BRPI0714586A2

BRPI0714586A2 - formulaÇço farmacÊutica de liberaÇço prolongada de metropolol e processo para a sua preparaÇço

Info

Publication number: BRPI0714586A2
Application number: BRPI0714586-1A
Authority: BR
Inventors: Josep M Sune Negre; Maria Del Carmen Vall Pares; Noemi Alvarez Casares; Francisco Gual Pujol
Original assignee: Farmaprojects S A
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2013-05-07
Also published as: US20090324717A1; WO2008012346A1; CA2657202A1; EP2063876A1; NZ574427A

Abstract

FORMULAÇçO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇçO PROLONGADA DE METROPOLOL E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO. A presente invenção refere-se a um grânulo revestido de liberação prolongada compreendendo um grânulo tendo um tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2mm, uma friabilidade menor do que ou igual a 1% e compreendendo succinato de metropolol como ingrediente ativo em uma quantidade situando-se na faixa de 10 a 75% em peso do grânulo e pelo menos um anglutinante selecionado de celulose microcristalina e metilicelulose, revestido com um agente de resvestimento formador de filme. Ela fornece também um processo de preparação dos referidos grânulos revestidos de liberação prolongada, bem como formulação farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE METROPO- LOL E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO".

A presente invenção refere-se a grânulos revestidos de liberação prolongada de succinato de metropolol, um processo para sua preparação e seus usos em formulações farmacêuticas de liberação prolongada. Refere- se também a grânulos revestidos de liberação prolongada que poderiam ser úteis com outros ingredientes ativos. ANTECEDENTES DA INVECÃO

Succinato de metropolol é o nome não proprietário internacional (INN) do succinato de (±) 1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil) fenóxi]-2- propanol e corresponde a formula:

H3CO

COOH

I

CH2 H2C COOH

Metropolol é um agente bloqueador do adrenorreceptor betai- seletivo (cardiosseletivo). O succinato de metropolol é útil no tratamento de doenças cardiovasculares tais como hipertensão, angina pectoris, insuficiên- cia cardíaca leve a severa sintomática estabilizada, taquiarritmias, especial- mente taquicardias supraventriculares, no tratamento de manutenção após infarto do miocárdio, distúrbio cardíacos funcionais com palpitações e na profilaxia da enxaqueca. No tratamento médico desses tipos de doenças é vantajoso ter uma concentração continuada de fármaco no sangue.

O conceito de formulações de liberação prolongada foi desen- volvido para reduzir o número de administrações diárias de fármaco, particu- larmente para aqueles fármacos que requerem níveis sangüíneos razoavel- mente constantes por um longo período de tempo. As formulações de libera- ção prolongada foram também adotadas para aqueles fármacos que neces- sitam ser administrados em altas doses, mas que provavelmente causam efeitos colaterais indesejáveis pela rápida liberação da droga. Formulações de liberação prolongada contendo um sal de me- tropolol como ingrediente ativo são conhecidas no estado da técnica. As re- feridas formulações compreendem como agente de liberação prolongada, por exemplo, uma resina de troca iônica (EP 560816), um sistema osmótico (EP 723435-A1, EP 1455751-A1, EP 1469834-A1, EP 1499295-A1 e WO 2004069234), um sal de ácido algínico como um polímero (GB 2207353-A) ou um polissacarídeo (EP 1322293), dentre outros.

O pedido de patente europeu EP 293347 descreve, pela primeira vez, succinato de metropolol e uma composição farmacêutica oral que com- preende um núcleo contendo um composto terapeuticamente ativo revestido com uma camada compreendendo a) 10 a 85% em peso de um polímero aniônico solúvel em um pH acima de 5,5 e b) 15 a 90% em peso de um po- límero solúvel em água selecionado de polímeros acrílicos substituídos com amônio quaternário.

O pedido de patente europeu EP 277127 descreve esferas de

compostos ativos, incluindo succinato de metropolol (Exemplo 9), revestidas com uma membrana que controla a liberação do fármaco. As esferas contêm um ou mais compostos farmacêuticamente ativos aplicados em um material de núcleo insolúvel compacto com uma porosidade menor do que 15%, por meio do que o composto ativo forma uma camada compacta sobre o núcleo insolúvel e este compacto é posteriormente coberto com uma membrana polimérica controladora de liberação.

O pedido de patente europeu EP 220143 descreve preparações de liberação controlada de sais de metropolol. Particularmente, o Exemplo 3 descreve uma formulação de succinato de metropolol na forma de péletes constituídas apenas pelo succinato de metropolol, tendo um tamanho médio de partícula de 0,42 mm e revestido com uma solução contendo etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de acetilbutila, cloreto de metileno e álcool isopropílico.

O pedido internacional WO 2006048895 descreve uma platafor-

ma para uso com qualquer composto ativo baseado no uso de dispersões de cera ou combinações de ceras para revestimento. O Exemplo 15 descreve o uso de dispersões aquosas de revestimento de cera para retardar a libera- ção de péletes de succinato de metropolol. O succinato de metropolol (80% em peso) e celulose microcristalina foram misturados. Uma solução aquosa de povidona foi adicionada e misturada. A mistura foi extrudada, esferizada e os péletes obtidas foram secas e revestidas com um revestimento aquoso de cera. Os péletes revestidas foram enchidas em cápsulas e apresentaram um perfil de dissolução ligeiramente retardado em pH 6,8 (no tempo de 1h foram liberados 65,3% do succinato de metropolol e 77,1% no tempo de 2 h). Os grânulos obtidos com a mesma composição que aquela dos péletes não fo- ram adequados para revestimento.

Apesar da existência de preparações de liberação prolongada de metropolol ou seus sais, existe uma necessidade por formas alternativas de liberação prolongada do sal de succinato de metropolol que module a taxa de liberação do fármaco, a fim de manter atividade terapêutica ao tempo em que reduz os efeitos colaterais. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Composições de liberação prolongada de fármacos altamente solúveis em água são mais difíceis de formular por que uma súbita liberação, também chamado de efeito de descarregamento de fármaco, é usualmente encontrada com esses fármacos. É conhecido que o succinato de metropolol é muito solúvel em meio aquoso, e esta alta solubilidade é um ponto crítico quando da formulação de um composição de liberação prolongada compre- endendo succinato de metropolol.

