ES2221829T3 - 2-piridinilguanidina como inhibidores de uroquinasa. - Google Patents
2-piridinilguanidina como inhibidores de uroquinasa.Info
- Publication number
- ES2221829T3 ES2221829T3 ES00302778T ES00302778T ES2221829T3 ES 2221829 T3 ES2221829 T3 ES 2221829T3 ES 00302778 T ES00302778 T ES 00302778T ES 00302778 T ES00302778 T ES 00302778T ES 2221829 T3 ES2221829 T3 ES 2221829T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- aryl
- optionally substituted
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato de cualquier entidad, en la que, R1 es H, halógeno, CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, R2 y R3 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o alcoxilo C1-6, arilo, (alquileno-Cn)CO2H, (alquileno-Cn)CO2(alquilo C1-6), (alquileno-Cn)CONR5R6, CH=CHR7, CH=CHCO2H, CH=CHCONR5R6, CH=CHSO2NR5R6, C=CR7, O(alquileno-Cm)OH, O(alquileno-Cm) OR8, OR8, O(alquileno-Cm)CONR5R6, CH2OR8 o CH2NR5R6, R4 es N=C(NH2)2 o NHC(=NH)NH2, R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH o CO2H, het(alquileno C1-6) o aril(alquileno C1-6), o se pueden tomar juntos con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un resto hetero adicional seleccionado de O, S o NR9, y cuyoanillo está opcionalmente benzocondensado, y cuyo anillo opcionalmente benzocondensado está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, CO2H, CO2 (alquilo C1-6) y alquilo C1-6, R7 es alquilo C1-6, arilo o het; R8 es alquilo C1-6, arilo, het, aril(CHCO2H) o arilo(alquileno C1-6); R9 es H, alquilo C1-6, o CO(alquilo C1-6); en el que ¿arilo¿, incluyendo el resto arilo del grupo aril(alquileno C1-6), significa fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 (alquileno-Cn)CO2H, (alquileno-Cn)CO2(alquilo C1-6), (alquileno-Cn)CN, alcoxilo C1-6, CN, (alquileno-Cn)CONR5R6, CH=CHCO2H, CH=CHCONR5R6, CH=CHSO2NR5R6, O(alquileno-Cm)OH, CH2NR5R6, y O(alquileno-Cm)CONR5R6; ¿het¿ significa un heterociclo opcionalmente benzocondensado de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o benzoanillo (si está presente), cuyo grupo heterocíclico se selecciona de dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, y piranilo, y cuyo heterociclo opcionalmente benzocondensado está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, (alquileno-Cn)CO2H, (alquileno-Cn)CO2(alquilo C1-6), (alquileno-Cn)CN, (alquileno-Cn)CONR5R6, CH=CHCO2H, CH=CHCONR5R6, CH=CHSO2NR5R6, O(alquileno-Cm) OH, CH2NR5R6, y O(alquileno-Cm)CONR5R6; n es 0, 1 ó 2; m es 1 ó 2; y en el que los grupos enlazantes ¿alquileno-C¿, en las definiciones anteriores, están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1.6.
Description
2-piridinilguanidina como
inhibidores de uroquinasa.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de
piridina útiles como inhibidores de uroquinasa y, en particular, a
derivados de 2-diaminometilenaminopiridina, llamados
alternativamente como derivados de
2-piridilguanidina, útiles como inhibidores de
uroquinasa.
La uroquinasa (activador del plasminógeno tipo
renal o uPA; número de clasificación EC.3.4.21.31 de la Unión
Internacional de Bioquímica) es una serina-proteasa
producida por una gran variedad de tipos de células (células del
músculo liso, fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y
células tumorales). Se le ha implicado como papel clave en la
invasión celular y remodelación del tejido. El sustrato principal
para la uPA es el plasminógeno que se convierte mediante uPA unida
a la superficie celular, para producir la
serina-proteasa plasmina. Las concentraciones
elevadas de plasmina, producidas localmente, median la invasión
celular rompiendo la matriz extracelular. Los procesos importantes
que implican invasión celular y remodelación del tejido incluyen la
reparación de heridas, remodelación ósea, angiogénesis, la capacidad
de invasión de la célula por el tumor y extensión de las
metástasis.
Se han dado a conocer los efectos beneficiosos de
los inhibidores de uroquinasa, usando anticuerpos monoclonales
anti-uroquinasa y ciertos inhibidores de uroquinasa
conocidos. Por ejemplo, se ha informado de anticuerpos monoclonales
anti-uroquinasa para bloquear la capacidad de
invasión celular del tumor in vitro (W. Hollas, y col.,
Cancer Res. 51:3690; A. Meissauer, y col., Exp. Cell Res. 192:453
(1991); metástasis e invasión del tumor in vivo (L. Ossowski,
J. Cell Biol. 107:2437 (1988)); L. Ossowski, y col., Cancer Res.
51:274 (1991)) y angiogénesis in vivo (J.A. Jerdan y col.,
J. Cell Biol. 115[3 Pt 2]:402a (1991). También, se ha
informado que la AmiloridaTM, un inhibidor de uroquinasa conocido
de potencia sólo moderada, inhibe la metástasis del tumor in
vivo (J.A. Kellen y col., Anticancer Res., 8:1373 (1988)) y
angiogénesis/formación de red capilar in vitro (M.A.
Alliegro y col., J. Cell Biol. 115[3 Pt 2] :402a). La
actividad de la uroquinasa también se ha implicado como factor en la
psoriasis: Jensen & Lavker (1996) Cell Growth Diff. 7,
1793-1804 Baker BS y Fry L (1992). Br J Dermatol,
126(1), 1-9.2; Spiers EM, y col. (1994). J
Invest Dermatol, 102(3), 333-338.3.
Grondahl-Hansen J, y col. (1987). J Invest
Dermatol, 88(1), 28-32. Gissler H, y col.
(1993). Br J Dermatol, 128(6), 612-8;
Venning VA, y col. (1993). Clin Exp Dermatol, 18(2),
119-23.
Los estados de interés particular para el
tratamiento con inhibidores de uroquinasa incluyen úlceras dérmicas
crónicas (incluyendo úlceras venosas, úlceras diabéticas y escaras
por presión), que son la causa principal de mortalidad en la
población anciana y causan una carga económica significativa en los
sistemas sanitarios públicos. Las úlceras dérmicas crónicas se
caracterizan por una degradación proteolítica excesiva no
controlada que da por resultado una extensión de la úlcera, una
pérdida de moléculas matrices funcionales (por ejemplo,
fibronectina) y un retraso de la epitelización y cura de la úlcera.
Un gran número de grupos ha investigado las enzimas responsables de
la degradación excesiva en el medio de las heridas, y se ha
destacado el papel de los activadores del plasminógeno (M.C. Stacey
y col., Br. J. Surgery, 80, 596; M. Palolahti y col., Exp.
Dermatol., 2, 29, 1993; A.A. Rogers y col., Wound Repair and
Regen., 3, 273, 1995). La piel normal del ser humano muestra bajo
niveles de activadores del plasminógeno que están localizados en
los vasos sanguíneos, y se identifican como activador del
plasminógeno del tipo tisular (tPA). En marcado contraste, las
úlceras crónicas muestran niveles altos de activador de
plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), localizado difusamente a lo
largo de la periferia de la úlcera y la lesión, y detectable
fácilmente en fluidos de heridas.
La uPA podría afectar la curación de las heridas
de diversas formas. La plasmina, producida por activación de
plasminógeno, puede producir una ruptura de la matriz extracelular
tanto por medios indirectos (vía la activación de metaloproteasas
matriz) como directos. La plasmina ha demostrado que degrada varios
componentes de la matriz extracelular, incluyendo gelatina,
fibronectina, proteínas centrales proteoglicanas, así como su
sustrato principal, la fibrina. Mientras que la activación de las
metaloproteasas de la matriz (MMP) se puede realizar mediante un
número de proteasas de células inflamatorias (por ejemplo, elastasa
y catepsina G), la cascada uPA/plasmina se ha implicado en la
activación de MMP in situ, proporcionando una amplia
capacidad para degradar todos los componentes de la matriz
extracelular. Además de su efecto sobre la producción de plasmina,
la uPA ha mostrado que cataliza la ruptura directa de fibronectina,
produciendo péptidos antiproliferativos. De este modo, la
sobreexpresión de la uPA en el medio de la herida tiene el potencial
de promover la degradación no controlada de la matriz y la
inhibición de la reparación del tejido. Los inhibidores de la enzima
tienen de este modo el potencial de promover la curación de las
heridas crónicas.
Varias enzimas relacionadas, tal como tPA, que
también actúan vía la producción de plasmina, juegan un papel clave
en la cascada fibrinolítica. Debido a esto, es deseable que un
inhibidor de uPA tenga la potencia y selectividad para uPa adecuadas
con relación tanto para tPA como para plasmina, para evitar la
posibilidad de efectos laterales
anti-fibrinolíticos.
La utilidad de tales inhibidores de uroquinasas
potentes y selectivos se ve resaltada por el amplio intervalo de
procesos biológicos invasivos mediados por la uroquinasa. Estos
procesos incluyen, pero no se limitan, a cura de heridas, estados
dependientes de angiogénesis tales como retinopatía,
reestructuración ósea, implantación de embriones en el útero,
infiltración de células inmunes en localizaciones inflamatorias,
ovulación, espermatogénesis, remodelación tisular durante la
reparación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis,
invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión metastática
de células de tumores desde localizaciones primarias a secundarias,
y destrucción de tejido en artritis.
Se han dado a conocer diversas amidinas
aromáticas para inhibir la uPA (J.D. Geratz, M.C.-F. Cheng, Thromb.
Diathes. haemorrh. (Stuttg.), 33, 230, 1975; J. Stürzebecher, F.
