ES2232202T3 - Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa. - Google Patents
Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.Info
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Abstract
Objeto de la presente invención proporcionar nuevos heterobiciclos que contienen nitrógeno que son útiles como inhibidores del factor Xa o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para tratar trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un hospedador necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Es otro objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos bicíclicos para uso en terapia. Es otro objeto de la presente invención proporcionar el uso de nuevos compuestos bicíclicos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. Estos y otros objetos, que resultarán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido mediante el descubrimiento por los inventores de que los compuestos bicíclicos actualmente reivindicados, o formas de sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores eficaces del factor Xa.
Description
Heterobiciclos que contienen nitrógeno como
inhibidores del factor Xa.
Esta invención se refiere en general a
heterobiciclos que contienen nitrógeno que son inhibidores de
enzimas serinproteasas de tipo tripsina, especialmente factor Xa, a
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a
procedimientos de uso de los mismos como agentes anticoagulantes
para el tratamiento y la prevención de trastornos
tromboembólicos.
El documento WO 94/20460 describe compuestos de
angiotensina II de la siguiente fórmula:
en la que X puede ser una serie de
sustituyentes y Het puede ser un heterobiciclo que contiene
nitrógeno. Sin embargo, el documento WO 94/20460 no sugiere la
inhibición del factor Xa ni ejemplifica compuestos como los de la
presente
invención.
El documento WO 96/12720 describe inhibidores de
fosfodiesterasa de tipo IV y de la producción de TNF de la siguiente
fórmula:
en la que X puede ser oxígeno y
R^{2} y R^{3} pueden ser una serie de sustituyentes incluyendo
heterociclo, heterocicloalquilo y fenilo. Sin embargo, los
compuestos actualmente reivindicados no corresponden a los
compuestos del documento WO 96/12720. Además, el documento WO
96/12720 no sugiere la inhibición del factor
Xa.
El documento WO 98/52948 describe inhibidores de
la transducción de la señal mediada por ceramida. Uno de los tipos
de inhibidores descritos es de la siguiente fórmula:
en la que Y_{1} puede ser
N-R_{6}, R_{6} puede ser arilalquilo no
sustituido o alquilo heterocíclico no sustituido y R_{1} puede ser
un grupo arilo sustituido. El documento WO 98/52948 no cita la
inhibición del factor Xa ni muestra compuestos como los de la
presente
invención.
Las patentes de EE.UU. nº 3.365.459 y 3.340.269
ilustran inhibidores antiinflamatorios de la siguiente fórmula:
en la que A es 2-3
átomos de carbono, X puede ser O, y R^{1} y R^{3} pueden ser
grupos aromáticos sustituidos o no sustituidos. Ninguna de estas
patentes, sin embargo, ejemplifica los compuestos de la presente
invención.
El factor Xa activado, cuyo papel práctico
principal es la generación de trombina mediante la proteólisis
limitada de protrombina, mantiene una posición crucial que liga los
mecanismos de activación intrínseca y extrínseca en la ruta común
final de la coagulación sanguínea. La generación de trombina, la
serinproteasa final en la ruta para generar un coágulo de fibrina, a
partir de su precursor se amplifica mediante la formación del
complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y
fosfolípido). Puesto que se ha calculado que una molécula de factor
Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.:
"Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor
IXa-factor VIII Complex: Probable role of the
complex in the amplification of blood coagulation". Thromb.
Res. 1979, 15, 617-629), la
inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de
trombina en la interrupción del sistema de coagulación
sanguínea.
Por lo tanto, se necesitan inhibidores eficaces y
específicos del factor Xa como agentes terapéuticos potencialmente
valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Es por
tanto deseable descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.
En consecuencia, es un objeto de la presente
invención proporcionar nuevos heterobiciclos que contienen nitrógeno
que son útiles como inhibidores del factor Xa o sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal
o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para tratar trastornos tromboembólicos
que comprende administrar a un hospedador necesitado de dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de
los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar nuevos compuestos bicíclicos para uso en terapia.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar el uso de nuevos compuestos bicíclicos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
tromboembólico.
Estos y otros objetos, que resultarán evidentes
durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido
mediante el descubrimiento por los inventores de que los compuestos
bicíclicos actualmente reivindicados, o formas de sal o profármaco
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores eficaces
del factor Xa.
[1] Por tanto, en una primera realización, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto seleccionado del
grupo de:
o un estereoisómero o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, estando sustituidos los
compuestos de fórmulas anteriores con 0-2
R^{3},
G es un grupo de fórmula I o II:
el anillo D se selecciona de
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH-
y
un sistema aromático de 5-6
miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados
del grupo de N, O y S, a condición de que estén presentes
0-1 átomos de O y S;
el anillo D, cuando está presente, está
sustituido con 0-2 R;
E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo y piridazinilo, sustituidos con 0-1
R;
R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-3}, N(alquilo
C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}NH-alquilo C_{1-3},
CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2},
CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH-alquilo
C_{1-3} y CH_{2}CH_{2}N(alquilo
C_{1-3})_{2};
como alternativa, el anillo D está ausente;
cuando el anillo D está ausente, el anillo E se
selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y
piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R'' y R';
R'' se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),
C(O)NR^{7}R^{8},
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, alquil
C_{1-3}-S,
S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a},
S(O)_{2}NR^{2}R^{2a} y OCF_{3};
R' se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR^{3},
CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo
C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3},
C(O)NR^{7}R^{8} y
(CR^{8}R^{9})_{t}
NR^{7}R^{8};
NR^{7}R^{8};
como alternativa, R'' y R' se combinan para
formar metilendioxi o etilendioxi;
Z es N o CR^{1a};
Z^{1} es S, O o NR^{3};
Z^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo,
C(O)R^{3} y S(O)_{p}R^{3c};
R^{1a} se selecciona de H,
-(CH_{2})_{t}-R^{1'},-CH=CH-R^{1'},
NHCH^{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}
(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
R^{1'} se selecciona de H, alquilo
C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO,
(CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{3},
NR^{2}C(O)NHR^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2a},
OC(O)NR^{2a}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4a} y un sistema heterocíclico de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{1''} se selecciona de H,
CH(CH_{2}OR^{2})_{2},
C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a},
S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona de H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b}, un residuo
CH_{2}-carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema
heterocíclico de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se selecciona de H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del
grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del
grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a},
conjuntamente con el átomo al que están unidos, se combinan para
formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó
6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} y que
contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados
del grupo constituido por N, O y S;
R^{3}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3b}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3c}, en cada aparición, se selecciona de
alquilo C_{1-4} y fenilo;
A se selecciona de:
un residuo carbocíclico
C_{3-10} sustituido con 0-2
R^{4}; y
un sistema heterocíclico de 5-10
miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
del grupo constituido por N, O y S sustituido con
0-2 R^{4};
B se selecciona de:
Y, X-Y,
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
X se selecciona de alquileno
C_{1-4},
-CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-,
-C(O)-, -C(=NR^{1''})-,
-CR^{2}(NR^{1''}R^{2})-,
-CR^{2}(OR^{2})-,
-CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}
S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-,
-CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}
NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
-CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}
S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-,
-CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}
NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se selecciona de:
CH_{2}NR^{2}R^{2a};
CH_{2}CH_{2}NR^{2}R^{2a};
un residuo carbocíclico
C_{3-10} sustituido con 0-2
R^{4a}, y
un sistema heterocíclico de 5-10
miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
del grupo constituido por N, O y S sustituido con
0-2 R^{4a};
R^{4}, en cada aparición, se selecciona de H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5},
(CF_{2})_{r}
CF_{3}, NHCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
CF_{3}, NHCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
como alternativa, un R^{4} es un heterocíclico
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por N, O y S;
R^{4a}, en cada aparición, se selecciona de H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}-F,
(CH_{2})_{r}-Br,
(CH_{2})-Cl, Cl, Br, F, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}N=CHOR^{3},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
C(O)NHSO_{2}-alquilo
C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5},
S(O)_{p}R^{5} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por N, O y S sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4b}, en cada aparición, se selecciona de H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{3},
(CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c},
NR^{3}C(O)R^{3a},
C(O)NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a},
C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}-alquilo
C_{1-4},
S(O)_{p}-fenilo y
(CF_{2})_{t}CF_{3};
R^{5}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada aparición, se selecciona de H,
OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, en cada aparición, se selecciona de H,
OH, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo, aril
C_{6-10}-oxi, aril
C_{6-10}-oxicarbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aril
C_{6-10}-carboniloxialcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene
0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo
constituido por N, O y S;
R^{9}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
n, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2 y
3;
m, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y
2;
p, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y
2;
r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2 y
3;
s, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y 2;
y
t, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2 y
3.
[2] En una realización preferida, la presente
invención proporciona un nuevo compuesto, seleccionándose el
compuesto del grupo de:
\newpage
en el que los compuestos de fórmulas anteriores
están sustituidos con 0-2 R^{3};
G se selecciona del grupo de:
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona de uno de los siguientes sistemas
carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4};
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo,
pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
B se selecciona de Y y X-Y;
X se selecciona de alquileno
C_{1-4}; -C(O)-, -C(=NR)-,
-CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-,
-C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-,
-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-,
-NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-,
-NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es CH_{2}NR^{2}R^{2a} o
CH_{2}CH_{2}NR^{2}R^{2a};
como alternativa, Y se selecciona de uno de los
siguientes sistemas
carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a};
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo,
piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo,
morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo,
isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
como alternativa, Y se selecciona de los
siguientes sistemas de anillo heteroarilo bicíclico:
K se selecciona de O, S, NH y N; y
s es 0.
[3] En una realización más preferida, la presente
invención proporciona un nuevo compuesto, seleccionándose el
compuesto del grupo de:
en el que los compuestos de
fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2
R^{3};
G se selecciona del grupo de:
[4] En una realización aún más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto en el que:
G se selecciona de:
[5] En una realización aún más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto en el que:
A se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidilo,
y está sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona de X-Y, fenilo,
pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e
imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona de H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y
ciclopentilo;
R^{2a}, en cada aparición, es H o CH_{3};
como alternativa, R^{2} y R^{2a}, junto con
el átomo al que están unidos, se combinan para formar pirrolidina
sustituida con 0-2 R^{4b};
R^{4}, en cada aparición, se selecciona de OH,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona de alquilo
C_{1-4}, CF_{3},
(CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{4b}, en cada aparición, se selecciona de H,
CH_{3} y OH;
R^{5}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O);
Y se selecciona de pirrolidino y morfolino; y
r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y
2.
[6] En una realización preferida adicional, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto, en el que:
A se selecciona del grupo de: fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
2-pirimidilo,
2-Cl-fenilo,
3-Cl-fenilo,
2-F-fenilo,
3-F-fenilo,
2-metilfenilo, 2-aminofenilo y
2-metoxifenilo; y
B se selecciona del grupo de:
2-(aminosulfonil)fenilo,
2-(metilaminosulfonil)-fenilo,
1-pirrolidinocarbonilo,
2-(metilsulfonil)fenilo,
2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo,
2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo,
1-metil-2-imidazolilo,
2-metil-1-imidazolilo,
2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo,
2-(N-(ciclopropilmetil)aminometil)fenilo,
2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo,
2-(N-(ciclopentil)aminometil)fenilo y
2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo.
[7] En una realización aún más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto seleccionado
de:
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-1,4-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-5,7-diona;
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
ácido
1-[4-metoxifenil]-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on-3-carboxílico;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminometil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2-fluoro-4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminoiminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-5-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
\newpage
1-[2-aminometilfenil]-3-ciano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona,
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-hidroximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(N-formilaminometil)-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-te-
trahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
trahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-isopropilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-isopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidro-
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(imidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pira-
zolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
zolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(S)-hidroxi-N-pirrolidinil)-metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-isopropilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)-metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-isopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(2-metilimidazol-1-il)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-pirrolidinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-oximinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-isopropilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)-metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(4,5-dihidroimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-(ciclopropilmetil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(N-metil-N-isopropil)aminometil-[1,1']-bifenil-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(S)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
dropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(morfolino)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
dropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifenil-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-bencimidazol-1'-il-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroxi-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroxi-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidro-
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N,N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-aminometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroxi)pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-(3(S)-hidroxi)-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[1-aminoisoquinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)-imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)-imidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona; y
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona; y
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)-imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
[8] En otra realización, la presente invención
proporciona nuevas composiciones terapéuticas que comprenden: un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
[9] En otra realización, la presente invención
proporciona nuevos compuestos bicíclicos como se describen
anteriormente para uso en terapia.
[10] En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de nuevos compuestos bicíclicos como se describen
anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos descritos en la presente memoria
pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente
invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden
aislarse en formas ópticamente activa o racémica. Es bien conocido
en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como
mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir
de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros
geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden estar
también presentes en los compuestos descritos en la presente
memoria, y todos dichos isómeros estables están contemplados en la
presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y
trans de los compuestos de la presente invención, y pueden aislarse
en forma de una mezcla de isómeros o en formas isoméricas separadas.
Todas las formas quirales, diastereoisoméricas, racémicas y se
pretenden todas las formas isoméricas geométricas de una estructura,
a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma
isomérica específica. Todos los procesos utilizados para preparar
compuestos de la presente invención y los intermedios preparados en
la misma se consideran parte de la presente invención.
El término "sustituido", como se utiliza en
la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos
en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo
indicado, a condición de que no se supere la valencia normal del
átomo designado, y de que la sustitución dé como resultado un
compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (concretamente,
=O), entonces se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Los
sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos.
La presente invención se pretende que incluya
todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes
compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el
mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de
ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen
tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R^{6})
aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un
compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su
definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si
se muestra que un grupo está sustituido con 0-2
R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido
con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada aparición se
selecciona independientemente de la definición de R^{6}. Además,
son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si
dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace con un
sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo,
entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en
el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo
mediante el que está unido dicho sustituyente al resto del compuesto
de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido
mediante cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de
sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas
combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se utiliza en la presente memoria,
"alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburo
alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que
tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo
C_{1-10} se pretende que incluya grupos alquilo
C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7},
C_{8}, C_{9} y C_{10}. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero
sin limitación, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo,
sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo y
sec-pentilo. "Haloalquilo" se pretende
que incluya tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena
ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos
de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo
-C_{v}F_{w} en la que v= 1 a 3 y w= 1 a (2v+1)). Los
ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación,
trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
"Alcoxi" representa un grupo alquilo como se define
anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a
través de un puente de oxígeno. Alcoxi C_{1-10} se
pretende que incluya grupos alcoxi C_{1}, C_{2}, C_{3},
C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}. Los
ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
s-pentoxi. "Cicloalquilo" se pretende que
incluya grupos de anillo saturado, tales como ciclopropilo,
ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo C_{3-7}
se pretende que incluya grupos cicloalquilo C_{3}, C_{4},
C_{5}, C_{6} y C_{7}. "Alquenilo" se pretende que incluya
cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o
más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden
aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales
como etenilo y propenilo. Alquenilo C_{2-10} se
pretende que incluya grupos alquenilo C_{2}, C_{3}, C_{4},
C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}.
"Alquinilo" se pretende que incluya cadenas hidrocarburo de
configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces
carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier
punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo.
Alquinilo C_{2-10} se pretende que incluya grupos
alquinilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7},
C_{8}, C_{9} y C_{10}.
"Halo" o "halógeno" como se utilizan en
la presente memoria designan fluoro, cloro, bromo y yodo; y
"contraión" se utiliza para representar una especie pequeña
cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato
y sulfato.
Como se utiliza en la presente memoria,
"carbociclo" o "residuo carbocíclico" se pretende que
signifique cualquier compuesto estable monocíclico o bicíclico de 3,
4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12
ó 13 miembros, pudiendo ser cualquiera de ellos saturado,
parcialmente saturado o aromático. Los ejemplos de dichos
carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclooctilo, [3.3.0]-biciclooctano,
[4.3.0]-biciclononano,
[4.4.0]-biciclodecano,
[2.2.2]-biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo,
indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" se
pretende que signifique un anillo heterocíclico estable monocíclico
o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 ó 10
miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado
(aromático), y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido
por N, NH, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que
cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos
está condensado con un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno
y azufre pueden estar opcionalmene oxidados. El anillo heterocíclico
puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o
átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los
anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar
sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto
resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar
opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total
de átomos de S y O en el heterociclo es superior a 1, entonces estos
heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que el número
total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Como
se utiliza en la presente memoria, la expresión "sistema
heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se pretende que
signifique un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico
de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico aromático de 7, 8, 9 ó 10 miembros
que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
independientemente seleccionados del grupo constituido por N, NH, O
y S. Ha de observarse que el número total de átomos de S y O en el
heterociclo aromático no es mayor de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin
limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo,
benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo,
cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolonilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolinizilo, indolilo, 3H-indolilo,
isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo,
isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo,
4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,
piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol,
piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolinilo, 4H-quinolinizilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Se incluyen también
compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo
los heterociclos anteriores.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se emplea en la presente memoria para designar aquellos compuestos,
materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro
del alcance del criterio médico establecido, adecuados para uso en
contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva
toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o
complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo
razonable.
Como se utiliza en la presente memoria "sales
farmacéuticamente aceptables" designa derivados de los compuestos
dados a conocer en los que el compuesto original se modifica
haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de
ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas;
sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos
carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio
cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir
de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas
sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y
similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
original que contiene un resto básico o ácido mediante
procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales
pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base
libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la
base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una
mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como
éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se
encuentran listas de las sales adecuadas en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 17ª ed., Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora a la
presente memoria como referencia.
Puesto que los profármacos son conocidos por
potenciar numerosas cualidades deseables de los productos
farmacéuticos (por ejemplo solubilidad, biodisponibilidad,
fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención pueden
suministrarse en forma de profármaco. Por tanto, la presente
invención se pretende que cubra dichos profármacos de los compuestos
actualmente reivindicados, procedimientos de suministro de los
mismos y composiciones que contienen los mismos. "Profármacos"
se pretende que incluya cualquier vehículo unido covalentemente que
libere un fármaco original activo de la presente invención in
vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero.
Los profármacos de la presente invención se preparan modificando los
grupos funcionales presentes en el compuesto de tal modo que las
modificaciones se escinden, por manipulación de rutina o in
vivo, dando el compuesto original. Los profármacos incluyen
compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi,
amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el
profármaco de la presente invención se administra a un sujeto
mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino
libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de
profármaco incluyen, pero sin limitación, derivados acetato,
formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los
compuestos de la presente invención. Son profármacos preferidos los
profármacos de amidina en los que D es C(=NR^{7})NH_{2} o
su tautómero C(=NH)NHR^{7} y R^{7} se selecciona de OH,
alcoxi C_{1-4}, aril
C_{6-10}-oxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aril
C_{6-10}-oxicarbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxialcoxi
C_{1-4}-carbonilo y aril
C_{6-10}-carboniloxialcoxi
C_{1-4}-carbonilo. Son profármacos
más preferidos cuando R^{7} es OH, metoxi, etoxi,
benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo y
metilcarboniloximetoxicarbonilo.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" quieren indicar un compuesto que es suficientemente
robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción con
un grado útil de pureza, y a la formulación en un agente terapéutico
eficaz.
"Sustituido" se pretende que indique que uno
o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que utiliza
"sustituido" está reemplazado por una selección del(de
los) grupo(s) indicado(s), a condición de no superar
la valencia normal del átomo indicado y de que la sustitución dé
como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un
grupo ceto (concretamente =O), entonces están reemplazados 2
hidrógenos en el átomo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se
pretende que incluya una cantidad de un compuesto de la presente
invención o una cantidad de la combinación de compuestos
reivindicados como eficaces para inhibir el factor Xa. La
combinación de compuestos es preferiblemente una combinación
sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y
Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:
27-55, aparece cuando el efecto (en este caso la
inhibición del factor Xa) de los compuestos cuando se administran en
combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando
se administran solos en forma de un único agente. En general, se
demuestra más claramente un efecto sinérgico a concentraciones
subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de
menos citotoxicidad, efecto antiviral aumentado o algún otro efecto
beneficioso de la combinación en comparación con los componentes
individuales.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de una serie de modos conocidos por un experto en la
técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención pueden sintetizarse utilizando los procedimientos
descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos
conocidos en la técnica de la química orgánica, o mediante
variaciones de los mismos como aprecian los expertos en la técnica.
Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los
descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un
disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y
adecuado para las transformaciones que se están efectuando. Se
entenderá por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que
la funcionalidad presente en la molécula deberá ser coherente con
las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces el criterio
de modificar el orden de las etapas sintéticas o de seleccionar un
esquema de proceso particular frente a otro para obtener un
compuesto deseado de la invención. Se reconocerá también que otra
consideración importante en la planificación de cualquier ruta
sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector
utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos
presentes en los compuestos descritos en esta invención. Es una
descripción autorizada que describe las muchas alternativas para el
practicante entrenado Greene y Wuts ("Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley and Sons, 1991). Todas las referencias
citadas en la presente memoria se incorporan en su totalidad a la
misma como referencia.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula I consisten en un grupo
"D-E-G-(CH_{2})_{s}-"
y un grupo "-A-B" unidos a una estructura
núcleo [5,6]- p [5,7]-heterobicíclico de
composición variable. El anillo de cinco miembros puede ser pirazol,
triazol, isoxazol o isotiazol, y este anillo puede condensarse con
una serie de anillos de 6 ó 7 miembros incluyendo, pero sin
limitación, piperidinona, piridinona, pirimidinona, pirimidindiona,
piranona, diazepinona, diazepindiona. La siguiente discusión y
esquemas describirán procedimientos para la síntesis de núcleos
heterobicíclicos y la unión a los grupos
"G-(CH_{2})_{s}-" y "-A-B".
El
4-aminopirazol-5-carboxilato
V es un intermedio útil para la preparación de muchos de los
compuestos condensados con pirazol de fórmula I en la que el residuo
"G-(CH_{2})_{s}-" está unido a un átomo de nitrógeno
del pirazol (Esquema I). Este intermedio puede prepararse en una
variedad de maneras a partir de hidrazinas I. Las hidrazinas I son
materiales de partida fácilmente disponibles. Las hidrazinas
aromáticas (G es arilo, s= 0) se preparan convenientemente a partir
de la correspondiente anilina mediante diazotación con NaNO_{2} en
medio ácido seguido de reducción del ión diazonio resultante con un
agente reductor adecuado, siendo SnCl_{2} un reactivo preferido.
Las hidrazinas no aromáticas representadas por I se preparan
fácilmente mediante una variedad de procedimientos, tales como
mediante desplazamiento de un compuesto halógeno adecuado con
hidrazina o con una hidrazina protegida seguido de desprotección. La
condensación de hidrazinas I con un hemiacetal o aldehído adecuado
seguido de la halogenación con NBS o NCS conduce a haluros de
hidrazidoílo II. Como alternativa, las hidrazinas I pueden acilarse
con un cloruro de ácido y convertirse en haluros de hidrazidoílo II
mediante tetrahaluro de carbono/trifenilfosfina. Los haluros de
hidrazidoílo II son intermedios versátiles para la síntesis de
pirazol (Shawali, A.S.; et al., J. Het. Chem.
1980, 17, 833). El haluro puede desplazarse con ión
cianuro proporcionando cianuro III. Los compuestos ciano de este
tipo (en los que G es arilo y s= 0), pueden prepararse también más
directamente mediante diazotación de la anilina IV seguido de
reacción directa con un compuesto de metileno activo que contiene
ciano, en el que R^{1a} puede incluir una variedad de grupos tales
como éster, cetona, ciano, trifluorometilo, sulfona, arilo, etc.
(Butler, R.N., et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.
1992, 20, 1481). El tratamiento de III con un
bromoacetato en presencia de una base adecuada tal como carbonato o
trialquilamina da como resultado la N-alquilación
seguida de cierre del anillo, proporcionando
4-aminopirazol-5-carboxilato
V. Como alternativa, el tratamiento de II con un nitropiruvato en
presencia de una base tal como alcóxido proporciona un
4-nitropirazol mediante el desplazamiento del haluro
seguido de cierre del anillo del nitrógeno en el grupo carbonilo. La
reducción del grupo nitro puede conseguirse mediante una variedad de
agentes reductores, siendo uno preferido SnCl_{2}, proporcionando
el
4-aminopirazol-5-carboxilato
V. El haluro de hidrazidoílo II puede reaccionar también con un
cetoéster en el que R' representa un éster enmascarado,
preferiblemente un residuo de 2-furilo,
proporcionando un
pirazol-4-carboxilato VI. La
hidrólisis del éster, la conversión en una acilazida mediante el
cloruro o anhídrido de ácido, el calentamiento para generar un
isocianato mediante transposición de Curtius, y finalmente el
tratamiento con agua proporcionan el 4-aminopirazol
VII. Como alternativa, el amino puede enmascararse en forma de un
carbamato apropiado utilizando un alcohol en lugar de agua en la
transposición de Curtius. Cuando R'= 2-furilo, el
furano puede escindirse oxidativamente en una variedad de
condiciones, tale como peryodato de sodio con tricloruro de rutenio
catalítico, o KMnO_{4}, proporcionando un ácido carboxílico que
puede esterificarse proporcionando el
4-aminopirazol-5-carboxilato
V.
Otra ruta para el 4-aminopirazol
V implica la condensación de la hidrazina I con una dicetona o
dicetona monoprotegida apropiada para formar un pirazol
3,5-disustituido en el que el sustituyente en 5 es
un éster carboxílico. Con una elección apropiada del grupo G, este
pirazol puede nitrarse selectivamente en la posición 4 con agentes
nitrantes tales como ácido nítrico o nitrato de amonio/anhídrido
trifluoroacético. La reducción del grupo nitro en una variedad de
condiciones, tales como con cloruro de estaño (II) o hidrogenación
catalítica, proporciona el 4-aminopirazol V. Esta
ruta puede llevarse a cabo también utilizando una dicetona con un
grupo 2-furilo como carboxilato latente,
proporcionando inicialmente un pirazol
3,5-disustituido en el que el sustituyente en 5 es
el grupo 2-furilo. La escisión oxidativa del grupo
furilo a un carboxilato, la nitración de la posición 4 del pirazol,
la esterificación y la reducción del nitro proporcionan después el
4-aminopirazol V. Se reconocerá por los expertos en
la técnica que la ruta sintética elegida para V dependerá de la
funcionalidad adicional presente en la molécula de interés y que la
ruta puede requerir secuencias adicionales de
protección/desprotección así como modificaciones en el orden de las
etapas sintéticas.
Esquema
I
En el Esquema II se muestra cómo el
4-aminopirazol-5-carboxilato
V puede utilizarse para preparar una variedad de estructuras
descritas por la fórmula I, en la que el residuo A-B
esta conectado a un átomo de nitrógeno del núcleo bicíclico. El
grupo amino en 4 puede protegerse en forma de un carbamato adecuado
(véase Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"
Wiley and Sons, 1991) o de un grupo azida (NaNO_{2}, ácido,
NaN_{3}). En algunos casos, puede no ser necesario proteger la
funcionalidad amino, como reconocerán los expertos en la técnica. El
desenmascaramiento del residuo éster implica hidrólisis básica (R=
Me, Et), hidrogenólisis (R= Bn) o ácido trifluoroacético (R=
terc-Bu). El acoplamiento del ácido
resultante con la amina H_{2}N-A-B
apropiada puede conseguirse mediante una amplia variedad de
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo
diciclohexilcarbodiimida y
N,N-dimetilaminopiridina, el procedimiento de
anhídrido mixto, el reactivo BOP y muchos otros. Como alternativa,
el enlace amida puede formarse directamente con el éster (R= Me, Et)
haciendo reaccionar el éster con un reactivo de aluminio preparado a
partir de la amina H_{2}N-A-B y
trimetilaluminio. La desprotección del grupo amino, si es necesaria,
proporciona los compuestos VIII. El tratamiento de esta aminoamida
con carbonildiimidazol u otro equivalente de fosgeno, tal como
trifosgeno, proporciona pirazolopirimidindionas IX. Como
alternativa, el aminocarboxilato C puede convertirse en
pirazolopirimidindionas IX en una sola etapa mediante calentamiento
con un isocianato OCN-A-B apropiado
en presencia de una base tal como hidruro de sodio. El tratamiento
de VIII con un cloruro o bromuro de bromoacetilo sustituido en
presencia de una base tal como trietilamina proporciona las
pirazolodiazepindionas X. El reflujo de VIII en presencia de ácido
fórmico proporciona las pirazolopirimidinonas XI (R^{3}= H). Los
derivados sustituidos XI pueden obtenerse calentando a reflujo VIII
en presencia de ortoacetato de trietilo (R^{3}= Me) u otros
ortoésteres. La reducción de XI con hidrogenación catalítica,
borohidruro de sodio en medio ácido u otro agente reductor puede
proporcionar compuestos de tipo XII. Adicionalmente, V puede
tratarse con un bromoacetato en presencia de una base tal como
carbonato o hidruro de sodio, proporcionando XIII. La hidrólisis
selectiva del éster de XIII seguido del acoplamiento estándar con
H_{2}N-A-B y el posterior
calentamiento proporciona los compuestos XIV, que son
regioisoméricos de X. Los análogos oxigenados de XIV se preparan
convirtiendo el grupo amino de V en un grupo hidroxi mediante un ión
diazonio. El acoplamiento con la amina
H_{2}N-A-B mediante cualquiera de
una variedad de procedimientos proporciona XV. La
O-alquilación de XV con un bromoacetato en presencia
de una base tal como hidruro de sodio conduce a XVI, los análogos
oxigenados de XIV. En los casos de los compuestos IX, X, XII y XIV,
el átomo de nitrógeno puede funcionalizarse adicionalmente
proporcionando análogos adicionales, tal como mediante tratamiento
con yoduro de metilo en presencia de una base, proporcionando los
derivados de N-metilo.
Esquema
II
El
4-aminopirazol-5-carboxilato
puede utilizarse para preparar derivados de pirazolopiranona y
pirazolopiridinona, en los que el residuo A-B está
unido a un átomo de carbono del núcleo bicíclico, como se muestra en
el esquema III. La N-protección de V como se
describe anteriormente puede estar seguida por la conversión directa
del residuo éster en un cloruro de ácido. El tratamiento de este
cloruro de ácido con un reactivo de cuprato de cinc derivado de
Br-CH_{2}-A-B (A=
arilo) proporcionará la cetona XVII después de la
N-desprotección. Calentar XVII con
dimetilacetal de dimetilformamida o con un ortoéster puede
proporcionar los compuestos de pirazolopiridinona XVIII. La
conversión del residuo amino en 4 de XVII en un grupo hidroxilo
mediante el ión diazonio conducirá a XIX, que proporcionará los
derivados de pirazolopiranona XX en condiciones de ciclación
similares. Como alternativa, el tratamiento del cloruro de ácido
XXI, obtenido como se describe anteriormente, en el que
N-PG puede representar un nitrógeno protegido con
carbamato o puede representar la conversión del grupo amino en un
grupo azida como se describe anteriormente, con una enamina adecuada
en presencia de una base tal como trietilamina puede proporcionar la
cetona XXII. La N-desprotección seguida de
calentamiento proporcionará las pirazolopiridinonas XXIII (XVIII en
la que R^{3}= H). Además, la cetona XVII puede prepararse a partir
del compuesto ciano III mediante tratamiento con una bromocetona
adecuada en presencia de una base tal como carbonato o trietilamina.
La bromocetona necesaria está fácilmente disponible mediante
tratamiento de un cloruro de ácido apropiado con diazometano,
seguido de HBr. Se reconocerá por los expertos en la técnica que las
síntesis de los compuestos descritos en el Esquema III pueden
requerir etapas de protección/desprotección o modificaciones
adicionales para llevar a cabo las etapas, dependiendo de la
funcionalidad adicional presente en los compuestos de interés.
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Esquema
III
\newpage
Pueden prepararse sistemas bicíclicos que
contienen oxígeno adicionales como se muestra en el esquema IV. El
4-amino-5-carboxilato
V puede convertirse en su derivado 4-hidroxi
mediante el ión diazonio, proporcionando XXIV. La desprotección del
éster y la formación del enlace amida con una
H_{2}N-A-B apropiada como se
describe en el esquema II proporcionará la amida XXV. Como
alternativa, el enlace amida puede formarse directamente a partir
del éster mediante la adición del reactivo de aluminio derivado de
H_{2}N-A-B y trimetilaluminio. El
sustituyente 4-hidroxi puede protegerse fácilmente
si es necesario mediante una serie de grupos protectores, tales como
con terc-butildimetilsiliéter (TBS), y
desprotegerse después de la formación del enlace amida. El
tratamiento de la hidroxiamida XXV con carbonildiimidazol u otro
equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, puede proporcionar el
núcleo bicíclico XXVI. El calentamiento de XXV en presencia de
paraformaldehído en presencia de un ácido adecuado tal como ácido
p-toluenosulfónico proporcionará XXVII (R^{3}= H).
Como alternativa, XXV puede tratarse con dibromometano en presencia
de una base adecuada tal como carbonato, proporcionando XXVII
(R^{3}= H). Otros aldehídos y dibromometanos sustituidos pueden
proporcionar derivados sustituidos de XXVII en los que R^{3} no es
hidrógeno.
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Esquema
IV
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
V
Pueden prepararse sistemas bicíclicos adicionales
en los que el residuo A-B está sustituido en un
átomo de carbono como se muestra en el esquema V. La
N-protección del
4-aminopirazol-5-carboxilato
V puede estar seguida por la manipulación del éster, proporcionando
un cloruro de ácido o una
N-metoxi-N-metilamida.
