ES2299861T3 - Derivados nitroxi de losartan y de otros bloqueadores similares del receptor de angiotensina ii para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo: R - (Y - ONO2)s (I) donde: s es un entero igual a 1 o 2; R se selecciona entre los siguientes restos Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II de fórmula (II) o (III): (Ver fórmula) donde: R0 es (Ver fórmula) o -N0 que es un grupo capaz de unirse a Y, tiene uno de los siguientes significados: -COO-, -O-, -CONH-, -OCO-, -OCOO- o (Ver fórmula) donde R¿ y R¿ son iguales o diferentes, y son H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (Ver fórmula) donde m es...
Description
Derivados nitroxi de losartán y de otros
bloqueadores similares del receptor de angiotensina II para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados del
Bloqueado del Receptor de Angiotensina II (ARB). Más concretamente,
la presente invención se refiere a nitroderivados de ARB, a las
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, renales y crónicas del
hígado, procesos inflamatorios y síndromes metabólicos.
Con los bloqueadores de los receptores de
angiotensina II se quiere significar una clase de compuestos, que
comprende como componentes principales Losartán, EXP3174,
Candesartán, Telmisartán, Valsartán, Eprosartán, Irbesartán y
Olmesartán.
Los ARB están aprobados solamente para el
tratamiento de la hipertensión, la actividad antihipertensiva se
debe principalmente al bloqueo selectivo de los receptores AT_{1}
y la consiguiente reducción del efecto presor de la angiotensina
II. La angiotensina II estimula la síntesis y la secreción de
aldosterona y eleva la presión arterial por medio de un potente
efecto vasoconstrictor directo.
Se ha informado ahora que los bloqueadores de
los receptores de angiotensina II tienen efectos secundarios tales
como por ejemplo hipotensión, hiperpotasemia, mialgia, trastornos
del tracto respiratorio, trastornos renales, dolor de espalda,
perturbaciones gastrointestinales, fatiga, y neutropenia
(Martindale, Decimotercera edición, pág. 921).
Ahora, un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos derivados de ARB capaces no solamente de
eliminar o al menos reducir los efectos secundarios asociados con
sus compuestos de origen, si no también de tener una actividad
farmacológica mejorada. Se ha descubierto sorprendentemente que los
nitroderivados de los bloqueadores del receptor de angiotensina II
tienen un perfil global significativamente mejorado en comparación
con los compuestos nativos tanto en términos de una actividad
farmacológica más amplia como de una tolerabilidad intensi-
ficada.
ficada.
En particular, se ha reconocido que los
nitroderivados de los bloqueadores del receptor de angiotensina II
de la presente invención muestran una fuerte actividad
anti-inflamatoria, anti-trombótica y
anti-plaquetaria y se pueden emplear además para
tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca, el infarto de
miocardio, el ataque isquémico, la aterosclerosis, la hipertensión
ocular y pulmonar, la hipertensión, la nefropatía diabética, las
enfermedades vasculares periféricas, la disfunción y la hipertrofia
del ventrículo izquierdo, la fibrosis hepática, la hipertensión
portal y los síndromes metabólicos.
Por lo tanto, son objetos de la presente
invención, los nitroderivados Bloqueadores del Receptor de
Angiotensina II de fórmula general (I) y las sales o
estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
(I)R-(Y-ONO_{2})_{s}
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
s es un número entero igual a 1 o 2;
R se selecciona entre los siguientes restos
Bloqueadores del Recepto de Angiotensina II de fórmula (II) o
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
R_{0} es
o -N_{0} que es un grupo capaz de
unirse con Y, tiene uno de los siguientes
significados:
-COO-, -O-, -CONH-, -OCO-, -OCOO- o
donde R' y R'' son iguales o
diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o
ramificado;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es un número entero igual a
0 o 1 y N_{0} se define como
antes;
donde N_{1} tiene el mismo
significado que N_{0} o es igual a -COOH; con la condición de que
al menos uno de los grupos N_{1} es igual a -COO- o -CONH-, esto
es, es un grupo capaz de unirse a
Y;
Y es un radical divalente que tiene el siguiente
significado:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, preferiblemente
C_{1}-C_{10}, estando opcionalmente sustituido
con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T_{0},
donde T_{0} es
- OC(O) (alquilo
C_{1}-C_{10}) -ONO_{2} o -O(alquilo
C_{1}-C_{10})ONO_{2};
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando sustituido el anillo
opcionalmente con las cadenas laterales T, donde T es alquilo lineal
o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
CH_{3};
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c)
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es un número entero de 0 a
20, y n^{1} es un número entero de 1 a
20;
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n^{1} se define como antes y n^{2} es un
número entero de 0 a 2;
X_{1} = -OCO- o -COO- y R^{2} es H o
CH_{3};
\newpage
e)
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} se definen
como antes;
Y^{1} es -CH_{2}-CH_{2}- o
-CH=CH-(CH_{2})n^{2}-;
f)
donde:
n^{1} y R^{2} se definen como antes, R^{3}
es H o -COCH_{3};
con la condición de que cuando Y se selecciona
entre los radicales divalentes mencionados más abajo
b)-f), el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo
-(CH_{2})n^{1};
g)
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3}
es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, R^{2} se
define como
antes;
h)
donde:
n^{4} es un número entero de 0 a 10;
n^{5} es un número entero de 1 a 10;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales o
diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, preferiblemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
son H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido a
\vskip1.000000\baselineskip
donde n^{5} se define como antes;
Y^{2} es un anillo de 5 o 6 miembros heterocíclico saturado,
insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona
entre
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquileno
C_{1}-C_{20}" según se utiliza en la presente
memoria hace referencia a un radical hidrocarbonado
C_{1}-C_{20} de cadena lineal o ramificada, que
tiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono tales como
metileno, etileno, propileno, isopropileno,
n-butileno, pentileno, n-hexileno y
similares.
