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ES2202454T3 - Uso de un agente equilibrante para acidos grasos insaturados omega-3 y omega-6. - Google Patents

Uso de un agente equilibrante para acidos grasos insaturados omega-3 y omega-6.

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Publication number
ES2202454T3
ES2202454T3 ES96922229T ES96922229T ES2202454T3 ES 2202454 T3 ES2202454 T3 ES 2202454T3 ES 96922229 T ES96922229 T ES 96922229T ES 96922229 T ES96922229 T ES 96922229T ES 2202454 T3 ES2202454 T3 ES 2202454T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
omega
acid
fatty acids
group
derivative
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES96922229T
Other languages
English (en)
Inventor
Osamu Igarashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
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Publication of ES2202454T3 publication Critical patent/ES2202454T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PRESENTA UNA COMPOSICION DE MODIFICACION DE EQUILIBRIO DE UN ACIDO GRASO NO SATURADO OMEGA-3/OMEGA-6 CUYO INGREDIENTE ACTIVO ES UN DERIVADO DE OCTANO DE DIOAXOBICLO (3.3.0) REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (1). EN LA QUE, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,4}, R{SUP,5}, Y R{SUP,6} SON, RESPECTIVA E INDEPENDIENTEMENTE, UN ATOMO DE HIDROGENO O GRUPO ALQUILICO QUE TIENE 1-3 ATOMOS DE CARBONO, O R{SUP,1} Y R{SUP,2} Y/O R{SUP,4} Y R{SUP,5} REPRESENTAN EN CONJUNTO UN GRUPO METILENO O UN GRUPO ETILENO, Y N, M Y L REPRESENTAN 0 O 1.

Description

Uso de un agente equilibrante para ácidos grasos insaturados omega-3 y omega-6.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de un modificador del equilibrio de los ácidos grasos insaturados
omega-6/omega-3 cuyo ingrediente activo es un derivado del dioxabiciclo(3.3.0)octano.
Antecedentes de la técnica
Puesto que los ácidos grasos poliinsaturados son ácidos grasos esenciales, ha sido motivo de discusión la cantidad que se debe ingerir para satisfacer la cantidad requerida desde un punto de vista nutricional. En la actualidad, sin embargo, puesto que la cantidad que se ingiere es suficiente, se ha enfocado la atención sobre los efectos de la reducción de los lípidos en suero, lo que ha llevado a una situación en la que el énfasis se pone sobre la relación de los ácidos grasos insaturados frente a los ácidos grasos saturados de las grasas ingeridas. Por otro lado, existen dos series representativas de ácidos grasos insaturados, esto es los omega-3 y los omega-6 (omega indica el número de átomos de carbono desde el grupo metilo terminal del ácido graso hasta el átomo de carbono en el que se localiza el primer doble enlace). Recientemente, se ha llegado a poner un énfasis creciente sobre la relación de estos ácidos grasos omega-6 frente a los ácidos grasos omega-3.
Aunque ha sido confirmado que diferentes ácidos grasos tales como los ácidos grasos omega-6, que incluyen el ácido linoleico, el ácido dihomo-\gamma-linolénico y el ácido araquidónico, y los ácidos grasos omega-3, que incluyen el ácido \alpha-linolénico, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico, presentan diferentes acciones fisiológicas, al mismo tiempo, lo que es importante es que cada una de estas dos series de ácidos grasos insaturados tiene mutuamente un potente efecto sobre la acción fisiológica de la otra, así como que ninguna de estas series de ácidos grasos pueden ser biosintetizadas en el cuerpo, ambas series no son intercambiables, y la relación de los ácidos grasos insaturados omega-3 y omega-6 en el cuerpo refleja la de la dieta.
A la vista de estas circunstancias, la publicación de la patente japonesa sin examinar, Nº 3-53869 describe un alimento en el que su composición de ácidos grasos está ajustada de tal forma que la relación de los ácidos grasos omega-3 a los ácidos grasos omega-6 es de 1:1 a 1:5. En la revisión de los requerimientos nutricionales japoneses de 1994 (Japanese Ministry of Health and Welfare, 5th revision of Japanese Nutritional Requeriments, pp. 56-58, 1994), se establece que la relación preferible de los ácidos grasos insaturados omega-6 a los ácidos grasos insaturados omega-3 es 4:1. Sin embargo, es difícil durante la vida cotidiana ingerir solamente alimentos en los que esté ajustada la relación de los ácidos grasos omega-6 y omega-3, y es esencialmente difícil acordarse constantemente de la relación a ingerir de los ácidos grasos insaturados omega-6 y omega-3.
Además, puesto que la dieta japonesa ha sido occidentalizada recientemente, ha habido un considerable aumento de las oportunidades de consumir comidas preparadas principalmente con carne lo que resulta en un aumento de la ingestión de ácidos grasos omega-6 en comparación con los ácidos grasos omega-3. Debido a esta tendencia, ha habido un importante aumento en la tasa de mortalidad debido a las enfermedades arterioscleróticas tales como infarto de miocardio y trombosis cerebral. Para mejorar esta situación, se han desarrollado alimentos y suplementos nutricionales a los que se han añadido ácidos grasos insaturados omega-3 tales como el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico concentrados a altas concentraciones. Sin embargo, considerando los hábitos alimenticios reales, es virtualmente imposible consumir solamente un tipo de ácido graso. En particular, es peligroso ingerir grandes cantidades de uno sólo de estos tipos de ácidos grasos insaturados teniendo en cuenta las funciones fisiológicas de los ácidos grasos insaturados omega-3 y omega-6.
De este modo, los ejemplos de trastornos metabólicos que se cree que aparecen debido a la ingestión de grandes cantidades de ácidos grasos insaturados omega-6 incluyen: (1) alteración en el equilibrio de la producción de eicosanoides (promoción de la formación de trombos, arteriosclerosis y reacciones alérgicas), (2) formación acelerada de cálculos biliares, (3) promoción del crecimiento de células cancerosas (incluyendo cáncer de mama y cáncer de colon), y (4) inmunodepresión y reducción de la función fagocítica. Además, los ejemplos de trastornos metabólicos que se cree que aparecen acompañando a la ingestión excesiva de ácidos grasos insaturados omega-3 (y en particular aceite de pescado que contiene ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico) incluyen: (1) necrosis miocárdica, (2) trastornos hepáticos e insuficiencia hepática, (3) aumento de la sensibilidad a las catecolaminas, y (4) lipidosis miocárdica causada por ácidos monoénicos de cadena larga, aumento del tiempo de hemorragia, y mayor susceptibilidad a la hemorragia y dificultades de coagulación debidas a la reducción de los niveles de plaquetas.
