ES2235941T3 - Granulos de quetiapina. - Google Patents
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Abstract
¿ Una formulación de gránulos que comprende 11¿[4¿[2¿(2¿hidroxietoxi)etil]¿1¿piperazinil]dibenzo[b, f] [1, 4]¿tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglomerante libremente soluble o muy soluble en agua, en la cual los gránulos tienen un intervalo de densidad aparente comprendido entre 0, 15 g/cc y 0, 60 g/cm3 y un intervalo de densidad aparente con vibración de 0, 20 g/cm3 a 0, 70 g/cm3, y el 80% de los gránulos están comprendidos dentro del intervalo de tamaños de 75 a 850 m.
Description
Gránulos de quetiapina.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación farmacéutica que comprende
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (a la que se hace
referencia en lo sucesivo como el "agente"), procesos para su
preparación, y su uso. En particular, la presente invención se
refiere a una formulación que se suspende o disuelve fácilmente en
medios acuosos.
El "agente" puede utilizarse para tratar
enfermedades del sistema nervioso central tales como psicosis. Un
ejemplo particular del "agente" es el fumarato de quetiapina
(vendido bajo el nombre comercial Seroquel®). El fumarato de
quetiapina se ha comercializado desde hace varios años para el
tratamiento de la esquizofrenia y condiciones de enfermedad afines.
Un volumen considerable de bibliografía describe el modo de utilizar
el fumarato de quetiapina. Referencias específicas para la
preparación y el uso del "agente" son la Patente Europea EP
240.228 y 282.236, la Patente U.S. 4.879.288 y la Solicitud de
Patente Internacional WO 97/45124.
El fumarato de quetiapina se comercializa como
tabletas. Aunque los médicos, enfermeras y otros cuidadores traten
de asegurarse que el paciente ingiere la o las tabletas, en los
pacientes psicóticos existe frecuentemente un problema de no
aceptación. Por ejemplo, el paciente puede "colocar contra la
mejilla" la tableta dando como resultado una dosificación
omitida. Los problemas de aceptación se reducirían si el
"agente" pudiera administrarse en la forma de una solución o
suspensión oral. Una solución o suspensión oral tiene la ventaja
adicional de ser más fácil de tragar y por consiguiente un mejor
modo de administración para aquellos pacientes que tienen problemas
en cuanto a la deglución de tabletas.
Para evitar problemas con el deterioro del
"agente", la formulación de la presente invención se
proporciona como gránulos con bajo contenido de humedad que se
disuelven o suspenden fácilmente en medios acuosos antes de la
administración. Los gránulos son también fluidos, lo cual permite un
llenado y vaciado uniforme de bolsitas de tal modo que puede
administrarse una dosis exacta del producto terapéutico.
Se prepararon diversas formulaciones con bajo
contenido de humedad del "agente", pero se encontró que eran
inadecuadas, debido a que o bien los gránulos eran demasiado duros y
por consiguiente no se dispersaban fácilmente, o no eran fluidos y
se compactaban como resultado de permanencia en reposo o
vibración.
Finalmente, se encontró una formulación de
gránulos del "agente" que era fluida y que sin embargo se
disolvía o suspendía también de modo sorprendentemente fácil en
medios acuosos. Así, la presente invención proporciona una
formulación de gránulos del "agente" que es fluida y se
disuelve o suspende fácilmente en medios acuosos. Por ejemplo,
debería ser adecuada para administración dentro de la escala de
tiempos de la persona que administra la dosis. Típicamente, sería
adecuada para administración en menos de 15 minutos, preferiblemente
menos de 5 minutos y más preferiblemente en menos de 2 minutos.
En particular, la presente invención proporciona
una formulación de gránulos que comprende
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua, en la cual los gránulos
tienen un intervalo de densidad aparente de 0,15 g/ml a 0,60 g/ml y
un intervalo de densidad aparente con vibración de 0,2 g/ml a 0,70
g/ml, y el 80% de los gránulos están comprendidos dentro del
intervalo de tamaños de 75 a 850 \mum.
La preparación, propiedades físicas y propiedades
farmacológicas ventajosas del "agente" se describen en las
Patentes Europeas publicadas EP B 240.228 y 282.236 y en el
documento U.S. B 4.879.288.
Preferiblemente, el "agente" es
11-[4-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable y muy soluble en agua de la
misma. Más preferiblemente, el "agente" es
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
o una sal dihidrocloruro, maleato, citrato o fumarato de la misma.
