ES2202556T3 - Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno. - Google Patents
Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno.Info
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Abstract
EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE BENZO[B]INDENOTIOFENO, INTERMEDIOS, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON TRASTORNOS CARDIOVASCULARES, INCLUIDA LA HIPERLIPIDEMIA Y PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES RELACIONADAS, EL CANCER DEPENDIENTE DE ESTROGENOS.
Description
Compuestos, intermedios, procesos, composiciones
y procedimientos de
benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la
pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia
de esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea resultante es la
disfunción del esqueleto para proporcionar un apoyo adecuado para el
cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis se asocia con
la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden entre
aproximadamente 20% y aproximadamente 60% de la masa ósea en el
compartimiento trabecular del hueso en los 3 a 6 años posteriores
al cese de la menstruación. Esta pérdida rápida se asocia
generalmente con un aumento de la resorción y formación ósea. Sin
embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es
una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad
común y grave entre las mujeres postmenopáusicas.
Se estima que sólo en los Estados Unidos hay 25
millones de mujeres aquejadas de esta enfermedad. Los resultados de
la osteoporosis son personalmente dañinos, y también suponen una
gran pérdida económica debido a su cronicidad y a la necesidad de
un apoyo considerable y a largo plazo (hospitalización y asistencia
a domicilio) para las secuelas de la enfermedad. Esto resulta
especialmente cierto en los pacientes más ancianos. Además, aunque
generalmente no se piensa que la osteoporosis es una dolencia de
tratamiento de por vida, entre 20% y 30% del índice de mortalidad
se relaciona con fracturas de cadera en las mujeres ancianas. Un
gran porcentaje de este índice de mortalidad se puede asociar
directamente con la osteoporosis postmenopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a los
efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular.
Este tejido a menudo se denomina hueso esponjoso o canceloso y se
concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de
las articulaciones) y en las vértebras de la columna. El tejido
trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que se
interconectan unas con otras, así como el tejido cortical más
sólido y denso que completa la superficie externa y el eje central
del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona un
apoyo lateral a la estructura cortical externa y es crítica para la
resistencia biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis
postmenopáusica, es ante todo la resorción neta y la pérdida de las
trabéculas lo que lleva a la disfunción y la fractura del hueso.
En vista de la pérdida de las trabéculas en la mujer
postmenopáusica, no resulta sorprendente que las fracturas más
comunes sean las asociadas con los huesos que dependen mucho del
apoyo trabecular, por ejemplo, las vértebras, la parte estrecha de
los huesos que soportan peso como el fémur y el antebrazo. De
hecho, la fractura de cadera, las fracturas de Colle, y las
fracturas por aplastamiento vertebral son señales de osteoporosis
postmenopáusica.
El procedimiento más generalmente aceptado para
el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica es la terapia de
sustitución de estrógenos. Aunque la terapia es normalmente
exitosa, la conformidad del paciente con la terapia es baja,
principalmente porque el tratamiento de estrógenos produce efectos
secundarios no deseados. Un procedimiento adicional de tratamiento
sería la administración de un compuesto bifosfonato, como, por
ejemplo, Fosamax (Merck & Co., Inc.).
Durante todo el periodo premenopáusico, la
mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedades
cardiovasculares que los hombres de la misma edad. Tras la
menopausia, sin embargo, el índice de enfermedades cardiovasculares
en mujeres aumenta lentamente hasta alcanzar el índice observado en
hombres. Esta pérdida de protección se ha relacionado con la
pérdida de estrógenos y, en particular, con la pérdida de la
capacidad del estrógeno para regular los niveles de lípidos del
suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno para regular los
lípidos del suero no se comprende bien, pero las pruebas hasta la
fecha indican que el estrógeno puede regular positivamente los
receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para
eliminar el exceso de colesterol. Además, parece que el estrógeno
tiene algún efecto en la biosíntesis de colesterol, y otros
efectos beneficiosos en la salud cardiovascular.
Se ha informado en la bibliografía que los
niveles de lípidos del suero en las mujeres postmenopáusicas que
tienen una terapia de sustitución de estrógenos vuelven a las
concentraciones encontradas en el estado premenopáusico. De este
modo, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para este
estado. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de
sustitución de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres,
limitando de este modo el uso de esta terapia. Una terapia ideal
para este estado sería un agente que regulase los niveles de
lípidos del suero de un modo análogo al estrógeno, pero que está
desprovisto de los efectos secundarios y de los riesgos asociados
con la terapia de estrógeno.
Los cánceres dependientes de estrógenos son
enfermedades graves que afectan tanto a mujeres como a hombres en
menor medida. Las células cancerígenas de este tipo dependen de una
fuente de estrógenos para mantener el tumor original así como para
proliferar y metastatizar a otros lugares. La mayoría de las formas
comunes de cáncer dependiente de estrógenos son carcinomas de mama y
uterino. La quimioterapia actual para estas enfermedades depende
principalmente del uso de antiestrógenos, de forma predominante
Tamoxifeno. El uso de Tamoxifeno, aunque es eficaz, no carece de
efectos secundarios no deseables, por ejemplo, propiedades
agonistas de estrógeno, como hipertrofia uterina y potencial
cancerígeno. Los compuestos de la invención actual a la vez que
muestran el mismo o mejor potencial para actividad
anticancerígena, también demuestra un menor potencial para la
actividad agonista de estrógeno.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que son capaces de aliviar los síntomas de,
\hbox{inter alia,} síndrome postmenopáusico, la
invención actual proporciona compuestos
benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno,
formulaciones farmacéuticas de éstos, y procedimientos para usar
tales compuestos para el tratamiento del síndrome postmenopáusico
y otros estados patológicos relacionados con estrógeno.Los documentos
EP-A-0731100,
EP-A-0729955, WO 89/02893 y US
5.484.798 describen benzotiofenos que tienen sustituyentes en las
posiciones 2- y 3-. Todos los compuestos contienen un benzotiofeno
bicíclico y dos restos arilo monocíclicos. Los compuestos son
útiles para tratar osteoporosis.
El documento US 5.420.349. describe un
procedimiento para preparar benzotiofenos que tienen sustituyentes
en las posiciones 2- y 3-, siendo amino y benzoilo
respectivamente.
El documento US 5.147.880 describe un compuesto
benzofluoreno tetracíclico que tiene actividad estrogénica y
anti-estrogénica.
La invención actual trata de compuestos de
fórmula I:
en los
que:
R^{1} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno,
-O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OCO(alquilo C_{1}-C_{6}),
-OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr,
-OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -
O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OCO(alquilo C_{1}-C_{6}),
-OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr,
-OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o
1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno,
-CN, -NH_{2} -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9}
son ambos independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de éstos.
La invención actual también trata de compuestos
de fórmula XIII que son útiles como intermedios para la síntesis
de compuestos de fórmula I:
en los
que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como los
definidos previamente, con la salvedad de que R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} no son todos hidrógeno.