El término "alquilo
C_{1}-C_{10} " según se utiliza en la
presente memoria hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal
o ramificada que comprenden de una o diez átomos de carbono,
incluyendo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, hexilo, octilo y similares.
El término "cicloalquileno" según se
utiliza en la presente memoria hace referencia a un anillo que tiene
de 5 a 7 átomos de carbono incluyendo, pero no limitados a,
ciclopentileno, ciclohexileno opcionalmente sustituido con cadenas
laterales tales como alquilo (C_{1}-C_{10})
lineal o ramificado, preferiblemente CH_{3}.
El término "heterocíclico" según se utiliza
en la presente memoria hace referencia a anillos de 5 o 6 miembros
saturados, insaturados o aromáticos, que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, tal
como por ejemplo piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina,
morfolina, imidazol y similares.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) combinados con
al menos un compuesto utilizado para tratar una enfermedad
cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en: inhibidores
de ACE, inhibidores de HMGCoA reductasa, bloqueadores
beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del
calcio, diuréticos, antitrombóticos tales como aspirina, inhibidores
de ACE nitrosados, inhibidores de HMGCoA nitrosados, bloqueadores
beta-adrenérgicos nitrosados, aspirina nitrosada y
diuréticos nitrosados.
Los inhibidores de ACE, los inhibidores de
HMGCoA reductasa, bloqueadores beta-adrenérgicos,
bloqueadores del canal del calcio, antitrombóticos y diuréticos
adecuados se describen en la literatura por ejemplo en The Merck
Index (13ª edición).
Los compuestos nitrosados adecuados se describen
en las publicaciones WO 98/21193, WO 97/16405 y WO 98/09948.
La administración de los compuestos referidos
antes se puede llevar a cabo simultáneamente o sucesivamente.
La presente invención también proporciona kits
farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes cargados con uno
o más de los compuestos y/o composiciones de la presente invención y
uno o más de los compuestos utilizados para tratar las enfermedades
cardiovasculares referidas antes.
Como se ha comentado antes, la invención también
incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula (I) y los estereoisómeros de los mismos.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables son aquellas con bases inorgánicas, tales como los
hidróxidos de sodio, potasio, calcio, y aluminio, o bases orgánicas,
tales como lisina, arginina, trietilamina, dibencilamina,
piperidina y otras aminas orgánicas aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, cuando contienen en la molécula un átomo de nitrógeno
convertible en sal, se pueden transformar en las sales
correspondientes mediante reacción en un disolvente orgánico tal
como acetonitrilo, tetrahidrofurano con los correspondientes ácidos
orgánicos o inorgánicos.
Los ejemplos de los ácidos orgánicos son: los
ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Los
ejemplos de los ácidos inorgánicos son: los ácidos nítrico,
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren las sales con ácido
nítrico.
Los compuestos de la invención que tienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de
enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas
enantioméricas, racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto
de la invención también se encuentran todos los posibles isómeros,
estereoisómeros y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos preferidos son aquellos de
fórmula (I) donde:
s y R se definen como antes;
Y es un radical divalente que tiene el siguiente
significado:
a)
- alquileno C_{1}-C_{10}
lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con T_{0},
donde T_{0} se define como antes;
b)
donde n es un número entero igual a
0 o 1, y n^{1} es un número entero igual a 1; con la condición de
que el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo
-(CH_{2})_{n}^{1};
g)
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3}
es un número entero igual a 1 y R^{2} es
H.
Se prefieren los siguientes compuestos de
acuerdo con la presente invención:
Como se ha mencionado antes, también son objeto
de la presente invención las composiciones farmacéuticas que
contienen al menos un compuesto de la presente invención de fórmula
(I) junto con coadyuvantes y/o portadores no tóxicos empleados
normalmente en el campo farmacéutico.
La dosis diaria del ingrediente activo que se
debe administrar puede ser una dosis individual o puede ser una
cantidad eficaz dividida en numerosas dosis más pequeñas que se van
a administrar a lo largo de todo el día. Normalmente, la dosis
diaria total puede estar preferiblemente en cantidades de 50 a 500
mg. El régimen de dosificación y la frecuencia de administración
para tratar las enfermedades mencionadas con el compuesto de la
invención y/o con las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se seleccionarán de acuerdo con una variedad de factores,
incluyendo por ejemplo la edad, el peso corporal, el sexo y la
condición médica del paciente así como la gravedad de la
enfermedad, la ruta de administración, las consideraciones
farmacológicas y la terapia concomitante eventual con otros
fármacos. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de
dosificación por debajo o por encima del intervalo anteriormente
mencionado, y esto lógicamente estará dentro del juicio del médico
y dependerá del estado de enfermedad.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente o tópicamente,
mediante inhalación o aerosol, en formulaciones que contienen
finalmente portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables, no tóxicos convencionales según se desee. La
administración tópica también puede implicar el uso de la
administración transdérmica tal como parches transdérmicos o
dispositivos de iontoforesis. El término "parenteral" según se
utiliza en la presente memoria, incluye las inyecciones subcutáneas,
la inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o las
técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo las
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables se pueden formular
de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o
humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable no tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables se
encuentran el agua, la solución de Ringer y el cloruro de sodio
isotónico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados,
estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se
puede emplear cualquier aceite blando fijado incluyendo los mono o
diglicéridos sintéticos, además los ácidos grasos tales como el
ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con
un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, gránulos y geles. En tales formas de dosificación sólidas,
el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente
inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Semejantes formas de
dosificación también pueden comprender, como es normal en la
práctica, sustancias adicionales distintas de los diluyentes
inertes, p. ej. agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación también pueden comprender agentes
tamponadores. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar
adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes
utilizados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales
composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como
agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, y
edulcorantes, aromatizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar como sigue.
