ES2205035T3 - Sulfonilfenilheterociclos substituidos como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y de la 5-lipoxigenasa. - Google Patents
Sulfonilfenilheterociclos substituidos como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y de la 5-lipoxigenasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE ENCUENTRA EN EL CAMPO DE LOS AGENTES FARMACEUTICOS ANTIINFLAMATORIOS Y SE REFIERE ESPECIFICAMENTE A COMPUESTOS, COMPOSICIONES Y METODOS PARA TRATAR TRASTORNOS MEDIADOS POR LA CICLOOXIGENASA 2 Y LA 5 -LIPOOXIGENASA, TALES COMO LA INFLAMACION.
Description
Sulfonilfenilheterociclos substituidos como
inhibidores de la Ciclooxigenasa-2 y de la
5-Lipoxigenasa.
La invención pertenece al campo de agentes
farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a
compuestos, composiciones y métodos para tratar trastornos mediados
por la ciclooxigenasa-2 o la
5-lipoxigenasa, por ejemplo enfermedades
inflamatorias y alérgicas tales como el asma.
Las prostaglandinas juegan un papel importante en
los procesos inflamatorios, y la inhibición de la producción de
prostaglandinas, especialmente la producción de PGG_{2},
PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento
de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comunes que son activos en
la reducción del dolor inducido por prostaglandinas y en la
inflamación asociada con los procesos inflamatorios, también son
activos en otros procesos regulados por prostaglandinas no
asociados con los procesos inflamatorios. De esta forma, el uso de
dosis altas de los AINE más comunes puede producir efectos
secundarios graves, incluyendo úlceras amenazadoras para la vida,
que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los AINE es
el uso de corticosteroides, que tienen efectos secundarios incluso
más drásticos, especialmente cuando está implicada una terapia a
largo plazo.
Se ha descubierto que algunos AINE anteriores
impiden la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas de la
ruta humana de ácido araquidónico/prostaglandinas, incluyendo el
enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de un enzima
inducible asociado con la inflamación (denominado
"ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o
"prostaglandina G/H sintasa II") proporciona un objetivo
viable de inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y
produce efectos secundarios menos numerosos y menos drásticos.
En otra parte de la ruta del ácido araquidónico,
se producen leucotrienos fisiológicamente activos, tales como el
leucotrieno B_{4} (LTB_{4}), el leucotrieno C_{4} (LTC_{4})
y el leucotrieno D_{4} (LTD_{4}) y otros metabolitos, mediante
la oxidación mediada por la 5-lipoxigenasa
(5-LO) del ácido araquidónico. Estos leucotrienos
se han implicado en diversas enfermedades relacionadas con la
inflamación y en enfermedades alérgicas y, de esta forma, los
compuestos que inhiben la 5-lipoxigenasa son útiles
en el tratamiento de estados de enfermedad en los que los
leucotrienos juegan un papel importante.
Se cree que los inhibidores selectivos duales
tanto de la ciclooxigenasa-2 como de la
5-lipoxigenasa, que afectan a las dos enzimas a
bajas concentraciones, afectarán de forma más completa y
permanente a las lesiones originadas por las diversas enfermedades y
trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 y la
5-lipoxigenasa, pero sin los efectos secundarios
gastrointestinales asociados con los AINE tradicionales.
La referencias que se presentan más adelante que
describen la actividad antiinflamatoria, muestran esfuerzos
infructuosos para encontrar un agente antiinflamatorio seguro y
eficaz. Los nuevos compuestos descritos en este documento son
agentes antiinflamatorios seguros y también eficaces que justifican
tales esfuerzos. Se ha descubierto que los compuestos de la
invención muestran utilidad in vivo como agentes antiinflamatorios
con efectos secundarios mínimos. Los compuestos descritos en este
documento preferiblemente inhiben selectivamente la
ciclooxigenasa-2 con respecto a la
ciclooxigenasa-1.
Se han descrito compuestos que inhiben
selectivamente la ciclooxigenasa-2 en las Patentes
de Estados Unidos 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790 y en los
documentos WO WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635,
WO94/20480, y WO94/26731.
Se han descrito compuestos que inhiben la
5-lipoxigenasa en las Patentes de Estados Unidos
5.364.877, 5.302.603, 5.234.950, 5.098.932 y 5.354.865, entre
otras.
Se han descrito compuestos que inhiben la
ciclooxigenasa y la 5-lipoxigenasa en las Patentes
de Estados Unidos Nº 5.298.521, 5.242.940, 5.234.939 y 5.356.898,
entre otras. Sin embargo, estos inhibidores mixtos previos no
inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 y, por lo
tanto, producen efectos secundarios gastrointestinales, lo cual
reduce substancialmente su utilización y su eficacia.
Se ha descubierto que los compuestos de la
invención muestran utilidad in vivo como inhibidores duales de la
ciclooxigenasa-2 y de la
5-lipoxigenasa con efectos secundarios mínimos.
La fórmula I define una clase de compuestos
útiles en el tratamiento de trastornos mediados por la
ciclooxigenasa-2 y la
5-lipoxigenasa:
en la que A es un radical seleccionado entre
tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, pirazolilo, ciclopentenil fenilo, y piridilo, donde A
está opcionalmente substituido con un radical seleccionado entre
acilo, halo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
halo-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano,
nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, oxo,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
ciano-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono e
hidroxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
en la que Y es un radical seleccionado entre oxi,
tio, sulfinilo, sulfonilo, alquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono,
alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 20
átomos de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxialquiloxi con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxi-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxi-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 20 átomos de
carbono-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 10 átomos de
carbono-alcoxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 10 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 10 átomos de
carbono-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 10 átomos de
carbono-alquiltio con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heterociclo, heterociclo-alquilo con 1 a 20 átomos
de carbono, acilo, alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con
1 a 20 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 20 átomos de carbono,
alquiniltio con 2 a 20 átomos de carbono, alqueniloxi con 2 a 20
átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 20 átomos de carbono,
alqueniltioalquilo con 2 a 20 átomos de carbono, alquinilitio con 2
a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquiniloxi con 2 a 20 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 20 átomos de carbono, arilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aril-alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono,
alquilaril con 1 a 20 átomos de carbono-alquiniloxi
con 2 a 20 átomos de carbono, alquilaril con 1 a 20 átomos de
carbono-alqueniloxi con 2 a 20 átomos de carbono,
alquilaril con 1 a 20 átomos de carbono-alquiniltio
con 2 a 20 átomos de carbono, alquilaril con 1 a 20 átomos de
carbono-alqueniltio con 2 a 20 átomos de carbono,
halo-alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con
1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos
de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 2 a 20 átomos de carbono,
heteroariloxi-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroariltio-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroaril-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroaril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroaril-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroariloxi, heteroariltio, ariltio-alquilo con 1
a 20 átomos de carbono, ariloxi-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, haloariloxi-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, aril-alquiltio con 1 a 20 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxiaril con 1 a 10 átomos de carbono-alcoxi con 1
a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxicarbonilciano con 1 a 20 átomos de
carbono-alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono,
aminocarbonil-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-arilaminocarbonilo,
N,N-di-alquilaminocarbonilo con 1 a
20 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-arilaminocarbonilo,
cicloalquilaminocarbonilo con 3 a 12 átomos de carbono,
heterocicloaminocarbonilo,
carboxi-alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alquilcarbonil con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aril-alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, carboxihalo-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alcoxicarbonilhalo con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aminocarbonilhalo-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alquilaminocarbonilhalo con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
N,N-di-alquilamino con 1 a 20 átomos
de carbono, N-arilamino, N-aril
alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono, N-alquil
con 1 a 20 átomos de
carbono-N-aril-alquilamino
con 1 a 20 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20
átomos de carbono-N-arilamino,
amino-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquilamino con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N,N-di-alquilamino con 1 a 20 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-arilamino-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono,
N-aril-alquilamino con 1 a 20
átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-aril-alquilamino
con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-arilamino-alquilo
con 1 a 20 átomos de carbono, amino-alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, amino-alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, amino-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono, amino-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
cicloalquiloxi con 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquiloxi
con 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquiltio con 3 a 12 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de
carbono-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
ariloxi, ariltio, aril-alquiltio con 1 a 20 átomos
de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N,N-di-alquilaminosulfonilo con 1 a
20 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-arilaminosulfonilo,
en la que Ar se selecciona entre arilo y
heteroarilo, estando Ar opcionalmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto,
amino, nitro, ciano, carbamoílo, alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1
a 20 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
di-alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a
10 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo con 1 a 20
átomos de carbono,
N,N-di-alquilcarbamoílo con 1 a 20
átomos de carbono, alcanoilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
ciano-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbamoil-alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono
y
donde R^{1} es uno o más substituyentes
seleccionados entre heterociclo, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de
carbono, cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono y arilo, donde
R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible
con uno o más radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, halo-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, halo-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, amino, alquil-amino con 1 a 20 átomos de
carbono, arilamino, nitro, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 20 átomos de carbono, halo, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, y alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono;
donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a
20 átomos de carbono y amino; donde R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un grupo de la fórmula
-B-X-B^{1} que junto con el átomo
de carbono al que están unidos B y B^{1}, definen un anillo con 6
átomos de anillo, donde cada uno de B y B^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, es alquileno y X es oxi, pudiendo llevar
dicho anillo uno, dos o tres substituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, alqueniloxi
con 2 a 20 átomos de carbono, y alquiniloxi con 2 a 20 átomos de
carbono;
donde R^{5} se selecciona entre hidroxilo,
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con 1 a 20
átomos de carbono, arilcarboniloxi, carboxilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, acilo, y ciano;
donde R^{6} se selecciona entre hidrido,
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, arilo y
aril-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono;
donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a
20 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono, y alquinilo con 2 a 20
átomos de carbono;
donde R^{8} es oximino opcionalmente
substituido con alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; y
donde n es 0 ó 1;
donde heteroarilo significa grupos heterocíclicos
insaturados de 5 o 6 miembros; o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula I serían útiles para,
sin limitación, el tratamiento de una inflamación en un sujeto y
para el tratamiento de otros trastornos asociados con la
inflamación, por ejemplo, como un analgésico en el tratamiento del
dolor y de cefalalgias, o como un antipirético para el tratamiento
de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían
útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero sin limitación, la
artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa,
osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Tales
compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento del
asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, y de
trastornos relacionados con la piel tales como psoriasis, eccema,
quemaduras y dermatitis, y en la inflamación postoperatoria,
incluyendo la que se produce después de una cirugía oftalmológica
tal como una operación de cataratas y una cirugía refractiva. Los
compuestos de la invención también serían útiles para tratar
enfermedades gastrointestinales tales como la enfermedad
inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el
síndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa, y para la
prevención o el tratamiento de un cáncer tal como el cáncer
colorrectal. Los compuestos de la invención serían útiles en el
tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como
enfermedades vasculares, migraña, cefalalgia, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma,
fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de uniones
neuromusculares incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la
materia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis,
síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis,
nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que se produce después de
lesiones, isquemia de miocardio, y similares. Los compuestos también
serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales
como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de
lesiones agudas en el tejido ocular. Los compuestos también serían
útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la
asociada con infecciones virales y fibrosis quística. Los
compuestos también serían útiles para el tratamiento de ciertos
trastornos del sistema central nervioso tales como demencias
corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos
de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, por
ejemplo para el tratamiento de la artritis, con la ventaja
adicional de tener significativamente menos efectos secundarios
perjudiciales. Estos compuestos también serían útiles en el
tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia
respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas, aterosclerosis y
lesiones en el sistema nervioso central debidas a apoplejía,
isquemia y traumatismos. Los compuestos también serían útiles en el
tratamiento del dolor, incluyendo pero sin limitación el dolor
postoperativo, dolor dental, dolor muscular y dolor debido a un
cáncer.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres
humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento de
mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones,
ovejas, cerdos, etc.
Los presentes compuestos también pueden usarse en
co-terapias, parcial o completamente, en lugar de
otros antiinflamatorios convencionales, tal como junto con
esteroides, AINE, antagonistas del LTB_{4} e inhibidores de la
LTA_{4} hidrolasa.
Los inhibidores de LTB_{4} adecuados incluyen,
entre otros, ebselen, Bayer
Bay-x-1005, el compuesto de Ciba
Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark
ETH-615, el compuesto de Lilly
LY-293111, el compuesto de Ono
ONO-4057, compuesto de Terumo
TMK-688, los compuestos de Lilly
LY-213024, 264086 y 292728, el compuesto de Ono
ONO-LB457, el compuesto de Searle
SC-53228, calcitrol, los compuestos de Lilly
LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, el
compuesto de ONO ONO-LB-448, los
compuestos de Searle SC-41930,
SC-50605 y SC-51146, y el compuesto
de SKyF SKF-104493. Preferiblemente, los inhibidores
de LTB4 se seleccionan entre ebselen, Bayer
Bay-x-1005, el compuesto de Ciba
Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark
ETH-615, el compuesto de Lilly
LY-293111, el compuesto de Ono
ONO-4057, y el compuesto de Terumo
TMK-688.
Los inhibidores adecuados de 5-LO
incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast,
tepoxalin, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, enazadrem
fosfato, y bunaprolast.
La presente invención incluye preferiblemente
compuestos que inhiben selectivamente la
ciclooxigenasa-2 con respecto a la
ciclooxigenasa-1 y que también inhiben la enzima
5-lipoxigenasa. Preferiblemente, los compuestos
tiene una IC_{50} de ciclooxigenasa-2 menor que
aproximadamente 0,5 \muM, y también tienen una relación de
selectividad de inhibición de la ciclooxigenasa-2
con respecto a la inhibición de la ciclooxigenasa-1
de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100, e inhiben la
5-lipoxigenasa a menos de aproximadamente 10 \muM.
Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de
ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 1
\muM, y más preferiblemente mayor que 20 \muM, y tienen una
IC_{50} de la 5-lipoxigenasa menor que
aproximadamente 1 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar
una capacidad para reducir la incidencia de los efectos secundarios
comunes inducidos por los AINE.
Una clase preferida de compuestos consta de los
compuestos de fórmula I en la que A es un radical seleccionado
entre tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
ciclopentenilo, fenilo y piridilo, donde A está opcionalmente
substituido con un radical seleccionado entre acilo, halo, alquilo
inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxilo,
alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior,
carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, e hidroxialquilo
inferior; en la que Y es un radical seleccionado entre oxi, tio,
sulfinilo, sulfonilo, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, alquiloxi inferior, hidroxialquilo inferior,
hidroxialquiloxi inferior, hidroxialquiloxialquilo inferior,
oximinoalcoxi inferior, oximinoalcoxialquilo inferior,
(alquil)oximinoalcoxi inferior,
(alquil)oximinoalcoxialquilo inferior, carbonilalquiloxi
inferior, carbonilalquiloxialquilo inferior, hidroxialquiltio
inferior, hidroxialquiltioalquilo inferior, oximinoalquiltio
inferior, oximinoalquiltioalquilo inferior,
(alquil)oximinoalquiltio inferior,
alquil)oximinoalquiltioalquilo inferior, carbonilalquiltio
inferior, carbonilalquiltioalquilo inferior, alquiltio inferior,
alquilcarbonilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo
inferior, heterociclo de 5 ó 6 miembros, cicloalquenilo inferior,
aralquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, acilo,
alquiltioalquilo inferior, alquiloxialquilo inferior, alqueniltio
inferior, alquiniltio inferior, alqueniloxi inferior, alquiniloxi
inferior, alqueniltioalquilo inferior, alquiniltioalquilo inferior,
alqueniloxialquilo inferior, alquiniloxialquilo inferior,
fenilcarbonilo, aralquilcarbonilo inferior, aralquenilo inferior,
alquilarilalquiniloxi inferior, alquilarilalqueniloxi inferior,
alquilarilalquiniltio inferior, alquilarilalqueniltio inferior,
haloalquilcarbonil inferior, alquilaminocarbonilalquilo inferior,
heteroaralcoxialquilo inferior, heteroariloxialquilo inferior,
heteroariltioalquilo inferior, heteroaralquiltioalquilo inferior,
heteroaralcoxi inferior, heteroaralquiltio inferior, heteroariloxi
inferior, heteroariltio inferior, ariltioalquilo inferior,
ariloxialquilo inferior, aralquiltioalquilo inferior,
aralcoxialquilo inferior, alcoxiaralcoxialquilo inferior,
alcoxicarbonilalquilo inferior, alcoxicarbonilcianoalquenilo
inferior, aminocarbonilalquilo inferior,
N-alquilaminocarbonilo inferior,
N-fenilaminocarbonilo,
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo
inferior, cicloalquilaminocarbonilo inferior,
heterocicloaminocarbonilo inferior, carboxialquilaminocarbonilo
inferior, alquicarbonilalquilo inferior,
aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo inferior, haloaralquilo
inferior, carboxihaloalquilo inferior, alcoxicarbonilhaloalquilo
inferior, aminocarbonilhaloalquilo inferior,
alquilaminocarbonilhaloalquilo inferior,
N-alquilamino inferior,
N,N-dialquilamino inferior,
N-fenilamino, N-aralquilamino
inferior,
N-alquil-N-aralquilamino
inferior,
N-alquil-N-arilamino
inferior, aminoalquilo inferior,
N-alquilaminoalquilo inferior,
N,N-dialquilaminoalquilo inferior,
N-arilaminoalquilo inferior,
N-aralquilaminoalquilo inferior,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo
inferior,
N-alquil-N-arilaminoalquilo
inferior, aminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior,
aminoalquiltio inferior, aminoalquiltioalquilo inferior,
cicloalquiloxi inferior, cicloalquilalquiloxi inferior,
cicloalquiltio inferior, cicloalquilalquiltio inferior, feniloxi,
aralcoxi inferior, feniltio, aralquiltio inferior, alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo inferior,
N-arilaminosulfonilo inferior, arilsulfonilo
inferior, N,N-dialquilaminosulfonilo inferior,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo
inferior,
en la que Ar se selecciona entre fenilo, bifenilo
y naftilo, y heteroarilo de 5 y 6 miembros, donde Ar está
opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes
seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto, amino, nitro, ciano,
carbamoílo, alquilo inferior, alqueniloxi inferior, alcoxi inferior,
alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, haloalquilo
inferior, alcoxicarbonilo inferior,
N-alquilcarbamoílo inferior,
N,N-dialquilcarbamoílo inferior, alcanoilamino
inferior, cianoalcoxi inferior, carbamoilalcoxi inferior,
alcoxicarbonilalcoxi inferior
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo
inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre
fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo
inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior,
fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior,
halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; donde R^{2} se
selecciona entre alquilo inferior y amino; donde R^{3} y R^{4}
forman conjuntamente un grupo de fórmula
-B-X-B^{1} que junto
con el átomo de carbono al que están unidos B y B^{1}, definen un
anillo con 6 átomos de anillo, donde cada uno de B y B^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, es alquileno y X es oxi, y
pudiendo llevar dicho anillo uno, dos o tres substituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxilo,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior y
alquiniloxi inferior; donde R^{5} se selecciona entre hidroxilo,
inferior indica la capacidad para reducir la incidencia de los
efectos secundarios comunes inducidos por los
AINE.
