ES2234164T3 - Formulaciones oftalmicas acuosas que comprenden quitosano. - Google Patents
Formulaciones oftalmicas acuosas que comprenden quitosano.Info
- Publication number
- ES2234164T3 ES2234164T3 ES98954658T ES98954658T ES2234164T3 ES 2234164 T3 ES2234164 T3 ES 2234164T3 ES 98954658 T ES98954658 T ES 98954658T ES 98954658 T ES98954658 T ES 98954658T ES 2234164 T3 ES2234164 T3 ES 2234164T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- chitosan
- use according
- artificial tears
- aqueous ophthalmic
- ophthalmic formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Utilización de una sal de quitosano que presenta un grado de desacetilación comprendido entre 50 y 90% y un peso molecular comprendido entre 80.000 y 5.000.000 Da para la preparación de una formulación oftálmica acuosa para su utilización como lágrimas artificiales que presentan actividad antimicrobiana, siendo utilizada la sal de quitosano en una cantidad comprendida entre 0, 05 y 3% p/v, sobre la base del de la formulación oftálmica acuosa, presentando dicha formulación oftálmica una viscosidad suficientemente elevada para asegurar un tiempo de residencia precorneal adecuado y suficientemente baja para asegurar que la formulación pueda administrarse con facilidad en forma de colirio, y un pH fisiológicamente aceptable.
Description
Formulaciones oftálmicas acuosas que comprenden
quitosano.
La presente invención se refiere a la utilización
de una sal quitosano para la preparación de una formulación
oftálmica acuosa para su utilización como lágrimas artificiales con
actividad antimicrobiana.
Las lágrimas normales son una compleja
combinación de sustancias que forman tres capas sobre el ojo.
Una capa aceitosa externa muy delgada contiene
lípidos de las glándulas de meibomina en el párpado, que reducen la
evaporación.
Una capa acuosa intermedia gruesa, producida por
las glándulas lacrimales, mantiene la salinidad y la acidez de las
lágrimas en el nivel apropiado y también contiene anticuerpos y
otros agentes de defensa inmunológica para defender el ojo frente a
la infección.
Una capa mucosa interna muy delgada ayuda a
mantener una película lacrimal estable.
El síndrome de ojo seco, que consiste en una
reducción en la calidad o cantidad de las lágrimas que bañan al
ojo, puede conducir, si no se trata, a la cicatrización o
ulceración de la córnea y de esta manera a la pérdida de visión.
En muchos casos, el ojo seco resulta de
trastornos de las diversas glándulas que trabajan conjuntamente para
producir lágrimas normales.
El síndrome de ojo seco puede resultar de un
abanico muy amplio de causas, tales como envejecimiento,
enfermedades y efectos secundarios de enfermedades, medicamentos,
lentes de contacto, condiciones ambientales, utilización del
ordenador, y similares.
Las lágrimas artificiales son la forma más común
de tratamiento de los síntomas del ojo seco.
Las lágrimas artificiales que se encuentran
disponibles en la actualidad generalmente contienen como componente
principal, glicerina, carboximetil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alcohol polivinílico o sales
del ácido hialurónico.
Por ejemplo, el documento EP nº
A-0.698.388 da a conocer una preparación oftálmica
para su utilización como lágrimas artificiales que contiene sales de
ácido hialurónico como potenciador de viscosidad.
Una complicación frecuente del ojo seco es la
aparición de infecciones debidas a la reducción en la cantidad de
lisozima, uno de los componentes naturales que combaten la
infección y están presentes en las lágrimas.
Otra causa bien conocida de sobreinfección es que
las dosis unitarias de lágrimas artificiales con frecuencia son mal
utilizadas por los pacientes, que prefieren utilizar la misma dosis
para 2, 3 o más instilaciones consecutivas que desecharla tras la
primera, tal como se recomienda, provocando de esta manera una
infección o agravando una infección existente.
También son conocidos los problemas de tolerancia
en relación a la cantidad y/o naturaleza de los ingredientes activos
y/o conservantes contenidos en las lágrimas artificiales, debido a
que el tratamiento del ojo seco con lágrimas artificiales es
generalmente prescrito para un periodo prolongado que puede ser de
por vida.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación oftálmica acuosa para su utilización
como lágrimas artificiales que pueda administrarse en el ojo en
forma conveniente de colirio y que previene y cura las infecciones o
sobreinfecciones inherentes al tratamiento del ojo seco con
lágrimas artificiales sin problemas de tolerancia, incluso en el
uso prolongado.
