ES2208964T3 - Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents
Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA CLASE DE DERIVADOS DE PIRROLILO DESTINADOS A SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION Y DE LOS TRASTORNOS QUE SE REFIEREN A LA INFLAMACION. SE DEFINEN UNOS COMPUESTOS QUE TIENEN UN INTERES ESPECIAL POR LA FORMULA (I) EN LA CUAL R 1 Y/O R 2 REPRESENTAN EL FENILO SUSTITUIDO POR EL METILSULFONILO O EL AMINOSULFONILO.
Description
Compuestos de pirrolilo substituidos para el
tratamiento de la inflamación.
Esta invención está en el campo de los agentes
farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a
compuestos y composiciones para tratar trastornos mediados por la
ciclooxigenasa-2, tales como inflamación y
artritis.
Las prostaglandinas juegan un papel importante en
el proceso de inflamación y la inhibición de la producción de
prostaglandina, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2}
y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de
fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos comunes (NSAID) que son activos en
la reducción del dolor inducido por prostaglandina y del
hinchamiento asociado con el proceso de inflamación, también son
activos en otros procesos perjudiciales regulados por
prostaglandinas, no asociados con el proceso de inflamación. De esta
manera, el uso de altas dosis de los NSAID más comunes puede
producir graves efectos secundarios, incluyendo úlceras
amenazadoras para la vida, que limitan su potencial terapéutico.
Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides, que
tienen efectos secundarios incluso más drásticos, especialmente
cuando está implicada una terapia de larga duración.
Se ha descubierto que los NSAID anteriores
previenen la producción de prostaglandinas mediante la inhibición
de enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandina humana,
incluyendo el enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente
descubrimiento de un enzima inducible asociado con la inflamación
(denominado "ciclooxigenasa-2
(COX-2)" o "prostaglandina G/H sintasa II")
proporciona un objetivo viable de inhibición que reduce de manera
más eficaz la inflamación y produce menos efectos secundarios y
menos drásticos.
Las referencias mostradas a continuación que
describen la actividad antiinflamatoria, muestran los esfuerzos
continuados para descubrir un agente antiinflamatorio seguro y
eficaz. Los nuevos pirroles descritos en este documento son dichos
agentes antiinflamatorios seguros y también eficaces que fomentan
tales esfuerzos. Los compuestos de pirrolilo substituido descritos
en este documento inhiben preferible y selectivamente la
ciclooxigenasa-2 con respecto a la
ciclooxigenasa-1.
Los pirroles se han descrito para varios usos,
incluyendo el tratamiento de la inflamación.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.219.856, de R.
Olson, describe de forma genérica los inhibidores de
angiotensina-II que contienen pirrol. La Patente de
Estados Unidos Nº 5.236.943, de Heitsch et al., describe de forma
genérica inhibidores de angiotensina-II que
contienen pirrol.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.128.485, de V.
Kameswaran, describe un proceso para preparar
2-fenil-5-trifluorometilpirroles.
El documento EP 492093, publicado el 1 de julio de 1992, describe
un proceso similar.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.032.590, de
Hubsch et al., describe
1,2-difenil-3-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol
como un intermedio en la preparación de un pirrol substituido con
hidroxilamina.
H. Stetter y M. Schreckenberg (Chem. Ber.,
107, 2453 (1974)] describen la preparación sintética de
1,2-diaril pirroles y, específicamente,
2-(4-clorofenil)-5-metil-1-fenilpirrol.
F. Cerreto, et al. [Eur. J. Med. Chem. 27, 701 (1992)]
describen los
1,5-diaril-2-metilpirroles
como poseedores de actividad anti-Candida. M.
Scalzo et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 43, 665 (1988)]
describen pirroles 1,5-substituidos que tienen
actividad antibacteriana. M. Scalzo et al. [Il Farmaco Ed.
Sc., 43, 677 (1988)] describen otros pirroles
1,5-substituidos como poseedores de actividad
antibacteriana. M. Scalzo et al. [Eur. J. Med. Chem,
23, 587 (1988)] describen
2-metil-5-(4-nitrofenil)-1-fenilpirroles
como poseedores de actividad antibacteriana.
C. Gillet, et al. [Eur. J. Med. Chem,
11, 173 (1976)] describen los ácidos
1,5-diaril-3-pirrol-acéticos
como poseedores de actividad antiinflamatoria. La patente alemana
DE 2.261.965 describe
2-metil-1-fenilpirroles
como poseedores de actividad antiinflamatoria. La patente belga
633.582 describe ácidos
1-aril-5-(4-alcoxifenil)-2-pirrol-propanoicos
como agentes anticolesterolémicos. G. Thiault et al. [Il Farmaco
Ed. Sc.,39, 524 (1984)] describen pirroles
1,5-substituidos como poseedores de actividad
analgésica y antiinflamatoria. La patente de Estados Unidos Nº
4.694.018, expedida a L. Chin, describe derivados de ácido
1-(halofenil)-5-fenil-2-pirrol-propanoico
como inhibidores de 5-lipoxigenasa. La patente de
Estados Unidos Nº 5.096.919, expedida a Wasley et al., describe
derivados de ácido
1-pirrolo-fenil-hidroxámico
como inhibidores de 5-lipoxigenasa.