La adición de un enolato derivado de
RO_{2}CCH_{2}-A-B y una base tal
como diisopropilamiduro de litio o hexametildisilazida de litio
proporciona XXVIII. La
N-metoxi-N-metilamida
es el asociado de reacción preferido para esta adición, ya que esta
funcionalidad evita la formación de productos de superadición. Como
alternativa, la reacción de adición de enolato podría realizarse en
el éster también. La N-desprotección del
sustituyente 4-amino permite a éste cerrarse en el
residuo éster y proporciona la pirazolopiperidindiona XXIX. La
manipulación del residuo éster de XXVIII puede conducir a XXX, en la
que X represente un grupo saliente adecuado tal como un residuo
bromuro o mesilato.
Pueden utilizarse una variedad de procedimientos
para la transformación de XXVIII en XXX, tales como protección de
cetona, reducción del éster a un alcohol primario, desprotección de
cetona y conversión del alcohol primario en un bromuro utilizando
CBr_{4}/PPh_{3} o en un mesilato utilizando cloruro de
metanosulfonilo y una base tal como trietilamina. Como alternativa,
el éster puede hidrolizarse al ácido, que puede reducirse después al
alcohol primario con borano y convertirse en un grupo saliente como
se acaba de describir. La N-desprotección
libera el grupo 4-amino, que proporciona compuestos
de estructura XXXI tras el calentamiento o tratamiento con base. El
correspondiente derivado oxigenado está también disponible a partir
de XXVIII. La N-desprotección, diazotación
con NaNO_{2} en medio ácido y tratamiento con ácido sulfúrico
producen el derivado 4-hidroxi XXXII. La protección
de la funcionalidad alcohol, por ejemplo en forma de éter TBS,
seguido de manipulación de éster como se describe anteriormente y
posterior desprotección del alcohol, producen XXXIII. El tratamiento
de XXXIII con una base adecuada tal como carbonato conduce a un
cierre del anillo, proporcionando los compuestos XXXIV. Como
alternativa, los compuestos XXXIII en los que X= OH pueden cerrarse
a XXXIV mediante una reacción de Mitsunobu mediante tratamiento con
azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
En el esquema VI, se muestra cómo preparar
sistemas bicíclicos adicionales en los que el residuo
A-B está sustituido en un átomo de carbono y el
anillo está sustituido con un grupo R^{3}. El éster XXVIII puede
convertirse en condiciones estándar en la
N-metoxi-N-metilamida
XXXV. La adición de un reactivo de Grignard R^{3}MgBr apropiado
produce una cetona, que tras la
N-desprotección y calentamiento en
condiciones ácidas, conduce a las piridonas sustituidas XXXVI. La
reducción de hidruro, por ejemplo con REDAL, producirá la piperidona
XXXVII Como alternativa, la reducción con hidruro de
diisobutilaluminio de la
N-metoxi-N-metilamida
proporciona un aldehído al que se añadirá un reactivo de Grignard
R^{3}MgBr adecuado, proporcionando XXXVIII. La conversión del
alcohol en un grupo saliente, por ejemplo preparando el mesilato con
cloruro de metanosulfonilo y una base trialquilamina, seguido por
N-desprotección, conduce al cierre del anillo
dando piperidonas XXXVII. El alcohol XXXVIII puede prepararse
también a partir de la enamina XXII del Esquema III mediante
hidrólisis al correspondiente aldehído, seguido de adición del
reactivo de Grignard R^{3}MgBr apropiado.
Esquema
VI
Se describe en el Esquema VII la preparación de
un sistema bicíclico que contiene un anillo de siete miembros en el
que el residuo A-B está unido a un átomo de carbono.
La N-protección de la aminocetona XVII, en la
que N-PG representa preferiblemente un nitrógeno
N-protegido en el que ambos grupos
N-H están enmascarados, tal como mediante conversión
en un grupo azida, es seguida por la formación de un enolato de
cetona, con una base tal como diisopropilamiduro de litio, y
reacción con un bromoacetato, proporcionando XXXIX. La
N-desprotección seguida por calentamiento del
aminoéster resultante proporciona XL. Como alternativa, el éster
puede convertirse por medios directos en una especie más reactiva
antes del cierre del anillo, tal como un anhídrido mixto o cloruro
de ácido. El tratamiento de XVII con bromuro de bromoacetilo y una
base tal como trietilamina proporciona la acilamina XLI, que puede
ciclarse mediante la formación del enolato de cetona con una base
tal como diisopropilamiduro de litio.
Esquema
VII
Pueden prepararse sistemas bicíclicos adicionales
que contienen anillos de siete miembros como se muestra en el
Esquema VIII. El haluro de hidrazidoílo II, preparado como se
muestra en el Esquema I, puede ciclarse con un cianopiruvato en
presencia de una base tal como un alcóxido, proporcionando el
4-cianopirazol XLII. La desprotección del éster y el
acoplamiento con H_{2}N-A-B como
se describe en esquemas previos proporciona la cianoamida XLIII. La
reducción del nitrilo puede conseguirse mediante diversos
procedimientos, tales como mediante hidrogenación catalítica o
mediante reducción con borohidruro de sodio en presencia de cloruro
de cobalto. La ciclación de la aminoamida resultante utilizando
carbonildiimidazol u otro equivalente de fosgeno como se describe
anteriormente proporciona los compuestos XLIV. Para el
correspondiente compuesto en el que el residuo A-B
está unido a carbono, el éster XLII puede convertirse en la
N-metoxi-N-metilamida
como se describe anteriormente. El tratamiento de esta amida con el
enolato derivado de RO_{2}CH_{2}A-B proporciona
la cetona XLV. La hidrogenación catalítica del nitrilo proporciona
una amina que tras calentamiento experimenta una ciclación
proporcionando XLVI. El análogo que contiene oxígeno
correspondiente a XLIV se obtiene a partir del éster VI, preparado
como se describe en el Esquema I. El grupo R' representa
preferiblemente un residuo 2-furilo como ácido
carboxílico enmascarado. La reducción del grupo éster de VI con un
agente reductor hidruro tal como hidruro de diisobutilaluminio es
seguida por la desprotección del alcohol primario resultante, tal
como mediante éter TBS. Cuando R' es 2-furilo, el
ácido carboxílico puede desenmascararse mediante oxidación con una
variedad de reactivos, incluyendo ozono, permanganato de potasio y
peryodato de sodio en presencia de tricloruro de rutenio. El
acoplamiento con una H_{2}N-A-B
adecuada como se describe en esquemas anteriores proporciona la
amida XLVII. La desprotección del alcohol proporciona una
hidroxiamida, que puede ciclarse utilizando carbonildiimidazol como
se describe anteriormente, proporcionando compuestos XLVIII.
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Esquema
VIII
Los compuestos bicíclicos de fórmula I que
contienen un átomo de carbono en la posición 4 del pirazol se
preparan mediante una estrategia de cicloadición [3+2] como se
muestra en el Esquema IX (para una revisión de las cicloadiciones
[3+2] véase "1,3-Dipolar Cycloaddition
Chemistry" (Padwa, ed.), Wiley, Nueva York, 1984).
Esquema
IX
El tratamiento de la lactona insaturada XLIX, que
está fácilmente disponible mediante procedimientos estándar
conocidos por los expertos en la técnica, con un reactivo de
aluminio preparado a partir de una amina
H_{2}N-A-B apropiada y
trimetilaluminio proporciona la amida de anillo abierto L. La
conversión del alcohol primario en condiciones estándar en un grupo
saliente adecuado, tal como bromuro o mesilato, y el sometimiento a
condiciones básicas proporciona la lactama insaturada LI requerida.
El tratamiento de haluro de hidrazoílo II, preparado como se muestra
en el Esquema I, en el que X= Cl o Br, con trietilamina genera un
intermedio 1,3-dipolar LII, que puede experimentar
una cicloadición [3+2] con la olefina LI, produciendo la
pirazolidina bicíclica LIII como el regioisómero predominante. La
oxidación suave con reactivos tales como cloranil o peróxido de
níquel producirá las pirazolopiperidonas LIV. La oxidación
adicional, tal como con DDQ, puede producir los derivados
insaturados LV. Estas etapas pueden invertirse de tal modo que la
oxidación completa inicial a LV puede seguirse por la reducción, tal
como mediante hidrogenación catalítica, produciendo LIV. Los
derivados cetona pueden prepararse mediante condensación de una
amina H_{2}N-A-B apropiada con el
anhídrido cíclico LVI proporcionando LVII. Como alternativa, puede
condensarse un derivado saturado de LVI con una amina
H_{2}N-A-B apropiada seguido de
oxidación dando el derivado insaturado LVII, tal como mediante
tratamiento con LDA/PhSeSePh y posterior eliminación oxidativa con
óxido de selenio. La olefina LVII experimenta una cicloadición [3+2]
similar, proporcionando un intermedio pirazolidina que se oxida
fácilmente a los derivados pirazolopiperidindiona LVIII mediante una
variedad de agentes de oxidación.
Se describe también una preparación alternativa
del compuesto LIV. Una secuencia estándar de alquilación/acilación
en la amina H_{2}N-A-B proporciona
el éster de amida LIX, que contiene una funcionalidad cetona
protegida. Pueden emplearse una variedad de condiciones de reacción
para estas transformaciones, que son conocida por los expertos en la
técnica. La desprotección de la cetona seguido de condensación de
Dieckmann en condiciones básicas proporciona las dicetoamidas
cíclicas LX. La condensación de LX con una hidrazina apropiada se
consigue fácilmente calentando en un disolvente tal como ácido
acético o etanol, proporcionando la LIV anteriormente descrita.
Los compuestos de pirazolopiperidona LXVI (en los
que n= 1) en los que el sustituyente R^{1a} en 4 de pirazol es un
grupo trifluorometilo pueden prepararse mediante el procedimiento
descrito en el Esquema X. El acoplamiento del ácido LXI con aminas
H_{2}N-A-B puede conseguirse en
una variedad de condiciones, tales como mediante cloruro de ácido,
proporcionando la amida LXII. Una secuencia directa que implica la
escisión del anillo de tetrahidrofurano y la ciclación
intramolecular en el nitrógeno de amida proporciona la cetolactama
LXIII. Este compuesto puede prepararse también a partir de la
lactama LXIV mediante la introducción de sustituyentes de azufre y
la posterior oxidación a la cetolactama LXIII. La formación de la
morfolina o enamina relacionada seguido de la reacción con anhídrido
trifluoroacético conduce al intermedio trifluoroacetilado LXV. Como
alternativa, la dicloración de la lactama LXIV con PCl_{5} o
reactivos análogos, el calentamiento con morfolina o una amina
relacionada en exceso y la reacción de la enamina derivada de este
modo con anhídrido trifluoroacético proporcionan también el
intermedio trifluoroacetilado LXV. Este compuesto puede condensarse
fácilmente con una hidrazina apropiada, proporcionando los
compuestos de pirazolopiperidona LXVI. Puede utilizarse una química
análoga para proporcionar sistemas de anillo condensados [5,7] (en
los que n= 2).
Los análogos insaturados de los compuestos
anteriores pueden prepararse como se muestra en la parte inferior
del Esquema X. La bromación de LXVII, preparado como se describe en
el Esquema IX y la parte superior del Esquema X, proporciona el
análogo bromado LXVIII. La eliminación de HBr mediante tratamiento
con cualquiera de una variedad de bases, tales como DBU,
proporcionará los análogos bicíclicos insaturados LXIX. Pueden
prepararse análogos adicionales mediante el desplazamiento del
bromuro LXVIII por cualquiera de una amplia variedad de nucleófilos
basados en nitrógeno, oxígeno y azufre.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
X
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Pueden prepararse sistemas bicíclicos condensados
[5,7] adicionales que contienen un heteroátomo adicional en el
anillo de siete miembros como se muestra en el Esquema XI. Los
compuestos LXXI en los que X es O o S pueden prepararse a partir de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
y tetrahidrotiopiran-4-ona
comercialmente disponibles. La transposición fotoinducida de Schmidt
de (triisopropilsilil)azidohidrina (Evans, P.A. y Modi, D.P.,
J. Org. Chem., 1995, 60,
6662-6663), que se forma a partir de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
y tetrahidrotiopiran-4-ona,
proporciona
tetrahidro-1,4-oxazepin-5(2H)-ona
y
tetrahidro-1,4-tiazepin-5(2H)-ona.
Los compuestos LXXI en los que X es NH o NR pueden prepararse
mediante transposición de Schmidt de clorhidrato de
4-piperidona monohidratado o
4-piperidona protegida (Groves, J.T. y Chambers,
R.R. Jr., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,
630-638). El acoplamiento de Ullman de la lactama
con I(Br)-A-B proporciona la
lactama LXXII con un residuo A-B. La dicloración con
pentacloruro de fósforo o un reactivo relacionado proporciona un
intermedio diclorado que puede reaccionar con morfolina,
proporcionando la enamina LXXIII. La reacción de LXXIII con DMAP y
un cloruro de ácido o anhídrido de ácido apropiado proporciona el
intermedio acilenamina LXXIV, que puede condensarse con una
hidrazina apropiada en ácido acético, proporcionando los compuestos
bicíclicos condensados
[5,7] LXXV.
[5,7] LXXV.
\newpage
Esquema
XI
Los compuestos bicíclicos de fórmula I que
contienen un átomo de carbono en la posición 4 del pirazol y en los
que el residuo A-B está unido a un átomo de carbono
se preparan también mediante una estrategia de cicloadición [3+2]
como se muestra en el Esquema XII. Las cetonas cíclicas insaturadas
LXXVI están fácilmente disponibles mediante procedimientos
sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica. La
cicloadición [3+2] con el 1,3-dipolo generado a
partir de II como se describe anteriormente proporciona un
intermedio pirazolidina que puede oxidarse fácilmente a la
pirazolociclohexanona LXXVII. La introducción de un doble enlace,
tal como mediante tratamiento con LDA y PhSeSePh seguido de
eliminación oxidativa con óxido de selenio, proporciona el derivado
insaturado LXXVIII. La incorporación de un residuo tal como un
alcohol protegido a la cetona insaturada, representada por LXXIX,
conduce a la pirazolociclohexanona LXXX después de la cicloadición
[3+2] y posterior oxidación. La desprotección del alcohol y la
oxidación mediante una variedad de reactivos proporciona la
pirazolociclohexanodiona LXXXI.
Esquema
XII
Se describen en el Esquema XIII compuestos
bicíclicos adicionales de fórmula I que contienen un átomo de
carbono en la posición 4 del pirazol. La condensación de haluro de
hidrazidoílo II con un dicetoéster en presencia de una base tal como
alcóxido proporciona los pirazoles LXXXII.
Calentar este cetoéster en presencia de las
hidrazinas A-B-NHNH_{2} fácilmente
disponibles proporciona las pirazolopiridazinonas LXXXIII. Para la
preparación de pirazolipiridazinonas en las que R^{3} es
hidrógeno, puede ciclarse el haluro de hidrazidoílo II con un
furilcetoéster en presencia de una base alcóxido, proporcionando
LXXXIV. Las manipulaciones de grupo funcional estándares, que
implican la reducción y protección del éster, la oxidación del
furilo y la esterificación, conducen a LXXXV, aunque no
necesariamente en ese orden. Los expertos en la técnica podrán
determinar un orden apropiado y reactivos apropiados para conseguir
estas transformaciones. La desprotección de alcohol y la oxidación,
tal como mediante dióxido de manganeso, proporcionan un éster de
aldehído que produce fácilmente LXXXVI tras calentamiento en
presencia de una hidrazina
A-B-NHNH_{2}. La manipulación de
grupo funcional apropiada de LXXXIV, de la que están disponibles
muchos procedimientos, puede proporcionar también ésteres de ácidos
LXXXVII. La activación del ácido carboxílico, tal como mediante la
formación del cloruro de ácido con cloruro de oxalilo, seguido de
calentamiento en presencia de una hidrazina
A-B-NHNH_{2}, proporciona la
pirazolopiridazindiona LXXXVIII.
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Esquema
XIII
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La preparación de los compuestos de Fórmula I en
la que el anillo de cinco miembros es triazol se consigue utilizando
intermedios azida. Las azidas experimentan fácilmente reacciones de
cicloadición [3+2] con una variedad de olefinas y alquinos, y la
aplicación de esta reacción a la síntesis de los compuestos
bicíclicos condensados con triazol de fórmula I se muestra en el
Esquema XIV. Como se describe para los compuestos condensados con
pirazol anteriormente, el
4-amino-1,2,3-triazol-5-carboxilato
XCII es un intermedio particularmente útil para la preparación de
muchos de los sistemas bicíclicos condensados con triazol. Las
azidas necesarias LXXXIX están fácilmente disponibles. Las azidas
alifáticas se preparan fácilmente a partir del correspondiente
bromuro mediante desplazamiento con azida de sodio en disolventes
tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Cuando
"G-(CH_{2})_{s}-" representa una arilazida (G es
arilo, s= 0), las azidas están fácilmente disponibles a partir de la
correspondiente anilina mediante diazotación con NaNO_{2} en medio
ácido seguido de desplazamiento del ión diazonio con azida de sodio.
La cicloadición [3+2] de azidas LXXXIX con nitroolefinas XC (R'=Me,
2-furilo) proporciona los triazoles XCI como
producto mayoritario, en el que la ciclación inicial a un intermedio
triazolina es seguido por la autooxidación a los productos de
triazol (Cailleux, P.; et al., Bull. Soc. Chim. Belg.
1996, 105, 45). Estas reacciones pueden realizarse en
benceno a reflujo o disolventes similares a temperaturas similares.
La conversión de XCI en el
4-amino-1,2,3-triazol-5-carboxilato
XCII es directa. Cuando R' es metilo, la oxidación del grupo metilo
con un oxidante tal como KMnO_{4} proporciona el ácido carboxílico
que puede esterificarse dando un éster apropiado. La reducción del
grupo nitro por cualquiera de una variedad de agentes reductores,
preferiblemente SnCl_{2} o hidrogenación catalítica, proporciona
XCII. Cuando R' es 2-furilo, el ácido carboxílico
puede desenmascararse mediante una variedad de agentes oxidantes,
incluyendo ozono, KMnO_{4} y peróxido de sodio/tricloruro de
rutenio, proporcionando el ácido carboxílico, que puede
esterificarse y reducirse como se describe anteriormente,
proporcionando XCII. Los
4-hidroxi-1,2,3-triazol-5-carboxilatos
pueden obtenerse mediante el ión diazonio de XCII como se describe
para la serie de pirazol, proporcionando XCIV.
La reacción de las azidas LXXXIX con compuestos
de metileno activo se ilustra también en el Esquema XIV. El
tratamiento de LXXXIX con ciano- o nitropiruvatos en
presencia de una base tal como alcóxido proporciona los triazoles
XCIII. Los derivados de
triazol-4-carboxilato pueden
prepararse tratando LXXXIX con un furilcetoéster en presencia de una
base alcóxido, proporcionando XCV. Estas reacciones son análogas a
las descritas en el Esquema I para los derivados de pirazol. Los
sistemas bicíclicos que contienen triazol que tienen un átomo de
carbono en la posición 4 del triazol pueden prepararse mediante
cicloadición [3+2] de una azida LXXXIX apropiada con una lactama
insaturada LI o una cetona cíclica insaturada LXXVI. Estas
cicloadiciones se realizan calentando en un disolvente apropiado,
tal como benceno o tolueno. Los intermedios de triazolina
resultantes se oxidan fácilmente a los triazoles condensados
utilizando cloranil, peróxido de níquel u otro oxidante suave,
proporcionando XCVI y XCVII, respectivamente. Los intermedios
triazol XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI y XCVII pueden
transformarse en los compuestos bicíclicos que contienen triazol
finales descritos por la fórmula I siguiendo los procedimientos
descritos para los correspondientes derivados de pirazol en los
Esquemas II-XI. El grupo nitro presente en XCI y
XCIII puede corresponde al residuo "N-PG"
descrito en los Esquemas II-VIII, o como
alternativa, en grupo nitro puede reducirse en un momento apropiado
y protegerse adicionalmente en forma de un derivado carbamato
adecuado o un grupo azido.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XIV
La preparación de los compuestos de fórmula I en
la que el anillo de cinco miembros es isoxazol se consigue como se
muestra en el Esquema XV. El cloruro de hidroximinoílo XCIX es un
intermedio útil para la preparación de compuestos condensados con
isoxazol. Este intermedio está fácilmente disponible a partir de
aldehídos XCVIII apropiados mediante formación de oxima con
hidroxilamina, seguido de cloración con
N-clorosuccinimida. El tratamiento de XCIX
con un cianoacetato en presencia de una base tal como carbonato da
como resultado la ciclación, proporcionando un
5-aminoisoxazol-4-carboxilato
C. El residuo amino de C puede convertirse fácilmente en los
correspondientes derivados hidroxi o ciano CI y CII,
respectivamente, mediante el ión diazonio, como se describe
anteriormente para los compuestos de pirazol y triazol.
Los
isoxazol-5-carboxilatos están
disponibles a partir de la ciclación de XCIX con un furanocetoéster,
proporcionando CIII. La oxidación del furano a un residuo ácido
carboxílico se consigue mediante una variedad de agentes oxidantes
como se describen anteriormente.
El cloruro de hidroximinoílo XCIX puede tratarse
también con una base tal como trietilamina para generar un
intermedio de óxido de nitrilo, que puede experimentar reacciones de
cicloadición [3+2] con olefinas o alquinos apropiados. Éste es un
procedimiento conveniente mediante el que se preparan compuestos
bicíclicos que contienen un átomo de carbono en la posición 5 del
anillo de isoxazol. Por ejemplo, la cicloadición con la lactama
insaturada LI conduce a la formación de un intermedio isoxazolina
condensado que se oxida fácilmente con reactivos tales como peróxido
de níquel, cloranil o DDQ, proporcionando CIV. La cicloadición con
cetona cíclica insaturada y oxidación en las mismas condiciones
proporciona el análogo cetónico CV. Los intermedios condensados con
isoxazol C, CI, CII, CIII, CIV y CV pueden transformarse en los
compuestos bicíclicos que contienen isoxazol finales descritos por
la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos para los
correspondientes derivados de pirazol en los Esquemas
II-XI.
Esquema
XV
La preparación de los compuestos de fórmula I en
la que el anillo de cinco miembros es isotiazol se consigue como se
muestra en el Esquema XVI. Un procedimiento de preparación del
intermedio
5-aminoisotiazol-4-carboxilato
CVIII procede a partir de cloruro de ácido CVI fácilmente
disponible. La condensación de CVI con un cianoacetato en presencia
de una base tal como un alcóxido de magnesio seguido de tratamiento
con amoniaco en un disolvente alcohólico proporciona un aminonitrilo
CVII. El tratamiento con sulfuro de hidrógeno en presencia de una
base tal como trietilamina proporciona una tioamida que puede
experimentar una ciclación oxidativa hasta CVIII tras tratamiento
con peróxido de hidrógeno o bromo. Como se describe en los esquemas
previos, el residuo amino puede convertirse fácilmente en los
correspondientes derivados hidroxilo o ciano CIX o CX,
respectivamente.
Otro intermedio útil para la preparación de
compuestos de isotiazol de la presente invención es el sulfuro de
nitrilo CXIII. Este intermedio puede generarse conveniemente a
partir del heterociclo CXII, que puede prepararse a su vez a partir
de amida CXI mediante tratamiento con cloruro de
clorocarbonilsulfenilo o mediante tratamiento con cloruro de
triclorometanosulfenilo, seguido de hidróxido de sodio acuoso. La
termólisis del heterociclo CXII proporciona el sulfuro de nitrilo
CXIII, que puede experimentar muchas de las mismas reacciones que
los correspondientes intermedios de óxido de nitrilo. Por ejemplo,
la cicloadición [3+2] de CXIII con las olefinas LI y LXXVI puede
proporcionar, tras la posterior oxidación suave como se describe
anteriormente, los compuestos condensados con isotiazol CXIV y CXV,
respectivamente. Los intermedios isotiazol CVIII, CIX, CX, CXIV y
CXV pueden transformarse en los compuestos bicíclicos que contienen
isotiazol finales descritos por la fórmula I siguiendo los
procedimientos descritos para los correspondientes derivados de
pirazol en los Esquemas II-XI.
Esquema
XVI
La fórmula I describe también compuestos
bicíclicos condensados con pirazol en los que el grupo
"G-(CH_{2})_{s}-" reside en un átomo de carbono del
anillo de pirazol. Estos compuestos pueden prepararse como se
muestra en el Esquema XVII. La condensación de cloruros de ácido CVI
con cianoacetatos en presencia de una base tal como metóxido de
magnesio proporciona un derivado enol que se convierte en el
enoléter CXVI (X=OMe) con diazometano o en el derivado cloro CXVI
(X=Cl) con POCl_{3}. El calentamiento con hidrazina (R'=H) o una
hidrazina sustituida proporciona
5-amino-4-carboxilato
CXVII. El residuo amino de CXVII puede convertirse en el derivado
hidroxilo o ciano CXVIII o CXIX, respectivamente, mediante el ión
diazonio como se describe anteriormente.
Los derivados 5-carboxilato
pueden prepararse mediante condensación de una hidrazina sustituida
con un hemiacetal o derivado relacionado representado por CXX. La
cloración o bromación con NCS o NBS, respectivamente, proporciona
los haluros de hidrazidoílo CXXI. La reacción de CXXI con el anión
de un furilcetoéster proporciona el 5-carboxilato
CXXII, cuyo residuo furano puede oxidarse a un residuo ácido
carboxílico mediante procedimientos descritos anteriormente.
Los haluros de hidrazidoílo CXXI pueden
participar también en cicloadiciones [3+2] como se describen
anteriormente, proporcionando después de la oxidación de las
pirazolinas intermedias los compuestos condensados con pirazol
CXXIII y CXXIV. Los intermedios CXVII, CXVIII, CXIX, CXXII, CXXIII y
CXXIV pueden transformarse en los compuestos bicíclicos que
contienen pirazol unido por C finales descritos por la fórmula I
siguiendo los procedimientos descritos para los correspondientes
derivados de pirazol unido por N en los Esquemas
II-XI.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XVII
Los compuestos bicíclicos de la presente
invención en los que el anillo de cinco miembros es pirrol y el
grupo que contiene G está unido a un átomo de carbono pueden
prepararse como se muestra en el Esquema XVIII. Para compuestos de
este tipo, en los que es necesario un átomo de nitrógeno en la
posición 2 del pirrol, el 2-aminopirrol CXXVI es un
intermedio útil. Este compuesto puede prepararse mediante
condensación de compuestos de aminocarbonilo CXXV fácilmente
obtenidos con un cianoacetato apropiado. Esta condensación puede
llevarse a cabo en condiciones básicas o mediante calentamiento con
eliminación por destilación azeotrópica del agua. Los
2-aminopirroles CXXVI pueden diazotarse y
convertirse posteriormente en los
2-ciano- y
2-hidroxipirroles CXXVII, que son intermedios
adecuados para una variedad de los compuestos bicíclicos de esta
invención. Los
pirrolo-2,3-dicarboxilatos pueden
prepararse también a partir de los compuestos aminocarbonilo CXXV.
La adición de Michael en condiciones básicas con ésteres de
acetilendicarboxilato es seguida por el cierre in situ del
anillo, proporcionando el diéster de
pirrolo-2,3-dicarboxilato. La
hidrólisis selectiva de uno de los ésteres, típicamente el 2-éster,
proporciona el ácido
pirrolo-2-carboxílico CXXVIII. La
transposición de Curtius de CXXVIII proporciona otra ruta al
2-aminopirrol CXXVI. Además, el ácido carboxílico
puede reducirse al alcohol CXXIX utilizando borano o mediante
reducción con borohidruro de sodio del anhídrido mixto derivado.
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas
II-VIII y el Esquema XIII, los intermedios CXXVI,
CXXVII, CXXVIII y CXXIX pueden convertirse en los compuestos
bicíclicos condensados con pirrolo finales de fórmula I. Otros
procedimientos no descritos aquí son también conocidos por los
expertos en la técnica, y pueden utilizarse para preparar los
compuestos bicíclicos condensados con pirrolo de fórmula I.
Esquema
XVIII
Los compuestos bicíclicos de la presente
invención en la que el anillo de cinco miembros es furano y el grupo
que contiene G está unido a un átomo de carbono pueden prepararse
como se muestra en el Esquema XIX. Para los compuestos de este tipo
en los que es necesario un átomo de nitrógeno en la posición 2 del
furilo, el 2-aminofurano CXXXI es un intermedio
útil. Estos compuestos pueden prepararse análogamente a los análogos
de pirrol descritos en el Esquema XVIII. Por tanto, la condensación
de compuestos de hidroxicarbonilo CXXX obtenidos fácilmente con un
cianoacetato apropiado proporciona los
2-aminofuranos CXXXI. Esta condensación puede
llevarse a cabo en condiciones básicas o mediante calentamiento con
eliminación por destilación azeotrópica del agua. Los
2-aminofuranos CXXXI pueden diazotarse y convertirse
posteriormente en los 2-ciano- y
2-hidroxifuranos CXXXI, que son intermedios
adecuados para una variedad de compuestos bicíclicos de esta
invención. Los
furano-2,3-dicarboxilatos pueden
prepararse también a partir de compuestos de hidroxicarbonilo CXXX,
análogamente a los análogos de pirrol descritos en el Esquema XVIII.
La adición de Michael de CXXX en condiciones básicas con ésteres de
acetilendicarboxilato es seguida por el cierre del anillo in
situ, proporcionando el diéster de
furano-2,3-dicarboxilato. La
hidrólisis selectiva de uno de los ésteres, típicamente el 2-éster,
proporciona el ácido
furano-2-carboxílico CXXXIII. La
transposición de Curtius de CXXXIII proporciona otra ruta para los
2-aminofuranos CXXXI. Además, el ácido carboxílico
puede reducirse al alcohol CXXXIV utilizando borano o mediante
reducción con borohidruro de sodio del anhídrido mixto derivado.
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas
II-VIII y el Esquema XIII, los intermedios CXXXI,
CXXXII, CXXXIII y CXXXIV pueden convertirse en los compuestos
bicíclicos condensados con furilo finales de fórmula I. Otros
procedimientos no descritos aquí son también conocidos por los
expertos en la técnica y pueden utilizarse para preparar los
compuestos bicíclicos condensados con furano de fórmula I.
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Esquema
XIX
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Los compuestos bicíclicos de la presente
invención en los que el anillo de cinco miembros es tiofeno y el
grupo que contiene G está unido a un átomo de carbono pueden
prepararse como se muestra en el Esquema XX. Para compuestos de este
tipo en los que es necesario un átomo de nitrógeno en la posición 2
del tiofeno, el 2-aminotiofeno CXXXVI es un
intermedio útil. Estos compuestos pueden prepararse análogamente a
los análogos de pirrol descritos en el Esquema XVIII. Por tanto, la
condensación de compuestos de mercaptocarbonilo CXXXVI fácilmente
obtenidos con un cianoacetato apropiado proporciona los
2-aminotiofenos CXXXVI. Esta condensación puede
llevarse a cabo en condiciones básicas o calentando con eliminación
por destilación azeotrópica del agua. Como alternativa, la
condensación del cianoacetato con la cetona CXXXVIII proporciona la
olefina CXXXIX. En una etapa posterior, CXXXIX puede convertirse en
2-aminotiofenos CXXXVI mediante tratamiento con
S_{8} y una base tal como trietilamina. Los
2-aminotiofenos CXXXVI pueden diazotarse y
convertirse posteriormente en los
2-ciano- y
2-hidroxitiofenos CXXXVII, que son intermedios
adecuados para una variedad de los compuestos bicíclicos de esta
invención. Los
tiofeno-2,3-dicarboxilatos pueden
prepararse a partir de acetilentiolatos de metal alcalino CXL. Estos
compuestos reaccionan con ésteres de acetilendicarboxilato en una
cicloadición [3+2], proporcionando diésteres de
tiofeno-2,3-dicarboxilato. La
hidrólisis selectiva de uno de los ésteres, típicamente el 2-éster,
proporciona el ácido
tiofeno-2-carboxílico CXLI. La
transposición de Curtius de CXLI proporciona otra ruta para los
2-aminotiofenos CXXXVI. Además, el ácido carboxílico
puede reducirse a los alcoholes CXLII utilizando borano o mediante
reducción con borohidruro de sodio del anhídrido mixto derivado.
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas
II-VIII y el Esquema XIII, los intermedios CXXXVI,
CXXXVII, CXLI y CXLII pueden convertirse en los compuestos
bicíclicos condensados con tiofeno finales de fórmula I. Otros
procedimientos no descritos aquí son también conocidos por los
expertos en la técnica y pueden utilizarse para preparar los
compuestos bicíclicos condensados con tiofeno de
fórmula I.
fórmula I.
\newpage
Esquema
XX
Los compuestos bicíclicos de la presente
invención en los que el anillo de cinco miembros es imidazol y el
grupo que contiene G está unido a un átomo de nitrógeno pueden
prepararse como se muestra en el Esquema XXI. Estos compuestos
CXLIII a CLXIV, en los que el grupo R puede ser alquilo, arilo o un
grupo protector PG, están disponibles de fuentes comerciales o
mediante técnica anterior conocida, y pueden representarse
genéricamente por CLXV. La protección adecuada del nitrógeno del
imidazol proporciona los compuestos de tipo CLXVI, que se elaboran
posteriormente mediante un acoplamiento mediado con cobre del ácido
bórico que contiene A-B apropiado, proporcionando
CLXVII. La posterior retirada del grupo protector de imidazol PG
proporciona compuestos tales como CLXVIII. La introducción de un
sustituyente G se consigue como anteriormente mediante el
acoplamiento de un ácido bórico que contiene G de una manera tal que
el grupo G se transfiere al nitrógeno del imidazol como se describe
por CLVIX.