La invención actual proporciona además
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I,
y el uso de tales compuestos y/o formulaciones al menos para la
inhibición de la pérdida ósea o resorción ósea, en particular
osteoporosis, dolencias patológicas relacionadas con las
cardiovasculares que incluyen hiperlipidemia, y cáncer dependiente
de estrógeno.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos descritos en la presente invención conservan sus
significados habituales. por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas
ramificadas o lineales de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo,
y similares. Similarmente, el término "O-alquilo
C_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} unido mediante un oxígeno, como, por
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y
similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4},
es muy preferido metoxi.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4},
O-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi,
nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo, y
similares.
El término "grupo protector de hidroxi"
contempla numerosas funcionalidades usadas en la bibliografía para
proteger una función hidroxi durante una secuencia química, y que
se puede eliminar para proporcionar el fenol. Estarían incluidos
dentro de este grupo acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo,
alquilsililoxis, O-alquilos
C_{1}-C_{4}, y similares. Se describen numerosas
reacciones para la formación y eliminación de tales grupos
protectores en diversos trabajos oficiales que incluyen, por
ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press
(Londres y Nueva York, 1973); Green, T. W., Protective Groups
in Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The
Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y
Nueva York, 1965). Los procedimientos para eliminar los grupos
protectores hidroxi preferidos, en particular metilo, son
esencialmente como los descritos en los ejemplos siguientes.
El término "inhibir" incluye su significado
generalmente aceptado que incluye impedir, prevenir, impedir, y
retrasar, parar, o invertir la progresión, severidad, o mejorar un
síntoma o efecto resultante.
El término "solvato" representa un
aglomerado que comprende una o más moléculas del soluto, como un
compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Los compuestos de fórmula I incluirían, pero no
están limitados a:
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
Clorhidrato de
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
Clorhidrato de
10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
y
similares.
El término "grupo saliente" significa una
entidad química que es capaz de ser desplazada por una función
amino mediante una reacción SN_{2}. Tales reacciones son muy
conocidas en la técnica y tales grupos incluirían halógenos,
mesilatos, tosilatos, y similares. Un grupo saliente preferido es
bromo.
Los compuestos de fórmula I son derivados de
benzo[b]indenotiofeno, que se nombra y se numera según
el Ring Index, The American Chemical Society, como sigue:
Hay varias rutas sintéticas disponibles para
preparar intermedios empleados en la invención actual. Una ruta
sintética se ilustra en los esquemas I y II, a continuación. Esta
ruta global es similar a la descrita en la patente de Estados
Unidos número 5.420.349.
El material de partida para la preparación de los
intermedios aquí es un 2-aminobenzotiofeno de
fórmula III. Su preparación y estructura se proporcionan en el
esquema I a continuación:
Esquema
I
en el que R^{1a} es -H o -OR^{7}, donde
R^{7} es un grupo protector
hidroxi.
La síntesis del compuesto III, en el que R^{1}
es metoxi, también se describe en Ablenas, y col., Can. J.
Chem., 65, 1800-1803 (1987)
\newpage
Esquema
II
en el
que
R^{1a}, R^{5}, y n son como los definidos
previamente, y
R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} son -H, -OR^{7},
donde R^{7} es un grupo protector hidroxi, -F, -Cl, y alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los compuestos de fórmula III se combinan con un
cloruro de ácido de fórmula IV para formar el intermedio
ceto-benzo[b]tiofeno, V. Esta reacción
de acoplamiento es una acilación Friedel-Crafts
convencional y se cataliza por un ácido de Lewis o un ácido
prótico, un ácido de Lewis preferido es AlCl_{3}. Esta reacción
se puede llevar a cabo en diversos disolventes inertes, como
hidrocarburos halogenados, éteres, y similares. Esta reacción se
puede realizar a diversas temperaturas, normalmente, entre
25-150ºC, y la reacción se completa dentro de a una
a veinte horas, dependiendo de las condiciones exactas (Olah, G.,
"Friedel-Crafts and Related Reactions",
Interscience Publications, Nueva York, Londres, y Sydney, 1963, Vol.
I, Ch. III y IV). Las condiciones preferidas para la invención
actual utilizan clorobenceno como disolvente, y una temperatura de
reacción de 100-105ºC. La reacción se completa en
aproximadamente nueve horas. Los compuestos de fórmula IV se pueden
preparar mediante los procedimientos descritos en Jones y col.,
J. Med. Chem., 27, 1057 (1984) y las patentes de Estados Unidos
números 4.133.814, 4.380.635, y 4.418.068.
Brevemente, se O-alquila ácido
4-hidroxibenzoico en el hidroxilo fenólico con un
compuesto, R^{5}(CH_{2})_{n}Cl(Br), en
presencia de una base fuerte, como, K_{2}CO_{3}, CsCO_{3},
NaH, y similares. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en
un disolvente inerte como, por ejemplo, THF, DMF, éter, y
similares, a temperaturas entre 25-150ºC. El
producto de ácido benzoico O-alquilado se convierte
en su cloruro de ácido mediante un tratamiento con un agente de
cloración, como cloruro de tionilo. El compuesto IV se puede usar
como su base libre o como una sal.
La segunda ruta sintética del esquema II continúa
con la reacción de V con un reactivo de Grignard de fórmula VI.
Esta reacción es una adición 1,4 en la 3-cetona con
eliminación de 2-amino. Los reactivos de Grignard de
bromo preferidos se pueden preparar al reaccionar los reactivos de
bromo de un compuesto de fórmula VI con magnesio a temperatura
ambiente en éter. Los precursores de bromo de compuestos de fórmula
VI están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Tales compuestos de fórmula
VI incluirían, pero sin estar limitados a:
1-bromo-2-metoxibenceno,
1-bromo-3-metoxibenceno,
1-bromo-2-etilbenceno,
1-bromo-3-metilbenceno,
1-bromo-2,4-difluorobenceno,
1-bromo-3-clorobenceno,
1-bromo-2-clorobenceno,
1-bromo-2-fluorobenceno,
2-bromo-4-fluoroanisol,
4-bromo-2-fluoroanisol,
y similares. La reacción de adición se puede llevar a cabo a
temperaturas entre 25º y -78ºC en disolventes inertes, como THF,
éter etílico, dioxano, y similares. La reacción de V con VI
proporciona compuestos de fórmula VII. Un compuesto de fórmula VII
se usa entonces en la preparación de un compuesto de fórmula I
según se proporciona en el esquema III a continuación.
Esquema
III
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a},
R^{5}, y n son como los definidos
previamente.
Un compuesto de fórmula VII se reduce para formar
un carbinol de fórmula VIII, normalmente mediante el uso de hidruro
de litio y aluminio en un disolvente adecuado, como THF.