Como se ha descrito antes, cuando se hace referencia a los ácidos grasos insaturados, no es apropiado referirse únicamente a los ácidos grasos de la serie omega-6 o de la serie omega-3. Para mantener la homeostasis corporal
y evitar enfermedades la relación de ingestión de los ácidos grasos insaturados de las series omega-6 y omega-3 dentro de los ácidos grasos insaturados ingeridos debe estar equilibrada. Además, aquellos ácidos grasos insaturados
omega-6 que se pueden obtener de una dieta normal comprenden principalmente ácido linoleico, mientras que la mayoría de los ácidos grasos insaturados omega-3 son ácido \alpha-linolénico o ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico procedentes del aceite de pescado. El documento EP-A- 0 519 673 describe un aditivo alimentario que comprende un derivado del dioxabiciclo(3.3.0)octano y un antioxidante. Dicho aditivo alimentario controla in vivo el metabolismo de los ácidos grasos y aumenta el ácido dihomo-\gamma-linolénico y sus eicosanoides.
Puesto que se sabe que el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico inhiben la conversión del ácido linoleico a ácido dihomo-\gamma-linolénico y ácido araquidónico (precursores de los eicosanoides omega-6), el equilibrio de estos ácidos grasos insaturados tiene un efecto sobre la composición de los ácidos grasos corporales, cuyo efecto es mayor que el de la verdadera relación de consumo de los mismos. Por tanto, es extremadamente difícil determinar la relación entre su ingestión y su cantidad teniendo en cuenta la dinámica corporal. Por tanto, existe un gran deseo de desarrollar una sustancia segura que ajuste adecuadamente la relación de los ácidos grasos insaturados omega-6 y los ácidos grasos insaturados omega-3 en el cuerpo para mantener la homeostasis corporal así como para evitar enfermedades.
Descripción de la invención
Así pues, la presente invención proporciona el uso de un modificador del equilibrio de los ácidos grasos insaturados omega-6/omega-3 cuyo ingrediente activo es un derivado del dioxabiciclo(3.3.0)octano.
Como resultado de diferentes investigaciones para alcanzar el objetivo mencionado de la presente invención, se ha encontrado en la presente invención que los derivados del dioxabiciclo(3.3.0)octano obtenidos por aislamiento a partir de semillas de sésamo, aceite de sésamo y sub-productos del proceso de fabricación del aceite de sésamo o por síntesis tienen el efecto de modificar el equilibrio de los ácidos grasos insaturados omega-6 y omega-3, a la vez que tienen también un alto grado de seguridad, con lo que llevan a la culminación de la presente invención.
Así pues, la presente invención proporciona el uso de un modificador del equilibrio de los ácidos grasos insaturados omega-6/omega-3, cuyo ingrediente activo es el derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano, representado por la siguiente fórmula general (I):
1
(en la que, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son respectivamente e independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{1} y R^{2} y/o R^{4} y R^{5} juntos, representan un grupo metileno o un grupo etileno, y n, m y l representan 0 ó 1).
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra las proporciones de los ácidos grasos insaturados omega-3 y de los ácidos grasos insaturados omega-6 en el hígado, pulmón, corazón, riñones y cerebro de ratas Wistar machos, alimentadas con ácido linoleico, ácido \alpha-linolénico o ácido eicosapentaenoico con y sin una mezcla de sesamina y episesamina.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra las proporciones de los ácidos grasos insaturados omega-3 y omega-6 en el hígado, pulmón, corazón, riñones y cerebro de ratas Wistar machos alimentadas con ácido linoleico o ácido araquidónico con y sin una mezcla de sesamina y episesamina.
Explicación detallada
El derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano que es el ingrediente activo de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):
1
(en la que, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son respectivamente e independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{1} y R^{2} y/o R^{4} y R^{5} juntos, representan un grupo metileno o un grupo etileno, y n, m y l representan 0 ó 1). Aquí, los ejemplos de un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo y grupo isopropilo.
Además, los ejemplos específicos de estos compuestos incluyen sesamina, sesaminol, episesamina, episesaminol, sesamolina, 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, 2,6-bis-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3, 7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, y 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenoxi)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano. Estos compuestos pueden estar en forma de glucósidos, y las sustancias ópticamente activas y los isómeros se incluyen también en la invención de la presente solicitud.
En la presente invención, los derivados de dioxabiciclo(3.3.0)octano mencionados (que se denominan derivados de la presente invención) se pueden usar solos o en combinación de dos o más. Además, en la presente invención, los derivados de la presente invención, no se limitan a los productos de purificación altamente puros, sino que se pueden usar también sustancias que contienen los derivados de la presente invención que se obtienen de sustancias naturales que contienen el derivado de la presente invención así como sustancias obtenidas por procedimientos de aislamiento tales como destilación por vapor de agua y destilación molecular (por ejemplo, los métodos descritos en la publicación de la patente japonesa examinada, Nº 7-25764 y en la publicación de la patente japonesa sin examinar, Nº 6-169784). Los ejemplos de sustancias naturales que contienen el derivado de la presente invención incluyen aceite de sésamo, sub-productos de los procesos de fabricación del aceite de sésamo (por ejemplo, sedimentos desgrasados de las semillas de sésamo y espuma desodorizada de aceite de sésamo), semillas de sésamo, Gokahi, Yoboku, Hakka Juhi, Hihutsu, Saishin o cultivos obtenidos cultivando células reproductoras derivadas de la planta de sésamo (publicación de la patente japonesa sin examinar, Nº 63-207389).
Además, el compuesto que contiene los derivados de la presente invención debe contener al menos 0,2% en peso, preferiblemente al menos 2,0% en peso, y más preferiblemente al menos 10,0% en peso de los derivados de la presente invención, y más particularmente, el contenido total de sesamina, episesamina, sesaminol, episesaminol y sesamolina, debe ser al menos 0,1% en peso, preferiblemente al menos 1,0% en peso, y más preferiblemente al menos 5,0% en peso.
Por ejemplo, para obtener un producto que contiene los derivados usados en la presente invención por extracción del aceite de sésamo, dicho producto se puede extraer y concentrar usando diferentes disolventes orgánicos que son sustancialmente inmiscibles con el aceite de sésamo, y que son capaces de extraer y disolver el derivado usado en la presente invención (por ejemplo, acetona, metiletilcetona, dietilcetona, metanol y etanol). Un ejemplo de un método para obtener el producto que contiene el derivado usado en la presente invención, incluye mezclar uniformemente aceite de sésamo con cualquiera de los disolventes mencionados antes, dejando estar en reposo la mezcla a baja temperatura, realizando la separación de las fases de acuerdo con los métodos rutinarios tales como separación por centrifugación, y separación del disolvente por destilación de la fracción del disolvente. Más específicamente, después de disolver el aceite de sésamo en 2 a 10 volúmenes, y preferiblemente en 6 a 8 volúmenes de acetona, se deja estar la solución en reposo durante la noche a -80ºC, el componente oleoso resultante forma un precipitado, y la acetona se separa del filtrado obtenido por filtración para obtener un extracto que tiene como su principal ingrediente el derivado usado en la presente invención.