Una clase preferida de compuestos consta de los
compuestos de fórmula I en la que A es un radical seleccionado
entre tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, fenilo y
piridilo, donde A está opcionalmente substituido con un radical
seleccionado entre acilo, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, halo-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 6
átomos de carbono; donde Y es un radical seleccionado entre oxi,
tio, sulfinilo, sulfonilo, alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, idroxialquiloxialquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, oximino-alcoxi con 1 a
6 átomos de carbono, oximino-alcoxialquilo con 1 a
6 átomos de carbono, (alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos
de carbono, (alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de
carbono, carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10
átomos de carbono, hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiltiolalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, heterociclo de 5 o 6 miembros,
heterociclo-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
acilo, alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniltioalquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquilniltioalquilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alqueniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxialquilo
con 2 a 10 átomos de carbono, fenilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilarilalqueniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilarilalquiniltio con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilarilalqueniltio con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilaminocarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
heteroaril-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, heteroariloxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, heteroaril-tioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, heteroaril-alquiltioalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, heteroaril-alquiltio con 1 a 6
átomos de carbono, heteroariloxi inferior, heteroariltio inferior,
aril-tioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
ariloxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alquiltioalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxiaralcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilcianoalquenilo con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonil-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
N-alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-fenilaminocarbonilo,
N,N-di-alquilaminoacarbonilo con 1
a 6 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-rilaminocarbonilo,
cicloalquilaminocarbonilo con 3 a 8 átomos de carbono,
eterocicloaminocarbonilo,
carboxi-alquilaminocarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilcarbonilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo con 1 a 6
átomos de carbono, haloaril-alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, carboxi-haloalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alcoxicarbonilhaloalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, aminocarbonil-haloalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquilaminocarbonilhaloalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, N-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
N,N-di-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, N-fenilamino,
N-aril-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-aralquilamino,
N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-arilamino, aminoalquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo
con 1 a 6 átomos de carbono,
N,N-di-alquilaminoalquilo con 1 a 6
átomos de carbono,
N-arilamino-alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono,
N-aril-alquilaminoalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-arilaminoalquilo,
amino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquiloxi con
3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiltio con 3 a 8 átomos de
carbono, cicloalquilalquiltio con 3 a 8 átomos de carbono,
feniloxi, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
feniltio, aril-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-arilaminosulfonilo inferior, arilsulfonilo
inferior,
N,N-di-alquilaminosulfonilo con 1 a
6 átomos de carbono, N-alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono-N-arilaminosulfonilo,
donde Ar se selecciona entre arilo seleccionado
entre fenilo, bifenilo y naftilo, y heteroarilo de 5 y 6 miembros,
donde Ar está opcionalmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto,
amino, nitro, ciano, carbamoílo, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1
a 6 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo con 1 a 6 átomos de carbono,
N,N-dialquilcarbamoílo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcanoilamino inferior, cianoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
carbamoil-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo con
3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con 4 a 8 átomos de carbono
y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde
R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible
con uno o más radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
fenilamino, nitro, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono y alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono; donde
R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y
amino; donde R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un grupo de la
fórmula
-B-X-B^{1}-
que junto con el átomo de carbono al que están unidos B y B^{1}
definen un anillo con 6 átomos de anillo, donde cada uno de B y
B^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, es alquileno y X es
oxi, pudiendo llevar dicho anillo uno, dos o tres substituyentes
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxilo,
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono y alquiniloxi con 2
a 6 átomos de carbono; donde R^{5} se selecciona entre hidroxilo,
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con 1 a 10
átomos de carbono, fenilcarboniloxi, carboxilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo
con 1 a 6 átomos de carbono, acilo inferior y ciano; donde R^{6}
se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo y aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono y alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono; donde
R^{8} es oximino opcionalmente substituido con alquilo; y donden
es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una clase más preferida de compuestos consta de
los compuestos de fórmula I en la que A es un radical seleccionado
entre tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, fenilo y
piridilo, donde A está opcionalmente substituido con un radical
seleccionado entre acilo, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, oxo, ciano,
nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cianoalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, e hidroxialquilo con 1 a
6 átomos de carbono; en la que Y es un radical seleccionado entre
oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, alquiloxi con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, (alquil)
con 1 a 6 átomos de carbono-oximinoalcoxialquilo,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, heterociclo de 5 o 6 miembros,
cicloalquenilo con 3 a 8 átomos de carbono,
heterociclo-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
acilo, alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a
6 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniltioalquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquilniltioalquilo con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxialquilo
con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a 6 átomos de
carbono, fenilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo con 1
a 10 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilarilalquiniltio con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilaminocarbonilalquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
aril-tioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
ariloxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alquiltioalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonil-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-fenilaminocarbonilo, alquilcarbonilalquilo con 1 a
10 átomos de carbono, N-alquilamino con 1 a 6
átomos de carbono, N-fenilamino,
N-aril-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, aminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-arilamino-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono,
N-aril-alquilaminoalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, amino-alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, amino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, amino-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, amino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, cicloalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiltio
con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquiltio con 3 a 8 átomos
de carbono, feniloxi, feniltio, aril-alquiltio con 1
a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo, oximino,
donde Ar se selecciona entre arilo seleccionado
entre fenilo, bifenilo y naftilo, y heteroarilo de 5 y 6 miembros,
donde Ar está opcionalmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto,
amino, nitro, ciano, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono,
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, y arilo
seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está
opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más
radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, amino, nitro, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono, y alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono; donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a 10
átomos de carbono y amino; donde R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un anillo de tetrahidropirano que puede llevar uno,
dos o tres substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados entre hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{5} se selecciona
entre hidroxilo y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{6}
se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo y aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
y donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono y alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono; o una
sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una clase aún más preferida de compuestos consta
de los compuestos de fórmula I en la que A es un radical
seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, fenilo y
piridilo, donde A está opcionalmente substituido con un radical
seleccionado entre acilo, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, oxo, ciano,
carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 6
átomos de carbono; en la que Y es un radical seleccionado entre
oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros,
alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi, ariltio,
heterociclooxi de 5 o 6 miembros, aril-alquiltio con
1 a 6 átomos de carbono, aril-alquiloxi con 1 a 10
átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquiltioalquilo con
1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono,
donde Ar se selecciona entre fenilo, tienilo,
oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo y piridilo, estando Ar opcionalmente
substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre halo,
hidroxilo, mercapto, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono,
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
ciclopentenilo, piridilo y fenilo, donde R^{1} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxialquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, nitro, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo,
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono; donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a 10
átomos de carbono y amino; donde R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un anillo de tetrahidropirano que puede llevar uno,
dos o tres substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados entre hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{5} se selecciona
entre hidroxilo y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{6}
se selecciona entre hidrido y alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
y donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una clase de compuestos de particular interés
consta de los compuestos de fórmula I en la que A es un radical
seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, fenilo y
piridilo, donde A está opcionalmente substituido con un radical
seleccionado entre acilo, flúor, cloro, bromo, metilo,
trifluorometilo, oxo, ciano, carboxilo, metoxi, aminocarbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, carboxipropilo e
hidroximetilo; donde Y es un radical seleccionado entre oxi,
metiloxi, etiloxi, propiloxi, metiltio,
(Z)-1-propeniloxi,
(E)-2-propeniloxi,
(Z)-2-propeniloxi,
(E)-1-propeniloxi,
(Z)-1-propeniloximetilo,
(E)-2-propeniloximetilo,
(Z)-2-propeniloximetilo,
(E)-1-propeniloximetilo,
1-propiniloxi, 2-propiniloxi,
1-propiniltio, 2-propiniltio,
hidroximetiloxi, 1-hidroxietiloxi,
2-hidroxipropiloxi, hidroximetiloximetilo,
1-hidroxietiloximetilo,
2-hidroxipropiloximetilo, metiloximetilo,
etiloximetilo, propiloximetilo,
1-propiniloximetilo, oximinometiloxi,
oximinometiloximetilo, (metil)oximinometiloxi,
(metil)oximinometiloximetilo, triazolilmetiloxi,
triazolilmetiloximetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo,
metiltiometilo, etiltiometilo, metilfenilpropiniloxi,
N-etil-N-metilaminocarbonilmetiloxi,
N-etil-N-metilaminoetiloxi,
carbonilmetiloxi, carbonilbutiloxi y carbonilmetiloximetilo; donde
Ar se selecciona entre tienilo, piridilo, tiazolilo y fenilo,
estando Ar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, mercapto,
metilo, metoxi, y
donde R^{1} se selecciona entre tienilo,
oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, piridilo y fenilo, donde R^{1} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre metilo, trifluorometilo, hidroxilo,
hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, metoximetilo, flúor, cloro,
bromo, metoxi y metiltio; donde R^{2} es metilo o amino; donde
R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo de tetrahidropirano
que puede llevar uno, dos o tres substituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, metilo y
metoxi; y donde R^{5} se selecciona entre hidroxilo y metoxi; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Dentro de la fórmula I hay una subclase de
compuestos de gran interés representados por la fórmula II:
donde A es un substituyente de anillo
seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo,
fenilo y
piridilo;
donde A está opcionalmente substituido con un
radical seleccionado entre acilo, halo, hidroxilo, alquilo con 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, oxo,
ciano, nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 6
átomos de carbono;
donde Y es un radical seleccionado entre oxi,
tio, sulfinilo, sulfonilo, heterociclo de 5 o 6 miembros, alquiloxi
con 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi, ariltio,
ciclo-alquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono,
heterociclooxi de 5 o 6 miembros, aril-alquiltio
con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquiloxi con 1 a
10 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi con 2 a 8 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquiltioalquilo con
1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxialquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
di-alquilaminoalquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, di-alquilaminocarbonilalquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono y
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
donde R^{1} es un substituyente seleccionado
entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo con 3 a 8 átomos
de carbono, cicloalquenilo con 4 a 8 átomos de carbono, y arilo
seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está
opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o
más radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
fenilamino, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono y alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono;
donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a
10 átomos de carbono y amino;
donde R^{9} es uno o dos substituyentes
seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, nitro, ciano,
carbamoílo, alquilo, alqueniloxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino,
haloalquilo, alcoxicarbonilo, N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo, alcanoilamino, cianoalcoxi,
carbamoilalcoxi y alcoxicarbonilalcoxi; y
donde R^{10} se selecciona entre hidrido,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcanoílo y benzoílo
opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado entre
halo, alquilo y alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una clase de compuestos de particular interés
consta de los compuestos de fórmula I
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)oxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-(3,4-diclorofenil)oxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-(3-fluorofenil)oxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-(4-metilfenil)oxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-metilpiran-4-il)fenoxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2,6-dimetil-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-4-feniloxazol;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-5-(3,4-diclorofenil)oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-5-(3-fluorofenil)oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-5-(4-metilfenil)oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-metilpiran-4-il)fenoxi]metil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2,6-dimetil-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-5-feniloxazol;
4-[2-[[4-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-metilpiran-4-il)tien-2-il]tiometil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[4-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-metilpiran-4-il)tien-2-il]tio]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2,6-dimetil-4-metoxipiran-4-il)tien-2-il]tiometil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[4-(3,4,5,6-tetrahidro-2,6-dimetil-4-metoxipiran-4-il)tien-2-il]tio]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
5-[4-(aminosulfonil)fenil]-\alpha-[[3-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil]metil]-4-feniloxazol-2-acetato
de metilo;
N-[2-[5-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-feniloxazol-2-il]etil]-2-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi-N-metilacetamida;
N-[2-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-feniloxazol-2-il]etil]-2-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi-N-metilacetamida;
4-[2-[[2-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]etil]-N-metilaminoetil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[2-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]etil]-N-metilaminoetil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[4-[3-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]-1-propinil]fenil]metil-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[4-[3-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-hidroxipiran-4-il)fenoxi]-1-propinil]fenil]metil-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-(4-fluorofenil)oxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[4-[[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]fenilmetil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[[3-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenilmetil]oxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[[3-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenilmetil]tio]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[[[3-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenilmetil]tio]etil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[3-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil]metoxi]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[3-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil]metiltio]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida;
N-[2-[5-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-feniloxazol-2-il]etilamino]-2-[3-fluoro-5-(tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]acetamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)oximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)tiometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-5-fenilpirazol;
4-[5-fenil-3-['3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxilacetil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[1-fenil-3-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-fenil-3-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-fenil-3-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-5-tiazolil]bencenosulfonamida;
5-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]tiazol;
4-[5-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi[acetil]-4-tiazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-5-tiazolil]bencenosulfonamida;
4-[3-fenil-5-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]isoxazol;
4-[3-fenil-5-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
4-[3-fenil-5-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-1-imidazolil]bencenosulfonamida;
5-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]imidazol;
4-[5-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-4-imidazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-1-imidazolil]bencenosulfonamida;
4-[3-fenil-4-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-2-piridil]bencenosulfonamida;
3-fenil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]piridina;
4-[2-fenil-4-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-3-piridil]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-3-piridil]bencenosulfonamida;
4-[2-[3-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-[3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-(4-fluorofenil)-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi)metil]-5-(4-(metilsulfonil)fenil)oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonil)fenil)-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi)metil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-((3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)-2-tieniloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)-3-piridiniloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)-3-piridinilmetoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxti]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
\newpage
4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(1S,
5R
3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]oxazol;
4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi)acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tieniloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-oximinometil)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](Z-oximinometil)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-oximinometil)etil]oxazol;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](Z-oximinometil)etil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
\newpage
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tieniloxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tieniloxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencensosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencensosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi](Z-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi](E-oximino)etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propin-1-il]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tieniloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
\newpage
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2-H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R
3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propin-1-il]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tieniloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]propil-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)-2-tieniloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]propil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)-2-tieniloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]propil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)-5-tieniloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(1S,5R
3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)-5-tieniloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiofenil]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[fenil-5-[4-[4-(metilsfulonil)fenil]-2-[1-hidroxi-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiofenil]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[1-hidroxi-2-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]etil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiofenil]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
\newpage
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(1S,
5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi)metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiofenil]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)metoxi]metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi)metil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E
y
Z-propen)-1-il]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-propen)1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiofenil](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi)(Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi](E-propen)-1-il]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi](Z-propen)1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiofenil](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi](E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi](Z-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi)(E-propen)-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiofenil]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)benciloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]oxazol;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiofenil]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-iloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-ilmetoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[6-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-ilmetoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)benciloxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-ilmetoxi]-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenoxi)-1,2,3-triazol-4-ilmetil-5-]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)E-oximinometil]fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)Z-oximinometil]fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[E-O-metil-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)oximinometil]fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[[Z-O-metil-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)]oximinometil]fenoxi]acetil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)]Z-oximinometil]fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)]E-oximinometil]fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[E-O-metil-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)]oximinometil]fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[Z-O-metil-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)]oximinometil]fenoxi]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-il]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-il]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-il]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenil)propin-1-il]-5-oxazolil]bencenosulfonamida
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)piridin-3-il]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-il]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-metoxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-fenil-5-[4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]oxazol;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2[3-[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-3-il]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-(2,6-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-4-il)tiazol-4-il]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[4-fenil-2-[3-[3-fluoro-5-(1S,5R-3\alpha-hidroxi-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octanil)fenil]propil]-5-oxazolil]bencenosulfonamida.
El término "hidrido" se refiere a un solo
átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede unirse, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o
dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para
formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa, sólo o con
otros términos tales como "haloalquilo",
"alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e
"hidroxialquilo", el término "alquilo" incluye radicales
lineales o ramificados que tienen de uno a veinte átomos de
carbono, o preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de
carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales
"alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez
átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquilo
inferior que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo,
iso-amilo, hexilo, y similares. El término
"alquenilo" comprende radicales lineales o ramificados que
tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y
de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o,
preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono.
Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquenilo
inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de
carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo,
propenilo, alilo, propenilo, butenilo y
4-metilbutenilo. El término "alquinilo" se
refiere a radicales lineales o ramificados que tienen de dos a
aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos
a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquinilo
más preferidos los radicales "alquinilo inferior" que tienen
de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos
son radicales alquinilo inferior que tienen de dos a
aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. Los términos
"alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen radicales que
tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente,
orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo"
incluye radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce
átomos de carbono. Son radicales cicloalquilo más preferidos los
radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a
aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye radicales
carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce
átomos de carbono. Son radicales cicloalquenilo más preferidos los
radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a
aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo.
El término "halo" se refiere a halógenos tales como flúor,
cloro, bromo, o yodo. El término "haloalquilo" incluye
radicales en los que uno o más de los átomos de carbono de alquilo
están substituidos con halo como se ha descrito anteriormente. Están
específicamente incluidos los radicales monohaloalquilo,
dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monoalquilo, por
ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro
del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener
dos o más de los mismos átomos halo o un a combinación de distintos
radicales halo. El término "haloalquilo inferior" incluye
radicales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo,
y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" incluye
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar uno
cualquiera de dichos átomos substituido con uno o más radicales
hidroxilo. Son radicales hidroxialquilo más preferidos los
radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis
átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de
tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. El término
"cianoalquilo" incluye radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono, pudiendo estar uno cualquiera de dichos átomos substituido
con uno o más radicales ciano. Son radicales cianoalquilo más
preferidos los radicales "cianoalquilo inferior" que tienen de
uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales ciano. Los
ejemplos de tales radicales incluyen cianometilo, cianoetilo,
cianopropilo, cianobutilo y cianohexilo. El término "alcoxi" o
"alquiloxi" incluye radicales lineales o ramificados que
contienen oxi y que tienen cada uno porciones alquilo de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alcoxi más
preferidos los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a
seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y terc-butoxi. El
término "alcoxialquilo" incluye radicales alquilo que tienen
uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para
formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales
"alcoxi" pueden estar substituidos adicionalmente con uno o
más átomos halo, tales como flúor, cloro, o bromo, para proporcionar
radicales haloalcoxi, o con radicales hidroxilo para formar
radicales "hidroxialcoxi". Son radicales haloalcoxi más
preferidos los radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de
uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los
ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, y fluoropropoxi. Son
radicales hidroxialquiloxi más preferidos los radicales
"hidroxialquiloxi inferior" que tienen porciones alquilo de
uno a seis carbonos. El término "alqueniloxi" incluye
radicales que tienen porciones alquenilo de dos a aproximadamente
diez átomos de carbono unidas a un átomo de oxígeno. Son radicales
alqueniloxi más preferidos los radicales "alqueniloxi inferior"
que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término
"alquiniloxi" incluye radicales que tienen porciones
alquinilo de dos a aproximadamente diez átomos de carbono unidas a
un átomo de oxígeno. Son radicales alquiniloxi más preferidos los
radicales "alquiniloxi inferior" que tienen de dos a seis
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiniloxi
inferior incluyen propiniloxi y butiniloxi. El término
"arilo", sólo o en combinación, significa un sistema aromático
carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, donde tales
anillos pueden estar unidos en forma colgante o pueden estar
condensados. El término "arilo" incluye radicales aromáticos
tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
Los restos arilo también pueden substituirse en una posición
substituible con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo, alcoxialquilo,
alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo,
nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término
"heterociclilo" comprende radicales en forma de anillo que
contienen heteroátomos, saturados, parcialmente saturados o
completamente saturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse
entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales
heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos
saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de
nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino,
piperazinilo, etc); grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6
miembros que contienen de a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos
de nitrógeno (por ejemplo morfolinilo, etc), grupos
heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a
2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo
tiazolidinilo, etc). Los ejemplos de radicales heterociclilo
parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano,
dihidrofurano, y dihidrotiazol. El término "heteroarilo"
incluye radicales heterociclilo insaturados. Los ejemplos de
radicales heterociclilo insaturados, también denominados radicales
"heteroarilo" incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6
miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, (por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc),
tetrazolilo (por ejemplo,
1H-tetrazolilo,2H-tetrazolilo, etc),
etc; grupos heterociclilo insaturados condensados que contienen de
1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo,
indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinililo, indazolilo,
benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo,
tetrazolo[1, 5-b]piridazinilo, etc),
etc; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que
contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo piranilo, furilo, etc;
grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que
contienen un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc; grupos
heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1
a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc) etc.; grupos heterociclilo
insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y
de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, etc); grupos heteromonocíclicos insaturados de 3
a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3
átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo, (por
ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc); grupos heterociclilo
insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y
de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, etc) y similares. El término también incluye
radicales donde los radicales heterociclilo están condensados con
radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos
condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho
"grupo heterociclilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes tales
como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino, y alquilamino.
El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un
radical alquilo lineal o ramificado, con uno a diez átomos de
carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Son radicales
alquiltio más preferidos los radicales "alquiltio inferior"
que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son
ejemplos de tales radicales alquiltio inferior metiltio, etiltio,
propiltio, butilitio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo"
incluye radicales que contienen un radical alquiltio unido a través
de un átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a diez
átomos de carbono. Son radicales alquiltioalquilo más preferidos
los radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales
alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son ejemplos de tales
radicales alquiltioalquilo inferior metiltiometilo. El término
"oximinoalcoxi" incluye radicales que tienen un radical
alquiloxi de uno a aproximadamente diez átomos de carbono,
cualquiera de los cuales puede substituirse con uno o más radicales
oximino (-C = NOH). Son radicales oximinoalcoxi más preferidos los
radicales "oximinoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi
de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen oximinometoxi, oximinopropoxi, y oximinobutoxi. El término
"oximinoalcoxialquilo" incluye radicales alquiloxialquilo con
alquilo y porciones que tienen de uno a aproximadamente diez átomos
de carbono, cualquiera de los cuales puede substituirse con un
radical oximino (-C = NOH). Son radicales oximinoalcoxialquilo más
preferidos los radicales "oximinoalcoxialquilo inferior" que
tienen radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Los términos "(alquil)oximinoalcoxialquilo" y
"(alquil)oximinoalcoxi" incluyen los radicales
oximinoalcoxialquilo y oximinoalcoxi descritos anteriormente, en los
que la porción oximino está substituida sobre el átomo de oxígeno
con radicales alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono. Son radicales oximinoalcoxialquilo más preferidos los
radicales "(alquil)oximinoalcoxialquilo inferior" y
"(alquil)oximinoalcoxi inferior" que tienen radicales
alquilos que contienen de uno a seis átomos de carbono. El término
"alqueniltio" incluye radicales que contienen un radical
alquenilo lineal o ramificado, de dos a aproximadamente diez átomos
de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Son radicales
alqueniltio preferidos los radicales "alqueniltio inferior" que
tienen radicales alquenilo de uno a seis átomos de carbono. El
término "alquiniltio" incluye radicales que contienen un
radical alquinilo lineal o ramificado, de dos a aproximadamente
diez átomos de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Son
radicales alquiniltio preferidos los radicales "alquiniltio
inferior" que tienen radicales alquinilo de dos a seis átomos de
carbono. El término "alquilsulfinilo" incluye radicales que
contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unido a un radical divalente-S(=
O)-. Son radicales alquilsulfinilo más preferidos los
radicales."alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales
alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales alquilsulfinilo inferiores incluyen metilsulfinilo,
etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término,
"sulfonilo" tanto sólo como unido a otros términos tales como
alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes
-SO_{2}-. El término "Alquilsulfonilo" incluye
radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo es
como se ha definido anteriormente. Son radicales alquilsulfonilo
preferidos los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen
de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, y
propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar
substituidos adicionalmente con uno o más átomos halo, tales como
fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales
haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo",
"aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a
NH_{2}I_{2}S-. El término "acilo" se refiere a un radical
proporcionado por el resto después de la retirada del grupo
hidroxilo de un ácido orgánico. Son ejemplos de tales radicales
acilo los radicales alcanoílo y aroílo. Los ejemplos de tales
radicales alcanoílo inferiores incluyen formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloílo, hexanoílo y trifluoroacetilo. El término
"carbonilo", usado sólo o con otros términos, tales como
"alcoxicarbonilo", se refiere a -(C = O)-. El
término "aroílo" incluye radicales arilo con un radical
carbonilo como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de aroílo
incluyen benzoílo, naftoílo, y similares, pudiendo estar el arilo
en dicho aroílo adicionalmente substituido. Los términos
"carboxi" o "carboxilo", usados solos o con otros
términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a
-CO_{2}H. El término "carboxialquilo" incluye
radicales alquilo substituidos con un radical carboxi. Son más
preferidos los radicales "carboxialquilo inferiores" que
comprenden radicales alquilo inferiores como se han descrito
anteriormente, que pueden substituirse adicionalmente sobre el
radical alquilo con halo. Los ejemplos de tales radicales
carboxialquilo inferiores incluyen carboximetilo, carboxietilo, y
carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un
radical que contiene un radical alcoxi, como se ha descrito
anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical
carbonilo. Son más preferidos los radicales "alcoxicarbonilo
inferiores" con porciones alquilo de 1 a 6 carbonos. Los
ejemplos de tales radicales alcoxicarbonil (éster) inferiores
incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, y hexiloxicarbonilo substiuidos o no substituidos.
Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y
"aralquilcarbonilo" incluyen radicales con radicales alquilo,
arilo y aralquilo, como se han descrito anteriormente, unidos a un
radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen
metilcarbonilo, etilcabonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo
substituidos o no substituidos. El término "aralquilo" incluye
radicales alquilo substituidos con arilo tales como bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difeniletilo. El arilo
en dicho aralquilo puede estar adicionalmente substituido con halo,
alquilo, alcoxi, haloalquilo, y haloalcoxi. Los términos bencilo y
fenilmetilo son intercambiables. El término "heteroaralquilo"
incluye radicales alquilo substiuidos con heteroarilo, tales como
piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, y
quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar
adicionalmente substituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo,
y haloalcoxi. El término "aralcoxi" comprende radicales
aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a un radical
alquilo. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo
unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo"
incluye radicales aralquiltio unidos a través de un átomo de azufre
a otros radicales. El término "aminoalquilo" incluye radicales
alquilo substituidos con radicales amino. Se prefieren los
radicales "aminoalquilo inferior". Los ejemplos de tales
radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, y similares. El término
"alquilamino" se refiere a grupos amino que están substituidos
con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren los radicales
"N-alquilamino inferiores" con porciones
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilamino inferiores
adecuados pueden ser mono o dialquilamino, tales como
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o
similares. El término "cicloalquilamino" se refiere a grupos
amino que están substituidos con uno o dos radicales cicloalquilo,
como se han descrito anteriormente. El término "arilamino" se
refiere a grupos amino que están substituidos con uno o dos
radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los
radicales "arilamino" pueden estar adicionalmente substituidos
en la porción del anillo arilo del radical. El término
"aralquilamino" incluye radicales aralquilo unidos a través de
un átomo de nitrógeno a otros radicales. Los términos
"N-arilaminoalquilo" y
"N-aril-N-alquilaminoalquilo"
se refieren a grupos amino que están substituidos con un radical
arilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, y
con un grupo amino unido a un radical alquilo. Los ejemplos de
tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y
N-fenil-N-metilaminometilo.
El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida de la
fórmula-C(= O)NH_{2}. El término
"alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo aminocarbonilo
que está substituido con uno o dos radicales alquilo sobre el átomo
de nitrógeno de amino. Se prefieren los radicales
"N-alquilaminocarbonilo" y
"N,N-dialquilaminocarbonilo". Son más
preferidos los radicales "N-alquilaminocarbonilo
inferior" y "N,N-dialquilaminocarbonilo
inferior" con porciones de alquilo inferior como se ha descrito
anteriormente. El término "alquilaminocarbonilhaloalquilo" se
refiere a un grupo aminocarbonilo que está substituido con uno o
dos radicales alquilo sobre el átomo de nitrógeno de amino, unido a
un radical haloalquilo. Se prefieren los radicales
"N-alquilaminocarbonilhaloalquilo" y
"N,N-alquilaminocarbonilhaloalquilo". Son más
preferidos los radicales
"N-alquilaminocarbonilhaloalquilo inferior" y
"N,N-alquilaminocarbonilhaloalquilo inferior"
con porciones de alquilo inferior y haloalquilo inferior como se
han descrito anteriormente. El término "alquilaminoalquilo"
incluye radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a
un radical aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" incluye
radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a
través de un átomo de oxígeno divalente. El término
"ariltioalquilo" incluye radicales que tienen un radical arilo
unido a un radical alquilo a través de un átomo de azufre
divalente.
Cuando los radicales anteriores se incluyen como
un resto de engarce "Y" en las formulas I-II,
tales radicales son radicales divalentes. Además, la orientación de
los radicales entre "A" y "Ar" es reversible. Por ejemplo,
el término "alquiltio" representa
-CH_{2}S- y -SCH_{2}-, y
"carbonilmetiloxi" representa
-C(O)CH_{2}O- y
-OCH_{2}C(O)-. Para términos tales como
aralquilo y heteroarilalquilo, el resto puede unirse a "A" y
"Ar" a través de un radical alquilo divalente, o a través del
radical alquilo en un extremo y la porción arilo o heteroarilo en
el otro. El uso de restos heterociclilo y arilo incluye unión
divalente en posiciones substituibles. El uso de un grupo amino
ubstituido no incluye la unión a través de un átomo de nitrógeno
divalente (es decir, -N(CH-3)-)
sino en su lugar (-N(H)CH_{2}-).
La presente invención comprende una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de las fórmulas I-II junto con al
menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención comprende también un método
para tratar inflamaciones o trastornos relacionados con inflamación
en un sujeto, comprendiendo dicho método tratar al sujeto que sufre
o es susceptible de padecer tal inflamación o trastorno, con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas
I-II. El método incluye tratamiento profiláctico o
crónico, especialmente en el caso de artritis y otras afecciones
inflamatorias que pueden conducir al deterioro de las
articulaciones.
También están incluidos en la familia de
compuestos de fórmula I los esteroisómeros y tautómeros de los
mismos. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en
forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas y
no racémicas de los mismos. Por consiguiente, algunos de los
compuestos de esta invención pueden estar presentes en mezclas
racémicas que también están incluidas en esta invención. Los
isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas
racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo por
formación de sales diasteroisoméricas por tratamiento con un ácido
o base ópticamente activo. Son ejemplos de ácidos apropiados el
ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico,
ditoluoiltartárico, y canforsulfónico, y después separación de la
mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido de la
liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un
proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos
implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de
forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro
método disponible más implica la síntesis de moléculas
diastereoisoméricas covalentes por medio de la reacción de una
funcionalidad amina de precursores de compuestos de fórmula I con
un ácido ópticamente puro en forma activa o un isocianato
ópticamente puro. Alternativamente, pueden prepararse derivados
diastereoméricos por medio de la reacción de una funcionalidad
carboxilo de precursores de compuestos de fórmula I con un base
amina ópticamente pura. Los iastereoisómeros sintetizados pueden
separarse por medios convencionales tales como cromatografía,
destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizarse
para obtener el compuesto enantioméricamente puro. De la misma
manera, los compuestos ópticamente activos de fórmula I pueden
obtenerse utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base
libre, un éster o una sal.
También están incluidas en la familia de
compuestos de fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye las sales usadas normalmente para formar sales de metales
alcalinos y formar sales de adición de ácidos libres o de bases
libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos
adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
I puede prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido
orgánico. Son ejemplos de tales ácidos inorgánicos el ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico
y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse
entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos,
aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y
sulfónicos, siendo ejemplos de los mismos los ácidos fórmico,
acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico,
fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico,
mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico,
fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico,
ciclohexilaminosulfónico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico, y
galacturónico. Las sales de adición de ácidos adecuadas,
farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula I
incluyen sales metálicos preparadas a partir de aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas preparadas
a partir de N,N'-dibenciletilenodiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina
(n-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales
pueden prepararse por medios convenciones a partir del
correspondiente compuesto de fórmula I por reacción, por ejemplo,
del ácido o de la base apropiada con el compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los
esquemas I-XXIII, en los que los substituyentes
R^{1}-R^{9} son como se han definido para la
fórmula I-II anteriormente, excepto cuando se
indique de otra manera.
Esquema
I
El Esquema de Síntesis I muestra la preparación
de derivados de sulfonilfenilo (3), donde uno de Z o W es un grupo
saliente. Un grupo aromático o heteroarilo substituido (2), tal
como un arilo substituido con tetrahidropirano, y una base tal como
carbonato potásico anhidro se disuelven en un disolvente anhidro
tal como DMF. Se añade una solución de derivado de sulfonilfenilo
(1) en DMF anhidra y se agita a temperatura ambiente para
proporcionar los derivados de sulfonilfenilo (3).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
El esquema de síntesis II muestra la preparación
de compuestos de pirazol incluidos por la Fórmula I donde R es Ar o
Z (como se ha definido en el esquema I), y Rª es un radical
definido anteriormente para los substituyentes, opcionalmente
substituido sobre A. En la etapa 1, la cetona (4) se trata con una
base, preferiblemente NaOMe o NaH, y un éster, o un equivalente de
éster, para formar la dicetona intermedia (5) (en la forma enol)
que se usa sin purificación adicional. En la etapa 2, la dicetona 5
en un disolvente prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido
acético, se trata con la sal clorhidrato o la base libre de una
hidrazina substituida a reflujo para producir una mezcla de
pirazoles (6) y (7).
La recristalización en éter dietílico/hexano o la
cromatografía produce (6) normalmente en forma de un sólido. Pueden
prepararse pirazoles similares mediante los métodos descritos en
las Patentes de Estados Unidos números 4.146.721, 5.051.518,
5.134.142 y 4.914.121, que se incorporan en este documento como
referencia.
Esquema
III
El Esquema III muestra el procedimiento de cuatro
etapas para formar pirazoles (11) de la presente invención (en los
que R^{b} es alquilo) a partir de cetonas (8). En la etapa 1, la
cetona 8 se hace reaccionar con una base, tal como
bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de
litio (LDA) para formar el anión. En la etapa 2, el anión reacciona
con un reactivo de cetilación para proporcionar la dicetona (9). En
la etapa 3, la reacción de la dicetona (9) con hidrazina o una
hidrazina substituida, da el pirazol (10). En la etapa 4, el pirazol
10 se oxida con un reactivo de oxidación, tal como Oxone®
(peroximonosulfato potásico), ácido
3-cloroperbenzoico (MCPBA) o peróxido de hidrógeno,
para dar una mezcla del
3-(alquilsulfonil)fenil-pirazol (11) deseado
y el isómero
5-(alquil-sulfonil)fenil-pirazol.
El pirazol deseado (11), normalmente un sólido blanco o amarillo
pálido, se obtiene en forma pura por cromatografía o
recristalización.
Como alternativa, la dicetona (9) puede formarse
a partir de la cetona (8) por tratamiento con una base, tal como
hidruro sódico, en un disolvente, tal como dimetilformamida, y
haciéndola reaccionar después con un nitrilo para formar una
aminocetona. El tratamiento de la aminocetona con ácido forma la
dicetona (9). Pueden prepararse pirazoles similares mediante los
métodos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 3.984.431 que
se incorpora en este documento como referencia.
Esquema
IV
Los diaril/heteroaril tiofenos (en los que T es
S, y R^{b} es alquilo) pueden prepararse mediante los métodos
descritos en las Patentes de Estados Unidos números 4.427.693,
4.302.461, 4.381.311, 4.590.205, y 4.820.827, y en los documentos
PCT WO 95/00501 y WO94/15932, que se incorporan en este documento
como referencia. Pueden preparase pirroles similares (en los que T
es N), furanonas y furanos (en los que T es O) con los métodos
descritos en los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/15932.
Esquema
V
Los diaril/heteroaril oxazoles pueden preparase
con los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos números
3.743.656, 3.644.499 y 3.647.858 y en los documentos PCT WO
95/00501 y WO94/15932,que se incorporan en este documento como
referencia.
Esquema
VI
Los diaril/heteroaril isoxazoles pueden preparase
con los métodos descritos en los documentos PCT WO92/05162 y
WO92/19604, y en la Publicación Europea EP 26928 que se incorporan
como referencia. Las sulfonamidas (27) pueden prepararse a partir
del isoxazol hidratado (26) en un procedimiento de dos etapas.
Primero, el isoxazol hidratado (26) se trata a aproximadamente 0ºC
con dos o tres equivalentes de ácido clorosulfónico para formar el
correspondiente cloruro de sulfonilo. En la etapa dos, el cloruro
de sulfonilo formado de esta forma se trata con amoniaco
concentrado para proporcionar el derivado de sulfonamida (27).
Esquema
VII
El Esquema VII muestra la preparación en tres
etapas de los imidazoles substituidos (32) de la presente
invención. En la etapa 1, la reacción de los nitrilos substituidos
(R^{1}CN) (28) con fenilaminas primarias (29) en presencia de
reactivos de alquilaluminio tales como trimetilaluminio,
trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de
dietilaluminio, en presencia de un disolvente inerte tales como
tolueno, benceno o xileno, da las amidinas (30). En la etapa 2, la
reacción de amidina (30) con 2-halocetonas (donde X
es Br o Cl) en presencia de bases, tales como bicarbonato sódico,
carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, o aminas
terciarias impedidas tales como
N,N'-diisopropiletilamina, da los
4,5-dihidroimidazoles (31) (en los que R^{b} es
alquilo, R^{c} es hidroxilo, y R^{d} es hidrido). Son
disolventes adecuados para esta reacción isopropanol, acetona y
dimetilformamida. La reacción puede realizarse a temperaturas de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC. En la etapa 3, los
4,5-dihidroimidazoles (31) pueden deshidratarse en
presencia de un catalizador ácido tal como ácido
4-toluenosulfónico o ácidos minerales para formar
los imidazoles 1,2-disubstituidos (32) de la
invención. Son disolventes adecuados para esta etapa de
deshidratación, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. El ácido
trifluoroacético puede usarse como disolvente y catalizador para
esta etapa de deshidratación.
En algunos casos (por ejemplo, cuando YR = metilo
o fenilo) el intermedio (31) puede no ser fácilmente aislable. La
reacción, en las condiciones descritas anteriormente, continúa para
dar directamente los imidazoles diana.
De forma similar, los imidazoles pueden
prepararse uniendo el resto sulfonilfenilo en la posición 2 y
uniendo R^{1} al átomo de nitrógeno en la posición 1. Los
diaril/heteroaril imidazoles pueden prepararse con los métodos
descritos en la Patente de Estados Unidos número 4.822.805, y en el
documento PCT WO93/14082, que se incorporan en este documento como
referencia.
Esquema
VIII
Los compuestos de imidazol (39) de la presente
invención pueden sintetizarse de acuerdo con la secuencia descrita
en el esquema VIII. El aldehído (33) puede convertirse en la
cianohidrina protegida (34) por reacción con un cianuro de
trialquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en
presencia de un catalizador tal como yoduro de cinc (ZnI_{2}) o
cianuro potásico (KCN). La reacción de la cianohidrina (34) con una
base fuerte, seguida de tratamiento con el benzaldehído (35) (en el
que R^{2} es alquilo) y usando tratamientos ácido y básico, en
ese orden, da la benzoína (36). Son ejemplos de bases fuertes
adecuadas para esta reacción diisopropilamida de litio (LDA) y
hexametildisilazano de litio. La benzoína (36) puede convertirse en
el bencilo (37) por reacción con un agente oxidante adecuado, tal
como óxido de bismuto, o dióxido de manganeso, o con una oxidación
de Swern usando dimetilsulfóxido (DMSO) y anhídrido
trifluoroacético. El bencilo (37) puede obtenerse directamente por
reacción del anión de la cianohidrina (34) con haluro de ácido
benzoico substituido. Cualquiera de los compuestos (36) y (37)
puede usarse como intermedio para la conversión a imidazoles (38)
(en los que R^{2} es alquilo) de acuerdo con procedimientos
químicos que son conocidos por los especialistas y que están
descritos en M.R. Grimmett, "Advances in Imidazole Chemistry",
en Advances in Heterocyclic Chemistry, (12), 104 (1970). La
conversión de (37) en imidazoles (38) se realiza por reacción de
acetato amónico y un aldehído apropiado (RYCHO) en ácido acético.
La benzoína (36) puede convertirse en imidazoles (38) por reacción
con formamida. Además, la benzoína (36) puede convertirse en
imidazoles acilando primero con un grupo acilo apropiado (RYCO-) y
después tratando con hidróxido amónico. Los especialistas en la
técnica deben apreciar que la oxidación del sulfuro (en el que
R^{2} es metilo) a sulfona puede realizarse en cualquier momento a
lo largo del proceso, empezando con los compuestos (35), e
incluyendo oxidación de imidazoles (38), usando, por ejemplo,
reactivos tales como peróxido de hidrógeno en ácido acético, ácido
m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) y
peroximonosulfato potásico (OXONE®).
Los diaril/heteroaril imidazoles pueden
prepararse con los métodos descritos en las Patentes de Estados
Unidos números 3.707.475., 4.686.231, 4.503.065, 4.472.422,
4.372.964, 4.576.958, 3.901.908, en las Publicaciones de Patentes
Europeas EP 372.445 y en los documentos PCT WO95/00501, que se
incorporan como referencia.
Esquema
IX
Los diaril/heteroaril ciclopentenos pueden
prepararse por los métodos descritos en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.344.991 y en el documento PCT WO95/00501, que se
incorporan como referencia.
Esquema
X
De forma similar, el esquema de síntesis X
muestra el procedimiento para la preparación de los agentes
antiinflamatorios de 1,2-diarilbenceno (47) a
partir de los 2-bromo-bifenilo
intermedios (46) (preparados de forma similar a la descrita en el
esquema de síntesis IX) y los ácidos fenilborónicos substituidos
apropiados. Usando un procedimiento de acoplamiento similar al
desarrollado por Suzuki et al. [Synth.Commun., (11), 513
(1981)], los intermedios (46) reaccionan con ácidos borónicos en
tolueno/etanol a reflujo en presencia de un catalizador de Pdº, por
ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y
carbonato sódico 2M para dar los agentes antiinflamatorios de
1,2-diarilbenceno (47) de esta invención.
Esquema
XI
Los diaril/heteroaril tiazoles pueden prepararse
con los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos números
4.051.250, 4.632.930, en las Solicitudes Europeas EP 592.664, y en
el documento PCT WO/9500501, que se incorporan como referencia. Los
isotiazoles pueden prepararse como se describe en el documento PCT
WO 95/00501.
Esquema
XII
Las diaril/heteroaril piridinas pueden prepararse
por los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos números
5.169.857, 4.011.328 y 4.533.666, que se incorporan como
referencia. Por ejemplo, el esquema de síntesis XII muestra el
procedimiento usado para preparar agentes antiinflamatorios de
3-alquilcarbonilaminoalquil piridina (53), agentes
antiinflamatorios de 3-haloalquil piridina (55),
agentes antiinflamatorios de 3-hidroxialquil
piridina (56), agentes antiinflamatorios de 3-alquil
piridina substituidos con heteroátomos (58), y agentes
antiinflamatorios de 3-ariloxialquil piridina (59)
a partir de los carbonitrilos correspondientes (51). Los agentes
antiinflamatorios de 3-alquilcarbonilaminoalquil
piridina (53) (en los que R^{1} es alquilo) se preparan en un
procedimiento de dos etapas a partir de los carbonitrilos (51). En
la etapa uno,el carbonitrilo (51) se reduce usando agentes
reductores, tales como hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL) en un
disolvente tal como tolueno o boranos, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente o a reflujo para formar
la aminoalquil piridina (52). A la solución pueden añadírsele
agentes reductores adicionales. En la etapa dos, se añade un
cloruro de un ácido a la aminoalquil piridina (52) en un disolvente
tal como éter etílico o tetrahidrofurano y se agita para formar
las alquilcarbonilaminoalquil piridinas (53). Los agentes
antiinflamatorios de 3-haloalquil piridina (55) se
preparan en un procedimiento de dos etapas a partir de los
carbonitrilos (51). En la etapa uno, los carbonitrilos (51) se
reducen usando agentes reductores, tales como hidruro de diisobutil
aluminio (DIBAL) en un disolvente tal como tolueno, a temperatura
ambiente, para formar los aldehídos (54). Las
3-hidroxialquil piridinas (56) pueden aislarse
también en esta reacción. En la etapa dos, se añade un agente de
halogenación, tal como trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) al
aldehído (54) para formar las haloalquil piridinas (55). La
reducción de los aldehídos (54) con agentes tales como hidruro de
diisobutil aluminio (DIBAL) seguido de metanol y agua en metanol
produce las 3-hidroxolalquil piridinas (56). El
compuesto (56) se puede transformar en compuestos de alcoxialquilo
y aralcoxialquilo (59) por tratamiento secuencial primero con una
base y después con un haluro de alquilo o aralquilo. Un ejemplo de
base adecuada es hidruro sódico. Son ejemplos de haluros de alquilo
y aralquilo yoduro de metilo y cloruro de bencilo. Como
alternativa, el compuesto (56) puede transformarse en el compuesto
de haloalquilo (57) usando un agente de halogenación adecuado, tal
como cloruro de tionilo. En tales circunstancias, se puede aislar
la sal clorhidrato. Ésta, a su vez, puede convertirse en los
compuestos (58) por reacción con el alcohol, tiol, o amina
apropiada. Puede ser ventajoso realizar esta reacción en presencia
de una base. Son ejemplos de alcoholes adecuados metanol, etanol,
alcohol bencílico y fenol. Son ejemplos de tioles adecuados
n-butil mercaptan, benciltiol y tiofenol. Son
ejemplos de aminas adecuadas dimetilamina, bencilamina,
N-metilbencilamina, anilina,
N-metilanilina y difenilamina. Son ejemplos de bases
adecuadas hidruro sódico, y carbonato potásico. Como alternativa,
las aminas pueden obtenerse por la reacción del aldehído (54) con
una amina primaria o secundaria en presencia de un agente reductor.
Son ejemplos de aminas primarias adecuadas metilamina y etilamina.
Un ejemplo de una amina secundaria apropiada es dimetilamina. Los
agentes reductores apropiados incluyen cianoborohidruro sódico y
borohidruro sódico.
Esquema
XIII
El Esquema XIII muestra un método para formar los
heterociclilos substituidos con alquilsulfonilfenilo (61) de la
presente invención mediante la oxidación de derivados alquiltio o
alquilsulfinilo. Se añade peróxido de hidrógeno acuoso (30%) a una
suspensión de un heterociclilo substituido con
(metiltio)fenilo (60) en ácido acético. La mezcla se agita
mientras se calienta a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente
2 horas. Como alternativa, puede usarse el ácido
m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), y otros agentes
oxidantes [peroximonosulfato potásico (OXONE®)] para formar los
radicales de sulfonilo (61).
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Esquema
XIV
El esquema de síntesis XIV muestra el
procedimiento de tres etapas usado para preparar agentes
antiinflamatorios de sulfonamida (63) y el procedimiento de dos
etapas usado para preparar agentes antiinflamatorios de fluorometil
sulfona (64) a partir de sus correspondientes metil sulfonas (62).
En la etapa uno, las soluciones de THF de las metil sulfonas (62) a
-78ºC se tratan con un reactivo de alquillitio, por
ejemplo, metillitio, n-butillitio, etc. En la etapa
dos, los aniones generados en la etapa uno se tratan con un
organoborano, por ejemplo, trietilborano, tributilborano, etc., a
-78ºC y después se deja calentar a temperatura ambiente
antes de agitar a reflujo. En la etapa tres, se añade una solución
acuosa de acetato sódico y ácido
hidroxilamina-O-sulfónico para
proporcionar los correspondientes agentes antiinflamatorios de
sulfonamida (63) de esta invención. Como alternativa a la química
de borano de la etapa dos anterior, la sulfona tratada con una base
se hace reaccionar con un alquilsilano, tal como
(yodometil)trimetilsilano o
(clorometil)trimetilsilano, a temperatura ambiente para dar
una sililalquilsulfona. La sililalquilsulfona se transforma en una
sal de ácido sulfínico calentando a aproximadamente 90ºC con
fluoruro de tetrabutilamonio. El tratamiento continua como en la
etapa tres anterior para producir la sulfonamida.
Como alternativa, las soluciones aniónicas
generadas en la etapa uno pueden calentarse a 0ºC y tratarse con
N-fluorodibencenosulfonamida para proporcionar los
correspondientes agentes antiinflamatorios de fluorometil sulfona
(64) de la invención.