A presente invenção refere-se a grânulos revestidos de liberação prolongada de succinato de metropolol.

O termo "grânulo" deve ser entendido na presente invenção co- mo o resultado direto dos processos de granulação, quer através de técnicas de granulação úmida ou seca. A granulação úmida é preferida para os grâ- nulos da invenção. Por sua natureza, os grânulos têm uma forma irregular em oposição os péletes e esferas. Os péletes e esferas obtidas através de esferização por extrusão ou a partir de revestimento seqüencial de núcleos esferoidais, são quase esféricas. Embora os péletes sejam algumas vezes referidas como grânulos esféricos, péletes não são objeto da presente in- venção.

A presente invenção descobriu que a presença de pelo menos um Iigante selecionado de celulose microcristalina e metilcelulose nos grânu- Ios mais o fato dos grânulos terem uma friabilidade menor do que ou igual a 1% facilitam o revestimento de tais grânulos. Essas características são van- tajosas uma vez que elas conferem uma dureza apropriada aos grânulos da invenção. Uma dureza adequada é importante, pois evitará quebra dos grâ- nulos durante o processo de revestimento. Isto é especialmente importante por que os grânulos-têm uma forma irregular e são, portanto, mais propen- sos a quebra do que os péletes e esferas durante o processo de revestimen- to para fornecer revestimentos de liberação prolongada e, no caso de com- primidos, também durante a etapa de compressão.

Uma vantagem adicional dos grânulos da invenção é o fato de não ter que efetuar etapas de esferização por extrusão a fim de obter os grânulos da invenção conforme descrito para a preparação de péletes em alguns revestimentos da técnica anterior, o que torna também este processo muito mais simples.

Além disso, uma outra vantagem dos grânulos da invenção é que um perfil de liberação prolongada do produto pode ser obtido revestindo- se os grânulos com uma camada de revestimento única, não havendo ne- cessidade de revestimentos adicionais. Consequentemente, o processo de preparação dos grânulos revestidos é mais simples e mais fácil uma vez que são necessárias menos etapas de processo. Assim, um primeiro aspecto da invenção é fornecer um grânulo

revestido de liberação prolongada consistindo em um grânulo tendo um ta- manho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm, uma friabilidade menor do que ou igual a 1% e compreendendo succinato de metropolol co- mo ingrediente ativo em uma quantidade situando-se na faixa de 10 a 75% em peso do grânulo e pelo menos um aglutinante selecionado de celulose microcristalina e metilcelulose, sendo o referido grânulo revestido com um agente de revestimento formador de filme. Sem ficar ligado à teoria, acredita-se que a taxa de liberação do succinato de metropolol seja determinada por sua difusão através de micro- poros formados pelo agente de revestimento formador de filme. Na realida- de, a liberação do fármaco envolve uma combinação de efeitos de dissolu- ção e difusão: primeiro a água entra em contato com o grânulo através dos microporos e dissolve o fármaco presente dentro do grânulo; o fármaco dis- solvido é então liberado do grânulo. Vantajosamente, a difusão do succinato de metropolol através dos microporos do revestimento, que é usualmente insolúvel, dá origem a uma liberação prolongada do fármaco uma vez que o fármaco tenha sido ingerido.

O documento WO 2006048895 vai de encontro ao problema do uso de dispersões aquosas compreendendo qualquer fármaco. Dentre os possíveis usos de tais revestimentos, estão incluídos mascaramento de sa- bor, estabilização e modificação de liberação. Modificação de liberação inclui liberação continuada, pulsátil, retardada ou direcionada. O uso de ceras co- mo agentes de revestimento foi restrito devido a necessidade do uso de sol- vents orgânicos ou de métodos de fusão a quente. Vários fármacos foram usados nos exemplos tais como metformina HCI, succinato de metropolol, tibolona, fenitoina sódica, ursodiol, cetirizina HCI e pseudoefedrina HCI. Este documento não descreve grãnulos compreendendo succinato de metropolol conforme definido acima. Ao invés, os péletes são descritos após um pro- cesso de esferização por extrusão no Exemplo 15. A presente invenção não se refere a péletes, mas a grãnulos tendo propriedades específicas. Em um exemplo comparativo (ver exemplo 6 abaixo), os grãnulos foram preparados tendo a mesma composição que os péletes descritos no Exemplo 15 de WO 2006048895. Após peneirar os grãnulos para obter grãnulos com um tama- nho de partícula na faixa de 0,2 a 2 mm, a friabilidade de tais grãnulos foi descoberta ser de 43% e, portanto, não adequada para o processo de reves- timento requerido pela invenção. No documento WO 2006048895 os péletes foram colocados em

cápsulas, portanto, não foram submetidas a um processo de compressão exigente que requeriria que os péletes tivessem um alto valor de dureza. Por outro lado, a presente invenção é restrita a grânulos tendo uma friabilidade menor ou igual a 1% e uma quantidade de succinato de metropolol situando- se na faixa de 10 a 75% em peso do grânulo sendo revestido, enquanto que a composição do Exemplo 15 contém cerca de 79,2% de succinato de me- tropolol nos péletes não revestidos.

Um segundo aspecto da invenção é o fornecimento de um pro- cesso de preparação dos grânulos revestidos de liberação prolongada da invenção que compreende as seguintes etapas: a) granulação de uma mistu- ra compreendendo succinato de metropolol e pelo menos um aglutinante selecionado de celulose microcristlina e metilcelulose, e na qual a quantida- de resultante nos grânulos secos está compreendida entre 10 e 75% em pe- so; b) secagem dos grânulos resultantes da etapa (a) se requerido; c) penet- ração dos grânulos secos através de uma peneira com um tamanho de ma- lha de 1-2 mm; e em seguida através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,2-0,4 mm a fim de separar os grânulos com tamanho menor do que o tamanho de malha usado; e d) revestimento dos grânulos secos resul- tantes da etapa (c) com uma dispersão de um agente de revestimento for- mador de filme.