Además, otro método para obtener un producto que contiene el derivado usado en la presente invención, comprende mezclar aceite de sésamo con metanol caliente o etanol caliente, dejando estar en reposo la mezcla a temperatura ambiente, y separando el disolvente por destilación de la fracción del disolvente. Más específicamente, después de mezclar vigorosamente aceite de sésamo con 2 a 10 volúmenes, y preferiblemente con 5 a 7 volúmenes de metanol caliente (50ºC o más) o etanol caliente (50ºC o más), se realiza la separación de las fases de acuerdo con los métodos rutinarios tales como dejar estar en reposo la mezcla a temperatura ambiente, o por separación por centrifugación, y el disolvente se separa por destilación de la fracción del disolvente, para obtener un extracto que tiene como su principal ingrediente el derivado usado en la presente invención. Por otra parte, también se puede obtener el extracto utilizando la extracción super-crítica por gas. El aceite de sésamo a ser utilizado puede ser un producto final o cualquiera de los productos crudos del proceso de producción de aceite de sésamo antes de la etapa de descoloración.
Además, para obtener un producto que contiene el derivado usado en la presente invención por extracción a partir de las semillas de sésamo o de los productos desgrasados de las semillas de sésamo (contenido en aceite residual: 8 a 10%), después de triturar las semillas de sésamo o los productos desgrasados según sea necesario, se puede realizar la extracción de acuerdo con los métodos rutinarios usando cualquier disolvente tal como los mismos disolventes usados en la extracción del aceite de sésamo que se han descrito antes. Después de separar el residuo de la extracción, se separa el disolvente del líquido del extracto por evaporación etc., para obtener el extracto.
Para obtener el derivado usado en la presente invención, se puede aislar el compuesto deseado a partir de un producto que contiene el derivado usado en la presente invención separado según los métodos descritos antes, por tratamiento de acuerdo con métodos rutinarios tales como cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta resolución, recristalización, destilación y cromatografía de distribución por intercambio líquido-líquido.
Más específicamente, después de fraccionar el extracto mencionado antes con una cromatografía de líquidos de alta resolución, usando una columna de fase reversa (5C_{18}) y metanol/agua (60:40) como eluyente, y después de separar el disolvente por destilación, se recristalizan los cristales resultantes con etanol para obtener un derivado de la presente invención tal como sesamina, sesaminol, episesamina, episesaminol, sesamolina, 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, 2,6-bis-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7- dioxabiciclo(3.3.0)octano, y 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4- hidroxifenoxi)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano. Además, los métodos para obtener y purificar el derivado de la presente invención y los productos que contienen dicho derivado no se limitan a los descritos anteriormente.
Adicionalmente, el derivado usado en la presente invención, se puede obtener también por síntesis de acuerdo con métodos rutinarios.
Por ejemplo, la sesamina y la episesamina se pueden sintetizar con el método de Beroza et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 1242 (1956)), el pinorresinol (R^{1} = R^{4}= H, R^{2} = R^{5} = CH_{3} y n = m = l = 0 en la fórmula general (I)) se puede sintetizar con el método de Freundenberg et al. (Chem. Ber., 86, 1157 (1953)), y el silingarresinol (R^{1} = R^{4} = H, R^{2} = R^{3} = R^{5} = R^{6} = CH_{3}, n= 0 y m = l = 1 en la fórmula general (I)) se puede sintetizar con el método de Freundenberg et al. (Chem. Ber., 86, 16 (1955)).
Por otra parte, el derivado usado en la presente invención se puede usar en combinación con un antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes incluyen los antioxidantes naturales tales como tocoferoles, derivados de flavonas, filodulcinas, ácido kójico, derivados del ácido gálico, catequinas, ácido fukinólico, gosipol, dderivados d pirazina, sesamol, guayacol, resina de guayaco, ácido p-cumálico, ácido nordihidroguayarético, esteroles, terpenos, bases del ácido nucleico y carotenoides, o antioxidantes sintéticos representados por butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroquinona monoterciaria (TBHQ) y 4-hidroximetil-2,6-di-terc-butilfenol (HMBP).
Entre los antioxidantes mencionados antes, son preferibles los tocoferoles, ejemplos de los cuales incluyen
\alpha-tocoferol, \beta-tocoferol, \gamma-tocoferol, \delta-tocoferol, \varepsilon-tocoferol, \xi-tocoferol, \eta-tocoferol y ésteres de tocoferol (por ejemplo, acetato de tocoferol). Por otra parte, los ejemplos de carotenoides incluyen \beta-caroteno, cantaxantina y astaxantina.
Aunque no hay restricciones particulares sobre la relación de mezcla del derivado de la presente invención y el antioxidante, son deseables de 0,001 a 1000 partes en peso del antioxidante por 1 parte en peso del derivado de la presente invención. Por otra parte, es preferible un intervalo de 0,01 a 100 partes en peso, y es más preferible un intervalo de 0,1 a 100 partes en peso.
En la presente invención, "equilibrio de los ácidos grasos insaturados omega-6/omega-3" o simplemente "equilibrio" se refiere a la relación entre los ácidos grasos insaturados omega-3 y los ácidos grasos instaurados omega-6 en el cuerpo. Por ejemplo, la relación entre los ácidos grasos instaurados omega-3 y los ácidos grasos instaurados omega-6 en el hígado o en el suero, se puede usar como un indicador. Aquí, los ácidos grasos instaurados omega-3
se refieren al ácido 9,12,15-octadecatrienoico (denominado también ácido \alpha-linolénico "LLA"), al ácido 6,9,12,15-
octadecatetraenoico, al ácido 8,11,14,17-eicosatetraenoico, al ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (denominado también "EPA"), al ácido 7,10,13,16,19-docosapentaenoico y al ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (denominado también "DHA"), mientras que los ácidos grasos instaurados omega-6 se refieren al ácido 9,12-octadecadienoico (ácido linoleico), al ácido 6,9,12-octadecatrienoico (denominado también ácido \gamma-linolénico "GLA"), al ácido 8,11,14-eicosatrienoico (denominado también ácido dihomo-\gamma-linolénico "DGLA") y al ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (denominado también ácido araquidónico "AA").
Además, la "modificación del equilibrio" se refiere a la acción de recuperar el equilibrio, destruido por la excesiva ingestión de ácidos grasos instaurados omega-3 o de ácidos grasos instaurados omega-6, hasta el equilibrio normal a ser mantenido inherentemente en el cuerpo. El equilibrio normal a ser mantenido inherentemente en el cuerpo se refiere al equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-3 y de los ácidos grasos instaurados omega-6 en el cuerpo cuando los ácidos grasos instaurados omega-6 (n-6) y los ácidos grasos instaurados omega-3 (n-3) se ingieren en una relación de n-6/n-3 = 1 a 5 y preferiblemente de 2 a 4. Por ejemplo, el equilibrio en el hígado es n-6/n-3 = 1 a 6 y preferiblemente de 2 a 5. Sin embargo, este equilibrio no se limita siempre a estos valores debido a la presencia de diferencias individuales.