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XV
El esquema de síntesis XV muestra el
procedimiento de cuatro etapas usado para preparar el compuesto
antiinflamatorio de fórmula II. En la etapa uno, se trata una
solución en diclorometano de 1-(fenil
substituido)-2-hidroxi-2[4-(metilsulfonil)fenil]etanona
(65) (descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.380.738) con
cloruro de benciloxiacetilo en presencia de una base de piridina
para proporcionar
2-benciloximetil-4-(fenil
substituido)-5-[4-(metilsulfonil-fenil]oxazol
66 con un alto rendimiento. En la etapa dos, el grupo benciloxi se
retira por hidrogenolisis en presencia de una cantidad catalítica
de paladio al 10% sobre carbón para proporcionar el compuesto de
hidroximetilo (67). En la etapa tres, el compuesto de hidroximetilo
(67) se trata con una solución de cloruro de metanosulfonilo en
presencia de una base de trietilamina para producir el mesilato
inestable (68) que se usa directamente en la siguiente etapa. En la
etapa cuatro, una mezcla del mesilato y un
3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
en dimetilformamida (DMF) se trata con carbonato potásico para
realizar la formación de éter y proporcionar los agentes
antiinflamatorios (69) (en los que R^{f} es halo, alcoxi, o
alquilo) de la presente invención.
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Esquema
XVI
El esquema de síntesis XVI muestra el
procedimiento de cuatro etapas que se usa para preparar el
compuesto antiinflamatorio de fórmula II. En la etapa uno, la
benzoína (70) se mezcla con carbamato de etilo (uretano) y se
calienta a reflujo para proporcionar la oxazolona (71) con un alto
rendimiento. En la etapa dos, la oxazolona (71) se trata con una
mezcla de oxicloruro de fósforo y base de trietilamina para
producir
2-cloro-5-feniloxazol
(72). En la etapa tres, el
2-cloro-5-feniloxazol
72 se trata primero con ácido clorosulfónico para realizar una
clorosulfonación regioselectiva, seguido de tratamiento con
amoniaco acuoso para proporcionar
2-cloro-5-(4-sulfonamido)feniloxazol
(73) con un alto rendimiento. En la etapa cuatro, el
2-cloro-5-(4-sulfonamido)feniloxazol
(73) y un fenol substituido con
tetrahidro-2H-pirano se trata con
carbonato potásico para realizar la formación de éter y
proporcionar los agentes antiinflamatorios (74) de la presente
invención.
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Esquema
XVII
El esquema de síntesis XVII muestra el
procedimiento de cuatro etapas para obtener los pirazol feniléteres
de pirazol (79) de la presente invención. En la etapa 1, la diona
(76) se obtiene a partir de la cetona (75) mediante la adición de
una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio o
diisopropilamida de litio (LDA), seguido de la reacción con un
agente de acilación apropiado, tal como
(CO_{2}CH_{3})_{2}. El tratamiento de la diona (76)
con una fenilhidrazina da el pirazol éster (77). El pirazol éster
(77) se trata primero con una base para hidrolizar el éster y
después se reduce al alcohol (78) por tratamiento con borano en THF.
En la etapa cuatro, el alcohol (78) se trata con cloruro de
metanosulfonilo en presencia de una base de trietilamina para
producir el mesilato inestable que reacciona directamente con un
3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
en dimetilformamida y K_{2}CO_{3} para realizar la formación del
éter y proporcionar los agentes antiinflamatorios (79) de la
presente invención.
\newpage
Esquema
XVIII
El esquema XVIII muestra un procedimiento para
preparar un oxazol de alquinilo (84) (en el que R^{2} es amino),
similar al mostrado en el esquema V anterior. La sulfonamida de
(81) se forma a partir de la cetona (80) mediante clorosulfonación
y amonolisis con hidróxido amónico en un disolvente tal como
acetona. La sulfonamida de cetona (81) se halogena, como con HBr en
ácido acético y bromo, para formar la sulfonamida de halocetona
(82). La substitución con ácido butinoico en presencia de
K_{2}CO_{3}, un éter de corona, tal como
18-corona-6 y dimetilacetamida
(DMA), da el alquinil cetoéster (83). La transformación del
alquinilcetoéster (83) en el alquinil oxazol (84) se realiza como
se ha descrito previamente en el esquema V.
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Esquema
XIX
El esquema de síntesis XIX muestra los
procedimientos para formar heterocicloalquinil éteres (87),
heterociclotriazol éteres (88) y heterocicloalquil éteres (89) con
los correspondientes alquinos 85. Los alquinos (85) se halogenan,
por ejemplo con N-bromosuccinimida (NBS) y
2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo)
(AIBN) para formar los haloalquinos (86). La substitución con los
alcoholes de arilo o aralquilo apropiados en presencia de carbonato
potásico da los alquinil éteres (87) de la presente invención. Los
alquinil éteres (87) pueden transformarse en espaciadores que
contienen heterociclilos (88) por tratamiento con
azidotrimetilsilano, seguido de ácido. Como alternativa, los
alquinil éteres (87) pueden reducirse, como con hidrógeno en
presencia de un catalizador, tal como paladio, para dar los
heterocicloalquil éteres (89).
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XX
El Esquema XX muestra otro método para formar los
alquinil éteres (92), alquil éteres (93), alquenil éteres (94), y
los dioles (95) de la presente invención a partir de los alquinos
(90) apropiados. En la etapa uno, los alquinos 90 (en los que P es
un grupo protector tal como tetrahidropiranilo, trialquilsililo,
tertbutildimetilsililo o difenilalquilsililo) se tratan con ácido
para formar los alquinil alcoholes (91). La substitución del alcohol
(91) con haluros de aralquilo, o haluros de heteroarilo en presencia
de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano
(DBU)da los propinil éteres 92 de la presente invención. La
reducción de los alquinil éteres (92) con hidrógeno en presencia de
un catalizador metálico da los alquil éteres (93). Como
alternativa, el tratamiento con diimida reduce los alquinil éteres
(92) a alquenil éteres (94). La oxidación del alquenil éter (94),
tal como con tetraóxido de osmio y peróxido de hidrógeno, da los
dioles (95) de la presente invención.
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Esquema
XXI
Pueden prepararse más agentes antiinflamatorios
que contienen diversos radicales espaciadores alquiléter
substituidos incluyendo carbonilalquiléteres (98), aminoalquil
éteres (100), hidroxialquil éteres (101), oximinoalquil éteres (99)
y amidoalquil éteres (102) a partir de las cetonas (96), mediante
los procedimientos mostrados en el esquema XXI. Las cetonas (96) se
halogenan para formar halometilcetona (97) tal como por tratamiento
con NBS en presencia de AIBS. La substitución de los alcoholes
apropiados con los haluros (97) en presencia de una base, tal como
carbonato potásico, genera los cetoalquil éteres (98). Los
cetoalquil éteres (98) pueden transformarse en espaciadores que
contienen oximino (99) (en los que R^{g} es alquilo) por
tratamiento con oxiaminas substituidas, tales como hidroxilamina.
Los espaciadores de hidroxialquilo (101) pueden prepararse
reduciendo el carbonilo de los cetoalquil éteres (99), por ejemplo
con borohidruro sódico. La aminación de los cetoalquil éteres (99)
por reacción con acetato amónico y cianoborohidruro sódico en
presencia de ácido acético genera los aminoalquil éteres (100). La
acetilación de los amino éteres (100) con cloruros o anhídridos
ácidos en presencia de un base, tal como trialquilaminas, produce
los amidoalquil éteres (102).
\newpage
Esquema
XXII
El Esquema XXII muestra la preparación de agentes
antiinflamatorios éteres (105) y amidas (107) de la presente
invención. Los ésteres (103) en los que R^{i} es alquilo, pueden
transformarse en alcoholes (104) por tratamiento con un agente
reductor, tal como DIBAL-H. Los éteres (105) se
forman por reacción de un haluro de aralquilo en presencia de una
base. Como alternativa, los ésteres (103) pueden hidrolizarse en
ácidos (106) con una base tal como LiOH. Las amidas (107) se forman
con el ácido (106) por tratamiento con cloruro de tionilo para
formar los cloruros ácidos, seguido de substitución con
aralquilaminas.
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XXIII
El Esquema XXIII muestra la preparación de los
ésteres (109) y amidas (110) antiinflamatorios de la presente
invención. El tratamiento básico del éster (108), tal como con
hidruro sódico, seguido de la adición de haluro de aralquilo o
haluro de heteroalquilo forma el éster (109). La formación de la
amida (110) a partir el éster (109) se realiza en un procedimiento
de tres etapas. El tratamiento con base, tal como hidróxido de
litio y cloruro de tionilo da el cloruro de ácido. La adición de
una amina da la amida (110).
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XXIV
El Esquema XXIV muestra la preparación de los
éteres y tioéteres (116) antiinflamatorios de la presente
invención. Se añade bromoacetato de etilo a la mezcla de
(tetrahidro-2H-piran-4-il)benceno
substituido con hidroxi o mercaptano (111) y una base para dar el
acetato (112). El ácido (113) se forma a partir del acetato (112),
tal como por tratamiento con LiOH etanólico. La adición de
bromoetanona (114) al ácido (115) en un disolvente tal como
dimetilformamida da el éster de benzoína (115). El éster de
benzoína (115) se calienta con ácido acético y acetato amónico para
dar el oxazol (116).
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Esquema
XXV
El Esquema XXV muestra la preparación de las
amidas (123) y de las aminas (124) antiinflamatorias de la presente
invención. El aminoácido protegido (118) y la bromoetanona (117) se
trata con una base y 18-corona-6
para dar el éster de benzoína (119). Este éster de benzoína (119)
se trata con ácido acético y acetato amónico y se calienta para
proporcionar el 2-(aminoalquil)oxazol protegido (120). El
2-(aminoalquil)oxazol protegido (120) se desprotege, tal como
por hidrogenación con Pd al 10% sobre carbón, para dar el
2-(aminoalquil)-oxazol (121). El derivado del ácido
(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacético
(122) se une con el 2-(aminoalquil)oxazol (121) tal como con
HOBt y EDC para dar la amida (123). La reducción de la amida (123)
tal como con LiAlH_{4} proporciona la amina (124).
\newpage
Esquema
XXVI
El Esquema XXVI muestra la preparación de los
derivados de éter antiinflamatorios (130) de la presente invención.
Una solución del éster apropiado hetero substituido y una base se
añade a
[tetrahidropiran-4-il]-\alpha-bromotolueno
125 para dar el
[tetrahidropiran-4-il]fenilemetil
éster. 126. El ácido (127) se forma a partir del éster (126) tal
como por tratamiento con LiOH etanólico. Se añade la base al ácido
(127) y se añade 2-bromoetanona (128) para formar el
éster de benzoína (129). Al éster de benzoína (129) se le añaden
ácido acético y acetato amónico y se calienta para dar el oxazol
(130).
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Esquema
XXVII
El Esquema XXVII muestra un método para preparar
oxazoles (135). Una solución de aldehído (131) y yoduro de cinc en
un disolvente orgánico tal como diclorometano se trata con cianuro
de trimetilsililo para dar la trimetilsilil cianohidrina. La
trimetilsilil cianohidrina se añade a una solución de
R^{1}-bromuro de magnesio en éter dietílico
mientras se mantiene la temperatura entre 25-35ºC
para dar la benzoína (132). La benzoína (132), piridina y cloruro de
ácido se hacen reaccionar a temperatura ambiente para dar el éster
de benzoína (133). La adición de acetato amónico al éster de
benzoína (133) y el calentamiento produce el oxazol (135). Como
alternativa, se aísla la hidroxi-oxazolina (134). La
deshidratación de la hidroxi-oxazolina (134)
produce los oxazoles (135). Cambiando las posiciones de R^{1} y
el grupo fenilo en la benzoína (132), se preparan oxazoles en los
que R^{1} está en la posición 4.
Esquema
XXVIII
El esquema XXVIII muestra un método para preparar
oxazolilbencenosulfonamidas (138) de la presente invención. El
oxazol (136) se agita con ácido clorosulfónico a aproximadamente
5ºC para dar los cloruros de sulfonilo (137). El cloruro de
sulfonilo (137) se hace reaccionar a aproximadamente 5ºC con
hidróxido amónico para dar las sulfonamidas (138) de la presente
invención.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de compuestos de fórmulas
I-II. Estas descripciones detalladas están dentro
del alcance de la invención, y sirven para ejemplificar los
procedimientos generales de síntesis descritos anteriormente que
forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se
presentan solamente para fines ilustrativos y no pretenden
restringir el alcance de la invención. Todas las partes se
proporcionan en peso y las temperaturas están en grados centígrados
si no se especifica lo contrario. Todos los compuestos mostraron
espectros de RMN coherentes con sus estructuras asignadas.
Etapa
1
Se diluyeron oxalato de dimetilo (15,27 g, 0,129
mol) y 4'-cloroacetofenona (20,0 g, 0,129 mol) con
metanol (300 ml) y se añadió en una porción metóxido sódico (25% en
peso en metanol, 70 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas (la reacción se transformó en una masa insoluble
durante este tiempo). El sólido se trituró mecánicamente, se añadió
ácido clorhídrico (conc. 70 ml) y la suspensión blanca se agitó
enérgicamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión
se enfrió a 0ºC y se mantuvo durante media hora. El sólido se filtró
y la torta del filtro se lavó con agua fría (100 ml). Después del
secado se obtuvo
4-[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato
de metilo (16,94 g,54,4%) en forma de enol:
p.f.108,5-110,5ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300MHz)
\delta 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,66Hz, 2H),
7,04(s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Etapa
2
Se añadió
4-[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato
de metilo (5,0 g, 20,78 mol) a clorhidrato de
4-sulfonamidilfenil hidrazina (5,11 g, 22,86 mol) y
metanol (50 ml). El recipiente de reacción se calentó a reflujo y se
mantuvo durante 16 horas. Se formó un precipitado durante la noche.
La suspensión se enfrió a 0ºC, se mantuvo durante media hora, se
filtró y se lavó con agua fría para dar 3,14 g (90%) de
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo: p.f. 227ºC: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300MHz) \delta 7,91
(d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,55
Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H).
Espectro de masas, MH+ = 392. Análisis calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{4}CIS: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl,
9,05; S, 818. Encontrado: C, 52,07; H, 3,57; N, 10,76; Cl,9,11; S,
8,27.
Etapa
3
Se añadió
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo (1,0 g, 2,66 mol) a tetrahidrofurano (20 ml). Se
añadieron hidróxido sódico acuoso (2,5N, 2,7 ml) y agua (2,5 ml) y
la suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo durante 16 horas.
Los sólidos se disolvieron durante este tiempo. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de ácido
clorhídrico (1 N, 11 ml). La suspensión acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (2x20 ml). La solución orgánica combinada se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al
vacío hasta un aceite. La trituración con 30 ml de diclorometano
produjo, después de la filtración y el secado, 0,90 g (94%) de
ácido
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco: p.f. 126-128ºC.
Etapa
4
Se agitaron ácido
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(3,8 g,10 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente
durante la adición gota a gota de un complejo de borano 1,0
M-tetrahidrofurano (30 ml, 30 mmol). La mezcla se
dejó calentar a reflujo durante 16 horas. La solución se enfrió y
se añadió gota a gota metanol hasta que cesó el desprendimiento de
gas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la solución se lavó con
ácido clorhídrico 1 N, salmuera y una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró. El material resultante se recristalizó en etanol:agua
para dar
3-[4-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(2,6 g, 71%) en forma de un sólido blanco: p.f.
192-194ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300MHz) \delta 7,81 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,46 (d, J 08,4 Hz, 2H), 7,42 (s a, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz,
2H),7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 4,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{16}H_{14}N_{3}SO_{2}Cl: C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55.
Encontrado C, 52,91; H, 3,88; N, 11,50.
Etapa
5
Una solución de (569 mg, 1,56 mmol) de
3-[4-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
en 50 ml de diclorometano se agitó a 25ºC mientras se añadía gota a
gota trietilamina (315 mg, 3,12 mmol), seguido de la adición de
cloruro de metanosulfonilo (215 mg, 1,88 mmol). La reacción se agitó
durante 5 minutos, tiempo después del cual la solución orgánica se
lavó con HCl 1 N, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al
vacío para dar un aceite amarillo (500 mg) que se caracterizó como
el mesilato deseado por su espectro RMN. Este material se usó sin
purificación adicional. Se disolvieron
4-(5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropiranol
(373 mg, 1,649 mmol) y carbonato potásico anhidro (228 mg, 1,649
mmol) se 25 ml de DMF anhidra. La solución se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno seco durante 20 minutos y
después se añadió en una porción una solución de mesilato (500 mg,
1,374 mmol) en DMF anhidra (15 ml). La solución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 72 horas y después se añadió HCl 1 N
(30 ml). Después de agitar durante media hora más, el sistema se
extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). La solución orgánica
combinada se lavó secuencialmente con HCl 1 N (40 ml), NaHCO_{3}
acuoso saturado (2x40 ml), NaCl saturado al 50% (2x40 ml) y
salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida para producir un
aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano para dar,
después de la concentración de las fracciones apropiadas, (200 mg,
25%) de
4-[5-(4-clorofenil)-3-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
en forma de una espuma: Espectro de masas: 572 (M+). Espectro de
masas de alta resolución calculado para
C_{28}H_{27}N_{3}O_{4} CIFS: 572,1422. Encontrado: 572,1361.
Análisis calculado para C_{28}H_{27}N_{3}O_{4}CIFS \cdot
1,4H_{2}O: C, 57.86; H, 5,17; N, 7,23; Cl, 6,10.; S, 5,52.
Encontrado: C, 57,87; H, 4,92; N, 6,97; Cl, 6,10; S, 5,71.
Etapa
1
Una solución que contenía (2,07 g, 6,71 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-[4-(metilsulfonilfenil)etanona
(Patente de Estados Unidos Nº 5.380.739, 10 de enero de 1995) en
100 ml de diclorometano se agitó a 25ºC mientras se añadían (2,71
ml, 33,55 mmol) de piridina, seguido de la adición de (1,27 ml, 8,05
mmol) de cloruro de benciloxiacetilo. La reacción se agitó a 25ºC
durante 48 horas, después de lo cual la solución amarilla
resultante se lavó con HCl 1 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío. El sólido amarillo oleoso se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando
acetato de etilo al 20%/hexano como eluyente. Esto proporcionó 2,22
g (73%) de una espuma blanca, que se caracterizó como el éster de
benzoína basándose en su espectro de RMN: ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 3,03 (s, 3H), 4,23 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,33 (d,
1H, J = 17,0 Hz), 4,67 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,13 (t, 2H, J = 8,5
Hz), 7,35 (m, 5H), 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), y 7,98 (m, 4H).
^{19}F-RMN (CDCl_{3}, 280 MHz)
\delta-102,5.
Etapa
2
Una solución que contenía (2,22 g, 4,86 mmol) del
éster de benzoína de la etapa 1 y (3,74 g, 48,6 mmol) de acetato
amónico en 100 ml de ácido acético se calentó a 80ºC durante 2
horas. La reacción se enfrió a 25ºC y se vertió en agua. El
producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico.
La solución se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío
para dar un aceite amarillo. Este material bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice usando
acetato de etilo al 25%/hexano como eluyente para dar
2-benciloximetil-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil)oxazol
(1,92 g, 90%) en forma de un aceite transparente: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,07 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,72 (s,
2H), 7,11 (t, 2H, J = 8,8Hz), 7,22-7,40 (m, 5H),
7,58 (m, 2H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), y, 7,91 (d, 2H, J = 8,8
Hz). ^{19}F-RMN (CDCl_{3}, 280 MHz)
\delta-111,88.
Etapa
3
A una solución que contenía
2-benciloximetil-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil)oxazol
de la etapa 2 (5,0 g, 11,4 mmol) en 20 ml de THF al 50%/metanol se
le añadieron 100 mg de Pd al 10% sobre carbón en un frasco
Fisher-Porter. El recipiente de reacción se vació y
se cargó con hidrógeno a 50 psi (344,73 kPa) durante 24 horas. El
Pd sobre carbón se retiró por filtración a través de tierras de
diatomeas y el filtrado se concentró al vacío para dar
4-(4-fluorofenil)-2-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol
(3,8 g, 97%) en forma de un sólido blanco cristalino (recistalizado
en acetato de etilo al 50%-isooctano): p.f.
156-157ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 3,07 (s, 3H), 3,21 (s a, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,10 (t, 2H, J
= 8,5 Hz,), 7,56 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz) y 7,90 (d, 2H, J
= 8,8 Hz); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}, 280 MHz)
\delta-111,5. LRMS m/z 348 (M+H). HRMS calculado
para C_{17}H_{14}NO_{4}FS: 348,0706. Encontrado 348,0681.
Análisis calculado para C_{17}H_{14}NO_{4}FS: C, 58,78; H,
4,06; N, 4,03. Encontrado: C, 58,67; H, 4,02; N, 4,01.
Etapa
4
Una solución que contenía
4-(4-fluorofenil)-2-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol
de la etapa 3 (169 mg, 0,487 mmol) en 20 ml de diclorometano se
agitó a 25ºC mientras se añadía gota a gota trietilamina (136
\mul, 0,974 mmol), seguido de la adición de cloruro de
metanosulfonilo (56 \mul, 0,730 mmol). La reacción se agitó
durante 5 minutos, tiempo después del cual la solución orgánica se
lavó con HCl 1 N, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar un aceite amarillo que se caracterizó como el
mesilato deseado por su espectro de RMN: ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400MHz) \delta 3,08 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,712
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz) y 7,94
(d, 2H, J = 8,8 Hz). Este material se usó sin purificación
adicional. El mesilato se disolvió en 20 ml de DMF y se añadió
carbonato potásico (81 mg, 0,584 mmol, seguido de la adición de
4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
(122 mg, 0,584 mol). La reacción se agitó a 25ºC durante 3 días y
se vertió en 100 ml de agua. La solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un sólido beige.
Este material se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50%/hexano como
eluyente para dar
4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi)metil]oxazol
(185 mg, 71%) en forma de un sólido blanco cristalino: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,90-2,05 (m, 4H),
2,97 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 5,25 (s, 2H),
6,98-7,17 (m, 5H), 7,33 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,60
(m, 2H), 7,8 (d, 2H, J = 8,5 Hz), y 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz).
^{19}F-RMN (CDCl_{3}, 280 MHz)
\delta-111,6 LRMS m/z 544 (M+Li). HRMS calculado
para C_{29}H_{28}NO_{6}FS: 544,1781 (M+Li). Encontrado:
544,1831 (M+Li).