La patente de Estados Unidos Nº 4.267.184,
expedida a S. Cherkofsky, describe
4,5-aril-2-tiopirroles
como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº
4.267.190, expedida a S. Cherkofsky, describe
4,5-aril-2-metanotiolpirroles
como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº
4.335.136, expedida a S. Cherkofsky, describe
4,5-aril-2-metanaminapirroles
como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº
4.267.184, expedida a S. Cherkofsky, describe
4,5-aril-2-halopirroles
como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº
3.531.497, expedida a G. Youngdale, describe
2,4,5-trifenilpirroles como agentes
antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 4.267.184,
expedida a S. Cherkofsky, describe
4,5-fenilpirroles como agentes antiinflamatorios. La
patente de Estados Unidos Nº 5.474.995, expedida a Ducharme et al.,
describe 4,5-fenilpirroles como inhibidores de la
ciclooxigenasa-2. W. Wilkerson et al., [Med.
Chem. Res., 5, 399 (1995)] describen
4,5-diarilpirroles como inhibidores de
COX-2. W. Wilkerson et al. [J. Med. Chem.,
38, 3895 (1995)] describen
4,5-diarilpirroles como inhibidores de
COX-2. El documento de patente PCT WO94/15932,
publicado el 21 de julio de 1994, describe
3,4-difenilpirroles como inhibidores de la
ciclooxigenasa-2.
La patente de Estados Unidos Nº 5.187.185, de
Outcalt, et al., describe 1-arilpirroles
substituidos como pesticidas. El documento de patente europea EP
372.982, publicado el 13 de junio de 1990, describe compuestos
similares.
La patente de Estados Unidos Nº 3.427.305, de L.
Chinn, describe ácidos
1-[4-(aminosulfonil)fenil]pirrolo-propanoicos
como antiinflamatorios. Específicamente, se describe el ácido
1-(4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-pirrol
propanoico.
La patente británica GB 1.263.940 describe
1-fenilpirroles como poseedores de actividad
antiinflamatoria. Específicamente, se describe
4-[2-metil-5-fenilpirrol-1-il]bencenosulfonamida.
Se ha descubierto que los compuestos de pirrolilo
de la invención muestran utilidad como agentes antiinflamatorios
con efectos secundarios mínimos.
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento
de trastornos relacionados con la inflamación se define por la
Fórmula I:
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre fenilo, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de
carbono y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono, donde
R^{1} y R^{2} están opcionalmente substituidos en una posición
substituible con uno o más radicales seleccionados
independientemente entre alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, aminosulfonilo, haloalquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, halo, alquiltio con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10
átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxilo, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo con
1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
arilamino y
nitro;
en la que R^{3} es un radical seleccionado
entre hidrido, halo, metilo y alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; y
en la que R^{4} es un radical seleccionado
entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo, formilo, arilo,
heteroarilo, alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, hidroxialquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a
20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilcarboniloxi con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
mercaptoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 20
átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquil con 1 a 20 átomos de carbono-(hidroxi)alquilo con
1 a 10 átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alquilamino con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono y
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono;
con la condición de que uno de R^{1} y R^{2}
sea fenilo substituido con metilsulfonilo o aminosulfonilo y el
otro se seleccione entre cicloalquilo con 3 a 12 átomos de carbono
opcionalmente substituido y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de
carbono opcionalmente substituido y con la condición adicional de
que R^{3} sea hidrido cuando R^{1} es fenilo substituido con
aminosulfonilo o metilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de Fórmula I serían útiles para,
pero sin limitación, el tratamiento de la inflamación en un sujeto
y para el tratamiento de otros trastornos mediados por la
ciclooxigenasa-2, por ejemplo, como un analgésico en
el tratamiento del dolor y de los dolores de cabeza, o como un
antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los
compuestos de la invención serían útiles para tratar la artritis,
incluyendo, pero sin limitación artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
sistémico eritematoso y artritis juvenil. Los compuestos de la
invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis,
calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis,
afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema,
quemaduras y dermatitis, y para la inflamación
post-operatoria, incluyendo la de cirugía oftálmica
tal como cirugía de cataratas y cirugía refractaria. Los compuestos
de la invención también serían útiles para tratar afecciones
gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino
irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la invención serían
útiles para la prevención o tratamiento de cáncer, tal como cáncer
colorrectal y cáncer de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, de
cérvix y de piel. Los compuestos de la invención serían útiles en
el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como
enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia,
fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de uniones
neuromusculares incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la
substancia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis,
síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento producido después de una
lesión, isquemia miocárdica, y similares. Los compuestos también
serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales
como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y de una
lesión aguda en el tejido ocular. Los compuestos también serían
útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la
asociada con infecciones víricas y fibrosis cística.