La formación del indenobenzotiofeno de fórmula Ia
se efectúa por la ciclación de un compuesto de fórmula VIII, que se
puede llevar a cabo en presencia de un ácido adecuado, como
trifluoruro de boro, y un disolvente, como diclorometano.
Otra ruta en la síntesis de compuestos de fórmula
I emplea la ruta que se ilustra mediante los esquemas IV, V, VI, y
VII proporcionados a continuación.
\newpage
Esquema
IV
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y
R^{4a} tienen sus significados anteriores; y X es un
halógeno.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar
mediante procedimientos al menos como los descritos en Jones y
col., anteriormente. Los compuestos de fórmula VIII se arilan
en la posición 2 mediante el acoplamiento de Suzuki [véase,
por ejemplo, Suzuki, A., Pure and Appl. Chem., 6(2):
213-222 (1994)]. Usando una opción de acoplamiento
de Suzuki, se halogena selectivamente un compuesto de fórmula VIII
en la posición 2 (VIIIa), y entonces se une con un compuesto de
ácido arilborónico de fórmula IXa (Esquema IV, ruta A) para
proporcionar compuestos intermedios de fórmula XI.
Preferiblemente, sin embargo, se forma un ácido
arilborónico de fórmula IXb a partir de un compuesto de fórmula
VIII, y entonces reacciona con un haloareno de fórmula Xb para
proporcionar intermedios de fórmula XI (esquema IV, ruta B). Tales
intermedios (XI) son útiles para preparar compuestos
farmacéuticamente activos de la presente invención (compuestos de
fórmula I).
La primera etapa en la ruta A en el esquema IV es
la yodación o bromación en la posición 2 de un compuesto de
fórmula VIII usando procedimientos convencionales. Generalmente, un
compuesto de fórmula VIII reacciona con un ligero exceso de
n-butil-litio en hexano, es un
disolvente apropiado y bajo una atmósfera inerte como nitrógeno,
seguido de la adición gota a gota de un ligero exceso del agente
halogenante deseado en un disolvente apropiado. Preferiblemente el
agente halogenante para esta etapa es yodo. Sin embargo, el uso de
bromo, como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, es
suficiente.
Los disolventes apropiados incluyen un disolvente
inerte o una mezcla de disolventes como, por ejemplo, éter
dietílico, dioxano, y tetrahidrofurano (THF). De éstos, se
prefiere tetrahidrofurano, en particular THF anhidro.
La presente reacción de halogenación selectiva en
la posición 2 se lleva a cabo opcionalmente a una temperatura entre
aproximadamente -75ºC y aproximadamente -85ºC.
El producto de la reacción anterior, un
halo-areno de fórmula IXa, se une entonces con un
ácido arilborónico de fórmula Xa, mediante los procedimientos de
acoplamiento de Suzuki convencionales, para proporcionar compuestos
de fórmula XI. Los compuestos de fórmula Xa se derivan de los
compuestos disponibles comercialmente mediante procedimientos muy
conocidos por alguien con una habilidad normal en la técnica
(véase, por ejemplo, March J.; y Suzuki, A., anterior).
En la presente reacción de acoplamiento,
reacciona un ligero exceso de un compuesto de fórmula Xa con cada
equivalente de un compuesto de fórmula IXa en presencia de un
catalizador de paladio y una base apropiada en un disolvente
inerte, como tolueno.
Aunque varios catalizadores de paladio dirigen
las reacciones de acoplamiento de Suzuki, el catalizador
seleccionado normalmente es específico en cada reacción. El uso de
un catalizador de trifenilfosfina paladio en la presente reacción
es un catalizador preferido.
Asimismo, se pueden usar varias bases en la
presente reacción de acoplamiento. Sin embargo, se prefiere usar
trietilamina. La temperatura empleada en esta etapa debe ser
suficiente para llevar a cabo la terminación de la reacción de
acoplamiento. Normalmente, es adecuado el calentamiento de la mezcla
de reacción a reflujo durante un periodo de tiempo entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 4 horas.
En la ruta B del esquema IV, se prepara un ácido
arilborónico en posición 2 de fórmula IXb usando procedimientos
muy conocidos. Generalmente, se trata un compuesto de fórmula VIII
con un ligero exceso de
n-butil-litio en hexanos, en un
disolvente apropiado, y bajo una atmósfera inerte, como nitrógeno,
seguido de la adición gota a gota de un trialquilborato
apropiado.
Los disolventes adecuados incluyen un disolvente
inerte o una mezcla de disolventes, como, por ejemplo, éter
dietílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere THF, en
particular THF anhidro. El alquilborato preferido usado en la
presente invención es borato de triisopropilo.
El producto de esta reacción, un compuesto de
fórmula IXb, reacciona entonces con un haluro de arilo o un
triflato de arilo de fórmula Xb, mediante procedimientos de
acoplamiento de Suzuki convencionales, para proporcionar compuestos
de fórmula XI. Las condiciones de reacción preferidas para la
presente reacción son como las descritas para la reacción de
compuestos de fórmula IXa y Xa, en el esquema IV, que también
proporciona compuestos de fórmula XI.
Los compuestos de fórmula XI se ciclan para
proporcionar los intermedios de indenobenzotiofeno de fórmula
XIIIa, según se proporciona a continuación en el esquema V.
\newpage
Esquema
V
Se desmetila un compuesto de fórmula XI para
proporcionar el derivado de ácido carboxílico de fórmula XII,
normalmente en presencia de una base fuerte.
Se cicla entonces un compuesto de fórmula XII
para proporcionar el intermedio de indenobenzotiofeno de fórmula
XIIIa. Esta ciclación se lleva a cabo mediante una acilación
Friedel-Crafts, que se ha descrito previamente en la
presente invención.
Un medio adicional para generar los compuestos de
fórmula XIIIa se proporciona en el esquema VI a continuación, en
el que se también se cicla un compuesto de fórmula XIV usando una
acilación Friedel-Crafts para proporcionar un
compuesto de fórmula XIIIa.
Esquema
VI
Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar
convenientemente mediante los procedimientos proporcionados en el
esquema VII, a continuación.
Esquema
VII
Los compuestos de fórmula XIV, en los que
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} son como los definidos
anteriormente, se pueden preparar al reaccionar primero
3-alcoxibencenotiol con un fenacilo o bromuro de
4'-alcoxifenacilo en presencia de una base fuerte.
Las bases adecuadas para esta transformación incluyen, pero no se
limitan a, hidróxido potásico e hidróxido sódico. La reacción se
lleva a cabo normalmente en etanol o en una mezcla de agua y etanol
a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
50ºC.
La siguiente etapa es la ciclación del sulfuro de
arilfenacilo. La ciclación se lleva a cabo convenientemente al
calentar el sulfuro de arilfenacilo en ácido polifosfórico. La
ciclación se lleva a cabo normalmente a una temperatura entre
aproximadamente 80ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente entre
85ºC y 90ºC. El benzotiofeno intermedio se purifica normalmente
mediante recristalización. Por ejemplo, cuando R^{1a} y R^{2a}
son metoxi, el compuesto de benzotiofeno intermedio se puede
recristalizar en acetato de etilo.