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siguiente)
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Esquema
XXI
Los restos A-B pueden prepararse
mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Las siguientes publicaciones, cuyos contenidos están incorporados a
la presente memoria como referencia, describen y ejemplifican medios
de preparación de restos A-B: WO 97/23212, WO
97/30971, WO 97/38984, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 98/28269 y WO
98/28282.
Otros rasgos de la invención resultarán evidentes
en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones
ejemplares, que se dan para ilustración de la invención y no se
pretende que limiten la misma.
Parte
A
Se disolvió anisidina (18,84 g, 152,99 mmol) en
225 ml de agua seguido de la adición de 32,7 ml (392,4 mmol) de HCl
concentrado, y después se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se
disolvió NaNO_{2} (13,72 g, 198,89 mmol) en 45 ml de agua y se
añadió en varias porciones. Se agitó la solución durante 10 minutos
y se vertió en un matraz que contenía una solución de 0,10 g (152,99
mmol) de malononitrilo y acetato de sodio (27,61 g, 336,59 mmol) en
36 ml de metanol y 75 ml de agua. Se formó inmediatamente un
precipitado amarillo fuerte (29,9 g, 97%), y se aisló en forma del
compuesto del título mediante filtración con succión. EMBR
(NH_{3}-Cl): 218,2 (M+NH_{4})^{+}.
Parte
B
Se disolvieron
\alpha,\alpha-diciano-4-metoxifenilhidrazinimina
(20,00 g, 99,92 mmol), bromoacetato de metilo (16,81 g, 109,90
mmol), 4-N,N-dimetilpiridina
(1,22 g, 9,99 mmol) y carbonato de potasio (34,52 g, 249,79 mmol) en
N,N-dimetilformamida y se calentó a 100ºC
durante varias horas. Se diluyó la solución con acetato de etilo y
se lavó 4 veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró a través de una capa de gel de sílice y se
retiraron los compuestos volátiles. Se purificó el compuesto del
título disolviéndolo en dietiléter caliente y recogiendo los sólidos
(9,18 g, 34%) que se formaron tras enfriamiento mediante filtración.
EMBR (EE+): 273,2 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se disolvió
(1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-amino)pirazol-5-carboxilato
de metilo (3,36 g, 12,34 mmol) en TFA y se calentó a 0ºC seguido de
la adición de NaNO_{2} (0,94 g, 13,57 mmol), y después la reacción
se agitó a esa temperatura durante 45 min. Se disolvió NaN_{3}
(0,80 g, 12,34 mmol) en la cantidad mínima de agua y se añadió en
porciones a la solución de TFA. Se dejó agitar la solución a 0ºC
durante 45 min y se añadió lentamente a una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. Se diluyó la solución con acetato de etilo y se lavó
dos veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre
MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla de sílice y se
retiraron los productos volátiles, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido de color tostado (1,0 g, 57%). EMBR
(NH_{3}-Cl): 316,3 (M+NH_{4})^{+}.
Parte
D
Se disolvió clorhidrato de
[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amina
(1,00 g, 3,31 mmol) en cloruro de metileno anhidro seguido de la
adición de trimetilaluminio (9,94 ml, 19,88 mmol) en forma de una
solución 2,0 M en tolueno. Se agitó la solución a temperatura
ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió
(1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido)pirazol-5-carboxilato
de metilo (0,988 g, 3,31 mmol), se agitó la solución durante una
noche a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 2 h
adicionales. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se
inactivó lentamente la solución con una solución saturada de cloruro
de amonio. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó dos
veces con una solución de ácido cítrico al 5%. Se secaron los
extractos orgánicos sobre MgSO_{4} y se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice. Se purificó el compuesto del título
mediante cromatografía en columna eluyendo con hexano/acetato de
etilo 1:1 (0,09 g, 5%). EMBR (EE-): 530,1
(M-H)^{-}.
Parte
E
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
(0,09 g, 0,169 mmol) en metanol seguido de la adición de
SnCl_{2}\cdot2 H_{2}O (0,321 g, 1,69 mmol) y se calentó a
reflujo la solución durante 1 h. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida y se agitó el residuo en TFA, se filtró
a través de una capa de Celite® y se purificó el residuo mediante
cromatografía HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (30 mg, 19%). EMBR (EE+): 506,3
(M+H)^{+}.
Parte
F
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
(0,02 g, 0,032 mmol) en THF, se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 48 h, y después a reflujo durante 0,5 h. Se
retiraron los productos volátiles a presión reducida y se purificó
el producto mediante HPLC preparativa (columna C18 en fase inversa,
elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y
se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 1
en forma de un polvo blanco (1,9 mg, 11%). EMBR (EE-): 530,2
(M-H)^{-}.
Parte
A
Se disolvió
(1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido)pirazol-5-carboxilato
de metilo (5,9 g, 19,78 mmol) en una mezcla 1:1:1 de
MeOH/H_{2}O/THF seguido de la adición de NaOH (1,58 g, 39,56
mmol), y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente hasta que
se consumió todo el material de partida según la TLC. Se acidificó
la solución con HCl al 10% y se extrajo el producto con acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica dos veces con salmuera y se secó el
disolvente sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los productos
volátiles a presión reducida, proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido de color tostado (4,00 g, 71%). EMBR (EE-):
539,0
(M-H-CO_{2})^{-}.
Parte
B
Se disolvió ácido
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azidopirazol-5-carboxílico
(4,00 g, 14,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de
cloruro de oxalilo (1,84 ml, 21,11 mmol) y una gota de DMF. Se dejó
agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron
los productos volátiles a presión reducida y se secó el residuo a
alto vacío durante 1 h. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}
seguido de la adición de DMAP (3,44 g, 28,15 mmol) y
2-fluoro-4-bromoanilina
(2,67 g, 14,07 mmol), y se agitó la solución durante una noche a
temperatura ambiente. Se retiraron los productos volátiles a vacío y
se purificó el producto mediante trituración del residuo con
éter/hexanos, proporcionando el compuesto del título (1,50 g, 23%).
EMBR (EE-): 454,0 (M-H)^{-}.
Parte
C
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido-5-[2-fluoro-4-bromofenil)-aminocarbonil]pirazol
(1,50 g, 3,28 mmol) en MeOH, seguido de la adición de cloruro de
estaño (II) dihidratado (6,23 g, 32,88 mmol), y se calentó a reflujo
la solución durante 2 h. Se disolvió la solución en AcOEt y se
alcalinizó mediante la adición de una solución de NaOH al 10%. Se
lavaron los extractos orgánicos dos veces con salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró a través de una capa de gel de sílice y
se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,55 g,
39%). EMBR (EE+): 463,1 (M+H)^{+}.
Parte
D
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-metoxicarbonil-4-amino-5-[2-fluoro-4-bromofenilaminocarbonil]pirazol
(0,55 g, 1,27 mmol) en 25 ml de ácido fórmico al 96% y se calentó a
reflujo durante 3 h. Se retiraron los productos volátiles, se
disolvió el residuo en AcOEt y se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3}. Se secaron los extractos orgánicos sobre una solución
de MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla de gel de
sílice y se retiraron los productos volátiles, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,30 g, 50%).
EMBR (EE+): 473,1 (M+H)^{+}.
Parte
E
Se disolvieron
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2-fluoro-4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,30 g, 0,633 mmol), TBAB (0,02 g, 0,06 mmol), Na_{2}CO_{3}
acuoso (2 M, 0,7 ml, 0,88 mmol) y
2-(N-terc-butil)fenilsulfonamida
del ácido bórico (0,22 g, 0,88 mmol) en 100 ml de benceno, y se
desgasificaron con nitrógeno durante 30 minutos. Después de la
purga, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,036 g, 0,03 mmol) y se agitó la solución durante una noche a
reflujo. Se diluyó la solución con AcOEt, se lavó dos veces con
salmuera y se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se retiraron los productos volátiles a presión reducida.
La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con
hexano/AcOEt 1:1, proporcionó 0,20 g (52%) de una sulfonamida de
terc-butilo. Se disolvió este compuesto (0,20
g, 0,33 mmol) en 25 ml de TFA y se calentó a reflujo durante 1 hora.
Se retiraron los productos volátiles a presión reducida y se
purificó el producto mediante HPLC en fase inversa (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título
del ejemplo 2 en forma de un sólido blanco. EMBR (EE+):
550,2 (M+H)^{+}.
550,2 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se disolvió
(1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido)pirazol-5-carboxilato
de metilo del ejemplo 1, parte C (14,0 g, 46,94 mmol) en una
solución de THF/H_{2}O 1:1, seguido de la adición de hidróxido de
litio monohidratado (5,90 g, 140,84 mmol), y se agitó la solución a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se acidificó la solución con
HCl, se extrajeron los extractos orgánicos con AcOEt y se lavaron
con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró a
través de una almohadilla de sílice y se retiraron los productos
volátiles a presión reducida, proporcionando 8,72 g (65%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. EMBR
(EE-): 283,1 (M-H)^{-}.
Parte
B
Se añadieron cloruro de oxalilo (3,78 ml, 43,38
mmol) y una gota de DMF a una solución de ácido
(1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido)pirazol-5-carboxílico
(8,22 g, 28,92 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Se dejó agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida y se secó el residuo a alto vacío
durante 1 hora. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} seguido
de la adición de DMAP (7,06 g, 57,84 mmol) y
2-fluoro-4-bromoanilina
(5,49 g, 28,92 mmol), y se agitó la solución durante una noche a
temperatura ambiente. Se retiraron los productos volátiles a vacío y
se purificó el producto mediante trituración del residuo con
hexano/éter, proporcionando 7,9 g (66%) del compuesto del título en
forma de un sólido. EMBR (EE-): 454,0/456,0
(M-H)^{-}.
Parte
C
Se enfrió una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido-5-[(2-fluoro-4-bromofenil)aminocarbonil]pirazol
(1,00 g, 2,32 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH:AcOMe en un baño de
hielo/agua. Se burbujeó HCl gaseoso a través de la solución enfriada
durante 15 minutos y se agitó la solución, con calentamiento hasta
temperatura ambiente, durante una noche. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida seguido de la adición de 25 ml de MeOH
y 20 ml de HCl 1 M, y se agitó la solución resultante a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se diluyó la solución con AcOEt, se lavó
con salmuera, se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4},
se filtraron a través de una capa de gel de sílice y se retiraron
los productos volátiles a presión reducida, proporcionando 0,99 g
(95%) del compuesto del título en forma de un sólido de color
tostado. EMBR (EE+): 458,1/460,1 (M+H)^{+}.
Parte
D
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado
(6,23 g, 32,88 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-4-azido-5-[(2-fluoro-4-bromofenil)aminocarbonil]pirazol
(0,99 g, 2,20 mmol) en metanol, y la solución se calentó a reflujo
durante 2 h. Se disolvió la solución en AcOEt y se alcalinizó
mediante la adición de una solución de NaOH al 10%. Se lavaron los
extractos orgánicos dos veces con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró a través de una capa de gel de sílice y se
secó a vacío. Se disolvió el residuo en 50 ml de ácido fórmico al
95% y se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida, se calentó el residuo en metanol y se
filtró, proporcionando 0,69 g (68%) del compuesto del título en
forma de un sólido. EMBR (EE+): 458,1/460,1 (M+H)^{+}.
Parte
E
Se disolvieron
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2-fluoro-4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,69 g, 1,50 mmol), TBAB (0,048 g, 0,15 mmol), Na_{2}CO_{3}
acuoso (2 M, 3,0 ml, 6,0 mmol) y ácido
2-(terc-butilaminosulfonil)fenilbórico
(0,54 g, 2,1 mmol) en 100 ml de benceno, y se desgasificó con
nitrógeno durante 30 minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,087 g, 0,075
mmol) y se agitó la solución durante una noche a reflujo. Se diluyó
la solución con AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se secaron
los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron
los productos volátiles a presión reducida. Se purificó el compuesto
del título mediante cromatografía en columna eluyendo con
hexano/AcOEt 1:1, proporcionando 0,26 g (29%) del compuesto del
título. EMBR (EE+): 573,3 (M+H)^{+}.
Parte
F
Se calentó a reflujo durante 1 hora una solución
de
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-N-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,26 g, 0,44 mmol) en 25 ml de TFA. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida y se purificó el producto mediante HPLC
en fase inversa (columna C18 en fase inversa, elución con un
gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 3 en forma de un
sólido blanco. EMBR (EE+): 535,2 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se disolvió anisidina (55,0 g, 446,57 mmol) en
675 ml de agua seguido de la adición de 98,1 ml (1,1 mmol) de HCl
concentrado, y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se disolvió
NaNO_{2} (40,05 g, 580,54 mml) en 100 ml de agua y se añadió en
varias porciones. Se agitó la solución durante 10 minutos y se
vertió en un matraz que contenía una solución de 44,25 g (446,57
mmol) de cianoacetato de metilo y acetato de sodio trihidratado
(133,69 g, 446,57 mmol) en una solución de metanol y agua (108:225
ml). Se formó inmediatamente un precipitado amarillo fuerte, se
aisló mediante filtración con succión y se secó en un liofilizador,
proporcionando 82,0 g (79%) del compuesto del título en forma de un
sólido amarillo. EMBR (EE+): 232,1
(M-H)^{-}.
Parte
B
Se disolvieron
\alpha-ciano-\alpha-(metoxicarbonil)-4-metoxifenilhidrazinimina
(105,7 g, 455,2 mmol), bromoacetato de
terc-butilo (106,5 g, 546,2 mmol) y carbonato
de potasio (157,3 g, 1,13 mmol) en
N,N-dimetilformamida y se calentó a 100ºC
durante varias horas. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y
se lavó 4 veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una capa de gel de sílice
y se retiraron los productos volátiles. Se obtuvo el compuesto del
título en forma de un líquido viscoso oscuro y se utilizó sin
purificación adicional (136,7 g, 86%). EMBR
(NH_{3}-Cl): 348,3 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se añadió NaNO_{2} (4,02 g, 58,34 mmol) a una
solución de
(1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-4-amino)pirazol-5-carboxilato
de terc-butilo (16,89 g, 48,62 mmol) en 100
ml de TFA a 0ºC, y se agitó la mezcla durante 45 min. Se disolvió
NaN_{3} (3,79 g, 58,34 mmol) en la cantidad mínima de agua y se
añadió en porciones a la solución de TFA. Se dejó agitar la solución
a 0ºC durante 45 min y se añadió lentamente a una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se diluyó la solución con acetato de etilo
y se lavó tres veces con agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl
acuoso al 10% y se extrajo con AcOEt. Se secaron los extractos
orgánicos sobre MgSO_{4} y se filtraron a través de una
almohadilla de gel de sílice. Se obtuvo el producto aclarando el gel
de sílice con AcOEt:MeOH 1:1. Se retiraron los productos volátiles a
presión reducida, proporcionando 3,0 g (32%) del compuesto del
título en forma de un sólido de color tostado. EMBR (EE-): 316,1
(M-H)^{-}.
Parte
D
Se añadieron cloruro de oxalilo (1,24 ml, 14,18
mmol) y una gota de DMF a una solución de ácido
(1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-4-azido)pirazol-5-carboxílico
(3,00 g, 9,45 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida y se secó el residuo a alto
vacío durante 1 hora. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}
seguido de la adición de DMAP (4,0 g, 33,1 mmol) y
4-bromoanilina (1,62 g, 9,45 mmol), y se agitó la
solución durante una noche a temperatura ambiente. Se retiraron los
productos volátiles a vacío y se purificó el producto mediante
trituración del residuo con éter/hexanos, proporcionando el
compuesto del título (1,5 g, 33%). EMBR (EE-): 454,0
(M-H)^{-}.
\newpage
Parte
E
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado
(0,43 g, 2,28 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-4-azido-5-[4-bromofenilamino-carbonil]pirazol
(1,5 g, 3,18 mmol) en isopropanol, y la solución se calentó durante
5 minutos. Se filtró la solución a través de una capa de gel de
sílice y se aclaró la sílice con AcOEt. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida y se calentó a reflujo el residuo
durante 2 horas en ácido fórmico al 95%. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida, se lavó el residuo sólido con AcOEt
frío y se recogió mediante filtración con succión, proporcionando
1,44 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido. EMBR
(EE+): 455,1/457,1 (M+H)^{+}.
Parte
F
Se desgasificó una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,60 g, 1,32 mmol), TBAB (0,04 g, 0,13 mmol), Na_{2}CO_{3}
acuoso (2 M, 2,6 ml, 5,28 mmol) y ácido
2-(terc-butilaminosulfonil)fenilbórico
(0,47 g, 1,84 mmol) en 100 ml de benceno con una corriente de
nitrógeno durante 30 minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,076 g, 0,066
mmol) y se agitó la solución durante una noche a reflujo. Se diluyó
la solución con AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se secaron
los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna (elución con hexano/AcOEt
1:1), proporcionando 0,2 g (52%) de una
terc-butilsulfonamida. Se disolvió una
porción de este compuesto (0,08 g, 0,136 mmol) en 30 ml de TFA y se
calentó a reflujo durante 1 hora. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida y se purificó el producto mediante HPLC
en fase inversa (columna C18 en fase inversa, elución con un
gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 4 en forma de un
sólido blanco. EMBR (EE+): 532,2 (M+H)^{+}.
Se añadió LiOH (120 mg, 2,82 mmol) a una solución
de
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 4, parte F (150 mg, 0,28 mmol) en una mezcla de
MeOH:H_{2}O 1:1, y se siguió la reacción mediante TLC. Se inactivó
la solución mediante la adición de HCl al 10% hasta acidez por
tornasol, se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 5 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE): 516,1 (M-H)^{-}.
Se añadieron 25 ml de amoniaco acuoso (al 28%) a
una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 4, parte F (1,00 g, 1,70 mmol) en 20 ml de
1,4-dioxano, y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó la solución con AcOEt y se
lavó con 100 ml de salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtró a través de una almohadilla de gel de
sílice y se retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se
disolvió el residuo (0,08 g, 0,139 mmol) en 30 ml de TFA y se
calentó a reflujo durante 1 h. Se retiraron los productos volátiles
a presión reducida, se purificó el producto mediante HPLC en fase
inversa (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 6 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 535,1 (M+H)^{+}.
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,33 g, 2,18
mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 6, parte A (0,25 g, 0,436 mmol) en 50 ml de benceno
anhidro, y se dejó calentar a reflujo la reacción durante 3 horas.
Se inactivó la reacción con H_{2}O, se extrajo el producto con
AcOEt, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles
a presión reducida. Se disolvió el residuo en 30 ml de TFA y se
calentó a reflujo durante 1 hora. Se retiraron los productos
volátiles a presión reducida y se purificó el producto mediante HPLC
en fase inversa (columna C18 en fase inversa, elución con un
gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 7 en forma de un
sólido blanco. EMBR (EE+): 499,2 (M+H)^{+}.
Se añadió Pd/C al 10% (50 mg) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 7, parte A (0,50 g, 1,00 mmol) en 75 ml de EtOH absoluto
que contiene 1 ml de TFA, y se agitó la reacción durante una noche
con un balón de gas H_{2}. Se filtró la solución a través de una
capa de Celite®, se retiraron los productos volátiles a presión
reducida y se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 8 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 503,3 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se disolvió anisidina (110 g, 0,89 ml) en 1 l de
agua seguido de la adición de 196 ml (2,35 mmol) de HCl concentrado,
y después se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se disolvió
NaNO_{2} (67,8 g, 0,98 mmol) en 250 ml de agua y se añadió en
varias porciones. Se agitó la solución durante 15 minutos y después
se vertió en un matraz que contenía una solución de cianoacetato de
etilo (111 g, 0,98 mmol) y acetato de sodio trihidratado (267 g,
1,96 mmol) en 215 ml de metanol y 450 ml de agua a 0ºC. Se formó
inmediatamente un precipitado amarillo fuerte. Después de 30
minutos, se aislaron 187 g (84%) del compuesto del título mediante
filtración con succión y se utilizó sin purificación adicional.
Parte
B
Se disolvieron
\alpha-ciano-\alpha-(etoxicarbonil)-4-metoxifenilhidrazinimina
(81,8 g, 331 mmol), bromoacetato de metilo (55,7 g, 364 mmol) y
carbonato de potasio (114 g, 827 mmol) en
N,N-dimetilformamida y se calentó a 100ºC
durante varias horas. Se diluyó la solución con acetato de etilo y
se lavó 4 veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una capa de gel de sílice
y se retiraron los productos volátiles. Se purificó el compuesto del
título disolviéndolo en dietiléter caliente y recogiendo los sólidos
(24,3 g, 23%) que se formaron tras enfriamiento por filtración. Este
material se utilizó sin purificación adicional.
Parte
C
Se disolvió
(1-[4-metoxifenil]-4-amino)pirazol-3,5-dicarboxilato
de 3-etil-5-metilo
(41,0 g, 128,4 mmol) en TFA y se enfrió a 0ºC seguido de la adición
en porciones de NaNO_{2} (10,6 g, 154,1 mmol), y después se agitó
la reacción a esa temperatura durante 45 min. Se disolvió NaN_{3}
(10,0 g, 154,1 mmol) en la cantidad mínima de agua y se añadió en
porciones a la solución de TFA. Se dejó agitar la solución a 0ºC
durante 45 min y se añadió lentamente a una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. Se diluyó la solución con acetato de etilo y se lavó
dos veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre
MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla de gel de
sílice y se retiraron los productos volátiles. Se recristalizó el
residuo con éter/hexanos, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido de color tostado (39,9 g, 90%). EMBR (EE+): 346,1
(M+H)^{+}.
Parte
D
Se añadió hidróxido de litio (0,97 g, 40,5 mmol)
a una solución de
(1-[4-metoxifenil]-4-azido)pirazol-3,5-dicarboxilato
de 3-etil-5-metilo
(14,0 g, 40,5 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de agua, y
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante varias horas. Se
diluyó la reacción con agua y hexanos y se alcalinizó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la fase orgánica. Se
acidificó la fase acuosa con HCl acuoso y se extrajo después con
acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, proporcionando 10,1 g
(75%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación.
EMBR (EE+): 332,1 (M+H)^{+}.
Parte
E
Se añadieron cloruro de oxalilo (0,60 ml, 6,80
mmol) y una gota de DMF a una solución de ácido
(1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-4-azido)pirazol-5-carboxílico
(1,50 g, 4,52 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida y se secó el residuo a alto
vacío durante 1 hora. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}
seguido de la adición de DMAP (1,38 g, 11,3 mmol) y
4-(2-metilimidazol-1'-il)anilina
(0,78 g, 4,52 mmol), y se agitó la solución durante una noche a
temperatura ambiente. Se retiraron los productos volátiles a vacío,
se suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró a través de
una almohadilla de gel de sílice. Se obtuvo el producto aclarando el
gel de sílice con metanol. Se retiraron los productos volátiles a
vacío y se utilizó el residuo sin purificación adicional. Se
disolvió el producto bruto en etanol, después se añadió cloruro de
estaño (II) dihidratado (2,57 g, 13,6 mmol) y se calentó la solución
durante 15 minutos. Se diluyó la solución con acetato de etilo, se
lavó con hidróxido de sodio acuoso al 10% y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se retiraron los productos volátiles a presión
reducida. Se calentó a reflujo el residuo durante 2 horas en ácido
fórmico al 95%. Se retiraron los productos volátiles a presión
reducida, se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
0,16 g del compuesto del título del ejemplo 9 en forma de un sólido
blanco. EMBR (EE+): 471,2 (M+H)^{+}.
Se añadieron 20 ml de amoniaco acuoso (al 28%) a
una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 9, parte E (0,50 g, 0,85 mmol) en 20 ml de
1,4-dioxano, y se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó la solución con AcOEt y se
lavó con 100 ml de salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4} y se retiraron los productos volátiles a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 10 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 442,1 (M+H)^{+}.
Ejemplos 11 y
12
Parte
A
Se añadieron cloruro de oxalilo (1,42 ml, 16,3
mmol) y una gota de DMF a una solución de ácido
(1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-4-azido)pirazol-5-carboxílico
del ejemplo 9, parte D (3,6 g, 10,9 mmol) en 40 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se retiraron los productos volátiles a presión
reducida y se secó el residuo a alto vacío durante 1 hora. Se
disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de
DMAP (3,32 g, 27,2 mmol) y 4-bromoanilina (1,86 g,
10,9 mmol), y se agitó la solución durante una noche a temperatura
ambiente. Se retiraron los productos volátiles a vacío y se purificó
el producto mediante trituración del residuo con éter/hexanos,
proporcionando el compuesto del título (2,6 g, 49%). EMBR (EE+):
485,0/487,0 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado
(3,07 g, 16,2 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxi-
carbonil)-4-azido-5-[4-bromofenilamino-carbonil]pirazol (2,62 g, 5,40 mmol) en etanol, y se calentó la solución durante 15 minutos. Se filtró la solución a través de una capa de gel de sílice y se aclaró la sílice con AcOEt. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida y se calentó a reflujo el residuo durante 2 horas en ácido fórmico al 95%. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida, se lavó el residuo sólido con AcOEt frío y se recogió mediante filtración con succión, proporcionando 1,1 g (44%) del compuesto del título en forma de un sólido. EMBR (EE+): 469,0/471,0 (M+H)^{+}.
carbonil)-4-azido-5-[4-bromofenilamino-carbonil]pirazol (2,62 g, 5,40 mmol) en etanol, y se calentó la solución durante 15 minutos. Se filtró la solución a través de una capa de gel de sílice y se aclaró la sílice con AcOEt. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida y se calentó a reflujo el residuo durante 2 horas en ácido fórmico al 95%. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida, se lavó el residuo sólido con AcOEt frío y se recogió mediante filtración con succión, proporcionando 1,1 g (44%) del compuesto del título en forma de un sólido. EMBR (EE+): 469,0/471,0 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se desgasificó una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(1,1 g, 2,34 mmol), TBAB (0,07 g, 0,23 mml), Na_{2}CO_{3} acuoso
(2 M, 5,0 ml, 9,3 mmol) y ácido 2-formilfenilbórico
(0,49 g, 3,28 mmol) en 30 ml de benceno con una corriente de
nitrógeno durante 15 minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,14 g, 0,12
mmol) y se agitó la solución durante una noche a reflujo. Se diluyó
la solución con AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró a través de una capa de gel de sílice y
se retiraron los productos volátiles a presión reducida,
proporcionando el compuesto del título, que se utilizó sin
purificación adicional. EMBR (EE+): 495,1 (M+H)^{+}.
Parte
D
Se añadieron gota a gota pirrolidina (0,77 g,
10,8 mmol) y ácido acético a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-na
(2,68 g, 5,42 mmol) en 20 ml de dimetilformamida hasta un pH de
aproximadamente 5-6. Se añadió después
cianoborohidruro de sodio (0,68 g, 10,8 mmol) y se dejó agitar la
solución resultante durante 18 horas. Se inactivó la mezcla de
reacción con agua y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso
saturado y acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con
agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se retiraron los
productos volátiles a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC
prep. (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA), proporcionando 0,3 g (10%) del
compuesto del título del ejemplo 11 y 0,5 g (17%) del compuesto del
título del ejemplo 12. Ejemplo 11: EMBR (EE+): 550,2
(M+H)^{+}. Ejemplo 12: EMBR (EE+): 552,2
(M+H)^{+}.
Se añadieron 20 ml de amoniaco acuoso (al 28%) a
una solución de sal de ácido trifluoroacético de
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 11, parte D (0,32 g, 0,48 mmol) en 20 ml de
1,4-dioxano, y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó la solución con AcOEt y se
lavó con 100 ml de salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, y se retiraron los productos volátiles a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 13 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 521,1 (M+H)^{+}.
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,24 g, 1,57
mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 13 (0,20 g, 32 mmol) en 10 ml de benceno anhidro, y la
reacción se dejó calentar a reflujo durante 4 horas. Se inactivó la
solución con H_{2}O y se retiraron los productos volátiles a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase
inversa (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 14 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 503,1 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejempo 9, parte E, se preparó el compuesto del título del ejemplo
15. EMBR (EE+): 532,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se añadieron 44 ml de HCl concentrado a una
solución de o-toluidina (20,0 g, 187 mmol) en 320 ml
de agua a 0ºC, seguido de nitrito de sodio (16,7 g, 243 mmol) en
porciones. Se agitó la solución durante 15 minutos y después se
vertió en un matraz que contenía una solución de cianoacetato de
etilo (21,1 g, 187 mmol) y acetato de sodio trihidratado (55,9 g,
410 mmol) en 100 ml de metanol y 200 ml de agua a 0ºC. Se formó
inmediatamente un precipitado amarillo fuerte. Después de 30
minutos, se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó a vacío,
proporcionando 32,4 g (75%) del compuesto del título, que se utilizó
sin purificación adicional. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,29 (s ancho, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (t,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 4,40 (c, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,40
(t, 3H).
Parte
B
Se disolvieron
\alpha-ciano-\alpha-(etoxicarbonil)-2-metilfenilhidrazinimina
(14,0 g, 60 mmol), bromoacetato de metilo (8,6 ml, 91 mmol) y
carbonato de potasio (31,3 g, 226 mmol) en 150 ml de
N,N-dimetilformamida y se calentó a 100ºC
durante varias horas. Se diluyó la solución con acetato de etilo y
se lavó 4 veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una capa de gel de sílice
y se retiraron los productos volátiles. Se purificó el residuo
mediante cromatografía ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de
etilo 3:1), proporcionando 5,15 g (28%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,30-7,15 (m, 4H), 5,25 (s ancho, 2H), 4,40 (c, 2H),
3,67 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
Parte
C
Se disolvió
1-(2-metilfenil)-4-aminopirazol-3,5-dicarboxilato
de 3-etil-5-metilo
(5,2 g, 17,0 mmol) en 100 ml de TFA y se enfrió a 0ºC, seguido de la
adición de NaNO_{2} (1,4 g, 20,4 mmol), y después se agitó la
reacción a esa temperatura durante 45 minutos. Se disolvió azida de
sodio (1,3 g, 20,4 mmol) en la cantidad mínima de agua y se añadió
en porciones a la solución de TFA. Se dejó agitar la solución a 0ºC
durante 45 min y se añadió lentamente a una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. Se diluyó la solución con acetato de etilo y se lavó
dos veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre
MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla de gel de
sílice y se retiraron los productos volátiles. Se trituró el residuo
con éter, proporcionando una azida bruta que se utilizó sin
purificación.
Se añadió hidróxido de litio (60 mg, 2,7 mmol) a
una solución de 1,0 g (3,0 mmol) del residuo en 20 ml de
tetrahidrofurano y 20 ml de agua, y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante varias horas. Se diluyó la reacción con
agua y hexanos y se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. Se separó la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa
con HCl acuoso y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron, proporcionando 0,65 g (69%) del compuesto del
título, que se utilizó sin purificación adicional. EMBR (EE-): 314,2
(M-H)^{+}.
Parte
D
Se añadieron cloruro de oxalilo (0,29 ml, 3,3
mmol) y una gota de DMF a una solución de ácido
1-(2-metilfenil)-3-(etoxicarbonil)-4-azidopirazol-5-carboxílico
(0,69 g, 2,2 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida y se secó el residuo a alto
vacío durante 1 hora. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2},
seguido de la adición de DMAP (0,81 g, 6,6 mmol) y clorhidrato de
[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]amina
(0,62 g, 2,2 mmol), y la solución se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. Se retiraron los productos volátiles a vacío y
se suspendió el residuo en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se retiraron
los productos volátiles a vacío, proporcionando 1,0 g (83%) del
compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
EMBR (EE-): 543,1 (M-H)^{-}.
Parte
E
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado
(1,22 g, 5,4 mmol) a una solución de
1-(2-metilfenil)-3-(etoxicarbonil)-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
(0,98 g, 1,8 mmol) en etanol absoluto, y se calentó la solución
durante 15 minutos. Se filtró la solución a través de una capa de
gel de sílice y se aclaró la sílice con AcOEt. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida y se calentó a reflujo el
residuo durante 2 horas en ácido fórmico al 95%. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida y se purificó el residuo
sólido mediante cromatografía ultrarrápida (elución con
hexanos/acetato de etilo 1:1), proporcionando 0,21 g (22%) del
compuesto del título en forma de un sólido. EMBR (EE+): 529,2
(M+H)^{+}.
\newpage
Parte
F
Se añadieron
N-bromosuccinimida (0,08 g, 0,44 mmol) y una
pequeña cantidad de AlBN a una solución de
1-(2-metilfenil)-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,21 g, 0,4 mmol) en 50 ml de tetracloruro de carbono. Se agitó la
reacción a reflujo durante 5 h y después se enfrió y se diluyó con
acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, proporcionando
0,24 g (99%) del compuesto del título, que se utilizó sin
purificación adicional. EMBR (EE+): 607,0/609,0
(M+H)^{+}.