Los compuestos también podrían ser útiles para el
tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central,
tales como demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer
y lesiones del sistema nervioso central producidas por apoplejía,
isquemia y trauma. Los compuestos de la invención son útiles como
agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de
artritis, con el beneficio adicional de que tienen efectos
secundarios significativamente menos nocivos. Estos compuestos
también serían útiles en el tratamiento de rinitis alérgica,
síndrome de distrés respiratorio, síndrome de choque endotóxico y
aterosclerosis. Los compuestos también serían útiles en el
tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor
postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor producido por
cáncer.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres
humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales
de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales
más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también pueden ser
útiles en co-terapias, parcial o completamente, en
lugar de otros antiinflamatorios convencionales, por ejemplo junto
con esteroides, NSAID, inhibidores de
5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de
LTB_{4} e inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
Los inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa
incluyen RP-64966, éster bencílico del ácido
(S,S)-3-amino-4-(4-benciloxifenil)-2-hidroxibutírico
(Scripps Res. Inst.),
N-(2(R)-(ciclohexilmetil)-3-(hidroxicarbamoil)
propionil)-L-alanina (Searle), ácido
7-(4-(4-ureidobencil)fenil)heptanoico
(Rhone-Poulenc Rorer) y sal de litio del ácido
3-(3-(1E,3E-tetradecadienil)-2-oxiranil)benzoico
(Searle).
Los antagonistas del receptor LTB_{4} incluyen,
entre otros, ebselen, linazolast, ontazolast,
Bay-x-1005 de Bayer, compuesto
CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto
ETH-615de Leo Denmark, compuesto MAFP de Merck,
compuesto TMK-688 de Terumo, compuesto
T-0757 Tanabe, compuestos LY-213024,
LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283,
LY-293111, 264086 y 292728 de Lilly, compuestos
ONO-LB457, ONO-4057 y
ONO-LB-448 de ONO, compuesto
S-2474 de Shionogi, calcitrol, compuestos de Lilly,
compuestos SC-53228, SC-41930,
SC-50605 y SC-51146 de Searle,
compuesto BPC 15 de Warner Lambert, compuesto
SB-209247 y compuesto SK&F
SKF-104493 de SmithKline Beecham. Preferiblemente,
los antagonistas del receptor LTB_{4} se seleccionan entre
calcitrol, ebselen, Bay-x-1005 de
Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy,
compuesto ETH-615 de Leo Denmark, compuesto
LY-293111 de Lilly, compuesto
ONO-4057 de Ono y compuesto TMK-688
de Terumo.
Los inhibidores de 5-LO adecuados
incluyen, entre otros, compuestos A-76745, 78773 y
ABT61 de Abbott, Bay-x-1005 de
Bayer, CMI-392 de Cytomed, E-3040
de Eisai, EF-40 de Scotia Pharmaceutica,
F-1322 de Fujirebio, ML-3000 de
Merckle, PF-5901 de Purdue Frederick,
R-840 de 3M Pharmaceuticals, rilopirox, flubofeno,
linasolast, lonapoleno, masoprocol, antasolast, tenidap, zileuton,
pranlukast, tepoxalina, rilopirox, clorhidrato de flezelastina,
fosfato de enazadrem y bunaprolast.
Los presentes compuestos también pueden usarse en
terapias de combinación con opioides y otros analgésicos,
incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu,
antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es
decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina,
agentes reguladores de adenosina, derivados canabinoides,
antagonistas de la substancia P, antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 y bloqueantes del canal de sodio,
entre otros. Se preferirían más las combinaciones con compuestos
seleccionados entre morfina, meperidina, codeína, pentazocina,
buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona,
oxicodona, metadona, Tramadol [enantiómero (+)], DuP 747, Dinorfina
A, Enadolina, RP-60180, HN-11608,
E-2078, ICI-204448, acetominofeno
(paracetamol), propoxifeno, nalbufina, E-4018,
filenadol, mirfentanil, amitriptilina, DuP631, Tramadol [enantiómero
(-)], GP-531, acadesina, AKI-1,
AKI-2, GP-1683,
GP-3269, 4030W92, racemato de tramadol, Dinorfina
A, E-2078, AXC3742, SNX-111,
ADL2-1294, ICI-204448,
CT-3, CP-99.994 y
CP-99.994.
La presente invención incluye preferiblemente
compuestos que inhiben selectivamente la
ciclooxigenasa-2 con respecto a la
ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos
tienen un IC_{50} de ciclooxigenasa-2 igual a o
menor de aproximadamente 0,2 \muM, y también tienen una relación
de selectividad de la inhibición de ciclooxigenasa-2
con respecto a la inhibición de ciclooxigenasa-1 de
al menos 50 y más preferiblemente de al menos 100. Aún más
preferiblemente, los compuestos tienen un IC_{50} de
ciclooxigenasa-1 mayor de aproximadamente 1,0
\muM y más preferiblemente mayor de 10 \muM. Tal selectividad
preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de
los efectos secundarios comunes inducidos por NSAID.
Las clases preferidas de compuestos constan de
los compuestos que son la materia objeto de las reivindicaciones 2
a 5.