De acuerdo con la presente invención, se ha
alcanzado dicho objetivo como resultado de los inesperados
descubrimientos de que una composición acuosa que contiene una
concentración muy baja de sal de quitosano puede resultar útil como
lágrimas artificiales con eficacia antimicrobiana al administrarlas
en forma conveniente de colirio en el ojo.
El quitosano es un derivado de la quitina
obtenida mediante la desacetilación parcial a sustancial de la
quitina, también denominado
poli(N-acetil-D-glucosamina),
que es un biopolímero de origen natural que se encuentra en el
marisco.
El quitosano contiene grupos amina (-NH_{2})
libres y puede caracterizarse respecto a la proporción de unidades
N-acetil-D-glucosamina
y unidades D-glucosamina y dicha proporción se
expresa como grado de desacetilación del polímero de quitina
completamente acetilado.
Es conocido que el quitosano presenta numerosas
actividades farmacéuticas.
El documento EP nº A-0.356.060 da
a conocer composiciones de utilización en el tratamiento de heridas,
tales como úlceras dérmicas, conteniendo dichas composiciones
quitosano, el cual muestra una combinación de actividad
antimicrobiana y capacidad de cicatrización de heridas. Bajo las
condiciones ensayadas, se da a conocer que se observa actividad
bacteriostática desde una concentración del 0,5% de malato de
quitosano. Sin embargo, se da a conocer que se obtiene actividad
bactericida sólo con composiciones que contienen 10% o más de
malato de quitosano.
El documento U.S. A-5.015.632 da
a conocer que la piritiona de quitosano presenta una actividad
antimicrobiana contra varias cepas ensayadas, incluyendo
Staphylococcus aureus, equivalente a la actividad de la
piritiona sódica, pero que el acetato de quitosano no es efectivo
contra las cepas ensayadas.
El documento U.S. A-5.422.116 da
a conocer que el quitosano es útil para preparar un sistema líquido
oftálmico acuoso de administración de liberación sostenida que
proporciona una liberación lenta y sostenida en el ojo de los
agentes de tratamiento incorporados en el mismo. Se da a conocer una
lista de agentes antibacterianos que podrían incorporarse en la
formulación como agente de tratamiento contra las infecciones.
La presente invención presenta como objetivo la
utilización de una sal de quitosano con un grado de desacetilación
de 50 a 90% y un peso molecular de 80.000 a 5.000.000 Da para la
preparación de una formulación oftálmica acuosa para su utilización
como lágrimas artificiales con actividad antimicrobiana, utilizando
la sal de quitosano en una cantidad de 0,05 a 3% p/v, sobre la base
del de la formulación oftálmica acuosa, presentando dicha
formulación oftálmica acuosa una viscosidad suficientemente elevada
para asegurar un tiempo de residencia precorneal adecuado; y
suficientemente baja para asegurar que la formulación puede
administrarse fácilmente en forma de colirio, y un pH
fisiológicamente aceptable.
La presente invención proporciona una formulación
oftálmica acuosa que contiene una concentración baja de sal de
quitosano para su utilización como lágrimas artificiales que
presenta eficacia antimicrobiana sin adición posterior de un agente
antimicrobiano cuando se administra en forma conveniente de colirio
en el ojo, que puede prevenir y curar infecciones o
sobreinfecciones inherentes al tratamiento del ojo seco mediante
lágrimas artificiales incluso si las dosis unitarias se utilizan
erróneamente, tal como se ha indicado anteriormente, y que puede
utilizarse sin problemas de tolerancia incluso durante un
tratamiento prolongado, tal como de por vida.
Una ventaja de la utilización de quitosano en su
forma salina es que no resulta necesaria durante la preparación de
la formulación oftálmica la adición de ácidos diluidos, tales como
los ácidos hidroclórico o acético, para solubilizar quitosano que
presenta grupos amina libres.
Aparecen otras ventajas de la presente invención
en la descripción detallada a continuación.
Debe indicarse que en la presente invención y
reivindicaciones, el término "sal de quitosano" se refiere a
un quitosano que contiene grupos amonio (-NH_{3}^{+}) con
contraiones (X^{-}) correspondientes en lugar de grupos
amina
(-NH_{2}) libres.