Parte
G
Se añadió azida de sodio (0,04 g, 0,6 mmol) a una
solución de
1-[2-bromometilfenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,24 g, 0,4 mmol) en 20 ml de dimetilformamida, y se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vertió la reacción
en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío, proporcionando 0,21 g (91%) de una azida, que se utilizó sin
purificación adicional. Se suspendió esta azida en 20 ml de etanol
absoluto y 10 ml de tetrahidrofurano, y se añadió después cloruro de
estaño (II) dihidratado (0,061 g, 0,27 mmol). Se dejó agitar la
reacción a reflujo durante 18 h. Se retiraron los productos
volátiles a vacío y se se purificó el residuo mediante HPLC prep.
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 16 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 544,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se preparó este intermedio en cuatro etapas con
10% de rendimiento global mediante el siguiente esquema de
reacciones. Se trató 4-bromoanilina comercialmente
disponible con etilencetal de
5-cloro-2-pentanona
comercialmente disponible en dimetilformida en presencia de
carbonato de potasio durante 3 días. Se trató la anilina alquilada
bruta con cloruro de etiloxalilo en THF en presencia de
trietilamina. Se consiguió la hidrólisis del cetal tratándolo con
HCl acuoso, y se sometió el material resultante a condiciones de
ciclación de Dieckmann (NaOMe, metanol). Se purificó la
dioxopiperidina bruta mediante cromatografía ultrarrápida (elución
con hexanos/acetato de etilo 4:1), proporcionando el compuesto del
título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,56 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8 Hz), 3,60 (t, 2H),
3,28 (t, 2H), 2,30 (s, 3H). EMBR (EE+): 281,0
(M+H)^{+}.
Parte
B
Se añadió 3-cianofenilhidrazina a
una solución de
1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioxopiperidina
en ácido acético glacial. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo
durante 3 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se
retiraron los productos volátiles y se suspendió el residuo en
acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con bicarbonato
de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron.
Se disolvió el residuo en benceno y se añadió
después bromuro de tetrabutilamonio, Na_{2}CO_{3} acuoso y ácido
2-(terc-butilaminosulfonil)fenilbórico.
Se desgasificó esta solución con una corriente de nitrógeno durante
30 minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilsfosfina)paladio (0) y se agitó la
solución durante una noche a reflujo. Se diluyó la solución con
AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se secaron los extractos
rgánicos sobre MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los productos
volátiles a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna (elución con hexano/AcOEt 1:1),
proporcionando un compuesto bifenilo intermedio.
Se disolvió este material en 50 ml de metanol
anhidro y se enfrió a 0ºC. Se burbujeó HCl gaseoso a través de la
solución durante aproximadamente 30 min (hasta que se saturó la
solución). Se selló después el matraz y se dejó reposar durante 16 h
a 0ºC. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el
sólido resultante en metanol anhidro, se añadió carbonato de amonio
y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se
concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el residuo en
ácido trifluoroacético y se agitó a reflujo durante 20 minutos. Se
retiraron los productos volátiles a vacío y se purificó el residuo
mediante HPLC prep. (columna C18 en fase inversa con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 17 en forma de un polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
9,40 (s ancho, 1,5 H), 9,28 (s ancho, 1,5 H), 8,04 (ds, 2H), 7,94
(d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,78-7,48 (m, 4H),
7,40-7,30 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,30
(s, 3H). EMBR (EE+): 501,0 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadió HCl conc. (50 ml) a una solución de
2-(trifluoroacetamidometil)anilina (6,5 g, 0,029 mmol),
preparada a partir de 2-(aminometil)anilina y
trifluoroacetato de etilo en un baño de hielo. Se mantuvo la
temperatura a ente 0ºC y 10ºC y se añadió nitrito de sodio (2 g,
0,029 mol) en agua (40 ml). Se agitó el diazonio en frío durante 2
h, después se añadió lentamente cloruro estannoso dihidratado (15,4
g, 0,069 mmol) en HCl conc. (5 ml) y agua (50 ml). Se agitó la
reacción durante 0,5 h, se saturó con NaCl, se extrajo con éter, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se combinó una porción de la
sal de hidrazina de estaño bruta (2 g) con
1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioxopiperidina
del ejemplo 17, parte A (0,46 g, 1,5 mmol) y ácido acético (20 ml),
y se calentó a reflujo durante 8 h. Se concentró la reacción, se
suspendió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}
saturado y NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (elución
con hexanos/acetato de etilo 1:1), proporiconando 0,24 g (32%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EMBR
(EE+):
507/509 (M+H)^{+}.
507/509 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se añadieron
2-terc-butilsulfonamida del
ácido bencenobórico (0,16 g, 0,62 mmol) y fosfato de potasio
tribásico (0,2 g, 1,4 mmol) a una solución de
1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,24 g, 0,47 mmol) en dioxano (15 ml), y se desgasificó la mezcla
con N_{2} durante 0,5 h. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg) y se
calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se filtró la reacción a
través de Celite® y se concentró el filtrado. Se añadió ácido
trifluoroacético (10 ml) al residuo bruto y se calentó la mezcla a
reflujo durante 0,25 h. Se concentró la reacción y se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida (elución con
hexanos/acetato de etilo 2:1), proporcionando 0,13 g (49%) de la
trifluoroacetamida en forma de una espuma de color tostado. Se
dispuso la trifluoroacetamida en MeOH (10 ml), agua (2 ml) y
K_{2}CO_{3} (0,15 g), y se calentó a reflujo durante 4 h. Se
concentró la reacción, se acidificó con TFA, se purificó mediante
HPLC prep. (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 18 en forma de un polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,19 (s ancho, 2H), 8,05 (dd, J= 1,1, 7,4 Hz, 1H),
7,65-7,28 (m, 13H), 4,17 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,88
(m, 2H), 3,01 (t, J= 6,2, 2H), 2,31 (s, 3H). EMBR (EE+): 488,3
(M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadió clorhidrato de cloruro de
3-ciano-4-fluorofenilhidrazinestannilo
(0,39 g, 1,16 mmol) a
1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioxopiperidina
del ejemplo 17, parte A (0,3 g, 0,97 mmol) en ácido acético (20 ml),
y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Se concentró la
reacción, se suspendió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente
con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice utilizando hexanos/acetato de etilo 1:1 como eluyente
proporcionó 0,31 g (76%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,88 (m, 2H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,21 (d, J= 8,4
Hz, 2H), 4,13 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s,
3H). EMBR (EE+): 425,1/427,1 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se añadieron
2-terc-butilsulfonamida del
ácido bencenobórico (0,24 g, 0,95 mmol) y fosfato de potasio
tribásico (0,47 g, 2,2 mmol) a una solución de
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,31 g, 0,73 mmol) en 15 ml de dioxano y se desgasificó la mezcla
con N_{2} durante 0,5 h. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg) y se
calentó la reacción en un baño a 70-80ºC durante 18
h. Se filtró la reacción a través de Celite® y se concentró el
filtrado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice
utilizando hexanos/acetato de etilo 1:1 como eluyente proporcionó
0,24 g (59%) de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,18 (dd, J= 1,4, 7,7 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H),
7,59 (m, 4H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 (dd, J= 1,5, 7,5 Hz,
1H), 7,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H),
3,68 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,36 (3H, s), 1,04 (s, 9H). EMBR (EE+):
580,3 (M+Na)^{+}.
Parte
C
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
y se calentó la mezcla a reflujo durante 0,25 h. Se concentró la
reacción y se secó el residuo a vacío durante 2 h. Se añadieron DMF
(5 ml), K_{2}CO_{3} (0,18 g, 1,3 mmol) y ácido acetohidroxámico
(97 mg, 1,3 mmol) al residuo bruto y se agitó la reacción a
temperatura ambiente. Después de 0,25 h, se añadieron
K_{2}CO_{3} y ácido acetohidroxámico en exceso para
contrarrestar el TFA residual y se agitó la reacción durante 18 h.
Se añadió agua (10 ml) y se separó por filtración el precipitado. Se
acidificó el sólido en TFA/CH_{3}CN, se concentró y se purificó
mediante HPLC prep. (columna C18 en fase inversa, elución con un
gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 19 en forma de un
polvo blanco. EMBR (EE+): 515,2 (M+H)^{+}, 537
(M+Na)^{+}.
Parte
A
Se disolvió ácido
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azidopirazol-5-carboxílico
del ejemplo 2, parte A (2,92 g, 10,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2},
seguido de la adición de cloruro de oxalilo (1,34 ml, 15,4 mmol) y
dos gotas de DMF. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se retiraron los productos volátiles a presión
reducida y se secó el residuo a alto vacío durante 1 h. Se disolvió
el residuo en CH_{2}Cl_{2}, seguido de la adición de DMAP (3,78
g, 30,9 mmol) y 4-bromoanilina (1,77 g, 10,3 mmol),
y se agitó la solución durante una noche a temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó
secuencialmente con HCl acuoso al 10%, bicarbonato de sodio acuoso
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de
una almohadilla de gel de sílice. Se retiraron los productos
volátiles a vacío, proporcionando 3,9 g (87%) del compuesto del
título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,41 (s ancho,
1H), 7,43 (s ap., 4H), 7,31 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).
Parte
B
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (8,0
g, 35,6 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-azido-5-[4-bromofenilaminocarbonil]-pirazol
(3,9 g, 8,9 mmol) en 30 ml de isopropanol, y se agitó la solución a
80ºC durante 2 h. Se enfrió la solución, se disolvió en AcOEt, se
lavó con una solución acuosa de NaOH al 10% y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró a través de una almohadilla de sílice y
se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (3,0 g,
82%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,26 (s, 1H), 7,46 (s ap., 4H), 7,35 (d, 2H), 6,98 (d,
2H), 5,46 (s ancho, 2H), 3,74 (s, 3H).
Parte
C
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-amino-5-[4-bromofenilamino-carbonil]pirazol
(0,60 g, 1,45 mmol) en 5 ml de dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida y se agitó a 100ºC
durante 1 h. Se retiraron los productos volátiles, se disolvió el
residuo en ácido fórmico al 95% y se agitó a 100ºC durante 1 h. Se
retiraron los productos volátiles a vacío, se disolvió el residuo en
AcOEt y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secaron los
extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una
almohadilla de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (0,56 g, 91%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,45 (s, 1H), 7,75 (d ap.,
2H), 7,62 (d ap., 2H), 7,45 (d ap., 2H), 7,05 (d ap., 2H), 3,79 (s,
3H).
Parte
D
Se añadieron ácido
2-formilfenilbórico (0,22 g, 1,43 mmol) y fosfato de
potasio tribásico (0,71 g, 3,33 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,40 g, 0,95 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano. Se
desgasificó esta mezcla con una corriente de nitrógeno durante 15
minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,04 g, 0,035
mmol) y se agitó la solución durante una noche a 100ºC. Se enfrió la
solución, se diluyó con AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se
secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron a
través de una capa de gel de sílice y se concentraron,
proporcionando 0,30 g (71%) del compuesto del título, que era
suficientemente puro como para utilizarse sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (s, 2H),
8,21 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,70-7,40 (m, 9H), 7,00
(d ap., 2H), 3,86 (s, 3H).
\newpage
Parte
E
Se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1,0 mmol)
a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,30 g, 0,67 mmol) en 10 ml de DMF/THF 1:1, y se agitó la reacción
a temperatura ambiente durante 1 h. Se inactivó la reacción con HCl
acuoso al 10% y se diluyó después con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de etilo 2:1),
proporcionando 150 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,53 (s, 1H), 7,65 (d ap., 2H), 7,62-7,54 (m, 5H),
7,42-7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,07 (d ap., 2H),
5,19 (t, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Parte
F
Se añadió tribromuro de fósforo (144 mg, 0,53
mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(120 mg, 0,27 mmol) en 5 m de CH_{2}Cl_{2}, y se dejó agitar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la
reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró a través de una capa de gel de sílice y se
concentró, proporcionando 115 mg de un bromuro bruto. Se añadió
dimetilamina (0,13 ml de una solución 2 M en metanol, 0,26 mmol) a
una porción de este residuo (65 mg, 0,13 mmol) en 2 ml de
acetonitrilo. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente
durante 2 h. Se concentró la reacción y se purificó el residuo
mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con un
gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando 38 mg (50%) del compuesto del título del ejemplo 20
en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,68 (s ancho, 1H), 8,48
(s, 1H), 7,72-7,50 (m, 9H), 7,36 (dd, 1H), 7,07 (d
ap., 2H), 4,30 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (s, 6H). EMBR
(EE+): 477,3 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-amino-5-[4-bromofenilamino-carbonil]pirazol
del ejemplo 20, parte B (1,0 g, 2,4 mmol) en 5 ml de dimetilacetal
de N,N-dimetilacetamida y se agitó a 100ºC
durante 1 h. Se retiraron los productos volátiles, se disolvió el
residuo en ácido acético glacial y se agitó a 100ºC durante 1 h. Se
retiraron los productos volátiles a vacío, se disolvió el residuo en
AcOEt y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secaron los
extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una
almohadilla de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (0,95 g, 90%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (d ap., 2H), 7,58 (d
ap., 2H), 7,37 (d ap., 2H), 7,04 (d ap., 2H), 3,78 (s, 3H), 2,15 (s,
3H).
Parte
B
Se añadieron ácido
2-formilfenilbórico (0,12 g, 0,83 mmol) y fosfato de
potasio tribásico (0,41 g, 1,93 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-5-metilpirimidin-7-ona
(0,24 g, 0,55 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano. Se
desgasificó esta mezcla con una corriente de nitrógeno durante 15
minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g) y se
agitó la solución a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la solución, se
diluyó con AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se secaron los
extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtró a través de una capa
de gel de sílice y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de etilo
2:1), proporcionando 0,10 g (40%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (s, 1H),
8,05 (dd, 1H), 7,69 (td, 1H), 7,65-7,55 (m, 5H),
7,46 (dd, 1H), 7,36 (d ap., 2H), 6,98 (d ap., 2H), 3,83 (s, 3H),
2,38 (s, 3H).
Parte
C
Se añadió dimetilamina (0,34 ml de una solución 2
M en metanol, 0,68 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-5-metilpirimidin-7-ona
(80 mg, 0,17 mmol) en 5 ml de THF, y después triacetoxiborohidruro
de sodio (73 mg, 0,35 mmol) y 2 gotas de ácido acético glacial. Se
dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se
inactivó la reacción con agua y se diluyó con acetato de etilo y
NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lavaron los extractos orgánicos con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando 45 mg (44%) del compuesto del título del ejemplo 21
en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,60 (s ancho, 1H), 7,70
(m, 1H), 7,60 (d ap., 2H), 7,65-7,48 (m, 6H), 7,39
(m, 1H), 7,05 (d ap., 2H), 4,31 (s ancho, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,53
(s, 6H), 2,24 (s, 3H). EMBR (EE+): 491,3 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadieron 22 ml de HCl concentrado a una
solución de o-toluidina (10,0 g, 93,3 mmol) en 160 m
de agua a 0ºC, seguido de nitrito de sodio (8,4 g, 121 mmol) en
porciones. Se agitó la solución durante 15 minutos y después se
vertió en un matraz que contenía una solución de malononitrilo (6,2
g, 93,3 mmol) y acetato de sodio trihidratado (28 g, 205 mmol) en 50
ml de metanol y 100 ml de agua a 0ºC. Se formó inmediatamente un
precipitado amarillo fuerte. Después de 30 minutos, se filtró el
sólido, se lavó con agua y se secó a vacío, proporcionando 16 g
(93%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación
adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,60
(s ancho, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 2,40 (s,
3H).
Parte
B
Se disolvieron
\alpha,\alpha-diciano-2-metilfenilhidrazinimina
(12,0 g, 65,1 mmol), bromoacetato de metilo (9,3 ml, 97,7 mmol) y
carbonato de potasio (22,5 g, 163 mmol) en 100 ml de
N,N-dimetilformamida y se calentó a 100ºC
durante 3 h. Se enfrió la solución, se diluyó con acetato de etilo y
se lavó dos veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una capa de gel de sílice
y se retiraron los productos volátiles. Se purificó el residuo
mediante cromatografía ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de
etilo 3:1), proporcionando 5,1 g (31%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (t, 1H),
7,28 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). EMBR (IEP):
255,1 (M-H)^{-}.
Parte
C
Se añadió NaNO_{2} (1,65 g, 23,9 mmol) a una
solución de
1-(2-metilfenil)-3-ciano-4-aminopirazol-5-carboxilato
de metilo (5,1 g, 19,9 mmol) en 100 ml de TFA a 0ºC, y después la
reacción se agitó a esa temperatura durante 45 min. Se disolvió
azida de sodio (1,55 g, 23,9 mmol) en la cantidad mínima de agua y
se añadió en porciones a la solución de TFA. Se dejó agitar la
solución a 0ºC durante 45 min y se añadió lentamente a una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se diluyó la solución con acetato de
etilo y se lavó dos veces con salmuera. Se secaron los extractos
orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla
de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles,
proporcionando 5,26 g de azida bruta, que se utilizó sin
purificación. Se añadió hidróxido de litio (0,53 g, 22,3 mmol) a una
solución de la azida bruta (5,26 g, 18,6 mmol) en 100 ml de
tetrahidrofurano y 50 ml de agua a 0ºC, y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó la reacción con agua y
acetato de etilo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado. Se separó la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa
con HCl acuoso y se extrajo después con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron, proporcionando 5,18 g del compuesto del título, que
se utilizó sin purificación. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,56 (s ancho, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (m,
2H), 7,15 (d, 1H), 2,03 s, 3H).
Parte
D
Se añadieron cloruro de oxalilo (1,1 ml, 12,6
mmol) y dos gotas de DMF a una solución de ácido
1-(2-metilfenil)-3-ciano-4-azidopirazol-5-carboxílico
(2,25 g, 8,37 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida y se secó el residuo a alto
vacío durante 1 hora. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}
seguido de la adición de DMAP (3,07 g, 25,1 mmol) y clorhidrato de
[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amina
(2,53 g, 8,37 mmol), y se agitó la solución durante una noche a
temperatura ambiente. Se retiraron los productos volátiles a vacío y
se suspendió el residuo en acetato de etilo, se lavó con HCl acuoso
al 10%, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de gel de
sílice. Se retiraron los productos volátiles a vacío, proporcionando
4,1 g (95%) del compuesto del título, que se utilizó sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,94 (d, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,64 (td, 1H),
7,57 (td, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,23
(m, 1H), 7,13 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Parte
E
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado
(2,71 g, 12,0 mmol) a una solución de
1-(2-metilfenil)-3-ciano-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
(2,06 g, 4,0 mmol) en etanol absoluto, y se agitó la solución a
reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción y se concentró. Se
suspendió el residuo en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de
sodio acuoso diluido y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. Se disolvió el residuo en 25 ml de dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida y se agitó a 100ºC
durante 2 h. Se enfrió la reacción y se concentró a vacío. Se
suspendió el residuo en ácido fórmico al 95% y se agitó a 100ºC
durante 2 h. Se enfrió la reacción y se concentró. Se diluyó el
residuo con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 0,60 g
(30%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (dd, 1H),
8,13 (s, 1H), 7,67 (m sim, 2H), 7,50-7,30 (m, 8H),
2,76 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Parte
F
Se añadieron
N-bromosuccinimida (0,13 g, 0,72 mmol) y una
pequeña cantidad de AlBN a una solución de
1-(2-metilfenil)-3-ciano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,30 g, 0,60 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano. Se
agitó la reacción a reflujo durante 16 h, después se enfrió y se
diluyó con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío,
proporcionando 0,35 g de una mezcla 4:1 del bromuro deseado/material
de partida, que se utilizó sin purificación.
Se añadió azida de sodio (0,06 g, 0,9 mmol) a
este residuo en 20 ml de dimetilformamida, y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la reacción en agua y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío,
proporcionando 0,21 g (91%) de una azida, que se utilizó sin
purificación adicional. Se suspendió esta azida en 20 ml de
isopropanol y 10 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió cloruro
de estaño (II) dihidratado (0,41 g, 1,8 mmol). Se dejó agitar la
reacción a reflujo durante 18 h. Se retiraron los productos
volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC prep.
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 22 en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,66 (s, 1H), 8,21 (s ancho, 3H), 8,09 (dd, 1H),
7,80-7,50 (m, 8H), 7,42 (m, 2H), 3,99 (s ancho, 2H),
2,94 (s, 3H). EMBR (EE+): 515,1 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadieron 2,4-dioxovalerato de
etilo (2,33 g, 14,7 mmol) y etóxido de sodio (5,0 ml de una solución
al 21% en peso en etanol, 13,4 mmol) a una solución de
\alpha-bromo-\alpha-trifluorometil-4-metoxifenilhidrazinimina
(2,0 g, 6,7 mmol) en 200 ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el
etanol y se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó
secuencialmente con HCl ac. al 10%, NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de etilo
4:1), proporcionando 0,48 g (20%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37 (d, 2H),
6,97 (d, 2H), 4,27 (c, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,22 (t,
3H).
Parte
B
Se añadió clorhidrato de
4-bromofenilhidrazina (0,94 g, 4,2 mmol) a una
solución de
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-acetilpirazol-5-carboxilato
de etilo (1,5 g, 4,2 mmol) en 100 ml de etanol absoluto, y se agitó
la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Tras el
enfriamiento, precipitó un sólido de la solución. Se filtró la
mezcla y se secó el sólido a vacío, proporcionando 0,77 g (38%) del
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,60-7,45 (m, 6H), 7,00 (d, 2H), 3,85 (s,
3H), 2,69 (s, 3H).
Parte
C
Se añadieron ácido
2-(terc-butilaminosulfonil)fenilbórico
(0,08 g, 0,29 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (7 mg, 0,02 mmol),
carbonato de sodio (0,07 g, 0,63 mmol) y 1 ml de agua a una solución
de
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona
(0,10 g, 0,21 mmol) en 20 ml de benceno. Se desgasificó esta mezcla
con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos, y después se
añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,02
mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se
enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. Se suspendió el residuo en 10 ml de ácido
trifluoroacético, se agitó a reflujo durante 30 min y se concentró a
vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título
del ejemplo 23 en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,01 (dd, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 7,34
(m, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). EMBR (EE+): 556,0
(M+H)^{+}.
Se añadieron ácido
2-formilfenilbórico (0,04 g, 0,29 mmol) y fluoruro
de potasio (0,02 g, 0,42 mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona
de ejemplo 23, parte B (0,10 g, 0,21 mmol) en 10 ml de tolueno y 10
ml de agua. Se desgasificó esta mezcla con una corriente de
nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,02 mmol).
Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se enfrió la
mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} ac.
sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando
0,11 g de un aldehído. Se disolvió este aldehído en 10 ml de DMF y
después se añadió pirrolidina (0,02 ml, 0,26 mmol). Se dejó agitar
esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se ajustó el pH a 6
mediante la adición de ácido acético, y después se añadió
cianoborohidruro de sodio (0,03 g, 0,42 mmol). Se dejó agitar la
reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la
reacción con HCl ac. diluido, se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó
el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución
con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se
liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 24 en
forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,72 (m, 1H),
7,70-7,60 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,35
(m, 1H), 7,06 (d, 2H), 4,39 (s ancho, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (m,
2H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,77 (m, 4H). EMBR (EE+): 560,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se añadió nitrato de amonio (0,92 g, 11,6 mmol) a
una solución de
3-trifluorometilpirazol-5-carboxilato
de
1-[3-ciano-4-fluorofenilo]
(2,30 g, 7,7 mmol) en 70 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó
durante 15 minutos, después se enfrió a 0ºC y se añadió anhídrido
trifluoroacético (5,4 ml, 38,5 mmol). Se dejó agitar la reacción
durante una noche con calentamiento a temperatura ambiente. Se
concentró la reacción, se vertió en agua, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo era una mezcla de compuesto
nitrado y material de partida. Se disolvió en agua caliente y se
filtró el sólido restante (material de partida). Se obtuvo compuesto
del título puro (0,65 g, 25%) extrayendo el agua con acetato de
etilo, secando (MgSO_{4}) y concentrando.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,12 (dd, 1H),
8,00 (m, 1H), 7,58 (t, 1H).
\newpage
Parte
B
Se añadieron cloruro de oxalilo (0,29 ml, 3,3
mmol) y dos gotas de DMF a una solución de
3-trifluorometil-4-nitropirazol-5-carboxilato
de
1-[3-ciano-4-fluorofenilo]
(0,76 g, 2,2 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno. Se dejó agitar
la reacción a temperatura ambiente durante 3 h, cesando en dicho
tiempo el desprendimiento de gas. Se concentró la reacción a vacío.
Se suspendió el residuo en 100 ml de cloruro de metileno y se
añadieron después 4-dimetilaminopiridina (0,81 g,
6,6 mmol) y
4-(1-metilimidazol-2'-il)anilina
(0,38 g, 2,2 mmol). Se dejó agitar la reacción a temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó la reacción con acetato de
etilo, se lavó con HCl ac. al 10%, NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida, proporcionando 0,45 g (41%) del
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta 8,12 (dd, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,70-7,50 (m,
5H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,72 (s, 3H). EMBR (EE+): 500,1
(M+H)^{+}.
Parte
C
Se añadieron cloruro de cobre (I) (0,27 g, 2,7
mmol) y borohidruro de potasio (0,17 g, 3,2 mmol) a una solución de
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-4-nitro-5-[4-(1-metilimidazol-2'-il)aminocarbonil]pirazol
(113 mg, 0,23 mmol) en 20 ml de metanol. Se dejó agitar la reacción
a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la reacción con
acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio sat. y salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se suspendió el residuo en 10 ml
de ácido fórmico al 95% y se agitó a 100ºC durante 2 h. Se enfrió la
reacción y se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, proporcionando el compuesto del título, que se utilizó
sin purificación. EMBR (EE+): 480,2 (M+H)^{+}.
Parte
D
Se añadieron
N-acetilhidroxilamina (0,02 g, 0,33 mmol) y
carbonato de potasio (0,06 g, 0,44 mmol) a una solución de
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(53 mg, 0,11 mmol) en 5 ml de DMF y 1 ml de agua. Se dejó agitar la
reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la
reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC
prep (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 25 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 493,3 (M+H)^{+}.
Se añadieron cloruro de oxalilo (1,90 ml, 21,81
mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida a
una solución de ácido
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-4-azidopirazol-5-carboxílico
(5,77 g, 17,44 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y cloruro
de metileno (200 ml). Se dejó agitar la solución a temperatura
ambiente durante varias horas. Se retiraron los productos volátiles
a presión reducida y se secó el residuo a alto vacío durante varias
horas. Se disolvió después el residuo en 200 ml de cloruro de
metileno seguido de la adición de
4-dimetilaminopiridina (4,44 g, 36,35 mmol) y
[2'-terc-butildimetilsiloximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amina
(4,82 g, 14,54 mmol), y se dejó agitar la solución a temperatura
ambiente durante una noche. Se filtró la solución a través de una
capa de sílice y se retiraron los productos volátiles a vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando
hexano/acetato de etilo 1:1, proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (7,51 g, 67%). EMBR (IEP): 643,2
(M-H)^{-}.
Parte
B
Se disolvió
(1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-4-azido)-5-[(2'-terc-butildimetilsiloximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
(7,51 g, 11,64 mmol) en 300 ml de etanol seguido de la adición de
cloruro estannoso dihidratado (5,52 g, 29,12 mmol), y se calentó la
solución suavemente durante 2 minutos. Se vertió la solución a
través de una almohadilla de gel de sílice y se retiraron los
productos volátiles. Se disolvió el producto bruto en 100 ml de
ácido fórmico al 95% y se calentó a reflujo durante 1 h. Se
retiraron los productos volátiles a vacío y se secó el residuo
durante una noche. Se disolvió después el producto en 200 ml de
etanol y se enfrió en un baño de hielo/agua seguido de la adición de
hidróxido de litio (1,26 g, 3,3 mmol) en 30 ml de agua, y se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la
solución con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secaron los
extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se purificó el
residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 26 en forma de un
sólido blanco. EMBR (IEP): 515,1 (M+H)^{+}.
Se añadió tribromuro de fósforo (0,074 ml, 0,77
mmol) a una solución de
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-hidroximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 26, parte B (0,20 g, 0,39 mmol) en 150 ml de cloruro de
metileno, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una
noche. Se inactivó lentamente la solución con agua y se extrajeron
los extractos orgánicos con acetato de etilo. Se secaron los
extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se disolvió el
bromuro de bencilo bruto (0,22 g, 0,39 mmol) en 50 ml de
acetonitrilo, seguido de la adición de pirrolidina (0,11 ml, 1,34
mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
retiraron los productos volátiles a presión reducida y se purificó
el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución
con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se
liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 27 en
forma de un sólido blanco. EMBR (IEP): 568,2 (M+H)^{+}.
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
(0,60 g, 0,92 mmol) en 200 ml de metanol, seguido de la adición de
50 ml de una solución de hidróxido de amonio al 28%, y se dejó
agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentró la reacción y se purificó el residuo mediante HPLC prep
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 28 en forma de un sólido blanco.
EMBR (IEP): 539,1 (M+H)^{+}.
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-hidroximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,85 g, 1,71 mmol) en 150 ml de cloruro de metileno, seguido de la
adición de tribromuro de fósforo (0,32 ml, 3,42 mmol), y se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó lentamente la
solución con agua y se extrajeron los extractos orgánicos con
acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se retiraron los productos volátiles a
presión reducida. Se disolvió el bromuro de bencilo bruto (0,42 g,
0,75 mmol) en 50 ml de acetonitrilo, seguido de la adición de
clorhidrato de 3-(R)-pirrolidinol (0,55 ml,
4,50 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
retiraron los productos volátiles a presión reducida y se purificó
el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución
con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se
liofilizó, proporcionando 0,2 g (17%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco. EMBR (IEP): 566,3 (M+H)+.
Parte
B
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,120 g, 0,20 mmol) en 200 ml de metanol, seguido de la adición de
50 ml de una solución de hidróxido de amonio al 28%, y se dejó
agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentró la reacción y se purificó el residuo mediante HPLC prep
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 29 en forma de un sólido blanco.
EMBR (IEP): 537,2 (M+H)^{+}.
Se disolvió
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
(0,30 g, 0,59 mmol) en 100 ml de etanol, seguido de la adición de 5
ml de ácido trifluoroacético y una cantidad catalítica de paladio
sobre carbón al 10% (0,03 g), y se agitó la reacción durante una
noche a temperatura ambiente con un balón de gas hidrógeno. Se
filtró la solución a través de una almohadilla de Celite® y se
retiraron los productos volátiles, proporcionando el producto del
título en forma de un sólido gris/blanco (0,30 g, 99%). EMBR (IEP):
510,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Parte
B
Se calentó a reflujo
1-[4-metoxifenil]-3-aminometil-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonilpirazol
(0,30 g, 0,59 mmol) durante 3 horas en 75 ml de ácido fórmico al
95%. Se retiraron los productos volátiles a vacío y se purificó el
residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 30 en forma de un
sólido blanco. EMBR (IEP): 548,1 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadieron 131 ml de agua a una solución de
4-fluoro-3-cianoanilina
(11,78 g, 86,5 mmol) en HCl concentrado (20,2 ml, 173,0 mmol), y se
enfrió la reacción completa en un baño de hielo/agua. Se disolvió
nitrito de sodio (6,5 g, 95,20 mmol) en 20 ml de agua y se añadió
lentamente a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30
minutos, se vertió la solución de diazonio en una solución de
cianoacetato de etilo (7,60 ml, 95,20 mmol) y acetato de sodio
trihidratado (25,91 g, 190,40 mmol) en una mezcla de 21 ml de
metanol y 44 ml de agua a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 20
minutos, formándose durante dicho tiempo un precipitado amarillo
fuerte del compuesto del título. Se aisló el producto y se secó
mediante filtración con succión, proporcionando 8,9 g (39%) de
producto amarillo brillante.
Parte
B
Se disolvieron
\alpha-ciano-\alpha-etoxicarbonil-[4-fluoro-3-cianofenil]hidrazinimina
(4,00 g, 15,37 mmol), bromoacetato de metilo (1,85 ml, 19,98 mmol) y
carbonato de potasio (5,31 g, 38,43 mmol) en
N,N-dimetilformamida y se calentó a 100ºC
durante varias horas. Se diluyó la solución con acetato de etilo y
se lavó 2 veces con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una capa de gel de sílice
y se retiraron los productos volátiles. Se purificó el compuesto del
título disolviéndolo en dietiléter caliente y recogiendo los sólidos
(2,82 g, 55%).
Parte
C
Se disolvió
1-(4-fluoro-3-ciano)fenil-4-aminopirazol-3,5-dicarboxilato
de 3-etil-5-metilo
(2,82 g, 8,48 mmol) en TFA y se enfrió a 0ºC, seguido de la adición
de NaNO_{2} (0,70 g, 10,18 mmol), y después se agitó la reacción a
esa temperatura durante 45 min. Se disolvió NaN_{3} en la cantidad
mínima de agua y se añadió en porciones a la solución de TFA. Se
dejó agitar la solución a 0ºC durante 45 min y se añadió lentamente
a una solución saturada de NaHCO_{3}. Se secaron los extractos
orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla
de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color tostado (0,13 g, 4,2%).