El término "hidrido" se refiere a un solo
átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede unirse, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o
dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para
formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa, solo o con
otros términos tales como "haloalquilo",
"alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e
"hidroxialquilo", el término "alquilo" abarca radicales
lineales o ramificados que tienen de uno a veinte átomos de carbono
o, preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono. Los radicales
alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior"
que tienen de uno a diez átomos de carbono. Los radicales alquilo
inferior más preferidos tienen de uno a seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. El
término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro,
bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en
los que cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del
alquilo está substituido con halo como se ha definido
anteriormente. Se incluyen específicamente radicales
monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical
monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo,
cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y
polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o
una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo
inferior" incluye radicales que tienen 1-6
átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El
término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono, pudiendo
estar cualquiera de ellos substituido con uno o más radicales
hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales
"hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales
radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y
"alcoxialquilo" incluyen radicales que contienen oxi lineales o
ramificados que tienen, cada uno, porciones alquilo de uno a diez
átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son
radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término
"alcoxialquilo" también incluye radicales alquilo que tienen
dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir,
para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los
radicales alcoxialquilo más preferidos son radicales
"alcoxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono y uno o dos radicales alcoxi. Los ejemplos de tales
radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo,
metoxibutilo y metoxipropilo. Los radicales "alcoxi" o
"alcoxialquilo" pueden estar substituidos adicionalmente con
uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para
proporcionar radicales "haloalcoxi" o haloalcoxialquilo. Los
radicales haloalcoxi más preferidos son radicales "haloalcoxi
inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más
radicales halo. Los ejemplos de tales radicales incluyen
fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "cicloalquilo" incluye
radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos
de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales
"cicloalquilo inferior" que tienen de tres a ocho átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término
"cicloalquenilo" incluye radicales carbocíclicos parcialmente
saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los
radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales
"cicloalquenilo inferior" que tienen de tres a ocho átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo,
ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "arilo", sólo o en
combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que
contiene uno, dos o tres anillos, donde los anillos pueden unirse
juntos de una manera colgantes o pueden condensarse. El término
"arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Dicho grupo
"arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como halo,
alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilcarbonilo
inferior y haloalquilo inferior. El término "alquiltio"
incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o
ramificado, de uno a diez átomos de carbono unidos a un átomo de
azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son
radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de
uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y
hexiltio. El término "alquiltioalquilo" incluye radicales
alquiltio unidos a un radical alquilo. Los radicales
alquiltioalquilo más preferidos son radicales "alquiltioalquilo
inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de
carbono y un radical alquiltio como se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo. El término
"ariltio" incluye radicales que contienen un radical arilo,
unido a un átomo de azufre divalente, tal como un radical feniltio.
El término "ariltioalquilo" incluye radicales ariltio unidos a
un radical alquilo. Los radicales ariltioalquilo más preferidos son
radicales "ariltioalquilo inferior" que tienen radicales
alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical ariltio tal
como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de tales radicales
incluyen feniltiometilo. El término "alquilsulfinilo" incluye
radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de
uno a diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=O)- divalente.
Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales
"alquilsulfinilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior
incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y
hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", ya se use sólo o unido
a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere
respectivamente a radicales divalentes -SO_{2}-.
"Alquilsulfonilo" incluye radicales alquilo unidos a un radical
sulfonilo, donde el alquilo se define como anteriormente. Los
radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales
"alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior
incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Además,
los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar substituidos con
uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para
proporcionar radicales "haloalquilsulfonilo". Los radicales
haloalquilsulfonilo más preferidos son radicales
"haloalquilsulfonilo inferior" que tienen uno o más átomos de
halo unidos a radicales alquilsulfonilo inferior tal como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos de tales radicales
haloalquilsulfonilo inferior incluyen fluorometilsulfonilo,
trifluorometilsulfonilo y clorometilsulfonilo. El término
"arilsulfonilo" incluye radicales arilo como se han definido
anteriormente, unidos a un radical sulfonilo. Los ejemplos de tales
radicales incluyen fenilsulfonilo. Los términos "sulfamilo",
"aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a
NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" se refiere a un radical
proporcionado por el resto después de la retirada del hidroxilo de
un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acilo incluyen
radicales formilo, alcanoílo y aroílo. Los términos "carboxi"
o "carboxilo", ya se usen solos o en combinación con otros
términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a
-CO_{2}H. El término "carbonilo", ya se use sólo o en
combinación con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo",
se refiere a -(C=O)-. El término "alcoxicarbonilo" significa
un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido
anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical
carbonilo. Preferiblemente, "alcoxicarbonilo inferior" incluye
radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales éster de "alcoxicarbonilo
inferior" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo substituidos o
no substituidos. El término "aralquilo" incluye radicales
alquilo substituidos con arilo. Preferiblemente, los radicales
aralquilo son radicales "aralquilo inferior" que tienen
radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo
en dicho aralquilo puede estar adicionalmente substituido con halo,
alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y
fenilmetilo son intercambiables. Los términos
"alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y
"aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales
alquilo, arilo y aralquilo, respectivamente, como se han definido
anteriormente, unidos mediante un átomo de oxígeno a un radical