Se preparó
4-(4-fluorofenil)-2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi)metil]-5-(4-(metil-sulfonil)fenil)oxazol
de una forma similar a partir de la reacción del mesilato (ejemplo
2, etapa 4) y
4-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) \delta 1,84-2,02
(m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 5,23 (s, 2H),
6,76 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,79 (d,
2H, J = 8,5 Hz), y 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz).
^{19}F-RMN (CDCl_{3}, 280 MHz)
\delta-110,8. Análisis calculado para
C_{29}H_{27}NO_{6F2}: C, 62,69; H, 4,90; N, 2,52. Encontrado:
C, 62,53; H, 4,96; N, 2,51.
Etapa
1
Se calentó benzoína (31,8 g, 0,15 mol) y uretano
(42,79 g, 0,45 mol) a reflujo durante 3,0 horas. La mezcla caliente
se vertió en agua caliente (150 ml). Se añadió acetona (150 ml) y
se aplicó calor hasta que la mezcla se disolvió. La solución se
enfrió y se filtró, produciendo un sólido blanco que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
La 4,5-difeniloxazolona de la
etapa 1 (30 g, 0,126 mol), trietilamina (12,8 g, 0,126 mol) y
oxicloruro de fósforo (96,6 g, 0,63 mol) se agitaron a reflujo
durante 4,0 horas. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en
éter (250 ml), se lavó con HCl 1 N, salmuera, y agua, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite amarillo claro que se usó
en la siguiente etapa sin purificación o caracterización
adicional.
\newpage
Etapa
3
Se enfrió ácido clorosulfónico (20 ml) a 0ºC con
agitación. Se añadió el
2-cloro-4,5-difeniloxazol
de la etapa 2 (1,53 g, 6 mmol) y la solución agitada se calentó a
temperatura ambiente durante 1,0 hora. La mezcla se añadió gota a
gota a hielo y diclorometano (50 ml) con agitación. La capa
orgánica resultante se lavó una vez con agua y se añadió a una
solución agitada a 0ºC de hidróxido amónico (10 ml). La mezcla se
agitó durante 1,0 hora y se extrajo con diclorometano (3x50 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N seguido de
salmuera y agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La
recristalización en acetato de etilo/hexanos dio un sólido blanco
(1,5 g, 75%): p.f. 158-159ºC. Análisis calculado
para C_{15}H_{11} N_{2}O_{3}SCl: C, 53,82; H, 3,31; N,
8,37. Encontrado: C, 53,92; H, 3,32; N, 8,33.
Etapa
4
La
4-[2-cloro-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida
de la etapa 3 (0,74 g, 2,2 mmol),
N,N'-dimetilformamida (DMF) (20 ml), carbonato
potásico (0,61g, 4,4 mmol) y
4-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
[preparado como se describe en G.C. Crawley et al., J. Med.
Chem., 35, 2600-2609 (1992)] (0,75 g, 7,5 mmol)
se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se
diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl 1 N, salmuera
y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
disolvió en acetato de etilo/hexanos (1:1) y se filtró a través de
sílice. El eluyente se concentró y el residuo se recristalizó en
acetato de etilo/hexanos para dar
4-[2-[3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco (0,4 g, 35%): p.f.
159-161ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz \delta
7,9 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4
(m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,0-7,1
(dt, J = 9,5 Hz y J = 1,8 Hz), 4,85 (s a, 2H), 3,85 (dd, J = 9,9 Hz
y J = 1,8 Hz, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,0 (m, 4H), Análisis calculado
para C_{27}H_{25}N_{2}O_{6}SF: C, 61,82; H, 4,80; N, 5,34.
Encontrado: C, 61,77; H, 4,82; N, 4,31.
4-[2-[3-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida
La
4-[2-cloro-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida
del ejemplo 4, etapa 3 (0,6 g, 1,8 mmol), DMF (20 ml), carbonato
potásico (0,5 g, 3,6 mmol) y
4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
(0,37 g, 1,8 mmol) [preparado como se describe en G.C. Crawley et
al., J. Med. Chem., 35, 2600-2609 (1992)] se
agitaron a temperatura ambiente durante 16,0 horas. La solución se
diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl 1 N, salmuera
y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
disolvió en acetato de etilo/hexanos (1:1) y se filtró a través de
sílice. El eluyente se concentró y el residuo se recristalizó en
acetato de etilo/hexanos para dar
4-[2-[3-(4-Metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi]-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco (0,4 g, 44%): p.f.
145-147ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3})300 MHz
\delta 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,6
(m, 2H),7,36-7,5 (m, 6H), 7,0-7,1
(dt, J = 6,4 Hz, y J = 2,2 Hz, 1H), 4,85 (s a, 2H), 3,7 (m, 4H),
3,05 (s, 3H), 2,0 (m, 4H). Análisis calculado para
C_{27}H_{26}N_{2}O_{6}S: C, 64,02; H, 5,17; N, 5,53.
Encontrado: C, 63,94; H, 5,17; N, 5,55.
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)tiometil-1H-pirazol-1-il]benceno-sulfonamida
Etapa
1
Se añadieron oxalato de dimetilo (15,27 g, 0,129
mmol) y 4'-cloroacetofenona (20,0 g, 0,129 mmol) a
metanol (300 ml). Se añadió gota a gota metóxido sódico (25% en
peso, en metanol, 70 ml) durante aproximadamente 0,5 horas. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después
de lo cual la sal sódica del butanoato precipitó de la solución. La
mezcla se trató con 70 ml de HCl conc. y la suspensión blanca se
agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La
suspensión se enfrió a 0ºC y se mantuvo durante 0,5 horas. El
material sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con agua
fría (100 ml). Después de secar al vacío, se obtuvo el
4-(4-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato
de metilo (16,94 g, 54,4%) en forma de enol: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04
(s,1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Etapa
2
Se disolvió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,45 g, 6,5 mmol) y
4-(4-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato
de metilo de la etapa 1 (1,2 g, 5,0 mmol) en 50 ml de metanol y se
calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y
el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró de nuevo para dar un sólido pardo claro. El sólido bruto
se cristalizó en metanol y agua para proporcionar 1,6 g, 85%, de
compuesto puro. Este material se disolvió en 150 ml de metanol y se
trató con 75 ml de NaOH 3N. La solución se calentó a reflujo durante
3 horas y se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl
concentrado y se extrajo en acetato de etilo. Después de la
retirada del acetato de etilo, el ácido se aisló y se secó para dar
1,4 g (75%, p.f. 135ºC) que se usó directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
3
El ácido
4-[4-(aminosulfonil)fenil-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
de la etapa 2 (3,8 g, 10 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) se
agitaron a temperatura ambiente durante la adición gota a gota de un
complejo de borano-tetrahidrofurano 1,0 M (30 ml, 30
mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla
se enfrió y se añadió gota a gota metanol hasta que cesó el
desprendimiento de gas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la
mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N, salmuera, una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró. El alcohol resultante se
recristalizó en etanol:agua para dar un sólido blanco (2,6 g, 71%):
p.f. 192-194ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}300 MHz) \delta 7,81 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s a,2H), 7,40 (d, J = 8,7Hz,
2H), 7,26 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s,
1H), 5,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Análisis
calculado para C_{16}H_{14}N_{3}SO_{2}Cl: C, 52,82; C,
52,91; H, 3,88; H, 3,88; N, 11,55; N, 11,50.
Etapa
4
La
4-[5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
de la etapa 3 (500 mg, 1,374 mmol) se disolvió en THF anhidro (30
ml). Se añadió secuencialmente trietilamina (0,385 ml, 2,749 mmol)
y cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 2,062 mmol) y la suspensión
turbia se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La
reacción se diluyó con acetato de etilo (35 ml) y se lavó con HCl
acuoso (1 N, 50 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro y se filtró, después el disolvente se evaporó a presión
reducida para producir un aceite bruto . El aceite se disolvió en
THF anhidro (10 ml). Se disolvió 3-metoxitiofenol
(0,205 ml, 1,649 mmol) en THF anhidro. Se añadió hidruro sódico
(95%, 42 mg, 1,649 mmol),y la suspensión espumosa resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, formando una
solución transparente e incolora. Se añadió la solución del
mesilato preparada anteriormente, y después la reacción se calentó
a 40ºC y se mantuvo durante 16 horas. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y después se añadió HCl 1 N (30 ml). Después
de agitar durante 0,5 horas más, el sistema se extrajo con acetato
de etilo (2x40 ml). La solución orgánica combinada se lavó
secuencialmente con HCl 1 N (40 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado
(2x40 ml), NaCl saturado al 50% (2x40 ml) y salmuera (40 ml),
después se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. El
aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 40% para dar
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)tiometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(273 mg, 41%) en forma de espuma: Espectro de masas: 486 (MH+).
Espectro de masas de alta resolución calculado para
C_{23}H_{20}N_{3}O_{3}ClS_{2}: 486,0713. Encontrado:
486,0757. Análisis calculado para
C_{23}H_{20}N_{3}O_{3}ClS_{2}: C, 56,84; H, 4,15; N, 8,65;
Cl, 7,29; S, 13,19. Encontrado: C, 56,56; H, 4,22; N, 8,61; Cl,
7,41; S, 13,00.
4-[5-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxifenil)oximetil-1H-pirazol-1-il]benceno-sulfonamida
La
4-[5-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxifenil)oximetil-1H-pirazol-1-il]benceno-sulfonamida
se preparó a partir de
4-[5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(preparada en el ejemplo 6, etapa 3), con un rendimiento del 39%,
por el método descrito en el ejemplo 1, etapa 4: Espectro de masas:
470 (MH+). Espectro de masas de alta resolución calculado para
C_{23}H_{20}N_{3}O_{4}Cl: 470,0979. Encontrado: 470,0983.
Análisis calculado para C_{23}H_{20}N_{3}O_{4}Cl: C, 58,78;
H, 4,29; N, 8,94; Nl, 7,54; S,6,82. Encontrado: C, 58,85; H,4,29;
N, 8,90; Cl, 7,63; S,93.
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
Etapa
1
Se enfrió ácido clorosulfónico (100 ml) a 0ºC. Se
añadió desoxibenzoína (10 g, 51 mmol) y la reacción se calentó de
0ºC a la temperatura ambiente en 4 horas. La solución se vertió con
precaución en agua enfriada con hielo, se filtró y la capa acuosa
se extrajo con tres porciones de 250 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera (75
ml) y se agitaron sobre NH_{4}OH enfriado con hielo (125 ml)
durante 16 horas. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó y se lavó
consecutivamente con HCl 1 N (2x75 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado
(75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El material bruto (4,23 g) se suspendió en
ácido acético (75 ml) y se añadió una solución de HBr en ácido
acético (33% en volumen de HBr en HOAc, 25 ml) y bromo (0,79 ml,
15,4 mmol). Después de 0,25 h a temperatura ambiente, la reacción
se completó por TL y la reacción se concentró para retirar el ácido
acético. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y
NaHSO_{3} (10%, 250 ml). Los materiales orgánicos se lavaron con
bicarbonato acuoso saturado (75 ml) y salmuera (75 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-fenil-etanona
que se usó a continuación sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
3
Se suspendieron sal monosódica de ácido glicólico
(1,55 g, 15,8 mmol) y
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
(Etapa 1) en DMF (350 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. La reacción se concentró. El residuo resultante se
combinó con acetato amónico (2,31 g, 30 mmol) y ácido acético (25
ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción
se concentró a sequedad, y el residuo se disolvió en acetato de
etilo (250 ml), se lavó con agua, bicarbonato acuoso saturado y
salmuera, se secó, se filtró, y se concentró. El material bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al
50-75% en hexano, para producir 1,89 g (37%) de
4-[2-hidroximetil-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida:
^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) \delta 4,76
(m, 2H),6,68 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J = 6,8 Hz,), 7,94
(d, 2H, J = 8,7 Hz).
Etapa
3
Una solución de
4-[2-hidroximetxil-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
(Etapa 2) (1,0 g, 3,0 mmol)y trietilamina (0,61 g, 6 mmol)
se agitó en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. Se añadió cloruro de
litio (0,25 g, 6 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro
de metanosulfonilo (0,38 g, 3,3 mmol). Después de agitar durante 3
horas de 0ºC a 25ºC se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla
se lavó con ácido clorhídrico 1 N, salmuera y agua, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo:hexanos. Las
fracciones apropiadas se concentraron hasta un aceite transparente
que se solidificó tras un periodo de reposo para dar
4-[2-clorometil-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin
purificación ni caracterización adicional.
Etapa
3
Una mezcla de
4-[2-clorometil-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
(etapa 3) (0,5 g, 1,4 mmol),carbonato potásico (0,4 g, 2,8 mmol),
dimetilformamida (20 ml), y
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol
[preparado como se describe en J. Med. Chem., (35),
2600-2609 (1992)] (0,3 g, 1,4 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (20 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x30 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto resultante
se purificó por cromatografía en columna ultra rápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para dar 0,3
g (40%) de
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco pegajoso: p.f. 70-80ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 7,92 (d, 2H, J = 8,9 Hz),
7,77 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,94 (s, 1H),
6,78 (m, 2H), 5,24 (s, 2H),4,82 (s a, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,00 (s,
3H), 1,95 (m, 4H). Análisis calculado para
C_{28}H_{27}FN_{2}O_{6}S: C, 62,44; H, 5,05; N, 5,20.
Encontrado: C, 62,50;H, 5,11; N, 5,24.
Etapa
1
Se añadió desoxibenzoína (10 g, 0,051 mmol) en
porciones a ácido clorosulfónico puro (50 ml) a -78ºC.
La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas y
después se calentó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se vertió con
precaución en hielo triturado. El sólido resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó para dar 10,3 g (68%) del
cloruro de sulfonilo deseado en forma de un sólido amarillo. Este
material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin
purificación adicional: HRMS: calculado para
C_{14}H_{11}O_{3}SCl 295,0196, encontrado 295,0205.
Etapa
2
Una solución del cloruro de sulfonilo de la etapa
1 (9 g, 0,03 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió
lentamente a hidróxido amónico (100 ml) a 5ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 1,5 horas a 5ºC y durante 30 minutos a
temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por
filtración, se lavó con un exceso de agua y hexano y después se secó
al vacío para dar 3,47 g (41%) de la sulfonamida deseada en forma
de un sólido blanco: p.f. 259-261,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta 4,52 (s, 2H), 7,30
(s,2H), 7,43 (d a, 2H, J = 8,26 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 7,56 Hz),
7,65 (dd, 1H, J = 7,35 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,26 Hz), 8,04 (d, 2H,
J = 7,45 Hz). HRMS: calculado para C_{14}H_{13}NO_{3}S
276,0694, encontrado 276,0709.
Etapa
3
La sulfonamida de la etapa 2 (5,0 g, 0,018 mol)
se suspendió en dicloroetano (50 ml) y después se añadió una
solución de HBr al 30% en ácido acético (20 ml), ácido acético (70
ml) y bromo (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. Al residuo concentrado resultante se le añadió agua (200 ml)
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x250 ml). Los
extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con bicarbonato
sódico al 5% (2x250 ml) y salmuera (2x250 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. Al residuo concentrado se le añadió cloruro de metileno
(50 ml) y precipitó un material sólido. Este sólido se recogió por
filtración, se lavó con cloruro de metileno frío y se secó al aire
para dar 3,5 g (55%9 de
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
en forma de un sólido amarillo: p.f. 153,6-155ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta 7,25
(s, 1H), 7,38 (s, 2h); 7,54 (dd, 2H, J = 7,55 Hz),
7,62-7,74 (m, 3H), 7,82 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 8,08
(d, 2H, J = 8,66 Hz). HRMS: calculado para
C_{14}H_{12}NO_{3}SBr 53,9800, encontrado 353,9824.
Etapa
4
Una solución de malonato de bencil metilo (0,88
g, 4,22 mmol) en 3 ml de DMA anhidro se añadió a una suspensión de
hidruro sódico (0,11 g, 4,45 mmol) en 2 ml de DMA anhidro a 5ºC y
la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a 5º. Después se
disolvió
3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]-\alpha-bromotolueno
[preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
5.424.320] (1,21 g, 4,24 mmol) en 6 ml de DMA anhidro y se añadió a
esta solución. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
5ºC, y durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se inactivó con agua (100 ml). La solución acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3x70 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (1x100 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo
concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano,
para dar 0,93 g (53%) de
2-[3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]fenilmetil]malonato
de bencil metilo en forma de un aceite transparente: HRMS calculado
para C_{24}H_{28}O_{6} 413,1964, encontrado 413,1952.
Etapa
5
Una solución de
2-[3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]fenilmetil]malonato
de bencil metilo (0,3 g, 7,27 mmol) en 15 ml de acetato de etilo se
combinó con paladio al 10% sobre carbón activado (0,17 g). La
mezcla de reacción se agitó a 40 psi (275,79 kPa) de hidrógeno
durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite® y se lavó con un exceso de acetato de
etilo. El filtrado se concentró y se secó al vacío para dar 0,2 g
(85%) de
2-[3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]fenilmetil]malonato
de monometilo en forma de un aceite transparente: HRMS calculado
para C_{17}H_{22}O_{6} 323,1495, encontrado 323,1473.
Etapa
6
Se añadió NaOH sólido (87 mg, 2,17 mmol) a una
solución del
2-[3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]fenilmetil]malonato
de monometilo (etapa 5) (0,7 g, 2,17 mmol) en etanol (10 ml) y agua
(2 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente. Los disolventes se retiraron a presión reducida. Al
residuo resultante se le añadieron varios ml de etanol absoluto y
se concentró de nuevo a presión reducida. Este procedimiento se
repitió tres veces hasta que se formó un sólido blanco, que se secó
al vacío. La sal sódica del ácido carboxílico resultante se
suspendió en 2 ml de DMF anhidra. A la solución de DMF del
carboxilato sódico se le añadió una solución de
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]1-feniletanona
(Etapa 3) (0,77 g, 2,17 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente y la DMF se retiró a presión reducida. Al
residuo concentrado se le añadió acetato de etilo (150 ml) y la
mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se secó para dar la
\alpha-aciloxi cetona bruta deseada. A este
residuo concentrado se le añadieron ácido acético (5 ml) y acetato
amónico (1,5 g, 19,2 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
exceso de ácido acético se retiró al vacío. El residuo resultante
se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa
orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado
(2x100 ml) y salmuera saturada (1x100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo concentrado se
purificó por cromatografía ultra rápida en gel de sílice eluyendo
con 2:1 de acetato de etilo en hexano, para dar 0,24 g de un sólido
blanco que se recristalizó en metanol y agua para dar 0,13 g (19%)
de
5-[4-(aminosulfonil)fenil]-\alpha-[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil]metil]-4-feniloxazol-2-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco: p.f.
88,7-94,9ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 1,78-1,88 (m, 4H),2,84 (s, 3H),
3,47-3,53 (m, 4H), 3,65-3,77 (m,
5H), 4,28 (dd, 1H, J = 7,05 Hz), 5,00 (s, 2H),
7,16-7,32 (m, 4H),7,46-7,40 (m, 3H),
7,54-7,58 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,88
(d, 2H, J = 8,70 Hz). HRMS calculado para
C_{31}H_{32}N_{2}O_{7}S 577,2008. Encontrado 577,1961.
Etapa
1
Una mezcla de bromoacetato de etilo (0,5 g, 3
mmol),
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol
(ejemplo 8, etapa 4) (0,3 g, 1,3 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera
de argón. La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico al
5% (25 ml) y EtOAc (25 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El jarabe
resultante se purificó por cromatografía en columna ultra rápida
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2% en hexano, para dar
0,3 g (73%) de
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacetato
de etilo en forma de un líquido viscoso incoloro: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 6,77 (d, 2H, J = 10,5 Hz),6,52 (d,
1H, J = 10,5 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J = 6,9 Hz, ), 3,82
(m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,92 (m, 4H), 1,31 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
FABMS m/z = 313 (M+H). HRMS calculado para C_{16}H_{22}FO_{5}
313,1451, encontrado 313,1399.
Etapa
2
Una solución de
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacetato
de etilo (etapa 1) (0,3 g, 1 mmol) en LiOH etanólico (1M, 1,5 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con ácido cítrico al 5% (10 ml) y se extrajo con
éter (2x15 ml). Los extractos de éter se combinaron y se lavaron
con agua (2x20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y
se concentraron a presión reducida para dar 0,26 g (95%) de ácido
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacético
en forma de un líquido viscoso incoloro: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 6,78 (d,2H, J = 10,5 Hz), 6,50 (d,1H,
J = 10,5 Hz), 4,68 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,92 (m,
4H), FABS m/z = 284 (M+H). HRMS calculado para
C_{14}H_{17}FO_{5} 283,0982, encontrado 283,0993.
Etapa
3
Una mezcla de
N-fenilmetoxicarbonil-N-metil-\beta-alanina
(1,7 g, 7,2 mmol) y
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
(ejemplo 8, etapa 1) (2,0 g, 5,65 mmol) en dimetilacetamida (5,00
ml) se trató con K_{2}CO_{3} (0,54 g, 3,9 mmol) y
18-corona-6 (0,05 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar el
disolvente al vacío, el residuo se repartió entre agua fría (25 ml)
y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2x25 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. La substancia resultante se purificó por cromatografía en
columna ultra rápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%
en hexano, para dar la \alpha-aciloxicetona
deseada (2,2 g) en forma de substancia amorfa. Este éster de
benzoína (2,1 g) se disolvió en ácido acético glacial (20 ml), se
añadió acetato amónico (1,8 g, 23,4 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas.
Después de enfriar y retirar el disolvente al vacío, el residuo se
repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (75 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (2x25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al
30% en hexano, para dar 1,15 g (57%) de
4-[2-[2-(N-metil-N-fenilmetoxicarbonilamino)-etil]-4-fenil-oxazol-5-il]bencenosulfonamida
y
4-[2-[2-(N-metil-N-fenilmetoxicarbonilamino)-etil]-5-fenil-oxazol-4-il]bencenosulfonamida
en forma de un material blanco amorfo que contiene los dos
productos isoméricos del oxazol: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 7,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,42
(m, 3H),7,28 (m, 5H), 5,08 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,9 (a, 2H), 3,8
(t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,17 (m, 2H), 2,99 y 2,94 (s, 3H),FABMS m/z =
492 (M+H). HRMS calculado para C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}S
492,1593, encontrado 492,1581.