El compuesto de benzotiofeno intermedio se
convierte en un compuesto de fórmula XIV mediante una secuencia de
etapas que comprenden halogenación, litiación, y carboxilación. En
primer lugar, el intermedio de benzotiofeno se convierte en el
correspondiente análogo 3-bromo mediante reacción
con bromo en un disolvente hidrocarbonado halogenado. Los
disolventes halogenados adecuados para esta reacción incluyen
tetracloruro de carbono, cloroformo, y cloruro de metileno;
preferiblemente una mezcla de tetracloruro de carbono y cloroformo.
Esta transformación se lleva a cabo a una temperatura entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 55ºC. El compuesto
3-bromo benzotiofeno intermedio se aísla usando
técnicas convencionales, como recristalización.
El intermedio 3-bromo se litia y
se carboxila para preparar el compuesto de fórmula XIV. El
compuesto 3-bromo benzotiofeno reacciona con un
alquil-litio, como n-butil litio en
un disolvente orgánico polar y seco para producir el compuesto
litiado. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen éter
dietílico anhidro, tetrahidrofurano anhidro, y dimetoxietano
anhidro. Esta reacción se lleva a cabo normalmente a la temperatura
entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente -50ºC. El compuesto
de benzotiofeno 3-litiado intermedio se trata con
dióxido de carbono, sólido o gaseoso, para producir el compuesto de
fórmula XIV en el que R^{9} es -OH. Esta transformación se lleva a
cabo normalmente en el mismo disolvente que la reacción de
litiación. El ácido se aísla normalmente mediante la acidificación
de la mezcla de reacción seguido de recristalización. Por ejemplo,
cuando R^{1a} y R^{2a} son metoxi y R^{9} es hidroxi, el
compuesto de fórmula XIV puede recristalizarse en etanol
absoluto.
Los intermedios de
benzo[b]indenotiofeno de fórmula XIIIa se emplean
entonces en la síntesis adicional de los compuestos de fórmula I.
Esto se ilustra en el esquema VIII a continuación.
Esquema
VIII
El haluro de arilo de fórmula XV se une con el
indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa para generar un compuesto de
fórmula Ib. Se puede reducir entonces un compuesto de fórmula Ib
para proporcionar un compuesto de fórmula Ic. La desprotección de
un compuesto de fórmula Ic da como resultado un compuesto de
fórmula Id, del cual se proporciona un ejemplo a continuación en el
esquema IX.
\newpage
Esquema
IX
Los compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic, Id, y Ie
son farmacéuticamente activos para los procedimientos descritos en
la presente invención, y se engloban en la fórmula I. Ambos isómeros
y mezclas de isómeros generados en la posición 10 están
contemplados por, y dentro del alcance de, los compuestos de
fórmula I.
Aunque la forma libre de base de los compuestos
de fórmula I se puede usar en los procedimientos de la invención
actual, se prefiere preparar y usar una forma de sal
farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a las sales de adición ácidas o básicas
que se conocen por no ser tóxicas y se usan comúnmente en la
bibliografía farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables
generalmente han potenciado las características de solubilidad
comparadas con los compuestos de los que se derivan, y de este modo
son a menudo más sensibles a la formulación como líquidos o
emulsiones. Los compuestos usados en los procedimientos de esta
invención principalmente forman sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables con una gran variedad de ácidos
orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que se usan a menudo en química farmacéutica. Tales
sales también son parte de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar
tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. También se
pueden usar las sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos
mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil
sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos,
ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. De
este modo tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen
acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato,
benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caproato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato,
fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,
pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato,
sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato,
sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato,
metanosulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato, y
similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se forman normalmente al reaccionar un compuesto de
fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los
reactivos se combinan generalmente en un disolvente mutuo como
éter dietílico o acetato de etilo. La sal precipita normalmente en
la solución entre aproximadamente una hora y 10 días y se puede
aislar mediante filtración, o el disolvente se puede extraer por
medios convencionales. La invención actual proporciona además
formulaciones farmacéuticamente aceptables para la administración a
un mamífero, incluyendo humanos, que necesite tratamiento, que
comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según se usa en la presente invención, el término
"cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la
invención actual que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar,
tratar, o prevenir síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo
humanos, que padecen pérdida ósea o resorción ósea, en particular
osteoporosis, y dolencias patológicas relacionadas con las
cardiovasculares que incluyen hiperlipidemia y patologías
cardiovasculares relacionadas.
En el caso de cánceres dependientes de estrógeno,
el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de
compuesto de la invención actual que es capaz de aliviar, mejorar,
inhibir el crecimiento del cáncer, tratar, o prevenir el cáncer y/o
sus síntomas en mamíferos, incluyendo humanos.
"Formulación farmacéuticamente aceptable"
significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser
compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I)
de la formulación, y no ser nocivo al receptor de ésta. Las
formulaciones farmacéuticamente aceptables pueden prepararse
mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos de esta invención se pueden formular con excipientes,
diluyentes, o vehículos comunes, y tomar forma de comprimidos,
cápsulas, y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y
vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los
siguientes: agentes de relleno y diluyentes como almidón, azúcares,
manitol, y derivados silícicos; aglutinantes como carboximetil
celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y
polivinil pirrolidona; agentes humectantes como glicerol; agentes
de disgregación como agar agar, carbonato cálcico, y bicarbonato
sódico; agentes para retrasar la disolución como parafina;
aceleradores de la resorción como compuestos de amonio
cuaternarios; agentes tensioactivos como alcohol cetílico,
monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos como caolín y
bentonita; y lubricantes como talco, estearato cálcico y magnésico y
polietienglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden
ser: pastillas, comprimidos, gránulos, grageas, jarabes, aerosoles,
sobres, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos,
supositorios, soluciones inyectables esterilizadas, o gránulos
envasados esterilizados, y similares, dependiendo del tipo de
excipiente usado.
Además, los compuestos de esta invención se
adaptan bien a una formulación como formas de dosificación de
liberación continua. Las formulaciones también pueden estar
constituidas de tal modo que liberan su ingrediente activo sólo o
preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal,
posiblemente durante un periodo de tiempo. Tales formulaciones
implicarían revestimientos, envolturas, o matrices protectoras que
se pueden fabricar a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto de
fórmula I que se requiere para tratar, inhibir, o prevenir los
síntomas y/o enfermedad en un mamífero, incluyendo humanos, que
padecen las enfermedades anteriores según esta invención dependerá
de la enfermedad, síntomas, y severidad particulares. La
dosificación, rutas de administración, y frecuencia de dosis lo
decide mejor el médico que lo atiende. Generalmente, las dosis
aceptadas y efectivas estarán entre 15 mg y 1000 mg, y más
normalmente entre 15 mg y 80 mg, de una a tres veces por día. Tales
dosificaciones se administrarán a un paciente que las necesite
durante al menos treinta días, y más normalmente durante seis
meses, o crónicamente.