Markwardt, Pharmazie, 33, 599, 1978; J.D. Geratz y col., Thromb.
Res., 24, 73, 1981). Los compuestos dados a conocer en estas
publicaciones son de forma general relativamente débiles y/o no
selectivos para uPA con relación a otras
serina-proteasas relacionadas. El documento EP 0
568 289 A2 describe una serie de
benzo[b]tiofen-2-carboxamidinas
con una potencia y selectividad significativamente mayores con
respecto a tPA y plasmina (véase también M.J. Towle y col., Cancer
Res., 53, 2553, 1993; A.J. Bridges y col., Bioorg. Med. Chem., 1,
403, 1993).
Existen algunos informes de derivados de
guanidina como inhibidores de UPA. La AmiloridaTM (véase más abajo)
es un inhibidor débil pero selectivo de uPA (J.-D. Vassalli, D.
Belin, FEBS Letters, 214, 187, 1987), y se informa que diversas
fenilguanidinas 2-, 3- y 4-sustituidas tienen un
nivel similar de potencia (H. Yamg y col., J. Med. Chem., 33 2956,
1990).
M. Duka y col, en J. Med Chem. 39, 4017 (1996)
describe diversas arilguanidinas como una nueva clase de ligandos
5-HT3, incluyendo la descripción el compuesto
2-guanidinopiridina. Este compuesto también lo
describe PJ Taylor y col, en J. Chem. Soc. Perkin Trans. (II) 1765
(1986).
Las sustancias descritas en esta memoria son
inhibidores competitivos, reversiblemente potentes, de la actividad
enzimática de la uroquinasa, con selectividad por la uroquinasa con
relación a ciertas proteasas importantes, incluyendo el activador
del plasminógeno tipo tisular (tPA) de enzimas fibrinolíticas, y
plasmina.
La selectividad de las sustancias reivindicadas
ahora por la inhibición de uroquinasa sobre la inhibición de otras
proteasas, tales como tPA y plasmina, y el hecho de que inhiben
reversiblemente, previene que tengan propiedades trombogénicas.
De este modo, según la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o solvato de cualquier
entidad,
en la que,
R^{1} es H, halógeno, CN, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, o alcoxilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos,
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más
halógenos o alcoxilo C_{1-6}, arilo, (alquileno-C_{n})CO_{2}H, (alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHR^{7}, CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, C=CR^{7}, O (alquileno-C_{m})OH, O(alquileno-C_{m})OR^{8}, OR^{8}, O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6}, CH_{2}OR^{8} o CH_{2}NR^{5}R^{6}.
halógenos o alcoxilo C_{1-6}, arilo, (alquileno-C_{n})CO_{2}H, (alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHR^{7}, CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, C=CR^{7}, O (alquileno-C_{m})OH, O(alquileno-C_{m})OR^{8}, OR^{8}, O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6}, CH_{2}OR^{8} o CH_{2}NR^{5}R^{6}.
R^{4} es N=C(NH_{2})_{2} o
NHC(=NH)NH_{2},
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH
o CO_{2}H, het(alquileno C_{1-6}) o
aril(alquileno C_{1-6}), o se pueden tomar
juntos con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo
de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un resto hetero
adicional seleccionado de O, S o NR^{9},
y cuyo anillo está opcionalmente
benzocondensado,
y cuyo anillo opcionalmente benzocondensado está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de OH, halógeno, CO_{2}H,
CO_{2}(alquilo C_{1-6}) y alquilo
C_{1-6},
R^{4} es alquilo C_{1-6},
arilo o het;
R^{8} es alquilo C_{1-6},
arilo, het, aril(CHCO_{2}H) o arilo(alquileno
C_{1-6});
R^{9} es H, alquilo C_{1-6},
o CO(alquilo C_{1-6});
en el que "arilo", incluyendo el resto arilo
del grupo aril(alquileno C_{1-6}),
significa fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-6}
(alquileno-C_{n})CO_{2}H,
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CN, alcoxilo C_{1-6}, CN, (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6}, CH=CHCO_{2}H,
CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, O(alquileno-C_{m})OH, CH_{2}NR^{5}R^{6}, y O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6};
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CN, alcoxilo C_{1-6}, CN, (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6}, CH=CHCO_{2}H,
CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, O(alquileno-C_{m})OH, CH_{2}NR^{5}R^{6}, y O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6};
"het" significa un heterociclo opcionalmente
benzocondensado de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado
por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o
benzoanillo (si está presente), cuyo grupo heterocíclico se
selecciona de dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
piridimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, y piranilo,
y cuyo heterociclo opcionalmente benzocondensado
está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-6},
(alquileno-C_{n})CO_{2}H,
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo
C_{1-6}),
(alquileno-C_{n})CN,
(alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6},
CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6},
O(alquileno-C_{m})OH,
CH_{2}NR^{5}R^{6}, y
O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6};
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
y en el que los grupos enlazantes
"alquileno-C", en las definiciones anteriores,
están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo
C_{1-6};
con la condición de que R^{1}, R^{2} y
R^{3} no sean todos H;
denominadas en lo sucesivo como "sustancias de
la invención".
Los grupos "alquilo" y el resto alquilo de
los grupos "alcoxilo" pueden ser de cadena lineal, ramificados
o cíclicos, que permita el número de átomos de carbono.
"Halógeno" significa F, Cl, Br o I.
Las dos definiciones dadas para el resto R^{4}
son, por supuesto, tautómeras. El experto comprenderá que, en
ciertas circunstancias, prevalecerá un tautómero, y en otras
circunstancias estará presente una mezcla de tautómeros.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas por los expertos en la técnica y, por ejemplo, incluyen
aquellas mencionadas por Berge y col. en J. Pharm. Sci., 66,
1-19 (1977). Las sales de adición de ácidos se
forman a partir de ácidos que no forman sales tóxicas, e incluyen
las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato,
trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato,
ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluensulfonato.
Cuando uno o más de los sustituyentes en el
compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido, se pueden formar
sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, a partir de
bases que no forman sales tóxicas, e incluyen las sales de aluminio,
calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y aminas activas
farmacéuticamente aceptables tales como dietanolaminas.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen un resto
ácido pueden existir como uno o más iones dipolares. Se comprenderá
que todos esos iones dipolares están incluidos dentro del alcance de
la invención.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden
existir como isómeros geométricos. Los compuestos de la fórmula (I)
pueden poseer uno o más centros asimétricos, y existir de ese modo
en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye
todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de las
sustancias de la invención, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, R^{1} es H, CN, halógeno o
metilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
Más preferiblemente, R^{1} es H, CN, Cl, Br o
metilo. Lo más preferiblemente, R^{1} es Cl o Br.
Preferiblemente, R^{2} es H, halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, arilo, CH_{2}OR^{8},
(alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CO_{2}H, o CH_{2}NR^{5}R^{6}.
Más preferiblemente, R^{2} es H, Cl, metilo,
fenilo, CONHCH_{2}Ph, CH_{2}OPh, CH_{2}NCH_{3}Bn, o
pirrolidinometilo.
Lo más preferiblemente, R^{2} es H.
Preferiblemente, R^{3} es H, Cl, Br, CF_{3},
arilo, (alquileno-C_{n})CO_{2}H,
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo
C_{1-6}),
(alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHCO_{2}R^{7}, CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6},
CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, C=CR^{7},
O(alquileno-C_{m})OH,
O(alquileno-C_{m})OR^{8},
OR^{8},
O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6},
CH_{2}OR^{8}, o CH_{2}NR^{5}R^{6}.
Más preferiblemente, R^{3} es CH=CHCO_{2}H,
(2-carboxi-pirrolidino)SO_{2}CH=CH,
(cianofenil)CH=CH, o
(carboxifenil)-CH=CH.
Aún más preferiblemente, R^{3} es
CH=CHCO_{2}H,
(2-carboxi-pirrolidino)SO_{2}CH=CH,
(3-cianofenil)CH=CH, o
(3-carboxifenil)CH=CH.
(3-carboxifenil)CH=CH.
Lo más preferiblemente, R^{3} es
(2-carboxipirrolidino)-SO_{2}CH=CH,
(3-cianofenil)CH=CH, o
(3-carboxifenil)CH=
CH.
CH.
Un grupo preferible de sustancias de la invención
es aquel en el que R^{1} es H, CN, Cl, Br o metilo; R^{2} es H,
Cl, metilo, fenilo, CONHCH_{2}Ph, CH_{2}OPh,
CH_{2}NCH_{3}Bn, o pirrolidinometilo; y R^{3} es
CH=CHCO_{2}H,
(2-carboxipirrolidino)SO_{2}CH=CH,
(3-cianofenil)CH=CH, o
(3-carboxifenil)CH=CH.
Un grupo aún más preferible de sustancias de la
invención es aquel en el que R^{1} es Cl o Br; R^{2} es H; y
R^{3} es
(2-carboxipirrolidino)SO_{2}CH=CH, (3-cianofenil)CH=CH, o (3-carboxifenil)CH=CH.
(2-carboxipirrolidino)SO_{2}CH=CH, (3-cianofenil)CH=CH, o (3-carboxifenil)CH=CH.
Un grupo preferido adicionalmente de sustancias
de la invención es aquel mencionado más abajo en los Ejemplos, y las
sales y solvatos de los mismos.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica, que comprende una sustancia de la invención según las
definiciones anteriores, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Aún otro aspecto de la invención es una sustancia
de la invención según las definiciones anteriores para uso como un
medicamento.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de
una sustancia de la invención, según las definiciones anteriores,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
estado o proceso mediado por uPA, tal como angiogénesis
(neovascularización), reestructuración ósea, psoriasis, implante de
embriones en el útero, infiltración de células inmunes en
localizaciones inflamatorias, ovulación, espermatogénesis,
remodelación tisular durante la reparación de heridas y
diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores en
áreas adyacentes, extensión metastática de células de tumores desde
localizaciones primarias a secundarias, y destrucción de tejido en
artritis.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye profilaxis, así como el alivio de síntomas perjudiciales
conocidos de estados y procesos mediados por uPA, de forma que la
administración del inhibidor de uPA tenga un efecto beneficioso.