A) El compuesto de fórmula general (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable, como se ha definido antes:
(I)R-(Y-ONO_{2})_{s}
cuando R es el resto de fórmula
(II), se puede obtener mediante un procedimiento que
comprende:
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
(IV)R_{2}-(Y-Hal)_{s}
donde s = 1 y R_{2} es el resto
de fórmula
(IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3} es el grupo de
fórmula
(VA):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A = H o W, siendo W un grupo
protector de tetrazol tal como tritilo,
t-butoxicarbonilo (BOC) y etiloxicarbonilo o
R_{3} es -COO-, un grupo capaz de unirse a Y; R_{1} se
selecciona entre los grupos (IIa)-(IIe), definidos antes, donde
N_{0} es un grupo capaz de unirse a Y; Y se define como antes y
Hal es un átomo de halógeno preferiblemente Cl, Br o
I;
con AgNO_{3} en un disolvente orgánico
adecuado tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano (THF) en nitrógeno
en la oscuridad a temperaturas que oscilan entre 20º-80ºC;
alternativamente la reacción con AgNO_{3} se puede realizar bajo
irradiación con microondas en disolventes tales como acetonitrilo o
THF a temperaturas en el intervalo de 100-180ºC
durante un corto período de tiempo (1-60 minutos)
y
ii) opcionalmente hidrolizando con ácido el
grupo protector de tetrazol W, también conocido en la técnica, por
ejemplo como describe T. W. Greene en "Protective groups in
organic synthesis", Harvard University Press, 1980 y
iii) si se desea, convirtiendo el compuesto
resultante de fórmula general (I) en una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
- El compuesto de fórmula (IV) se puede obtener
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
donde R_{5} es el grupo fórmula
(VA) como se ha definido antes o -COOH y R_{4} tiene el mismo
significado que R_{1} con N_{0} = -COOH o
-OH,
i.1) cuando R_{5} es el grupo (VA), R_{4} =
R_{1} y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} = -OH,
con un compuesto de fórmula (VI) o (VII) :
(VI)Hal-Y-COAct
(VII)Hal-Y-OCOAct
donde Hal e Y se definen como antes
y Act es Hal o un grupo activador de ácido carboxílico utilizado en
la química de péptidos
como:
La reacción se lleva a cabo generalmente en
presencia de una base inorgánica u orgánica en un disolvente
polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a
temperaturas que oscilan entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble
fase H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que oscilan entre 20º y
40ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) donde Act es =
Hal son asequibles comercialmente o se pueden obtener a partir de
los correspondientes ácidos de fórmula (VIII):
(VIII)Hal-Y-COOH
mediante reacciones bien conocidas,
por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo u oxalilo,
haluros de P^{III} o P^{V} en disolventes inertes tales como
tolueno, cloroformo, DMF, etc. Los correspondientes ácidos son
compuestos disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (VI)
donde Act no es Hal se pueden obtener a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula (VI) donde Act es Hal
haciéndolos reaccionar con N-Hidroxisuccinimida o
con los fenoles sustituidos apropiados en presencia de una base
conocida en la
literatura.
Los compuestos de fórmula (VII) donde Act es =
Hal se encuentran disponibles en el mercado o se pueden obtener a
partir de los correspondientes alcoholes de fórmula (IX):
(IX)Hal-Y-OH
mediante reacción con trifosgeno en
presencia de una base orgánica; los compuestos de fórmula (VII)
donde Act no es = Hal se pueden obtener a partir del
correspondiente compuesto (VII) donde Act es Hal mediante reacción
con N-Hidroxisuccinimida o con los fenoles
sustituidos apropiados en presencia de una base conocida en la
literatura.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (IV)
se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
como se define en i.1), con un compuesto de fórmula (VIII), como se
ha definido antes y disponible en el mercado, en presencia de un
agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC), EDAC en
presencia de una cantidad catalítica de DMAP o un agente activador
tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un
disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el
intervalo de -5ºC a 50ºC; i.2) cuando R_{5} es el grupo (VA) o
-COOH, R_{4} = R_{1} y R_{1} se selecciona entre los grupos
(IIa) - (IId) donde m = 0 y N_{0} = -COOH, con un compuesto de
fórmula (IX), como se ha definido antes, en presencia de un agente
condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC), EDAC en presencia
de una cantidad catalítica de DMAP o activando el grupo carboxílico
con un agente tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI)
en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en
el intervalo de -5ºC a 50ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se encuentran
disponibles en el mercado.