(-NH_{2}) libres.
También debe indicarse que, respecto al
quitosano, el "grado de desacetilación" en una muestra de sal
de quitosano significa las cantidades relativas de unidades
N-acetil-D-glucosamina
y sal D-glucosamonio presentes en la muestra de
quitosano y se expresa como grado de desacetilación del polímero
completamente acetilado de quitina.
En la presente invención, el término "actividad
antimicrobiana" significa actividad tanto bactericida como
bacteriostática.
A continuación, se describirá la presente
invención de una manera más detallada.
La sal de quitosano en su utilización en la
presente invención es una sal de quitosano que presenta un
contraión X^{-} derivado de un ácido inorgánico u orgánico y que
presenta un grado de desacetilación comprendido entre 50 y 90% y un
peso molecular medio en peso comprendido entre 80.000 y 5.000.000
Da.
En la presente invención puede utilizarse sal de
quitosano en diversas formas, disponibles comercialmente o que
pueden prepararse mediante un procedimiento basado en la
desacetilación de la quitina hasta el grado deseado de
desacetilación, por ejemplo tal como describe Roberts, G.A.F. en
"Chitin chemistry", Mc Millan Press LTD, Houndmills, páginas
64-82 (1992), con el fin de obtener un quitosano
que incluya grupos amina libres, y la adición de un ácido orgánico
o inorgánico al quitosano para convertir los grupos amina
(-NH_{2}) libres del quitosano en grupos amonio (-NH_{3}^{+})
con los contraiones correspondientes (X^{-}), convirtiendo de
esta manera el quitosano en la sal del mismo, por ejemplo tal como
describe Muzarelli, R.A. en "Natural chelating polymers",
Pergamon Press, Oxford, páginas 150-156 (1973). Son
suministradores comerciales de sales de quitosano, por ejemplo,
Pronova® Biopolymer, Drammen, Noruega; Vanson Company, Redmon,
Washington, USA; Nova Chem. Limited, Armdale, Halifax, Nova Scotia,
Canadá; Biosynth A.G., Staad, Suiza; Biopolymer Engineering, Inc.,
St-Paul, Minnesota, USA.
El peso molecular medio en peso de la sal de
quitosano utilizada en la presente invención puede determinarse
mediante cromatografía de exclusión por tamaños, tal como se indica
posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de quitosano de pesos moleculares
inferiores a 80.000 Da no son apropiadas para la utilización en la
presente invención debido a que puede no obtenerse la viscosidad
requerida.
Las sales de quitosano de pesos moleculares
superiores a 5.000.000 Da no son ventajosas debido a que implican
costes de fabricación elevados y también debido a que forman geles
muy rígidos que no pueden aplicarse de manera fácil y
reproducible.
Preferiblemente, la sal de quitosano utilizada en
la presente invención presenta un peso molecular comprendido entre
160.000 y 580.000 Da.
El grado de desacetilación de las sales de
quitosano puede determinarse mediante un método espectrofotométrico,
tal como describen la literatura por Muzarelli, R.A. y Ricchetti,
R., en Carbohydr. Polym. 5, páginas 461-472, 1985 o
Muzarelli, R.A. y Richetti, R. en "Chitin in Nature and
Technology", Plenum Press, páginas 385-388,
1986.
La sal de quitosano de utilización en la presente
invención presenta un grado de desacetilación comprendido entre 50 y
90%, lo que significa que la sal de quitosano comprende entre el 50
y 90% de unidades de D-glucosamonio con los
contraiones correspondientes y entre el 50 y el 10% de unidades de
N-acetil-D-glicosamina,
respectivamente.
Preferiblemente, la sal de quitosano en su
utilización en la presente invención presenta un grado de
desacetilación comprendido entre el 83% y el 87%.
Para el propósito de la presente invención, son
sales de quitosano particularmente preferidas, hidrocloruro de
quitosano y glutamato de quitosano.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención comprende 0,05 a 3% p/v de sal de quitosano.
Una formulación que presente un contenido en sal
de quitosano inferior a 0,05% p/v no es apropiada para la
utilización como lágrimas artificiales con actividad antimicrobiana
debido a que el tiempo de residencia precorneal se hace muy corto y
el efecto bactericida se hace no significativo.