Las sustancias de la invención se pueden separar
y purificar por métodos convencionales.
La separación de cualquier mezcla diastereómera
se puede lograr por técnicas convencionales, por ejemplo, por
cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla
estereoisómera de un compuesto de fórmula (I), o una sal o derivado
adecuados del mismo. También se puede preparar un enantiómero
individual de un compuesto de fórmula
(I) a partir del intermedio ópticamente puro
correspondiente o por resolución, tal como mediante H.P.L.C. del
racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o
mediante cristalización fraccionada de las sales diastereómeras
formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o
base ópticamente activos de forma adecuada.
La invención proporciona además Métodos
Sintéticos para la producción de sustancias de la invención, que se
describen más abajo y en los Ejemplos, en conjunción con las
Preparaciones. El experto apreciará que las sustancias de la
invención se pueden fabricar por métodos distintos de los descritos
en esta Memoria, por adaptación de los métodos descritos aquí en las
secciones más abajo y/o adaptación de los mismos, y de los métodos
conocidos en la técnica.
En los Métodos Sintéticos a continuación, excepto
que se especifique de otro modo, los sustituyentes son como se
definen anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I)
anteriores.
Cuando se desee, o sea necesario, el compuesto de
fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula
(I) se puede preparar convenientemente mezclando juntas disoluciones
de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según sea
apropiado. La sal se puede precipitar de la disolución y recoger por
filtración, o se puede recoger por otro medio tal como evaporación
del disolvente.
Método
1
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a
partir del derivado 2-aminopiridínico (II)
correspondiente, por reacción con cianamida (NH_{2}CH) o un
reactivo que actúa como
un sintón "NHC^{+}=NH", tal
como derivados de carboxamidina, por ejemplo
1H-pirazol-l-carboxamidina
(M.S. Bernatowicz, Y. Wu, G.R. Matsueda, J. Org. Checo., 1992, 57,
2497), el análogo de 3,5-dimetilpirazol del mismo
(M.A. Bromble y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
(1990)311), sales de O-alquiltiouronio
simples o sales de S-alquilisotiouronio tales como
O-metilisotiourea (F.El-Fehail y
col., J. Med. Checo. (1986), 29, 984), sulfato de
S-metilisotiouronio (S. Botros y col., J. Med. Chem.
(1986) 29, 874; P.S. Chauhan y col., Ind. J. Chem., 1993, 32B, 858)
o bromuro de S-etilisotiouronio (M.L. Pedersen y
col., J. Org. Chem. (1993) 58, 6966). Como alternativa, se puede
usar ácido aminoiminometanosulfínico, o ácido
aminoiminometanosulfónico (A.E. Miller y col., Synthesis (1986) 777;
K. Kim y col., Tet. Lett. (1988)_{2}9,
3183).
Los expertos en la técnica conocen otros métodos
para esta transformación (véase por ejemplo, "Comprehensive
Organic Functional Group Transformations", 1995, Pergamon Press,
vol. 6 p 639, T. L. Gilchrist (Ed.); "Chemistry of Functional
Groups" de Patai's, vol. 2. "The Chemistry of Amidines and
Imidates", 1991, 488).
Las 2-aminopiridinas (II) se
pueden preparar por métodos estándares publicados (véase por
ejemplo, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 38 Pt.2
John Wiley & Sons, Ed. F.G. Kathawala, G. M. Coppolq, H. F.
Schuster) incluyendo, por ejemplo, la transposición del
carboxi-derivado correspondiente (transposición tipo
Hoffmann, Curtius, Lossen, Schmidt) y desprotección
subsiguiente.
Como alternativa, las
2-aminopiridinas se pueden preparar por sustitución
directa de un hidrógeno del anillo usando la reacción de Chichibabin
(A.F. Pozharskii y col. Russian Chem. Reviews, 1978, 47, 1042. C.K.
McGill y col. Advances in Heterocyclic Chemistry 1988, vol. 44,
1).
Las 2-aminopiridinas (II) se
pueden preparar como alternativa a partir de las
2-halopiridinas correspondientes por sustitución
directa de un grupo saliente, tal como Cl o Br, con un nucleófilo de
nitrógeno tal como azida (seguido de reducción), o mediante
amoníaco, o a través de catálisis con Pd con una amina adecuada (tal
como bencilamina), seguido de desprotección usando condiciones
estándares bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de tal química
se dan en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 14,
Pts 2 y 3 John Wiley and Sons, en particular Pt. 2 (1961), Pt. 3
(1962), suplemento de Pt. 2 (1974) y suplemento de Pt. 3 (1974).
Las 2-halopiridinas se pueden
preparar por métodos bien conocidos en la literatura. Por ejemplo,
por tratamiento de 2-hidroxipiridinas
(2-pirimidinonas) con agentes halogenantes tales
como SOCl_{2} (Y.S. Lo y col. Syn. Comm., 1988, 19, 553),
POCl_{3} (M.A. Walters, Syn. Comen., 1992, 22, 2829), o POBr_{3}
(G.J. Quallich, J. Org. Chem., 1992, 57, 761). Como alternativa, las
2-alcoxipiridinas se pueden transformar en las
2-aminopiridinas correspondientes en condiciones de
Vilsmeir-Haack, tal como POCl_{3} + DMF
(L-L Lai y col. J. Chem. Res. (S), 1996, 194). El
N-óxido correspondiente se puede tratar con reacciones halogenantes
adecuadas para producir directamente 2-halopiridinas
- por ejemplo POCl_{3}/PCl_{5} (M.A. Walters, Tetrahedron
Lett., 1995, 42, 7575). Es posible la halogenación directa de la
posición 2 en presencia de ciertos sustituyentes del anillo (M.
Tiecco y col. Tetrahedron, 1986, 42, 1475, K.J. Edgar, J. Org. Chem.
1990, 55, 5287).
\newpage
Método
2
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a
partir del derivado 2-aminopiridínico (II)
correspondiente como se define en el Método (I) anterior, vía
reacción con un reactivo que actúa como un sintón de
amidina(2+) protegido (III):
tal como un compuesto
PNHC(=Z)NHP^{1}, PN=CZ^{1}NHP^{1}, o
PNHCZ^{1}=NP^{1}, en el que Z es un grupo tal como O o S, y
Z^{1} es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, mesilato, tosilato,
alquiloxilo, etc., y en el que P y P^{1} pueden ser iguales o
diferentes, y son grupos N-protectores tales como
los bien conocidos en la técnica, tales como
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo
tal como toluensulfonilo, nitro,
etc.
Los ejemplos de reactivos que actúan como
sintones (III) incluyen derivados de
S-alquiltiouronio N,N'-protegidos
tales como
N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-S-Me-isotiourea,
N,N'-bis(benciloxicarbonil)-S-metilisotiourea,
o derivados de ácido sulfónico de éstos (J. Org. Checo. 1986, 51,
1882), o derivados de S-ariltiouronio tales como
N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-S-(2,4-dinitrobenceno)
(S.G. Lammin, B.L. Pedgrift, A.J. Ratcliffe, Tet. Lett. 1996, 37,
6815), o análogos monoprotegidos tales como éster metílico del ácido
[(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)sulfonil]-carbamimidotioico
o el análogo
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonílico
(D.R. Kent, W.L. Cody, A.M. Doherty, Tet.Lett. 1996, 37, 8711), o
S-metil-isotiourea (L. Fishbein y
col., J. Am. Chem. Soc. (1954)76, 1877) o tioureas
diversamente sustituidas tales como
N,N'-bis(t-butoxicarbonil)tiourea
(C. Levallet, J. Lerpiniere, S.Y. Ko, Tet. 1997, 53, 5291) con o
sin presencia de un promotor tal como el reactivo de Mukaiyama
(Yong, Y.F.; Kowalski, J.A.; Lipton, M.A. J. Org. Chem., 1997, 62,
1540), o sales de cobre, mercurio o plata, particularmente con
cloruro de mercurio (II). También se pueden usar
O-alquilisoureas adecuadamente
N-protegidas, tales como
O-metil-N-nitroisourea
(N. Heyboer y col., Rec. Chim. Trav. Pays-Bas
(1962)81, 69). Como alternativa, se pueden usar otros agentes
de guanilación, conocidos por los expertos en la técnica, tales como
1H-pirazol-l-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)]-carboxamidina,
el derivado bis-Cbz correspondiente (M.S.
Bernatowicz, Y. Wu, G.R. Matsueda, Tet. Lett. 1993, 34, 3389) o
derivados mono-Boc o mono-Cbz (B.
Drake. Synthesis, 1994, 579, M.S. Bernatowicz. Tet. Lett. 1993, 34,
3389). Igualmente, se puede usar
3,5-dimetil-1-nitroguanilpirazol
(T. Wakayima y col., Tet. Lett. (1986) 29,2143).
La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente usando un disolvente adecuado tal como
diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF),
metanol.
La reacción también se lleva a cabo
convenientemente añadiendo cloruro de mercurio (II) a una mezcla de
la aminopiridina (II) y un derivado de tiourea del tipo (III), en
una mezcla adecuada de base/disolvente tal como
trietilamina/diclorometano.