Alternativamente, transformando el grupo -COOH
en un cloruro de acilo activado o en otro grupo adecuado para la
esterificación, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la
literatura, y llevar a cabo la esterificación en presencia de una
base orgánica o inorgánica en un disolvente polar/no polar aprótico
tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan
entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a
temperaturas que oscilan entre 20º y 40ºC;
Al) Alternativamente, los compuestos de fórmula
(I) definidos antes, cuando R es el resto de fórmula (II), se
pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (V)
como se ha definido antes:
i.1.1) cuando R_{5} es el grupo (VA), R_{4
=} R_{1} y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} =
-OH, con un compuesto de fórmula (X) :
(X)O_{2}NO-Y-COZ
donde Y se define como antes y Z es
OH o el grupo Act ya definido, con la mejor ruta sintética adecuada,
por ejemplo en presencia de un agente condensante como
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o EDAC o activándolo con
N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal
como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de
-5ºC a 50ºC y/o en presencia de una base orgánica o inorgánica. Los
compuestos de fórmula (X) se pueden obtener a partir de los
correspondientes alcoholes mediante reacción con ácido nítrico y
anhídrido acético en un intervalo de temperatura de -50ºC a 0ºC o
haciendo reaccionar los correspondientes derivados halogenados de
fórmula (VI) o (VIII) con AgNO_{3} como ya se ha
descrito.
i.2.1) cuando R_{5} es el grupo (VA) o -COOH,
R_{4} = R_{1} y R_{1} se selecciona entre los grupos
(IIa)-(IId) donde m = 0 y N_{0}= -COOH, con un compuesto de
fórmula (XI):
(XI)O_{2}NO-Y-O
donde Y se define como antes; en
presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida
(DCC) o EDAC o un agente activador como
N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal
como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC
a
50ºC.
El compuesto de fórmula (XI) se puede obtener
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con AgNO_{3} en
un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo o THF en
nitrógeno a temperaturas que oscilan entre 20º y 80ºC;
alternativamente la reacción con AgNO_{3} se
puede realizar bajo irradiación con microondas en disolventes tales
como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo entre
100-180ºC por poco tiempo (1-60
min).
Alternativamente cuando R_{5} es el grupo (VA)
o -COOH, R_{4} = R_{1} y R_{1} se selecciona entre los grupos
(IIa)-(IIe) donde m = 0 y N_{0} = -COOH, con un compuesto de
fórmula (XI.1):
(XI.1)O_{2}NO-Y-Hal
donde Y y Hal se definen como antes
haciéndolos reaccionar en presencia de una base inorgánica u
orgánica capaz de formar la sal con el grupo
carboxílico.
B) El compuesto de fórmula general (I), cuando R
es el resto de fórmula (III), se puede obtener haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (XII):
(XII)R_{6}-(Y-Hal)_{s}
donde s = 2, R_{6} es el resto
(III) y N_{1} es -COO-, Y y Hal se definen como antes, con
AgNO_{3} como ya se ha
descrito.
Los compuestos de fórmula (XII) se obtienen
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
con compuestos de fórmula (IX),
como se ha definido antes, en presencia de un agente condensante
como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o EDAC o un agente activador
como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente
tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de
-5ºC a 50ºC como ya se ha
descrito.
Alternativamente, transformando el grupo -COOH
en un cloruro de acilo activado o en otro grupo adecuado para la
esterificación, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la
literatura, y llevando a cabo la esterificación en presencia de una
base orgánica o inorgánica en un disolvente polar/no polar aprótico
tal como THF o CH_{2}Cl_{2} a una temperatura en el intervalo
entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble fase.
B1) Alternativamente, se pueden obtener los
compuestos de fórmula general (I) definidos antes, cuando R es el
resto de fórmula (III), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
(XIII) con un compuesto de fórmula (XI), como se ha definido antes,
en presencia de un agente condensante o activador como ya se ha
descrito.
Alternativamente, transformando el grupo -COOH
en una sal con una base inorgánica u orgánica de acuerdo con los
métodos bien conocidos en la literatura, y haciendo reaccionar
con:
(XI.1)O_{2}NO-Y-Hal
como se conoce en la
literatura.
C) Los compuestos de fórmula (I), definidos
antes, cuando s = 1 y R es el resto de fórmula (II), donde R_{0}
es el grupo tetrazol y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y
N_{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
donde R' y R'' se definen como
antes, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(IVa):
(IVa)R_{2}-(CR'R''-Hal)_{s}
donde s = 1, R_{2} y Hal se
definen como antes, R_{3} es el grupo (VA), R_{1} es el grupo
(IIa) donde m = 1 y N_{0} es
-OCOO-,
con un compuesto de fórmula (X) como se ha
definido antes, en presencia de una base orgánica o inorgánica en
un disolvente polar como DMF, THF, acetonitrilo a una temperatura en
el intervalo de -5ºC a 60ºC o en un sistema de doble fase ya
conocido en la literatura.
Los compuestos (IVa) se pueden obtener haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (V) como se ha definido antes,
donde R_{5} es el grupo (VA), R_{4} = R_{1} y R_{1} es el
grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} = -OH, con un compuesto de
fórmula (VIIa):
(VIIa)Hal-CR'R''-OCOAct
\
x
donde Act tiene el mismo
significado descrito antes para (VII), de la misma manera ya
descrita para los compuestos (IV); y opcionalmente hidrolizando con
ácido el grupo protector de tetrazol como se ha descrito
antes.
D) Los compuestos de fórmula (I), definidos
antes, cuando s = 1 y R es el resto de fórmula (II), donde R_{0}
es el grupo tetrazol y R_{1} se selecciona entre los grupos
(IIa)-(IIc) donde m = 0 y N_{0} es
donde R' y R'' se definen como
antes, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(V), donde R_{5} es el grupo (VA), R_{4} = R_{1} y R_{1} es
el grupo (IIc) donde N_{0} = -COOH, con un compuesto de fórmula
(XIV):
(XIV)Hal-CR'R''-OCOO-Y-ONO_{2}
\newpage
donde Hal, Y, R' y R'' se definen como antes, en
presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar
como DMF, THF, acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de
-5ºC a 60ºC o en un sistema de doble fase ya conocido en la
literatura.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden
obtener haciendo reaccionar los compuestos (XI) con compuestos
(VIIa) como se ha definido antes.