\newpage
Se cree que esta modificación del equilibrio se realiza reduciendo el nivel de los ácidos grasos instaurados omega-3 que ha subido por encima del valor normal y elevando el nivel de los ácidos grasos instaurados omega-6 que ha caído por debajo del valor normal, debido a la ingestión de una dieta o alimentos naturales etc., ricos en ácidos grasos instaurados omega-3. Además, se cree que esta modificación del equilibrio se realiza reduciendo significativamente el nivel de los ácidos grasos instaurados omega-6 que ha subido por encima del valor normal e inhibiendo un significativo descenso en el nivel de los ácidos grasos instaurados omega-3 por debajo del valor normal, debido a la ingestión de una dieta o alimentos naturales etc., ricos en ácidos grasos instaurados omega-6. La acción modificadora producida por el ingrediente activo usado en la presente invención, se demuestra más efectivamente cuando los productos finales en el cuerpo, tales como EPA y DHA o DGLA y AA, se ingieren en exceso.
Por tanto, el modificador del equilibrio usado en la presente invención es más efectivo en personas que consumen una dieta rica en pescado o carne, y en personas que consumen alimentos cargados con ácidos grasos instaurados omega-3 y/o ácidos grasos instaurados omega-6. Cuando el consumo de pescado o de carne tiende a estar desequilibrado regularmente, el modificador del equilibrio usado en la presente invención se puede tomar o ingerir antes, después o durante las comidas. Además, en el caso de alimentos naturales ricos en ácidos grasos instaurados omega-3 o en ácidos grasos instaurados omega-6, el modificador del equilibrio usado en la presente invención se puede añadir a dichos alimentos naturales o el modificador del equilibrio usado en la presente invención se puede usar en combinación con dichos alimentos naturales.
Por ejemplo, aunque se venden como productos EPA, cápsulas blandas que incluyen aceite que contiene EPA y DHA obtenido por purificación de aceite de pescado, el ingrediente activo de la presente invención puede estar contenido en dichos productos EPA o las cápsulas blandas que contienen el ingrediente activo de la presente invención pueden ser ingeridas con dicho producto EPA para inhibir los efectos perjudiciales sobre el cuerpo causados por la excesiva ingestión de EPA. Además, aunque en los últimos años ha aparecido en el mercado leche en polvo preparada que contiene aceite de pescado, con el propósito de añadir DHA, el modificador del equilibrio de los ácidos contenido en dicha leche en polvo preparada.
En el caso de usar el derivado de la presente invención como un producto farmacéutico, se puede usar cualquier tipo de formulación siempre que se pueda realizar fácilmente la administración oral o parenteral, ejemplos de las cuales incluyen inyecciones, infusiones, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras con cubierta entérica, sellos, líquidos para uso interno, suspensiones, emulsiones, jarabes, líquidos para uso externo, fomentos, gotas nasales, gotas óticas, gotas oftálmicas, inhalantes, pomadas, lociones, supositorios y preparaciones nutrientes transintestinales. Estas se pueden usar o solas o en combinación, de acuerdo con los síntomas.
Cada una de estas preparaciones, se puede formular usando coadyuvantes conocidos que se pueden usar convencionalmente en el campo de la tecnología de las preparaciones farmacéuticas, tal como un vehículo, aglutinante, antiséptico, estabilizante, agente de desintegración, lubrificante o correctivo, con el fármaco primario de acuerdo con el propósito de la administración, según procedimientos de rutina. Por ejemplo, en el caso de la preparación de un inyectable, se puede usar un solubilizador para productos farmacéuticos tal como un tensioactivo no iónico. Más específicamente, se puede preparar una preparación calentando y disolviendo el derivado usado en la presente invención en 80 volúmenes de un tensioactivo no iónico tal como aceite de ricino curado con POE(60) o monooleato de POE-sorbitano seguido por dilución con solución salina fisiológica. Además, se puede añadir adecuadamente según sea necesario un agente isotónico, estabilizante, antiséptico o analgésico.
Adicionalmente, en el caso de preparaciones externas, se pueden preparar pomadas, cremas etc., de acuerdo con métodos rutinarios usando vaselina, parafina, grasas y aceites, lanolina, macrogol etc., para la base. Además, aunque la dosis varía según el propósito de la administración y el estado del paciente (sexo, edad, peso corporal, etc.), la dosis normal para un adulto en el caso de administración oral en términos de la cantidad total del derivado de la presente invención es de 1 mg a 10 g al día, preferiblemente de 1 mg a 2 g al día y más preferiblemente de 1 mg a 200 mg al día, aunque en el caso de administración parenteral, la dosis es de 0,1 mg a 1 g al día, preferiblemente de 0,1 mg a 200 mg al día y más preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg al día, todas las cuales pueden ser ajustadas adecuadamente.
Adicionalmente, puesto que la acción modificadora del equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-6/omega-3 del derivado usado en la presente invención se aumenta por la administración con un antioxidante, y particularmente con tocoferoles, aunque varía según el propósito de la administración y el estado del paciente (sexo, edad, peso corporal, etc.), la dosis normal para un adulto del derivado usado en la presente invención en el caso de administración oral en términos de la cantidad total del derivado de la presente invención es de 0,1 mg a 2 g al día, preferiblemente de 0,1 mg a 500 mg al día y más preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg al día, mientras que en el caso de administración parenteral, la dosis es de 0,01 mg a 200 mg al día, preferiblemente de 0,01 mg a 50 mg al día y más preferiblemente de 0,01 mg a 20 mg al día. Por otra parte, la relación de mezcla del derivado usado en la presente invención y el antioxidante, es de 0,001 a 1000 partes en peso, preferiblemente de 0,01 a 100 partes en peso, y más preferiblemente de 0,1 a 100 partes en peso de antioxidante por 1 parte en peso del derivado usado en la presente invención, todas las cuales pueden ser ajustadas adecuadamente.
Puesto que los derivados usados en la presente invención, son compuestos que se encuentran en los alimentos convencionales o compuestos similares, es evidente que son superiores en términos de seguridad. Además, cuando se administró sesamina diariamente durante dos semanas (administración oral) a 2,14 g/día/kg a ratones machos IRC de 7 semanas de edad, no se observaron anormalidades, con lo que se confirma la seguridad mencionada.
Los ejemplos de las composiciones alimentarias que contienen el modificador del equilibrio usado en la presente invención incluyen alimentos generales, alimentos funcionales, suplementos nutricionales, fórmulas para niños prematuros, fórmulas infantiles, alimentos de bebés, alimentos para embarazadas y alimentos geriátricos.
Aunque no hay restricciones particulares sobre la forma del alimento, la composición alimentaria puede estar en forma de una fórmula para niños prematuros o una fórmula infantil en polvo o líquido, en forma de alimentos ordinarios sólidos o líquidos, o alimentos que contienen aceites. Los ejemplos de los alimentos que contienen aceites incluyen alimentos naturales que contienen aceites tales como carne, pescado o nueces, alimentos a los que se han añadido aceites durante la preparación tales como la comida china, tallarines y sopas chinas, alimentos preparados usando aceites como un medio de calentamiento, tales como tempura, pescado frito, pasta de alubias frita, arroz frito, buñuelos y dulces fritos, alimentos oleosos o alimentos preparados a los que se han añadido aceites durante la preparación, tales como mantequilla, margarina, mayonesa, salsas para ensaladas, chocolate, tallarines chinos instantáneos, caramelo, pastas y helados, y alimentos que se pulverizan o recubren con aceites durante el procesado final tales como galletas de arroz, galletas de soda y panes.