Una formulación que presente un contenido en sal
de quitosano mayor del 3% p/v no es apropiada para la utilización
como lágrimas artificiales debido a que la presencia de sal de
quitosano a esta concentración puede provocar efectos secundarios
no deseados, tal como irritación e intolerancia.
Preferiblemente, se utiliza la sal de quitosano
en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,5% p/v, sobre la base del
de la formulación oftálmica acuosa.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención presenta una viscosidad comprendida entre 10 y 500
mPa.s.
Una formulación oftálmica que presenta una
viscosidad inferior a 10 mPa.s. no es ventajosa para la utilización
como lágrimas artificiales debido a que el tiempo de residencia
precorneal de la formulación se hace demasiado corto.
Una formulación que presente una viscosidad
superior a 500 mPa.s. no es apropiada para la utilización como
lágrimas artificiales debido a que forma un gel demasiado rígido
para ser aplicado con facilidad.
Una formulación oftálmica particularmente
preferida presenta una viscosidad comprendida entre 10 y 100
mPa.s.
Para el propósito de la invención, la
concentración de sal de quitosano se ajusta de acuerdo con el peso
molecular y grado de desacetilación de la sal de quitosano
utilizada y de acuerdo con la viscosidad deseada de la formulación
oftálmica acuosa.
Debe indicarse que la formulación oftálmica
acuosa de la presente invención presenta un comportamiento
reológico newtoniano.
De acuerdo con la presente invención, la
formulación oftálmica acuosa presenta un pH fisiológicamente
aceptable, preferiblemente un pH comprendido entre 5,4 y 7,0.
La osmolalidad de la formulación oftálmica acuosa
de la presente invención se encuentra comprendida entre 240 y 340
mosm/kg, siendo de esta manera aceptable fisiológicamente.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención puede prepararse de acuerdo con técnicas convencionales
mediante la solubilización de la sal de quitosano en la cantidad
apropiada en una solución de tampón fosfato (PBS), pH 7,4.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención en particular puede empaquetarse como unidades
monodosis.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención presenta una actividad antimicrobiana contra todas las
bacteria que son sensibles al quitosano, en particular las cepas
gram negativas y las cepas gram positivas, tales como E.
coli y S. aureus.
Debe indicarse que la actividad antimicrobiana
contra las cepas de S. aureus es particularmente ventajosa
debido a que es conocido que tales cepas son muy resistentes y
provocan numerosos problemas en los hospitales. Debe indicarse que
S. aureus con frecuencia está implicado en infecciones
bacterianas del ojo (conjuntivitis).
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención presenta un efecto humectante muy bueno y un tiempo de
residencia precorneal muy largo y está muy bien tolerada. Por lo
tanto, resulta apropiada para la utilización como lágrimas
artificiales en el tratamiento prolongado.
Debido a su actividad antimicrobiana, la
formulación oftálmica acuosa de la presente invención es
particularmente útil en la prevención y tratamiento de infecciones
al administrarla como lágrimas artificiales.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención también se utiliza ventajosamente como lágrimas
artificiales en los tratamientos del síndrome de ojo seco,
irritaciones oculares causadas por condiciones ambientales o lentes
e contacto, ceratoconjuntivitis seca, síndrome de Sjögren,
infecciones bacterianas sobre la superficie del ojo o estructuras
anteriores relacionadas causadas por bacterias que son sensibles al
quitosano y en la profilaxis de las infecciones bacterianas en
casos de trauma y antes o después de la cirugía ocular.
La formulación oftálmica acuosa de la presente
invención puede utilizarse para la administración tópica en el ojo
en forma de colirio.
Con el fin de ilustrar la actividad
antimicrobiana de las formulaciones de la presente invención
utilizadas como lágrimas artificiales, a continuación se describen
ensayos con referencia a un ejemplo en el que se utiliza
hidrocloruro de quitosano como la sal de quitosano.
El hidrocloruro de quitosano ensayado se denomina
UPCl 110 y es suministrado por Pronova®Biopolymer, Drammen,
Noruega.