carbonilo. Los radicales alquilcarbonilo más preferidos son
radicales "alquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen
metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los radicales aralquilcarbonilo más
preferidos son radicales "aralquilcarbonilo inferior" que
tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno
a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
aralquilcarbonilo incluyen bencilcarbonilo. Un ejemplo de un
radical arilcarbonilo es fenilcarbonilo. El término
"alcoxicarbonilalquilo" incluye radicales que tienen
"alcoxicarbonilo", como se ha definido anteriormente,
substituido en un radical alquilo. Los radicales
alcoxicarbonilalquilo más preferidos son "alcoxicarbonilalquilo
inferior" que tienen radicales alcoxicarbonilo inferior tal como
se han definido anteriormente unidos a de uno a seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilalquilo
inferior incluyen metoxicarbonilmetilo. El término
"haloalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical
haloalquilo como se ha descrito anteriormente unido a un radical
carbonilo. Los radicales más preferidos son radicales
"haloalquilcarbonilo inferior" en los que los radicales
haloalquilo inferior, como se han definido anteriormente, están
unidos a un radical carbonilo. El término "carboxialquilo"
incluye radicales que tienen un radical carboxi como se ha definido
anteriormente, unido a un radical alquilo. Los más preferidos son
"carboxialquilo inferior" que incluyen radicales alquilo
inferior como se han definido anteriormente. Los ejemplos de tales
radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo,
carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo. El término
"aminoalquilo" incluye radicales alquilo substituidos con
radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son
"aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Los ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo y
aminobutilo. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales
aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno substituido con al
menos un radical alquilo. Los radicales alquilaminoalquilo más
preferidos son "alquilaminoalquilo inferior" que tienen de uno
a seis átomos de carbono unidos a un radical aminoalquilo como se
ha descrito anteriormente. Los radicales alquilamino más preferidos
son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos
radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo
de nitrógeno. El término "alquilamino" se refiere a grupos
amino que se han substituido con uno o dos radicales alquilo. Un
"alquilamino" adecuado puede ser mono o dialquilamino, tal
como N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o
similares. El término "alquilaminocarbonilo" incluye
radicales alquilamino, como se han definido anteriormente, unidos a
un radical carbonilo. Los radicales alquilaminocarbonilo más
preferidos son "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen
radicales alquilamino inferior, como se han descrito anteriormente,
unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales
incluyen N-metilaminocarbonilo y
N,N-dimetilaminocarbonilo. El término
"arilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido
con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Además, los radicales "arilamino"
pueden estar substituidos sobre la porción de anillo arilo del
radical. Los términos "N-arilaminoalquilo" y
"N-aril-N-alquilaminoalquilo"
se refieren a grupos amino que se han substituido con un radical
arilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, y
que tienen el grupo amino unido al radical alquilo. Los radicales
arilaminoalquilo más preferidos son "arilaminoalquilo
inferior" que tienen el radical arilamino unido a de uno a seis
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen
N-fenilaminometilo y
N-fenil-N-metilaminometilo.
La presente invención comprende una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I en asociación con al menos un vehículo,
adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se incluyen en la familia de los
compuestos de fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales
alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases
libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de
que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I
pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos o a partir de
ácidos orgánicos. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son
ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico,
sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden
seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos compuestas por
ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos,
heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales
son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico,
glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico,
glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico,
benzoico, antranílico, mesílico, salicílico,
p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico,
esteárico, toluenosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico,
ciclohexilaminosulfónico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, galactárico y
galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmulas I-III
incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas
a partir de N,N'-dibenciletilenodiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales
pueden prepararse por medios convencionales a partir del
correspondiente compuesto de fórmula I haciendo reaccionar, por
ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto de fórmula
I.
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los
esquemas I-VII, en los que los substituyentes
R^{1}-R^{4} son como se han definido para la
fórmula I anterior, con las excepciones que se indiquen.
Esquema
I
El esquema I muestra el procedimiento general de
dos etapas para la síntesis de pirroles substituidos 4 de la
invención. En la etapa 1, el aldehído 1 se hace reaccionar
con cetonas \alpha,\beta-insaturadas 2
en presencia de una base (tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina y similares) para dar el derivado de
1,4-dicetona 3. Los catalizadores adecuados
para esta reacción son las sales o cianuros de tiazolio (por
ejemplo, NaCN, KCN). En Angewandte Chemie (Ingl.).,
15, 639 (1976) y las referencias citadas en ese documento,
se describe una diversidad de catalizadores y condiciones adecuadas
para esta reacción. En la etapa 2, el intermedio de
1,4-dicetona 3 se hace reaccionar con aminas
en presencia de catalizadores ácidos tales como ácido
p-toluenosulfónico para dar los pirroles diana 4. Los
disolventes adecuados para esta reacción son, por ejemplo, tolueno,
xileno y benceno, con o sin presencia de tamices moleculares.
\newpage
Esquema
III
El esquema III muestra la síntesis de pirroles
substituidos 11 que contienen un grupo metilsulfonilo. La
síntesis del intermedio clave 10 puede realizarse por
desplazamiento directo de un átomo de flúor, tal como con sal
sódica del ácido metanosulfínico. Los disolventes adecuados para
esta reacción son, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido o 2-pirrolidinona a una
temperatura de aproximadamente 100-140ºC durante de
varias horas a días. Como alternativa, el intermedio 10
pueden sintetizarse por oxidación del correspondiente derivado de
metiltio 9. Esta oxidación puede realizarse con agentes
oxidantes tales como OXONE® o peróxido de hidrógeno. La conversión
de 10 en los pirroles substituidos deseados puede realizarse
por condensación con aminas substituidas 11 como se discute
en la etapa 2, esquema I.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de
fórmula I. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance,
y sirven para ejemplificar, los procedimientos sintéticos generales
descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas
descripciones detalladas se presentan únicamente con fines
ilustrativos y no deben interpretarse como una restricción del
alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las
temperaturas en grados centígrados a menos que se indique otra
cosa. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coherentes con
sus estructuras asignadas. En algunos casos, las estructuras
asignadas se confirmaron con experimentos de efecto Overhauser
nuclear (NOE).