Parte
D
Se disolvió
1-(4-fluoro-3-ciano)fenil-4-azidopirazol-3,5-dicarboxilato
de 3-etil-5-metilo
(0,40 g, 1,11 mmol) en una mezcla de
1,4-dioxano/agua 1:1 y se enfrió en un baño de hielo
y agua. Se predisolvió hidróxido de litio (0,04 g, 1,67 mmol) en la
cantidad mínima de agua y se añadió a la solución con agitación en
una porción. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente
y se siguió la reacción mediante cromatografía en capa fina. Se
extrajo la solución con agua, se acidificó la fase acuosa con ácido
clorhídrico al 10% y se extrajo el producto con acetato de etilo,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,35 g, 92%). EMBR (IEP): 687,2
(2M-H)^{-}.
Se disolvió ácido
1-(4-fluoro-3-ciano)fenil-3-(etoxicarbonil)-4-azidopirazol-5-carboxílico
(0,35 g, 1,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y cloruro de
metileno 1:1 (200 ml), seguido de la adición de cloruro de oxalilo
(0,130 ml, 17,58 mmol) y una gota de
N,N-dimetilformamida. Se dejó agitar la
solución a temperatura ambiente durante varias horas. Se retiraron
los productos volátiles a presión reducida y se secó el residuo a
alto vacío durante varias horas. Se disolvió después el residuo en
200 ml de cloruro de metileno, seguido de la adición de
N,N-dimetilaminopiridina (3,58 g, 29,31 mmol)
y
[2'-terc-butildimetilsiloximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amina
(3,88 g, 11,72 mmol), y se dejó agitar la solución a temperatura
ambiente durante una noche. Se filtró la solución a través de una
almohadilla de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles
a vacío. Se utilizó el residuo sin purificación adicional (0,55 g,
86%). EMBR (IEP): 508,1
(M-OSi(terc-Bu)Me_{2}+H)^{+}.
Parte
F
Se disolvió
(1-(4-fluoro-3-ciano)fenil-3-(etoxicarbonil)-4-azido-5-[2'-terc-butildimetilsiloxi)metil-[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]pirazol
(0,55 g, 0,86 mmol) en 100 ml de etanol, seguido de la adición de
cloruro estannoso dihidratado (0,49 g, 2,57 mmol), y se calentó
suavemente la solución durante varios minutos. Se filtró después la
solución a través de una capa de gel de sílice y se retiraron los
productos volátiles a presión reducida. Se disolvió el residuo en
100 ml de ácido fórmico al 96% y se calentó a reflujo durante 2
horas. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida, se
disolvió el residuo en acetato de etilo, se filtró la solución a
través de una capa de gel de sílice y se retiraron los productos
volátiles a presión reducida. Se purificó el producto del título
mediante cromatografía en columna utilizando hexano:acetato de etilo
1:1, y se aisló en forma de un sólido blanco (0,40 g, 86%). EMBR
(IEP): 560,1 (M+Na)^{+}.
Parte
G
Se disolvió
1-(4-fluoro-3-ciano)fenil-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-formilhidroxi-metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0,40 g, 0,74 mmol) en N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de ácido acetohidroxámico (0,22 g, 2,97 mmol) y carbonato de potasio (0,41 g, 2,97 mmol), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio en 10 ml de etanol a la solución y se calentó a 80ºC durante 1 hora. Se diluyó la solución con agua y el producto precipitó inmediatamente y se aisló mediante filtración. Se purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 31 en forma de un sólido blanco. EMBR (IEP): 523,1 (M+H)^{+}.
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0,40 g, 0,74 mmol) en N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de ácido acetohidroxámico (0,22 g, 2,97 mmol) y carbonato de potasio (0,41 g, 2,97 mmol), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio en 10 ml de etanol a la solución y se calentó a 80ºC durante 1 hora. Se diluyó la solución con agua y el producto precipitó inmediatamente y se aisló mediante filtración. Se purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 31 en forma de un sólido blanco. EMBR (IEP): 523,1 (M+H)^{+}.
Se disolvió
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0,05 g, 0,08 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno, seguido de la adición de tribromuro de fósforo (0,022 ml, 0,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó lentamente la solución con agua y se extrajeron los extractos orgánicos con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se disolvió el bromuro de bencilo bruto en 10 ml de acetonitrilo, seguido de la adición de pirrolidina (0,04 ml, 0,47 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 32 en forma de un sólido blanco. EMBR (IEP): 576,3 (M+H)^{+}.
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0,05 g, 0,08 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno, seguido de la adición de tribromuro de fósforo (0,022 ml, 0,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó lentamente la solución con agua y se extrajeron los extractos orgánicos con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se disolvió el bromuro de bencilo bruto en 10 ml de acetonitrilo, seguido de la adición de pirrolidina (0,04 ml, 0,47 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 32 en forma de un sólido blanco. EMBR (IEP): 576,3 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se disolvieron 4-bromoanilina
(20,0 g, 11,62 mmol) y trietilamina (17,8 ml, 12,78 mmol) en 250 ml
de cloruro de metileno. Se añadió gota a gota cloruro de
6-bromohexanoílo (19,6 ml, 12,78 mmol) mediante un
embudo de adición. Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de
N_{2} durante media hora después de completar la adición. Se
diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, HCl acuoso 1 N,
NaOH acuoso 1 N y salmuera. Se secó después sobre MgSO_{4} y se
concentró hasta un sólido blanco (37,20 g).
Se añadió gota a gota una solución del sólido
anterior en 100 ml de DMF a temperatura ambiente a una mezcla de NaH
(5,00 g de dispersión al 60%, 12,47 mmol) en 150 ml de DMF. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en
atmósfera de N_{2}. Se vertió después en 500 ml de agua y se
extrajo con AcOEt. Se lavó la mezcla orgánica combinada con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite
incoloro. Se purificó después el compuesto del título mediante
cromatografía en gel de sílice eluido con cloruro de metileno,
proporcionando 24,5 g de sólido blanco (78%). EMBR (EE+): 268,0,
270,0 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,69 (m, 2H),
1,82 (m, 6H).
Parte
B
Se disolvió
N,N-diisopropilamina (11,0 ml, 78,4 mmol) en
20 ml de THF seco y se enfrió a 0ºC. Se añadió
n-BuLi (29,4 ml de una solución 2,5 M en hexano). Se
agitó la mezcla a 0ºC en atmósfera de N_{2} durante 30 minutos y
después se enfrió a -78ºC. Se canuló después a una
solución de
N-[4-bromofenil]caprolactama (6,57 g,
24,5 mmol) en 100 ml de THF a -78ºC. Se agitó la mezcla a
-78ºC en atmósfera de N_{2} durante 1 h, y se añadió
metanotiosulfonato de metilo (8,1 ml, 78,4 mmol). Se retiró el baño
de refrigeración, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 12 h. Se inactivó con H_{2}O y se
retiró el THF a vacío. Se disolvió el residuo en AcOEt y se lavó con
agua y salmuera. Se secó después sobre MgSO_{4} y se concentró. La
cromatografía en gel de sílice con 20% de ACOEt en hexano
proporcionó 1,40 g de
N-[4-bromofenil]-3-bis(tiometoxi)caprolactama
y 4,42 g de
N-[4-bromofenil]-3-mono(tiometoxi)caprolactama.
Se volvió a someter la
N-[4-bromofenil]-3-mono(tiometoxi)caprolactama
aislada a las condiciones anteriores, y se aisló un total de 6,38 g
de
N-[4-bromofenil]-3-bis(tiometoxi)caprolactama.
EMBR (AP^{+}): 361,9 (M+H)^{+}.
Se disolvió la
N-[4-bromofenil]-3-bis(tiometoxi)caprolactama
anterior en 100 ml de CH_{3}CN y se añadieron 25 ml de H_{2}O.
Se añadió depsués nitrato de cerio y amonio (38,86 g, 70,89 mmol).
Después de agitar durante 5 minutos, se añadió agua (300 ml) y se
extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la mezcla orgánica combinada
con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se
purificó el producto deseado mediante cromatografía en gel de sílice
eluido con 30% de AcOEt en hexano, proporcionando 1,25 g de aceite
amarillo claro (18%). EMBR (AP^{+}): 283,9 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56 (d, 2H),
7,22 (d, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m,
2H).
\newpage
Parte
C
Se calentaron a reflujo
N-[4-bromofenil]-3-oxocaprolactama
(0,37 g, 1,13 mmol), morfolina (0,25 ml, 2,81 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (cantidad catalítica) con 30 ml
de benceno utilizando un aparato de Dean-Stark en
atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se retiró el disolvente a vacío y
se secó el residuo a vacío, proporcionando
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona.
EMBR (AP^{+}): 351,0, 353,0, (M+H)^{+}.
Se disolvió
4-dimetilaminopiridina (0,13 g, 1,13 mmol) en 5 ml
de cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
anhídrido trifluoroacético (0,16 ml, 1,13 mmol). Se agitó la mezla a
0ºC durante media hora, y se añadió una solución de
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona
en 5 ml de cloruro de metileno. Se retiró el baño de agua y se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2}
durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de
metileno y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre
MgSO_{4}, se concentró proporcionando
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona
en forma de un aceite marrón. EMBR (AP^{+}): 446,0, 448,0
(M+H)^{+}.
Se calentaron a reflujo el aceite marrón anterior
y clorhidrato de p-metoxifenilhidrazina (0,20 g,
1,13 mmol) con 50 ml de ácido acético en atmósfera de N_{2}
durante 20 h. Se retiró el disolvente, se disolvió el residuo en
AcOEt y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó
sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice con 15-20% de AcOEt en hexano,
proporcionando 0,24 g del producto deseado (40%) y 0,17 g del
regioisómero (28%). EMBR (EE+): 528,0 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (d, 2H),
7,39 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,04 (t, 2H), 2,22 (m, 2H).
Parte
D
Se calentaron a reflujo
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(0,12 g, 0,23 mmol), ácido
2-(terc-butilaminosulfonil)fenilbórico
(63,0 mg, 0,25 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (4 mg, 5% en
moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (13 mg,
5% en moles) con 20 ml de benceno en atmósfera de N_{2} durante 12
h. Se enfrió la reacción. Se filtró a través de Celite® y se lavó
con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice con 15-30% de AcOEt en hexano,
proporcionando 26 mg del producto deseado (18%) y 96 mg del material
de partida. EMBR (EE+): 613,4 (M+H)^{+}.
Se calentó a reflujo el producto anterior con 10
ml de ácido trifluoroacético durante media hora. Se retiró el
disolvente. Se purificó mediante HPLC prep (columna C18 en fase
inversa, eluido con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,05% de
TFA) y se liofilizó, proporcionando 5,7 mg del compuesto del título
del ejemplo 33 en forma de un polvo blanco (24%). EMBR (EE+): 557,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,12 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,38 (m, 4H),
7,29 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,10 (t, 2H), 2,31 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos mostrados para el ejemplo 1, utilizando
4-bromo-2-fluoroanilina
como material de partida. EMBR (EE+): 575,2 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,15 (d, 1H),
7,57 (m, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,93 (d,
2H), 4,51 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,27
(m, 2H).
Parte
A
Se calentaron a reflujo
1-[4-metoxi-fenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
de la parte C del ejemplo 33 (0,17 g, 0,32 mmol), ácido
2-formilfenilbórico (97,0 mg, 0,64 mmol), fosfato de
potasio (273,0 mg, 1,28 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (19 mg) con 20
ml de dioxano en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se filtró a
través de Celite® y se lavó con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con 10-15%
de AcOEt en hexano, proporcionando 0,10 g del producto deseado
(62%). EMBR (EE+): 506,4 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (s, 1H),
8,02 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (m, 6H), 6,83 (d,
2H), 3,99 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,29 (m, 2H).
Parte
B
Se disolvió el producto de la parte A en 15 ml de
MeOH. Se añadieron pirrolidina (0,049 ml, 0,59 mmol) y NaBH_{4}
(13 mg, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en
atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se inactivó con agua, se extrajo
con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se
purificó mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, eluido con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,05% de TFA) y se
liofilizó, proporcionando 24 mg del compuesto del título del ejemplo
35 en forma de una sal de TFA (18%). EMBR (EE+): 557,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta 7,66 (m, 1H), 7,35-7,56 (m, 9H), 6,98 (d,
2H), 4,40 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,08
(t, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,88 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se calentaron a reflujo
N-[4-bromofenil]-3-oxocaprolactama
(1,31 g, 4,63 mmol), morfolina (1,60 ml, 18,52 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (cantidad catalítica) con 50 ml
de benceno utilizando un aparato Dean-Stark en
atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se retiró después el disolvente a
vacío y se secó el residuo a vacío, proporcionando
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona
en forma de un sólido amarillo. EMBR (AP^{+}): 351,0, 353,0
(M+H)^{+}.
Se disolvió
4-dimetilaminopiridina (0,68 g, 5,56 mmol) en 20 ml
de cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
anhídrido trifluoroacético (0,79 ml, 5,56 mmol). Se agitó la mezcla
a 0ºC durante media hora, y se añadió una solución del sólido
formado anteriormente en 20 ml de cloruro de metileno. Se retiró el
baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se diluyó con cloruro
de metileno y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre
MgSO_{4} se concentró, proporcionando
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona
en forma de un aceite marrón. EMBR (AP^{+}): 446,0, 448,0
(M+H)^{+}.
Se calentaron a reflujo el aceite marrón anterior
y clorhidrato de
3-ciano-4-fluorofenilhidrazina
(1,31 g, 6,95 mmol) con 100 ml de ácido acético en atmósfera de
N_{2} durante 20 h. Se retiró el disolvente, se disolvió el
residuo en AcOEt y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con 15-20%
de AcOEt en hexano, proporcionando 1,06 g del producto deseado
(46%). EMBR (EE+): 493,1 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (m, 2H),
7,54 (d, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,10 (t,
2H), 2,28 (m, 2H).
Parte
B
Se calentaron a reflujo
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(1,06 g, 2,15 mmol), ácido 2-formilfenilbórico (0,65
g, 4,30 mmol), fosfato de potasio (1,83 g, 8,60 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (124 mg) con 80
ml de dioxano en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se filtró a
través de Celite® y se lavó con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con 15-25%
de AcOEt en hexano, proporcionando 0,90 g del producto deseado
(81%). EMBR (EE+): 519,3
(M+H)^{+}.^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 10,02 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,68 (t, 1H),
7,54 (t, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,12 (t,
2H), 2,32 (m, 2H).
Parte
C
Se disolvió
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[2'-formil-[1,1']-bifenil-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(0,90 g, 1,74 mmol) en 20 ml de metanol y se enfrió a 0ºC. Se añadió
NaBH_{4} (76,0 mg, 2,00 mmol). Después de agitar durante media
hora a 0ºC, se inactivó con agua. Se retiró el disolvente. Se
repartió el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se extrajo la
fase acuosa con cloruro de metileno. Se lavó la solución orgánica
combinada con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
hasta una espuma amarilla. El alcohol formado se utilizó como tal en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió
N-acetilhidroxilamina (0,39 g, 5,22 mmol) en
10 ml de DMF. Se añadió carbonato de potasio (0,96 g, 6,96 mmol),
seguido de 2 ml de agua. Después de agitar durante media hora, se
añadió una solución del alcohol anterior en 5 ml de DMF. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2}
durante 12 h. Se añadió agua, se filtró el precipitado y se secó,
proporcionando 0,90 g del producto deseado (97%). EMBR (AP+): 534,2
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,67 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42-7,20 (m,
8H), 4,52 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,06 (s
a, 1H).
Parte
D
Se disolvió
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (0,15 g, 0,28 mmol) en 6 ml de cloruro de metileno seco. Se añadió PBr_{3} (0,037 ml, 0,39 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 30 minutos. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó el extracto de cloruro de metileno con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta una espuma amarilla.
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (0,15 g, 0,28 mmol) en 6 ml de cloruro de metileno seco. Se añadió PBr_{3} (0,037 ml, 0,39 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 30 minutos. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó el extracto de cloruro de metileno con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta una espuma amarilla.
Se disolvió después la espuma en 10 ml de
CH_{3}CN y se añadió pirrolidina (0,070 ml, 0,84 mmol). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Se concentró y se
purificó mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, eluido con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,05% de TFA) y se
liofilizó, proporcionando 0,11 g del compuesto del título del
ejemplo 36 en forma de una sal de TFA (56%). EMBR (EE+): 587,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta 7,96 (m, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H),
7,58-7,34 (m, 7H), 4,38 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,33
(m, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 37
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejempo 36. EMBR
(EE+): 561,4 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,96 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H),
7,55 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (t,
2H), 3,15 (t, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,34 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 38
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36. EMBR
(EE+): 575,4 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,97 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,53-7,36 (m, 8H), 4,18 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,20
(m, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,14 (d, 6H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 39
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36. EMBR
(EE+): 603,4 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,98 (d, 1H), 7,70 (m, 2H),
7,58-7,37 (m, 8H), 4,58-4,30 (m,
3H), 4,08 (t, 2H), 3,60-3,35 (m, 1H), 3,15 (t, 2H),
3,00-2,78 (m, 2H), 2,34 (m, 2H),
2,20-1,79 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se disolvieron
4-bromo-2-fluoroanilina
11,80 g, 62,1 mmol) y trietilamina (9,00 ml, 64,6 mmol) en 200 ml de
cloruro de metileno. Se añadió gota a gota cloruro de
6-bromohexanoílo (13,26 g, 62,1 mmol) mediante un
embudo de adición. Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de
N_{2} durante media hora tras completar la adición. Se diluyó con
cloruro de metileno y se lavó con agua, HCl acuoso 1 N, NaOH acuoso
1 N y salmuera. Se secó después sobre MgSO_{4} y se concentró
hasta un sólido blanco (21,75 g).
Se añadió gota a gota una solución del sólido
anterior en 200 ml de DMF a temperatura ambiente a una mezcla de NaH
(2,85 g de una dispersión al 60%, 71,3 mmol) en 100 ml de DMF. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en
atmósfera de N_{2}. Se vertió después en 500 ml de agua y se
extrajo con AcOEt. Se lavó la mezcla orgánica combinada con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite
naranja. Se purificó después el compuesto del título mediante
cromatografía en gel de sílice eluido con 10-50% de
AcOEt en hexano, proporcionando 16,27 g de aceite naranja (92%).
EMBR (EE+): 286,1, 288,1 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,29 (m, 2H),
7,09 (t, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,82 (m, 6H).
Parte
B
Se añadieron
N-[4-bromo-2-fluorofenil]caprolactama
(6,96 g, 24,33 mmol) y pentacloruro de fósforo (15,20 g, 72,99 mmol)
junto con 200 ml de benceno y se calentó a reflujo en atmósfera de
N_{2} durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se inactivó
con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se diluyó con AcOEt y se
lavó con agua y salmuera. Se secó la mezcla orgánica sobre
MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice, eluido con 10% de AcOEt en hexano, proporcionando 4,97 g
del producto deseado (58%). EMBR (EE+): 355,9 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (m, 2H),
7,10 (t, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m,
2H).
Parte
C
Se calentó a reflujo
N-[4-bromo-2-fluorofenil]-3,3-diclorocaprolactama
(0,49 g, 1,38 mmol) con 10 ml de morfolina en atmósfera de N_{2}
durante 1 h. Se retiró después el disolvente a vacío. Se añadió
tolueno y se separó el sólido por filtración. Se concentró el
filtrado y se secó a vacío, proporcionando
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona
en forma de un aceite marrón (0,55 g). EMBR (AP+): 369,0, 371,0
(M+H)^{+}.
Se disolvió
4-dimetilaminopiridina (0,22 g, 1,79 mmol) en 5 ml
de cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
anhídrido trifluoroacético (0,42 ml, 2,98 mmol). Se agitó la mezcla
a 0ºC durante media hora y se añadió una solución de
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona
en 15 ml de cloruro de metileno. Se retiró el baño de hielo, y se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de
N_{2} durante 12 h. Se diluyó con cloruro de metileno y se lavó
con agua y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4}, se concentró
proporcionando
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona
en forma de un aceite marrón. EMBR (AP+): 465,0, 467,0
(M+H)^{+}.
Se calentaron a reflujo la
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona
formada anteriormente y clorhidrato de
3-ciano-4-fluorofenilhidrazina
(0,42 g, 2,24 mmol) con 25 ml de ácido acético en atmósfera de
N_{2} durante 20 h. Se retiró el disolvente, se disolvió el
residuo en AcOEt y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice con 25% de AcOEt en hexano,
proporcionando 0,15 g del producto deseado (19%). EMBR (AP+): 511,0,
513,0 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,76 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 1H),
3,85 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (m, 2H).
Parte
D
Se calentaron a reflujo
1-(3-ciano-4-fluoro)fenil-3-trifluorometil-7-[4-bromo-2-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (0,15 g, 0,29 mmol), ácido 2-formilfenilbórico (88,0 mg, 0,58 mmol), fosfato de potasio (0,25 g, 1,16 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (34 mg) con 20 ml de dioxano en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se filtró a través de Celite® y se lavó con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 25% de AcOEt en hexano, proporcionando 93,0 mg del producto deseado (60%). EMBR (AP+): 537,1 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,40-7,20 (m, 6H), 3,97 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,33 (m, 2H).
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (0,15 g, 0,29 mmol), ácido 2-formilfenilbórico (88,0 mg, 0,58 mmol), fosfato de potasio (0,25 g, 1,16 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (34 mg) con 20 ml de dioxano en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se filtró a través de Celite® y se lavó con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 25% de AcOEt en hexano, proporcionando 93,0 mg del producto deseado (60%). EMBR (AP+): 537,1 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,40-7,20 (m, 6H), 3,97 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,33 (m, 2H).
Parte
E
Se disolvió
1-(3-ciano-4-fluoro)fenil-3-trifluorometil-7-[2'-formil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro-
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (93,0 mg, 0,17 mmol) en 10 ml de THF, y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaBH_{4} (17 mg, 0,45 mmol). Después de agitar durante media hora a 0ºC, se inactivó con agua y se extrajo con AcOEt. Se lavó la solución orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El alcohol formado se utilizó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (93,0 mg, 0,17 mmol) en 10 ml de THF, y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaBH_{4} (17 mg, 0,45 mmol). Después de agitar durante media hora a 0ºC, se inactivó con agua y se extrajo con AcOEt. Se lavó la solución orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El alcohol formado se utilizó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió
N-acetilhidroxilamina (38 mg, 0,51 mmol) en 2
ml de DMF. Se añadió carbonato de potasio (94 mg, 0,68 mmol),
seguido de dos gotas de agua. Después de agitar durante media hora,
se añadió una solución del alcohol anterior en 3 ml de DMF. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2}
durante 12 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla lechosa con
AcOEt. Se lavó la solución orgánica combinada con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se concentró y se secó, proporcionando 89 mg del
producto deseado (95%). EMBR (AP+): 552,2 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (s, 1H),
7,76 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H),
7,47-7,20 (m, 6H), 4,55 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,83
(t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,68 (s a, 1H).
Parte
F
Se disolvió
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-hidroximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(89 mg, 0,16 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno seco. Se añadió
PBr_{3} (0,021 ml, 0,22 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} durante 30 minutos. Se inactivó la
mezcla de reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se
lavó el extracto de cloruro de metileno con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró hasta una espuma amarilla.
Se disolvió después la espuma en 10 ml de
CH_{3}CN y se añadió
(R)-3-pirrolidinol (0,050 ml,
0,60 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h.
Se concentró y se purificó mediante HPLC prep (columna C18 en fase
inversa, eluido con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,05% de
TFA) y se liofilizó, proporcionando 49 mg del compuesto del título
del ejemplo 40 en forma de una sal de TFA (42%). EMBR (EE+): 621,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta 7,96 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,58-7,36 (m,
5H), 7,25 (m, 2H), 4,58-4,30 (m, 3H), 4,02 (t, 2H),
3,60-3,35 (m, 1H), 3,15 (t, 2H),
3,00-2,78 (m, 2H), 2,34 (m, 2H),
2,20-1,79 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 41
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 40. EMBR
(EE+): 605,3 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,97 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (m, 3H),
7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (dd, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,03 (t,
2H), 3,36 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,90
(m, 4H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 42
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 40. EMBR
(EE+): 579,3 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,97 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,57 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (dd, 2H), 4,34 (s,
2H), 4,04 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,62 (6, 6H), 2,32 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 43
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 40. EMBR
(EE+): 593,3 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,97 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H),
7,53 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,18 (s,
2H), 4,02 (t, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,16
(d, 6H).
Se calentaron
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2-fluoro-4-yodofeni]l-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(preparada mediante los procedimientos descritos en el ejempo 40)
(0,22 g, 0,40 mmol),
2-(N,N-dimetilaminometil)imidazol (61
mg, 0,48 mmol), carbonato de potasio (61 mg, 0,44 mmol), CuI (12 mg)
y 1,10-fenantrolina (11 mg) con 8 ml de DMSO a 130ºC
en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se enfrió la mezcla de
reacción y se añadió NH_{4}OH acuoso al 14%. Se extrajo con AcOEt,
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluido con 5% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}. La purificación final mediante HPLC prep
(columna C18 en fase inversa, eluido con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,05% de TFA) proporcionó 53,2 mg del
compuesto del título del ejemplo 44 en forma de una sal de TFA
(20%). EMBR (EE+): 543,3 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,68 (t, 1H),
7,54-7,36 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 4,42
(s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,83 (s, 6H),
2,25 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 45
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 44. EMBR
(EE+): 485,4 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 9,50 (s, 1H), 8,12 (s, 1H),
7,82-7,66 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,97
(t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,28 (m, 2H).
\newpage
Parte
A
Se añadieron 5 ml de HCl concentrado a una
solución de 2-(trifluoroacetamidometil)anilina (0,64 g, 2,94
mmol) en 5 ml de ácido acético a 0ºC, seguido de nitrito de sodio
(220 mg, 3,19 mmol) en 5 ml de H_{2}O. Después de agitar a 0ºC
durante 2 h, se añadieron lentamente cloruro estannoso dihidratado
(1,53 g, 6,73 mmol) en 3 ml de HCl concentrado y 3 ml de H_{2}O.
Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se añadió una solución de
1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona
(preparada en la parte C del ejemplo 33) (0,57 g, 1,18 mmol) en 20
ml de MeOH. Se calentó la mezcla a 70ºC durante 3 h. Se retiró el
disolvente. Se disolvió el residuo en AcOEt y se lavó con agua,
NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
10-30% de AcOEt en hexano, proporcionando 0,13 g del
producto deseado (19%). EMBR (AP+): 575,1 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se calentaron a reflujo
1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidro-
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (0,132 g, 0,23 mmol), ácido 2-tiometilfenilbórico (79 mg, 0,46 mmol), fosfato de potasio (0,19 g, 0,92 mmol), tetraquis(trifenilfosfinapaladio) (0) (13 mg) con 20 ml de dioxano en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se filtró a través de Celite® y se lavó con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 25% de AcOEt en hexano, proporcionando 80,0 mg del producto deseado (56%). EMBR (AP+): 619,1 (M+H)^{+}.
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (0,132 g, 0,23 mmol), ácido 2-tiometilfenilbórico (79 mg, 0,46 mmol), fosfato de potasio (0,19 g, 0,92 mmol), tetraquis(trifenilfosfinapaladio) (0) (13 mg) con 20 ml de dioxano en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Se filtró a través de Celite® y se lavó con AcOEt. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 25% de AcOEt en hexano, proporcionando 80,0 mg del producto deseado (56%). EMBR (AP+): 619,1 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se añadió MCPBA (111 mg, 0,33 mmol) a una
solución de
1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-tiometil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(80 mg, 0,13 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se dejó
calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12
h. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con 50% de
AcOEt en hexano, proporcionando 25 mg de sólido blanco. EMBR (AP-):
649,1 (M-H)^{-}.
Parte
D
Se agitaron
1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenil-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona
(25 mg, 0,039 mmol) y carbonato de potasio (11 mg) con 6 ml de MeOH
y unas pocas gotas de H_{2}O en atmósfera de N_{2} durante 12
horas. Se concentró y se purificó mediante HPLC prep (columna C18 en
fase inversa, eluido con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,05% de TFA), proporcionando 5 mg del compuesto del título del
ejemplo 46 en forma de una sal de TFA. EMBR (EE+): 555,3
(M+H)^{+}.
Parte
A
Se enfrió ácido levulínico (10 g, 86,1 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC y se añadieron cloruro de oxalilo
(90,4 mmol, 11,48 g) y unas pocas gotas de DMF. Se dejó calentar la
reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se
evaporó la reacción, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (50
ml), y se añadió gota a gota a una solución de
4-bromoanilina (81,1 mmol, 13,95 g), Et_{3}N (100
mmol, 10,12 g) y DMAP (81,1 mmol, 9,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (100
ml) a 0ºC. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se
agitó durante 18 h. Se filtró la reacción, se lavó con HCl 1 N (3x)
y NaOH 1 N (3x), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvieron
9,4 g de
N-[4-bromofenil]-4-oxopentamida.
La cristalización con AcOEt proporcionó material con un p.f. de
156,2ºC.
Se añadió gota a gota
N-[4-bromofenil]-4-oxopentamida
(18,5 mmol, 5 g) a una suspensión de LiAlH_{4} (74 mmol, 2,8 g) en
THF (50 ml). Cuando se completó la adición, se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 1 h. Se enfrió la reacción a temperatura
ambiente y se añadieron cuidadosamente agua (2,8 ml), NaOH 1 N (2,8
ml) y agua (8,4 ml) secuencialmente a la mezcla de reacción. La
espectroscopía de masas de baja resolución (EMBR) mostró sólo el
producto
N-[4-bromofenil]-4-hidroxipentilamina
(M+H)^{+}: 258,0/260,0 m/z.
Se enfrió esta solución a 0ºC, después se
añadieron 4-metilmorfolina (37 mmol, 3,75 g) y
cloruro de etiloxalilo (37 mmol, 5,1 g). Se dejó calentar la
reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La EMBR
mostró que la porción mayoritaria de la mezcla de productos era el
producto de monoacilación [(M+H)^{+}: 358,0/360,0 m/z] y
una pequeña cantidad del producto de diacilación
[(M+H)^{+}: 458,0/460,0 m/z]. Se evaporó la mezcla de
reacción, se disolvió en AcOEt y se lavó con HCl 1 N (3x), NaOH 1 N
(2x), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvieron 4,34 g de
material.
Se disolvió la mezcla de productos anterior en
MeOH (100 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió una solucion recién
preparada de NaOMe en MeOH (aprox. 0,2 g de Na metal en 10 ml de
MeOH). Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h, tras de lo cual se
consumió todo el producto de diacilación y se transesterificó el
éster etílico en el producto de monoacilación a éster metílico. Se
evaporó la reacción, se disolvió en CHCl_{3} y se lavó con HCl 1
N, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando 3,9 g de
N-[4-bromofenil]-N-(4-hidroxipentil)oxalilamida
de metilo; EMBR (M+H)^{+}: 344,0/346,0 m/z.
Se añadió gota a gota DMSO (74 mmol, 5,8 g) a una
solución de cloruro de oxalilo (34 mmol, 17 ml de una solución 2 M
en CH_{2}Cl_{2}) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a -63ºC
(baño de hielo seco/AcCN). Se mantuvo la reacción a -63ºC
durante 15 min, después se añadió gota a gota
N-[4-bromofenil]-N-(4-hidroxipentil)oxalilamida
de metilo (3,9 g, 11,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Después de
3 h a -63ºC, se añadió Et_{3}N (96,4 mmol, 9,75 g) y se
retiró el baño de refrigeración. Después de calentar la reacción a
temperatura ambiente y agitar durante 1 h, se añadió agua (150 ml),
se separaron las fases, se lavaron con HCl 1 N (2x) y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se obtuvieron 3,4 g (9,8 mmol)
de
N-[4-bromofenil]-N-(4-oxopentil)oxalilamida
de metilo. EMBR (M+H)^{+}: 342,0/344,0 m/z.
Se añadió
N-[4-bromofenil]-N-(4-oxopentil)oxalilamida
de metilo (9,8 mmol, 3,4 g) a una solución de NaOMe en MeOH (a
partir de 0,53 g de Na metal (23 átomos-gramo) en 20
ml de MeOH). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1
h, después se añadieron 10 ml de HCl 3 N. Se diluyó adicionalmente
esta suspensión mediante la adición de más agua (100 ml), se recogió
el producto mediante filtración y secó al aire. Se obtuvieron 1,72 g
(5,6 mmol) de
1-[4-bromofenil]-3-hidroxi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-ona.
EMBR (M+H)^{+}: 310,2/312,2 m/z.
Parte
B
Se enfrió
3-ciano-4-fluoroanilina
(3,7 mmol, 0,5 g) en HCl conc. (4 ml) a 0ºC, y se añadió NaNO_{2}
(4,4 mmol, 0,3 g) en agua (3 ml). Se agitó a 0ºC durante 30 min,
después se añadió ácido acético (1,3 ml). Se añadió gota a gota
SnCl_{2}\cdot(H_{2}O)_{2} (8,5 mmol, 1,9 g) en
agua:HCl conc. 1:1 (3 ml) a la solución fría y se agitó durante 30
min adicionales. Se añadió a esta mezcla
1-[4-bromofenil]-3-hidroxi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-ona
(3,9 mmol, 1,2 g) suspendida en MeOH (20 ml) con ayuda de MeOH
adicional (6 ml). Se calentó la suspensión a 50ºC durante 3 h,
después se enfrió a 0ºC durante 18 h. Se aisló el producto,
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
mediante filtración. Se obtuvieron 1,34 g (3,2 mmol) de producto,
pf.: 237,6ºC, EMBR (M+H)^{+}: 425,2/427,1 m/z.