Muy preferiblemente, el "agente" es fumarato de quetiapina
(Seroquel).
Un aglomerante libremente soluble o muy soluble
en agua es un aglomerante que se disuelve en menos de 10 partes de
agua para 1 parte de aglomerante en peso y comprende maltodextrina,
manitol, xilitol, almidón pre-gelatinizado, sacarosa
o
poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)-etileno]
(povidona). Preferiblemente, el aglomerante se disuelve en menos de
1 parte en agua para 1 parte de aglomerante.
Preferiblemente el aglomerante muy soluble en
agua es maltodextrina.
Preferiblemente, la presente invención
proporciona una formulación de gránulos que comprende Seroquel® y
maltodextrina, en la cual los gránulos tienen un intervalo de
densidad aparente de 0,15 g/cm^{3} a 0,60 g/cm^{3} y un
intervalo de densidad aparente con vibración de 0,20 g/cm^{3} a
0,7 g/cm^{3} y el 80% de los gránulos están comprendidos en el
intervalo de tamaños de 75 a 850 \mum.
La densidad aparente es la densidad de un polvo
fluido. La densidad aparente con vibración es la densidad del polvo
después que ha sido vibrado o golpeado ligeramente varias veces
sobre una superficie. La densidad aparente se determina vertiendo un
volumen de 100 ml de polvo en una probeta graduada y midiendo el
peso del polvo. La densidad aparente con vibración se determina
poniendo la misma probeta, que contiene los 100 ml de polvo
utilizados para medir la densidad aparente, sobre una pieza de
equipo que eleva y deja caer la probeta 200 veces (la amplitud de la
elevación y caída en este ensayo estándar es 1,7 (0,5 pulgadas)
(12,7 mm)). Se mide el nuevo volumen del polvo y dado que el peso
del polvo se conoce ya, puede calcularse la densidad aparente con
vibración.
Preferiblemente, los gránulos tienen un intervalo
de densidad aparente de 0,261 g/ml a 0,400 g/ml; en particular 0,261
g/ml a 0,368 g/ml.
Preferiblemente, los gránulos tienen un intervalo
de densidad aparente con vibración de 0,342 g/ml a 0,500 g/ml; en
particular 0,342 g/ml a 0,464 g/ml.
Gránulos con las características deseadas de
densidad aparente, densidad aparente con vibración e intervalo de
tamaños pueden formarse utilizando un proceso de lecho fluido. El
proceso de lecho fluido implica fluidizar los componentes de la
formulación en un lecho de aire, añadir agua y secar posteriormente.
Los componentes de la formulación podrían añadirse alternativamente
como una solución o suspensión con el agua.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un proceso para preparar una formulación como
se define anteriormente que comprende:
- i)
- fluidizar uno o más componentes sobre un lecho de aire en un lecho fluido;
- ii)
- añadir al lecho fluido agua que contiene opcionalmente uno o más componentes;
- iii)
- secar.
Preferiblemente el "agente" y el aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua y cualesquiera otros
componentes se fluidizan en el lecho de aire.
El proceso de lecho fluido es bien conocido en la
técnica, por ejemplo, véase Schaefer T., Worts O., Control of
Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height
and starting materials on granule size and size distribution, Arch.
Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T.,
Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of
Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci.
Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control
of Fluidized Bed-Granulation III. Effects of Inlet
Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size
Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying
Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13;
Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV.
Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size
distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978,
14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized
Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm.
Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation
and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed
Technology, Drying technology, 11(4), 1993,
719-731; y Kokubo H., Sunada H., Effect of Process
Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules
Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997,
1069-1072.
El tamaño y la densidad de los gránulos pueden
verse afectados por alteración de condiciones tales como
temperatura, presión del aire de atomización, volumen de aire de
proceso y tasa de adición de agua de pulverización utilizadas en el
proceso de lecho fluido. Un parámetro fundamental que afecta a las
características de los gránulos es el nivel de humedad en los
gránulos; este nivel de humedad es resultado del nivel de humedad
que se acumula en el lecho fluido. Pueden obtenerse gránulos con las
características deseadas por alteración del nivel de humedad
acumulado en el lecho fluido utilizando métodos estándar conocidos
en la técnica hasta que se obtienen gránulos del intervalo de
tamaños y densidad apropiados. Por ejemplo, en una escala de 15 kg,
el nivel de humedad en los gránulos está comprendido normalmente
entre 4 y 10%. Condiciones típicas en la escala de 15 kg son una
temperatura de entrada del aire de 55-70ºC, una
presión del aire de atomización de 50 kPa a 350 kPa (0,5 a 3,5 bar),
un volumen de aire de proceso de 4274 l a 6371 l (150 a 225 cfm)
(pies cúbicos por minuto) y una tasa de adición de agua de
pulverización de 100 a 150 ml/min. Podrían formarse también gránulos
con las características físicas deseadas utilizando condiciones
situadas fuera de estos intervalos. Por ejemplo, en una escala mayor
(225 kg), se prepararon gránulos de acuerdo con la invención
utilizando una temperatura de entrada del aire de 55º-80ºC, una
presión del aire de atomización de 100 kPa a 300 kPa (1,0 a 3,0
bar), un volumen de aire de proceso de (1600 a 2200 cfm) y una tasa
de adición de agua de pulverización de 600 a 900 ml/min.