Se usan las siguientes abreviaturas:
HCl - ácido clorhídrico
HBr - ácido bromhídrico
DMSO - dimetilsulfóxido
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
Na_{2}SO_{4} - sulfato sódico
H_{2}SO_{4} - ácido sulfúrico
AcOH - ácido acético
DMF - dimetilformamida
THF - tetrahidrofurano
NaOH - hidróxido sódico
Pt/C - platino sobre carbono
Pd/C - paladio sobre carbono
EtOH - etanol
NaH hidruro sódico
KH - hidruro potásico
NaCN - cianuro sódico
KCN - cianuro potásico
KBr - bromuro potásico
min - minutos
h - horas
OXONE® - peroximonosulfato potásico
Ejemplo de referencia
1
Etapa
1
A una solución de 4-(metiltio)benzaldehído
(12 ml, 0,09 mol) en etanol (30 ml) se le añadieron trietilamina
(19,5 ml, 0,14 mol), metil vinil cetona (5,8 ml, 0,07 mol) y
bromuro de
3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio
(3,53 g, 0,014 mol). La mezcla se calentó a 75-80ºC
durante 20 horas y se enfrió. El disolvente se retiró a presión
reducida y el residuo se trató con HCl 2 N (300 ml). Después de la
extracción con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar
un líquido naranja bruto (16,2 g). Después de la cromatografía
sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 7/3), se aisló el
compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (12,3 g,
71%): p.f. (DSC) 75ºC; IR (KBr) 3410, 3030, 1711, 1680, 1591, 1556,
1491, 1427; MS (EI) 222 (M^{+}). Anál. calc. para
C_{12}H_{14}SO_{2}: C, 64,84; H, 6,35. Encontrado: C, 64,65;
H, 6,33.
Etapa
2
A una solución de
1-(4-metiltiofenil)-1,4-pentanodiona
(7,8 g, 35 mol) en metanol (150 ml) se le añadió Oxone® (37,7 g,
61,4 mmol) disuelto en agua (150 ml) durante 5 minutos. Después de
agitar a 25ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con
agua (400 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 400 ml). La
capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y agua (200 ml) y se
secó (MgSO_{4}). Después de la filtración y de la concentración,
el material bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar
1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona
(8,0 g, 91%) en forma de un compuesto cristalino blanco: p.f. (DSC)
138ºC; IR (KBr) 3435, 3098, 3003, 1944, 1713, 1686, 1593, 1572,
1406; MS (DCI, NH_{3}-PCI) 255 (MH^{+}). Anál.
calc. para C_{12}H_{14}SO_{4}: C, 56,68; H, 5,55. Encontrado:
C, 56,60; H, 5,78.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de
1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona
(580 mg, 2,28 mmol) de la etapa 2, 4-fluoroanilina
(0,24 ml, 2,5 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (30 mg) en
tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se filtró y se concentró. La mezcla bruta (820
mg) se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de
etilo, 7/3) para dar
1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
(595 mg, 79%) en forma de un sólido blanco; p.f. (DSC) 157ºC. Anál.
calc. para C_{18}H_{16}NSO_{2}F: C, 65,64; H, 4,90; N, 4,25;
S, 9,73. Encontrado: C, 65,44; H, 5,05; N, 4,16; S, 9,90.
Una mezcla de
1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona
(ejemplo 1, etapa 2) (820 mg, 3,23 mmol), ciclohexilamina (410
\mul, 3,55 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (50 mg) en
tolueno (75 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El sólido bruto (1,14
g) se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de
etilo, 1/1) para dar
1-ciclohexil-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
(350 mg, 36%) en forma de un sólido blanco: p.f. (DSC) 141ºC. Anál.
calc. para C_{18}H_{23}NSO_{2}: C, 68,10; H, 7,30; N, 4,41; S,
10,10. Encontrado: C, 68,22; H, 7,25; N, 4,30; S, 10,16.
El ensayo de edema en la pata inducido por
carragenina se realizó con materiales, reactivos y procedimientos
esencialmente como los descritos por Winter, et al., (Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Se seleccionaron
ratas Sprague-Dawley macho en cada grupo de forma
que el peso medio corporal fuese lo más parecido posible. Las ratas
se dejaron en ayunas con acceso libre al agua durante más de
dieciséis horas antes del ensayo. Las ratas recibieron por vía oral
(1 ml) compuestos suspendidos en vehículo que contenía
metilcelulosa al 0,5% y tensioactivo al 0,025%, o sólo vehículo. Una
hora más tarde, se administró una inyección subplantar de 0,1 ml de
solución al 1% de carragenina/suero salino al 0,9% estéril y el
volumen de la pata inyectada se midió con un pletismómetro de
desplazamiento conectado a un transductor de presión con un
indicador digital. Tres horas después de la inyección de
carragenina, se midió de nuevo el volumen de la pata. El aumento
medio de volumen de la pata en un grupo de animales tratados con
fármaco se comparó con el de un grupo de animales tratados con
placebo y se determinó el porcentaje de inhibición de edema
(Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs,
en Non-steroidal
Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed.