El producto de esta reacción es la
piridinilguanidina (IV) protegida, que se puede desproteger
convenientemente para dar (I) o la sal del mismo. Por ejemplo, si el
grupo protector P y/o P1 es t-butoxicarbonilo, la
desprotección se puede lleva a cabo convenientemente usando un ácido
tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, para dar una sal de
trifluoroacetato (triflato) de (I), tanto como el mono- o
ditriflato.
Si P y/o P^{1} es un grupo hidrogenolizable,
tal como benciloxicarbonilo, la desprotección se podría realizar por
hidrogenolisis.
Otros regímenes de protección/desprotección
incluyen: nitro (K. Suzuki y col., Chem. Pharm. Bull.
(1985)33,1528, Nencioni y col., J. Med. Chem.
(1991)34,3373, B.T. Golding y col., J.C.S. Chem. Comm.
(1994)_{2}613);
p-toluensulfonilo (J.F. Callaghan
y col., Tetrahedron (1993) 49 3479);
mesitilsulfonilo (Shiori y col., Chem. Pharm.
Bull. (1987)35,2698, ibid.(1987)35,2561, ibid.,
(1989)37,3432, ibid. (1987)35,3880, ibid.,
(1987)35,1076);
2-adamantoiloxicarbonilo (Iuchi y
col., ibid., (1987) 35,4307); y
metilsulfoniletoxicarbonilo (Filippov y col.,
Syn. Lett. (1994)922).
Será manifiesto a los expertos en la técnica que
se pueden lograr, por técnicas convencionales, otros regímenes de
protección y desprotección subsiguiente durante la síntesis de un
compuesto de la invención, por ejemplo como se describe en
"Protective Groups in Organic Synthesis" de T W Greene y P G M
Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1991), y por P. J. Kociensky, en
"Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994).
Método
3
Los compuestos con la fórmula (I) se pueden
obtener a partir de los compuestos de fórmula (V):
en la que Z es un grupo saliente
adecuado tal como Cl, Br o OPh, por sustitución del grupo saliente
por la base libre de
guanidina.
La base libre de guanidina se puede generar
convenientemente in situ a partir de una sal adecuada, tal
como el hidrocloruro, carbonato, nitrato o sulfato, con una base
adecuada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, u otra base
de metal alcalino, preferiblemente en un disolvente no prótico seco
tal como tetrahidrofurano (THF), DMSO,
N,N-dimetilformamida (DMF), etilenglicol, éter
dimetílico (DME), N,N-dimetilacetamida (DMA),
tolueno, o mezclas de los mismos. Como alternativa, se puede generar
a partir de una sal adecuada, usando un alcóxido en un disolvente
alcohólico, tal como t-butóxido de potasio en
t-butanol, o en un disolvente no prótico como
anteriormente.
La guanidina libre así formada se puede combinar
con el compuesto de fórmula (V), y la reacción para formar
compuestos de fórmula (I) se puede llevar a cabo desde temperatura
ambiente a 200ºC, preferiblemente de alrededor de 50ºC a 150ºC,
preferiblemente entre 4 horas y 6 días.
Método
4
Los compuestos de la formula (I), cuando uno o
más de R^{1-3} contienen un grupo hidroxilo, se
pueden preparar a partir de un derivado hidroxílico adecuadamente
"protegido", es decir, un compuesto de la fórmula (I) en la que
uno o más de R^{1-3} contienen un "OP^{2}"
correspondiente, en el que P^{2} es un grupo
0-protector adecuado tal como
0-bencilo. El grupo bencilo se puede eliminar, por
ejemplo, por hidrogenación catalítica, usando un catalizador de
paladio sobre carbón en un disolvente adecuado, tal como etanol, a
alrededor de 20ºC y presión elevada, opcionalmente en presencia de
un exceso de un ácido tal como HCl o AcOH, o TFA, o por otros
métodos de desprotección conocidos.
Los grupos O-protectores
adecuados, y la protección/desprotección, se pueden encontrar en los
textos de Greene y Wuts, y Kocienski, véase más arriba.
Método
5
Los compuestos de la invención, en los que
R^{2} o R^{3} son o contienen un grupo ácido carboxílico o grupo
carbamoílo, se pueden elaborar a partir del compuesto
correspondiente, en el que el sustituyente es o contiene un nitrilo,
por hidrólisis total o parcial. Los compuestos de la invención, en
los que R^{2} o R^{3} son o contienen un grupo ácido
carboxílico, se pueden elaborar a partir del compuesto
correspondiente, en el que el sustituyente es un resto carbamoílo,
por hidrólisis. La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos
bien conocidos en la técnica; por ejemplo, los mencionados en
"Advanced Organic Chemistry" de J. March, 3a edición
(Wiley-Interscience), capítulo 6-5,
y referencias citadas allí. La hidrólisis se lleva a cabo
convenientemente usando ácido clorhídrico concentrado, a
temperaturas elevadas, y el producto forma la sal de
hidrocloruro.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que uno
o más de R^{1}, R^{2} o R^{3} son o contienen Cl o Br, se
pueden deshalogenar para dar los hidrido-compuestos
correspondientes de fórmula (I) por hidrogenolisis, usando
adecuadamente un catalizador de paladio sobre carbón en un
disolvente adecuado, tal como etanol, a alrededor de 20ºC y a
presión elevada.
Los compuestos de fórmula (I), en los que uno o
más de R^{2} o R^{3} contienen un resto de amida, se pueden
elaborar vía reacción de un carboxi-compuesto
correspondiente, opcionalmente protegido, por acoplamiento con la
amina de elección, por ejemplo, vía formación inicial del haluro de
ácido o anhídrido mixto correspondiente, y reacción pos-
terior con la amina, seguido de desprotección, si es apropiado. Tales transformaciones son bien conocidas en la
técnica.
terior con la amina, seguido de desprotección, si es apropiado. Tales transformaciones son bien conocidas en la
técnica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I), que
tienen un grupo electrófilo unido a un anillo aromático, se pueden
elaborar por reacción del hidrido-compuesto
correspondiente con un reactivo electrófilo. Por ejemplo, la
sulfonilación del anillo aromático usando reactivos y métodos
estándares, tal como ácido sulfúrico fumante, da un ácido sulfónico
correspondiente. Este se puede convertir entonces opcionalmente en
la sulfonamida correspondiente por métodos conocidos en la técnica,
por ejemplo convirtiendo primeramente en el cloruro de ácido seguido
de reacción con una amina.
Algunas de las sustancias de la invención se
pueden elaborar vía técnicas de acoplamiento cruzado, tales como
mediante reacción de un compuesto que contiene un
bromo-sustituyente unido, por ejemplo, a un anillo
aromático, por ejemplo con un derivado de ácido borónico, una
olefina o una derivado de estaño, por métodos bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, por los métodos descritos en algunas de las
Preparaciones más abajo.
Algunas de las sustancias de la invención, que
tienen un sustituyentes electrófilo, se pueden elaborar vía
intercambio halógeno/metal, seguido de reacción con un reactivo
electrófilo. Por ejemplo, un bromo-sustituyente
puede reaccionar con un reactivo litiante, tal como
n-butil-litio, y posteriormente un
reactivo electrófilo, tal como CO_{2}, un aldehído o cetona, para
dar respectivamente un ácido o un alcohol.
Las sustancias de la invención están disponibles
por cualquiera de los métodos descritos en esta Memoria en los
Métodos y Ejemplos, o adaptación adecuada de los mismos, usando
métodos conocidos en la técnica. Se comprenderá que los métodos de
transformación sintética mencionados en esta Memoria se pueden
llevar a cabo en diversas secuencias diferentes a fin de que se
puedan formar eficazmente los compuestos deseados. El químico
experto usará su conocimiento y experiencia para obtener la
secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto
objetivo dado.
Será manifiesto para los expertos en la técnica
que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar ser protegidos
y desprotegidos durante la síntesis de un compuesto de la invención.
Esto se puede lograr por técnicas convencionales, por ejemplo como
se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T W
Greene y P G M Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1991), y por P. J.
Kociensky, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag
(1994).
Para uso humano, las sustancias de la invención
se pueden administrar solas, pero generalmente se administrarán en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable
seleccionados respecto a la vía de administración pretendida y la
práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, se pueden administrar
oralmente, incluyendo sublingualmente, en forma de comprimidos que
contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u
óvulos, bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de
elixires, disoluciones o suspensiones que contienen agentes
saborizantes o colorantes. Se pueden inyectar parenteralmente, por
ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para la
administración parenteral, se usan mejor en forma de una disolución
o suspensión acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por
ejemplo suficiente sal o glucosa para hacer la disolución isotónica
con la sangre. Se pueden administrar tópicamente, en formas
estériles de cremas, geles, suspensiones, lociones, ungüentos,
polvos finos, pulverizaciones, vendas que incorporan el fármaco, o
vía un parche para la piel. Por ejemplo, se pueden incorporar en una
crema que comprenden una emulsión acuosa u oleosa de
polietilenglicoles o parafina líquida, o se pueden incorporar en un
ungüento que comprende una base de parafina blanda de cera blanca, o
como hidrogel con derivados de celulosa o poliacrilato u otros
modificadores de la viscosidad, o como un polvo seco o pulverización
líquida o aerosol con propelentes de butano/propano, HCA o CFC, o
como una venda con el fármaco incorporado, bien como una venda de
tul, con parafina blanca blanda, o como vendas de gasas impregnadas
de polietilenglicoles o vendas de hidrogel, hidrocoloides, alginato
o de película. El compuesto o sal también se podría administrar
intraocularmente como gotas para el ojo, con los tampones,
modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa),
agentes conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y
agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio)
apropiados.
Tales formulaciones también pueden contener
agentes estabilizantes y conservantes apropiados.