Las formulaciones que siguen se dan con fines de
ilustración y no se pretende que sean limitantes en ningún caso.
Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden
entre 0,1% y 99,9% en peso de la formulación. El término
"ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-100 |
| Almidón NF | 0-500 |
| Polvo fluido de almidón | 0-500 |
| Fluido de silicona de 3,5 x 10^{-4} m^{2}/s | 0-15 |
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de
un tamiz de mallas de Estados Unidos número 45, y se introducen en
cápsulas de gelatina dura.
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5-1000 |
| Almidón | 10-50 |
| Celulosa, microcristalina | 10-20 |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) | 5 |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 5 |
| Estearato magnésico | 1 |
| Talco | 1-5 |
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se
pasan a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 45 y
se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla
con los gránulos resultantes que se pasan entonces a través de un
tamiz de mallas de Estados Unidos número 14. Los gránulos
producidos de este modo se secan a 50-60ºC y se
pasan a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 18.
Se añaden a los gránulos anteriores carboximetilcelulosa de sodio,
estearato magnésico, y talco, que se pasaron previamente por un
tamiz de mallas de Estados Unidos número 60, y se mezclan a fondo.
El material resultante se comprime en una máquina para formar
comprimidos para proporcionar los comprimidos.
| Ingrediente | % en peso |
| Ingrediente Activo | \hskip10pt 0,25 |
| Etanol | \hskip5pt 29,75 |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | \hskip5pt 70,00 |
| Total | 100,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría hasta
-30ºC y se transfiere a un dispositivo de relleno. La cantidad
requerida se alimenta entonces a un recipiente de acero inoxidable
y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se
ponen entonces en el recipiente.
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo | 150 mg |
| Glicéridos de ácido graso saturado | 3000 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de mallas de Estados Unidos número 60 y se suspende en los
glicéridos de ácido graso que se han calentado previamente hasta su
punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorio y
se deja enfriar.
Cada suspensión contiene 0,1-1000
mg de compuesto de fórmula I por 5 ml de dosis
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico (0,1 M) | 0,10 ml |
| Aroma | q.v. |
| Colorante | q.v. |
| Agua purificada hasta el total | Total 5 ml |
Se pasa un compuesto de fórmula I a través de un
tamiz de mallas de Estados Unidos número 45 y se mezcla con
carboximetil celulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta
sin grumos. Se añade la solución de ácido benzoico, aroma, y
colorante diluidos en agua y la mezcla se agita a fondo. Se añade
más agua para llevar la formulación hasta el volumen final.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se
proporcionan para elucidar mejor la práctica de la invención
actual y no se deben interpretar de ningún modo como limitantes del
alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que se
pueden realizar varias modificaciones sin alejarse del espíritu y el
alcance de la invención. Todas las publicaciones y las solicitudes
de patente mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas
del nivel de los expertos en la técnica a los que concierne esta
invención.
Los datos de RMN de los siguientes ejemplos se
generaron en un instrumento de RMN GE 300 MHz, y se usó CDCl_{3}
anhidro como disolvente a menos que se indique lo contrario. La
intensidad el campo para el espectro de RMN ^{13}C fue 75,5
MHz, a menos que se indique lo contrario.
Preparación
1
A una solución de 0,21 g de
[6-metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]
[4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanona
en 20 ml de THF a 22ºC se añadieron lentamente 0,23 g de hidruro de
litio y aluminio. Tras agitar durante 2 horas, la reacción se
descompuso por la adición gota a gota de 0,23 ml de agua, 0,23 ml de
NaOH 5 N y 0,69 ml de agua. La mezcla resultante se filtró y el
precipitado granular se lavó con 20 ml de THF. La evaporación del
filtrado combinado y los lavados proporcionaron 0,20 g del
compuestos del título: EM m/z 503 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,78
(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,22 (m, 1H),
6,85-7,09 (m, 6H), 7,32 (m, 4H), 7,63 (d, 1H).
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y
sustituyendo
[6-metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanona
por
2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il]
[4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanona;
se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 443 (M^{+}); 300 MHz
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,63 (m, 6H), 2,58 (m, 4H), 2,80
(t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,85 (d, J=9 Hz, 2H),
7,19-7,55 (m, 8H), 7,75 (d, J=9 Hz, 1H), 7,84 (d,
J=8, HZ, 1H).
A una solución de 0,21 g de
[6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il]
[4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol
en 20 ml de dicloroetano a 22ºC se añadieron 0,16 ml de ácido
trifluoroacético gota a gota. Tras calentar a reflujo durante 2
horas, la solución de reacción de enfrió a temperatura ambiente y se
interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado. La
parte orgánica se separó de la mezcla y se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta la
desecación. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con metanol al 2% en cloroformo. El producto
deseado se purificó posteriormente mediante cristalización en
metanol para proporcionar 0,08 g del compuesto del título como un
sólido cristalino blanco: pf 170º-173ºC; EM m/z 485 (M^{+});
Calc. anal. para C_{30}H_{31}NO_{3}S: C, 74,20; H, 6,43; N,
2,88. Encontrado: C, 73,90; H, 6,39; N, 2,71.
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y
sustituyendo
[6-metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol
por
[2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il]
[4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol,
se obtuvo el compuesto del título; EM m/z 425 (M^{+}); Calc.
anal. para C_{28}H_{27}NOS: C, 79,02; H, 6,40; N, 3,29.
Encontrado: C, 79,31; H, 6,63; N, 3,52.
A una solución de 0,51 g de
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
en 50 ml de cloruro de metileno a 0ºC se añadieron 0,30 ml de
tribromuro de boro gota a gota. La mezcla resultante se agitó
durante 2,5 horas y entonces se interrumpió con metanol y agua. La
parte orgánica se separó de la mezcla y la parte acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron. El aceite
resultante se cromatografió sobre florisil eluyendo con metanol al
10% en cloroformo para proporcionar 0,25 g del compuesto del título
como un sólido amorfo: EM m/z 458 (M^{+}); Calc. anal. para
C_{28}H_{27}NO_{3}S: C, 73,49; H, 5,95; N, 3,06. Encontrado:
C, 73,23; H, 5,93; N, 2,93.