La reacción se lleva a cabo generalmente en
presencia de una base en un disolvente polar/no polar aprótico tal
como THF o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan entre 0º y
65ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a
temperaturas que oscilan entre 20º y 40ºC; y opcionalmente
hidrolizando con ácido el grupo protector de tetrazol como se ha
descrito antes.
E) Los compuestos de fórmula (I), definidos
antes, cuando s = 1 y R es el resto de fórmula (II), donde R_{0}
es el grupo tetrazol y R_{1} se selecciona entre los grupos
(IIa)-(IIc) también se pueden obtener haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI)
disponible en el mercado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{7} es el resto (IIa) -
(IIc), R_{3} es el grupo (VA) y Hal ya se ha definido. La reacción
se lleva a cabo generalmente en presencia de una base en un
disolvente polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o
CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan entre -15º y +80ºC o en
un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que
oscilan entre 20º- 40ºC; y finalmente hidrolizando con ácido el
grupo protector de tetrazol como se ha descrito
antes.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden obtener
haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XVII):
(XVII)R_{8}-(Y-Hal)
donde R_{8} es el resto de
fórmula (IIa.1), (IIb.1) o (IIc.1)
:
\vskip1.000000\baselineskip
donde PG es un grupo protector de N
tal como BOC o tritilo, con AgNO_{3} como ya se ha descrito y
opcionalmente hidrolizando el grupo protector de
N.
Los compuestos (XVII) donde R_{8} es (IIa.1)
donde m = 1 y N_{0} = -OCO- se pueden obtener a partir de los
correspondientes alcoholes por reacción con un compuesto de fórmula
(VI) o (VII) como ya se ha descrito.
Los alcoholes definidos antes, se obtienen
mediante reacciones de protección y reducción conocidas a partir de
compuestos disponibles en el mercado de fórmula (IIa.2):
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0 y N_{00} es
-CHO.
Los compuestos (XVII) donde R_{8} es (IIa.1)
con m = 0 y N_{0} = -COO- o R_{8} es (IIb.1) o (IIc.1) con
N_{0} = -COO- se pueden obtener a partir de los correspondientes
ácidos por reacción con compuestos de fórmula (IX) como ya se ha
descrito.
Los correspondientes ácidos de (IIa.1) definido
antes, se obtienen a partir de los compuestos (IIa.2) donde m es 0
y N_{00} es -CHO mediante reacciones de protección y oxidación
conocidas.
Los correspondientes ácidos de (IIb.1) y (IIc.1)
definidos antes, se obtienen a partir de (IIb.2) y (IIc.2)
disponibles en el mercado:
donde N_{0} es -COOH por medio de
reacciones de protección
conocidas.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar
adicionalmente la invención sin limitarla.
Se añadió cloruro de trifenilmetilo (4,68 g,
16,8 mmoles) en porciones a una solución de salde potasio de
Losartán (7,0 g; 15,2 mmoles) en THF (150 ml). La mezcla resultante
se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después la
reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante
cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt 6:4)
proporcionando
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(6,7 g, 66%).
A partir de este compuesto se puede obtener el
compuesto (4) del título por medio de dos procedimientos sintéticos
diferentes:
A una solución de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,7 g, 2,6 mmoles), ácido 4-(nitroximetil)benzoico (0,66 g,
3,38 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,049 g, 0,4
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se
añadió lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (0,722
g, 3,50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 24 horas. Después la
diciclohexilurea formada se separó por filtración, y la fase
orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (n-Hexano/AcOEt
75:25) proporcionando éster de ácido
4-(nitroximetil)-benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-9-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,2 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
Se disolvió éster de ácido
4-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,2 g, 1,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se hizo
burbujear HCl en la solución durante 20 minutos. La mezcla se
concentró después y se purificó mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/Acetona 8:2 después Acetona) proporcionando un
compuesto bruto que se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se
liofilizó proporcionando éster de ácido
4-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
en forma de un sólido de color blanco (0,304 g, 36%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): 7,73-7,56 (7H, m); 7,24 (1H,
d); 7,00 (4H, m); 5,60 (2H, s); 5,39 (2H,s); 5,28 (2H, s); 2,61
(2H, t); 1,53 (2H, m); 1,28 (2H, m); 0,82 (3H, t).
A una solución de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,7 g, 2,6 mmoles), ácido 4-(clorometil)benzoico (0,571 g,
3,35 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,049 g, 0,4
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se
añadió lentamente diciclohexilcarbodiimida (0,644 g, 3,12 mmoles)
y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas.
Después se filtró la diciclohexilurea, y la fase orgánica se
concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (n-Hexano/AcOEt 75:25) proporcionando
éster de ácido 4-(clorometil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,56 g, rendimiento 73%).
Se disolvió éster de ácido
4-(clorometil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,807 g, 0,98 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió AgNO_{3}
(0,305 g, 1,8 mmoles), en la oscuridad y en nitrógeno. La mezcla se
agitó a 60ºC durante 6 horas. Después las sales de plata
precipitadas se separaron por filtración y la fase orgánica se
diluyó con ACOEt y se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 10 ml) y
salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (n-Hexano/AcOEt 75:25) proporcionando
éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,553 g, 66%).