El peso molecular del UPCl 110 ensayado ha sido
determinado mediante cromatografía de exclusión por tamaños, con un
aparato Waters 600 E, combinado con un automuestreador (Waters
TM717plus) y un refractómetro diferencial Waters 410. Las
condiciones del análisis eran las siguientes:
- Columna: serie de 4 columnas Ultrahydrogel®
(7,8x300)
- Temperatura: 30ºC
- Caudal: 0,8 ml/minuto
- Eluyente: tampón acetato, pH 4,2
Se inyectó solución de UPCl al 0,1% en tampón
acetato cinco veces. Mediante este método, se determinó que el peso
molecular de UPCl 110 era 160.000 Da.
El suministrador informó del grado de
desacetilación de UPCl 110 y el valor informado se verificó que era
del 87% utilizando el método espectrofotométrico descrito en la
literatura indicada anteriormente por Muzarelli, R.A. y Ricchetti,
R.
La evaluación reológica de UPCl 110 fue evaluada
en tres concentraciones crecientes (0,5%, 1,0% y 1,5%).
Las mediciones reológicas se llevaron a cabo con
un reómetro Bohlin CS dotado de un sistema de control de la
temperatura (CS ETO). Los datos se obtuvieron bajo las condiciones
siguientes:
- Temperatura: 25ºC
- Sistema de medición: Cone-plate
4/40 LS
- Esfuerzo de corte: 5,97 x 10^{-2} Pa
- Ensayo de oscilación
En la siguiente Tabla 1 se muestran los
resultados.
\hskip2cm^{1}Solución en una solución de tampón fosfato (SFT), pH 7,4
La tolerancia de las formulaciones que contienen
UPCl 110 ha sido ensayado en conejos y evaluado utilizando un
oftalmoscopio de barrido con láser confocal (CLSO® Zeiss, Alemania)
modificado con un juego de lentes para examinar la córnea en lugar
de la retina. Se instilaron en los conejos 25 \mul de la solución
de ensayo 4 veces al día durante 3 días. Tras la última instilación,
los conejos fueron sedados con una inyección intramuscular de
hidrocloruro de cetamina/xilacina. Después, se instilaron 25 \mul
de solución de fluoresceína sódica al 0,5% en PBS en los ojos a
ensayo. La fluoresceína permite que las áreas lesionadas sean
marcadas selectivamente. A continuación, se enjuagaron los ojos
durante 1 minuto con una solución de NaCl al 0,9%. Seguidamente, se
examinaron las córneas. Cada solución oftálmica acuosa se ensayó en
3 conejos.
Las lesiones corneales tras la administración
tópica de soluciones oftálmicas que presentan diferentes
concentraciones se expresan en porcentaje de áreas corneal
fluorescente.
En la siguiente Tabla 2 se muestran los
resultados.
Las lesiones corneales inferiores al 25%
generalmente se aceptan como indicativas de tolerancia muy buena.
Por lo tanto, los presentes resultados son muy satisfactorios.
El examen clínico para evaluar la descarga,
inflamación o enrojecimiento corneal/conjuntival han confirmado los
resultados del CLSO: las formulaciones basadas en UPCl 110 fueron
bien toleradas en todo momento.
Además, los estudios gamma escintigráficos en
conejos han demostrado que las formulaciones de la presente
invención basados en hidrocloruro de quitosano presentan un tiempo
de residencia precorneal más largo que PBS o solución salina
normal.
Debe indicarse que el tiempo de residencia
precorneal puede incrementarse aumentando el peso molecular o
concentración de la sal de quitosano en la formulación, es decir,
incrementando la viscosidad de la formulación.
La eficacia antimicrobiana del hidrocloruro de
quitosano UPCl 110 se ha evaluado frente a las cepas de E.
coli que son representativas de las bacterias gram negativas y
contra las cepas de S. aureus, que son representativas de las
bacterias gram positivas.
Las cepas de E. coli utilizadas en los
ensayos se aislaron a partir de especímenes clínicos de la
universidad de Ginebra.
Las cepas de S. aureus utilizadas en los
ensayos eran ATCC 25 925 obtenidas de la colección del Instituto
Pasteur (París, Francia).
Las soluciones evaluadas y las condiciones del
ensayo fueron las siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones se prepararon mediante diluciones
seriadas entre 300 \mul y 10 \mul de una solución que contenía
0,5% de hidrocloruro de quitosano del tipo UPCl 110 en solución de
tampón fosfato (PBS), pH 7,4, se completaron hasta 1,0 ml con las
cepas bacterianas en suspensión en un medio líquido (infusión de
cerebro-corazón: BHI). Los controles fueron la
solución de tampón fosfato (PBS), pH 7,4, y una solución comercial
de lágrimas artificiales (Protagent® Unit-dose) y
los volúmenes utilizados fueron los mismos que para las soluciones
basadas en hidrocloruro de quitosano.