Com este processo os grânulos revestidos são obtidos sem pro- blemas de aglomeração. Além disso, a dureza dos grânulos revestidos obti- dos é suficiente para um processo de formação de comprimidos eficiente, ou seja, os grânulos não se quebram durante o processo de compressão.

Além disso, o referido processo não requer equipamento com- plexo ou especial a fim de preparar os grânulos do presente pedido, quando comparado com o processo de preparação de péletes ou esferas. Conse- quentemente, é um processo alternativo mais barato em relação a outros processos conhecidos no estado da técnica.

Um terceiro aspecto da presente invenção é fornecer uma com- posição farmacêutica compreendendo grânulos revestidos conforme definido acima juntamente com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmacêuticos.

Um quarto aspecto da presente invenção é fornecer uma com-. posição farmacêutica de liberação prolongada, compreendendo: a) a mistura dos grânulos revestidos de liberação prolongada conforme definido acima com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos; b) a compressão da mistura resultante da etapa (a); e c) opcionalmente, o revestimento dos núcleos de comprimido resultantes da etapa (b) com uma dispersão de re- vestimento que compreende pelo menos um composto formador de filme.

Parte também da presente invenção é o uso dos grânulos reves- tidos de succinato de metropolol definido acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença cardiovascular, tal como angina pectoris.

A invenção refere-se também a um método de tratamento e/ou profilaxia de pacientes sofrendo de ou suscetíveis a doenças cardiovascula- res tal como angina pectoris, compreendendo o referido método a adminis- tração aos referidos pacientes de uma quantidade terapeuticamnete eficaz da formulação terapeutica compreendendo os grânulos revestidos de libera- ção prolongada de succinato de metropolol da presente invenção juntamente com diluentes e veículos farmacêuticamente aceitáveis.

Os inventores descobriram que algumas composições de grânu- los específicos desenvolvidas para succinato de metropolol de acordo com a presente invenção são também úteis para a preparação de grânulos de libe- ração prolongada com outros ingredientes ativos, mantendo as mesmas propriedades vantajosas que aquelas salientadas acima para os grânulos de succinato de metropolol (por exemplo, dureza apropriada para realizar um processo de revestimento). Assim, é possível preparar grânulos revestidos contendo outros ingredientes ativos e tendo um perfil de liberação prolonga- da. Portanto, em um outro aspecto, a invenção refere-se a um grânulo reves- tido de liberação prolongada consistindo em um grânulo tendo um tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm, uma friabilidade menor do que ou igual a 1% e compreendendo um ingrediente ativo em uma quantida- de situando-se na faixa de 1 a 75% em peso, preferencialmente de 10 a 75%, celulose microcristalina, metilcelulose, amido e opcionalmente um a- gente umectante, preferencialmente glicerol, sendo o referido grânulo reves- tido com um agente de revestimento formador de filme, preferencialmente etilcelulose.

A composição específica de tais grânulos é adequada para con- ferir propriedades de liberação prolongada a uma variedade de ingredients e oferece uma rota alternativa adequada para formulação de composições de liberação prolongada. Alguns processos descritos na invenção para succina- to de metropolol são úteis para muitos outros ingredientes ativos e propor- cionam um modo simples de preparação de tais grânulos revestidos de libe- ração prolongada compreendendo as etapas de: a) granulação de uma mis- tura compreendendo um ingrediente ativo, celulose microcristalina, metilcelu- Iose e uma solução de amido, e em que a quantidade resultante de ingredi- ente ativo nos grânulos secos situa-se entre 1 e 75% em peso; b) secagem dos grânulos resultantes da etapa (a); c) peneiração dos grânulos secos a- través de uma peneira com um tamanho de malha de 1-2 mm; e em seguida através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,2-0,4 mm a fim de separar os grânulos com um tamanho menor do que o tamanho de malha usado; e d) revestimento dos grânulos secos resultantes da etapa (c) com uma dispersão de um agente de revestimento formador de filme.

Um outro aspecto da invenção refere-se a composições de Iibe- ração prolongada compreendendo os grânulos acima que compreendem pelo menos um ingrediente ativo e a processos de preparação de tais com- posições que incluem a adição de quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmacêuticos, opcionalmente compressão de tais misturas e opcionalmente revestimento das formas comprimidas. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na presente invenção o termo "liberação prolongada" deve ser entendido conforme definido na United States Pharmacopeia 26, sob a se- ção General Information: "comprimidos de liberação prolongada são formu- lados de tal maneira a tornar o medicamento continuado disponível por um período de tempo prolongado em seguida a ingestão". Liberação prolongada é obtida através de projeto de formulação e/ou método de fabricação espe- ciais. Na presente invenção o termo "dispersão" deve ser entendido como uma mistura na qual finas partículas de uma substância são difundidas completamente em outra substância, nesta invenção a outra substância é um solvente. Dispersões incluem suspensões, colóides e soluções.

Os parâmetros associados com os grânulos ou granulados da

invenção tais como tamanho de partícula, distribuição de tamanho de partí- cula, friabilidade e percentagem de metropolol, a menos que mencionado em contrário, referem-se aos grânulos gerados no processo de granulação, isto é, antes do processo de revestimento. A friabilidade é o grau no qual um sólido é friável. Um sólido é

friável quando ele pode ser facilmente fragmentado a pó ou partículas pe- quenas. As superfícies dos grânulos ou comprimidos podem ser destruídas e/ou mostrar evidência de laminação ou quebra quando submetidas a cho- que mecânico ou atrito e esses efeitos estão relacionados com a friabilidade dos grânulos e comprimidos. A friabilidade é determinada de acordo com uma adaptação do método descrito na European Pharmacopeia versão 5.0, 2.9.7., pesando 10 g de granulado.

O perfil de dissolução dos comprimidos revestidos da invenção é determinado pelo método descrito na monografia USP 26 para comprimidos de liberação prolongada de succinato de metropolol.

O tamanho de partícula e a distribuição de tamanho de partícula dos grânulos da invenção são determinados por peneiração dos mesmos através de peneiras com tamanhos de malha específicos.

Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção o grânulo tem uma distribuição de tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm e uma friabilidade menor do que 1%. Esta faixa permite um perfil de libe- ração mais homogêneo das composições compreendendo tais grânulos, que é vantajoso para a preparação de composições farmacêuticas.

Em uma outra modalidade do primeiro aspecto da invenção o grânulo tem um tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 1 mm.

Ainda em uma outra modalidade do primeiro aspecto da inven- ção, a quantidade de succinato de metropolol no grânulo situa-se na faixa de 40 a 75% em peso, mais particularmente de 40 a 60% em peso.

Ainda em uma outra modalidade do primeiro aspecto da inven- ção, são usadas celulose microcristalina e metilcelulose como aglutinantes.

Cargas comercialmente disponíveis proporcionam melhores pro- priedades de fluidez à mistura antes da compressão. A carga proporciona também coesividade ao comprimido. Muito pouca carga resultará em pro- blemas de fluidez e menor dureza; muita carga pode afetar adversamente o tamanho do comprimido.

Ainda uma outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, é aquela em que o grânulo revestido compreende adicionalmente um ou mais aglutinantes selecionados do grupo consistindo em amido de milho, gelatina, providonas; goma arábica; goma de tragacanto; pectina; dextrina; behenato de glicerila; alginatos; manitol; lactose; hidroxietilcelulose e seus derivados, hidroxietilmetilcelulose e seus derivados, hidroxipropilcelulose e seus deriva- dos; hidroxipropilmetilcelulose e seus derivados; fosfato bicálcico; fosfato tricálcico; complexos de lactose-providona; lactose-dióxido de sílica coloidal; complexos de lipossacarídeo-sal de ortofosfato de metais alcalinos terrosos; carbonato de cálcio e seus derivados; e misturas de coprocessadas de car- bonato de cálcio de carbonato de cálcio com sorbitol, manitol, qualquer outro tipo de sacarídeos; polissacarídeos, copolividonas, dextrinas, maltodextrinas, carboximetilceluloses, amido pregelatinizado, ciclodextrinas, éter de celulo- se, gluconatos de cálcio, ou gluconatos-lactatos de cálcio. Preferencialmente o grânulo revestido da invenção compreende adicionalmente amido, mais preferencialmente amido de milho como um aglutinante. O amido confere um alto valor de dureza aos grânulos e é especialmente adequado para o grânu- lo da invenção.

Ainda uma outra modalidade do primeiro aspecto da invenção é aquela na qual o agente de revestimento formador de filme é selecionado do grupo consistindo em etilcelulose, mono, di ou triglicerídeos; ácidos graxos; ceras; glicerídeos mistos sintéticos; derivados hidrofílicos de celulose; com viscosidade média ou alta; acetatos e cloretos de polivinila; fosfatos e sulfa- tos de cálcio; hidrocolóides; hidrogéis; compostos de polímero metacrílico e derivados; acetoftalatos de celulose; hidrogênio ftalatos de celulose; e deri- vados de ácido algínico. Preferencialmente o agente de revestimento forma- dor de filme é etilcelulose. Devido a alta solubilidade do succinato de metro- polol, etilcelulose é particularmente adequada a fim de obter um perfil pro- nunciado de liberação prolongada do fármaco. Outros agentes de revesti- mento formadores de filme não atingem tal efeito pronunciado de liberação prolongada. Além disso, o revestimento de etilcelulose é flexível e não que- bra na compressão.

Deve-se ter em mente que as formas de dosagem finais tipica- mente contêm cargas de fármaco suficientemente altas para causar proble- mas se a dose inteira for rapidamente liberada. Este fenômeno, comumente chamado "descarregamento de dose", pode ser evitado se suficiente reves- timento for uniformemente aplicado ao longo da superfície do material que deve ser revestido.

Em uma modalidade do segundo aspecto da invenção, a granu-

lação da etapa (a) compreende adicionalmente a adição de uma solução de aglutinante compreendendo pelo menos um aglutinante.

A etapa de revestimento (d) é preferencialmente realizada usan- do uma quantidade de agente de revestimento formador de filme sitauando- se na faixa de 1 a 20% em peso em um sistema de solvente apropriado re- sultando em um aumento de peso entre 10 e 40%; usando equipamento de leito fluidizado.

Em uma modalidade adicional do segundo aspecto da invenção, o revestimento da etapa (d) resulta em um aumento de peso do grânulo en- tre 20 e 30%. Preferencialmente, o revestimento da etapa (d) resulta em um aumento de peso de 25%.

Em uma outra modalidade do segundo aspecto da invenção a solução de aglutinante é pasta de amido compreendendo uma solução de amido de milho em uma mistura de gicerol e água. Ainda em uma outra modalidade do segundo aspecto da inven-

ção a etapa (b) é realizada em uma temperatura entre 30 e 70°C.

Ainda em uma outra modalidade do segundo aspecto da inven- ção o agente de revestimento formador de filme é dissolvido em um solvente selecionado do grupo consistindo em etanol, álcool isopropílico, acetona, cloreto de metileno, água e misturas dos mesmos.

Os solventes exercem uma importante função no processo de revestimento de filme, uma vez que eles auxiliam na aplicação do revesti- mento na superfície do substrato. É necessária boa interação entre o solven- te e o agente de revestimento formador de filme para assegurar que sejam obtidas propriedades ótimas de filme quando o revestimento secar. Uma ou- tra função importante dos sistemas de solvente é assegurar que o agente de revestimento formador de filme seja depositado sobre a superfície do subs- trato de uma maneira controlada de modo que seja obtido um revestimento de filme coerente e aderente.

Em uma modalidade do terceiro aspecto da invenção a formula- ção farmacêutica de liberação prolongada compreende pelo menos 90% em peso de succinato de metropolol como grânulos revestidos do primeiro aspec- to da invenção e até 10% em peso de succinato de metropolol como grânulos não revestidos com um tamanho de partícula não maior do que 0,4 mm, jun- tamente com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmacêu- ticos.