Sin embargo, estos ejemplos no se limitan a los alimentos que contienen aceites, sino que también incluyen alimentos agrícolas tales como pan, tallarines, arroz, dulces, pasta de alubias y sus alimentos procesados, alimentos fermentados tales como vino de arroz y bebidas alcohólicas farmacéuticas, productos lácteos tales como vino de arroz dulce, vinagre, salsa de soja, pasta de alubias fermentadas, salsas para ensaladas, yogur, jamón, bacon, salchichas y mayonesa, alimentos marinos tales como pescado prensado, gambas muy fritas y pastel de pescado, y bebidas tales como zumo de frutas, bebidas refrescantes, bebidas para deportistas, bebidas alcohólicas y té.
Adicionalmente, en el caso de utilizar el modificador del equilibrio usado en la presente invención como un alimento natural, alimento funcional o suplemento nutricional etc., la forma usada puede ser la forma de los productos farmacéuticos o alimentos y bebidas mencionados antes, ejemplos de los cuales incluyen una mezcla del ingrediente activo de la presente invención con aceite vegetal, aceite de pescado o aceite microbiano (por ejemplo, aceite microbiano que contiene EPA y/o DHA, aceite microbiano que contiene GLA o aceite microbiano que contiene DGLA y/o AA) que está encapsulada, en polvo o granulada, un alimento preparado tal como los alimentos líquidos naturales; alimentos nutricionales semi-digeridos; componentes de alimentos nutricionales que contienen proteínas (aunque comúnmente se usan como fuentes de proteínas, las proteínas tales como la proteína de la leche, la proteína de soja y la albúmina de huevo que tienen aminoácidos equilibrados y alto valor nutritivo, se usan también sus productos de degradación, oligopéptidos blancos de huevo, hidrolizados de soja así como mezclas de los aminoácidos individuales), azúcares, grasas, elementos trazas, vitaminas, emulsiones y perfumes; bebidas o preparaciones nutrientes transintestinales.
Además, aunque la composición alimentaria usada en la presente invención se puede usar en personas sanas, se puede usar también, por ejemplo, en la forma de comidas a las que se ha añadido el modificador del equilibrio usado en la presente invención bajo la supervisión de un experto en nutrición basándose en las instrucciones de un médico.
La composición alimentaria usada en la presente invención se puede preparar y fabricar de acuerdo a procedimientos rutinarios de fabricación usando el modificador del equilibrio de la presente invención y las materias primas alimenticias (y particularmente una materia prima que no contiene sustancialmente el ingrediente activo de la presente invención). Aunque varía de acuerdo con las propiedades de la forma del fármaco o de la forma del alimento, el contenido del modificador del equilibrio usado en la presente invención es típicamente de al menos 0,001%, preferiblemente al menos 1,4% y más preferiblemente al menos 2%, aunque no hay limitaciones particulares.
En la presente invención, aunque los ejemplos de las materias primas alimentarias que no contienen sustancialmente el ingrediente activo de la presente invención, incluyen materias primas alimentarias distintas de, por ejemplo, sésamo, incluso si se usa el sésamo como la materia prima del alimento, los alimentos en los cuales la cantidad del ingrediente eficaz usado en la presente invención contenida en el producto final es extremadamente baja y el contenido total del ingrediente activo de la presente invención es menor que 0,1 mg, y preferiblemente 0,8 mg o menos, por cantidad de producto ffina ingerido al día, y los alimentos en los que el contenido total de sesamina, sesaminol, episesamina, episesaminol, sesamolina, 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, 2,6-bis-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, y 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenoxi)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, es menor que 0,1 mg, y preferiblemente 0,8 mg o menos, por cantidad de producto final ingerido al día, se incluyen entre las materias primas alimentarias que no contienen sustancialmente el derivado usado en la presente invención.
Es deseable ingerir oralmente la composición alimentaria de la presente invención en una cantidad de 1 mg a
10 g, preferiblemente de 1 mg a 2 g y más preferiblemente de 1 mg a 200 mg al día en términos de la cantidad total del derivado usado en la presente invención con el propósito de ajustar el equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3 al valor normal una vez que éste ha sido roto a causa de una dieta desequilibrada.
Por otra parte, en la composición alimentaria usada en la presente invención, en el caso en que el modificador del equilibrio usado en la presente invención tiene como ingrediente activo el derivado de la presente invención y un antioxidante, es preferible que dicha composición alimentaria se ingiera oralmente en una cantidad de 0,1 mg a 2 g, preferiblemente de 0,1 mg a 500 mg y más preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg al día en términos de la cantidad total del derivado usado en la presente invención, y que la relación de mezcla del derivado usado en la presente invención y el antioxidante, sea de 0,001 a 1000 partes en peso, preferiblemente de 0,01 a 100 partes en peso, y más preferiblemente de 0,1 a 100 partes en peso de antioxidante por 1 parte en peso del derivado usado en la presente invención, ya que los efectos que modifican el equilibrio son aumentados por un antioxidante.
Además, en el caso de añadir el derivado usado en la presente invención a una materia prima alimentaria que sustancialmente no contiene el derivado de la presente invención pero contiene un antioxidante, y particularmente tocoferoles, se puede añadir el derivado usado en la presente invención de tal modo que la relación de contenidos del derivado usado en la presente invención y el antioxidante en el producto final sea de 0,001 a 1000 partes en peso, preferiblemente de 0,01 a 100 partes en peso, y más preferiblemente de 0,1 a 100 partes en peso de antioxidante por 1 parte en peso del derivado usado en la presente invención. Ahora, el antioxidante puede ser añadido adicionalmente, si fuera necesario.
Seguidamente, se proporciona una explicación específica de la presente invención por medio de ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1
Ratas Wistar machos (Saitama Laboratory Animal Co., Ltd.), de tres semanas de edad, se mantuvieron preliminarmente durante 1 semana con alimentos sólidos (CE- 2, Japan Clea Co., Ltd.). Se dividieron los animales en seis grupos de 6 animales cada uno. Se pasaron entonces los animales a una alimentación estándar (preparada por Eizai Co., Ltd.) compuesta de 20% de caseína, 15% de almidón de maíz, 25% de sacarosa, 25% de glucosa, 0,3% de DL-metionina, 5% de celulosa, 0,2% de bitartrato de colina, 3,5% de mezcla mineral, 1% de mezcla vitamínica y 5% de lípidos preparados. Los grupos a los que se añade sesamina, recibieron alimentos een los que se había añadido a alimento estándar 0,5% en peso de una mezcla purificada de sesamina y episesamina (sesamina: 51,3%, episesamina: 47,8%). A continuación se indican los lípidos preparados usados para cada grupo junto con la adición o no-adición de sesamina.