1985)). El % de inhibición muestra el % de reducción con respecto al
volumen de la pata de control determinado en este
procedimiento.
Los compuestos de esta invención presentaron
inhibición in vitro de la COX-2. La
actividad de inhibición de la COX-2 de los
compuestos de esta invención ilustrada en los ejemplos se determinó
por los siguientes métodos.
Se prepararon COX-1 y
COX-2 recombinantes como se ha descrito por Gierse
et al, [J. Biochem., 305, 479-84
(1995)]. Un fragmento de 2,0 kb que contenía la región codificante
de la COX-1 humana o murina o de la
COX-2 humana o murina se clonó en un sitio BamH1
del vector de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen)
para generar los vectores de transferencia de baculovirus para
COX-1 y COX-2 de una manera similar
al método de D. R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression
Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus
recombinantes se aislaron por transfección de 4 \mug de ADN de
vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2
x 10^{8}) junto con 200 ng de ADN plasmídico de baculovirus
linealizado por el método de fosfato cálcico. Véase M. D. Summers y
G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and
Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull.
1555 (1987). Los virus recombinantes se purificaron por tres
vueltas de purificación en placa y se prepararon soluciones madre de
virus de alta titulación (10^{7}-10^{8} pfu).
Para la producción a gran escala, se infectaron células de insecto
SF9 en fermentadores de 10 litros (0,5 x 10^{6}/ml) con la
solución madre de baculovirus recombinante de tal forma la
multiplicidad de la invención fuera de 0,1. Después de 72 horas, las
células se centrifugaron y el sedimento celular se homogeneizó en
Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contenía
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato
al 1% (CHAPS). El homogeneizado se centrifugó a 10.000 xG durante
30 minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a -80ºC antes
de ensayarse con respecto a la actividad de COX.
La actividad de COX se ensayó como PGE_{2}
formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la
prostaglandina liberada. Se incubaron membranas de células de
insecto solubilizadas en CHAPS que contenían la enzima COX
apropiada en un tampón de fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que
contenía epinefrina, fenol y hemo con la adición de ácido
araquidónico (10 \muM). Los compuestos se
pre-incubaron con la enzima durante
10-20 minutos antes de la adición de ácido
araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la
enzima se interrumpió después de diez minutos a 37ºC/temperatura
ambiente mediante la transferencia de 40 \mul de mezcla de
reacción en 160 \mul de tampón ELISA e indometacina 25 \muM. La
PGE_{2} formada se midió por la tecnología ELISA convencional
(Cayman Chemical). Los resultados se muestran en la tabla II.
| Ejemplo | COX-2 | COX-1 |
| IC50 \muM | IC50 \muM | |
| ref. 1 | < 0,1 | >100 |
| 7 | 0,5 | 62,4 |
Dentro de esta invención también se incluye una
clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
activos de fórmula I en asociación con uno o más vehículos y/o
diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables
(denominados colectivamente en este documento materiales de
"vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los
compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por
cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el
tratamiento implicado. Los compuestos activos y la composición
pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, intravascular,
intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
La frase "co-terapia" (o
"terapia de combinación"), para definir el uso de un agente
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y otro agente
farmacéutico, pretende incluir la administración de cada agente de
una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos
beneficiosos de la combinación de fármacos, y también pretende
incluir la co-administración de estos agentes de una
manera substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula
que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas
múltiples y separadas para cada agente.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende
cualificar la cantidad de cada agente que reduce la gravedad y la
frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente
por sí mismo, mientras que evita los efectos secundarios adversos
asociados típicamente con las terapias alternativas.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se
fabrica preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que
contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son
ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas.
El ingrediente activo también puede administrarse por inyección
como una composición en la que puede usarse, por ejemplo, solución
salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente
activos que se administran y el régimen de dosificación para el
tratamiento de un estado de enfermedad con los compuestos y/o
composiciones de esta invención dependen de una diversidad de
factores que incluyen la edad, el peso, el sexo y el estado médico
del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de
administración, y el compuesto particular empleado, y por lo tanto
pueden variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden
contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente
0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente
0,5 a 500 mg y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y
100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,1
a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente
0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y aún más
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis
al día.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de
la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de
compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro
veces al día.
Para las inflamaciones del ojo u otros tejidos
externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se
aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica, o como un
supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad
total de, por ejemplo, el 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2
al 20% p/p y aún más preferiblemente del 0,4 al 15% p/p. Cuando se
formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse
con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Como
alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una
crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase
acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un
30% p/p de un alcohol polihidroxílico tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación
tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumenta la
absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u
otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la
penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse por un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la
administración tópica se realizará usando un parche del tipo de
depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En
cualquier caso, el agente activo se libera continuamente del
depósito o de las micro cápsulas a través de una membrana en el
adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la
piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a
través de la piel, al receptor se le administra un flujo controlado
y predeterminado de agente activo. En el caso de las micro
cápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como
membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una
manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un
emulsionante, también puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un
emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se
prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el
o los emulsionantes con o sin estabilizadores constituyen la
denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la
grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que
forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de crema. Los
emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso
en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span
80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de
glicerilo y lauril sulfato sódico, entre otros.