Etapa
4
Una solución de
4-[2-[2-(N-metil-N-fenilmetoxicarbonilamino)-etil]-4-fenil-oxazol-5-il]bencenosulfonamida
y
4-[2-[2-(N-metil-N-fenilmetoxicarbonilamino)-etil]-5-fenil-oxazol-4-il]bencenosulfonamida
(0,7 g, 1,4 mmol) de la etapa 3, en MeOH (15 ml) que contenía ácido
acético (0,1 ml) se trató con Pd al 10% sobre carbón (0,4 g) y se
agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344,73 kPa) a
temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se retiró por
filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y la
substancia resultante se purificó por HPLC de fase inversa usando
un gradiente de CH_{3}CN al 5-70% en agua para
dar 0,42 g de las sales trifluoroacetato de
4-[2-[2-(N-metilamino)etil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
y de
4-[2-[2-(N-metilamino)etil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida
en forma de un polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz)
\delta 7,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,6
(m, 2H), 7,43 (m, 3H), 3,55 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,36 (t, 2H, J =
6,6 Hz), 2,82 (s,3H); FABMS m/z = 358 (M+H).
Etapa
5
A una solución de ácido
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,
6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacético
(0,27 g,0,95 mmol) de la etapa 2 en dimetilacetamida (2,00 ml) y
diclorometano (3,00 ml), se le añadió HOBt (0,22 g, 1,45 mmol) y EDC
(0,19 g, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1
hora. Esta mezcla de reacción se trató con una solución de las
aminas libres generadas por la adición de
N-metilmorfolina (0,1 ml) a una solución de los
trifluoroacetatos de
4-[2-[2-(N-metilamino)etil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
y de
4-[2-[2-(N-metilamino)etil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida
(0,36 g, 0,8 mmol) de la etapa 4 en dimetilacetamida (1,0 ml) a
0ºC. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente en 16
horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y
se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 5% (2x10 ml),
NaHCO_{3} saturado (2x10 ml) y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se filtró. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con MeOH al 1% en EtOAc, para dar el
producto deseado en forma de una substancia blanca amorfa (0,25 g,
52%). Este material se purificó posteriormente mediante HPLC de
fase inversa usando un gradiente de CH_{3}CN al
5-90%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
liofilizaron para proporcionar una mezcla isomérica de
N-[2-[5-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-feniloxazol-2-il]etil]-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi-N-metilacetamida
y
N-[2-[4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-feniloxazol-2-il]etil]-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi-N-metilacetamida
en forma de un polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz)
\delta 7,85 (m, 2H), 7,71 y 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,54 (m,
1H), 7,4-7,3 (m, 4H), 6,82-6,48 (m,
3H), 4,82 y 4,76 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,17 (m, 2H),
3,16 y 3,07 (s, 3H); 2,96 y 2,89 (s, 3H), 1,92-1,83
(m,4H), FABMS m/z = 624 (M+H). HRMS calculado para
C_{3}2N_{35}N_{3}O_{7}FS 624,2180, encontrado 624,2177.
Una solución de
N-[2-[5-[4-(Aminosulfonil)fenil]-4-feniloxazol-2-il]
etil]-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi-N-metilacetamida
y
N-[2-[5-[4-(Aminosulfonil)fenil]-5-feniloxazol-2-il]etil]-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi-N-metilacetamida
(ejemplo 10) (0,1 g, 0,16 mmol) en THF seco (4,00 ml) se combinó
con LiAlH4 (0,016 g, 0,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
enfrió y se añadió EtOAc frío (15 ml). Después de agitar durante 15
minutos, se añadió NaOH 0,5 N (15 ml) y la mezcla de reacción se
filtró a través de Celite®. La fase orgánica se lavó con NaOH frío
0,5 N (10 ml) y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por
HPLC de fase inversa usando un gradiente de CH_{3}CN al
5-90% en agua. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se liofilizaron para proporcionar una mezcla isomérica
de
4-[2-[[2-[3-Fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]etil]-N-metilaminoetil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
y
4-[2-[[2-[3-Fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]etil]-N-metilaminoetil]-5-feniloxazol-4-il]bencenosulfonamida
en forma de sales trifluoroacetato: ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300
MHz) \delta 7,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (dd, 2H, J = 8,7, 2,4
Hz), 7,57 (m, 2H), 7,42 (m,3H), 6,83 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,46 y
4,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,79-3,62 (m,8H), 3,51 y
3,41 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,12, 2,96 y 2,93 (s, 6H), 1,88 (m, 4H).
FABMS m/z = 610 (M+H). HRMS calculado para
C_{32}H_{37}N_{3}O_{6}FS 610,2387, encontrado 610,2373.
Etapa
1
Una mezcla de
2-bromo-2-[(aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
(ejemplo 8, etapa 1) (2,0 g, 5,65 mmol) y ácido
4-yodofenilacético (1,8 g, 6,9 mmol) en
dimetilacetamida (6,0 ml) se trató con carbonato potásico (0,57 g,
4,13 mmol) y 18-corona-6 (0,06 g) y
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua
(2x25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó
por cromatografía ultra rápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc
al 40% en hexano, para dar la \alpha-aciloxi
cetona deseada en forma de una substancia amorfa que se usó en la
siguiente reacción sin purificación adicional: ^{1}H RMN
(CDCl_{3} 300 MHz) \delta 7,86 (m, 4H), 7,63 (d,2H, J = 8,4
Hz), 7,59 (m, 3H), 7,41 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 6,89 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,73 (q, 2H, J = 5,1 Hz). FABMS m/z
= 536 (M+H^{+}). HRMS calculado para C_{22}H_{19}NO_{5}SI
536,0029, encontrado 536,0023. Una mezcla de la
\alpha-aciloxi cetona (2,2 g, 4,1 mmol) y acetato
amónico (1,3 g, 16,9 mmol) en ácido acético (15,0 ml) se calentó a
100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua
(50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2x30
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El sólido resultante se trituró con metanol, se enfrió y
se filtro para dar 1,1 g (52%) de
4-[[2-(4-yodofenil)metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un polvo amarillo pálido: p.f.
198-201ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta
7,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,7 (dd, 4H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (m, 3H),
7,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4,81 (s, 2H), 4,16 (s, 2H); FABMS m/z =
517 (M+H^{+}); HRMS calculado para
C_{22}H_{18}N_{2}O_{3}S_{1}I_{1} 517,0083, encontrado
517,0063.
Etapa
2
Una mezcla de bromuro de propargilo (0,9 g, 7,6
mmol, 80% en tolueno) y
4-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol
(ejemplo 8, etapa 4) en dimetilacetamida (5 ml) se agitó en
presencia de K_{2}CO_{3} (0,17 g, 1,2 mmol) y
18-corona-6 (0,02 g) durante 16
horas a temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente al
vacío, el residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml).
La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25%
en hexano, para dar 0,35 g (64%) de
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilpropinil
éter en forma de un líquido viscoso amarillo pálido, que se
solidificó tras el secado: p.f. 75-77ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 6,81 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,75 (m,
1H), 6,62 (m, 1H), 4,69 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,82 (m, 4H), 3,0 (s,
3H), 2,55 (t,1H, J = 4,5 Hz), 2,1-1,8 (m, 4H). FABMS
m/z = 271 (M+Li). HRMS calculado para C_{15}H_{18}FO_{3}Li
271,1322, encontrado 271,1317.
Etapa
3
Una solución de
4-[[2-(4-yodofenil)metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
y
4-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilpropinil
éter (Etapa 2) (0,28 g, 1,1 mmol) en dimetilformamida (2,00 ml) que
contenía trietilamina (0,16 ml, 1,14 mmol) se trató con
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,1 g) y CuI (0,02 g) y
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de
argón. La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico al 5%
(20 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico
al 5% (2x15 ml) y agua (2x15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a presión reducida. La substancia resultante
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con EtOAc al 40% en hexano, par dar 0,38 g (60%) de
4-[2-[[4-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]-1-propil]fenil]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de material amorfo amarillo pálido: p.f.
86-100ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta
7,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H; J = 8,7 Hz), 7,55 (m, 1H),
7,42-7,2 (m, 9H), 6,82 (s a, 1H),
6,75-6,6 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,21
(s, 2H), 3,79 (m, 4H), 2,98 (s, 3H),
2,1-1,85(m, 4H). FABMS m/z = 653 (M+H). HRMS
calculado para C_{35}H_{34}N_{2}O_{6}FS 653,2122,
encontrado 563,2133.
\newpage
Etapa
1
A una solución de
3-fluoro-5-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol
[preparado como se describe en J. Med. Chem., 35,
2600-2609 (1992)] (0,8 g, 3,8 mmol) en
dimetilacetamida (2,00 ml), se le añadió bromuro de propargilo (2,5
ml, solución al 80% en tolueno), K_{2}CO_{3} (0,3 g, 2,2 mmol)
y 18-corona-6 (0,03 g) y la mezcla
resultante se calentó a 80ºC durante 24 horas en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y
se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (2x20 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El líquido pardo residual se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al
60% en hexano, para dar 0,5 g (53%) de
3-fluoro-5-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilpropinil
éter, que cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano en forma de un
polvo pardo claro: p.f. 120-122ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 6,9 (d, H, J = 1,5 Hz), 6,64 (d, 1H,
J = 9,9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,69 (d, 2H, J = 2,4 Hz),
3,88 (m, 4H), 2,55 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 2,14 (m, 2H), 1,66 (m, 2H),
FABMS m/z = 251 (M+H). HRMS calculado para C_{14}H_{16}FO_{3}
251,1083, encontrado 251,1053.
Etapa
2
A una solución de
4-[[2-(4-yodofenil)metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
(ejemplo 12, etapa 1) (0,35 g, 0,68 mmol) y
3-fluoro-5-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilpropinil
éter (etapa 1) (0,185 g, 0,78 mmol) en dimetilformamida (2,0 ml) que
contenía trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol), se le añadieron
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,1 g) y CuI (0,02 g) y
la mezcla resultante se repartió entre ácido cítrico al 5% (20 ml)
y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5%
(2x5ml) y agua (2x15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. La substancia resultante se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con EtOAc al 60% en hexano para dar 0,25 g (47%) de
4-[2-[[4-[3-[3-fluoro-5-(3,4,5,6,-tetrahidro-4-hidroxipiran-4-il)fenoxi]-1-propinil]fenil]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un material amorfo amarillo pálido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 7H), 6,95 (a, 1H), 6,82
(d, 1H, J = 10 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,83 (s,
2H), 4,21 (s, 2H), 3,88 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,6 (m, 2H). FABMS
m/z = 639 (M+H). HRMS calculado para
C_{36}H_{32}N_{2}FO_{6}S 639,1965, encontrado 639,1954.
Etapa
1
Se enfrió
2-(fenil)-1-(p-fluorofenil)etanona
pura (6,10 g, 28,54 mmol) a -78ºC en un baño de hielo
seco y metanol. Se añadió ácido clorosulfónico (15,0 ml) y la
solución se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
solución se agitó durante 2 horas y se vertió directamente en hielo
(500 ml en un matraz Erlenmeyer de 1000 ml). La solución
heterogénea acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo
(2x300 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se
extrajeron con agua (1x100 ml) y se mezclaron con una solución de
hidróxido amónico (50 ml) durante 1 hora. El acetato de etilo se
recogió, se extrajo con HCl 1 N (2x200 ml) y salmuera (1x200 ml) y
se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró hasta un
volumen de 50 ml y se formaron cristales. Los cristales se
mantuvieron a temperatura ambiente durante 4 horas y se recogieron
por filtración al vacío para dar 3,1 g (37%) de
2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-(p-fluoro-fenil)etanona:
p.f. 198-204ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 4,46 (s, 2H), 7,23 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,10-8,20 (m,
2H). FABMS m/z = 294 (M+H^{+}). HRMS calculado para
C_{14}H_{13}FNO_{3}S 294,0600, encontrado 294,0583.
\newpage
Etapa
2
A una solución de
2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-(p-fluoro-fenil)etanona
(etapa 1) (2,93 g, 10,00 mmol) en ácido acético (25 ml) a
temperatura ambiente se le añadió HBr al 33% en ácido acético (5,0
ml) seguido de bromo (1,59 g, 10,00 mmol) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El ácido acético se retiró a
presión reducida y el líquido amarillo resultante se vertió en
acetato de etilo (100 ml). Esta solución se lavó con bicarbonato
sódico saturado (2x100 ml), seguido de salmuera (100 ml). La capa
de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró
y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 3,21 g (86%)
de
2-[(4-aminosulfonil)fenil]-2-bromo-1-(p-fluoro-fenil)etanona
en forma de espuma gomosa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 5,05 (s a, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,16 (t, 2H, J = 8,6 Hz),
7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,92 (d,2H, J = 8,5 Hz),
8,02-8,07 (m, 2H), FABMS m/z = 389
(M+NH_{3}^{+}). HRMS calculado para
C_{14}H_{12}BrFNO_{3}S 371,9705. Encontrado 371,9721.
Etapa
3
Se combinaron una mezcla de
2-[(4-aminosulfonil)fenil]-2-bromo-1-(p-fluoro-fenil)etanona
(etapa 2) (513 mg, 1,37 mmol) y la sal sódica del ácido
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,
6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacético
(ejemplo 10, etapa 2) (419 mg, 1,37 mmol) en dimetilformamida (3,0
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente
se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de
etilo (20 ml). Esta solución se lavó con cloruro sódico acuoso
saturado (2x10 ml), bicarbonato sódico saturado (2x20 ml) y cloruro
sódico acuoso (2x10 ml). La solución de acetato de etilo se secó
sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 419 mg (62%) de la
\alpha-aciloxi cetona deseada en forma de espuma
blanca: p.f. 78-81ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300
MHz) \delta 1,91-1,98 (m, 4H), 2,96 (s, 3H),
3,80-3,83(m, 4H), 4,83 (ab, 2H, J_{ab} =
16,7 Hz, \DeltaV = 18,4 Hz), 4,93 (s a, 22H), 6,59 (dt, 1H, J =
10,0 Hz, J = 2,2 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,59 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,89-8,00 (m, 4H). FABMS m/z = 582
(M+Li^{+}). HRMS calculado para C_{28}H_{28}F_{2}NO_{8}S
576,1504. Encontrado 576,1507. Se calentaron este éster de benzoína
(180 mg,0,31 mmol) y acetato amónico (180 mg, 2,5 mmol) a reflujo
en ácido acético (5 ml) durante 30 minutos y el disolvente se retiró
a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar
65 mg (37%) de
4-[2-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-3-il)fenoxi]metil]-4-(4-fluoro-fenil)oxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de una espuma blanca: p.f. 70-72ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 1,85-2,01
(m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,80-3,83 (m, 4H), 4,82 (s
a, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,92 (m,
1H), 7,04-7,18 (m, 2H), 7,58-7,64
(m,2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 9,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz). FABMS:
m/z = 563 (M+Li). HRMS calculado para
C_{28}H_{27}F_{2}N_{2}O_{6}S 557,1558. Encontrado
557,1538.
Etapa
1
Una mezcla de
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol
(ejemplo 8, etapa 4) (1,5 g, 6,6 mmol),
4-(bromometil)benzoato de metilo (1,7 g, 7,4 mmol),
K_{2}CO_{3} (0,6 g, 4,3 mmol),
18-corona-6 (0,05 g) y KI (0,05 g)
en dimetilacetamida (5,00 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas y a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
lavó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x25 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo
con EtOAc al 20% en hexano, para producir 2,2 g (88%) de
4-[3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoximetil]benzoato
de metilo en forma de un sólido blanco: p.f.
88-89ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta
8,07 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 7, Hz), 6,81 (s, 1H),
6,72 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,12 (s, 2H),
3,93 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,92 (m, 4H). FABMS m/z
375 (M+H).
Etapa
2
Una solución de
4-[3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoximetil]benzoato
de metilo (etapa 1) (1,9 g, 5,1 mmol) en THF (5,0 ml) se trató con
LiOH metanólico 1M (8,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
cítrico al 5% y se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2x25 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el
ácido correspondiente (1,7 g, 93%) en forma de un polvo blanco. La
cristalización en EtOAc/hexano proporcionó una muestra
analíticamente pura del ácido
4-[3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoximetil]benzoico:
p.f. 184-186ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 8,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82
(s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,83 (m, 4H),
2,98 (s, 3H), 1,93 (m, 4H). FABMS m/z = 360 (M^{+}). HRMS
calculado para C_{20}H_{21}FO_{5} 360,1373, encontrado
360,1372.
Etapa
3
Una solución de ácido
4-[3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoximetil]benzoico
(etapa 2) (0,6 g, 1,67 mmol) y
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-fenil-etanona
(0,5 g, 1,4 mmol) en dimetilacetamida (3,00 ml) se trató con
K_{2}CO_{3} (0,17 g, 1,23 mmol) y
18-corona-6 (0,02 g) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo con
EtOAc (3x25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron
con agua (2x25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron a presión reducida para dar 0,9 g del éster de
benzoína deseado en forma de una substancia amorfa que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional: FABMS m/z = 634 (M+H).
HRMS calculado para C_{34}H_{33}FNSO_{8} 634,1911, encontrado
634,1939. Este éster de benzoína (0,8 g, 1,3 mmol) se disolvió en
ácido acético glacial (8,0 ml), se añadió acetato amónico (0,5 g,
6,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de retirar el disolvente
al vacío, el residuo se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (40 ml).
La fase orgánica se lavó con agua (2x25 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El
material resultante se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40% en
hexano, para proporcionar 0,45 g (58%) de
4-[2-[4-[[3-fluoro-5-(3,4,5,
6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]fenilmetil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un material blanco amorfo: p.f. 93-99ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 8,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,92 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 (m, 2H),
7,57 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,45 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,73 (d, 1H,
J = 9,9 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,84 (s, 2H),
3,83 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,97 (m, 4H); FABMS m/z = 615 (M+H).
HRMS calculado para C_{32}H_{32}FN_{2}SO_{6} 615,1965,
encontrado 615,1937.
Una solución de
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida
(1,0 g, 3,2 mmol) y
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (1,12 g, 9,6
mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a -78ºC.
Después, a esta solución se le añadió butillitio (6 ml, 1,6 M, 9,6
mmol). Después de 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añadió
hexacloroetano (2,27 g, 9,6 mmol), la mezcla de reacción se calentó
a -30ºC y después se inactivó con ácido clorhídrico
diluido. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100
ml), se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar una
mezcla 1:1 del producto de 5-clorometil isoxazol
deseado y de material de partida en forma de una mezcla
inseparable, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. El 5-clorometil isoxazol bruto (0,25 g,
0,718 mmol) se añadió a una solución de
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenol
(ejemplo 8, etapa 4) (0,324 g) en dioxano (5 ml) e hidróxido sódico
acuoso (1 N, 2,86 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3
días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las capas
orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se
secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con 1:2 de acetato de etilo en hexano, para dar
0,130 g (67%) de
4-[5-[[3-Fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]metil]-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido cristalino: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,42-7,36 (m,
7H), 6,78-6,54 (m, 3H), 5,15 (s, 2H),
3,79-3,82 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,
88-1,86 (m, 4H). FABMS m/z = 545 (M+Li). HRMS
calculado para C_{28}H_{27}N_{2}FO_{6} 538,1652. Encontrado
539,1652 (M+H).
Etapa
1
Una solución de glicolato de metilo (0,35 g, 3,9
mmol) en 5 ml de DMF anhidra se añadió a una suspensión de hidruro
sódico (0,11 g, 4,6 mmol) en 5 ml de DMF anhidra a 5ºC y la mezcla
de reacción se agitó durante 40 minutos a 5ºC. A la solución fría
de metilglicolato se le añadió una solución de
3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]-\alpha-bromotolueno
(1 g, 3,9 mmol) en 10 ml de DMF anhidra, mientras se mantenía la
temperatura en 5ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a 5ºC,
después durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se
inactivó con agua (100 ml) y la solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera saturada (1x100 ml), se secaron sobre magnesio
de sulfato, se filtraron y se concentraron. El residuo concentrado
se purificó por romatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para dar
0,57 g (50%) de
4-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]
fenil-metoxiacetato de metilo en forma de un aceite
transparente: HRMS calculado para C_{16}H_{22}O_{5} 295,1545.
Encontrado 295,1502.
Etapa
2
Una solución de
4-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]fenil-metoxiacetato
de metilo (etapa 1) (0,5 g, 1,7 mmol) y LiOH (0,18 g, 4,25 mmol) en
agua al 10% y metanol (5 ml) se agitó durante 6 horas a temperatura
ambiente. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el
residuo concentrado se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y
HCl 1 N (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera
saturada (1x100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró. El residuo concentrado se secó al vacío para dar 0,46
g (97%) de ácido
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenilmetoxiacético
en forma de un sólido amarillo: HRMS calculado para
C_{15}H_{20}O_{5} 280,1311. Encontrado 280,1304.
Etapa
3
A ácido
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenilmetoxiacético
(0,67 g, 2,7 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió una solución
acuosa de NaOH 2,5 N (1,2 ml, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó
durante 15 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se
retiraron a presión reducida. A este residuo concentrado se le
añadieron varios ml de etanol absoluto y la mezcla se concentró de
nuevo a presión reducida. Este procedimiento se repitió tres veces
hasta que se formó un sólido, que se secó al vacío. La sal sódica
del ácido carboxílico resultante se suspendió en 4 ml de DMF
anhidra. Una solución de
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-fenil-etanona
(1,1 g, 2,7 mmol) en 4 ml de DMF se añadió a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente y el DMF se retiró a presión reducida. A este residuo
concentrado se le añadió acetato de etilo (100 ml) y esta mezcla se
filtró. El filtrado se concentró y se secó para dar la
\alpha-aciloxi cetona deseada. A este residuo
concentrado se le añadieron ácido acético (5 ml) y acetato amónico
(0,8 g, 10 mmol) y esta mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de
ácido acético se retiró al vacío. El residuo resultante se repartió
entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica
se separó, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2x100
ml) y salmuera saturada (1x100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo concentrado se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo del 20 al 45% en hexano, para
dar 0,19 g (13%) de
4-[2-[[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenilmetil]oxi]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco: p.f. 62,1-71,2ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 1,91-1,95
(m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,75-2,88 (m, 4H), 4,73 (s,
2H), 4,74 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 7H),
7,60-7,63 (m, 2H), 7,73-7,76 (m,
2H), 7,89-7,92 (m, 2H). HRMS calculado para
C_{29}H_{30}N_{2}O_{6}S 535,1903. Encontrado 535,1865.
