimento o el comportamiento al día siguiente. La supresión del comportamiento es bloqueada por la coadministración del antagonista de 5-HT_{2C}.
Por contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto estimulante psicomotor d-anfetamina disminuye el comportamiento de consumo excesivo de agua sólo en dosis que estimulan el comportamiento, y estos efectos no son evitados por el antagonista del receptor de 5-HT_{2C}.
Aunque es posible administrar los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces como composiciones inyectables y orales. Estas composiciones se preparan de una manera muy conocida en la técnica farmacéutica, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (16ª ed., 1980).
Para fabricar las composiciones que se emplean en la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se mezcla con al menos un excipiente, es diluido por al menos un excipiente, o se encierra dentro de un vehículo que puede tener la forma de una cápsula, sobre, bolsita de papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa de diluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, trociscos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para preparar una formulación puede ser necesario moler el compuesto para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele hasta un tamaño de partícula menor que de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente de malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones también pueden contener agentes lubricantes, como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes, como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, más normalmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los compuestos son eficaces, en general, en un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, las dosificaciones diarias normalmente estarán en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg. Para el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere especialmente un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en una única dosis o en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de compuesto que se administra realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo el trastorno que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos concretos que se van a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente y, por tanto, los anteriores intervalos de dosificación no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. En algunos casos, unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores.
Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Estos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EEUU 5.023.252, otorgada el 11 de junio, 1991, incorporada en la presente como referencia. Estos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a petición de los agentes farmacéuticos.
Bajo algunas circunstancias, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, de manera directa o indirecta. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del receptor para atravesar la barrera hematoencefálica. Uno de estos sistemas de administración implantables, utilizado para el transporte de factores biológicos hasta regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EEUU 5.011.472, otorgada el 20 de abril, 1991, que se incorpora en la presente como referencia.
Las técnicas indirectas, que en general son preferidas, normalmente implican la formulación de las composiciones para proporcionar una latencia al fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos. La latencia se logra en general mediante el bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y de amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y pueda ser transportado a través de la barrera hematoencefálica. Como alternativa, la administración de fármacos hidrófilos puede potenciarse mediante la infusión intraarterial de disoluciones hipertónicas que abran de forma transitoria la barrera hematoencefálica.
El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención puede verse dictada por el compuesto concreto empleado, el tipo de perfil farmacocinético deseado de la vía de administración, y el estado del paciente.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula I:
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74 
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en la que:
R^{6} es -(alquil(C_{1}-C_{3}))-S-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{10}, -(alquil(C_{1}-C_{3}))-NR^{12}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{11}, o -(alquil(C_{1}-C_{3}))-O-(alquil(C_{0}-C_{3}))-R^{13};
R^{10} es
a) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes flúor, Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}), (alquil(C_{1}-C_{4}))-C(O)-, Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-, Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-, (alquil(C_{1}-C_{4}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{4}) con 1 a 5 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}), Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3});
b) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, o un heterociclo seleccionado de tiazolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 susituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
ciano,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquiltio(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo adyacentes con un sustituyente hidrocarburo de 3 a 4 carbonos bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado;
d) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
tiazolil-alquilo(C_{0}-C_{1}) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}); o
e) alfa-naftilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, o quinolin-4-ilo; R^{11} es
a) fenilo opcionalmente sustituido con:
i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}-, -SCF_{3}-, metoxi, nitro, e hidroxi; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}, -SCF_{3}, metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5})- opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
b) piridilo opcionalmente sustituido con
i) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}-, -SCF_{3}-, metoxi, nitro, e hidroxi; o
ii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF_{3}, -SCF_{3}, metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5})- opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
\newpage
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}), y
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5});
c) piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
d) un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo de tiofenilo, tiazol, isotiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquilamino(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-;
R^{12} es hidrógeno y metilo,
R^{13} es a) fenilo opcionalmente sustituido con:
i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
\newpage
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}-, nitro, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF_{3}, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-S-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5})),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-SO_{2}-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-SO_{2}-NH-alquilo(C_{0}-C_{5}); o b) tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph^{1}-alquiltio(C_{0}-C_{3}),
(alquil(C_{1}-C_{6}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C_{1}-C_{6}) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C_{3}-C_{7}))-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3}),
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-NR^{12}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
Het^{1}-alquilo(C_{0}-C_{3})-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-C(O)-NH-,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-C(O)-NH-,
(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3}))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar^{1}-(alquil(C_{0}-C_{3})-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
Ar^{1} es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, metilo, -CF_{3}, metoxi, -OCF_{3}, metiltio, -SCF_{3};
Ph^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, metiltio, -SCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
Het^{1} es un sustituyente heterociclo saturado que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, y homotiomorfolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con 2 sustituyentes metilo; o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{10} es como se define en la fórmula (I) de la reivindicación 1; o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{11} es como se define en la fórmula (I) de la reivindicación 1; o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{13} es como se define en la fórmula (I) de la reivindicación 1; o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como producto farmacéutico.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias, trastornos del sueño, sofocos y/o hipogonadismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es la obesidad.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es el trastorno obsesivo-compulsivo.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es la depresión.
11. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es la ansiedad.
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