Para la administración oral y parenteral a
pacientes humanos, la cantidad de dosis diaria de las sustancias de
la invención será de 0,001 a 20, preferiblemente de 0,01 a 20, más
preferiblemente de 0,1 a 10, y lo más preferiblemente de 0,5 a 5
mg/Kg (en dosis únicas o divididas). De este modo, los comprimidos o
cápsulas de las sustancias de la invención contendrán de 0,1 a 500,
preferiblemente de 50 a 200 mg de sustancia activa para la
administración única o en dos o más veces, según sea apropiado.
En cualquier caso, el médico determinará la dosis
real que será más adecuada para un paciente individual, y cambiará
con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis
anteriores son ejemplares del caso medio; por supuesto, pueden haber
casos individuales en los que se consideren intervalos mayores o
menores de dosis, y tales están dentro del intervalo de esta
invención.
También se apreciará que la referencia al
tratamiento incluye profilaxis así como el alivio de síntomas
conocidos del estado que se va a tratar.
La sustancias se probaron para determinar su
capacidad para inhibir la uroquinasa humana, tPA humana y plasmina
humana, usando sustancialmente los mismos métodos como los descritos
por Yang, y col., J. Med. Chem., (1990)33,2961. El ensayo de
uroquinasa se llevó a cabo usando S-2444 (Quadratech
820357) como sustrato, y la uroquinasa usada fue Uroquinasa Humana
HMWT (Calbiochem 672081). El ensayo de tPA se llevó a cabo usando
sustrato de tPA S-2288 (Quadratech 820832),
Quadratech 321116 como estimulador de tPA, y el tPa usado fue tPA
Humano (Quadratech 881157). El ensayo de plasmina se llevó a cabo
usando plasmina humana (Quadratech 810665) que actúa sobre
Chromozym-PL (Boehringer 378461) como sustrato.
Los puntos de fusión se determinaron usando un
aparato de punto de fusión Gallenkamp, y no se corrigieron. Los
datos de resonancia magnética nuclear se obtuvieron usando un
espectrómetro Varian Unity 300 o Varian Inova 400, y se dan en
partes por millón a partir de tetrametilsilano. Los datos de
espectros de masas se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000, o un
Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados
dados se refieren a la composición isotópica de menor masa. La
referencia a "éter", en esta sección, debe ser entendida como
éter dietílico, excepto que se especifique de otro modo. "Ph"
representa el grupo fenilo. "Bn" representa el grupo bencilo.
"Me" representa el grupo metilo. "TLC" significa
cromatografía de capa fina. "RT" significa temperatura
ambiente. "EtOAc" significa acetato de etilo. Otras
observaciones son estándares y bien conocidas en la técnica. La
nomenclatura se ha asignado usando el programa informático
(software) NamePro de la IUPAC, disponible en Advanced Chemical
Development Inc.
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) con
cuidado a
N-[(terc-butoxicarbonil)amino][(5-metil-2-piridinil)imino]-metilcarbamato
de terc-butilo (111 mg, 0,32 mmoles), y la
disolución se agitó a RT durante 2 h, se diluyó con tolueno y se
evaporó a sequedad. El sólido se destiló azeotrópicamente con
cloruro de metileno, y se recristalizó en metanol, dando la sal de
ácido trifluoroacético del
N''-(5-metil-2-piridinil)guanidina
como un sólido color crema (32 mg, 0,1 mmoles):
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz); 2,2 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,35
(4H, br s), 11,05 (1H, br s);
LRMS 151 (MH).
Otros compuestos de la fórmula (I; R^{4} es
N=C(NH_{2})_{2}) se prepararon por el mismo método
que el enumerado en la Tabla 1 a continuación.
\newpage
Se calentó a reflujo, en HCl conc. (1,5 ml) y
ácido acético (0,5 m1), la
N''-5-cloro-3-[(E)-2-(3-cianofenil)-etenil]-2-piridinilguanidina
(85 mg, 0,2 mmoles), durante 48 h. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se secó azeotrópicamente con tolueno, para dar
un sólido marrón claro, que se trituró con éter dietílico para dar
ácido
3-((E)-2-{5-cloro-2-[(diaminometilen)amino]-3-piridinil}-etenil)benzoico
como un sólido blanquecino (65 mg, 0,2 mmoles)
^{1}H (\delta, CF_{3}CO_{2}D, 400 MHz)
7,2 (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, t), 7,8 (1H, d), 8,1 (1H, d),
8,3 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,55 (1H, s);
LRMS 317, 319 (MH);
P. f. >275ºC;
Anál. ejem. - Encontrado: C, 49,36; H, 4,24; N,
15,51. Calc. para C_{15}H_{13}ClN_{4}O_{2}\cdotHCl+2/3 agua:
C, 49,35; H, 4,23; N, 15,35.
Preparación
1
Se calentó en una bomba sellada a 150ºC una
mezcla de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
(C.W. Murtiashaw, R. Breitenbach, S.W. Goldstein, S.L. Pezzullo, J.
Quallich, R. Sarges, J. Org. Chem., 1992, 57, 1930) (8,56 g, 41,4
mmoles), acrilato de t-butilo (12 ml, 82 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (2,92 g, 9,6
mmoles) y acetato de paladio (540 mg, 2,4 mmoles) en trietilamina
(130 mi), durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró, el
residuo se lavó con EtOAc, y los filtrados combinados se evaporaron
hasta un aceite marrón oscuro. La purificación mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice usando
hexano-EtOAc (7:3) como eluyente, y la
cristalización subsiguiente en hexano a -78ºC, dio el compuesto del
título como un sólido amarillo brillante (4,75 g, 18,6 mmoles).
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,5 (9H,
s), 4,7 (2H, br s), 6,3 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, s), 8,0
(1H, s); LRMS 255, 257 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 56,55; H, 5,94; N,
10,91.
Calc. para C_{12}H_{15}ClN_{2}O_{2}: C,
56,58; H, 5,94; N, 10, 99.
Preparación
2
Se agitó
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-propenoato
de t-butilo (2 g, 7,8 mmoles) en 3 ml de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se diluyó con tolueno, se evaporó hasta sequedad, y el
residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido (1,89 g, 6,0 mmoles).
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz) 5,0-7,5 (br s), 6,5 (1H, d), 7,65 (1H, d),
7,95 (1H, s), 8,0 (1H, s);
LRMS 199, 201 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 38,41; H, 2,49; N,
8,87. Calc. para C_{8}H_{7}ClN_{2}O_{2}CF_{3}CO_{2}H: C,
38,42; H, 2,58; N, 8,96.
Preparación
3
Se anadió borohidruro de sodio (317 mg, 8,4
mmoles) gota a gota a una disolución de
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-propenoato
de t-butilo (500 mg, 2,0 mmoles) en etanol (10 ml)
a RT, y la mezcla se agitó durante 16 h. Después de la adición de
agua, se eliminó el etanol a vacío, y la mezcla se extrajo con éter
dietílico. Los extractos etéreos se secaron sobre MgSO_{4}, se
evaporaron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía de
columna en gel de sílice, usando hexano-EtOAc (7:3)
como eluyente, dando
3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)propanoato
de t-butilo como un aceite incoloro (340 mg, 1,3
mmoles).
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,4 (9H,
s), 2,5 (2H, t), 2,7 (2H, t), 4,6 (2H, br s), 7,2 (1H, d), 7,9 (1H,
d);
LRMS 257, 259 (MH).
Preparación
4
Se combinó, en DMF (5 ml),
1-hidroxibenzotriazol\cdotH_{2}O (196 mg, 1,4
mmoles), metilamina\cdotHCl (114 mg, 1,7 mmoles), la base de Hunig
(1,58 ml, 9,1 mmoles),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida\cdotHCl
(555 mg, 2,8 mmoles) y ácido
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-
propenoico\cdotCF_{3}CO_{2}H (438 mg, 1,4 mmoles), y se agitó
a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml),
se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron en un sólido amarillo. La trituración
con éter dietílico dio el compuesto del título (198 mg, 0,9
mmoles).
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz) 2,7 (3H, d), 6,25 (2H, br s), 6,45(1H, d), 7,4 (1H,
d), 7,6 (1H, s), 7,87 (1H, br s), 7,9 (1H, s);
LRMS 212, 214 (MH);
P. f. 188-190ºC;
Anál. elem. - Encontrado: 50,88; H, 4,81; N,
19,75. Calc. para C_{9}H_{10}ClN_{3}O: C, 51,07; H, 4,76; N,
19,86.
Los siguientes compuestos de las Preparaciones
5-9 se prepararon de forma similar:
Preparación
5
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-aminoisonicotínico (L. W. Deady, O. L.
Korytsky, J. E. Rowe, Aust. J. Chem., 1982, 35, 2025) y
bencilamina:
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz) 4,4 (2H, d), 6,05 (2H, s), 6,8 (1H,s), 6,8 (1H, d),
7,2-7,4 (5H, m), 8,0 (1H, d), 9,0 (1H, br t);
LRMS 228 (MH), 455 (M2H).
Preparación
6
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-propenoico
y bencilamina como un sólido amarillo:
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz) 4,2 (2H, d), 6,25 (2H, br s), 6,6 (1H, d),
7,2-7,35 (5H, m), 7,45(1H, d), 7,65 (1H, s),
7,95 (1H, s), 8,4 (1H, br t);
LRMS 288, 290 (MH); 575, 577, 579 (M_{2}H);
Anál. elem. - Encontrado: C, 62,32; H, 4,93; N,
14,59.
Calc. para C_{15}H_{14}ClN_{3}O: C, 62,61;
H, 4,90; N, 14,60.
Preparación
7
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-propenoico
y 3-hidroxipiperidina como un sólido blanco:
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
400 MHz) 1,25-1,55 (2H, m), 1,6-1,95
(2H, m), 2,6-3,15 (1H, m), 3,2-4,3
(4H, m), 4,8-4,85 (1H, m), 6,3 (2H, s),
7,1-7,2 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,0 (1H,
d) ;
LRMS 282, 284 (MH); 563, 565, 567 (M2H).