Etapa
1
Una solución de
3-[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]-\alpha-bromotolueno
(1,0 g, 3,87 mmol) en 10 ml de THF anhidro se enfrió a 5ºC. Se
añadió una solución de tioglicolato de metilo (0,41 g, 3,87 mmol) y
DBU (0,59 g, 3,87 mmol) en 10 ml de THF manteniendo una temperatura
de 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de
acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2x100
ml), bicarbonato sódico saturado (1x100 ml) y salmuera (1x100 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El
residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
40% en hexano, para dar 0,87 g (72%) de
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenil-metiltioacetato
de metilo en forma de un aceite transparente: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) \delta 1,94-2,09 (m, 4H),
2,97 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,77-3,92
(m, 6H), 7,26-7,36 (m, 4H). HRMS calculado para
C_{16}H_{22}O_{4}S 311,1317. Encontrado 311,1271.
Etapa
2
Una solución de
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenil-metiltioacetato
de metilo (etapa 1) (0,8 g, 2,58 mmol) y LiOH (0,27 g, 6,44 mmol)
en agua al 10% y metanol (10 ml) se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron a presión
reducida y el residuo concentrado se repartió entre acetato de
etilo (200 ml) y HCl 1 N (100 ml). La capa orgánica se separó y se
lavó con salmuera saturada (1x100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo concentrado se secó
al vacío para dar 0,75 g (98%) de ácido
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenilmetil-tioacético
en forma de un aceite transparente: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300
MHz) \delta 1,94-2,10 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,98
(s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,81-3,91 (m, 6H),
7,28-7,38 (m, 4H). HAMS calculado para
C_{15}H_{20}O_{4}S 297,1161. Encontrado 297,1140.
Etapa
3
A una solución de ácido
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]
fenilmetil-tioacético (Etapa 2) (0,72 g, 2,43 mmol)
en etanol (10 ml) se le añadió una solución acuosa de NaOH 2,5 N
(0,97 ml, 2,43 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron a presión
reducida. A este residuo concentrado se le añadieron varios ml de
etanol puro y la mezcla se concentró de nuevo a presión reducida.
Este procedimiento se repitió tres veces hasta que se formó un
sólido, que se secó al vacío. La sal sódica de ácido carboxílico
resultante se suspendió en 10 ml de DMF anhidra. Se añadió una
solución de
2-bromo-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
(ejemplo 8, etapa 1) (0,86 g, 2,43 mmol) en 8 ml de DMF a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
a temperatura ambiente y el DMF se retiró a presión reducida. A
este residuo concentrado se le añadió acetato de etilo (100 ml) y
esta mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se secó para dar
la \alpha-aciloxicetona bruta deseada. A este
residuo concentrado se le añadieron ácido acético (5 ml) y acetato
amónico (0,8 g, 10 mmol) y esta mezcla se calentó a 100ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
exceso de ácido acético se retiró al vacío. El residuo resultante
se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). La
capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (2x100 ml) y salmuera saturada (1x100 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo
concentrado se purificó por cromatografía en columna ultra rápida
sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en
hexano, para dar 0,28 g (21%) de
4-[2-[[[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenilmetil]tio]metil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida.
en forma de un sólido blanco: p.f. 77, 2-81,7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 1,80-1,94
(m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 6H), 3,90 (s,
2H), 4,96 (s, 2H), 7,24-7,44 (m, 4H),
7,61-7,64 (m, 2H), 7,71 (d a, 2H, J = 8,40 Hz),
7,91 (d a, 2H, J = 8,40 Hz). HRMS calculado para
C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2} 551,1674. Encontrado
551,1668.
Etapa
1
Una solución de
3-[[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il]-\alpha-bromotolueno
(1,0 g, 3,87 mmol) en 10 ml de THF anhidro se enfrió a 5ºC. Se
añadió una solución de 3-mercaptopropionato de
metilo (0,46 g, 3,87 mmol) y DBU (0,59 g, 3,87 mmol) en 10 ml de
THF manteniendo la temperatura a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a 5ºC y durante 18 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y la
capa orgánica se lavó con HCl 1 N (1x100 ml), bicarbonato sódico
saturado (1x100 ml) y salmuera (1x100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo concentrado se
purificó por cromatografía en columna ultrar ápida sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, para dar
0,94 g (75%) de
3-[[(4-metoxi)tetrahidropiran-4-il)fenilmetiltio]propionato
de metilo en forma de un aceite rosa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300
MHz) \delta 1,93-2,09 (m,4H), 2,54 (t, 2H, J = 7,4
Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,97 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,75 (s,
2H, 3,80-3,92 (m, 4H), 7,23-7,36 (m,
4H). HRMS calculado para C_{17}H_{24}O_{4}S 325,1474.
Encontrado 325,1494.
Etapa
2
Una solución de
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenil-metil-tio]propionato
de metilo (Etapa 1) (0,91 g, 2,8 mmol) y LiOH (0,29 g, 7,01 mmol)
en agua al 10% y metanol (10 ml) se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron a presión
reducida y el residuo concentrado se repartió entre acetato de
etilo (200 ml) y HCl 1 N (100 ml). La capa orgánica se separó y se
lavó con salmuera saturada (1x100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo concentrado se secó
al vacío para dar 0,9 g de ácido
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenilmetil-tio]propiónico
en forma de un aceite transparente incoloro: HRMS calculado para
C_{16}H_{22}O_{4}S 310,1239. Encontrado 310,1241.
Etapa
3
Una solución acuosa de NaOH 2,5 N (1,03 ml, 2,6
mmol) se añadió a una solución de ácido
3-[(4-metoxi)-tetrahidropiran-4-il]fenilmetil-tio]propiónico
(etapa 2) (0,8 g, 2,6 mmol) en etanol (10 ml), y la mezcla se agitó
durante 15 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se
retiraron a presión reducida. Al residuo concentrado se le
añadieron varios ml de etanol y la mezcla se concentró de nuevo a
presión reducida. Este procedimiento se repitió tres veces hasta
que se formó un sólido, que se secó al vacío. La sal sódica de ácido
carboxílico resultante se suspendió en 10 ml de DMF anhidra y se
combinó con una solución de
2-bromo-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
(ejemplo 8, etapa 1) (0,91 g, 2,6 mmol) en 10 ml de DMF. La mezcla
de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y la
DMF se retiró a presión reducida. A este residuo concentrado se le
añadió acetato de etilo (100 ml) y esta mezcla se filtró. El
filtrado se concentró y se secó para dar la
\alpha-aciloxicetona bruta deseada. A este
residuo concentrado se le añadieron ácido acético (5 ml) y acetato
amónico (0,8 g, 10 mmol) y esta mezcla se calentó a 100ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
exceso de ácido acético se retiró al vacío. El residuo resultante
se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). La
capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (2x100 ml) y salmuera saturada (1x100 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo
concentrado se purificó por cromatografía en columna ultra rápida
sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
40-45% en hexano, para dar 0,06 g (4%) de
4-[2-[2-[[5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil-metil]tio]etil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco: p.f.60,9-66,4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 1,93-2,01
(m, 4H), 2,91-2,95 (m, 5H), 3,12 (t, 2H, J = 7,20
Hz), 3,76-3,87 (m, 6H), 4,50 (s, 2H),
7,29-7,43 (m, 7H), 7,58-7,61 (m,
2H),7,69-7,72 (m, 2H), 7,88-7,91
(m,2H). HRMS calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{5}S_{2}
565,1831. Encontrado 565,1852.
Una solución de alcohol de
3-[tetrahidro-(4-metoxi)piran-4-il)]bencilo
(preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
5.424.320) (0,07 g, 0,3 mmol) en 2 ml de DMA anhidro se añadió a
una suspensión de hidruro sódico (7,2 g, 0,3 mmol) en 2 ml de DMA
anhidro a 5ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a
5ºC. Después se añadió una solución de
3-[(2-cloro)-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en 2 ml de DMA anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a 5ºC y durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se inactivó con agua (50 ml). La solución acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (1x100 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo
concentrado se purificó por cromatografía en columna ultra rápida
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano,
para dar 0,1 g (64%) de
4-[2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil]metoxi]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 1,95-2,06 (m, 4H), 2,98 (s, 3H),
3,81-3,88 (M, 4H), 4,81 (s, 2H), 5,53 (s, 2H),
7,39-7,46 (m, 6H), 7,55-7,67 (m,
5H), 7,84 (d, 2H, J = 8,70 Hz). HRMS calculado para
C_{28}H_{28}N_{2}O_{6}S 521,1746. Encontrado 521,1701.
A una solución de
4-[(2-cloro)-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
(0,21 g, 0,63 mmol) en 2 ml de THF anhidro a 5ºC se le añadió una
solución de
3-[tetrahidro-(4-metoxi)piran-4-il]bencil
mercaptano (preparado como se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.424.320) (0,15 g, 0,63 mmol) y DBU (95 mg, 0,63 mmol) en
5 ml de THF manteniendo la temperatura a 5ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a 5ºC y durante 5 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de acetato de
etilo y se lavó con HCl 1 N (1x100 ml), bicarbonato sódico saturado
(1x100 ml) y salmuera (1x100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo concentrado se
purificó por cromatografía en columna ultra rápida sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, para dar
0,19 g (56%) de
4-[2-[3-(3,4,5,6-Tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenil]metiltio]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
\delta 1,85-1,97 (m, 4H), 2,92 (s, 3H),
3,71-3,85 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,87 (s, 2H),
7,29-7,47 (m, 7H), 7,60-7,69 (m,
4H), 7,86-7,90 (m, 2H). HRMS calculado para
C_{28}H_{28}N_{2}O_{5}S_{2} 537,1518. Encontrado
537,1516.
Etapa
1
Una mezcla de
N-fenilmetoxicarbonil-\beta-alanina
(1,5 g, 6,7 mmol) y
2-bromo-2-[(4-aminosulfonil)fenil]-1-feniletanona
(ejemplo 8, etapa 1) (2,0 g, 5,65 mmol) en dimetilacetamida (10,00
ml) se trató con K_{2}CO_{3} (0,47 g, 3,4 mmol) y
18-corona-6 (0,033 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar el
disolvente al vacío, el residuo se repartió entre agua fría (25 ml)
y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2x25 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
substancia resultante (2,8 g) se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40%
en hexano, para dar el éster de benzoína deseado en forma de
substancia amorfa (2,0 g) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. El éster de benzoína (1,6 g) se disolvió en
ácido acético glacial (16 ml), se trató con acetato amónico (1,25 g,
16,2 mmol) y se calentó a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. Después de retirar el disolvente al vacío, el
residuo se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase
orgánica se lavó con agua (2x25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se
purificó por cromatografía en columna ultra rápida sobre gel de
sílice, eluyendo con EtOAc al 50% en hexano, para dar 0,85 g (55%)
de
4-[2-[2-(N-fenilmetoxicarbonilamino)etil]-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de material blanco amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300
MHz) \delta 7,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,59 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 5,45 (a, 1H), 5,10 (s,
2H), 4,91 (s, 2H), 3,74 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,0
Hz); FABMS m/z = 478 (M+H). HRMS calculado para
C_{25}H_{24}N_{3}O_{5}S 478,1437. Encontrado 478,1412.
Etapa
2
Una solución de
4-[2-[2-(N-fenilmetoxicarbonilamino)-etil]-4-fenil-oxazol-5-il]
bencenosulfonamida en MeOH (15 ml) que contenía ácido acético (0,1
ml) se trató con Pd al 10% sobre carbón (0,35 g) y se agitó en una
atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344 kPa) a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. El catalizador se retiró por filtración y el
filtrado se concentró a presión reducida para dar un polvo blanco
que se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de
CH_{3}CN al 10-90% en agua para dar 0,55 g de
4-[2-(2-aminoetil)-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
en forma de sal trifluoroacetato: ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz)
\delta 7,91 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,44
(m, 3H); 3,49(t, 2H; J = 6,6 Hz), 3,33 (t, 2H, J = 6,6 Hz);
FABMS m/z = 344 (M+H). HRMS calculado para
C_{17}H_{18}N_{3}O_{5}S 344,1069. Encontrado 344,1048.
Etapa
3
A una solución de ácido
3-fluoro-5-(4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxiacético
(0,24 g,1,18 mmol) (ejemplo 8, etapa 3) en dimetilacetamida (2,00
ml) y diclorometano (3,00 ml), se le añadió HOBt (0,18 g, 1,18 mmol)
y EDC (0,17 g, 0,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se trató con una solución de
las aminas libres generadas por la adición de
N-metilmorfolina (0,1 ml) a una solución de la sal
trifluoroacetato de
4-[2-(2-aminoetil)-4-feniloxazol-5-il]bencenosulfonamida
(0,3 g, 0,51 mmol) en dimetilacetamida (1,0 ml) a 0ºC. La mezcla
resultante se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó
secuencialmente con ácido cítrico al 5% (2x10 ml), NaHCO_{3}
saturado (2x10 ml) y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se filtró.
Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se
purificó por cromatografía en columna ultra rápida sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc al 80% en hexano, para dar 0,31 g de
N-[2-[5-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-feniloxazol-2-il]etilamino]-2-[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxipiran-4-il)fenoxi]acetamida
en forma de substancia blanca amorfa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300
MHz) \delta 7,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,58 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 6,74 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,7 (m, 1H),
6,48 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 6,0 Hz),
3,79 (m, 4H), 3,13 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,95 (s, 3H), 1,84 (m, 4H).
FABMS m/z = 610 (M+H). HRMS calculado para
C_{31}H_{33}N_{3}O_{7}FS 610,2023. Encontrado 610,2016.
El ensayo de edema en la pata inducido por
carragenina se realizó con los materiales, reactivos y
procedimientos descritos esencialmente por Winter et al., (Proc.
Soc. Exp. Biol.Med., 111, 544 (1962)). Se seleccionaron
ratas Sprague-Dawley de tal forma que en cada grupo
el peso corporal medio fuera lo más homogéneo posible. Las ratas se
dejaron en ayunas con acceso libre al agua durante las 16 horas
previas al ensayo. Las ratas recibieron por vía oral (1 ml)
compuestos suspendidos en vehículo que contenía un 0,5% de
metilcelulosa y un 0,025% de tensioactivo, o sólo vehículo. Una
hora después, se administró una inyección subplantar de 0,1 ml de
solución al 1% de carragenina en solución salina estéril al 0,9% y
se midió el volumen de la pata inyectada con un pletismómetro de
desplazamiento conectado a un transductor de presión con un
indicador digital. Tres horas después de la inyección de la
carragenina, se midió de nuevo el volumen de la pata. Se comparó la
hinchazón media de las patas de un grupo de animales tratados con
el fármaco con la de un grupo de animales tratados con placebo y se
determinó el porcentaje de inhibición de edema (Otterness y Bliven,
Laboratory Models for Testing NSAIDs, en
Non-steroidal Anti-Inflammatory
Drugs, (J. Lombardino, ed.1985)). El % de inhibición muestra el
% de reducción con respecto al volumen de las patas de control
determinado en este procedimiento y los datos de los compuestos
seleccionados de esta invención se resumen en la tabla 1.
| Edema en pata de rata | |
| % Inhibición | |
| a 10 mg/kg de peso corporal | |
| Ejemplo | |
| 3 | 15 |
Los compuestos de esta invención mostraron una
inhibición in vitro de la COX-2. La
actividad de inhibición de COX-2 de los compuestos
de esta invención ilustrada en los ejemplos se determinó por medio
de los siguientes métodos.
Se prepararon COX-1 y
COX-2 recombinantes como se describe por Gierse et
al, [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)].
Se clonó un fragmento de 2,0 kb que contenía la región codificante
de la COX-1 humana o murina o de la
COX-2 humana o murina en un sitio BamH1 del vector
de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para generar
los vectores de transferencia de baculovirus para
COX-1 y COX-2 de una manera similar
al método de D.R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression
Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus
recombinantes se aislaron introduciendo 4 \mug de ADN de vector de
transferencia de baculovirus por medio de transfección en células
de insecto SF9 (2x10^{8}) junto con 200 ng de ADN plasmídico de
baculovirus linealizado por el método de fosfato cálcico. Véase
M.D. Summers y G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus
Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp.
Station Bull. 1555 (1987). Los virus recombinantes se purificaron
por tres vueltas de purificación en placa y se prepararon reservas
de virus de alta concentración (10^{7}-10^{8}
p.f.u/ml). Para la producción a gran escala, se infectaron células
de insecto SF9 en fermentadores de 10 litros (0,5x10^{6}/ml) con
la reserva de baculovirus recombinantes de tal manera que la
multiplicidad de la infección fue de 0,1.
Después de 72 horas, las células se centrifugaron
y el sedimento de células se homogeneizó en Tris/Sacarosa (50 mM:
25%, pH 8,0) que contenía un 1% de
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato
(CHAPS). El homogeneizado se centrifugó a 10.000xG durante 30
minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a -80ºC
antes de ensayarse con respecto a la actividad COX.
La actividad COX se ensayó como PGE_{2}
formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la
prostaglandina liberada. Se incubaron membranas de células de
insecto solubilizadas con CHAPS que contenían la enzima COX
apropiada en un tampón de fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que
contenía epinefrina, fenol y hemo, con la adición de ácido
araquidónico (10 \muM). Los compuestos se
pre-incubaron con la enzima durante
10-20 minutos antes de la adición de ácido
araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la
enzima se interrumpió después de diez minutos a 37ºC/temperatura
ambiente transfiriendo 40 \mul de mezcla de reacción a 160 \mul
de tampón ELISA e indometacina 25 \muM. La PGE_{2} formada se
midió por la tecnología ELISA convencional (Cayman Chemical). Los
resultados se muestran en la tabla II.
La actividad 5-lipoxigenasa
(5-LO) de los compuestos se determinó por la
producción de leucotrieno B4 (LTB4) inducida por el ionóforo de
calcio en sangre humana entera. Se recogió sangre venosa a partir
de donantes humanos sanos usando heparina como anticoagulante. Se
incubaron muestras de sangre humana (0,2 ml de una dilución 1:4 en
medio RPMI 1640) en placas de cultivo de 96 pocillos durante 15
minutos a 37ºC con compuestos de ensayo disueltos en etanol (EtOH;
concentración final < 1%), o vehículo. Típicamente, se examinaron
7 concentraciones de compuestos de ensayo por duplicado. A la
sangre se le añadió A-23187 [Sigma] a una
concentración final de 20 \mug/ml, y las mezclas se incubaron
durante 10 minutos a 37ºC. La reacción se interrumpió poniendo las
muestras en hielo. Las muestras después se centrifugaron a 800 x g
a 4ºC durante 10 minutos para sedimentar las células, y los
sobrenadantes se recuperaron para la cuantificación de LTB4 por
ELISA (Cayman Chemical Co.; sensibilidad 3 pg/ml). Los valores de
IC_{50} se estimaron a partir de un modelo logístico de cuatro
parámetros con dos parámetros fijados, el mínimo (inhibición del 0%)
y el máximo (inhibición del 100%). El valor de IC_{50} es la
concentración que produce una inhibición del 50% entre los valores
fijados del mínimo y el máximo. Los datos se presentan como
CI_{50} media para cada compuesto. Los resultados se muestran en
la tabla II.
| Ejemplo | COX-2 | COX-1 | 5-LO |
| IC_{50} (\muM) | IC_{50} (\muM) | IC_{50} (\muM) | |
| 1 | < 0,1 | 38 | 0,15 |
| 2 | 0,2 | > 10 | 0,05 |
| 3 | < 0,1 | > 100 | 0,02 |
| 4 | < 0,1 | < 0,1 | 14 |
| 5 | < 0,1 | < 0,1 | 17 |
| 6 | < 0,1 | 2,2 | 0,44 |
| 7 | < 0,1 | 3,8 | 0,65 |
| 8 | < 0,1 | 1,3 | 0,3 |
| 9 | 10 | 80 | > 10 |
| 12 | < 0,1 | > 100 | > 10 |
| 14 | < 0,1 | 5,0 | 0,2 |
| 16 | < 0,1 | > 100 | > 10 |
| 17 | 0,5 | > 100 | 9,8 |
| 19 | < 0,1 | 2,3 | > 10 |
| 21 | < 0,1 | 2,6 | > 10 |
| 22 | 1,1 | > 100 | > 10 |
Dentro de esta invención también se incluye una
clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
activos de esta terapia de combinación en asociación con uno o más
excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos y
farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en este
documento materiales "excipientes") y, si se desea, otros
ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente
invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a
tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los
compuestos activos y la composición pueden administrarse, por
ejemplo, por vía oral, intravascular (IV), intraperitoneal,
subcutánea, intramuscular (IM) o tópica.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula dura o blanda, grageas, polvos dispersables, suspensión o
líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se fabrica en
forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad
particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de
dosificación comprimidos o cápsulas.
El ingrediente activo también puede administrarse
por inyección (IV, IM, subcutánea o infusión) como una composición
en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o
agua como vehículo adecuado. El pH de la composición puede
ajustarse, si es necesario, con un ácido, base o solución tampón
adecuada. En la composición también pueden incluirse agentes de
volumen, de dispersión o humectantes, incluyendo manitol y PEG 400.
Una composición parenteral adecuada también puede incluir un
compuesto formulado como una substancia sólida estéril, incluyendo
polvos liofilizados, en viales de inyección. Puede añadirse una
solución acuosa para disolver el compuesto antes de la
inyección.
La cantidad de compuestos terapéuticamente
activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar
un estado de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de
esta invención dependen de una diversidad de factores, incluyendo
la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, la gravedad
de la inflamación o del trastorno relacionado con la inflamación,
la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular
empleado, y por lo tanto pueden variar ampliamente. Las
composiciones de profármacos deben incluir dosis similares a las de
los compuestos parentales. Las composiciones farmacéuticas pueden
contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1
a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a
250 mg y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 60 mg.
Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100
mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,05 y
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente
entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis
diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día.
En el caso de enfermedades de la piel, puede ser
preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta
invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para trastornos de los ojos o de otros tejidos
externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones
preferiblemente se aplican como un gel tópico, pulverización,
pomada o crema, o como un supositorio, que contiene los
ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, un 0,075
a un 30% p/p, preferiblemente de un 0,2 a un 20% p/p y aún más
preferiblemente de un 0,4 a un 15% p/p. Cuando se formulan en una
pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de
pomada parafínica o miscible con agua. Como alternativa, los
ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de
crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la crema
puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol
polihidroxílico tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación
tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejore la
absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la
piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores
de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse mediante un dispositivo transdérmico.