Grupo 1: Grupo del ácido linoleico
Aceite de colza:aceite de soja = 7:3
(omega-6:omega-3 = 3:1)
Grupo 2: Grupo del ácido linoleico + sesamina
Aceite de colza:aceite de soja = 7:3
(omega-6:omega-3 = 3:1)
Grupo 3: Grupo del ácido \alpha-linolénico
Aceite de perilla frutescens:aceite de cártamo = 7:3
(omega-6:omega-3 = 1:3)
Grupo 4: Grupo del ácido \alpha-linolénico + sesamina
Aceite de perilla frutescens:aceite de cártamo = 7:3
(omega-6:omega-3 = 1:3)
Grupo 5: Grupo del ácido eicosapentaenoico (EPA)
Aceite de colza:EPA = 3.2
Grupo 6: Grupo del ácido eicosapentaenoico (EPA) + sesamina
Aceite de colza:EPA = 3.2
Nótese que en el grupo EPA, se usó el éster etílico del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (97%) para el EPA, y se preparó de tal modo que estaba sustituido con una cantidad de EPA casi igual a la cantidad de ácido \alpha-linolénico del grupo del ácido \alpha-linolénico. Las composiciones de ácidos grasos de los lípidos preparados usados en cada uno de los grupos descritos antes se muestran en la Tabla 1. Los animales fueron alimentados durante 27 días usando el alimento asignado a cada grupo y entonces se sacrificaron después de 1 día de ayuno seguido por la separación del hígado, suero, riñones, pulmones, corazón y cerebro. Después de extraer los lípidos usando el método de Folch, se prepararon los ésteres metílicos de los ácidos grasos de acuerdo con métodos rutinarios, y las composiciones de los ácidos grasos se cuantificaron por cromatografía de gas. Las composiciones de los ácidos grasos en el hígado de cada grupo experimental se muestran en la Tabla 2, mientras que las relaciones de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3 en el hígado de cada grupo experimental se muestran en la Tabla 3.
TABLA 1 Composiciones de ácidos grasos de los lípidos preparados (%)
16:0 18:0 18:1 18:2 18:3 20:5
(n-9) (n-6) (n-3) (n-3)
Grupo del ácido linoleico 5,9 2,3 48,5 31,2 9,9
(n-6:n-3 = 3:1)
Aceite de colza:aceite de soja = 7:3
Grupo del ácido \alpha-linolénico 6,7 2,1 36,7 14,1 40,3
Aceite de perilla frutescens:aceite de
cártamo = 7:3
Grupo EPA 2,4 1,0 35,2 13,1 6,5 40,0
Aceite de colza:EPA = 3.2
16:0 : Ácido palmítico
18:0 : Ácido esteárico
18:1 (n-9) : Ácido oleico
18:2 (n-6) : Ácido linoleico
18:3 (n-3) : Ácido \alpha-linolénico
20:5 (n-3) : Ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico
EPA : Éster etílico del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (97%)
\hskip4mm (n-3) : Ácido graso insaturado omega-3
\hskip4mm (n-6) : Ácido graso insaturado omega-6
\hskip4mm (n-9) : Ácido graso insaturado omega-9
(Tabla pasa a página siguiente)
2
TABLA 3 Efectos de la administración de EPA y sesamina sobre el equilibrio omega-6/omega-3 en el hígado (\mumol/g)
Sesamina Ácidos grasos Ácidos grasos omega-6/omega-3
instaurados instaurados
omega-6 omega-3
Ácido - 32,4 \pm 5,41 8,10 \pm 1,74 3,76 \pm 0,27
linoleico + 34,1 \pm 4,18 8,15 \pm 1,15 4,20 \pm 0,20**
Ácido - 31,7 \pm 5,65 17,6 \pm 3,23 1,81 \pm 0,16
\alpha-linolénico + 41,2 \pm 2,90*** 14,3 \pm 0,88 2,87 \pm 0,13***
EPA - 21,1 \pm 2,19 44,1 \pm 12,5 0,50 \pm 0,08
+ 26,7 \pm 2,47*** 25,3 \pm 4,13*** 1,07 \pm 0,11***
Diferencias significativas entre el grupo al que se ha añadido sesamina al alimento y el grupo al que no se ha añadido sesamina al alimento, dentro de los grupos que han recibido los mismos ácidos grasos en la dieta: * p<0,025, ** p<0,01, *** p<0,005.
En el grupo de adición del ácido graso insaturado omega-3, esto es el grupo del ácido \alpha-linolénico y el grupo EPA, el contenido de ácido araquidónico en el hígado se redujo y se observó una reducción particularmente notable en el grupo de adición dd EPA. La reducción mejoró significativamente por la administración de sesamina. Seguidamente, las relaciones de los ácidos grasos instaurados omega-3 y los ácidos grasos instaurados omega-6 en el hígado, pulmón, corazón, riñones y cerebro se muestran en la Fig. 1. En el grupo del ácido linoleico, la relación de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3 es 3:1, la cual es deseable para los lípidos ingeridos, y la relación de los ácidos grasos instaurados omega-33 y omega-6 de cada tejido en este grupo se consideró que estaba en el nivel normal.
No se observó que este equilibrio normal fuera afectado por la administración de sesamina en ninguno de los tejidos. Por otro lado, en el grupo del ácido \alpha-linolénico y EPA, que es un grupo de ingestión de ácidos grasos instaurados omega-3, la relación de los ácidos grasos instaurados omega-6 se redujo en cada tejido, y se observó que las reducciones eran más marcadas en el grupo EPA en el que hay un mayor grado de insaturación. Sin embargo, la administración de sesamina hizo que la relación de los ácidos grasos instaurados omega-6 aumentara y mejorara.
El grado de mejora inducida por la sesamina se demostró más marcadamente en el grupo EPA en el que se observó una notable reducción en la relación de los ácidos grasos instaurados omega-6. Basándose en los anteriores hallazgos, se demostró claramente que la sesamina modifica el equilibrio de los ácidos grasos hasta una relación adecuada de los ácidos grasos instaurados omega-6 y los ácidos grasos instaurados omega-3 en cada tejido del cuerpo para mantener la homeostasis y evitar enfermedades.
Ejemplo 2
Ratas Wistar machos (Saitama Laboratory Animal Co., Ltd.), de tres semanas de edad, se mantuvieron preliminarmente durante 1 semana con alimentos sólidos (CE-2, Japan Clea Co., Ltd.). Se dividieron los animales en siete grupos de 6 animales cada uno. Se pasaron entonces los animales a la alimentación estándar usada en el Ejemplo 1. Para el Grupo 1 se usaron los mismos lípidos preparados usados en el grupo del ácido linoleico del Ejemplo 1 en los que el aceite de colza:aceite de soja = 7:3. Para los seis grupos restantes se usaron los mismos lípidos preparados usados en el grupo del EEP del Ejemplo 1 (aceite de colza:EPA = 3:2). Como derivados de dioxabiciclo(3.3.0)octano, se usaron sesaminol (Compuesto A) purificado a partir de aceite de sésamo refinado, sesamolina (Compuesto B) preparado a partir de aceite de sésamo crudo, 2-(3,4- metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano (Compuesto C), 2,6-bis-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano (Compuesto D) y 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenoxi)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano (Compuesto E) preparados a partir de un extracto de semillas de sésamo, añadiendo 0,5% en peso después de prepararlos de acuerdo con una patente presentada previamente (solicitud de la patente japonesa nº 63-53642). A continuación se indican los lípidos preparados usados para cada grupo junto con el derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano que fue añadido.