Cada solución se incubó durante 18 horas a
37ºC.
Tras la incubación, se pulverizaron 50 \mul de
cada solución sobre placas sólidas (medio de
Mueller-Hinton 2) tras una dilución apropiada y se
dejaron incubando durante 24 horas para el contaje bacteriano. Se
contó el número de bacterias suspendidas en BHI antes de la adición
de solución.
Se determinó la eficacia antimicrobiana dos veces
para cada cepa bacteriana.
En la siguiente Tabla 3 se muestran los
resultados de eficacia antimicrobiana de UPCl 110 contra las cepas
de E. coli.
El número de bacterias presentes en el medio
líquido (BHI) al inicio del ensayo era de 80.000.
En la siguiente Tabla 4 se muestran los
resultados de eficacia antimicrobiana de UPCl 110 contra las cepas
de S. aureus.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El número de bacterias presentes en el medio
líquido (BHI) al inicio del ensayo era de 1,35 x 10^{6}.
Los ensayos anteriores de eficacia antimicrobiana
demuestran lo siguiente.
En el caso de E. coli, el efecto
bactericida de la solución ensayada a concentraciones de sal de
quitosano de tan solo 0,0375 es claramente evidente, debido a que
en presencia de 0,0375% de sal de quitosano, el número de bacterias
(80.000) es igual al número de bacterias suspendidas en BHI. A
concentraciones incluso más bajas, la solución todavía presenta un
efecto bacteriostático marcado, tal como demuestran los
controles.
En el caso de S. aureus, el límite entre
los efectos bactericida y bacteriostático se sitúa entre las
concentraciones de quitosano de 0,005 y 0,015%.
En ambos casos, los controles demuestran que los
volúmenes ensayados no interfieren con el medio nutritivo (BHI), ya
que las bacterias podían crecer normalmente. El crecimiento
bacteriano era similar en Protagen® Unit-dose
comercial y en la solución de tampón fosfato (PBS).
Los ejemplos siguientes de formulaciones
oftálmicas acuosas de la presente invención se proporcionan con
fines ilustrativos y no se pretende que sean limitativos del
alcance de la invención.
Se solubilizaron 2,5 g de hidrocloruro de
quitosano UPCl 110 según se ha indicado anteriormente, con un peso
molecular de 160.000 Da y un grado de desacetilación del 87%, en
500 ml de una solución de tampón fosfato (PBS), pH 7,4, a
temperatura ambiente bajo agitación magnética. La formulación
oftálmica acuosa resultante contiene 0,5% de hidrocloruro de
quitosano, presenta una viscosidad de 10 mPa.s, un pH de 5,47 y una
osmolalidad de 290 mosm/kg.
Se solubilizaron 7,5 g de hidrocloruro de
quitosano UPCl 110 según se ha indicado anteriormente, con un peso
molecular de 160.000 Da y un grado de desacetilación del 87%, en
500 ml de una solución de tampón fosfato (PBS), pH 7,4, a
temperatura ambiente bajo agitación magnética. La formulación
oftálmica acuosa resultante contenía 1,5% de hidrocloruro de
quitosano, presentaba una viscosidad de 30,7 mPa.s, un pH de 5,48 y
una osmolalidad de 290 mosm/kg.
Se solubilizaron 5,0 g de glutamato de quitosano
UPG 210 obtenido en Pronova®Biopolymer, Drammen, Noruega, con un
peso molecular de 580.000 Da y un grado de desacetilación del 83%,
en 500 ml de una solución de tampón fosfato (PBS), pH 7,4, a
temperatura ambiente bajo agitación magnética. La formulación
oftálmica acuosa resultante contenía 1,0% de glutamato de quitosano,
presentaba una viscosidad de 54,5 mPa.s, un pH de 5,48 y una
osmolalidad de 290 mosm/kg.
Las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 pueden
empaquetarse en unidades monodosis o en recipientes apropiados.
Las formulaciones de los Ejemplos 1, 2 y 3 pueden
administrarse tópicamente mediante instilación en el ojo en forma
conveniente de colirio.