La selección de los aceites o grasas adecuados
para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas
deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría
de los aceites que suelen usarse en las formulaciones de emulsión
farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema preferiblemente
debe ser un producto no graso, que no manche y lavable con una
consistencia adecuada para evitar la salida de los tubos o de otros
recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos de
cadena lineal o ramificada, tales como
di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de
propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,
palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres
de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación
dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden
usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda
blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en
las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un
vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los
ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios
preferiblemente están presentes en tales formulaciones en una
concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y
particularmente a una concentración de aproximadamente el 1,5%
p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos
de esta invención de combinación normalmente se combinan con uno o
más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada.
Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse
con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de
ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio
y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga,
alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y
después comprimirse o encapsularse para la administración
conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una
formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una
dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las
formulaciones para la administración parenteral pueden estar en
forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles,
isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones
pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que
tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para el
uso en las formulaciones de administración oral. Los compuestos
pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol,
aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos
tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente
otros adyuvantes y modos de administración.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre fenilo, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de
carbono y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono, donde
R^{1} y R^{2} están opcionalmente substituidos en una posición
substituible con uno o más radicales seleccionados
independientemente entre alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, aminosulfonilo, halo-alquilsulfonilo con 1
a 20 átomos de carbono, halo, alquiltio con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilsulfinilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con
1 a 20 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxilo, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1
a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
arilamino y
nitro;
en la que R^{3} es un radical seleccionado
entre hidrido, halo, metilo y alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; y
en la que R^{4} es un radical seleccionado
entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo, formilo, arilo,
heteroarilo, alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, hidroxialquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a
20 átomos de carbono, alquilcarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilcarboniloxi con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
mercaptoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 20
átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquil con 1 a 20 átomos de
carbono(hidroxi)alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aminoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 20
átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono;
con la condición de que uno de R^{1} y R^{2}
sea fenilo substituido con metilsulfonilo o aminosulfonilo y el
otro se seleccione entre cicloalquilo con 3 a 12 átomos de carbono
opcionalmente substituido y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de
carbono opcionalmente substituido y con la condición adicional de
que R^{3} sea hidrido cuando R^{1} es fenilo substituido con
aminosulfonilo o metilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre fenilo,
cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquenilo con 3 a 8
átomos de carbono, donde R^{1}y R^{2} están opcionalmente
substituidos en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo con 1 a 6
átomos de carbono, aminosulfonilo, haloalquilsulfonilo con 1 a 6
átomos de carbono, halo, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1
a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1
a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
haloalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
arilamino y nitro; donde R^{3} es un radical seleccionado entre
hidrido, halo, metilo y alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono; y donde R^{4} es un radical seleccionado entre hidrido,
halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carboxilo, formilo, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo
con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo
con 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilcarboniloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
mercaptoalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquil con 1 a 6
átomos de carbono-tioalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
haloalquil con 1 a 6 átomos de carbono-(hidroxi)alquil con 1
a 10 átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
mono-di-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono y
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre fenilo,
ciclohexilo y ciclohexenilo, donde R^{1} y R^{2} están
opcionalmente substituidos en una posición substituible con uno o
más radicales seleccionados independientemente entre metilsulfonilo,
aminosulfonilo, fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo,
fluoro, cloro, bromo, metiltio, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciano,
carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
metilcarbonilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo,
hidroxilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi,
n-butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo,
etoximetilo, trifluorometoxi, amino, metilamino,
N,N-dimetilamino, fenilamino y nitro; donde R^{3}
es un radical seleccionado entre hidrido, fluoro, cloro, bromo,
metilo, etoxicarboniletilo, y metoxicarbonilmetilo; y donde R^{4}
es un radical seleccionado entre hidrido, fluoro, cloro, bromo,
metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, carboxilo, formilo, fenilo,
metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, metilcarbonilo,
etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo,
trifluoro(hidroxi)etilo, metoxicarbonilmetilo,
etoxicarboniletilo, carboximetilo, carboxipropilo,
metilcarboniloximetilo, tienilo, furilo y piridilo, donde los
radicales tienilo, furilo, piridilo y fenilo están opcionalmente
substituidos en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, metiltio, metilsulfinilo,
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, ciano, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo,
dicloropropilo, hidroxilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi,
n-butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo y
trifluorometoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables, del grupo compuesto por
1-ciclohexil-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
4-[1-(ciclohexil)-2-metil-1H-pirrol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(ciclohexil)-1H-pirrol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(ciclohexil)-1H-pirrol-1-il]bencenosulfonamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, seleccionándose
dicho compuesto entre una familia de compuestos de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar
un medicamento para tratar un trastorno mediado por la
ciclooxigenasa-2 en un sujeto.
7. Uso de la reivindicación 6, en el que el
trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es
inflamación.
8. Uso de la reivindicación 6, en el que el
trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es
artritis.
9. Uso de la reivindicación 6, en el que el
trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es
dolor.
10. Uso de la reivindicación 6, en el que el
trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es
fiebre.
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