\newpage
Preparación
8
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-propenoico
y N-metil-bencilamina como un
sólido amarillo, seguido de cristalización en éter
diisopropílico:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 3,1 (3H,
s), 4, 6-4,85 (4H, m), 6,8-6,85
(1H, m), 7,2-7,45 (6H, m), 7,5-7,7
(1H, m), 7,95-8,05 (1H, m);
LRMS 302, 304 (MH); 603 (M_{2}H);
P. f. 106-109ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 63,33; H, 5,29; N,
13,67.
Calc. para C_{16}H_{16}ClN_{3}O : C, 63,68;
H, 5,34; N, 13,93.
Preparación
9
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(E)-3-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)-2-propenoico
y morfolina como un sólido amarillo, seguido de cristalización en
alcohol isopropílico y trituración con éter diisopropílico:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz)
3,6-3,8 (8H, m), 4,8 (2H, br s), 6,8 (1H, d), 7,55
(1H, s), 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, s);
LRMS 268, 270 (MH).
Preparación
10
Se sometió una mezcla de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
(414 mg, 2 mmoles),
N-metil-etensulfonamida (266 mg, 2,2
mmoles) y trietilamina (555 \mul, 4 mmoles), acetato de paladio
(18 mg, 0,08 mg) y
tri-o-tolilfosfina (50 mg, 0,16
mmoles) en DMF (0,5 m1), en una vasija a presión de teflón, a un
microondas durante 30 seg. (potencia máxima), se dejó enfriar a RT y
se irradió durante 30 seg. adicionales. Después de dejar enfriar, la
mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, y la
fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró hasta un semisólido marrón. La
purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice,
eluyendo con cloruro de metileno - metanol (95:5), y luego
cristalización en metanol, dio el compuesto del título (130 mg, 0,5
mmoles).
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
400 MHz) 2, 5 (3H, s), 6, 5 (2H, br s), 6,95 (1H, br s), 7,1 (1H,
d), 7,35 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,0 (1H, s);
LRMS 248, 250 (MH);
P.f. 194-8ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 38,61; H, 4,04; N,
16,61. Calc. para C_{8}H_{10}ClNO_{2}S: C, 38,79; H, 4,07; N,
16,97.
Los siguientes compuestos de las Preparaciones
11-15 se prepararon de forma similar:
Preparación
11
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
y estireno. La purificación mediante cromatografía de columna sobre
gel de sílice, eluyendo con hexano - EtOAc (70:30) dio un aceite que
cristalizó en hexano, dando
5-cloro-3-[(E)-2-feniletenil]-2-piridinamina
como un sólido amarillo:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 4,5 (2H,
br s), 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,2-7,55 (5H, m),
7,6 (1H, s), 8,0 (1H, s);
LRMS 231, 233 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 67,33; H, 4,78; N,
12,00.
Calc. para C_{13}H_{11}ClN_{2} : C, 67,68;
H, 4,81; N, 12,14.
Preparación
12
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
y 4-metoxiestireno. La purificación mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano -
EtOAc (80:20) dio un aceite que cristalizó en hexano, dando un
sólido amarillo:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 3, 8 (3H,
s), 4, 5 (2H, br s), 6,75 (1H, d), 6,85-7,0 (3H, m),
7,4 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,95 (1H, d);
LRMS 261, 263 (MH).
Preparación
13
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
y 2-vinilpiridina. La purificación mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro
de metileno - metanol (95:5) y repetida con hexano - EtOAc (70:30 a
50:50) como eluyente dio un sólido amarillo:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 4,7 (2H,
br s), 7,05 (1H, d), 7,2-7,35 (2H, m), 7,55 (1H,
d), 7,6-7,7 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,6 (1H, d);
LRMS 232, 234 (MH).
Preparación
14
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
y vinilciclohexano. La purificación mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano - EtOAc (80:20) dio
un aceite amarillo pálido. Se preparó una muestra analítica por
cristalización en hexano:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz)
1,1-1,4 (5H, m), 1,5-1,8 (5H, m),
2,1-2,2 (1H, m), 4,5 (2H, br s),
6,0-6,2 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,9 (1H, d);
LRMS 237, 239 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 65,85; H, 7,29; N,
11,84.
Calc. para C_{13}H_{17}ClN_{2}: C, 65,95;
H, 7,24; N, 11, 83.
Preparación
15
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
y 3-cianoestireno. Se concentraron los extractos de
cloruro de metileno de la mezcla de reacción bruta, y el producto
deseado se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice, eluyendo con cloruro de metileno - metanol (98:2), dando un
sólido amarillo:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 6, 4 (2H,
br s), 7,2 (1H, d), 7,35(1H, d), 7,55 (1H, t), 7,7 (1H, d),
7,8-7,9 (3H, m), 8,15 (1H, s);
LRMS 256, 258 (MH);
P.f. >275ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 65,49; H, 3,96; N,
16,21.
Calc. para C_{14}H_{10}ClN_{3}: C, 65,76;
H, 3,94; N, 16,43.
\newpage
Preparación
16
Se sometió una disolución de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
(318 mg, 1,5 mmoles),
[(E)-2-(l,3-benzodioxol-5-il)etenil](tributil)estannano
(250 mg, 1,7 mmoles) (A. Bridges, A. Lee, C. E. Schwartz, M. J.
Towle, B. A. Little-field, Bioorg. Med. Chem., 1993,
1, 403), acetato de paladio (19 mg, 0,08 mg),
tri-o-tolilfosfina (50 mg, 0,16
mmoles) en DMF (0,5 ml) y trietilamina (0,5 ml), en una vasija a
presión de teflón, a un microondas durante 20 seg. (potencia
máxima), se dejó enfriar a RT, se calentó en un microondas durante
20 seg. adicionales, y luego 1 min. 20 seg. Después de dejar
enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml), y se
extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron
con agua (2 x 20 m1), se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron. La recristalización en EtOAC - hexano dio el compuesto
del título como un sólido marrón (170 mg, 0,6 mmoles):
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 4, 55
(2H, br s), 6, 0 (2H, s), 6,7 (1H, d), 6,8 (1H, d),
6,9-7,0 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7, 95
(1H, s);
LRMS 275, 277 (MH).
Preparación
17
Se calentó una disolución de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
(414 mg, 2,0 mmoles), fenilacetileno (225 mg, 2,2 mmoles), cloruro
de cobre (1) (16 mg, 0,16 mmoles), trietilamina (555 \mul, 4,0
mmoles) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (32 mg,
0,05 mmoles) en DMF (0,5 ml), en una vasija a presión de teflón, en
un microondas durante 30 seg. (potencia máxima), se dejó enfriar a
RT, y se recalentó durante 30 seg. adicionales. Después de enfriar a
RT, la mezcla de reacción se repartió entre agua - EtOAc, y la fase
orgánica se lavó con salmuera sat., se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. La purificación mediante cromatografía de columna sobre
gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno - metanol (99:1) y
posterior cristalización en hexano dio el compuesto del título como
un sólido amarillo (130 mg, 0,6 mmoles):
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 5,0 (2H,
br s), 7,3-7,4 (3H, m), 7, 45-7, 55
(2H, m), 7,6 (1H, s), 8,0 (1H, br s );
LRMS 229, 231 (MH);
P.f. 119-119ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 66,53; H, 3,91; N,
12,00. Calc. para C_{13}H_{9}ClN_{2}+1/3 agua: C, 66,70; H,
4,13; N, 11,97.
Preparación
18
Se calentó
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
(520 mg, 2,5 mmoles), fenol (2,0 g, 21,3 mmoles), hidróxido de
potasio (escamas, 85%, 600 mg, 9,1 mmoles) y sulfato de cobre (II)
anhidro (100 mg, 0,6 mmoles) y dimetoxietano (250 \mul), todo
junto a 140ºC durante 2h, se dejó enfriar, y la mezcla se vertió en
agua (50 ml). Los extractos de EtOAc (5 x 15 ml) se filtraron a
través de celita, y se extrajeron en HCl 2N (4 x 10 ml). Los
extractos acuosos combinados se basificaron con NaOH, y se volvieron
a extraer en EtOAc (3 x 20 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron hasta un aceite marrón (230 mg). La purificación
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con
hexano - EtOAc (80:20) dio el compuesto del título como un sólido
blanco (136 mg, 0,6 mmoles). Se preparó una muestra analítica por
cristalización en hexano:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 4, 7 (2H,
br s), 6,95 (1H, s), 7,05
(2H, d), 7,2 (1H, t), 7,4 (2H, dd), 7,8 (1H,
s);
LRMS 221, 223 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 59,87; H, 4,11; N,
12,64.
Calc. para C_{11}H_{9}ClN_{2}O: C, 59,87;
H, 4,11; N, 12, 70.
\newpage
Preparación
19
(Este compuesto es conocido, y la síntesis por
una ruta diferente se describe en -J. A. Bristol, I. Gross, R. G.
Lovey, Synthesis, 1981, 971).
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-5-cloro-2-piridinamina
y alcohol bencílico, usando las condiciones de la preparación
18:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 4, 65
(2H, br s), 5,0 (2H, s), 6,95
(1H, s), 7,3-7,45 (5H, m), 7,6
(1H, s);
LRMS 235, 237 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 61,32; H, 4,70; N,
11,88.
Calc. para C_{12}H_{11}ClN_{2}0 : C, 61,41;
H, 4,72; N, 11, 94.
Preparación
20
El compuesto se preparó por el método de G.