Preferencialmente, a formulação farmacêutica de liberação pro-

longada compreende 95% em peso de succinato de metropolol como grânu- los revestidos e 5% em peso de succinato de metropolol como grânulos não revestidos.

Ainda em uma outra modalidade do terceiro aspecto da invenção a formulação farmacêutica de liberação prolongada é um comprimido.

O composto formador de filme usado para revestir o comprimido pode ser selecionado de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou seus derivados, polietilenoglicóis, povidonas e seus derivados, compostos poliméricos metacrílicos e derivados, derivados celulósicos médios ou altos, ceras, hidrocolóides, hidrogéis, e misturas dos mesmos, dentre outros.

Conforme mencionado acima, é parte também da invenção o grânulo revestido de liberação prolongada consistindo em um grânulo tendo um tamanho de particular situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm, uma inabili- dade menor do que ou igual a 1% e compreendendo um ingrediente ativo em uma quantidade situando-se em uma faixa de 1 a 75% em peso, prefe- rencialmente de 10 a 75%, celulose microcristalina, metilcelulose, amido e opcionalmente um agente umectante, preferencialmente glicerol, sendo os referidos grânulos revestidos com um agente de revestimento formador de filme, preferencialmente etilcelulose. Exemplos não Iimitantes ilustrativos de ingredientes ativos são aqueles listados em Martindale1 The Extra Pharma- copeia, 35th Ed., e no pedido de patente norte-americano US20070116729, páginas 4-16, parágrafos 29 a 31, cuja descrição é incorporada por referên- cia neste relatório na sua totalidade. Preferencialmente, o ingrediente ativo é selecionado de quetiapina e seus sais, especialmente fumarato de quetiapi- na, pramiprexol e seus sais, especialmente seu monoidrato de dicloridrato, tolterodina e seus sais, especialmente o sal de tartarato. Objetos adicionais, vantagens e características da invenção tor-

nar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica pelo exame da des- crição ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. Ao longo de toda a descrição e reivindicações a palavra "compreende" e variações da palavra não são pretendidas excluir outras características técnicas, aditivos, compo- nentes ou etapas. A descrição no resumo deste pedido é incorporada por referência neste relatório. Os exemplos e desenhos a seguir são fornecidos a título de ilustração e não pretende-se que sejam Iimitantes da presente invenção. EXEMPLOS

Exemplo 1:

Inarediente Quantidade (mq) Grânulos Succinato de metropolol (72,6% p/p do grânulo) 190,00 Celulose microcristalina PH 101 63,45 Etilcelulose N100 8,12 Grânulos 261,57 Grânulos revestidos Citrato de trietila 8,63 Eudragit® RS 30D (fração sólida) 73,50 Grânulos revestidos 343,70 Comprimido Grânulos revestidos 343,70 Grânulos não revestidos — Croscarmelose sódica 10,31 Talco 27,50 Estearato de magnésio 6,87 Prosolv® HD90 311,62 Comprimido 700,00 Comprimido revestido suspensão de revestimento de filme: Sepifilm® 752 branco 10,50 Comprimido revestido 710,50

Eudragit® RS 30D é uma dispersão de Eudragit com 30% de fração sólida, sendo o Eudragit um copolímero de metilacrilato Tipo B.

Prosolv® HD90 é celulose microcristalina 98% e sílica coloidal

anidra 2%.

Sepifilm® 752 baranco é uma suspensão de revestimento de fil- me compreendendo 35-45% de hidroxipropilmetilcelulose, 27-37% de talco, 15-25% de dióxido de titânio e 5-10% de polietilenoglicol. Método de preparação:

Tamanho da batelada: 4000 comprimidos a) Granulacão:

836 g de succinato de metropolol e 279,2 g de celulose micro- cristalina foram peneiradas através de uma peneira com uma malha de 2 mm e em seguida misturadas em um misturador de cone duplo por 10 minu- tos a 25 rpm. Em um recipiente adequado, equipado com um agitador anti- combustão, foram dissolvidas 35,7 g de etilcelulose em uma mistura de iso- propanol (286 ml)/acetone (428 ml). A mistura de pós foi colocada em um misturador sigmóide duplo e foi misturada com solução de etilcelulose até que fosse obtida uma massa com uma aparência e plasticidade adequadas. A mistura resultante foi peneirada em um granulador úmido equipado com uma peneira de malha 3 mm. Finalmente, o granulado foi seco em uma forno anticombustão de ar forçado a 40°C por 2 horas, peneirado através de uma peneira oscilante com uma malha de 1,2 mm e em seguida peneirado atra- vés de uma peneira vibratória com uma malha de 0,355 mm para separar a fração fina. Até o seu uso subsequente, o granulado foi estocado em um re- cipiente coberto. A friabilidade do granulado com um tamanho de partícula compreendido entre 1,2 e 0,355 mm é de 0,30%. b) Revestimento dos qrânulos:

Separadamente, em um recipiente de vidro apropriado equipado com um agitador, 34,5 g de citrato de trietila foram adicionadas a 980 g de Eudragit® RS 30D. Em seguida a dispersão foi peneirada através de uma peneira com malha de 0,1 mm, agitando constantemente. O granulado foi colocado em um revestidor de leito fluidizado a fim de revesti-lo com uma dispersão de revestimento. O aumento de peso após o processo de revesti- mento foi de 31,4%.

c) Compressão:

41 g de croscamelose, 110 g de talco, 27,5 g de estearato de magnésio e 1246,5 g de Prosolv® HD90 foram adicionadas ao granulado revestido. A mistura resultante foi comprimida em equipamento adequado a fim de obter comprimidos com um peso de 700 mg.

d) Revestimento dos comprimidos:

Os comprimidos resultants da etapa anterior foram revestidos com Sepifilm® 752 branco, até que fosse obtido 1,5% de aumento de peso. O perfil de dissolução da formulação obtida está apresentado abaixo:

Tempo (h) % Dissolvida 1 14,3 4 48,2 8 55,1 59,7 Exemplo 2:

Inqrediente Quantidade (mq) Grânulos Succinato de metropolol (46.2% p/p do grânulo) 190,00 Celulose microcristalina PH 101 82,40 Metilcelulose 102,90 Povidona K 29-32 27,70 Lecitina de soja 8,00 Grânulos 411,00 Grânulos revestidos Etilcelulose N100 57,70 Grânulos revestidos 468,70 Comprimido Grânulos revestidos 468,70 Grânulos não revestidos — Celulose microcristalina PH 101 341,30 Celulose microcristalina PH 102 80,00 Estearato de magnésio 10,00 Comprimido 900,00 Comprimido revestido Suspensão de revestimento de filme: Sepifilm® 752 branco 13,50 Comprimido revestido 913,50

Método de preparação:

Tamanho da batelada: 2330 comprimidos

a) Granulacão:

500 g de succinato de metropolol e 217 g de celulose microcris-

talina foram peneiradas através de uma peneira com uma malha de 2 mm e em seguida misturadas em um misturador de cone duplo por 10 minutos a rpm. 73 g de povidona foram dissolvidas em água em um recipiente ade- quado equipado com um agitador. A mistura de pós foi colocada em um mis- turador sigmóide duplo e foi misturada primeiro com 21 g de Iecitina de soja e em seguida com solução de povidona até que fosse obtida uma massa com uma aparência e plasticidade adequadas. Tempo de mistura total: 4 minutos. A mistura foi peneirada em um granulador úmido equipado com uma peneira de malha 3 mm. O granulado resultante foi seco em um seca- dor de leito fluidizado em uma temperatura de 40°C por 2 horas. Finalmente, o granulado seco foi peneirado através de uma peneira oscilante com uma malha de 1,4 mm e em seguida através de uma peneira vibratória com uma malha de 0,355 mm para separar a fração fina. A fração fina foi descartada. A friabilidade do granulado com um tamanho de partícula compreendido en- tre 1,4 e 0,355 mm é de 0,20%.

b) Revestimento dos qrânulos:

A fim de preparar a solução de revestimento, foram adicionadas 150 g de etilcelulose a uma mistura de isopropanol (1200 ml)/acetona (1800 ml) em um recipiente de vidro equipado com um agitador anticombustão. Em seguida a solução foi peneirada através de uma peneira de malha de 0,1 mm, agitando suave e constantemente por todo o processo. O grânulo peneirado foi colocado em um revestidor de leito fluidizado para revesti-lo com a solu- ção de etilcelulose. O aumento de peso após o processo de revestimento foi de 14,04%.

c) Compressão:

795,2 g de celulose microcristalina PH 101, 186,4 g de celulose microcristalina PH 102 e 23,3 g de estearato de magnésio foram adicionadas a 1092 g do granulado revestido. A mistura resultante foi misturada em um misturador de cone duplo a 25 rpm por 5 minutos, e em seguida comprimida usando punções ovais a fim de obter comprimidos com um peso de 700 mg.

d) Revestimento dos comprimidos:

Os comprimidos foram revestidos com Sepifilm® 752 branco em um recipiente de revestimento até que fosse obtido 1,5% de aumento de pe- so. O perfil de dissolução da formulação está apresentado abaixo:

Tempo (h) % Dissolvida 1 1,7 4 9,1 8 20,1 50,8 Exemplo 3:

Inqrediente Quantidade (ma) Grânulos Succinato de metropolol (47.9% p/p do grânulo) 190,00 Celulose microcristalina PH 101 94,60 Metilcelulose 95,00 Amido de milho 15,50 Glicerol 1,90 Grânulos 397,00 Grânulos revestidos Grânulos a serem revestidos 378,00 Etiicelulose N100 63,8 Grânulos revestidos 441,80 Comprimido Grânulos revestidos (equivalente a 180,5 mg de succinato de metropolol) 441,80 Grânulos não revestidos (equivalente a 9,5 mg de succinato de metropolol) 19,00 celulose microcristalina PH 101 524,20 Estearato de magnésio 15,00 Comprimido 1000,00 Comprimido revestido Suspensão de revestimento de filme: Sepifilm® 752 branco 15,00 Comprimido revestido 1015,00

Método de preparação:

Tamanho da batelada: 5200 comprimidos

a) Granulacão:

1027,5 g de succinato de metropolol, 512 g de celulose micro-

cristalina PH 101 e 514 g de metilcelulose foram peneirados através de uma peneira de malha de 2 mm. Os componentes peneirados foram colocados em um misturador e misturados por 2 minutos a 200 rpm. Separadamente, foi preparada uma pasta de amido em um recipiente de vidro ou de aço ino- xidável adequado. Foram adicionadas 84 g de amido de milho e 10,5 g de glicerol a 1195 ml de água purificada com o impelidor em movimento. A mis- tura foi aquecida com agitação constante até 80-85°C. Uma vez que esta temperatura foi atingida a mistura foi deixada resfriar à temperatura ambien- te (25-30°C) sob agitação constante. A pasta de amido de milho deveria ter uma aparência viscosa.

A pasta de amido de milho resultante foi transferida para o mis- turador/amassador e em seguida foi amassada por 2 minutos em uma rota- ção de impelidor de 200 rpm sem o cortador e em seguida por mais 2 minu- tos com o cortador a 100 rpm. A mistura foi peneirada em um granulador úmido equipado com uma peneira de malha de 5 mm. O granulado resultan- te foi transferido para o secador de leito fluidizado e foi seco a 40°C por 2 horas. O teor de água do granulado seco foi verificado ser menor do que 2,5% em peso. O granulado seco foi peneirado através de um granulador centrífugo equipado com uma peneira de malha de 1,5 mm e em seguida através de uma peneira vibratória com uma malha de 0,355 mm para sepa- rar a fração fina. A friabilidade do granulado com um tamanho de partícula compreendido entre 1,5 e 0,355 mm é de 0,25%.

b) Revestimento dos grânulos:

Em um recipiente de aço inoxidável adequado equipado com um agitador anticombustão pneumático que continha 2840 ml de isopropanol e 4260 ml de acetona, foram dissolvidas 355 g de etilcelulose N-100 e foi che- cado quanto a completa dissolução após de 2 horas de agitação. Uma vez que a etilcelulose estivesse completamente dissolvida, a solução foi filtrada através de uma' peneira de malha 0,25 mm e foi coletada em um recipiente adequado. A solução filtrada foi diluída para compensar a perda por evapo- ração do solvente durante o manuseamento. O granulado foi colocado em um equipamento de leito fluidizado e revestido com esta solução. O aumento de peso após o processo de revestimento foi de 16,88%.

c) Compressão:

2726 g de celulose microcristalina PH 101 e 78 g de estearato de magnésio foram peneiradas separadamente através de uma peneira de malha 0,6 mm. 2927 g do granulado revestido, 99 g do granulado não reves- tido (a fração de granulado com <0,355 mm de tamanho de partícula sepa- rada no fim da etapa de granulação) e a celulose microcristalina PH 101 fo- ram misturadas em um misturador de cone duplo e misturadas por mais 5 minutos. A mistura foi comprimida usando punções ovais a fim de obter com- primidos com um peso de 1000 mg.

d) Revestimento dos comprimidos:

Tempo (h) % Dissolvida 1 18,0 4 33,7 8 50,2 79,4

Exemplo 4:

Inqrediente Quantidade (ma) Grânulos Tartarato de Tolterodina 4,00 Celulose microcristalina PH 101 6,00 Metilcelulose 6,10 Amido de milho 2,10 Glicerol 0,25 Grânulos 18,45 Grânulos revestidos Grânulos a serem revestidos 18,45 Etilcelulose N100 3,15 Grânulos revestidos 21,60 Celulose microcristalina PH 101 76,40 Estearato de magnésio 2,00 Comprimido 100,00 Comprimido revestido Suspensão de revestimento de filme: Sepifilm® 770LP 3,00 Comprimido revestido 103,00

Os grânulos são preparados e revestidos seguindo o procedi- mento do Exemplo 3 e ajustando-se as quantidades dos excipientes para a fórmula acima. Usando outras proporções de etilcelulose no revestimento, os perfis de liberação de grânulos de liberação prolongada podem ser modifica- dos. Os grânulos podem ser incluídos em comprimidos, como neste exem- plo, com a adição de diluentes e lubrificantes e então subseqüentemente comprimidos ou colocados em cápsulas ou sachês. A percentagem de tarta- rato de tolterodina usada nos grânulos pode ser modificada e/ou a percenta- gem de diluente usada, por exemplo, na preparação de comprimidos pode ser modificada e/ou o peso dos comprimidos pode ser modificado em formas conhecidas pela pessoa versada na técnica. Exemplo 5:

Inqrediente Quantidade (mq) Grânulos Fumarato de quetiapina 230,26 Cellulose microcristalina PH 101 77,50 Metilcelulose 78,00 Amido de milho 12,70 Glicerol 1,54 Grânulos 400,00 Grânulos revestidos Grânulos a serem revestidos 400,00 Etilcelulose N100 68,00 Grânulos revestidos 468,00 Celulose microcristalina PH 101 517,00 Estearato de magnésio 15,00 Comprimido 1000,00 Comprimido revestido Suspensão de revestimento de filme: Sepifilm® 770LP 30,00 Comprimido revestido 1030,00

5

10

15

20

Os grânulos foram preparados e revestidos seguindo o procedi- mento do Exemplo 3 substituindo-se o succinato de metropolol por hemifu- marato de quetiapina e ajustando-se as quantidades dos excipientes para a fórmula acima. Os perfis de liberação dos grânulos de liberação prolongada podem ser modificados pelo uso de outras proporções de etilcelulose no re- vestimento. No caso do hemifumarato de quetiapina, a proporção de etilcelu- lose pode ser reduzida devido a baixa solubilidade do seu sal para obter um efeito polongado menos pronunciado ao longo do tempo. Os grânulos po- dem ser incluídos nos comprimidos, como neste exemplo, com a adição de diluentes e lubrificantes ou colocados em cápsulas ou sachês. Exemplo 6: exemplo comparativo

Foram preparados grânulos tendo a mesma composição que a dos péletes descritos no Exemplo 15 de WO 2006048895-A1.

Succinato de metropolol 800,0 g

Cellulose microcristalina (Avicel PH 101) 200,0 g

Povidona K 29-32 10,0 g

800 g de succinato de metropolol e 200 g de celulose microcris- talina foram peneiradas através de uma malha de 0,8 mm. Os componentes peneirados foram colocados em um misturador e misturados por 20 minutos a 20 rpm. Uma solução de Povidona K 29-32 foi preparada dissolvendo-se g em 100 ml de água desmineralizada. A mistura anterior é amassada com esta solução e 100 ml de água desmineralizada adicionados para obter uma consistência adequada da massa. A mistura foi peneirada em um gra- nulador úmido equipado com uma peneira de malha de 3 mm. O granulado resultante foi transferido para o secador de leito fluidizado e foi seco a 40°C por 90 minutos. O teor de água do granulado seco foi de 1,08%. O granulado seco foi peneirado através de granulador centrífugo equipado com uma pe- neira de malha de 2 mm e em seguida através de uma peneira vibratória com uma malha de 0,2 mm para separar a fração fina. A friabilidade do gra- nulado com o tamanho de partícula compreendido entre 0,2 e 2 mm é de 42,6%. Portanto, esses grânulos não são adequados para proceder com o processo de revestimento requerido pela invenção.

Claims

1. Grânulo revestido de liberação prolongada consistindo em um grânulo tendo um tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm, uma friabilidade menor ou igual a 1% e compreendendo succinato de metro- polol como ingrediente ativo em uma quantidade situando-se na faixa de 10 a 75% em peso do grânulo e pelo menos um aglutinante selecionado de ce- lulose microcristalina e metilcelulose, sendo o referido grânulo revestido com um agente de revestimento formador de filme.

2. Grânulo revestido de acordo com a reivindicação 1, em que o grânulo tem uma distribuição de tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm e uma friabilidade menor do que 1%.

3. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, em que o grânulo tem um tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 1 mm.

4. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, em que a quantidade de succinato de metropolol no grânulo situa-se na faixa de 40 a 75% em peso.

5. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, em que a quantidade de succinato de metropolol no grânulo situa-se na faixa de 40 a 60% em peso.

6. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, em que celulose microcristalina e metilcelulose são usadas como aglutinantes.

7. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, compreendendo adicionalmente um ou mais aglutinantes selecionados do grupo consistindo em amido de milho, gelatina, providonas; goma arábica; goma de tragacanto; pectina; dextrina; behenato de glicerila; alginatos; manitol; lactose; hidroxietilcelulose e seus derivados, hidroxietil- metilcelulose e seus derivados, hidroxipropilcelulose e seus derivados; hi- droxipropilmetilcelulose e seus derivados; fosfato bicálcico; fosfato tricálcico; complexos de lactose-providona; lactose-dióxido de sílica coloidal; comple- xos de lipossacarídeo-sal de ortofosfato de metais alcalinos terrosos; carbo- nato de cálcio e seus derivados; e misturas de coprocessadas de carbonato de cálcio de carbonato de cálcio com sorbitol, manitol, qualquer outro tipo de sacarídeos; polissacarídeos, copolividonas, dextrinas, maltodextrinas, carbo- ximetilceluloses, amido pregelatinizado, ciclodextrinas, éteres de celulose, gluconatos de cálcio, ou gluconatos-lactatos de cálcio.

8. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, compreendendo adicionalmente amido como um aglutinan- te.

9. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, em que o agente de revestimento formador de filme é sele- cionado do grupo consistindo em etilcelulose, mono, di ou triglicerídeos; áci- dos graxos; ceras; glicerídeos mistos sintéticos; derivados hidrofílicos de celulose com viscosidade média ou alta; acetatos e cloretos de polivinila; fosfatos e sulfatos de cálcio; hidrocolóides; hidrogéis; compostos de políme- ro metacrílico e derivados; acetoftalatos de celulose; hidrogênio ftalatos de celulose; e derivados de ácido algínico.

10. Grânulo revestido de acordo com quaisquer das reivindica- ções anteriores, em que o agente de revestimento formador de filme é etilce- lulose.

11. Processo de preparação de grânulos revestidos de liberação prolongada como definido em quaisquer das reivindicações anteriores com- preendendo as etapas de: a) granulação de uma mistura compreendendo succinato de metropolol e pelo menos um aglutinante selecionado de ce- Iulose microcristalina e metilcelulose, em que a quantidade resultante de succinato de metropolol nos grânulos secos está compreendida entre 10 e 75% em peso. b) secagem dos grânulos resultants da etapa (a) se requerido; c) peneiração dos grânulos secos através de uma peneira com um tamanho de malha de 1-2 mm; e em seguida através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,2-0,4 mm a fim de separar os grânulos com um tamanho menor do que o tamanho de malha usado; e d) revestimento dos grânulos secos resultants da etapa (c) com uma dispersão de um agente de revestimento formador de filme.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a etapa de granulação (a) compreende adicionalmente a adição de uma solução de aglutinante compreendendo pelo menos um aglutinante.

13. Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, em que o revestimento da etapa (d) é realizado usando-se uma quantidade de agen- te de revestimento formador de filme situando-se na faixa de 1 a 20% em peso em um sistema de solvente apropriado resultando em uma aumento de peso de entre 10 e 40%; usando equipamento de leito fluidizado.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o reves- timento da etapa (d) resulta em um aumento de peso do grânulo entre 20 e 30%.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o au- mento de peso do grânulo é de 25%.

16. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 12 a 15, em que a solução de aglutinante é uma solução de amido de milho em uma mistura de glicerol e água.

17. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 11a 16, em que a etapa (b) é realizada em um equipamenteo de leito fluidizado em uma temperatura entre 30 e 70°C.

18. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 11a 17, em que o agente de revestimento formador de filme é dissolvido em um solvente selecionado do grupo consistindo em etanol, acetona, álcool iso- propílico, cloreto de metileno, água e misturas dos mesmos.

19. Composição farmacêutica de liberação prolongada compre- endendo grânulos revestidos como definido em quaisquer das reivindicações 1-10 juntamente com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmacêuticos.

20. Formulação farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato dela compreender pelo me- nos 90% em peso de succinato de metropolol como grânulos revestidos co- mo definido em quaisquer das reivindicações 1-10 e até 10% em peso de succinato de metropolol como grânulos não revestidos com um tamanho de partícula não superior a 0,4 mm, juntamente com quantidades apropriadas de excipientes ou veículos farmacêuticos.

21. Formulação farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato dela compreender 95% em peso de succinato de metropolol como grânulos revestidos como definido em quaisquer das reivindicações 1-10 e 5% em peso de succinato de metropolol como grânulos não revestidos.

22. Formulação farmacêutica de liberação prolongada de acordo com quaisquer das reivindicações 19-21, que é um comprimido.

23. Processo de preparação de uma formulação farmacêutica como definido na reivindicação 22 compreendendo: a) a mistura dos grânulos de liberação prolongada com quan- tidades apropriadas de excipientes o veículos farmacêuti- cos; b) a compressão da mistura resultante da etapa (a); e c) opcionalmente, o revestimento dos núcleos de comprimido da etapa (b) com uma dispersão de revestimento que com- preende pelo menos um composto formador de filme.

24. Uso dos grânulos revestidos de liberação prolongada de succinato de metropolol como definido em quaisquer das reivindicações 1 - 10, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um doença cardiovascular.

25. Grânulo revestido de liberação prolongada consistindo em um grânulo tendo um tamanho de partícula situando-se na faixa de 0,2 a 2 mm, uma fhabilidade menor do que ou igual a 1% e compreendendo um in- grediente ativo em uma quantidade situando-se na faixa de 1 a 75% em pe- so, celulose microcristalina, metilcelulose e amido, sendo o referido grânulo revestido com um agente formador de filme.

26. Grânulo revestido de acordo com a reivindicação 25, em que o agente ativo compreende tolteridina ou seus sais ou quetiapina ou seus sais.