Preparación
2
Se calentó a 100ºC durante 18 horas una mezcla de
0,50 g de ácido
6-metoxi-benzo[b]
tiofen-2-il borónico,
\hbox{0,60 g} de benzoato de
5-metoxi-2-bromo-metilo,
0,017 g de acetato de paladio (II), 0,046 g de trifenilfosfina, y
0,87 ml de trietilamina en 25 ml de dimetilformamida. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El
residuo resultante se disolvió en cloroformo y agua. La parte
orgánica se separó de la mezcla y la parte acuosa se extrajo con
cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron (sulfato
sódico), se filtraron, y se evaporaron. El residuo resultante se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexanos al 25% en
tolueno para proporcionar 0,38 g del compuesto del título: EM m/z
329 (M^{+} +1); Calc. anal. para C_{18}H_{16}O_{4}S: C,
65,84; H, 4,91. Encontrado: C, 65,84; H, 4,94.
Preparación
3
A una solución de 0,11 g de
6-metoxi-2-[benzoato de
4-metoxi-2-metilo]benzo[b]tiofeno
en 5 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de etanol a 22ºC se añadieron
1,63 ml de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agitó durante 18
horas a 22ºC y entonces se calentó a 50ºC durante 5 horas. Tras
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cubrió con
agua y se extrajo con cloroformo. La parte acuosa se acidificó con
exceso de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato
sódico), se filtraron, y se evaporaron para proporcionar 0,09 g del
compuesto del título como un sólido cristalino blanco sucio: pf
201º-202ºC; EM m/z 314 (M^{+})
\newpage
Preparación
4
A una suspensión de 15,0 g de
6-metoxi-3-ácido
carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno
y 4 gotas de N,N-dimetilformamida en 300 ml de
1,2-dicloroetano a 22ºC se añadieron 15,1 ml de
cloruro de tionilo. La suspensión se llevó a reflujo durante 45
minutos, entonces se evaporó hasta desecación. El sólido se
disolvió en 300 ml de diclorometano y se añadieron 15,5 g de
cloruro de aluminio. La solución se llevó a reflujo durante 3 horas
y entonces se vertió en hielo y se extrajo con tres partes de
cloroformo. Los extractos de cloroformo se lavaron con 3 partes de
salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron para
proporcionar 14,1 g del compuesto del título como un sólido rojo:
EM m/z 266 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
3,89 (s, 3H), 7,05-7,40 (m, 5H), 7,45 (d, J=7 Hz,
1H), 8,00 (d, J=8 Hz, 1H); Calc. Anal. para C16H10O_{2}S: C,
72,16; H, 3,79. Encontrado: C, 72,00; H, 3,74.
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y
sustituyendo 6-metoxi-3-ácido
carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno
por 6-metoxi-3-ácido
carboxílico-2-[4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno,
se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 296 (M^{+}); Calc.
anal. para C_{17}H_{12}O_{3}S: C, 68,90; H, 4,08; S, 10,82.
Encontrado: C, 69,12; H, 4,10; S, 10,68.
A una solución de 4,2 g de
4-yodo-[2-(1-piperidinil)etoxi]benceno
en 400 ml de dietiléter a 78ºC se añadieron 16,0 ml de
t-butil-litio 1,7 M en pentano gota
a gota. La mezcla resultante se canuló a una solución de 3,0 g de
7-metoxi-benz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
en 400 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. La solución se agitó
durante 2 horas a -78ºC y entonces se calentó a temperatura
ambiente y se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado.
Los orgánicos se evaporaron y la mezcla acuosa resultante se
extrajo con tres partes de cloroformo. Los extractos de cloroformo
se lavaron con tres partes de salmuera, se secaron (sulfato
sódico), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se
recristalizó en cloroformo y hexanos para proporcionar 2,5 g del
compuesto del título como un sólido cristalino blanco. EM m/z 471
(M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,38-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m,
4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,60-2,80
(m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,00-4,16 (m, 2H), 6,80 (d,
J=9 Hz, 2H), 6,90 (d, J=11 Hz, 1H), 7,17 (d, J=7 Hz, 1H),
7,20-7,45 (m, 7H).
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y
sustituyendo
7-metoxi-benz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
por
2,7-dimetoxi-benz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona;
se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 501 (M^{+}); 300 MHz
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,35-1,50 (m,
2H), 1,50-1,60 (m, 4H), 2,35-2,55
(m, 4H), 2,60-2,73 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,82 (s,
3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 6,75-6,80
(m, 2H), 6,80-7,00 (m, 3H),
7,22-7,43 (m, 5H). Calc. anal. para
C_{30}H_{31}NO_{4}S: C, 71,83; H, 6,23; N, 2,79. Encontrado:
C, 71,57; H, 6,41; N, 2,75.
Se preparó etiltiolato de litio al añadir 18,2 ml
de n-butil-litio 1,6 M en hexanos
gota a gota a una solución de
\hbox{2,06 ml} de
etanotiol en 125 ml de dietiléter a 0ºC. La mezcla de reacción se
evaporó para proporcionar etiltiolato de litio como un sólido
cristalino blanco. A una solución de etiltiolato de litio en 150 ml
de N,N-dimetilformamida a 22ºC se añadieron 1,29 g
de
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]
tiofen-10-ol. La solución resultante
se llevó a reflujo durante 2 horas, se interrumpió con bicarbonato
sódico acuoso saturado y se extrajo con tres partes de cloroformo.
Los extractos de cloroformo se lavaron con 3 partes de agua y
salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se
evaporaron. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con metanol en diclorometano. El producto deseado
se purificó posteriormente mediante recristalización en
diclorometano para proporcionar 0,93 g del compuesto del título
como un sólido cristalino amarillo: EM m/z 457 (M^{+}); 300 MHz
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,50 (m,
4H), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,50-2,70
(m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,25 (s, 1H),
6,70-6,85 (m, 3H), 7,10-7,35 (m,
7H), 7,39 (d, J=7 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H); Calc. anal. para
C_{28}H_{27}NO_{3}S: C, 73,50; H, 5,95; N, 3,06. Encontrado:
C, 73,32; H, 5,94; N, 3,21.
A una solución de 0,14 ml de trietilsilano en 3
ml de ácido trifluoroacético a 0ºC se añadió una solución de 0,20
g de
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol
en 10 ml de diclorometano a 0ºC. La solución de reacción se agitó
durante 30 minutos y se interrumpió mediante la adición de hielo.
La parte orgánica se separó de la mezcla y se lavó con tres partes
de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (sulfato
sódico), se filtró y se evaporó hasta desecación. El aceite marrón
resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
metanol en diclorometano hasta proporcionar 160 mg del compuesto
del título como un sólido amarillo: EM m/z 456 (M^{+}); 300 MHz
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,40-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m,
4H), 2,42-2,58 (m, 4H), 2,74 (t, J=6 Hz, 2H), 3,85
(s, 3H), 4,06 (t, J=6 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 2H),
6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H),
7,23-7,40 (m, 4H), 7,48 (d, J=8 Hz, 1H); Calc. anal.
para C_{29}H_{29}NO_{2}S: C, 76,45; H, 6,42; N, 3,07.