Mattern (Hele. Chimica Acta, 1977, 60, 2062)
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 2,0 (1H,
br s), 3,95-4,05 (2H, m), 4,1-4,2
(2H, m), 4,7 (2H, br s), 6, 95 (1H, s), 7, 7 (1H, br s);
LRMS 189, 191 (MH).
Preparación
21
El compuesto se preparó por el método de G.
Mattern (Helv. Chimica Acta, 1977, 60, 2062):
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 3,4 (3H,
s), 3,7-3,8 (2H, m), 4,1-4,2 (2H,
m), 4,7 (2H br s), 6,95 (1H, s), 7,65 (1H, s);
LRMS 203, 205 (MH).
Preparación
22
El compuesto se preparó por el método de P.
Nedenskov, N. Clauson-Kaas, J. Le, H.-N. Heide, G.
Olsen y G. Jansen (Acta Chemica Scandinavica, 1969, 23, 1791) a
partir de
2-amino-5-cloro-3-piridinol
(G. Mattern, Helv. Chimica Acta, 1977, 60, 2062) y
N-bencil-\alpha-cloroacetamida.
Sólido de color arena:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 4,
5-4,55 (2H, m), 4,6 (2H, s), 4,65 (2H, br s), 6,7
(1H, br s), 6,9 (1H, s), 7,2-7,35 (5H, m), 7,7 (1H,
s);
LRMS 292, 294 (MH);
Anál. elem. - Encontrado: C, 56,92; H, 4,75; N,
13,93.
Calc. para C_{14}H_{14}ClN^{3}O_{2} +
0,25 agua: C, 56,76; H, 4,93; N, 14,18.
Preparación
23
El compuesto se preparó usando el método de la
Preparación 22 a partir de
2-amino-5-cloro-3-piridinol
y
3-(bromometil)benzoato de metilo, para dar un sólido bronceado:
3-(bromometil)benzoato de metilo, para dar un sólido bronceado:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 3,9 (3H,
s), 4,7 (2H, br s), 5,1 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,6 (1H,
d), 7,65 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s);
LRMS 293, 295 (MH); 585, 587 (M_{2}H);
p. f. 148-149,5ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 57,08; H, 4,41; N,
9,42.
Calc. para C_{14}H_{13}ClN_{2}O_{3}: C,
57,44; H, 4,48; N, 9,57.
Preparación
24
Se anadió en porciones hidruro de sodio (80% en
aceite, 124 mg, 4,1 mmoles) a una disolución de fenol (290 mg, 3,1
mmoles) en THF anhidro (15 ml). Se anadió entonces
5-cloro-3-(clorometil)-2-piridinamina\cdotHCl
(R. Herbert, D.G. Wibberley, J. Chem. Soc., 1969, 1504) (300 mg, 1,4
mmoles), y la reacción se agitó a 50ºC durante 3 h. Después de la
eliminación del THF a vacío, el residuo se repartió entre éter
dietílico y NaOH 1N. Se eliminó la fase acuosa, se extrajo con éter
dietílico, y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera
saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron hasta un
aceite que, con la trituración con hexano, dio el compuesto del
título como un sólido blanco (265 mg, 1,1 mmoles):
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 4,85 (2H,
br s), 4,9 (2H, s), 6,9-7,05 (3H, m),
7,25-7,35 (2H, m), 7,4 (1H, s) 8,05 (1H, s); LRMS
235, 237 (MH);
Preparación
25
Se anadió, durante 30 min., peróxido de hidrógeno
(15% ac., 19,6 ml) a la sal de hidrocloruro de
(2-amino-4-piridinil)metanol
(J. M. Balkovec, M. J. Szymonifka, J. V. Heck, R. W. Ratcliffe; J.
Antibiotics, 1991, 44, 1172) (3,2 g, 20 mmoles) en HCl conc. (22
ml), a 75-80ºC. Después de agitar a 80ºC durante 3 h
adicionales, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y
el sólido amarillo resultante se eliminó por filtración, se trituró
con éter diisopropílico y éter dietílico, dando el compuesto del
título como la sal de hidrocloruro (3,3 g, 14,3 mmoles):
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz) 4,55 (2H, s), 8,0 (1H, s); LRMS 193, 195, 197 (MH);
P.f. 218ºC descomp.;
Anál. elem. - Encontrado: C, 31,36; H, 3,05; N,
11,97.
Calc. para
C_{6}H_{6}Cl_{2}N_{2}O\cdotHCl: C, 31,40; H, 3,07; N,
12,21.
Preparación
26
Se agitó
(2-amino-3,5-dicloro-4-piridinil)metanol\cdotHCl
(2,2 g, 9,6 mmoles) en cloruro de tionilo (5 ml) durante 16 h a RT.
La mezcla heterogénea se diluyó con tolueno, y el sólido blanco se
eliminó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, dando
el compuesto del título como la sal de hidrocloruro (2,27 g, 9,2
mmoles):
^{1}H (\delta, d_{6}-DMSO,
300 MHz) 4,75 (2H, s), 8,05 (1H, s);
LRMS 211, 213, 215, 217 (MH);
P.f. 208-210ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 28,85; H, 2,48; N,
11,13.
Calc. para C_{6}H_{5}Cl_{3}N_{2}\cdotHCl:
C, 29,06; H, 2,44; N, 11,30.
Preparación
27
Se preparó fenóxido de sodio mediante reacción de
fenol (250 mg, 2,7 mmoles) e hidruro de sodio (60% en aceite, 106
mg, 2,7 mmoles) en THF seco (15 ml) a RT. El disolvente se eliminó a
vacío, y se sustituyó con DMF (10 ml), se añadió
3,5-dicloro-4-(clorometil)-2-piridinamina
(300 mg, 1,2 mmoles), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 h.
Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua
(15 ml), y se extrajo con éter dietílico (4 x 15 ml). Los extractos
etéreos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron hasta un sólido. Este se
cristalizó en cloruro de metileno y hexano, dando el compuesto del
título como un sólido blanco (219 mg + 2ª cosecha de 45 mg, 1,0
mmoles):
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 5,0 (2H,
br s), 5,2 (2H, s), 6,95-7,05 (3H, m),
7,25-7,35 (2H, m), 8,05 (1H, s);
LRMS 269, 271, 273 (MH);
P.f. 116-8ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 53,10; H, 3,68; N,
10,33.
Calc. para C_{12}H_{10}Cl_{2}N_{2}O+0,1
agua: C, 53,20; H, 3,79; N, 10,34.
Preparación
28
Se agitó
3,5-dicloro-4-(clorometil)-2-piridinamina\cdotHCl
(300 mg, 1,2 mmoles) en N-bencilmetilamina (3 ml) a
RT durante 48 h, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó
con agua para dar un precipitado aceitoso. Se eliminó el licor
sobrenadante, se anadió agua del grifo, y se eliminó nuevamente la
capa acuosa. Después de la trituración con hexano, el sólido se
disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4}, y
finalmente cristalizó en cloruro de metileno - hexano dando el
compuesto del título como un sólido blanco blando (190 mg, 0,6
mmoles):
^{1}H (6, CDCl_{3}, 400 MHz) 2,15 (3H, s),
3,6 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,85 (2H, br s), 7,2-7,3
(5H, m), 7,9 (1H, s);
LRMS 296, 298, 300 (MH);
P.f. 124-6ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 56,77; H, 5,10; N,
14,19.
Calc. para C_{14}H_{15}Cl_{2}N_{3}: C,
56,44; H, 5,04; N, 14,06.
Preparación
29
El compuesto del título se preparó usando el
método de la Preparación 28, usando pirrolidina. Sólido blanco:
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz)
1,65-1,8 (4H, m), 2,6-2,7 (4H, m),
3,8 (2H, s), 4,9 (2H, br s), 7,95 (1H, s);
LRMS 246, 248, 250 (MH);
P.f. 98-101ºC;
Anál. elem. - Encontrado: C, 48,77; H, 5,32; N,
16,18.
Calc. para C_{10}H_{13}Cl_{2}N_{3}: C,
48,79; H, 5,32; N, 17,07.
Preparación
30
Se anadió
1,3-bis(t-butoxicarbonil)-2-metil-2-tio-pseudourea
(0,59 g, 2,0 mmoles) y cloruro de mercurio (II) (0,55 g, 2,0
mmoles) a una disolución de trietilamina (0,77 ml, 5,5 mmoles) y
2-amino-5-picolina
(200 mg, 1,8 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a RT durante 64 h, y los residuos de mercurio
se separaron por filtración para su eliminación. El filtrado se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano -EtOAc (95:5
a 90:10) dando el compuesto de
N-[(t-butoxicarbonil)amino]
[(5-metil-2-piridinil)imino]metil-carbamato
de t-butilo (111 mg, 0,32 mmoles):
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,5 (18H,
s), 2,3 (3H, s), 7,5 (1H, br d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, br s), 10,8
(1H, br s), 11,5 (1H, br s);
LRMS 351 (MH).
En la Tabla 2, más abajo, se enumeran otros
compuestos de fórmula (IV; P y P^{1} son ambos CO_{2}But),
preparados por el mismo método.