A partir del éster de ácido
4-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
se obtuvo el compuesto del título éster de ácido
4-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol
mediante hidrólisis ácida como se describe en el Procedimiento
A.
Este compuesto se puede obtener por medio de
cuatro procedimientos sintéticos diferentes:
A una solución de
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,7 g, 2,6 mmoles) (obtenida en el Ejemplo 1), ácido
4-nitroxibutanoico (0,536 g, 3,6 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se añadió
lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,722 g,
3,50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas. Después se separó por
filtración la diciclohexilurea, y la fase orgánica se concentró. El
material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea
(n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionando éster de
ácido 4-nitroxibutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,45 g, 70%).
Se disolvió éster de ácido
4-nitroxibutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,0 g, 1,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se hizo
burbujear HCl en la solución durante 20 min. Después la reacción se
concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2/} Acetona 8:2 después Acetona) proporcionando el
compuesto bruto en forma de espuma de color blanco. Esta se disolvió
en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó para dar éster de ácido
4-nitroxi-butanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,507 g, rendimiento 71%) en forma de un sólido de color
blanco.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): 7,66 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,49 (1H, d);
7,09 (2H, d); 6,95 (2H, d); 5,25 (2H, s); 4,99 (2H, s); 4,49 (2H,
t); 2,54 (2H, t); 2,01 (2H, t); 1,60 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,32
(4H, m); 0,84 (3H, t).
A una solución de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(obtenida en el Ejemplo 1) (1,7 g, 2,6 mmoles), ácido
4-bromobutanoico (0,561 g, 3,36 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se añadió
lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (0,722 g, 3,50
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas. Después la diciclohexilurea
formada se separó por filtración, y la fase orgánica se concentró.
El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (n-Hexano/ETOAc 75:25) proporcionando
éster de ácido 4-bromobutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,27 g, rendimiento 60%).
Se disolvió éster de ácido
4-bromobutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,2 g, 1,47 mmoles) en CH_{3}CN (20 ml) y se añadió AgN03 (0,475
g, 2,8 mmoles) en la oscuridad y en nitrógeno. La mezcla se agitó a
60ºC durante 8 horas. Después se repartió entre EtOAc y tampón
fosfato (pH = 3, 40 ml). La fase orgánica se lavó con tampón
fosfato (pH = 3, 2 x 25 ml), salmuera, (3 x 25 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt
7:3) proporcionando éster de ácido
4-nitroxibutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,819 g, rendimiento 70%) en forma de una espuma.
A partir del éster de ácido
4-nitroxibutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
se obtuvo el compuesto del título éster de ácido
4-nitroxibutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-9-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
mediante hidrólisis ácida como se describe en el Ejemplo 2,
Procedimiento A (0,507 g, 71%).
A una solución de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(3,6 g, 8,5 mmoles), N,N-dimetilaminopiridina (0,1
g, 0,85 mmoles) y TEA (1,18 ml, 0,85 mmoles) en THF (60 ml)
enfriada a 0ºC y en nitrógeno se añadió lentamente una solución de
cloruro de 4-bromobutanoilo (0,98 ml, 8,5 mmoles)
en THF (1 ml) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Después se repartió entre EtOAc y tampón fosfato
(pH = 3, 40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/Acetona 8:2) proporcionando éster de ácido
4-bromobutanoico de
2-butil-9-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(2,5 g, rendimiento 51%) en forma de un sólido de color blanco.
Se disolvió éster de ácido
4-bromobutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,56 g, 0,98 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió AgNO_{3}
(0,83 g, 4,9 mmoles) en la oscuridad y en nitrógeno. La mezcla se
agitó a 60ºC durante 8 horas. Después se enfrió y se vertió en una
solución de tampón fosfato (pH = 3, 40 ml). Se añadió NaCl sólido y
la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con tampón
fosfato (pH = 3, 2 x 25 ml), salmuera, (3 x 25 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/acetona 8:2
después acetona) proporcionando el compuesto bruto en forma de una
espuma de color blanco. Esta se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y
se liofilizó para dar éster de ácido
4-nitroxibutanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,3 g, rendimiento 55%) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de ácido
4-bromobutírico (0,91 g, 5,4 mmoles),
pentafluorofenol (1,00 g, 5,4 mmoles) y DMAP (0,13 g, 1,1 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) enfriada a 0ºC en nitrógeno, se añadió
N,N-diciclohexilcarbodiimida (1,70 g, 8,1 mmoles)
en porciones. Después de 1 hora la reacción se calentó lentamente a
la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La
diciclohexilurea se separo por filtración y las aguas madre se
concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(n-Hexano/EtOAc 98:2) proporcionando éster
pentafluoro-fenílico de ácido
2-bromobutírico en forma de un aceite incoloro
(1,40 g, 78%).
Una mezcla de éster pentafluorofenílico de ácido
4-bromobutírico (0,65 g, 1,9 mmoles) y AgNO_{3}
(0,83 g, 4,9 mmoles) en CH_{3}CN (8 ml) se calentó a 70ºC durante
20 minutos en el microondas. Las sales formadas se separaron por
filtración, el disolvente se concentró y el residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc
95:5) proporcionando éster pentafluorofenílico de ácido
4-nitroxibutírico en forma de un aceite claro
(0,38 g, 62%).