Preferiblemente, la administración tópica se realizará usando un
parche del tipo de depósito y del tipo de membrana porosa o de una
variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se
libera de manera continua desde el depósito o las microcápsulas a
través de una membrana al interior del adhesivo permeable al agente
activo, que está en contacto con la piel o con la mucosa del
receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se
administra un flujo predeterminado y controlado del agente activo
al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de
encapsulación también puede funcionar como membrana. El parche
transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema disolvente
adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica, y
un parche de poliéster.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede prepararse a partir de ingredientes conocidos de
una forma conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un
emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como
con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante
hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como
estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una
grasa. Conjuntamente, el o los emulsionantes con o sin
estabilizador(es) constituyen la denominada cera
emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen
la denominada base emulsionante de pomada que forma la fase oleosa
dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y los
estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la formulación de
la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol
cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y
lauril sulfato sódico, entre otros.
La elección de aceites o grasas adecuados para la
formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas
deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría
de los aceites que probablemente se van a usar en las formulaciones
de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta forma, la crema debe
ser preferiblemente un producto no grasiento, que no manche y
lavable, con una consistencia adecuada para evitar derrames de los
tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de cadena lineal o
ramificada, ésteres de alquilo mono- o dibásicos tales
como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster
de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,
palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres
de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación
dependiendo de las propiedades deseadas. Como alternativa, pueden
usarse lípidos con alto punto de fusión tales como parafina blanda
blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en el ojo incluyen gotas oculares en las que
los ingredientes activos se disuelven o se suspenden en un vehículo
adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para los
ingredientes activos. Preferiblemente, los ingredientes activos
antiinflamatorios están presentes en tales formulaciones en una
concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y
particularmente de aproximadamente un 1,5% p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos
de esta invención de combinación habitualmente se combinan con uno
o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración
indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden
mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de
celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa,
talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio,
sales de sodio y calcio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina,
goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol
polivinílico, y después pueden transformarse en comprimidos o
encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o
comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada
como la que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto
activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para
administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o
suspensiones de inyección isotónicas estériles acuosas o no
acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir
de polvos estériles o gránulos que tienen uno o más de los
vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones
para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico,
cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de
administración se conocen bien y ampliamente en la técnica
farmacéutica.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto
a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no
deben considerarse limitaciones.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que A es un radical seleccionado entre
tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, pirazolilo, ciclopentenil fenilo, y piridilo, donde A
está opcionalmente substituido con un radical seleccionado entre
acilo, halo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
halo-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano,
nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, oxo,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
ciano-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono e
hidroxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
en la que Y es un radical seleccionado entre oxi,
tio, sulfinilo, sulfonilo, alquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono,
alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 20
átomos de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxialquiloxi con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxi-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
hidroxi-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 20 átomos de
carbono-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 10 átomos de
carbono-alcoxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 10 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 10 átomos de
carbono-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
(alquil)oximino con 1 a 10 átomos de
carbono-alquiltio con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
carbonil-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heterocilo, heterociclo-alquilo con 1 a 20 átomos
de carbono, acilo, alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con
1 a 20 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 20 átomos de carbono,
alquiniltio con 2 a 20 átomos de carbono, alqueniloxi con 2 a 20
átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 20 átomos de carbono,
alqueniltioalquilo con 2 a 20 átomos de carbono, alquinilitio con 2
a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquiniloxi con 2 a 20 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 20 átomos de carbono, arilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aril-alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono,
alquilaril con 1 a 20 átomos de carbono-alquiniloxi
con 2 a 20 átomos de carbono, alquilaril con 1 a 20 átomos de
carbono-alqueniloxi con 2 a 20 átomos de carbono,
alquilaril con 1 a 20 átomos de carbono-alquiniltio
con 2 a 20 átomos de carbono, alquilaril con 1 a 20 átomos de
carbono-alqueniltio con 2 a 20 átomos de carbono,
halo-alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con
1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos
de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 2 a 20 átomos de carbono,
heteroariloxi-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroariltio-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroaril-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroaril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroaril-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
heteroariloxi, heteroariltio, ariltio-alquilo con 1
a 20 átomos de carbono, ariloxi-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, haloariloxi-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, aril-alquiltio con 1 a 20 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxiaril con 1 a 10 átomos de carbono-alcoxi con
1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxicarbonilciano con 1 a 20 átomos de
carbono-alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono,
aminocarbonil-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-arilaminocarbonilo,
N,N-di-alquilaminocarbonilo con 1 a
20 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-arilaminocarbonilo,
cicloalquilaminocarbonilo con 3 a 12 átomos de carbono,
heterocicloaminocarbonilo,
carboxi-alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alquilcarbonil con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aril-alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de
carbono, carboxihalo-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alcoxicarbonilhalo con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
aminocarbonilhalo-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alquilaminocarbonilhalo con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
N,N-di-alquilamino con 1 a 20 átomos
de carbono, N-arilamino, N-aril
alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono, N-alquil
con 1 a 20 átomos de
carbono-N-aril-alquilamino
con 1 a 20 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20
átomos de carbono-N-arilamino,
amino-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquilamino con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N,N-di-alquilamino con 1 a 20 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-arilamino-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono,
N-aril-alquilamino con 1 a 20 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-aril-alquilamino
con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-arilamino-alquilo
con 1 a 20 átomos de carbono, amino-alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, amino-alcoxi con 1 a 10 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
amino-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
amino-alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
cicloalquiloxi con 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquiloxi
con 3 a 12 átomos de carbono,cicloalquiltio con 3 a 12 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de
carbono-alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
ariloxi, ariltio, aril-alquiltio con 1 a 20 átomos
de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N,N-di-alquilaminosulfonilo con 1 a
20 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 20 átomos de
carbono-N-arilaminosulfonilo,
en la que Ar se selecciona entre arilo y
heteroarilo, estando Ar opcionalmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto,
amino, nitro, ciano, carbamoílo, alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1
a 20 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
di-alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10
átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo con 1 a 20
átomos de carbono,
N,N-di-alquilcarbamoílo con 1 a 20
átomos de carbono, alcanoilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
ciano-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbamoil-alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono
y
donde R^{1} es uno o más substituyentes
seleccionados entre heterociclo, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de
carbono, cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono y arilo, donde
R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible
con uno o más radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, halo-alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, halo-alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, amino, alquil-amino con 1 a 20 átomos de
carbono, arilamino, nitro, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 20 átomos de carbono, halo, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, y alquiltio con 1 a 20 átomos de
carbono;
donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a
20 átomos de carbono y amino; donde R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un grupo de la
fórmula-B-X-B^{1}
que junto con el átomo de carbono al que están unidos B y B^{1},
definen un anillo con 6 átomos de anillo, donde cada uno de B y
B^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, es alquileno y X es
oxi, pudiendo llevar dicho anillo uno, dos o tres substituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxilo,
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 20 átomos de carbono, y alquiniloxi
con 2 a 20 átomos de carbono;
donde R^{5} se selecciona entre hidroxilo,
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con 1 a 20
átomos de carbono, arilcarboniloxi, carboxilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, acilo y ciano;
donde R^{6} se selecciona entre hidrido,
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, arilo y
aril-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono;
donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a
20 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono, y alquinilo con 2 a 20
átomos de carbono;
donde R^{8} es oximino opcionalmente
substituido con alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; y
donde n es 0 ó 1;
\newpage
donde heteroarilo significa grupos heterocíclicos
insaturados de 5 ó 6 miembros; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Compuesto de la reivindicación 1, donde A es
un radical seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo,
ciclopentenilo, fenilo y piridilo, donde A está opcionalmente
substituido con un radical seleccionado entre acilo, halo, alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, minocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos
de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo
con 1 a 6 átomos de carbono; en la que Y es un radical seleccionado
entre oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, alquiloxi con 1 a 10 átomos
de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiltiolalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, heterociclo de 5 o 6 miembros,
heterociclo-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
acilo, alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a
6 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniltioalquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquilniltioalquilo con 2 a 10 átomos de carbono, alqueniloxialquilo
con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a 10 átomos
de carbono, fenilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2
a 6 átomos de carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilarilalqueniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilarilalquiniltio con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilarilalqueniltio con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilaminocarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
heteroaril-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, heteroariloxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, heteroaril-tioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, heteroaril-alquiltioalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, heteroaril-alquiltio con 1 a 6
átomos de carbono, heteroariloxi inferior, heteroariltio inferior,
aril-tioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
ariloxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alquiltioalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxiaralcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilcianoalquenilo con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonil-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
N-alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-fenilaminocarbonilo,
N,N-di-alquilaminoacarbonilo con 1
a 6 átomos de carbono, N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-rilaminocarbonilo,
cicloalquilaminocarbonilo con 3 a 8 átomos de carbono,
heterocicloaminocarbonilo,
carboxi-alquilaminocarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilcarbonilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo con 1 a 6
átomos de carbono, haloaril-alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, carboxi-haloalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alcoxicarbonilhaloalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, aminocarbonil-haloalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquilaminocarbonilhaloalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, N-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
N,N-di-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, N-fenilamino,
N-aril-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-aralquilamino,
N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-arilamino, aminoalquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo
con 1 a 6 átomos de carbono,
N,N-di-alquilaminoalquilo con 1 a 6
átomos de carbono,
N-arilamino-alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono,
N-aril-alquilaminoalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil con 1 a 6 átomos de
carbono-N-arilaminoalquilo,
amino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquiloxi con
3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiltio con 3 a 8 átomos de
carbono, cicloalquilalquiltio con 3 a 8 átomos de carbono,
feniloxi, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
feniltio, aril-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-arilaminosulfonilo inferior, arilsulfonilo
inferior, N,
N-di-alquilaminosulfonilo con 1 a 6
átomos de carbono, N-alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono-N-arilaminosulfonilo,
donde Ar se selecciona entre arilo seleccionado
entre fenilo, bifenilo y naftilo, y heteroarilo de 5 y 6 miembros,
donde Ar está opcionalmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto, amino,
nitro, ciano, carbamoílo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con
1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo con 1 a 6 átomos de carbono,
N,N-dialquilcarbamoílo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcanoilamino inferior, cianoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
carbamoil-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo con
3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con 4 a 8 átomos de carbono
y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde
R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible
con uno o más radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
fenilamino, nitro, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono y alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono; donde
R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y
amino; donde R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un grupo de la
fórmula
-B-X-B^{1}-
que junto con el átomo de carbono al que están unidos B y B^{1}
definen un anillo con 6 átomos de anillo, donde cada uno de B y
B^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, es alquileno y X es
oxi, pudiendo llevar dicho anillo uno, dos o tres substituyentes
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxilo,
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, y alquiniloxi con
2 a 6 átomos de carbono; donde R^{5} se selecciona entre
hidroxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con
1 a 10 átomos de carbono, fenilcarboniloxi, carboxilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, acilo inferior, y
ciano; donde R^{6} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, fenilo y aril-alquilo con 1 a 10
átomos de carbono; donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1
a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo con 2 a 10
átomos de carbono; donde R^{8} es oximino opcionalmente
substituido con alquilo; y donde n es 0 ó 1; o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Compuesto de la reivindicación 2, donde A es
un radical seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo,
ciclopentenilo, fenilo y piridilo, donde A está opcionalmente
substituido con un radical seleccionado entre acilo, halo, alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, cianoalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, e hidroxialquilo
con 1 a 6 átomos de carbono; en la que Y es un radical seleccionado
entre oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, alquiloxi con 1 a 10 átomos
de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, (alquil)
con 1 a 6 átomos de carbono-oximinoalcoxialquilo,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo
con 1 a 10 átomos de carbono, heterociclo de 5 ó 6 miembros,
cicloalquenilo con 3 a 8 átomos de carbono,
heterociclo-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
acilo, alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a
6 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniltioalquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniltioalquilo con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxialquilo
con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a 6 átomos de
carbono, fenilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo con 1
a 10 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilarilalquiniltio con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilaminocarbonilalquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
aril-tioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
ariloxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alquiltioalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonil-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-fenilaminocarbonilo, alquilcarbonilalquilo con 1 a
10 átomos de carbono, N-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, N-fenilamino,
N-aril-alquilamino con 1 a 6 átomos
de carbono, aminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-arilamino-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono,
N-aril-alquilaminoalquilo con 1 a 6
átomos de carbono, amino-alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, amino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono,amino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
amino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquiloxi
con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiltio con 3 a 8 átomos de
carbono, cicloalquilalquiltio con 3 a 8 átomos de carbono,
feniloxi, feniltio, aril-alquiltio con 1 a 6 átomos
de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo,
N-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo, oximino,
donde Ar se selecciona entre arilo seleccionado
entre fenilo, bifenilo y naftilo, y heteroarilo de 5 y 6 miembros,
donde Ar está opcionalmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, mercapto, amino,
nitro, ciano, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a
6 átomos de carbono,
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, y arilo
seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está
opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más
radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, amino, nitro, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono, y alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono; donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a 10
átomos de carbono y amino; donde R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un anillo de tetrahidropirano que puede llevar uno,
dos o tres substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados entre hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{5} se selecciona
entre hidroxilo y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{6}
se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo y aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
y donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono y alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono; o una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Compuesto de la reivindicación 3, donde A es
un radical seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo,
fenilo y piridilo, donde A está opcionalmente substituido con un
radical seleccionado entre acilo, halo, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, oxo, ciano,
carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 6
átomos de carbono; donde Y es un radical seleccionado entre oxi,
tio, sulfinilo, sulfonilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros, alquiloxi
con 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi, ariltio, heterociclooxi de 5
o 6 miembros, aril-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, aril-alquiloxi con 1 a 10 átomos de
carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a
6 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxialquilo con 2 a 10 átomos de carbono, alqueniloxi con 2
a 6 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquiloxialquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, alquiltioalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono,
y
donde Ar se selecciona entre fenilo, tienilo,
oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo y piridilo, estando Ar opcionalmente
substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre halo,
hidroxilo, mercapto, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono,
y
donde R^{1} es al menos un substituyente
seleccionado entre tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
ciclopentenilo, piridilo y fenilo, donde R^{1} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxialquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, nitro, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo,
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono; donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a 10
átomos de carbono y amino; donde R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un anillo de tetrahidropirano que puede llevar uno,
dos o tres substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados entre hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{5} se selecciona
entre hidroxilo y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{6}
se selecciona entre hidrido y alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
y donde R^{7} se selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Compuesto de la reivindicación 4, donde A es
un radical seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo,
triazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo,
fenilo y piridilo, donde A está opcionalmente substituido con un
radical seleccionado entre acilo, flúor, cloro, bromo, metilo,
trifluorometilo, oxo, ciano, carboxilo, metoxi, aminocarbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, carboxipropilo e
hidroximetilo; donde Y es un radical seleccionado entre oxi,
metiloxi, etiloxi, propiloxi, metiltio,
(Z)-1-propeniloxi,
(E)-2-propeniloxi,
(Z)-2-propeniloxi,
(E)-1-propeniloxi,
(Z)-1-propeniloximetilo,
(E)-2-propeniloximetilo,
(Z)-2-propeniloximetilo,
(E)-1-propeniloximetilo,
1-propiniloxi, 2-propiniloxi,
1-propiniltio, 2-propiniltio,
hidroximetiloxi, 1-hidroxietiloxi,
2-hidroxipropiloxi, hidroximetiloximetilo,
1-hidroxietiloximetilo,
2-hidroxipropiloximetilo, metiloximetilo,
etiloximetilo, propiloximetilo,
1-propiniloximetilo, oximinometiloxi,
oximinometiloximetilo, (metil)oximinometiloxi,
(metil)oximinometiloximetilo, triazolilmetiloxi,
triazolilmetiloximetilo, 1-(metoxicarbonil)etilo,
metiltiometilo, etiltiometilo, metilfenilpropiniloxi,
N-etil-N-metilaminocarbonilmetiloxi,
N-etil-N-metilaminoetiloxi,
carbonilmetiloxi, carbonilbutiloxi y carbonilmetiloximetilo; donde
Ar se selecciona entre tienilo, piridilo, tiazolilo y fenilo,
estando Ar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, mercapto,
metilo, metoxi, y
donde R^{1} se selecciona entre tienilo,
oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, piridilo y fenilo, donde R^{1} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre metilo, trifluorometilo, hidroxilo,
hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, metoximetilo, flúor, cloro,
bromo, metoxi y metiltio; donde R^{2} es metilo o amino; donde
R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo de tetrahidropirano
que puede llevar uno, dos o tres substituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, metilo y
metoxi; y donde R^{5} se selecciona entre hidroxilo y metoxi; o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Compuesto de la reivindicación 5, seleccionado
entre compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo
compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)oximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)tiometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
7. Un compuesto de fórmula II
donde A es un substituyente de anillo
seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo,
fenilo y piridilo; donde A está opcionalmente substituido con un
radical seleccionado entre acilo, halo, hidroxilo, alquilo con 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, oxo,
ciano, nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 6
átomos de
carbono;
donde Y es un radical seleccionado entre oxi,
tio, sulfinilo, sulfonilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros, alquiloxi
con 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi, ariltio,
ciclo-alquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono,
heterociclooxi de 5 ó 6 miembros, aril-alquiltio
con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquiloxi con 1 a
10 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi con 2 a 8 átomos de carbono, alquiniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniltio con 2 a 6
átomos de carbono, alqueniloxialquilo con 2 a 6 átomos de carbono,
alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquiltioalquilo con
1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxialquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
di-alquilaminoalquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, di-alquilaminocarbonilalquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono y
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
donde R^{1} es un substituyente seleccionado
entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo con 3 a 8 átomos
de carbono, cicloalquenilo con 4 a 8 átomos de carbono, y arilo
seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está
opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o
más radicales seleccionados entre alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
fenilamino, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono y alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono;
donde R^{2} se selecciona entre alquilo con 1 a
10 átomos de carbono y amino;
donde R^{9} es uno o dos substituyentes
seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, nitro, ciano,
carbamoílo, alquilo, alqueniloxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino,
haloalquilo, alcoxicarbonilo, N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo, alcanoilamino, cianoalcoxi,
carbamoilalcoxi y alcoxicarbonilalcoxi; y
donde R^{10} se selecciona entre hidrido,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcanoílo y benzoílo
opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado entre
halo, alquilo y alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Compuesto de la reivindicación 7, donde A es
un substituyente de anillo seleccionado entre tienilo, furilo,
pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazolilo,
ciclopentenilo, fenilo y piridilo; donde A está opcionalmente
substituido con un radical seleccionado entre acilo, halo,
hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos
de carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo
con 1 a 6 átomos de carbono; donde Y es un radical seleccionado
entre oxi, heterociclo de 5 ó 6 miembros,
heterociclo-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio con 1 a
6 átomos de carbono, alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxialquilo con 2 a
6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniltio con 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxialquilo con 2 a
6 átomos de carbono, alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, (alquil)oximinoalquiltioalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltio con 1 a 6 átomos de
carbono, carbonil-alquiltioalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, alquilarilalquiniloxi con 1 a 10 átomos de carbono,
di-alquilaminocarbonilalquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquiloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
oximino-alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
(alquil)oximinoalcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carbonil-alquiloxi con 1 a 10 átomos de carbono y
carbonil-alquiloxialquilo con 1 a 10 átomos de
carbono; donde R^{1} es fenilo opcionalmente substituido en una
posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, hidroxilo, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
halo y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; donde R^{2} se
selecciona entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y amino; donde
R^{9} es uno o dos substituyentes seleccionados entre halo,
hidroxilo, amino, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1
a 6 átomos de carbono; y
donde R^{10} se selecciona entre hidrido y
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, donde A
es un radical seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ciclopentenilo, fenilo y
piridilo; donde A está opcionalmente substituido con un radical
seleccionado entre formilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo,
etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo,
dicloropropilo, oxo, ciano, nitro, carboxilo, metoxi, etoxi,
propoxi, n-butoxi, pentoxi, hexiloxi, metilenodioxi,
aminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo,
carboxietilo, cianometilo, e hidroximetilo; donde Y es un radical
seleccionado entre oxi, metiloxi, etiloxi, propiloxi, metiltio,
(Z)-1-propeniloxi,
(E)-2-propeniloxi,
(Z)-2-propeniloxi,
(E)-1-propeniloxi,
(Z)-1-propeniloximetilo,
(E)-2-propeniloximetilo,
(Z)-2-propeniloximetilo,
(E)-1-propeniloximetilo,
1-propiniloxi, 2-propiniloxi,
1-propiniltio, 2-propiniltio,
hidroximetiloxi, 1-hidroxietiloxi,
2-hidroxipropiloxi, hidroximetiloximetilo,
1-hidroxietiloximetilo,
2-hidroxipropiloximetilo, metiloximetilo,
etiloximetilo, propiloximetilo,
1-propiniloximetilo, hidroximetiltio,
1-hidroxietiltio,
2-hidroxipropiltio, hidroximetiltiometilo,
1-hidroxietiltiometilo,
2-hidroxipropiltiometilo, oximinometiltio,
oximinometiltiometilo, (metil)oximinometiltio,
(metil)oximinometiltiometilo, triazolilmetiloxi,
triazolilmetiloximetilo, carbonilmetiltio, carbonilbutiltio,
carbonilmetiltiometilo, oximinometiloxi, oximinometiloximetilo,
(metil)oximinometiloxi, metiltiometilo,
(metil)oximinometiloximetilo, etiltiometilo,
1-(metoxicarbonil)etilo, metilfenilpropiniloxi,
N-etil-N-metilaminocarbonilmetiloxi,
N-etil-N-metilaminoetiloxi,
triazolilo, carbonilmetiloxi, carbonilbutiloxi y
carbonilmetiloximetilo; donde R^{1} es fenilo opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo,
flúor, dicloropropilo, hidroxilo, hidroximetilo, cloro, bromo,
metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y
hexiloxi; donde R^{2} se selecciona entre metilo y amino; donde
R^{9} es uno o dos substituyentes seleccionados entre flúor,
cloro, bromo, hidroxilo, amino, metilo, etilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi,
etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y hexiloxi; y
donde R^{10} se selecciona entre hidrido y metilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1-9, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
11. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la reivindicación 1-9, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento
para tratar una afección que se beneficia de la inhibición de la
5-lipoxigenasa, la ciclooxigenasa-2
o tanto la 5-lipoxigenasa como la
ciclooxigenasa-2.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la afección es una inflamación o un trastorno asociado con
una inflamación.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde la afección es una inflamación.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde la afección es un trastorno asociado con una inflamación.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde el trastorno asociado con la inflamación es artritis.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde el trastorno asociado con la inflamación es dolor.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde el trastorno asociado con la inflamación es fiebre.
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