Parte
C
Se purgaron
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(1,34 g, 3,2 mmol), ácido 2-formilfenilbórico (0,68
g, 4,5 mmol) y Bu_{4}NBr (0,06 g) en C_{6}H_{6} (50 ml) y
Na_{2}CO_{3} 2 N (10 ml) con una corriente de N_{2} gaseoso.
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,19 g,
5% en moles) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se
añadieron salmuera y AcOEt a la mezcla de reacción enfriada y se
separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se
evaporó, proporcionando 1,58 g (3,2 mmol) de
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
EMBR (M+Na)^{+}: 473,3 m/z.
Se enfrió
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(3,4 g, 7,5 mmol) a 0ºC en MeOH (75 ml) y se añadió NaBH_{4} (0,43
g, 11,3 mmol). Después de 3 h, se añadió HCl 1 N (50 ml), se evaporó
la reacción y se añadió AcOEt. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando 2,48 g (5,5 mmol)
de
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona.
Se agitaron el producto anterior (2,48 g, 5,5
mmol), N-acetilhidroxilamna (1,24 g, 16,4
mmol) y K_{2}CO_{3} (4,54 g, 33 mmol) en DMF (75 ml) y agua (7,5
ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente
mediante destilación, se aplicó el residuo a una columna de gel de
sílice ultrarrápida (200 g) y se eluyó con un gradiente de
hexano:AcOEt 2:1 a 1:1. Se obtuvieron 1,65 g de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifenil-4-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
EMBR (M^{-}) 464,0 m/z.
Se agitó
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifenil-4-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pira-
zolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0,1 g, 0,22 mmol) en acetona (5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con MnO_{2} (0,3 g, 3,3 mmol) activado. Después de 3 h, se filtró la suspensión a través de una capa de Celite® y se evaporó, proporcionando 0,09 g de 1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona; EMBR (M+H)^{+}: 464,2 m/z.
zolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0,1 g, 0,22 mmol) en acetona (5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con MnO_{2} (0,3 g, 3,3 mmol) activado. Después de 3 h, se filtró la suspensión a través de una capa de Celite® y se evaporó, proporcionando 0,09 g de 1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona; EMBR (M+H)^{+}: 464,2 m/z.
Parte
D
Se añadieron pirrolidina (0,064 g, 0,88 mmol),
ácido acético (0,44 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,094 g,
0,44 mmol) a 0,09 g de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,22 mmol) en CHCl_{3}:THF 1:1 (40 ml). Después de 18 h a
temperatura ambiente, se añadió más CHCl_{3} (100 ml) y se lavaron
los extractos orgánicos con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. Se purificó el residuo (0,11 g) mediante HPLC en una
columna C_{18} mediante elución con un gradiente de agua (0,05% de
TFA, disolvente A) y acetonitrilo (0,05% de TFA, disolvente B). Se
obtuvieron 0,066 g de sal de ácido trifluoroacético de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifenil-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
con una pureza de >99%; pf.: 108,9ºC, EMAR
(C_{31}H_{31}O_{2}N_{6})^{+}: 519,2517 m/z.
Se preparó y purificó este compuesto mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 47, parte D, a partir
de una mezcla de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
y 3-(S)-hidroxipirrolidina. Se obtuvieron
0,047 g del compuesto del título del ejemplo 48 con una pureza
>98%, pf.: 137,7ºC, EMAR
(C_{31}H_{31}N_{6}O_{3})^{+}: 535,2452.
Se preparó y purificó este compuesto mediante el
mismo procedimiento descrito en el ejemplo 47, parte D, a partir de
una mezcla de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
e isopropilamina. Se obtuvieron 0,065 g del compuesto del título del
ejemplo 49 con una pureza >95%; p.f.: 71,5ºC, EMAR
(C_{30}H_{31}N_{6}O_{2})^{+}: 507,2501.
Se preparó y purificó este compuesto mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 47, parte D, a partir
de una mezcla de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
y una solución de dimetilamina en THF 2 M. Se obtuvieron 0,040 g del
compuesto del título del ejemplo 50 con una pureza de >95%, pf.:
51,6ºC, EMAR (C_{29}H_{29}N_{6}O_{2})^{+}:
493,2355.
\newpage
Parte
A
Se purgaron
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(ejemplo 47, parte B, 0,23 g, 0,54 mmol), ácido
2-tiometilfenilbórico (0,13 g, 0,76 mmol) y
Bu_{4}NBr (0,011 g) en C_{6}H_{6} (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 2
N (4 ml) con una corriente de N_{2} gaseoso. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,032 g, 0,028
mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se añadieron
salmuera y AcOEt a la mezcla de reacción enfriada y se separaron las
fases. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó, después
se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (100
g de SiO_{2}, eluido con hexano:AcOEt 1:1), proporcionando 0,17 g
(3,2 mmol) de
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-tiometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
EMBR (M+H)^{+}; 469,0 m/z.
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h
el producto anterior (0,17 g, 0,36 mmol),
N-acetilhidroxilamina (0,08 g, 1,09 mmol) y
K_{2}CO_{3} (0,30 g, 2,2 mmol) en DMF (5 ml) y agua (0,5 ml). Se
diluyó la reacción con AcOEt y se lavó con agua (5x), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. Se aplicó el residuo a una columna de gel
de sílice ultrarrápido (50 g) y se eluyó con hexano:AcOEt 1:1. Se
obtuvieron 0,09 g de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-tiometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona.
Se agitó durante 18 h una mezcla de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-tiometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,09 g, 0,19 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (0,10
g, 0,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió NaHCO_{3} saturado y
se separaron las fases. Se extrajo la fase básica con
CH_{2}Cl_{2}, después se combinaron las fases orgánicas, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo
mediante HPLC en una columna C_{18} mediante elución con un
gradiente de agua (0,05% de TFA, disolvente A) y acetonitrilo (0,05%
de TFA, disolvente B). Se obtuvieron 0,036 g de sal de ácido
trifluoroacético de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
con una pureza de >96%, pf.: 274,5ºC, EMAR
(C_{27}H_{24}O_{4}N_{5}S)^{+}: 514,1527 m/z.
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos para el ejemplo 51. Después de la
purificación por HPLC, se obtuvieron 0,24 g de sal de ácido
trifluoroacético de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
con una pureza de >96%, pf.: 250,3ºC, CHN para
C_{27}H_{22}N_{5}O_{4}FS\cdot1/4 C_{2}F_{3}O_{2}H:
calc.: %C: 58,98, %H: 4,00, % N: 12,50. Encontrado: %C: 59,02, %H:
4,17, %N: 12,56. EMAR
(C_{27}H_{23}O_{4}N_{5}SF)^{+}: 532,1471 m/z.
Ejemplos 53 y
54
Parte
A
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético
(29,9 ml, 0,21 mmol) a DMSO (16,6 ml) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a
-60ºC. Se agitó esta mezcla durante 15 min, depsués se
añadió gota a gota
1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-hidroxipiperidin-2-ona
(21 g, 0,073 mol, preparado siguiendo los procedimientos en
Marinelli et al., Tetrahedron 1996, 11176) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 2 h, se añadió lentamente
trietilamina (61,2 ml, 0,44 mol). Se agitó la reacción durante 1,5
h, después se vertió en HCl 1 N y se separó la fase de
CH_{2}Cl_{2} y se concentró. Se suspendió el residuo en AcOEt y
se lavó con agua, NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se dispuso la diona en un aparato
de Dean-Stark en benceno (200 ml) con morfolina (13
ml) y ácido p-toluenosulfónico (50 mg) y se calentó
a reflujo durante 18 h. Se concentró la reacción y la purificación
mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt (2:1) como
eluyente proporcionó 17,2 g (66%) de una espuma amarilla pálida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):\delta
7,41-7,12 (m, 3H), 5,68 (t, J= 4,7, 1H), 3,83 (4H,
J= 4,4 Hz, 4H), 3,71 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J= 4,8 Hz, 4H),
2,55 (dd, J= 4,8, 6,6 Hz, 2H).
Parte
B
Se añadió TFAA (0,58 ml, 4,1 mmol) a DMAP (0,5 g,
4,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos,
se añadió
1,5,6-trihidro-1-[4-bromofenil]-3-[morfolin-4-il]piridin-2-ona
(1,2 g, 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agitó la reacción
durante 24 h a ta. Se retiró el disolvente y la purificación
mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt (2:1) como
eluyente proporcionó 0,79 g (52%) de un sólido amarillo. EMBR (EE-):
449-450,9 (M-H)^{-}. Se
calentó el compuesto a reflujo durante 3 h en THF (45 ml) que
contenía HCl al 20% (15 ml). Se enfrió la reacción y se extrajo con
dietiléter, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}, salmuera y se
secó (Na_{2}SO_{4}). Se obtuvo el intermedio triona en forma de
una espuma verde amarillenta (0,64 g, 90%). EMBR (EE+):
783-785 (2M+Na). Se añadieron a este producto (0,62
g, 1,6 mmol), clorhidrato de
2-hidrazinobenciltrifluoroacetamida (1,0 g, 3,7
mmol) y ácido acético (20 ml), y se calentó la mezcla a reflujo
durante 24 h. Se retiró el ácido acético y se disolvió el residuo en
AcOEt, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}, salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La purificación mediante cromatografía en sílice
con hexanos/AcOEt (4:1) como eluyente proporcionó 0,3 g (32%) del
compuesto del título. EMBR (EE-): 577-579,1
(M-H)^{-}.
Parte
C
Se acopló
1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,3 g, 0,052 mmol) con ácido 2-tiometilfenilbórico
(0,113 g, 0,06 mmol) mediante procedimientos de acoplamiento de
Suzuki estándar con Pd^{0}. La purificación mediante cromatografía
en sílice con hexanos/AcOEt (2:1) como eluyente proporcionó 0,35 g
del intermedio tiometilo deseado. Se disolvió el intermedio
tiometilo en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se oxidó con ácido
m-cloroperbenzoico (0,39 g, 1,3 mmol). Después de
agitar durante 2,5 h, se lavó sucesivamente la mezcla de reacción
con bisulfato de sodio sat., salmuera y se secó (MgSO_{4}). La
purificación mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt
(1:1) como eluyente proporcionó 0,2 g de una espuma. EMBR (EE-):
653,1 (M-H)^{-}. Se retiró el grupo
trifluoroacetamida calentando a reflujo el compuesto anterior en una
mezcla de MeOH (10 ml), agua (3 ml) y K_{2}CO_{3} (0,17 g, 1,2
mmol) durante 3 h. Se enfrió la reacción, se acidificó con TFA, se
concentró y se purificó mediante HPLC (columna C18 en fase inversa,
elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA),
proporcionando dos productos. Primero, se recuperó la
orto-bencilamina deseada (ejemplo 53), 0,064 mg (32%
de la sulfona); masa esp. m/z (IEP) (M+H)^{+} 559,1M; EMAR
(M+H)^{+} para C_{27}H_{23}F_{4}N_{4}O_{3}S:
599,1427. ^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,23 (s, 2H),
8,12 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz, 1H), 7,82 (dt, J= 1,5, 7,3 Hz, 1H), 7,74
(dt, J= 7,7 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,53 (d, J= 8 Hz, 1
H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, J= 1,8, 8 Hz, 1H), 4,18 (t, J= 6,6 Hz,
2H), 3,88 (c, J= 5,8 Hz, 2H), 3,23 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H).
Se recuperó un segundo subproducto, la lactama cíclica (ejemplo 54),
25 mg (12% de la sulfona): EMAR (M+H)^{+} para
C_{27}H_{23}F_{4}N_{4}O_{3}S: 599,1429.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta 8,21 (dd, J= 1,1, 7,7
Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,45
(dt, J= 1,1, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (dd, J= 2,2, 12,5 Hz,
1H), 7,06 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,81 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 4,25
(d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,74
(s+m, 4H).
Se acopló el producto del ejemplo 53, parte B
(0,33 g, 0,058 mmol) con ácido
2-(terc-butilaminosulfonil)fenilbórico
(0,22 g, 0,08 mmol) mediante el procedimiento de Suzuki. La
purificación mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt
(2:1) como eluyente proporcionó 0,23 g (56%) de un sólido amarillo
pálido. EMBR (EE-): 710,2 (M-H)^{-}. Se
retiraron secuencialmente los grupos protectores, agitando en primar
lugar el compuesto anterior en una mezcla de MeOH (30 ml), agua (10
ml) y K_{2}CO_{3} (0,086 g, 0,6 mmol) durante 18 h. Se acidificó
la reacción con TFA y se calentó a reflujo durante 10 min. Se
concentró la reacción y se purificó mediante HPLC (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando 92 mg (44%) del
compuesto del título del ejemplo 55. EMAR (M+H)^{+} para
C_{26}H_{22}F_{4}N_{5}O_{3}S: 560,1377.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,21 (2H, s), 8,04 (dd, J= 2,2, 5,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,55 (m,
2H), 7,49 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (dd,
J= 1,8, 8 Hz, 1H), 4,16 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,89 (c, J= 5,9 Hz, 2H),
3,23 (t, J= 6,2 Hz, 2H). Análisis calc. para
C_{26}H_{22}F_{4}N_{5}O_{3}S(TFA)
(H_{2}O)_{2}: C 47,39, H 3,69, N 9,87; encontrado: C
47,35, H 3,22, N 9,55.
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 56
de modo similar al descrito para el ejemplo 53. EMBR (EE+): 541,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,18 (m a, 2H), 8,09 (dd,
2H), 7,78-7,64 (cp, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 2H),
4,22 (t, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,35 (m a, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,83 (s,
3H).
\newpage
Parte
A
Se acopló el producto del ejemplo 53, parte B
anterior (0,8 g, 1,4 mmol) con ácido
2-formilfenilbórico (0,311 g, 2,1 mmol) mediante
metodología de Suzuki estándar. La purificación mediante
cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt (2:1) como eluyente
proporcionó 0,5 g (59%) del intermedio aldehído. EMBR (EE-): 603,2
(M-H)^{-}.
Parte
B
Se hidrogenó el aldehído de la parte A (0,16 g,
0,26 mmol) a 276 kPa en EtOH con Pd/C al 5% (35 mg) y clorhidrato de
dimetilamina en exceso (50 mg) durante 6 h. Se filtró la reacción
incompleta a través de Celite®, se concentró y la purificación
mediante cromatografía en sílice con 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}
como eluyente proporcionó 77 mg (32%) de la trifluoroacetamida. Se
retiró el grupo protector en una mezcla de MeOH (15 ml), agua (8 ml)
y K_{2}CO_{3} (34 mg, 0,2 mmol) durante 18 h. Se acidificó la
reacción con TFA, se concentró, se combinó con otros 60 mg de
producto bruto adicional y se purificó mediante HPLC (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA), proporcionando 94 mg (67%) del compuesto del título
del ejemplo 57. EMAR (M+H)^{+} para
C_{34}H_{29}F_{3}N_{2}O: 538,2234.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,26 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,58 (m, 5H), 7,41 (dd, J=
1,9, 11,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J= 1,4, 8 Hz, 1H), 4,31
(d, J= 4,4 Hz, 2H), 4,17 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,88 (c, J= 5,5 Hz,
2H), 3,24 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Se aminó reductoramente el aldehído del ejemplo
57, parte A (0,225 g, 0,37 mmol) con
(S)-3-pirrolidinol (100 mg,
1,1 mmol), y después se desprotegió con K_{2}CO_{3}/MeOH/agua
como en el ejemplo 57. La purificación mediante HPLC (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y liofilización proporcionó 80 mg (27%) del compuesto
del título del ejemplo 58 en forma de un sólido blanco: EMAR
(M+H)^{+} para C_{31}H_{30}F_{4}N_{5}O_{2}:
580,2313. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,27 (m, 2H), 7,78 (m,
1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,40 (dd, J= 1,8, 11,4 Hz, 1H),
7,33 (m, 1H), 7,27 (dd, J= 1,4, 8 Hz, 1H), 4,46 (m, 3H), 4,16 (t, J=
5,5 Hz, 2H), 3,87 (c, J= 5,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,24 (t, J= 6,6
Hz, 2H), 3,10-2,51 (m, 3H),
2,10-1,60 (m, 3H). Análisis calc. para
C_{31}H_{30}F_{4}N_{5}O_{2}(TFA)_{2}(H_{2}O)_{1,5};
C: 50,37, H: 4,11, N: 8,39; encontrado: C: 50,5, H: 3,78, N:
8,01.
Parte
A
Se condensó el intermedio triona del ejemplo 53,
parte B (4,1 g, 11 mmol) con
3-ciano-4-fluorofenilhidrazina
(4,5 g, 13 mmol) en AcOH (60 ml) a reflujo durante 18 h. Se enfrió
la reacción, se concentró y se suspendió el residuo en AcOEt. Se
lavó la fase acuosa sucesivamente con NaHCO_{3}, salmuera y se
secó (Na_{2}SO_{4}). La purificación mediante cromatografía en
sílice con hexanos/AcOEt (4:1) como eluyente proporiconó 3,68 g
(67%) del compuesto del título en forma de una espuma. EMBR (EE-):
497-499 (M-H)^{-}.
Parte
B
Se acopló
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(3,6 g, 7 mmol) con ácido 2-formilfenilbórico (1,6
g, 10,9 mmol) mediante metodología de Suzuki. La purificación
mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt (2:1) como
eluyente proporcionó 2,7 g (71,4%) del compuesto del título en forma
de una espuma amarilla. EMBR (EE-): 520,9
(M-H)^{-}, 635
(M-H+TFA).
Parte
C
Se añadió NaBH_{4} (0,31 g, 8 mmol) al aldehído
de la parte B (3,68 g, 7,1 mmol) en MeOH (25 ml) a 0ºC, y se agitó
la reacción durante 20 min. Se retiró el MeOH y se disolvió el
alcohol bruto en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, salmuera y se
secó (MgSO_{4}). Se añadió K_{2}CO_{3} (3,9 g, 28 mmol) a
N-acetilhidroxilamina (1,6 g, 21 mmol) en DMF
(15 ml) y agua (1 ml). Después de 30 min, se añadió el alcohol
anterior en DMF (15 ml) y se agitó la reacción durante 6 h. Se
añadió agua (75 ml) y se separó por filtración el producto
precipitado, se secó a vacío y se utilizó en la siguiente etapa.
EMBR (EE-): 536,1 (M-H)^{-}.
Parte
D
Se añadió PBr_{3} (0,74 ml, 7,8 mmol) a una
suspensión del alcohol de la parte C (2,99 g, 5,6 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 30 min, se inactivó la
reacción con agua con hielo. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}),
proporcionando 3,6 g. Se utilizó el bromuro bruto en la siguiente
etapa. Se añadió dimetilamina acuosa al 40% en exceso (1 ml, 9 mmol)
a una porción de este bromuro intermedio (0,5 g, 0,8 mmol) en
CH_{3}CN (15 ml). Después de 24 h, se concentró la reacción y la
purificación mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y liofilización
proporcionó 257 mg (45%) del compuesto del título del ejemplo 59 en
forma de un sólido blanco. EMAR (M+H)^{+} para
C_{29}H_{25}F_{4}N_{6}O_{2}: 565,1967;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
9,50 (m, 2H), 8,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz,
1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,26 (dd, J= 1,4, 8
Hz, 1H), 4,32 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 4,17 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,23 (t,
J= 6,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Se añadió
(R)-3-pirrolidinol (0,22 g,
2,5 mmol) al intermedio bromuro del ejemplo 59 parte D (0,5 g, 0,8
mmol) en CH_{3}CN (15 ml). Después de 24 h, se concentró la
reacción y la purificación mediante HPLC (columna C18 en fase
inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de
TFA) y liofilización proporcionó 283 mg (47%) del compuesto del
título del ejemplo 60 en forma de un sólido blanco: EMAR
(M+H)^{+} para C_{31}H_{27}F_{4}N_{6}O_{3}:
602,2075. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,11 (d, J= 1,8 Hz, 1H),
7,79 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (dd,
J= 1,4, 8 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,31 (m,
1H), 4,15 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (t, J= 6,3 Hz, 2H),
3,15-2,70 (m, 4H), 2,20-1,70 (m,
3H).
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 61
de modo similar al descrito anteriormente. EMAR (M+H)^{+}
para C_{31}H_{28}F_{3}O_{3}N_{6}: 589,216.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,11 (d,
J= 1,8 Hz, 1H), 8,81-7,65 (m, 2H),
7,58-7,45 (m, 5H), 7,40-7,31 (m,
3H), 6,60 (b, 1H), 4,48 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,31 (m,
1H), 4,15 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (t, J= 6,3 Hz, 2H),
3,15-2,70 (m, 4H), 2,20-1,70 (m,
3H).
Se añadió isopropilamina (0,52 ml, 6,2 mmol) al
intermedio bromuro del ejemplo 59, parte D (0,62 g, 1,3 mmol) en
CH_{3}CN (25 ml). Después de 24 h, se concentró la reacción, y la
purificación mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y liofilización
proporcionó 308 mg (43%) del compuesto del título del ejemplo 62 en
forma de un sólido blanco: EMAR (M+H)^{+} para
C_{30}H_{27}F_{4}N_{6}O_{2}: 579,2158.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,73 (m, 2H), 8,12 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz,
1H), 7,72 (dd, J= 1,8, 7,3 Hz, 1H), 7,63-7,49 (m,
4H), 7,43 (m+s, 2H), 7,31 (dd, J= 1,4, 8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,16
(t, J= 6,2 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,20 (t, J= 6,2 Hz,
2H), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Se añadió 2-metilimidazol (0,11
ml, 1,3 mmol) al intermedio bromuro del ejemplo 59, parte D (0,2 g,
0,3 mmol) en CH_{3}CN (15 ml). Después de 24 h, se concentró la
reacción, y la purificación mediante HPLC (columna C18 en fase
inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de
TFA) y liofilización proporcionó 80 mg (34%) del compuesto del
título del ejemplo 63 en forma de un sólido blanco. EMAR
(M+H)^{+} para C_{31}H_{24}F_{4}N_{7}O_{2}:
602,1908. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (d, J= 1,8 Hz, 1H),
7,79 (dd, J= 2,1, 9,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,48 (dt, J= 2,2, 4,7
Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,31 (d, J= 1,8 Hz, 1H),
7,28 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 8,2 Hz, 1H), 6,58 (m,
2H), 5,35 (s, 2H), 4,15 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,22 (t, J= 6,3 Hz, 2H),
2,31 (s, 3H). EMAR (M+H)^{+} para
C_{31}H_{24}F_{4}N_{7}O_{2}: 602,1908.
Se añadió pirrolidina (0,17 g, 2,7 mmol) al
intermedio bromuro del ejemplo 59, parte D (0,27 g, 0,45 mmol) en
CH_{3}CN (20 ml). Después de 18 h, se concentró la reacción, y la
purificación mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y liofilización
proporcionó 113 mg (36%) del compuesto del título del ejemplo 64 en
forma de un sólido blanco. EMAR (M+H)^{+} para
C_{31}H_{27}F_{4}N_{6}O_{2}: 591,2141;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 2,1, 9,1 Hz, 1H), 7,74 (m,
1H), 7,58 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,58
(m, 2H), 4,39 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,16 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,35 (m,
2H), 3,22 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,81 (m, 4H).
Se hizo reaccionar
1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetra-
hidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona del ejemplo 59, parte B (2 g, 3,8 mmol) con N-acetilhidroxilamina (0,57 g, 7,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,6 g, 11,5 mmol) en DMF (15 ml). Se agitó la reacción durante 18 h, después se extrajo con AcOEt, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La purificación a través de sílice utilizando hexanos/AcOEt (2:1) como eluyente proporcionó 1,6 g de un sólido blanco. Se purificó adicionalmente una porción (100 mg) de este sólido mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando 48 mg del compuesto del título del ejemplo 65. EMAR (M+H)^{+} para C_{27}H_{19}F_{4}N_{6}O_{3}: 551,1436; análisis calculado para C_{27}H_{18}F_{4}N_{6}O_{3}(TFA)_{0,6}: C 54,73, H 3,03, N 13,58; encontrado: C 54,71, H 3,10, N 13,55.
hidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona del ejemplo 59, parte B (2 g, 3,8 mmol) con N-acetilhidroxilamina (0,57 g, 7,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,6 g, 11,5 mmol) en DMF (15 ml). Se agitó la reacción durante 18 h, después se extrajo con AcOEt, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La purificación a través de sílice utilizando hexanos/AcOEt (2:1) como eluyente proporcionó 1,6 g de un sólido blanco. Se purificó adicionalmente una porción (100 mg) de este sólido mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando 48 mg del compuesto del título del ejemplo 65. EMAR (M+H)^{+} para C_{27}H_{19}F_{4}N_{6}O_{3}: 551,1436; análisis calculado para C_{27}H_{18}F_{4}N_{6}O_{3}(TFA)_{0,6}: C 54,73, H 3,03, N 13,58; encontrado: C 54,71, H 3,10, N 13,55.
Parte
A
Se calentaron a reflujo el intermedio triona del
ejemplo 53, parte B (0,49 g, 1,3 mmol) y clorhidrato de
4-metoxifenilhidrazina (0,29 g, 1,7 mmol) en una
mezcla de MeOH (30 ml) y AcOH (10 ml) durante 18 h. Se enfrió la
reacción, se concentró y se disolvió en AcOEt. Se lavó la fase de
AcOEt con NaHCO_{3}, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La
purificación a través de sílice utilizando hexanos/AcOEt (4:1) como
eluyente proporcionó 0,22 g (35%) del compuesto del título en forma
de un aceite amarillo. EMBR (EE+): 484-486
(M+H)^{+}.
Parte
B
Se acopló
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,22 g, 0,45 mmol) con ácido 2-formilfenilbórico
(0,102 g, 0,6 mmol) mediante el procedimiento de Suzuki. Después de
18 h, se filtró la reacción, se concentró y se utilizó el aldehído
bruto en la siguiente etapa. EMBR (EE-): 508
(M-H)^{-}. Se añadió NaBH_{4} (21 mg, 0,5
mmol) al aldehído en MeOH (10 ml) a 0ºC. Después de 2h, se inactivó
la reacción con agua, se extrajo con AcOEt y se secó (MgSO_{4}).
La purificación mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt
(2:1) como eluyente proporcionó 0,1 g (43%) del compuesto del título
en forma de un aceite transparente: ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J= 9,1 Hz, 2H),
7,44-7,33 (m, 3H), 7,26-7,18 (m,
4H), 6,95 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,23 (t, J= 6,6 Hz, 2H).
Parte
C
Se añadió PBr_{3} (0,026 ml, 0,27 mmol) a una
solución de
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,1 g, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se agitó la
reacción durante 2 h. Después de inactivar con agua con hielo, se
extrajo el bromuro con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y se
secó (Na_{2}SO_{4}). Se añadieron acetonitrilo (20 ml) y
R-(3)-pirrolidinol (85 mg, 0,97 mmol) al
bromuro bruto y se agitó la reacción durante 72 h. Se concentró la
reacción, y la purificación mediante HPLC (columna C18 en fase
inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de
TFA) y liofilización proporcionó 90 mg (66%) del compuesto del
título del ejemplo 66 en forma de un sólido blanco: EMAR
(M+H)^{+} para C_{31}H_{29}F_{4}N_{4}O_{3}:
581,2191. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,78 (m, 1H), 7,58 (m, 3H),
7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (dd, J= 8,1, 1,9 Hz,
1H), 7,05 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,49 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H),
4,13 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74-3,38 (m,
3H), 3,18 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,1-1,75
(m, 2H).
Parte
A
Se calentaron a reflujo el intermedio triona del
ejemplo 53, parte B (1,8 g, 4,7 mmol) y HCl de
3-cianofenilhidrazina (1 g, 6,1 mmol) en MeOH (60
ml) y AcOH (15 ml) durante 18 h. Se retiraron los disolventes y se
añadió CH_{2}Cl_{2}/agua. Se extrajo el producto con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}).
La purificación mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt
(2:1) como eluyente proporcionó 1,26 g (56%) del compuesto del
título. EMBR (EE-): 476,9-478
(M-H)^{-}.
Parte
B
Se acopló
1-[3-cianofenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(1,2 g, 2,5 mmol) con ácido 2-tiometilfenilbórico (1
g, 5,9 mmol) mediante el procedimiento de Suzuki. La purificación
mediante cromatografía en sílice con hexanos/AcOEt (2:1) como
eluyente proporcionó 1 g de una espuma amarila. Se disolvió el
intermedio tiometilo en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se oxidó
con ácido m-cloroperbenzoico (1,4 g, 4,6 mmol).
Después de agitar durante 24 h, se lavó la mezcla de reacción
sucesivamente con bisulfato de sodio sat., salmuera y se secó
(MgSO_{4}), proporcionando 0,73 g (52%) del compuesto del título
en forma de una espuma amarilla.
Parte
C
Se hidrogenó
1-[3-cianofenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-
pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0,7 g, 1,3 mmol) en un frasco Parr a 311 kPa en EtOH (30 ml) y TFA (2 ml) durante 24 h. Se filtró la reacción a través de Celite®, se concentró y la purificación mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y liofilización proporcionó 225 mg (26%) del compuesto del título del ejemplo 67 en forma de un sólido blanco: EMAR (M+H)^{+} para C_{27}H_{23}F_{4}N_{4}O_{3}S: 559,1449. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 2H), 8,13 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz), 7,79-7,67 (m, 3H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,58 (s, 1H+m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (dd, J= 1,8, 8 Hz, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,18 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H).
pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0,7 g, 1,3 mmol) en un frasco Parr a 311 kPa en EtOH (30 ml) y TFA (2 ml) durante 24 h. Se filtró la reacción a través de Celite®, se concentró y la purificación mediante HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y liofilización proporcionó 225 mg (26%) del compuesto del título del ejemplo 67 en forma de un sólido blanco: EMAR (M+H)^{+} para C_{27}H_{23}F_{4}N_{4}O_{3}S: 559,1449. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 2H), 8,13 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz), 7,79-7,67 (m, 3H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,58 (s, 1H+m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (dd, J= 1,8, 8 Hz, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,18 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H).
Parte
A
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (3,7
g, 16,5 mmol) a una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-(etoxicarbonil)-4-azido-5-[(4-bromofenil)amino-carbonil]pirazol
del ejemplo 11, parte A (2,00 g, 4,12 mmol) en etanol, y se agitó la
solución a reflujo durante 1 h. Se filtró la solución a través de
una capa de gel de sílice y se aclaró la sílice con AcOEt. Se
retiraron los productos volátiles a presión reducida y se suspendió
el residuo en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1 N y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se calentó a reflujo
el residuo durante 2 horas en 10 ml de dimetilacetal de
N,N-dimetilacetamida. Se retiraron los
productos volátiles a presión reducida, se suspendió el sólido en 20
ml de ácido acético glacial y se agitó a reflujo durante 2 h. Se
enfrió la reacción y se concentró, y se suspendió el residuo en
acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 1,5 g
(75%) del compuesto del título en forma de un sólido. EMBR (EE+):
483,0/485,0 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se añadió hidróxido de potasio (94 mg, 1,68 mmol)
a una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-(etoxicarbonil)-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,74 g, 1,53 mmol) en 20 ml de metanol/THF/agua 1:1:1, y se agitó
la reacción a reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
hexanos/acetato de etilo (1:1). Se acidificó la fase acuosa con HCl
1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó este extracto con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 0,57 g
(81%) del ácido carboxílico. Se suspendió este ácido (0,57 g, 1,25
mmol) en THF a 0ºC y después se añadieron
N-metilmorfolina (0,19 ml, 1,38 mmol) y
cloroformiato de isobutilo (0,18 ml, 1,38 mmol). Después de agitar
durante 20 min, se añadió borohidruro de sodio (95 mg, 2,5 mmol) y
se dejó agitar la reacción durante 2 h. Se inactivó la reacción con
HCl 1 N en exceso y se diluyó con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos orgánicos con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de etilo 2:1),
proporcionando 0,40 g (73%) del compuesto del título.
Parte
C
Se añadió tribromuro de fósforo (0,23 g, 0,86
mmol) a una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,19 g, 0,43 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno, y se dejó
agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se inactivó
la reacción con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando un
bromuro bruto que se utilizó sin purificación. Se suspendió este
residuo (0,17 g, 0,34 mmol) en 5 ml de DMF y después se añadió
imidazol (0,046 g, 0,67 mmol). Se dejó agitar la reacción a
temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la reacción con acetato
de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
proporcionando 160 mg (76%) del compuesto del título, que era
suficientemente puro para utilizarse sin purificación. EMBR (EE+):
491,1/493,1 (M+H)^{+}.
Parte
D
Se añadieron ácido
2-formilfenilbórico (0,073 g, 0,49 mmol) y fosfato
de potasio tribásico (0,24 g, 1,15 mmol) a una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,16 g, 0,33 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano. Se
desgasificó esta mezcla con una corriente de nitrógeno durante 15
minutos. Después de la purga, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,038 g) y se
agitó la solución a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la solución, se
diluyó con AcOEt, se lavó dos veces con salmuera y se secaron los
extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una
capa de gel de sílice y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de
etilo 2:1), proporcionando 0,08 g (47%) del compuesto del título.
EMBR (EE+): 517,2 (M+H)^{+}.
Parte
E
Se añadió pirrolidina (0,05 ml, 0,60 mmol) a una
solución de
1-[4-metoxifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-formil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(80 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de THF, y después triacetoxiborohidruro
de sodio (64 mg, 0,3 mmol) y dos gotas de ácido acético glacial. Se
dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se
inactivó la reacción con agua y se diluyó con acetato de etilo y
NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lavaron los extractos orgánicos con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se purificó el
residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa, elución con
un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando 28 mg (24%) del compuesto del título del ejemplo 68.