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona un proceso de lecho fluido en el cual el contenido de
humedad se controla para dar gránulos con un nivel de humedad
comprendido en el intervalo de 1,5 a 15%.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona gránulos con un nivel de humedad comprendido en el
intervalo de 1,5 a 15%, preferiblemente 3 a 10%, y más
preferiblemente 4 a 8%.
Preferiblemente, el nivel de humedad en el lecho
fluido conduce a gránulos que tienen un nivel de humedad comprendido
en el intervalo de 3 a 10%. Más preferiblemente, el nivel de humedad
en el lecho fluido conduce a gránulos que tienen un nivel de humedad
comprendido en el intervalo de 4 a 8%.
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona un proceso de lecho fluido en el cual la presión del
aire de atomización está comprendida en el intervalo de 50 kPa a 350
kPa (0,5 a 3,5 bar), por ejemplo 100 kPa a 300 kPa (1,0 a 3,0
bar).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una formulación de gránulos que comprende el
"agente" y un aglomerante libremente soluble o muy soluble en
agua producido por un proceso de lecho fluido en el cual el nivel de
humedad de los gránulos antes del secado está comprendido en el
intervalo de 1,5 a 15%.
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona una formulación de gránulos que comprende el
"agente" y un aglomerante libremente soluble o muy soluble en
agua producido por un proceso de lecho fluido en el cual la presión
del aire de atomización está comprendida en el intervalo de 50 kPa a
350 kPa (0,5 a 3,5 bar), por ejemplo 100 kPa a 300 kPa (1,0 a 3,0
bar).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una formulación de gránulos que comprende el
"agente" y un aglomerante libremente soluble o muy soluble en
agua, en el cual los gránulos tienen un intervalo de densidad
aparente de 0,15 g/ml a 0,60 g/ml y un intervalo de densidad
aparente con vibración de 0,20 g/ml a 0,70 g/ml, y el 80% de los
gránulos están comprendidos dentro del intervalo de tamaños de 75 a
850 \mum (45,3 a 62,3 m^{3}); producida por un proceso de lecho
fluido.
Preferiblemente, la presente invención
proporciona una formulación de gránulos que comprende Seroquel® y
maltodextrina, en la cual los gránulos tienen un intervalo de
densidad aparente de 0,15 g/ml a 0,6 g/ml y un intervalo de densidad
aparente con vibración de 0,20 g/ml a 0,70 g/ml, y el 80% de los
gránulos están comprendidos dentro del intervalo de tamaños de 75 a
850 \mum, producida por un proceso de lecho fluido.
Preferiblemente, la formulación contiene un
edulcorante o edulcorantes para mejorar su sabor. Edulcorantes
adecuados incluyen aspartamo, MagnaSweet®, sacarosa, sacarina,
ciclamato de sodio y acesultamo potásico. Edulcorantes preferidos
son aspartamo y MagnaSweet®.
Otros excipientes tales como agentes de
suspensión que son compatibles con el "agente" podrían añadirse
a la formulación para aumentar el periodo de tiempo durante el cual
la formulación se mantiene como una suspensión en el medio acuoso.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
almidón-glicolato de sodio, almidón ordinario, goma
guar y povidona. Sin embargo, se ha encontrado que la formulación se
disuelve o se mantiene notablemente bien suspendida sin necesidad de
agentes de suspensión o espesantes, y esto constituye otro aspecto
de la invención. Por ejemplo, la formulación de gránulos de 25 mg
descrita en los ejemplos que siguen forma sorprendentemente una
solución en 30 ml de agua en aproximadamente 15-20
segundos. La formulación de gránulos de 150 mg descrita en los
ejemplos que siguen forma una suspensión en 30 ml de agua en
aproximadamente 10 segundos con agitación suave y se mantiene en
forma de suspensión durante aproximadamente 10 minutos. La misma
puede resuspenderse fácilmente con turbulencia suave en cuestión de
segundos.