Encontrado: C, 76,22; H, 6,45; N, 3,03.
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y
sustituyendo
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol
por
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 485 (M^{+}); 300 MHz
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,50 (m, 2H),
1,50-1,70 (m, 4H), 2,42-2,60 (m,
4H), 2,72-2,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
4,00-4,20 (m, 2H), 4,93 (s, 1H),
6,80-7,00 (m, 5H), 7,06 (d, J=9 Hz, 1H),
7,20-7,40 (m, 4H); Calc. anal. para
C_{30}H_{31}NO_{3}S: C, 74,20; H, 6,43; N, 2,88. Encontrado:
C, 73,92; H, 6,50; N, 2,78.
A una solución 0,55 g de
10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
en 25 ml de diclorometano se añadieron 0,44 ml de etanotiol
seguido de 0,8 g de cloruro de aluminio. La solución resultante se
agitó 1 hora a 22ºC y se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso
saturado. La mezcla se extrajo exhaustivamente con dicloroetano.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 partes de
salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron
hasta desecación. El sólido resultante se recristalizó en etanol y
éter para proporcionar
\hbox{310 mg} del compuesto del
título como un sólido cristalino blanco: EM m/z 441 (M^{+}); 300
MHz RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1,60-1,80 (m, 6H),
2,90-3,10 (m, 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 4,25-4,35 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 6,76 (d, J=9
Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H),
7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (d, J=7 Hz, 1H), 9,70 (s,
1H); 10,00 (s a, 1H). Calc. anal. para C_{28}H_{28}NO_{2}SCl:
C, 70,35; H, 5,90; N, 2,93. Encontrado: C, 70,13; H, 6,09; N,
2,98.
En los ejemplos que ilustran los procedimientos,
se usó un modelo postmenopáusico en el que se determinaron los
efectos de diferentes tratamientos tras la propagar los
lípidos.
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley hembra de
setenta y cinco días de edad (intervalo de peso entre 200 y 225 g)
de Charles River Laboratories (Portage, Mi). Los animales estaban
ovariectomizados bilateralmente (OVX) o expuestos a un
procedimiento quirúrgico Sham en Charles River Laboratories, y
luego se enviaron tras una semana. Tras la llegada, se alojaron en
jaulas colgantes de metal en grupos de 3 ó 4 por jaula y tuvieron
acceso ad libitum a comida (contenido en calcio
aproximadamente 0,5%) y agua por una semana. Se mantuvo la
temperatura ambiente a 22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa
mínima de 40%. El fotoperiodo en la habitación era de 12 horas de
luz y 12 horas de oscuridad.
Recogida del tejido en el régimen de
dosificación. Tras una semana de periodo de aclimatación (por lo
tanto, dos semanas post-OVX) se inició una
dosificación diaria con el compuesto de prueba. Se suministró
oralmente 17\alpha-etinil estradiol o el
compuesto de prueba, a menos que se indicase lo contrario, como una
suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelta en
ciclodextrina al 20%. Los animales se medicaron diariamente durante
4 días. Tras el régimen de dosificación, los animales se pesaron y
se anestesiaron con una mezcla ketamina: Xilacina (2:1, V:V) y se
recogió una muestra sanguínea mediante punción cardíaca. Los
animales se sacrificaron entonces mediante asfixia con CO_{2}, se
retiró el útero mediante una incisión media, y se determinó un peso
uterino húmedo.
Análisis del colesterol. Se dejaron coagular las
muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas, y se
obtuvo suero tras la centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm.
El colesterol del suero se determinó usando un ensayo para el
colesterol de alta resolución Boehringer Mannheim Diagnostics.
Brevemente el colesterol se oxidó a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno reaccionó
entonces con fenol y 4-aminofenazona en presencia
de peroxidasa para producir un tinte de p-quinona
imina, que se leyó espectrofotométricamente a 500 nm. La
concentración de colesterol se calculó entonces frente a una curva
patrón. El ensayo al completo se automatizó usando un terminal de
trabajo automatizado Biomek.
Ensayo de peroxidasa del eosinófilo (POE)
uterino. Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento del
análisis enzimático. Los úteros se homogenizaron entonces en 50
volúmenes de Tris tampón (pH 8,0) 50 mM que contienen Tritón
X-100 0,005%. Tras la adición de peróxido de
hidrógeno al 0,01% y O-fenilendiamina 10 mM
(concentración final) en el Tris tampón, se monitorizó el aumento
en la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de
eosonófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica
de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo
de 15 segundos sobre la parte lineal inicial de la curva de
reacción.
Fuente del compuesto: se obtuvo
17\alpha-etinil estradiol de Sigma Chemical Co.,
St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de fórmula I en el
colesterol del suero y determinación de la actividad agonista/no
agonista.
Los datos que se presentan en la tabla I a
continuación muestran resultados comparativos entre ratas
ovariectomizadas, ratas tratadas con
17\alpha-etinil estradiol (EE_{2}: una forma
disponible por vía oral de estrógeno), y ratas tratadas con ciertos
compuestos de la invención actual. Aunque EE_{2} provoca un
descenso en el colesterol del suero cuando se administra por vía
oral a 0,1 mg/kg/día, también ejerce una acción estimulante mayor
en el útero de modo que el peso uterino de EE_{2} era
sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales de prueba
ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno es muy
reconocida en la técnica.
No sólo los compuestos de la invención actual
redujeron generalmente el colesterol en el suero comparado con los
animales de control ovariectomizados, sino que el peso uterino sólo
aumento mínimamente o descendió ligeramente con la mayoría de los
compuestos de la fórmula comprobados. Comparado con los compuestos
estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción
del colesterol en el suero sin afectar adversamente el peso
uterino es bastante excepcional y deseable.
Según se expresa en los datos siguientes, la
estrogenicidad también se valoró mediante la evaluación de la
respuesta adversa de la infiltración eosinófila en el útero. Los
compuestos de la invención actual no provocaron ningún aumento en
el número de eosinófilos observados en la capa estromal de las
ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol provoca un
aumento sustancial esperado en la infiltración eosinófila.
Los datos presentados en la tabla 1 a
continuación reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por
tratamiento.
Además de los beneficios demostrados de los
compuestos de la invención actual, los datos anteriores demuestran
claramente que los compuestos de fórmula I no son imitadores del
estrógeno. Además, no se observaron con ningún tratamiento efectos
toxicológicos letales (por ejemplo, números de supervivientes).
Siguiendo el procedimiento de preparación
general, a continuación, las ratas se trataron diariamente durante
35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron
mediante asfixia por dióxido de carbono el día 36. El periodo de 35
días es suficiente para permitir la reducción máxima en la densidad
ósea, medida según se describe en la presente invención. A la hora
del sacrificio, se retiraron los úteros, se cortó y se retiró el
tejido externo, y los contenidos fluidos se expulsaron antes de la
determinación del peso húmedo para confirmar la deficiencia de
estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino
se redujo de forma rutinaria aproximadamente 75% en respuesta a la
ovariectomía. Los úteros se colocan entonces en formalina tamponada
neutra al 10% para permitir el posterior análisis histológico.