EMBR (EE+): 572,4 (M+H)^{+}.
Ejemplos 69 y
70
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se añadió tribromuro de fósforo (0,25 g, 0,90
mmol) a una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,20 g, 0,45 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno, y se dejó
agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se inactivó
la reacción con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando un
bromuro bruto que se utilizó sin purificación. Se suspendió este
residuo en 5 ml de DMF y después se añadieron tetrazol (0,032 g,
0,45 mmol) y carbonato de potasio (0,12 g, 0,90 mmol). Se dejó
agitar la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la
reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 180 mg (81%) de una
mezcla aproximadamente 1:1 de los compuestos del título, que era
suficientemente pura para utilizarse sin purificación.
Parte
B
Siguendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 68, partes D y E, se convirtieron
1-(4-metoxifenil)-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
y
1-(4-metoxifenil)-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
en los compuestos del título de los ejemplos 69 y 70. Se separaron
los productos finales mediante HPLC prep (columna C18 en fase
inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de
TFA) y se liofilizó, proporcionando 11 mg del compuesto del título
del ejemplo 69 y 5 mg del compuesto del título del ejemplo 70.
Ejemplo 69: EMBR (EE+): 574,3 (M+H)^{+}. Ejemplo 70: EMBR
(EE+): 574,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se disolvió
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metilpirazol-5-carboxilato
de etilo (32,3 g, 118,21 mmol) en 200 ml de ácido trifluoroacético,
seguido de la adición de anhídrido del ácido trifluoroacético (116,9
m, 827,48 mmol), y se enfrió la solución resultante a 0ºC. Se añadió
lentamente nitrato de amonio (18,92 g, 236,42 mmol) en 4 porciones y
se dejó agitar durante una noche con calentamiento hasta temperatura
ambiente. Se neutralizó la solución con K_{2}CO_{3} ac. y se
extrajo el producto con AcOEt. Se secaron los extractos orgánicos
sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla de gel de
sílice y se retiraron los productos volátiles a vacío,
proporcionando 35,0 g (93%) del compuesto del título. EMBR
(NH_{3}-DCI): 336,2 (M+NH_{4})^{+}.
Parte
B
Se disolvió
1-(3-ciano-4-fluoro)fenil-3-metil-4-nitropirazol-5-carboxilato
de etilo (17,5 g, 54,99 mmol) en 250 ml de metanol y se enfrió a
0ºC, seguido de la adición de hidróxido de litio (1,31 g, 54,99
mmol), que se predisolvió en la cantidad mínima de agua. Se dejó
calentar la solución hasta TA. Se siguió la reacción mediante TLC y
se completó en 2 h. Se extrajo el producto con agua y se acidificó
con HCl diluido. Se extrajo el producto con AcOEt y se secó sobre
MgSO_{4} y se retiraron los productos volátiles a vacío,
proporcionando 12,5 g (78%) del compuesto del título. EMBR (EE-):
579,2 (2M-H)^{-}.
Parte
C
Se disolvió ácido
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitropirazol-5-carboxílico
(11,5 g, 39,63 mmol) en 300 ml de una mezcla 1:1 de
CH_{2}Cl_{2}/THF seguido de la adición de 5,18 ml (59,44 mmol)
de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Se agitó esta mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron los productos
volátiles y se secó el cloruro de ácido bruto a alto vacío durante 1
h. Se disolvió después el cloruro de ácido en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}, seguido de la adición de
4-bromoanilina (6,13 g, 35,66 mmol) y DMAP (14,2 g,
118,89 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 16 h. Se filtró la solución a través de una almohadilla de
gel de sílice y se retiraron los productos volátiles. Se disolvió el
producto bruto en la cantidad mínima de AcOEt y se trituró con
etiléter, proporcionando 8,98 g (78%) del compuesto del título. EMBR
(EE-): 414,1 (M-H)^{-}.
Parte
D
Se disolvió
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitro-5-[(4-bromofenil)-aminocarbonil]pirazol
(7,98 g, 17,96 mmol) en 300 ml de metanol y se enfrió en un baño de
hielo/agua, seguido de la adición de CuCl (21,34 g, 215,59 mmol) y
la lenta adición de NaBH_{4} (13,56 g, 251,52 mmol), y se agitó
con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió
la solución a través de una capa de gel de sílice y se retiraron los
productos volátiles, proporcionando 7,11 g (95%) del compuesto del
título, que era suficientemente puro para utilizarse sin
purificación.
\newpage
Parte
E
Se calentó a reflujo
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-amino-5-[(4-bromofenil)aminocarbonil]pirazol
(4,00 g, 9,65 mmol) en una solución pura de dimetilacetal de
N,N-dimetilacetamida (50 ml) durante 1 h. Se
retiraron los productos volátiles a vacío y se calentó después a
reflujo el intermedio bruto en 100 ml de ácido acético glacial
durante 1 h. Se retiraron los productos volátiles a vacío, se lavó
el residuo con etiléter y se secó, proporcionando 2,2 g (53%) del
compuesto del título.
Parte
F
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 47, parte C, se convirtió
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3,5-dimetil-6-(4-bromofenil)-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
en el compuesto del título.
Parte
G
Se disolvió
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,80 g, 1,67 mmol) en 100 ml de CHCl_{3}/THF 1:1, seguido de la
adición de una solución 2,0 M de dimetilamina en metanol (3,3 ml,
6,71 mmol) y 1 ml de AcOH. Se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 10 min, seguido de la adición de
triacetoxiborohidruro de sodio (0,71 g, 3,35 mmol), y se agitó la
solución a temperatura ambiente durante una noche. Después de 18 h a
temperatura ambiente, se añadió más CHCl_{3} (100 ml) y se lavaron
los extractos orgánicos con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. Se purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18
en fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título
del ejemplo 71 en forma de un sólido blanco. EMBR (EE+):
506,2 (M+H)^{+}.
506,2 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se calentó a reflujo
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-amino-5-[(4-bromofenil)aminocarbonil]pirazol
del ejemplo 71, parte D (2,48 g, 5,58 mmol) en 100 ml de ácido
fórmico al 96% durante 2 h. Se retiraron los productos volátiles a
vacío, se lavó el producto bruto con una pequeña cantidad de metanol
y se filtró el producto y se secó, proporcionando 2,04 g (86%) del
compuesto del título.
Parte
B
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 47, parte C, se convirtió
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
en el compuesto del título.
Parte
G
Siguendo el procedimiento descrito en el ejemplo
71, parte G, se conviritió
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
en el compuesto del título del ejemplo 72 en forma de un sólido
blanco. EMBR (EE+): 492,2 (M+H)^{+}.
Se añadió tribromuro de fósforo (2,85 ml, 4,71
mmol) a una solución de
1-[(3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(hidroximetil)-[1,1']-bifenil-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona,
un intermedio del ejemplo 72, parte B (0,70 g, 1,57 mmol) en 200 ml
de cloruro de metileno, y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción mediante la adición de
una solución saturada de K_{2}CO_{3} y se extrajo el producto
utilizando AcOEt. Se secó el bromuro utilizando MgSO_{4}, se
filtró y se secó a vacío. Se disolvió una porción del bromuro bruto
(0,14 g, 0,26 mmol) en 100 ml de CH_{3}CN, seguido de la adición
de isopropilamina (0,22 ml, 2,5 mmol), y se agitó la mezcla
resultante durante una noche. Se retiraron los productos volátiles a
vacío y se purificó el producto mediante HPLC prep (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título
del ejemplo 73 en forma de un sólido blanco. EMBR (EE+):
506,2 (M+H)^{+}.
506,2 (M+H)^{+}.
Se añadieron clorhidrato de
(R)-3-hidroxipirrolidina
(0,32 g, 2,6 mmol) y carbonato de potasio (0,88 g, 6,40 mmol) a una
porción del bromuro bruto del ejemplo 73 (0,14 g, 0,26 mmol) en 100
ml de CH_{3}CN, y se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante una noche. Se retiraron los productos volátiles a vacío y se
purificó el producto mediante HPLC prep (columna C18 en fase
inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de
TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del
ejemplo 74 en forma de un sólido blanco. EMBR (EE+): 534,2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadieron
2-N-BOC-etilendiamina
(5,0 g, 31,21 mmol) y DMAP (5,72 g, 46,81 mmol) a una solución de
4-fluoronitrobenceno (3,31 ml, 31,21 mmol) en 200 ml
de THF, y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante
una noche. Se retiraron los productos volátiles y se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (elución con
hexano/AcOEt 1:1), proporcionando 4,17 g (47%) del compuesto del
título.
Parte
B
Se disolvió
[N-(4-nitrofenil)-N'-terc-butiloxicarbonil]etilendiamina
(4,17 g, 14,82 mmol) en 100 ml de MeOH, seguido de la adición de
Pd/C al 10% (0,42 g), y se dispuso en un agitador Parr a 380 kPa de
H_{2} durante 1 h. Se filtró la solución a través de una capa de
Celite y se retiraron los productos volátiles, proporcionando 3,35 g
(90%) del compuesto del título. EMBR (EE+): 252,4
(M+H)^{+}.
Parte
C
Se disolvió ácido
[1-(3-ciano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitropirazol-5-carboxílico
del ejemplo 71, parte B (1,00 g, 3,44 mmol) en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}/THF 1:1, seguido de la adición de cloruro de
oxalilo (0,45 ml, 5,16 mmol) y 1 ml de DMF, y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron los productos
volátiles a vacío y se secó el cloruro de ácido bruto a alto vacío
durante 1 h. Se disolvió después el residuo en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, seguido de la adición de
[N-(4-aminofenil)-N'-terc-butiloxicarbonil]etilendiamina
(0,87 g, 3,44 mmol) y DMAP (1,26 g, 10,33 mmol). Se dejó agitar la
solución durante una noche. Se retiraron los productos volátiles a
presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (eluyendo con hexano/AcOEt 1:1), proporcionando
1,15 g (64%) del compuesto del título. EMBR (EE+): 524,2
(M+H)^{+}.
Parte
D
Se añadieron CuCl (2,60 g, 26,63 mmol) y
KBH_{4} (1,66 g, 30,75 mmol) a una solución del producto de la
parte C (1,15 g, 2,19 mmol) en 100 ml de metanol. Se agitó la
reacción a ta durante 2 h, se filtró la solución a través de una
capa de gel de sílice y se retiraron los productos volátiles. Se
disolvió el residuo en 100 ml de ácido fórmico al 96% y se calentó a
reflujo durante 6 h. Se retiraron los productos volátiles y se lavó
el residuo con una pequeña cantidad de metanol y se filtró. Se
disolvió el residuo en 50 ml de DMF y 2 ml de H_{2}O, y después se
añadieron ácido acetohidroxámico (0,14 g, 1,88 mmol) y carbonato de
potasio (0,35 g, 2,51 mmol) y se agitó la reacción a ta durante una
noche. Se añadió etiléter a la reacción y se lavó el producto dos
veces con salmuera, se secó el producto sobre MgSO_{4} y se
retiraron los productos volátiles a vacío. Se purificó el producto
utilizando HPLC (columna C18 en fase inversa, elución con un
gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título del ejemplo 75 en forma de un
sólido blanco. EMBR (EE+): 427,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió (aminometil)ciclopropano (0,005
ml, 0,056 mmol) al bromuro bruto del ejemplo 73 (0,03 g, 0,056 mmol)
en 100 ml de CH_{3}CN, y se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante una noche. Se retiraron los productos volátiles a
vacío y se purificó el producto mediante HPLC prep (columna C18 en
fase inversa, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título
del ejemplo 76 en forma de un sólido blanco. EMBR (EE+): 518,2
(M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
47, parte D, se convirtió
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 72, parte B, en el compuesto del título del ejemplo 77.
EMBR (EE+): 518,2 (M+H)^{+}.
Se añadieron
N-metil-N-isopropilamina
(0,18 ml, 1,76 mmol) y 1 ml de AcOH a una solución de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 72, parte B (0,21 g, 0,44 mmol) en 100 ml de
CHCl_{3}/THF (1:1). Se agitó la solución a ta durante 10 min,
seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0,18 g,
0,88 mmol), y se agitó la solución a ta durante una noche. Se
inactivó la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se
lavaron los extractos con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC prep
(columna C18 en fase inversa, elución con un gradiente de
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título del ejemplo 78 en forma de un sólido blanco.
EMBR (EE+): 534,1 (M+H)^{+}.
Se añadieron
(R)-3-hidroxipirrolidina
(0,22 g, 2,52 mmol) y 1 ml de AcOH a una solución de
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 71, parte F (0,30 g, 0,63 mmol) en 100 ml con 50 ml de
THF. Se agitó la solución a ta durante 10 min, seguido de la adición
de triacetoxiborohidruro de sodio (0,27 g, 1,26 mmol), y se agitó la
solución a ta durante una noche. Se inactivó la reacción con agua,
se extrajo con acetato de etilo y se lavaron los extractos con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se
purificó el residuo mediante HPLC prep (columna C18 en fase inversa,
elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y
se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del ejemplo 79
en forma de un sólido blanco. EMBR (EE+): 548,2
(M+H)^{+}.
Parte
A
Se añadió ácido
1-(4-fluoro-3-ciano)fenil-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico
(6,0 g, 0,02 mol) a una solución de nitrato de amonio (2,4 g, 0,03
mol) en 100 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC. Se agitó esta mezcla
durante 15 min para disolver el ácido, y después se añadió anhídrido
trifluoroacético (14,1 ml, 0,10 mol). Se dejó agitar la mezcla
resultante con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 72
h. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
proporcionando una mezcla aproximadamente 2:1 de producto y material
de partida, que se separaron de la siguiente manera. Se agitó el
residuo en 400 ml de agua durante varias horas y se filtraron los
sólidos y se secaron, proporcionando una mezcla de producto y
material de partida recuperado. Se extrajo el filtrado con acetato
de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
proporcionando 1,5 g (22%) de compuesto del título puro. Se
volvieron a someter los sólidos al procedimiento de purificación,
proporcionando 2,0 g adicionales (0,29%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): 8,13 (dd, 1H), 8,02 (m,
1H), 7,58 (t, 1H).
\newpage
Parte
B
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 71, parte D, el ejemplo 72, parte A y el ejemplo 47, parte
C, se convirtió ácido
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-4-nitropirazol-5-carboxílico
en el compuesto del
título.
título.
Parte
C
Se añadió borohidruro de sodio (0,04 g, 1,17
mmol) a una solución de
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
(0,59 g, 1,17 mmol) en 100 ml de THF. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 3 h y se filtró después a través de
Celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (elución con hexanos/acetato de etilo
2:1), proporcionó 0,13 g de
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil]-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
y 0,12 g del producto de la reducción anterior,
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona.
Parte
D
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 47, parte C y el ejemplo 71, parte G, se convirtió
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifuorometil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-c]pirimidin-7-ona
en el compuesto del título del ejemplo 80. EMBR (EE+): 546,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejemplo 47, parte C y en el ejemplo 71, parte G, se convirtió el
producto de la reducción anterior
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 80, parte C, en el compuesto del título del ejemplo 81.
EMBR (EE+): 548,2 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
ejempo 47, parte C, y el ejemplo 79, se convirtió el producto de la
reducción anterior
[1-(3-ciano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona
del ejemplo 80, parte C, en el compuesto del título del ejemplo 82.
EMBR (EE+): 590,2 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
60, excepto porque se utilizó
(S)-3-pirrolidinol, se
preparó el compuesto del ejemplo 83. La purificación mediante HPLC y
liofilización proporcionó 37 mg (15%): ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,11 (d, J= 1,9 Hz, 1H),
7,81 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,54
(m, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (m,
1H), 6,58 (s a, 2H), 4,48 (d, J= 5,5 Hz, 1H),
4,37-4,29 (m, 2H), 4,23 (t, J= 5,9, 2H), 3,50 (m,
2H), 3,18 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H),
2,15-1,75 (m, 3H). EMBR (EE+): 589,2
(M+H)^{+}.
\newpage
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
60, excepto porque se utilizó pirrolidina, se preparó el compuesto
del título del ejemplo 84. La purificación mediante HPLC y
liofilización proporcionaron 25 mg (11%):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,73 (m,
1H), 7,58 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H),
7,41 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 6,57 (s a, 2H), 4,38 (d, J=
5,1 Hz, 2H), 4,23 (t, J= 6,6, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,19 (t, J= 6,2 Hz,
2H), 2,81 (m, 2H), 1,78 (m, 4H) ppm. EMBR (EE+): 573,2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
60, excepto porque se utilizó morfolina, se preparó el compuesto del
título del ejemplo 85. La purificación mediante HPLC y liofilización
proporcionó 110 mg (45,8%): ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (d, J= 1,9 Hz, 1H),
7,81 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz,
2H), 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 2H),
7,34 (m, 1H), 6,60 (s a, 2H), 4,36 (s a, 2H), 4,24 (t, J= 6,6, 2H),
3,77 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,21 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,17 (m, 2H),
2,78 (m, 2H) ppm. EMBR (EE+): 589,2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
60, excepto porque se utilizó dimetilamina en metanol, se preparó el
compuesto del título del ejemplo 86. La purificación mediante HPLC y
liofilización proporcionó 180 mg (79%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,55 (s, 1H), 8,11 (d, J=
2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 3,7, 5,5
Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,54 (dd, J= 2,5, 5,8 Hz, 1H),
7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,36 (dd, J= 1,8,
5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,32 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J= 6,6,
2H), 3,21 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) ppm. EMBR
(EE+): 547,2 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título del ejemplo 87
mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 40. EMBR
(EE+): 579,3 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,98 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79 (s, 1H),
7,67 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (t,
1H), 4,39 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,31
(m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 40. EMBR (EE+): 605,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,10 (d, 1H), 7,89 (s, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,58 (s a,
2H), 4,41 (d, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,01
(t, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
\newpage
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 35. EMBR (EE+): 579,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H),
7,45-7,31 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,10
(s a, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,10 (t, 2H),
2,90 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 35. EMBR (EE+): 553,4
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (t, 1H),
7,48-7,31 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,90
(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,92 (s a, 2H), 2,81 (s, 62H),
2,25 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 44. EMBR (EE+): 536,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,87 (s a, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,45 (m, 4H),
6,95 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,30 (m,
2H).
Se calentaron a reflujo
1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-yodofenil)-4,5,6,7-tetrahidropira-
zolo-[3,4-c]-azepin-8-ona preparada mediante los mismos procedimientos mostrados en el ejemplo 40 (0,50 g, 0,90 mmol), N-bromosuccinimida (0,19 g, 1,08 mmol) y AIBN (9,0 mg) con 50 ml de CCl_{4} en atmósfera de N_{2} durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado hasta un sólido marrón. Se disolvió después en 20 ml de THF y se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,14 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante 12 h. Se retiró el disolvente. Se disolvió en AcOEt y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con 15% de AcOEt en hexano proporcionó 0,21 g de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona. Se preparó después el compuesto del título a partir de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona mediante los mismos procedimientos mostrados en el ejemplo 40. EMBR (EE+): 603,2 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,82 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,54-7,35 (m, 4H), 7,09 (dd, 4H), 6,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,86 (s a, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
zolo-[3,4-c]-azepin-8-ona preparada mediante los mismos procedimientos mostrados en el ejemplo 40 (0,50 g, 0,90 mmol), N-bromosuccinimida (0,19 g, 1,08 mmol) y AIBN (9,0 mg) con 50 ml de CCl_{4} en atmósfera de N_{2} durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado hasta un sólido marrón. Se disolvió después en 20 ml de THF y se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,14 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante 12 h. Se retiró el disolvente. Se disolvió en AcOEt y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con 15% de AcOEt en hexano proporcionó 0,21 g de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona. Se preparó después el compuesto del título a partir de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-yodofenil)-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona mediante los mismos procedimientos mostrados en el ejemplo 40. EMBR (EE+): 603,2 (M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,82 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,54-7,35 (m, 4H), 7,09 (dd, 4H), 6,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,86 (s a, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 92. EMBR (EE+): 577,2
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,82
(d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,54-7,35 (m, 4H), 7,09 (dd,
4H), 6,46 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,89 (s a, 2H), 2,58
(s, 6H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 92. EMBR (EE+): 619,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
7,78-7,59 (m, 4H), 7,50-7,28 (m,
4H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 4,64 (s, 2H),
4,42-4,15 (m, 3H), 3,63-3,25 (m,
2H), 2,95-2,50 (m, 2H), 1,97-1,62
(m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 92. EMBR (EE+): 601,0
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,79
(s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50-7,22 (m, 8H), 7,14 (d,
1H), 6,49 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,42-4,15 (m, 3H),
3,63-3,25 (m, 2H), 2,95-2,50 (m,
2H), 1,97-1,62 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 92. EMBR (EE+): 559,2
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,82
(d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 5H), 7,28 (m,
2H), 7,14 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,55
(s, 6H).
Se preparó el compuesto del título mediante el
mismo procedimiento descrito en el ejemplo 92. EMBR (EE+): 577,4
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,77
(d, 1H), 7,55-7,35 (m, 5H), 7,28 (m, 1H),
7,15-6,95 (m, 5H), 6,42 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,28
(d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,03 (m, 2H),
1,89 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título mediante los
mismos procedimientos descritos en el ejemplo 92. EMBR (EE+): 551,3
(M+H)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,77
(d, 1H), 7,55-7,35 (m, 5H), 7,28 (m, 1H),
7,15-6,95 (m, 5H), 6,42 (m, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,27
(s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,60 (s, 6H).
Se disolvió
1-[metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-carbometiloxi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
preparada mediante el mismo procedimiento que el descrito en la
parte A del ejemplo 66 (0,17 g, 0,38 mmol), en 20 ml de THF. Se
añadió LiOH acuoso (0,5 ml de solución 1 M). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 2 h. Se diluyó
con Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera. Se secó después sobre
MgSO_{4} y se concentró, proporcionando 0,16 g del ácido. Se
disolvió después en 15 ml de THF y se enfrió a 0ºC en atmósfera de
N_{2}. Se añadió Et_{3}N (0,057 ml) y cloroformiato de isobutilo
(0,056 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 minutos.
Se separó por filtración el precipitado y se lavó con 15 ml de THF.
Se transfirió el filtrado a otro matraz, y se añadió NaBH_{4} (28
mg) y unas pocas gotas de agua. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 15
minutos y después a temperatura ambiente durante 1 h. Se inactivó la
reacción con HCl acuoso y se retiró el disolvente. Se disolvió el
residuo en AcOEt y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía con
AcOEt:hexano 1:1, proporcionando 70 mg del alcohol bencílico. EMBR
(EE+): 418,1 (M+H)^{+}.
Se disolvió el alcohol bencílico en 7 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añadió PBr_{3} (0,02 ml). Se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera. Después de secar sobre
MgSO_{4}, se concentró hasta un sólido blanco. Se disolvió en 7 ml
de DMF y se añadió NaN_{3} (24 mg). Se agitó la mezcla a 50ºC en
atmósfera de N_{2} durante 2,5 h. Se vertió en agua y se extrajo
con AcOEt. Se lavó el extracto de AcOEt con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró, proporcionando la bencilazida. Se
disolvió la azida en 10 ml de MeOH y se calentó a reflujo con
SnCl_{2}\cdotH_{2}O (0,31 mg) durante 45 minutos. Se retiró el
disolvente. Se disolvió el residuo en AcOEt y se añadió NaHCO_{3}
saturado (4 ml). Se filtró a través de Celite, se concentró y se
purificó mediante HPLC en fase inversa (columna C18 en fase inversa,
eluido con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,05% de TFA) y
se liofilizó, proporcionando 40 mg del compuesto del título en forma
de la sal TFA (24%). EMBR (EE+): 417,2 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37 (d, H), 7,12
(s, 4H), 6,84 (d, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s a, 2H),
3,11 (t, 2H).
Parte
A
Se calentó a reflujo durante 3 h una mezcla de
1-(4-bromofenil)-3-hidroxi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-ona
(3,2 mmol, 1,0 g, ejemplo 47, parte A) y
3-cianofenilhidrazina (3,5 mmol, 0,60 g) en ácido
acético (glacial, 40 ml). Se evaporó la reacción, se aplicó a una
columna de gel de sílice ultrarrápido (aprox. 250 mg) y se eluyó con
un gradiente de 2:1 a 1:1 de hexano/AcOEt. Se obtuvieron 0,4 g del
compuesto del título
1-(3-cianofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona.
EMBR (EE+): 409/411 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se purgaron
1-(3-cianofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,49 mmol, 0,20 g), ácido 2-formilfenilbórico (0,69
mmol, 0,10 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,024 mmol, 0,008 g) en
benceno (12 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 N (4 ml) con N_{2} gasesoso
durante 15 min, después se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,031 mmol, 0,035
g). Se calentó esta mezcla a reflujo durante 18 h. Se añadió a esta
mezcla salmuera y se extrajo con AcOEt. Se secó el extracto
(MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó el residuo adicionalmente
mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 5:1 a
1:1 de hexano:AcOEt como eluyente. Se obtuvieron 0,12 g del producto
de acoplamiento deseado. EMBR (EE-): 431
(M-H)^{-}.
Se agitaron este producto (0,28 mmol, 0,12 g),
3-(S)-hidroxipirrolidina (1,11 mmol, 0,097
g), ácido acético (glacial, 0,03 g) y triacetoxiborohidruro de sodio
(0,56 mmol, 0,12 g) en CHCl_{3} (5 ml) a temperatura ambiente
durante 18 h. Se evaporó la reacción, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. Se obtuvieron 0,13 g del compuesto del título. EMBR (EE+):
504 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se agitó
1-(3-cianofenil)-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroxi)pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,26 mmol, 0,13 g) en MeOH (20 ml) con TFA (1 ml) en atmósfera de
H_{2} gaseoso (345 kPa) en presencia de catalizador
Pd-C al 10% (50 mg) durante 18 h. Se purgó la
reacción con N_{2} gaseoso, se filtró a través de una capa de
Celite y después se evaporó. Se purificó el residuo mediante HPLC en
una columna C_{18} mediante elución con un gradiente de agua
(0,05% de TFA, disolvente A) y acetonitrilo (0,05% de TFA,
disolvente B). Se obtuvieron 0,072 g de sal de ácido
bistrifluoroacético de
1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroxi)pirrolidinil)metil-[1,1']-bifenil-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
con una pureza de >90%, pf.: 79,2ºC, EMAR
(C_{31}H_{34}O_{2}N_{5})^{+}: 508,2773 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se purgaron
1-(3-cianofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(ejemplo 100, parte A; 0,17 g, 0,42 mmol), ácido
2-tiometilfenilbórico (0,098 g, 0,58 mmol) y
Bu_{4}NBr (0,008 g) en C_{6}H_{6} (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 2
N (4 ml) con una corriente de N_{2} gaseoso. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,02 mmol)
y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se añadieron salmuera
y AcOEt a la mezcla de reacción enfriada y se separaron las fases.
Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó, después se
purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (100 g
de SiO_{2}, eluido con hexano:AcOEt 1:1), proporcionando 0,12 g
(3,2 mmol) de
1-(3-cianofenil)-3-metil-6-[(2'-tiometil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona.
EMBR (EE+): 451 (M+H)^{+}.
Se agitó una mezcla de este producto (0,12 g,
0,27 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (0,14 g, 0,81
mmol) en CH_{2}Cl_{2} durante 18 h. Se añadió NaHCO_{3}
saturado y se separaron las fases. Se extrajo la fase básica con
CH_{2}Cl_{2}, después se combinaron las fases orgánicas, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando 0,14 g del
compuesto del título. EMBR (EE+): 505 (M+Na)^{+}.
Parte
B
Se trató el producto anterior como en el ejemplo
100, parte C, y se purificó el residuo mediante HPLC en una columna
C_{18} mediante elución con un gradiente de agua (0,05% de TFA,
disolvente A) y acetonitrilo (0,05% de TFA, disolvente B). Se
obtuvieron 0,066 g del compuesto del título del ejemplo 101, sal de
ácido trifluoroacético de
1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
con una pureza de >94%, pf.: 131ºC, EMAR
(C_{27}H_{27}O_{3}N_{4}S)^{+}: 487,1819 m/z.
Se preparó y purificó este compuesto mediante el
mismo procedimiento descrito en el ejemplo 47, parte D, a partir de
una mezcla de
1-[(3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-formil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
y 3(S)-hidroxipirrolidina. Se obtuvieron
0,030 g del producto del título con una pureza >98%, pf.:
207,7ºC; EMAR (C_{31}H_{30}N_{6}O_{3}F)^{+}:
553,2377 m/z.
Se preparó y purificó este compuesto mediante el
mismo procedimiento descrito en el ejemplo 47, parte D, a partir de
una mezcla de
1-[(3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-formil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
y pirrolidina. Se obtuvieron 0,029 g del producto del título con una
pureza >97%. EMAR (C_{31}H_{30}N_{6}O_{2}F)^{+}:
537,2421 m/z.
Parte
A
Se calentaron a reflujo en ácido acético (30 ml)
durante 4 h
1,5,6-trihidro-1-(4-bromofenil)-4-trifluoroacetilpiridin-2,3-diona
(0,84 g, 1,87 mmol) y 7-hidrazinoisoquinolina (sal
de estaño de la reducción con SnCl_{2} de la sal de diazonio)
(0,72 g, 1,87 mmol). Se retiraron los disolventes y se añadió
acetato de etilo/bicarbonato de sodio (sat). Se extrajo el producto
con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
de sodio. La purificación mediante cromatografía en sílice con
hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente proporcionó 0,60 g (64%)
del compuesto del título. EMBR (EE+): 505/507,0 (patrón de Br)
(M+H)^{+}.
Parte
B
Se mezcló
1-(isoquinolin-7'-il)-3-trifluorometil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,50 g, 1 mmol) con MCPBA (al 65%) (0,45 g, 1,2 mmol) en cloruro de
metileno. Se agitó la mezcla a TA durante una noche. Se retiraron
los disolventes y se añadió acetato de etilo/bicarbonato de sodio
(sat). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró, proporcionando
N-óxido de isoquinolina (0,51 g, 98%). EMBR (EE+): 521,2/523
(patrón de Br) (M+H)^{+}. Se mezcló el N-óxido con
p-TsCl (229 mg, 1,2 mmol) en piridina (10 ml). Se
agitó la mezcla a TA durante una noche. Se retiró la piridina a
presión reducida y se añadió etanolamina (8 ml). Se agitó la mezcla
resultante a TA durante 1 h. Se añadió agua fría y se extrajo el
producto con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre
sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía en sílice
con hexano/acetato de etilo (2:3) como eluyente proporcionó 0,26 g
(50%) del compuesto del título. EMBR (EE+): 520,2/522,2 (patrón de
Br) (M+H)^{+}.
Parte
C
Se mezcló
1-(1-aminoisoquinolin-7'-il)-3-trifluorometil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona
(0,25 g, 0,48 mmol) con 2-metilimidazol (59 mg, 0,72
mmol), carbonato de potasio (133 mg, 0,96 mmol) y CuI (14 mg, 0,072
mmol) en DMSO. Se desgasificó la mezcla en atmósfera de argón
durante 15 min. Se agitó la mezcla a 125ºC durante 10 h. Se enfrió
la mezcla a TA y se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó
con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación
mediante HPLC (FI) en gradiente proporcionó 29 mg (14%) del
compuesto del título del ejemplo 104. EMBR (EE+): 504,4
(M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título del ejemplo
105 siguiendo procedimientos descritos anteriormente. EMBR (EE+):
439,4 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título del ejemplo
106 siguiendo procedimientos descritos anteriormente. EMBR (EE+):
500,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título del ejemplo
107 siguiendo procedimientos descritos anteriormente. EMBR (EE+):
536,4 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título del ejemplo
108 siguiendo procedimientos descritos anteriormente. EMBR (EE+):
501,5 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título del ejemplo
109 siguiendo procedimientos descritos anteriormente. EMAR
(C_{20}H_{17}N_{5}O_{2}Br)^{+}: 438,0557 m/z.
Las siguientes tablas contienen ejemplos
representativos de la presente invención. Cada entrada en cada tabla
se pretende que esté vinculada a cada fórmula al inicio de la tabla.
Por ejemplo, en las Tablas 1 y 2, se pretende que el ejemplo 1 esté
vinculado con cada una de las fórmulas.
Se pretende la siguiente nomenclatura para el
grupo A en las siguientes tablas:
\hskip0,5cm Z es CR^{1a};
\newpage
G se selecciona de:
4-(metoxi)fenilo;
2-(aminometil)fenilo;
3-(aminometil)-3-fluorofenilo;
2-(aminometil)-4-fluorofenilo;
2-(aminometil)-5-fluorofenilo;
2-(aminometio)-6-fluorofenilo;
3-aminoftalazin-5-ilo;
3-aminoftalazin-6-ilo;
1-aminoisoquinolin-6-ilo;
1-aminoisoquinolin-7-ilo;
4-aminoquinazol-6-ilo;
4-aminoquinazol-7-ilo;
3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
3-aminobenzoisoxazol-6-ilo;
3-aminoisobenzazol-5-ilo;
y
3-aminoisobenzazol-6-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
G se selecciona de:
4-(metoxi)fenilo;
2-(aminometil)fenilo;
3-(aminometil)-3-fluorofenilo;
2-(aminometil)-4-fluorofenilo;
2-(aminometil)-5-fluorofenilo;
2-(aminometio)-6-fluorofenilo;
3-aminoftalazin-5-ilo;
3-aminoftalazin-6-ilo;
1-aminoisoquinolin-6-ilo;
1-aminoisoquinolin-7-ilo;
4-aminoquinazol-6-ilo;
4-aminoquinazol-7-ilo;
3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
3-aminobenzoisoxazol-6-ilo;
3-aminoisobenzazol-5-ilo;
y
3-aminoisobenzazol-6-ilo;
Los compuestos de esta invención son útiles como
anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de trastornos
tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos
tromboembólicos" como se utiliza en la presente memoria incluye
trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares
arteriales o venosos, incluyendo por ejemplo angina inestable,
primer infarto de miocardio o recurrente, muerte isquémica
repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis,
trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia
arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral,
embolias renales y embolias pulmonares. El efecto anticoagulante de
los compuestos de la presente invención se cree que es debido a la
inhibición del factor Xa o trombina.