\newpage
Grupo 1: Grupo del ácido linoleico
Aceite de colza:aceite de soja = 7:3
(omega-6:omega-3 = 3:1)
Grupo 2: Grupo EPA
Aceite de colza:EPA = 3.2
Grupo 3: Grupo EPA + Compuesto A
Aceite de colza:EPA = 3.2
Grupo 4: Grupo EPA + Compuesto B
Aceite de colza:EPA = 3.2
Grupo 5: Grupo EPA + Compuesto C
Aceite de colza:EPA = 3.2
Grupo 6: Grupo EPA + Compuesto D
Aceite de colza:EPA = 3.2
Grupo 7: Grupo EPA + Compuesto E
Aceite de colza:EPA = 3.2
Los animales fueron alimentados durante 27 días usando el alimento asignado a cada grupo y entonces se sacrificaron después de 1 día de ayuno seguido por la separación del hígado. Después de extraer los lípidos usando el método de Folch, se prepararon los ésteres metílicos de los ácidos grasos de acuerdo con métodos rutinarios, y las composiciones de los ácidos grasos se cuantificaron por cromatografía de gas. Los contenidos de ácido araquidónico en el hígado de los grupos 1 a 7, fueron 21,1 \pm 3,39, 9,18 \pm 0,76, 12,8 \pm 1,10, 11,8 \pm 0,98, 10,9 \pm 1,07, 12,1 \pm 1,20 y 11,5 \pm 0,49 (\mumol/g) respectivamente.
Aunque se observó un descenso notable en el contenido de ácido araquidónico en el hígado debido a la ingestión de EPA, éste se mejoró significativamente por la administración del derivado dedioxabiciclo(3.3.0)octano. Como se ha descrito antes, se demostró claramente que el derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano modifica el equilibrio de los ácidos grasos hasta una relación adecuada de los ácidos grasos instaurados omega-6 y los ácidos grasos instaurados omega-3 en cada tejido del cuerpo para mantener la homeostasis y evitar enfermedades.
Ejemplo 3
Las ratas fueron alimentadas usando los mismos materiales y el mismo procedimiento del Ejemplo 1 con la excepción de los lípidos preparados. A continuación se indican los lípidos preparados usados para cada grupo junto con la adición o no-adición de sesamina.
Grupo 1: Grupo del ácido linoleico
Aceite de soja:aceite de perilla frutescens = 5:1
(omega-6:omega-3 = 2,7:1)
Grupo 2: Grupo del ácido linoleico + sesamina
Aceite de soja:aceite de perilla frutescens = 5:1
(omega-6:omega-3 = 2,7:1)
Grupo 3: Grupo del ácido araquidónico
Aceite de perilla frutescens:aceite de palma:AA = 2:1:2
(omega-6:omega-3 = 3,6:1)
Grupo 4: Grupo del ácido araquidónico + sesamina
Aceite de perilla frutescens:aceite de palma:AA = 2:1:2
(omega-6:omega-3 = 3,6:1)
Nótese que en los grupos de ácido araquidónico, se usó el éster etílico del ácido araquidónico (99%) para el AA, se hizo que la cantidad total de los ácidos grasos instaurados omega-6 fuera igual a la del grupo del ácido araquidónico y el grupo del ácido linoleico, y el grupo del ácido araquidónico se preparó de tal modo que la mayor parte del ácido linoleico en los grupos del ácido linoleico estaba sustituido con ácido araquidónico. Las composiciones de los ácidos grasos de los lípidos preparados usados en cada uno de los grupos descritos antes se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4 Composiciones de los ácidos grasos de los lípidos preparados (%)
16:0 18:0 18:1 18:2 18:3 20:4
(n-9) (n-6) (n-3) (n-6)
Grupo del ácido linoleico 9,53 3,44 22,55 46,25 17,21 0
(n-6:n-3 = 2,7:1)
Aceite de soja:aceite de perilla
frutescens = 5:1
Grupo del ácido araquidónico 18,82 2,12 18,54 6,66 12,88 40,0
(n-6:n-3 = 3,6:1)
Aceite de perilla frutescens :aceite de
palma:AA = 2:1:2
AA: Éster etílico del ácido araquidónico (99%)
Los animales fueron alimentados durante 27 días usando el alimento asignado a cada grupo y entonces se sacrificaron después de 1 día de ayuno seguido por la separación del hígado, suero, riñones, pulmones, corazón y cerebro. Después de extraer los lípidos usando el método de Folch, se prepararon los ésteres metílicos de los ácidos grasos de acuerdo con métodos rutinarios, y las composiciones de los ácidos grasos se cuantificaron por cromatografía de gas. Las composiciones de los ácidos grasos en el hígado de cada grupo experimental se muestran en la Tabla 5, mientras que las relaciones de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3 en el hígado de cada grupo experimental se muestran en la Tabla 6.
TABLA 5 Efectos de la sesamina y ácidos grasos ingeridos sobre la composición de los ácidos grasos en el hígado (\mumol/g de tejido)
Ácido linoleico Acido araquidónico
Sesamina - + - +
18:1 25,9 \pm 4,90 24,0 \pm 2,09 23,6 \pm 2,86 22,2 \pm 0,73
18:1 (n-9) 26,4 \pm 6,78 17,0 \pm 5,17 17,2 \pm 4,32* 13,1 \pm 0,87***
18:2 (n-6) 28,3 \pm 7,27 15,9 \pm 2,16** 3,85 \pm 0,64*** 2,99 \pm 0,24***
18:3 (n-6) 0,53 \pm 0,17 0,16 \pm 0,04*** 0,45 \pm 0,11 0,10 \pm 0,03***c
18:3 (n-3) 4,02 \pm 1,29 0,92 \pm 0,20*** 2,82 \pm 0,73 0,55 \pm 0,08***c
20:3 (n-6) 0,69 \pm 0,14 1,20 \pm 0,27*** 0,61 \pm 0,17 0,42 \pm 0,10***
20:4 (n-6) 29,8 \pm 5,05 32,5 \pm 3,16 71,7 \pm 14,0*** 42,2 \pm 1,64***c
20:5 (n-3) 0,84 \pm 0,17 0,20 \pm 0,05*** 0,47 \pm 0,19** 0,03 \pm 0,03***c
22:5 (n-3) 1,60 \pm 0,19 1,45 \pm 0,20 2,00 \pm 0,50 1,83 \pm 0,48
22:6 (n-3) 9,13 \pm 1,27 9,08 \pm 1,14 5,50 \pm 1,16*** 5,68 \pm 1,12***
Diferencias significativas con relación al grupo del ácido linoleico: * p<0,025, ** p<0,01, *** p<0,005.
Diferencias significativas entre el grupo del ácido araquidónico y el grupo de ácido araquidónico + sesamina:
c: p<0,005.