A una solución de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,48 g, 1,1 mmoles), TEA (0,16 ml, 1,1 mmoles) y DMAP (0,14 mg,
1,1 mmoles) en DMF (3 ml), enfriada a 0ºC, se añadió una solución
de éster pentafluorofenílico de ácido
4-nitroxibutirico (0,36 g, 1,1 mmoles) en DMF (3
ml). La reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y
se agitó durante 3 horas. Después el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó
con solución tampón (pH = 3) después con salmuera. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante
cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2) para
proporcionar el compuesto del título (0,41 g, 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento A descrito en el
Ejemplo 2 pero partiendo de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,7 g, 2,6 mmoles) y ácido 11-nitroxiundecanoico
(0,78 g, 3,36 mmoles), se obtuvo éster de ácido
11-nitroxiundecanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,65 g, 80%).
A partir de la hidrólisis ácida de este
compuesto (1,6 g, 2,0 mmoles) se obtuvo éster de ácido
11-nitroxiundecanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,91 g, 70%) después de la cristalización en
Et_{2}O/n-Hexano.
(DMSO): 7,66 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,59 (1H,
d); 7,09 (2H, d); 6,95 (2H, d); 5,25 (2H, s); 4,99 (2H, s); 4,49
(2H, t); 2,59 (2H, t); 2,01 (2H, t); 1,62 (2H, m); 1,49 (2H, m);
1,35-1,14 (16H, m); 0,84 (3H, t).
Se disolvieron
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(Preparado en el Ejemplo 1) (1,0 g, 1,5 mmoles), trietilamina (0,42
ml, 3,0 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,30
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después se añadió cloruro de
3-(clorometil)benzoilo (0,24 ml, 1,7 mmoles) y la reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se
diluyó con EtOAC (50 ml) y la fase orgánica se lavó con
NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 25 ml), NaHCO_{3} (5%, 2 x 25 ml),
salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró.
El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea
(n-Hexano/EtOAC 75:25) proporcionando éster de
ácido (clorometil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(1,0 g, 81%) en forma de un aceite.
Se suspendió éster de ácido
3-(clorometil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,66 g, 0,20 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml) y se añadió NaI (0,24
g, 1,6 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 1 hora,
después se diluyó con EtOAc (25 ml). La fase orgánica se lavó con
H_{2}O (3 x 25 ml), se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El
material bruto se disolvió en CH_{3}CN (4 ml) y se añadió
AgNO_{3} (0,34 g, 2 mmoles) en la oscuridad y en nitrógeno. La
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas,
después se diluyó con EtOAC (10 ml). La fase orgánica se lavó con
NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó
sobre NaSO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea (Hexano/EtOAc 75:25),
proporcionando éster de ácido 3-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-9-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(230 mg, 33%).
Se disolvió éster de ácido
3-(nitroximetil)benzoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,23 g, 0,27 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se hizo
burbujear HCl en la solución. Diez minutos más tarde la reacción se
concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/
acetona 8:2 y después acetona). La espuma de color amarillo obtenida se trató sobre carbono decolorante, se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó proporcionando éster de ácido m-nitrobencilbenzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un sólido de color blanco (0,11 g, 63%).
acetona 8:2 y después acetona). La espuma de color amarillo obtenida se trató sobre carbono decolorante, se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó proporcionando éster de ácido m-nitrobencilbenzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un sólido de color blanco (0,11 g, 63%).
(CDCl_{3}): 7,90 (2H, m); 7,78 (1H, d); 7,56
(3H, m); 7,40 (1H, m); 7,19 (1H, d); 7,06 (2H, d); 6,83 (2H, d);
5,40 (2H, s); 5,24 (2H, s); 5,14 (2H, s); 2,47 (2H, t); 1,61 (2H,
m); 1,32 (2H, m); 0,87 (3H, m).
Se disolvieron
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)
[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(preparado en el Ejemplo 1) (2,0 g, 3,0 mmoles), ácido
6-bromohexanoico (0,90 g, 4,6 mmoles),
N,N-dimetil-
aminopiridina (38 mg, 0,3 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) (0,94 g, 9,3 mmoles) y la reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La fase orgánica se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionando éster de ácido 6-bromohexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un aceite (1,94 g, 76%).
aminopiridina (38 mg, 0,3 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) (0,94 g, 9,3 mmoles) y la reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La fase orgánica se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionando éster de ácido 6-bromohexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un aceite (1,94 g, 76%).
Se disolvieron éster de ácido
6-bromohexanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,77 g, 0,90 mmoles) y NaI (0,30 g, 2,0 mmoles) en CH_{3}CN (10
ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después se
diluyó con EtOAc (50 ml) y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2
x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
material bruto se suspendió en CH_{3}CN (7 ml) y se añadió
AgNO_{3} (0,60 g, 3,5 mmoles). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente, en la oscuridad y en nitrógeno, durante 3
horas. Después se repartió entre EtOAc (30 ml) y tampón fosfato (pH
= 3, 25 ml). La fase orgánica se lavó con tampón fosfato (pH = 3, 2
x 25 ml) y salmuera (3 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionado
éster de ácido 6-nitroxihexanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
en forma de espuma (0,69 g, 64%).
Se disolvió éster de ácido
6-nitroxihexanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
(0,88 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se hizo burbujear HCl en la
solución durante 20 minutos. Después la mezcla se concentró y se
purificó mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/acetona 8:2 y después acetona) proporcionando el
producto en forma de una espuma de color amarillo. Esta se trató con
carbono decolorante, se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se
liofilizó para dar el producto éster de ácido
6-nitroxihexanoico de
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
en forma de un sólido de color blanco (0,41 g, 68%).