Claims (4)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o solvato de cualquier
entidad,
en la que,
R^{1} es H, halógeno, CN, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, o alcoxilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos,
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más
halógenos o alcoxilo C_{1-6}, arilo, (alquileno-C_{n})CO_{2}H, (alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHR^{7}, CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, C=CR^{7}, O(alquileno-C_{m})OH, O(alquileno-C_{m})OR^{8}, OR^{8}, O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6}, CH_{2}OR^{8} o CH_{2}NR^{5}R^{6},
halógenos o alcoxilo C_{1-6}, arilo, (alquileno-C_{n})CO_{2}H, (alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHR^{7}, CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, C=CR^{7}, O(alquileno-C_{m})OH, O(alquileno-C_{m})OR^{8}, OR^{8}, O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6}, CH_{2}OR^{8} o CH_{2}NR^{5}R^{6},
R^{4} es N=C(NH_{2})_{2} o
NHC(=NH)NH_{2},
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH
o CO_{2}H, het(alquileno C_{1-6}) o
aril(alquileno C_{1-6}), o se pueden tomar
juntos con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo
de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un resto hetero
adicional seleccionado de O, S o NR^{9},
y cuyo anillo está opcionalmente
benzocondensado,
y cuyo anillo opcionalmente benzocondensado está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de OH, halógeno, CO_{2}H, CO_{2} (alquilo
C_{1-6}) y alquilo C_{1-6},
R^{7} es alquilo C_{1-6},
arilo o het;
R^{8} es alquilo C_{1-6},
arilo, het, aril(CHCO_{2}H) o arilo(alquileno
C_{1-6});
R^{9} es H, alquilo C_{1-6},
o CO(alquilo C_{1-6});
en el que "arilo", incluyendo el resto arilo
del grupo aril(alquileno C_{1-6}),
significa fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-6}
(alquileno-C_{n})CO_{2}H,
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CN, alcoxilo C_{1-6}, CN, (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6}, CH=CHCO_{2}H,
CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, O(alquileno-C_{m})OH, CH_{2}NR^{5}R^{6}, y O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6};
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquileno-C_{n})CN, alcoxilo C_{1-6}, CN, (alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6}, CH=CHCO_{2}H,
CH=CHCONR^{5}R^{6}, CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6}, O(alquileno-C_{m})OH, CH_{2}NR^{5}R^{6}, y O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6};
"het" significa un heterociclo opcionalmente
benzocondensado de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado
por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o
benzoanillo (si está presente), cuyo grupo heterocíclico se
selecciona de dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
piridimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, y piranilo,
y cuyo heterociclo opcionalmente benzocondensado
está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-6},
(alquileno-C_{n})CO_{2}H,
(alquileno-C_{n})CO_{2}(alquilo
C_{1-6}),
(alquileno-C_{n})CN,
(alquileno-C_{n})CONR^{5}R^{6},
CH=CHCO_{2}H, CH=CHCONR^{5}R^{6},
CH=CHSO_{2}NR^{5}R^{6},
O(alquileno-C_{m})OH,
CH_{2}NR^{5}R^{6}, y
O(alquileno-C_{m})CONR^{5}R^{6};
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
y en el que los grupos enlazantes
"alquileno-C", en las definiciones anteriores,
están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo
C_{1-6};
con la condición de que R^{1}, R^{2} y
R^{3} no sean todos H.
2. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 1, en el que R^{1} es H, CN, halógeno o metilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
3. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 2, en el que R^{1} es H, CN, Cl, Br o metilo.
4. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 3, en el que R^{1} es Cl o Br.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9908410 | 1999-04-13 | ||
| GBGB9908410.5A GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-04-13 | Pyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2221829T3 true ES2221829T3 (es) | 2005-01-16 |
Family
ID=10851438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00302778T Expired - Lifetime ES2221829T3 (es) | 1999-04-13 | 2000-03-31 | 2-piridinilguanidina como inhibidores de uroquinasa. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6583162B1 (es) |
| EP (1) | EP1044967B1 (es) |
| JP (1) | JP3521347B2 (es) |
| AT (1) | ATE273280T1 (es) |
| BR (1) | BR0001569A (es) |
| CA (1) | CA2305047A1 (es) |
| DE (1) | DE60012809T2 (es) |
| DK (1) | DK1044967T3 (es) |
| ES (1) | ES2221829T3 (es) |
| GB (1) | GB9908410D0 (es) |
| PT (1) | PT1044967E (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-06-09 | Pfizer Ltd | Pyridines |
| SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2003024931A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP1485345B1 (de) * | 2002-03-11 | 2008-06-25 | Curacyte AG | Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung |
| US20030195192A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Fortuna Haviv | Nicotinamides having antiangiogenic activity |
| KR101106905B1 (ko) | 2003-02-26 | 2012-01-25 | 수젠, 인크. | 단백질 키나아제 억제제로서의 아미노헤테로아릴 화합물 |
| US7592466B2 (en) | 2003-10-09 | 2009-09-22 | Abbott Laboratories | Ureas having antiangiogenic activity |
| ES2382876T3 (es) | 2005-05-31 | 2012-06-14 | Pfizer, Inc. | Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1 |
| ATE442842T1 (de) | 2005-06-24 | 2009-10-15 | Wilex Ag | Verwendung von urokinase-inhibitoren zur behandlung und/oder vorbeugung von amyotrophischer lateralsklerose (als) |
| WO2007022964A2 (de) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
| CA2632286C (en) | 2005-12-05 | 2011-11-15 | Pfizer Products Inc. | Use of (r)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluror-phenyl)-ethoxyl]-5-(1-piperidin-4-yl-1h-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine for treatment of cancer |
| CA2632283C (en) | 2005-12-05 | 2011-06-21 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor |
| US20080038783A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-02-14 | Applera Corporation | Compositions and Methods Pertaining to Guanylation of PNA Oligomers |
| MX2009008253A (es) * | 2007-01-31 | 2009-10-12 | Vertex Pharma | Derivados de 2-aminopiridina utiles como inhibidores de cinasa. |
| CA2681481A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Mount Sinai School Of Medicine | Induction and/or maintenance of tumor dormancy by disruption of urokinase plasminogen activator receptor-integrin interaction |
| WO2009042435A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Array Biopharma Inc. | Pyridin-2 -yl-amino-i, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus |
| EP2215089B1 (en) * | 2007-11-02 | 2012-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1h- pyrazolo [3, 4-b]pyridine-4-yl]-phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
| CA2731451A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| CN102131809A (zh) | 2008-07-23 | 2011-07-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 三环吡唑并吡啶激酶抑制剂 |
| US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| MX2011001319A (es) * | 2008-08-06 | 2011-04-05 | Vertex Pharma | Inhibidores de aminopiridina cinasa. |
| CN102459259A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡啶类 |
| CN102869663A (zh) | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡嗪激酶抑制剂 |
| AU2011209651A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors |
| WO2011094273A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2713048A (en) * | 1950-03-09 | 1955-07-12 | Abbott Lab | Pyridyl thenylamines |
| US2604473A (en) * | 1950-07-17 | 1952-07-22 | Schering Corp | Propylamine type antihistamines |
| GB1489879A (en) | 1974-12-20 | 1977-10-26 | Leo Pharm Prod Ltd | N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines |
| US4465851A (en) * | 1981-01-22 | 1984-08-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives |
| WO1994026715A1 (en) | 1993-05-11 | 1994-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors |
| ATE173466T1 (de) | 1993-08-24 | 1998-12-15 | Medivir Ab | Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren |
| DE19544686A1 (de) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1998006398A1 (en) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-06-09 | Pfizer Ltd | Pyridines |
-
1999
- 1999-04-13 GB GBGB9908410.5A patent/GB9908410D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-31 DK DK00302778T patent/DK1044967T3/da active
- 2000-03-31 EP EP00302778A patent/EP1044967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 ES ES00302778T patent/ES2221829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 AT AT00302778T patent/ATE273280T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 PT PT00302778T patent/PT1044967E/pt unknown
- 2000-03-31 DE DE60012809T patent/DE60012809T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-06 JP JP2000104725A patent/JP3521347B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 BR BR0001569-5A patent/BR0001569A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-10 US US09/546,410 patent/US6583162B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 CA CA002305047A patent/CA2305047A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-12 US US10/386,888 patent/US6673789B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6583162B1 (en) | 2003-06-24 |
| EP1044967A2 (en) | 2000-10-18 |
| GB9908410D0 (en) | 1999-06-09 |
| EP1044967B1 (en) | 2004-08-11 |
| DE60012809T2 (de) | 2005-08-11 |
| DK1044967T3 (da) | 2004-11-22 |
| CA2305047A1 (en) | 2000-10-13 |
| JP2000297074A (ja) | 2000-10-24 |
| BR0001569A (pt) | 2001-08-21 |
| EP1044967A3 (en) | 2001-02-07 |
| US6673789B2 (en) | 2004-01-06 |
| ATE273280T1 (de) | 2004-08-15 |
| PT1044967E (pt) | 2004-10-29 |
| US20030203914A1 (en) | 2003-10-30 |
| DE60012809D1 (de) | 2004-09-16 |
| JP3521347B2 (ja) | 2004-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2221829T3 (es) | 2-piridinilguanidina como inhibidores de uroquinasa. | |
| ES2225948T3 (es) | Derivados aminoheterociclicos como agentes antitromboticos o anticoagulantes. | |
| KR100627611B1 (ko) | 술폰아미드 함유 인돌 화합물 | |
| ES2219894T3 (es) | Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. | |
| JP3600794B2 (ja) | ウロキナーゼ阻害薬としてのイソキノリン類 | |
| EP0831800A1 (en) | ARYLSULFONYLAMINOBENZENE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS FACTOR Xa INHIBITORS | |
| US6093731A (en) | Isoquinolines | |
| EP1324981A2 (en) | Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors | |
| WO1998054142A1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| EP1077945B1 (en) | Isoquinolines as urokinase inhibitors | |
| MXPA00003589A (es) | Inhibidores de uroquinasa de 2-piridinilguanidina | |
| US20060252823A1 (en) | Isocoumarin-based inhibitors of urokinase-type plasminogen activator | |
| MXPA01000888A (es) | Isoquinolinas | |
| CZ2001289A3 (cs) | Isochinoliny jako inhibitory urokinasy | |
| CZ20001340A3 (cs) | Isochinoliny jako inhibitory urokinázy | |
| MXPA00003715A (es) | Isoquinolinas |