Sorprendentemente, no sólo no es necesario
generalmente un agente de suspensión, sino que se ha descubierto
también que el agente de suspensión típico, goma de xantano, no es
adecuado generalmente como agente de suspensión en las formulaciones
de la presente invención.
Preferiblemente, la formulación no incluye un
agente de suspensión.
Asimismo, agentes tensioactivos que son
compatibles con el "agente", tales como polisorbatos,
monooleato de glicerilo y ésteres de sorbitán, pueden añadirse a la
formulación, pero se ha encontrado que la formulación de gránulos se
comporta satisfactoriamente sin necesidad de los mismos.
Preferiblemente, la formulación no incluye un
agente tensioactivo.
Preferiblemente, la presente invención
proporciona una formulación de gránulos constituida por
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua y un edulcorante, en la
cual los gránulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0,15
g/ml a 0,60 g/ml y un intervalo de densidad aparente con vibración
de 0,20 g/ml a 0,70 g/ml, y el 80% de los gránulos están
comprendidos dentro del intervalo de tamaños de 75 a 850 \mum. En
un aspecto preferido, la
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se encuentra en la forma de una sal fumarato.
Los gránulos de la presente invención se
disuelven o suspenden fácilmente en medio acuoso. El medio acuoso no
es necesariamente agua, pero incluye sustancias con un contenido de
agua suficiente, por ejemplo zumos de frutas/hortalizas, salsas o
purés tales como postres.
Preferiblemente, el pH de la solución para la
suspensión resultante está comprendido entre pH 4 y pH 9. Más
preferiblemente, el pH de la solución/suspensión resultante está
comprendido entre pH 5 y pH 6.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
formulación de gránulos como se define arriba, disuelta o suspendida
en medio acuoso.
La dosis del compuesto de la presente invención
que se administra variará necesariamente de acuerdo con principios
bien conocidos en la técnica teniendo en cuenta la ruta de
administración, la duración del tratamiento, la gravedad de la
condición psicótica, el volumen y la edad del paciente, la potencia
del componente activo y la respuesta del paciente al mismo. Una
cantidad de dosificación eficaz del componente activo puede ser
determinada por tanto fácilmente por el médico después de una
consideración de todos los criterios y utilizando su mejor criterio
en beneficio del paciente. En general, el compuesto se administrará
a un animal de sangre caliente (tal como el hombre) de tal manera
que se reciba una dosis eficaz, generalmente una dosis diaria
comprendida dentro del intervalo de 0,01 a 40 mg/kg de peso
corporal. Por ejemplo, cuando se administra por vía oral, aquél se
administra generalmente dentro del intervalo de 0,1 a 40 mg/kg de
peso corporal.
Preferiblemente, el compuesto de la presente
invención se administra en aproximadamente una concentración de 25,
50, 100, 125 ó 150 mg.
Será evidente para los expertos en la técnica que
la formulación puede co-administrarse con otros
agentes y/o medicamentos terapéuticos o profilácticos que no sean
médicamente incompatibles con aquélla. El compuesto de la presente
invención no presenta, en general, indicación alguna de toxicidad
manifiesta en animales de ensayo de laboratorio a varios múltiplos
de la dosis eficaz mínima del ingrediente activo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una formulación de gránulos como se ha definido arriba,
para uso como medicamento.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método de tratamiento de las psicosis,
especialmente la esquizofrenia, por administración de una cantidad
eficaz de una formulación de gránulos como se define arriba, a un
mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
La invención se ilustra adicionalmente por los
ejemplos siguientes, en los cuales las temperaturas se expresan en
grados Celsius. El "agente" se puede preparar como se describe
en las Patentes Europeas publicadas EP 240.228 ó 282.236, y en la
Patente U.S. 4.879.288.
Se prepararon dos formulaciones de concentración
diferente. La primera contenía 25 mg de base libre de quetiapina (la
formulación de 25 mg) y la segunda 150 mg de base libre de
quetiapina (la formulación de 150 mg).
La composición de las formulaciones se muestra a
continuación:
El fumarato de quetiapina es equivalente a 86,8%
de quetiapina base libre. Se pulverizó agua purificada en cantidad y
modo suficientes para proporcionar gránulos con un contenido de
humedad de 5,6%.