Claims (16)
1. Utilización de una sal de quitosano que
presenta un grado de desacetilación comprendido entre 50 y 90% y un
peso molecular comprendido entre 80.000 y 5.000.000 Da para
la preparación de una formulación oftálmica acuosa para su
utilización como lágrimas artificiales que presentan actividad
antimicrobiana, siendo utilizada la sal de quitosano en una
cantidad comprendida entre 0,05 y 3% p/v, sobre la base del de la
formulación oftálmica acuosa, presentando dicha formulación
oftálmica una viscosidad suficientemente elevada para asegurar un
tiempo de residencia precorneal adecuado y suficientemente baja para
asegurar que la formulación pueda administrarse con facilidad en
forma de colirio, y un pH fisiológicamente aceptable.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha sal de quitosano presenta un peso molecular comprendido
entre 160.000 y 580.000 Da.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que dicha sal de quitosano presenta un grado de desacetilación
comprendido entre 83 y 87%.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal de quitosano es
hidrocloruro de quitosano o glutamato de quitosano.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha sal de quitosano se utiliza
en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,5% p/v, sobre la base del
de la formulación oftálmica acuosa.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha formulación oftálmica
presenta una viscosidad comprendida entre 10 y 100 mPa.s.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha formulación oftálmica
presenta un pH comprendido entre 5,4 y 7,0.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha formulación oftálmica acuosa
se empaqueta en unidades monodosis.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que la formulación oftálmica acuosa
presenta actividad antimicrobiana contra bacterias que son
sensibles al quitosano.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que dichas bacterias son de las cepas de E. coli o de S.
aureus.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas lágrimas artificiales
están destinadas al tratamiento del síndrome de ojo seco.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas lágrimas artificiales
están destinadas al tratamiento de las irritaciones oculares
provocadas por las condiciones ambientales o por lentes de
contacto.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas lágrimas artificiales
están destinadas al tratamiento de la ceratoconjuntivitis seca.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas lágrimas artificiales
están destinadas al tratamiento del síndrome de Sjögren.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas lágrimas artificiales
están destinadas al tratamiento de infecciones bacterianas sobre la
superficie del ojo o estructuras anteriores relacionadas causadas
por bacterias que son sensibles al quitosano.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas lágrimas artificiales
están destinadas a la profilaxis de las infecciones bacterianas en
caso de trauma y antes o después de la cirugía ocular.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1998/001886 WO2000030609A1 (en) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | Aqueous ophthalmic formulations comprising chitosan |
| EP98954658A EP1128809B1 (en) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | Aqueous ophthalmic formulations comprising chitosan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2234164T3 true ES2234164T3 (es) | 2005-06-16 |
Family
ID=11004783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98954658T Expired - Lifetime ES2234164T3 (es) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | Formulaciones oftalmicas acuosas que comprenden quitosano. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1128809B1 (es) |
| AT (1) | ATE285751T1 (es) |
| AU (1) | AU1169999A (es) |
| DE (1) | DE69828451T2 (es) |
| DK (1) | DK1128809T3 (es) |
| ES (1) | ES2234164T3 (es) |
| PT (1) | PT1128809E (es) |
| SI (1) | SI1128809T1 (es) |
| WO (1) | WO2000030609A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716970B2 (en) | 2000-04-21 | 2004-04-06 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water soluble, randomly substituted partial N-partial O-acetylated chitosan, preserving compositions containing chitosan, and processes for making thereof |
| US20020018732A1 (en) * | 2000-04-21 | 2002-02-14 | Hung William M. | Preserving compositions containing chitosan and processes for making water soluble O-acetylated chitosan and chitosan |
| ES2195819T3 (es) * | 2000-05-26 | 2003-12-16 | Medidom Lab | Formulaciones oftalmicas acuosas antibacterianas que contiene ofloxacino y chitosan. |