Se determinó la eficacia de los compuestos de la
presente invención como inhibidores del factor Xa utilizando factor
Xa humano purificado y sustrato sintético. Se midió la velocidad de
hidrólisis por el factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Kabi
Pharmacia, Franklin, OH), tanto en ausencia como en presencia de
compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio
como resultado la liberación de pNA, que se controló
espectrofotométricamente midiendo el aumento de absorbancia a 405
nm. Una reducción de la velocidad de cambio de absorbancia a 405 nm
en presencia de inhibidor es indicativa de inhibición enzimática.
Los resultados de este ensayo se expresan en forma de la constante
de inhibición, K_{i}.
Se realizaron determinaciones del factor Xa en
tampón fosfato de sodio 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl 0,20 M y
0,5% de PEG 8000. Se determinó la constante de Michaelis, K_{m},
para la hidrólisis del sustrato a 25ºC, utilizando el procedimiento
de Lineweaver y Burk. Se determinaron los valores de K_{i} dejando
reaccionar factor Xa humano 0,2-0,5 nM (Enzyme
Research Laboratories, South Bend, IN) con el sustrato (0,20
mM-1 mM) en presencia de inhibidor. Se dejaron
proseguir las reacciones durante 30 minutos y se midieron las
velocidades (cambio de la velocidad de absorbancia frente al tiempo)
en el intervalo de tiempo de 25-30 minutos. Se
utilizó la siguiente relación para calcular los valores de
K_{i}:
(v_{o}-v_{s})/v_{s}=
I/K_{i}+S/K_{m}))
en la
que:
v_{0} es la velocidad del control en ausencia
de inhibidor;
v_{s} es la velocidad en presencia de
inhibidor;
I es la concentración de inhibidor,
K_{i} es la constante de disociación del
complejo enzima:inhibidor:
S es la concentración de sustrato;
K_{m} es la constante de Michaelis.
Utilizando la metodología descrita anteriormente,
se encontró que una serie de compuestos de la presente invención
exhibían una K_{i} \leq 10 \muM, confirmando así la utilidad
de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces
de Xa.
Los compuestos ensayados en el ensayo anterior se
consideran activos si exhiben una K_{i} \leq 10 \muM. Los
compuestos preferidos de la presente invención tienen K_{i} \leq
1 \muM. Los compuestos más preferidos de la presente invención
tienen K_{i} \leq 0,1 \muM. Los compuestos aún más preferidos
de la presente invención tienen K_{i} \leq 0,01 \muM. Los
compuestos todavía más preferidos de la presente invención tienen
K_{i} \leq 0,001 \muM.
Puede demostrarse el efecto antitrombótico de
compuestos de la presente invención en un modelo de trombosis por
derivación arterio-venosa (AV) en conejo. En este
modelo, se utilizan conejos de 2-3 kg de peso
anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina
(50 mg/kg i.m.). Se conecta un dispositivo de derivación AV relleno
de solución salina entre la arteria femoral y la cánula venosa
femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en un trozo de
tubo de Tygon de 6 cm que contiene un trozo de hilo de seda. La
sangre fluirá desde la arteria femoral a través de la desviación AV
a la vena femoral. La exposición del flujo de sangre a un hilo de
seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de 40
minutos, se desconecta la desviación y se pesa el hilo de seda
cubierto de trombos. Se administrarán agentes de ensayo o vehículo
(i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes de la apertura de la
desviación AV. Se determina el porcentaje de inhibición de la
formación de trombos para cada grupo de tratamiento. Se estiman los
valores de DI_{50} (dosis que produce 50% de inhibición de la
formación de trombos) mediante regresión
lineal.
lineal.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también
útiles como inhibidores de serinproteasas, especialmente trombina
humana, calicreína plasmática y plasmina. Debido a su acción
inhibidora, estos compuestos están indicados para uso en la
prevención o el tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación
de sangre e inflamación, catalizadas por la clase anteriormente
citada de enzimas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad
como fármacos para el tratamiento de enfermedades que aparecen por
una elevada actividad trombina, tal como infarto de miocardio, y
como reactivos utilizados como anticoagulantes en el procesamiento
de la sangre a plasma con fines de diagnóstico y otros
comerciales.
Se mostró que algunos compuestos de la presente
invención eran inhibidores de acción directa de la serinproteasa
trombina por su capacidad de inhibir la escisión de sustratos
moléculas pequeñas por la trombina en un sistema purificado. Se
determinaron las constantes de inhibición in vitro mediante
el procedimiento descrito por Kettner et al. en J. Biol.
Chem. 1990, 265, 18289-18297,
incorporado a la presente memoria como referencia. En estos ensayos,
se controló espectrofotométricamente la hidrólisis mediada por
trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories,
Beaumont, TX). La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo da
como resultado una absorbancia reducida, y es indicativa de la
inhibición de trombina. Se incubó trombina humana (Enzyme Research
Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en
tampón fosfato de sodio 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M y 0,5% de PEG
6000 con diversas concentraciones de sustrato en el intervalo de
0,20 a 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, se ensayó
la actividad trombina controlando la velocidad de aumento de la
absorbancia a 405 nm que aparece debido a la hidrólisis de sustrato.
Las constantes de inhibición se derivaron de gráficas recíprocas de
la velocidad de reacción en función de la concentración de sustrato
utilizando el procedimiento estándar de Lineweaver y Burk.
Utilizando la metodología descrita anteriormente, se evaluaron
algunos compuestos de esta invención y se encontró que exhibían una
K_{i} de menos de 10 \muM, confirmando así la utilidad de los
compuestos de la presente invención como inhibidores de trombina
eficaces.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con uno o más agentes
terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes
anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes
anti-plaquetas o inhibidores de plaquetas,
inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o
fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en
una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad
terapéuticamente eficaz", se indica una cantidad de un compuesto
de fórmula I que, cuando se administra sola o en combinación con un
agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir
o mejorar la afección patológica tromboembólica o la progresión de
la enfermedad.
Por "administrado en combinación" o
"terapia de combinación" se indica que se administran
simultáneamente el compuesto de fórmula I y uno o más agentes
terapéuticos adicionales al mamífero que se está tratando. Cuando se
administran en combinación, cada componente puede administrarse al
mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes
momentos. Por tanto, cada componente puede administrarse
separadamente, pero suficientemente cercanos en el tiempo para
proporcionar el efecto terapéutico deseado. Otros agentes
anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden
utilizarse en combinación con los compuestos de esta invención
incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores del factor
Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas
anteriormente como antecedentes de la invención.
La expresión agentes
anti-plaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas),
como se utiliza en la presente memoria, designa agentes que inhiben
la función de plaquetas, tal como inhibiendo la agregación, adhesión
o secreción granular de plaquetas. Dichos agentes incluyen, pero sin
limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco,
sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se
prefieren aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y piroxicam. Otros
agentes anti-plaquetas incluyen ticlopidina,
incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de la
misma. La ticlopidina es también un compuesto preferido puesto que
es conocido que es de uso cómodo en el tracto gastrointestinal. Aún
otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen
antagonistas de IIb/IIIa, antagonistas de receptor de
tromboxano-A2 e inhibidores de
tromboxano-A2-sintetasa, así como
sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes
antitrombina), como se utiliza en la presente memoria, designa
inhibidores de la serinproteasa trombina. Al inhibir la trombina, se
desestabilizan diversos procesos mediados por trombina, tales como
activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo,
la agregación de plaquetas y/o la secreción granular de inhibidor de
activador de plasminógeno 1 y/o serotonina) y/o la formación de
fibrina. Son conocidos una serie de inhibidores de trombina para el
experto en la técnica, y se contempla el uso de estos inhibidores en
combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores
incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina,
boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los
derivados de borarginina y boropéptidos incluyen los derivados
N-acetilo y peptídicos de ácido bórico, tales
como derivados de ácido \alpha-aminobórico
C-terminal de lisina, ornitina, arginina,
homoarginina y los correspondientes análogos de isotiouronio de los
mismos. El término hirudina, como se utiliza en la presente memoria,
incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, designados en la
presente memoria como hirúlogos, tales como disulfatohirudina. Los
inhibidores de boropéptidos de trombina incluyen los compuestos
descritos en Kettner et al., patente de EE.UU. nº 5.187.157 y
la publicación de solicitud de patente europea número 293881A2,
cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria como
referencia. Otros derivados de boroarginina e inhibidores
boropeptídicos de trombina adecuados incluyen los dados a conocer en
la publicación de solicitud PCT número 93/07869 y la publicación de
solicitud de patente europea número 471.651A2, cuyas descripciones
se incorporan a la presente memoria como referencia.
La expresión agentes trombolíticos (o
fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se utiliza
en la presente memoria, designa agentes que lisan coágulos
sanguíneos (trombos). Dichos agentes incluyen activador de
plasminógeno de tejido, anistreplasa, uroquinasa o estreptoquinasa,
incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos. El término anistreplasa, como se utiliza en la presente
memoria, designa un complejo activador de estreptoquinasa de
plasminógeno anisolado, como se describe por ejemplo en la solicitud
de patente europea nº 028.489, cuya descripción se incorpora a la
presente memoria como referencia. El término uroquinasa, como se
utiliza en la presente memoria, se pretende que indique tanto
uroquinasa monocatenaria como bicatenaria, designándose esta última
en la presente memoria como prouroquinasa.
La administración de los compuestos de fórmula I
de la invención en combinación con dichos agentes terapéuticos
adicionales puede proporcionar una ventaja de eficacia frente a los
compuestos y agentes solos, y puede hacerlo permitiendo el uso de
menores dosis de cada uno. Una dosificación inferior minimiza el
potencial de efectos secundarios, proporcionando así un margen
aumentado de seguridad.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo
como patrón o control de calidad, en ensayos que implican la
inhibición del factor Xa. Dichos compuestos pueden proporcionarse en
un kit comercial, por ejemplo para uso en investigación farmacéutica
que implica el factor Xa. Por ejemplo, podría utilizarse un
compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para
comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad
desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se está
realizando apropiadamente y proporcionaría una base para la
comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado
del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o
protocolos, los compuestos según la presente invención podrían
utilizarse para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en ensayos de diagnóstico que implican al factor
Xa. Por ejemplo, podría determinarse la presencia de factor Xa en
una muestra desconocida mediante la adición del sustrato cromogénico
S2222 a una serie de soluciones que contienen la muestra de ensayo y
opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se
observa producción de pNA en las soluciones que contienen muestra de
ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente
invención, entonces se concluiría que el factor Xa estaba
presente.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en formas de dosificación oral tales como comprimidos,
cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación sostenida
o liberación espaciada), píldoras, polvos, gránulos, elixires,
tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Pueden administrarse
también en forma intravenosa (intravenosa rápida o infusión),
intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando todas formas
de dosificación bien conocidas por los expertos en la técnica
farmacéutica. Pueden administrarse solos, pero generalmente se
administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en
la vía de administración elegida y en la práctica farmacéutica
estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos de
la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores
conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente
particular y su modo y vía de administración; la especie, edad,
sexo, salud, estado médico y peso del receptor; la naturaleza y
extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la
frecuencia de tratamiento; la vía de administración; la función
renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o
veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz de
fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la
progresión del trastorno tromboembólico.
A modo de guía general, la dosificación oral
diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los
efectos indicados, estará en el intervalo entre aproximadamente
0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal al día, y lo más
preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía
intravenosa, las dosis más preferidas estarán en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una
infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención
pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación
diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o
cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos
intranasales adecuados, o por vía transdérmica utilizando parches
dérmicos transdérmicos. Cuando se administran en forma de un sistema
de suministro transdérmico, la administración de la dosificación
será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del
régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente
mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos
adecuados (designados colectivamente en la presente memoria como
vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a
la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos orales,
cápsulas, elixires, jarabes y similares, y coherentes con la
práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, para administración oral en forma de
un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo puede
combinarse con un vehículo inerte oral no tóxico farmacéuticamente
aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa,
metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato
de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral
en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse
con cualquier vehículo inerte oral no tóxico farmacéuticamente
aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además,
cuando se desea o es necesario, pueden incorporarse también agentes
aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados a la
mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina,
azúcares naturales tales como glucosa o
beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de
sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares.
Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen
oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato
de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los
disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar,
bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también en forma de sistemas de suministro
liposomales, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Pueden formarse
liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse también con polímeros solubles como vehículos de fármaco
dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir
poli(vinilpirrolidona), copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol
o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con
residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente
invención pueden estar acoplados con una clase de polímeros
biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un
fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico),
copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico),
poli(\varepsilon-caprolactona), poli(ácido
hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos
de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones
farmacéuticas) útiles para administración pueden contener de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo
por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el
ingrediente activo estará presente habitualmente en una cantidad de
aproximadamente 0,5-95% en peso, basada en el peso
total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el
ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa,
almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Pueden utilizarse diluyentes similares para
preparar comprimidos. Tanto comprimidos como cápsulas pueden
fabricarse en forma de productos de liberación sostenida para
proporcionar una liberación continua de la medicación durante un
periodo de horas. Los comprimidos pueden tener un recubrimiento de
azúcar o recubrimiento con película para enmascarar cualquier gusto
desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o un
recubrimiento entérico para disgregación selectiva en el tracto
gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para
aumentar la aceptación del paciente.
En general, son vehículos adecuados para
soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina,
dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar y glicoles
relacionadas tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las
soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente
una sal soluble en agua del ingredente activo, agentes
estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Los
agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de
sodio o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes
estabilizantes adecuados. Se utilizan también ácido cítrico y sus
sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden
contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio,
metil- o propilparabeno y clorobutanol.
Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company,
un texto de referencia estándar en este campo.
Las formas de dosificación farmacéutica útiles
representativas para administración de los compuestos de esta
invención pueden ilustrarse como sigue:
Puede prepararse un gran número de cápsulas
unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura estándar de dos
piezas cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de
lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Puede prepararse una mezcla de ingrediente activo
en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de
algodón o aceite de oliva e inyectarse mediante una bomba de
desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina
blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas
deben lavarse y secarse.
Pueden prepararse comprimidos mediante
procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación
sea de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio
coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden
aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o
absorción retardada.
Puede prepararse una composición parenteral
adecuada para administración mediante inyección agitando 1,5% en
peso de ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y
agua. La solución debe hacerse isotínica con cloruro de sodio y
esterilizarse.
Puede prepararse una suspensión para
administración oral de modo que cada 5 ml contengan 100 mg de
ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de
carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de
solución de sorbitol USP y 0,025 ml de vainillina.
Cuando los compuestos de esta invención se
combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una
dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 mg del
compuesto de fórmula I y de aproximadamente 1 a 7,5 mg del segundo
anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para
una forma de dosificación en comprimido, los compuestos de esta
invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad de
aproximadamente 5 a 10 mg por unidad de dosificación, y el segundo
anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 mg por
unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de fórmula I se administran
en combinación con un agente anti-plaquetas, a modo
de guía general, una dosificación diaria puede ser típicamente de
aproximadamente 0,01 a 25 mg del compuesto de fórmula I y de
aproximadamente 50 a 150 mg del agente
anti-plaquetas, preferiblemente de aproximadamente
0,1 a 1 mg del compuesto de fórmula I y de aproximadamente 1 a 3 mg
del agente anti-plaquetas, por kilogramo de peso
corporal del paciente.
Cuando los compuestos de fórmula I se administran
en combinación con un agente antibrombolítico, una dosificación
diaria puede ser típicamente de aproximadametne 0,1 a 1 mg de
compuesto de fórmula I, por kilogramo de peso corporal de paciente
al día, y en el caso de agentes trombolíticos, la dosificación
habitual del agente trombolítico cuando se administra solo puede
reducirse en aproximadamente un 70-80% cuando se
administra con un compuesto de fórmula I.
Cuando se administran dos o más de los segundos
agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de fórmula I,
generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación
diaria típica y una forma de dosificación típica pueden reducirse
respecto a la dosificación habitual del agente cuando se administra
solo, a la vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes
terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente, cuando se proporciona una unidad
de dosificación única, existe el potencial de interacción química
entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el
compuesto de fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan
en una unidad de dosificación única, se formulan de una manera tal
que, aunque los ingredientes activos se combinen en una unidad de
dosificación única, se minimice el contacto físico entre los
ingredientes activos (es decir, se reduzca). Por ejemplo, un
ingrediente activo puede tener un recubrimiento entérico. Mediante
el recubrimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es
posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos
combinados, sino que también es posible controlar la liberación de
uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de tal modo
que uno de estos componentes no se libere en el estómago, sino que
se libere en su lugar en el intestino. Uno de los ingredientes
activos puede estar también recubierto con un material que efectúa
una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal, y
que sirve también para minimizar el contacto físico entre los
ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación
sostenida puede tener adicionalmente un recubrimiento entérico de
tal modo que la liberación de este componente ocurra sólo en el
intestino. Aún otro enfoque implicaría la formulación de un producto
de combinación en el que un componente se recubre con un polímero de
liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente se recubre
también con un polímero tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
de baja viscosidad u otro material apropiado como es conocido en la
técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El
recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional
ante la interacción con el otro componente.
Estos, así como otros modos de minimizar el
contacto entre los componentes de los productos de combinación de la
presente invención, administrados en forma de dosificación única o
administrados en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma
manera, resultarán claramente evidentes para los expertos en la
técnica, una vez provistos de la presente descripción.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones
y variaciones de la presente invención a la vista de las enseñanzas
anteriores. Por lo tanto, ha de entenderse que, dentro del alcance
de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de
otro modo que el descrito específicamente en la presente
memoria.
Claims (18)
1. Un compuesto seleccionado del grupo de:
o un estereoisómero o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, estando sustituidos los
compuestos de fórmulas anteriores con 0-2
R^{3},
G es un grupo de fórmula I o II:
el anillo D se selecciona de
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH- y un sistema
aromático de 5-6 miembros que contiene
0-2 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y
S, a condición de que estén presentes 0-1 átomos de
O y
S;
el anillo D, cuando está presente, está
sustituido con 0-2 R;
E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo y piridazinilo, sustituidos con 0-1
R;
R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-3}, N(alquilo
C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}NH-alquilo C_{1-3},
CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2},
CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH-alquilo
C_{1-3} y CH_{2}CH_{2}N(alquilo
C_{1-3})_{2};
como alternativa, el anillo D está ausente;
cuando el anillo D está ausente, el anillo E se
selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y
piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R'' y R';
R'' se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),
C(O)NR^{7}R^{8},
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, alquil
C_{1-3}-S,
S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a},
S(O)_{2}NR^{2}R^{2a} y OCF_{3};
R' se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR^{3},
CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo
C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3},
C(O)NR^{7}R^{8} y
(CR^{8}R^{9})_{t}
NR^{7}R^{8};
NR^{7}R^{8};
como alternativa, R'' y R' se combinan para
formar metilendioxi o etilendioxi;
Z es N o CR^{1a};
Z^{1} es S, O o NR^{3};
Z^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, fenilo, bencilo,
C(O)R^{3} y S(O)_{p}R^{3c};
R^{1a} se selecciona de H,
-(CH_{2})_{t}-R^{1'},
-CH=CH-R^{1'}, NHCH^{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}
(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
R^{1'} se selecciona de H, alquilo
C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO,
(CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{3},
NR^{2}C(O)NHR^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2a},
OC(O)NR^{2a}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4a} y un sistema heterocíclico de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{1''} se selecciona de H,
CH(CH_{2}OR^{2})_{2},
C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a},
S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona de H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b}, un residuo
CH_{2}-carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema
heterocíclico de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se selecciona de H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del
grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del
grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a},
conjuntamente con el átomo al que están unidos, se combinan para
formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó
6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} y que
contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados
del grupo constituido por N, O y S;
R^{3}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3b}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3c}, en cada aparición, se selecciona de
alquilo C_{1-4} y fenilo;
A se selecciona de
un residuo carbocíclico
C_{3-10} sustituido con 0-2
R^{4}; y
un sistema heterocíclico de 5-10
miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
del grupo constituido por N, O y S sustituido con
0-2 R^{4};
B se selecciona de: Y, X-Y,
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
X se selecciona de alquileno
C_{1-4},
-CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-,
-C(O)-, -C(=NR^{1''})-,
-CR^{2}(NR^{1''}R^{2})-,
-CR^{2}(OR^{2})-,
-CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}S
(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-,
-CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}
R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
-CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}S
(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-,
-CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}
R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se selecciona de:
CH_{2}NR^{2}R^{2a};
CH_{2}CH_{2}NR^{2}R^{2a};
un residuo carbocíclico
C_{3-10} sustituido con 0-2
R^{4a}, y
un sistema heterocíclico de 5-10
miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
del grupo constituido por N, O y S sustituido con
0-2 R^{4a};
R^{4}, en cada aparición, se selecciona de H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5},
(CF_{2})_{r}
CF_{3}, NHCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
CF_{3}, NHCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
como alternativa, un R^{4} es un heterocíclico
aromático de 5-6 miembros que
contiene 1-4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{4a}, en cada aparición, se selecciona de H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}-F,
(CH_{2})_{r}-Br,
(CH_{2})-Cl, Cl, Br, F, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}N=CHOR^{3},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
C(O)NHSO_{2}-alquilo
C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5},
S(O)_{p}R^{5} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por N, O y S sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4b}, en cada aparición, se selecciona de H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{3},
(CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c},
NR^{3}C(O)R^{3a},
C(O)NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a},
C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}-alquilo
C_{1-4},
S(O)_{p}-fenilo y
(CF_{2})_{t}CF_{3};
R^{5}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada aparición, se selecciona de H,
OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}
R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, en cada aparición, se selecciona de H,
OH, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo, aril
C_{6-10}-oxi, aril
C_{6-10}-oxicarbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aril
C_{6-10}-carboniloxialcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene
0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo
constituido por N, O y S;
R^{9}, en cada aparición, se selecciona de H,
alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
n, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2 y
3;
m, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y
2;
p, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y
2;
r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2 y
3;
s, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y 2;
y
t, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2 y
3.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
el compuesto se selecciona del grupo de:
en el que los compuestos de
fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2
R^{3};
\newpage
G se selecciona del grupo de:
A se selecciona de uno de los siguientes sistemas
carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4};
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo,
pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
B se selecciona de Y y X-Y;
X se selecciona de alquileno
C_{1-4}; -C(O)-, -C(=NR)-,
-CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-,
-C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-,
-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es CH_{2}NR^{2}R^{2a} o
CH_{2}CH_{2}NR^{2}R^{2a};
como alternativa, Y se selecciona de uno de los
siguientes sistemas
carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a};
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo,
piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo,
morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo,
isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
como alternativa, Y se selecciona de los
siguientes sistemas de anillo heteroarilo bicíclico:
K se selecciona de O, S, NH y N; y
s es 0.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
el compuesto se selecciona del grupo de:
en el que los compuestos de
fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2
R^{3};
\newpage
G se selecciona del grupo de:
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que
G se selecciona de:
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que
A se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidilo,
y está sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona de X-Y, fenilo,
pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e
imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona de H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y
ciclopentilo;
R^{2a}, en cada aparición, es H o CH_{3};
como alternativa, R^{2} y R^{2a}, junto con
el átomo al que están unidos, se combinan para formar pirrolidina
sustituida con 0-2 R^{4b};
R^{4}, en cada aparición, se selecciona de OH,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona de alquilo
C_{1-4}, CF_{3},
(CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{4b}, en cada aparición, se selecciona de H,
CH_{3} y OH;
R^{5}, en cada aparición, se selecciona de
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O);
Y se selecciona de pirrolidino y morfolino; y
r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y
2.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que
A se selecciona del grupo de: fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
2-pirimidilo,
2-Cl-fenilo,
3-Cl-fenilo,
2-F-fenilo,
3-F-fenilo,
2-metilfenilo, 2-aminofenilo y
2-metoxifenilo; y
B se selecciona del grupo de:
2-(aminosulfonil)fenilo,
2-(metilaminosulfonil)-fenilo,
1-pirrolidinocarbonilo,
2-(metilsulfonil)fenilo,
2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo,
2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo,
1-metil-2-imidazolilo,
2-metil-1-imidazolilo,
2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo,
2-(N-(ciclopropilmetil)aminometil)fenilo,
2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo,
2-(N-(ciclopentil)aminometil)fenilo y
2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
el compuesto se selecciona de:
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-5,7-diona;
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(metoxicarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
ácido
1-[4-metoxifenil]-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on-3-carboxílico;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminometil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2-fluoro-4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminoiminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-ciano-5-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
\newpage
1-[2-aminometilfenil]-3-ciano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona,
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-hidroximetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(aminocarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-(N-formilaminometil)-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-hidroximetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-(etoxicarbonil)-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-isopropilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahi-
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
dropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-4,
5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirrolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-isopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidro-
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
pirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(imidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pi-
razolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
razolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(S)-hidroxi-N-pirrolidinil)-metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-isopropilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifenil-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)-metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-isopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(2-metilimidazol-1-il)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-pirrolidinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-oximinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-isopropilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)-metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(4,5-dihidroimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-(ciclopropilmetil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihi-
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(N-metil-N-isopropil)aminometil-[1,1']-bifenil-4-il]-1,6-dihidro-
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihi-
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(S)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(morfolino)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifenil-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[4-bencimidazol-1'-il-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroxi-pirrolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroxi-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirrolidinilmetil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N,N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona;
1-[4-metoxifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-aminometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroxi)pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-(3(S)-hidroxi)-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-pirrolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[1-aminoisoquinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)-imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,6-dihi-
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona;
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)-imidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihi-
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona; y
dropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona; y
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)-imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona del grupo de:
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']'-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
y
1-[1-aminoisoquinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-ifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[2-aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[3-aminobenzoisoxazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']'-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el compuesto es:
1-[1-aminoisoquinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona,
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende:
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente aceptable de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 o una forma de sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
17. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para uso en terapia.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
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|---|---|---|---|---|
| US20050026811A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-02-03 | Mjalli Adnan M. M. | Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith |
| AU2001268712A1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor Xa inhibitors |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
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| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US6960595B2 (en) * | 2001-03-23 | 2005-11-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
| CA2441772A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-¬3,4-c|-pyridin-7-ones as factor xa inhibitors |
| EP1379245A4 (en) | 2001-04-18 | 2006-07-26 | Bristol Myers Squibb Co | 1, 4, 5, 6-TETRAHYDROPYRAZOLO- 3, 4-C-PYRIDINE-7-ONE AS FACTOR XA HEMMER |
| CA2447488A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Irina Jacobson | Bicyclic inhibitors of factor xa |
| ATE439360T1 (de) * | 2001-09-21 | 2009-08-15 | Bristol Myers Squibb Co | Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer |
| TWI331526B (en) | 2001-09-21 | 2010-10-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| WO2003048081A2 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
| TW200302225A (en) | 2001-12-04 | 2003-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted amino methyl factor Xa inhibitors |
| TW200303201A (en) * | 2001-12-10 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| AU2002364082A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and analogs thereof: modulators of nuclear hormone receptor function |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| CA2476594C (en) * | 2002-03-05 | 2012-10-09 | Transtech Pharma, Inc. | Mono-and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage |
| US7312214B2 (en) | 2002-05-10 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors |
| EP1479678A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors |
| CA2511321A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors |
| US7429581B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-09-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| US7135469B2 (en) * | 2003-03-18 | 2006-11-14 | Bristol Myers Squibb, Co. | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors |
| US7122557B2 (en) * | 2003-03-18 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors |
| EP1479675A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| US7022850B2 (en) | 2003-05-22 | 2006-04-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases |
| AU2004276341B2 (en) | 2003-09-23 | 2011-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors |
| HUE026253T2 (en) | 2004-02-24 | 2016-06-28 | Sumitomo Chemical Co | Insecticidal preparations |
| MX2007001953A (es) | 2004-08-18 | 2007-05-09 | Astrazeneca Ab | Enantiomeros de pirimidonas fusionadas seleccionadas y usos en el tratamiento y prevencion del cancer. |
| US20060069085A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Rulin Zhao | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
| US7381732B2 (en) | 2004-10-26 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors |
| KR20140018997A (ko) | 2005-01-07 | 2014-02-13 | 신타 파마슈티칼스 코프. | 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물 |
| JP2010509392A (ja) * | 2006-11-13 | 2010-03-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用 |
| WO2008133127A1 (ja) | 2007-04-18 | 2008-11-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| WO2008133128A1 (ja) | 2007-04-18 | 2008-11-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| ES2467923T3 (es) | 2009-09-30 | 2014-06-13 | Transtech Pharma, Llc | Derivados de imidazol substituidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer |
| LT3246021T (lt) | 2010-02-25 | 2020-02-10 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Apiksabano kompozicijos |
| EP2718262B1 (en) | 2011-06-10 | 2016-08-03 | Dipharma Francis S.r.l. | Apixaban preparation process |
| CN104109165A (zh) * | 2013-04-19 | 2014-10-22 | 四川海思科制药有限公司 | 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用 |
| CN103992310B (zh) * | 2013-05-14 | 2016-07-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用 |
| CN104395312B (zh) * | 2013-06-21 | 2016-04-27 | 四川海思科制药有限公司 | 4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用 |
| WO2015004028A1 (de) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Bayer Cropscience Ag | Sechsgliedrige c-n-verknüpfte arylsulfid- und arylsulfoxid- derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
| WO2015081901A1 (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | 四川海思科制药有限公司 | 取代的4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物及应用 |
| WO2015162551A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of apixaban |
| EP3147283B1 (en) * | 2014-05-22 | 2022-08-17 | North China Pharmaceutical Company., Ltd. | Hydrazine compound as blood coagulation factor xa inhibitor |
| CN105085515B (zh) * | 2014-05-22 | 2019-02-01 | 华北制药股份有限公司 | 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物 |
| ES2800948T3 (es) * | 2014-09-02 | 2021-01-05 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Tech Shijiazhuang Co Ltd | Derivados de pirazolo[3,4-c]piridina |
| ES2881373T3 (es) | 2014-09-05 | 2021-11-29 | Unichem Lab Ltd | Un procedimiento mejorado para la preparación de apixabán e intermedios del mismo |
| CN104277037B (zh) * | 2014-09-19 | 2015-12-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有螺环的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途 |
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| CN104513239B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-08-22 | 沈阳药科大学 | 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用 |
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| CN107235986B (zh) * | 2017-05-27 | 2019-04-12 | 华南师范大学 | 一种合成氮氧杂桥联唑啉化合物的方法 |
| GB201807014D0 (en) | 2018-04-30 | 2018-06-13 | Univ Leeds Innovations Ltd | Factor xlla inhibitors |
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| KR102128509B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-07-01 | 한국과학기술연구원 | 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
| AU2020353055B2 (en) | 2019-09-26 | 2024-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
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| CN113956248B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-07-04 | 贵州中医药大学 | 一种具有抗炎作用的化合物衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3365459A (en) * | 1964-09-08 | 1968-01-23 | Ciba Geigy Corp | Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives |
| US3340269A (en) * | 1964-09-08 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine |
| US3423414A (en) * | 1966-01-13 | 1969-01-21 | Ciba Geigy Corp | Pyrazolopyridines |
| US3939161A (en) * | 1973-10-29 | 1976-02-17 | Abbott Laboratories | 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones |
| JPS5721388A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Condensed pyrazole derivative |
| JPS63145282A (ja) * | 1986-12-08 | 1988-06-17 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | ピリダジン誘導体 |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ATE236163T1 (de) * | 1991-08-07 | 2003-04-15 | Suntory Ltd | Pyrroloazepinverbindungen |
| WO1994020460A1 (en) | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO1995001980A1 (en) * | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Pfizer Inc. | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines |
| HUT77517A (hu) * | 1994-10-20 | 1998-05-28 | Pfizer Inc. | Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US6323201B1 (en) * | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
| JP2000501105A (ja) * | 1995-12-22 | 2000-02-02 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 新規なインテグリン受容体アンタゴニスト |
| ATE227293T1 (de) * | 1996-05-15 | 2002-11-15 | Pfizer | 2,3-disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensiert - pyrimidin-4-one |
| FR2750862B1 (fr) * | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
| JP2002507996A (ja) * | 1997-07-03 | 2002-03-12 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 神経学的障害を治療するためのイミダゾピリミジン類およびイミダゾピリジン類 |
| WO1999050255A2 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors |
| DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
| JP2003509412A (ja) | 1999-09-17 | 2003-03-11 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｘａ因子阻害剤 |
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