Los fémures derechos se extirpan y se generan
mediante rayos X digitalizados y se analizan mediante un programa
de análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. El
aspecto proximal de las tibias de estos animales también se examina
mediante tomografía computada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se
administran los compuestos de la invención actual y etinil
estradiol (EE_{2} en hidroxipropil
\beta-ciclodextrina al 20% por vía oral a los
animales de prueba. Los datos de la metáfisis femoral distal y de
las tibias proximales son los resultados de los tratamientos de
compuestos de fórmula I comparados con los animales de prueba
intactos y ovariectomizados. Los resultados se dan como porcentaje
de protección relativo a la ovariectomía en la tabla 2 a
continuación.
| Dosis mg/kg | % de protección del fémur | % de protección de BDM de fémur | |
| (imagen de rayos x) | |||
| EE_{2} | 0,1 | 99,1 | 76,3 |
| Ejemplo 6 | 0,01 | 53,8 | 40,4 |
| 0,1 | 39,2 | 46,6 | |
| 1 | 73,4 | 66,6 | |
| 10 | 48,2 | 64,0 |
En resumen, la ovariectomía de los animales de
prueba provoca una reducción significativa en la densidad femoral
comparada con los controles intactos tratados con vehículos. Etinil
estradiol (EE_{2}) administrado por vía oral previene esta
pérdida, pero el riesgo de estimulación uterina con este
tratamiento siempre está presente.
Los compuestos de la invención actual también
previnieron la pérdida ósea de una manera general dependiente de la
dosis. Por consiguiente, los compuestos de la invención actual son
útiles para el tratamiento de osteoporosis, en particular la
causada por el síndrome postmenopáusico.
Las células de adenocarcinoma de mama
MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantuvieron en MEM (medio
esencial mínimo, libre de rojo de fenol, Sigma, St. Louise, MO)
complementado con suero bovino fetal al 10% (SBF) (V/V),
L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES
(ácido
(N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico)
\hbox{10 mM),} aminoácidos no esenciales e insulina
bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del
ensayo, las células MCF-7 se cambiaron a un medio
de mantenimiento complementado con suero bovino fetal tratado con
carbón vegetal recubierto por dextrano (medio de ensayo
SBF-CVRD) en lugar del SBF al 10% para agotar los
almacenamientos internos de esteroides. Las células
MCF-7 se eliminaron de los matraces de
mantenimiento usando un medio de disociación celular (HBSS libre de
Ca++/Mg++ (libre de rojo de fenol) complementado con HEPES
\hbox{10 mM} y AEDT 2 mM). Las células se lavaron dos
veces con el medio de ensayo y se ajustaron a 80.000 células/ml. Se
añadieron aproximadamente 100 ml (8.000 células) a los pocillos de
microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en
un incubador humidificado de CO_{2} al 5% durante 48 horas para
permitir la adherencia celular y el equilibrio después de la
transferencia. Se prepararon diluciones en serie de los fármacos o
DMSO como control del diluyente en un medio de ensayo y se
transfirieron 50 ml a microcultivos triplicados seguido de un medio
de ensayo de 50 ml para un volumen final de 200 ml. Tras 48 horas
adicionales a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5%,
los microcultivos se pulsaron con timidina tritiada (1
\upsilonCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se ultimaron al
congelar a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelamiento y
recolección de los microcultivos usando un Skatron Semiautomatic
Cell Harvester. Las muestras se recontaron por centelleo líquido
usando un contador Wallace BatePlace \beta. Los resultados en la
tabla 3 a continuación muestran la ED_{50} (nM) para ciertos
compuestos de la invención actual.
| Compuesto | ED_{50} (nM) |
| Ejemplo 1A | 200 |
| Ejemplo 1B | 100 |
| Ejemplo 2 | 0,10 |
| Ejemplo 6 | 10 |
Los tumores mamarios dependientes de estrógenos
se producen en las ratas Sprague-Dawley hembras que
se adquieren de Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. Con
aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una única
alimentación oral de 20 mg de
7,12-dimetilbenzo[a]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las
glándulas mamarias se palpan a intervalos semanales por la
aparición de tumores. Cuando aparecen uno o más tumores, se miden
los diámetros más grandes y más pequeños de cada tumor con un
calibrador métrico, se registran las medidas, y se selecciona ese
animal para experimentación. Se hace un intento para distribuir
uniformemente los distintos tamaños de tumores en los grupos a
tratar y de control de modo que los tumores de tamaño medio se
distribuyen equivalentemente entre los grupos de prueba. Los grupos
de control y los grupos de prueba para cada experimento contienen
de 5 a 9 animales.
Los compuestos de fórmula I se administran
mediante inyecciones intraperitoneales en acacia al 2%, o por vía
oral. Los compuestos administrados por vía oral se disuelven o se
suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo
los tratamientos de control de acacia y aceite de maíz, se
administra una vez diariamente a cada animal de prueba. Siguiendo
la medida del tumor inicial y la selección de los animales de
prueba, los tumores se miden cada semana mediante los
procedimientos mencionados anteriormente. El tratamiento y las
medidas de los animales continúan de 3 a 5 semanas, tiempo en el
cual se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada
compuesto y tratamiento de control, se determina el cambio en el
área de tumor media.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno,
-O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OCO(alquilo C_{1}-C_{6}),
-OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr,
-OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, que
tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{4}, -O alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o
tri(cloro o fluoro)metilo, o
-OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -
O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O)
(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr,
-OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o
1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno,
-CN, -NH_{2} -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9}
son ambos independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que n es dos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{5} es 1-piperidinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y opcionalmente una cantidad efectiva de un
estrógeno o progestágeno, en combinación con un vehículo,
diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del
síndrome post-menopáusico.
6. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para uso en el alivio de síntomas del
estado patológico del síndrome post-menopáusico de
osteoporosis.
7. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del estado
patológico del síndrome post-menopáusico
relacionado con una enfermedad cardiovascular.
8. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de una
enfermedad cardiovascular relacionada con hiperlipidemia.
9. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del estado
patológico del síndrome post-menopáusico de un
cáncer dependiente de estrógeno.
10. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del cáncer
de mama o el uterino.
\newpage
11. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de la
enfermedad fibroide uterina.
12. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de
endometriosis.
13. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de la
proliferación celular en el músculo liso aórtico.
14. El uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de
restenosis.
15. Un compuesto de fórmula XIII
en la
que
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCO(O)(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar
donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}(alquilo
C_{4}-C_{6}); y
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -
O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OCO(alquilo C_{1}-C_{6}),
-OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr,
-OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
siempre que R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}
no sean todos
hidrógeno.
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