| US20020119949A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-08-29 | Asa Hellman | Prophylactic teat treatment |
| US7125967B2 (en) | 2003-10-08 | 2006-10-24 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
| US20060287278A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-21 | Zhenze Hu | Method for improving water solubility of chitosan |
| US20170128481A9 (en) * | 2009-03-06 | 2017-05-11 | Insite Vision Corporation | Ocular treatment with reduced intraocular pressure |
| WO2011127144A1 (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Synedgen Inc. | Methods and compositions for treating wounds utilizing chitosan compounds |
| WO2014047506A1 (en) | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Synedgen, Inc. | Methods for treatment or prevention of damage resulting from radiation, trauma or shock |
| WO2016066195A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Laboratoire Medidom Sa | Heat-sterilized formulation comprising chitosan and process of preparation thereof |
| WO2017218942A1 (en) * | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Eye Care International, Llc | Compositions and methods of treating dry syndrome and other traumatized non-keratinized epithelial surfaces |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4956350A (en) * | 1988-08-18 | 1990-09-11 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Wound filling compositions |
| CH675535A5 (es) * | 1988-11-28 | 1990-10-15 | Nestle Sa | |
| US5422116A (en) * | 1994-02-18 | 1995-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Liquid ophthalmic sustained release delivery system |
-
1998
- 1998-11-20 DK DK98954658T patent/DK1128809T3/da active
- 1998-11-20 ES ES98954658T patent/ES2234164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 AT AT98954658T patent/ATE285751T1/de active
- 1998-11-20 WO PCT/IB1998/001886 patent/WO2000030609A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-20 SI SI9830746T patent/SI1128809T1/xx unknown
- 1998-11-20 PT PT98954658T patent/PT1128809E/pt unknown
- 1998-11-20 DE DE69828451T patent/DE69828451T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 EP EP98954658A patent/EP1128809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 AU AU11699/99A patent/AU1169999A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69828451T2 (de) | 2006-01-12 |
| EP1128809B1 (en) | 2004-12-29 |
| DE69828451D1 (de) | 2005-02-03 |
| ATE285751T1 (de) | 2005-01-15 |
| DK1128809T3 (da) | 2005-04-25 |
| EP1128809A1 (en) | 2001-09-05 |
| WO2000030609A1 (en) | 2000-06-02 |
| PT1128809E (pt) | 2005-04-29 |
| SI1128809T1 (en) | 2005-06-30 |
| AU1169999A (en) | 2000-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2257403T3 (es) | Uso de una solucion acuosa para el tratamiento de ojo seco. | |
| CN107362157B (zh) | 用于医学和兽医学的眼科药物组合物 | |
| ES2374607T3 (es) | Composiciones oftálmicas con un tensioactivo anfótero y ácido hialurónico. | |
| CN107847604B (zh) | 眼用原位凝胶处方 | |
| JP2006505501A (ja) | 天然に存在する植物化合物、抽出物および誘導体を有する、眼科用、薬学的および他のヘルスケア調製物 | |
| ES2212131T3 (es) | Composiciones farmaceuticas con actividad antimicrobiana. | |
| CA2315594A1 (en) | Process for the preparation of aqueous formulations for ophthalmic use | |
| TWI393567B (zh) | 治療乾眼之組合物及相關之製造方法及使用方法 | |
| BRPI0710615A2 (pt) | métodos e composições para o tratamento de infecção ou colonização infecciosa da pálpebra, da superfìcie ocular, da pele ou da orelha | |
| ES2234164T3 (es) | Formulaciones oftalmicas acuosas que comprenden quitosano. | |
| JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
| EP2653155A1 (en) | Ophthalmic composition for contact lens | |
| MX2010012933A (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen una droga antibiotica de fluoroquinolona. | |
| WO1997000076A1 (en) | Compositions containing poly(hexamethylene biguanide) salts and uses thereof | |
| ES2860098T3 (es) | Composición para la aplicación nasal | |
| JPS61143318A (ja) | 新規な製剤およびその調整方法 | |
| US20070004672A1 (en) | Long lasting alginate dry eye, related methods of manufacture and methods of use | |
| JP2003206241A (ja) | 眼科用剤 | |
| TW202014194A (zh) | 抗微生物功效增強且毒性降低之亞氯酸鈉組成物 | |
| JP3050898B2 (ja) | 水性医薬製剤 | |
| RU2510264C1 (ru) | Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины | |
| KR20200080493A (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| US20080153908A1 (en) | Method of Treating Mucin Deficiency with an Active Pharmaceutical and Related Composition | |
| RU2755298C1 (ru) | Раствор для ухода за контактными линзами | |
| RU2509562C1 (ru) | Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины и сополимер на основе n-винилпирролидона |