TABLA 6 Efectos de la administración de AA y sesamina sobre el equilibrio omega-6/omega-3 en el hígado (\mumol/g de tejido)
Sesamina Ácidos grasos Ácidos grasos omega-6/omega-3
instaurados instaurados
omega-6 omega-3
Ácido - 59,7 \pm 12,0 15,8 \pm 1,79 3,78 \pm 0,61
linoleico + 50,1 \pm 5,24 11,8 \pm 1,45*** 4,27 \pm 0,33
Ácido - 82,0 \pm 16,1* 11,0 \pm 2,18*** 7,58 \pm 1,09***
araquidónico + 47,6 \pm 1,83^{f} 8,24 \pm 1,52***^{c,d} 5,95 \pm 1,24***^{b}
Diferencias significativas con relación al grupo del ácido linoleico: *** p<0,005.
Diferencias significativas entre el grupo de ácido linoleico + sesamina y el grupo de ácido araquidónico +
sesamina: ^{b} p<0,01, ^{c} p<0,005.
Diferencias significativas entre el grupo del ácido araquidónico y el grupo de ácido araquidónico + sesamina:
^{d} p<0,025, ^{f} p<0,005.
La cantidad ingerida de ácido linoleico es preferiblemente tal que la relación de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3 es 2,7:1 como lípidos ingeridos. La relación de los ácidos grasos instaurados omega-3 y omega-6 en cada tejido de este grupo se considera que está en el nivel normal. Por otro lado, en el grupo del ácido araquidónico, aunque es deseable ingerir este ácido graso de tal forma que la relación de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3 sea 3,6:1 como lípidos ingeridos, debido a la excesiva ingestión de ácido araquidónico, el contenido de ácido araquidónico en el hígado aumentó marcadamente y también se observó un aumento en la cantidad de ácidos grasos instaurados omega-6. Esta condición, sin embargo, mejoró notablemente con la administración de sesamina. Seguidamente, la Fig 2 indica las relaciones de los ácidos grasos instaurados omega-3 y los ácidos grasos instaurados omega-6 en el hígado, pulmón, corazón, riñones y cerebro.
Ejemplo 4
Se añadieron 2,4 g de la mezcla del derivado de la presente invención usada en el Ejemplo 1 a 100 g de grasa de la leche de la que se había separado la mantequilla en el procedimiento de batido del proceso de producción de mantequilla. Esto fue seguido de tratamiento para formar una composición homogénea y obtener manteca que tiene la acción de modificar el equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-6 y omega-3.
Ejemplo 5
Se mezclaron 0,5 g del derivado de la presente invención con 20,5 g de anhídrido silícico seguido por la adición de 79 g de almidón de maíz y mezclado adicional. Se añadieron a este compuesto 100 ml de una solución al 10% de hidroxipropilcelulosa-etanol, seguido por amasamiento, extrusión y secado de acuerdo con métodos rutinarios para obtener gránulos.
Ejemplo 6
Se mezclaron 7 g de la mezcla del derivado de la presente invención usada en el Ejemplo 1 con 20 g de anhídrido silícico seguido por la adición de 10 g de celulosa microcristalina, 3 g de estearato de magnesio y 60 g de lactosa y mezclado. Después, esta mezcla se preparó en comprimidos usando una máquina de comprimir de simple efecto para producir comprimidos que tienen un diámetro de 7 mm y un peso de 100 mg.
Ejemplo 7
Se calentaron 2,5 g del derivado de la presente invención y se disolvieron en 200 g de TO-10M (Nikko Chemicals), un tensioactivo no iónico, seguido por la adición de 4,7975 litros de solución salina fisiológica calentada a 60ºC. Después de agitar bien, se llenó asépticamente la solución en viales que se sellaron para producir preparaciones inyectables.
Ejemplo 8
Se añadió agua a 100 partes en peso de gelatina y 35 partes en peso de glicerina tipo aditivo alimentario, y se fundió a la mezcla a 50-60ºC para preparar una cubierta de gelatina que tiene una viscosidad de 20.000 cps. A continuación, se mezclaron 95,1% de aceite de germen de trigo, 2,9% de aceite con vitamina E y 2% de la mezcla del derivado de la presente invención usada en el Ejemplo 1 para preparar los contenidos para la cubierta de gelatina mencionada antes. Usando la cubierta y sus contenidos, se formaron cápsulas y se secaron de acuerdo con métodos rutinarios para producir cápsulas blandas que contienen 180 mg de los contenidos mencionados por cápsula. Cada una de tales cápsulas contenía 3,6 mg de la mezcla del derivado de la presente invención y 2,34 mg de \alpha-tocoferol.
Ejemplo 9
Se mezclaron 1 g de aceite de atún (ácido araquidónico = 2,1%, ácido eicosapentaenoico = 3,6%, ácido docosahexaenoico = 15,6%) y 100 mg de la mezcla del derivado de la presente invención usada en el Ejemplo 1, con 100 g de materia prima de leche en polvo para producir leche en polvo de acuerdo con métodos rutinarios. Como resultado, se obtuvo una leche en polvo preparada que contenía el modificador del equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-6/omega-3.
Aplicabilidad industrial
El modificador del equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-3/omega-6 de la presente invención es eficaz para mantener la homeostasis corporal y evitar enfermedades ya que es capaz de regular fácilmente el equilibrio de los ácidos grasos instaurados omega-3 y de los ácidos grasos instaurados omega-6 hasta un valor ideal sin aplicar ninguna restricción particular sobre el contenido de la dieta. Además, también es superior en términos de su seguridad y se puede usar en diferentes alimentos.

Claims (6)

1. El uso de un derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano representado por la siguiente fórmula (I):
1
(en la que, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son respectivamente e independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, o R^{1} y R^{2} y/o R^{4} y R^{5} juntos, representan un grupo metileno o un grupo etileno, y n, m y l representan 0 ó 1), en la fabricación de un medicamento, alimento, suplemento alimentario o aditivo alimentario, para equilibrar in vivo, los ácidos grasos instaurados omega-6 con relación a los ácidos grasos instaurados omega-3.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano es al menos uno seleccionado entre sesamina, sesaminol, episesamina, episesaminol, sesamolina, 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, 2,6-bis-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, y 2-(3,4-metilendioxifenil)-6-(3-metoxi-4-hidroxifenoxi)-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano.
3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dichos ácidos grasos instaurados omega-3 son el ácido 9,12,15-octadecatrienoico (ácido \alpha-linolénico), el ácido 6,9,12,15-octadecatetraenoico, el ácido 8,11,14,17-eicosatetraenoico, el ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico, el ácido 7,10,13,16,19-docosapentaenoico y el ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico.
4. El uso según las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que dichos ácidos grasos instaurados omega-6 son el ácido 9,12-octadecadienoico (ácido linoleico), el ácido 6,9,12-octadecatrienoico (ácido \gamma-linolénico), el ácido 8,11,14- eicosatrienoico (ácido dihomo-\gamma-linolénico) y el ácido 5,8,11,14- eicosatetraenoico (ácido araquidónico).
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que un antioxidante se combina con dicho derivado de dioxabiciclo(3.3.0)octano.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que dicho antioxidante es un tocoferol.
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