La maltodextrina puede adquirirse como Maltrin
M-100 de, por ejemplo, Grain Processing
Corporation.
MagnaSweet 135® puede adquirirse de MAFCO Worldwide Corporation.
MagnaSweet 135® puede adquirirse de MAFCO Worldwide Corporation.
Las formulaciones se prepararon utilizando
tecnología de lecho fluido. Se utiliza un procesador de lecho fluido
Glatt GPCG-60 en la escala de 15 kg y 50 kg. Se
utiliza un procesador de lecho fluido Glatt GPCG-300
en la escala de 225 kg. El procesador de lecho fluido se configuró
para granulación en lecho fluido con pulverización por la parte
superior y como se muestra a continuación:
Se utilizaron las condiciones de procesamiento
siguientes:
Todos los ingredientes se añadieron al vaso del
granulador de lecho fluido. El material se fluidizó luego. Después
de aproximadamente 2 a 3 minutos, se pulverizó agua (186 ml para 1
gramo de componentes) en la cámara de expansión. El tiempo total de
procesamiento para cada lote fue menor que 1 hora.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{1} \begin{minipage}[t]{150mm} Datos generados utilizando
muestra de 100 gramos procesada durante 5 minutos en aparato de
agitación con tamices Tyler.\end{minipage} \cr ^{2}
\begin{minipage}[t]{150mm} La humedad se determinó utilizando
una Balanza de Humedad Computrack ajustada a
105ºC.\end{minipage} \cr ^{3} Fin de la Pulverización.\cr
^{4} Nivel de humedad de los gránulos después del
secado.\cr}
Las formulaciones del Ejemplo 1 anterior se
introducen en bolsitas de manera convencional.
Claims (16)
1. Una formulación de gránulos que comprende
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua, en la cual los gránulos
tienen un intervalo de densidad aparente comprendido entre 0,15 g/cc
y 0,60 g/cm^{3} y un intervalo de densidad aparente con vibración
de 0,20 g/cm^{3} a 0,70 g/cm^{3}, y el 80% de los gránulos están
comprendidos dentro del intervalo de tamaños de 75 a 850 \mum.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual la
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se encuentra en la forma de una sal fumarato.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual el aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua comprende maltodextrina,
manitol, xilitol, almidón pre-gelatinizado, sacarosa
o
poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno].
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 3 en la cual el aglomerante es maltodextrina.
5. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 en la cual el intervalo de densidad
aparente es 0,26 g/cm^{3} a 0,400 g/cm^{3} y el intervalo de
densidad aparente con vibración es 0,342 g/cm^{3} a 0,500
g/cm^{3}.
6. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende adicionalmente un
edulcorante.
7. Una formulación de gránulos constituida por
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-[1,4]tiazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua y un edulcorante, en la
cual los gránulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0,15
g/cm^{3} a 0,60 g/cm^{3} y un intervalo de densidad aparente con
vibración de 0,20 g/cm^{3} a 0,70 g/cm^{3} y el 80% de los
gránulos están comprendidos en el intervalo de tamaños de 75 a 850
\mum.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 7, en la cual la
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se encuentra en la forma de una sal fumarato.
9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en la cual el nivel de humedad en los
gránulos está comprendido entre 1,5 y 15%.
10. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 9, en la cual el nivel de humedad en los gránulos
está comprendido entre 4 y 8%.
11. Un proceso para preparar una formulación como
se define en la reivindicación 1, proceso que comprende
- i)
- fluidizar uno o más componentes sobre un lecho de aire en un lecho fluido;
- ii)
- añadir al lecho fluido agua que contiene opcionalmente uno o más componentes;
- iii)
- secar.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en el cual la
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazin-il]dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el aglomerante
libremente soluble o muy soluble en agua se fluidizan en un lecho de
aire.
13. Una formulación de gránulos como se define en
la reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento terapéutico
de un paciente que se encuentra en necesidad de ello.
14. Uso de una formulación de gránulos como se
define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central,
tales como psicosis, en particular la esquizofrenia.
15. Un kit que comprende
- i)
- una formulación de gránulos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;
- ii)
- un medio acuoso;
- iii)
- opcionalmente, instrucciones para uso de tal modo que los gránulos puedan disolverse o suspenderse en dicho medio acuoso para administración.
16. Una bolsita que contiene una formulación de
gránulos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 10.
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