(CDCl_{3}): 7,79 (1H, d);
7,63-7,49 (2H, m); 7,41 (1H, d); 7,08 (2H, d); 6,77
(2H, d); 5,14 (2H, s); 4,88 (2H, s); 4,38 (2H, t); 2,38 (2H, t);
2,06 (2H, m); 1,70-1,50 (6H, m);
1,37-1,30 (4H, m); 0,85 (3H, t).
A una solución de
2-butil-4-cloro-5-formilimidazol
(1,2 g, 6,4 mmoles) en t-ButOH (35 ml) y solución de
Na_{2}HPO_{4} acuosa al 5% (25 ml), se añadió una solución de
KMnO_{4} (6,1 g, 38,6 mmoles) en agua (40 ml). Después de 6
minutos a la temperatura ambiente, la mezcla se sofocó mediante la
adición de solución acuosa de NaHSO_{3} al 40%. La suspensión se
filtró, se lavó con H_{2}O y el producto filtrado se liofilizó. El
residuo se recogió con H_{2}O (50 ml) se aciduló a pH 2,5 con HCl
3N y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta
sequedad para dar ácido
2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico
(1,07 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de ácido
2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico
(0,61 g, 3 mmoles), 3-bromopropanol (0,52 g, 3,74
mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,08 g, 0,65
mmoles) en THF (12 ml) enfriada a 0ºC, se añadió lentamente
diciclohexilcarbodiimida (0,91 g, 4,4 mmoles) en porciones y la
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas.
Después la diciclohexilurea formada se separó por filtración, y la
fase orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (n-Hexano/AcOEt 8:2)
proporcionando éster 3-bromopropílico de ácido
2-butil-4-cloro-imidazol
5-carboxilico (0,5 g, 50%) en forma de una
espuma de color blanco.
Se disolvió éster
3-bromopropílico de ácido
2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxilico
(0,807 g, 2,47 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió AgNO_{3}
(0,63 g, 3,7 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 8 h. Después las sales de plata precipitadas se separaron
por filtración y la fase orgánica se diluyó con ACOEt y se lavó con
NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea
(n-Hexano/AcOEt 70:30) proporcionando éster
3-nitroxipropilico de ácido
2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico
(0,377 g, 50%).
A una solución de éster
3-nitroxipropilico de ácido
2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico
(0,76 g, 2,5 mmoles) en dimetilacetamida (DMA) (13 ml) enfriada a
0ºC y en nitrógeno, se añadió lentamente t-butilato
de potasio (0,28 g, 2,5 mmoles) en porciones. Después de agitar 10
min se añadió una solución de
N-(trifenilmetil)-5-(4'-bromometilbifenil-2-il)tetrazol
(1,7 g, 3 mmoles) en DMA (10 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. Después la mezcla se repartió
entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc
7:3) proporcionando éster 3-nitroxipropílico de
ácido
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxilico
(1,56 g, 80%).
A partir de éster
3-nitroxipropílico de ácido
2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxilico
(1 g, 1,28 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (sólido de
color blanco) por medio de la hidrólisis ácida como se describe
para el compuesto análogo en el procedimiento A del Ejemplo 1 (0,28
g, 40%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}): 7,60-7,20 (4H, m); 7,12 (2H,
d); 6,92 (2H, d); 5,72 (2H, s); 4,58 (2H, t); 4,50 (2H, t); 2,54
(2H, t); 2,31 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,32 (2H, m); 0,84 (3H, t).
Se sometió a ensayo la capacidad de los
nitroderivados de ARN para inducir la vasorrelajación en comparación
con ARB nativo, in vitro en preparaciones de aorta torácica
de conejo aisladas (Wanstall J.C. et al., Br. J. Pharmacol.,
134:463-472, 2001). Se anestesiaron conejos New
Zealand macho con tiopental-Na (50 mg/kg, iv), se
sacrificaron mediante exsanguinación y después se abrió el tórax y
se diseccionó la aorta. Las preparaciones de anillos aórticos (4 mm
de longitud) se ajustaron en solución salina fisiológica (PSS) a
37ºC en cámaras de órganos pequeñas (5 ml). La composición de PSS
fue (mM): NaCl 130, NaHCO_{3} 14,9, KH_{2}PO_{4} 1,2,
MgSO_{4} 1,2, HEPES 10, CaCl_{2}, ácido ascórbico 170 y glucosa
1,1 (95% O_{2} /5% CO_{2}; pH 7,4). Cada anillo se montó bajo
una tensión pasiva de 2 g. Se registró la tensión isométrica con un
transductor Grass (Grass FT03) anclado a un BIOPAC MP150 System. Se
dejó que las preparaciones se equilibraran durante 1 h, y después
se contrajeron submáximamente con noradrenalina (NA, 1 \muM) y,
cuando la contracción era estable, se añadió acetilcolina (ACh, 10
\muM). Una respuesta relajante a ACh indicó la presencia de un
endotelio funcional. Los vasos que no eran capaces de contraerse con
NA o no mostraban relajación para Ach fueron descartados. Cuando se
alcanzó una precontracción estable, se obtuvo una curva
concentración-respuesta cumulativa para cualquiera
de los agentes vasorrelajantes en presencia de un endotelio
funcional. Cada anillo arterial se expuso solamente a una
combinación de inhibidor y vasorrelajante. Por otra parte, el efecto
del inhibidor de la guanililciclasa soluble ODQ
(1-H-(1,2,9)-oxadiazol(4,3-a)quinoxalin-1-ona)
sobre la relajación obtenido por los compuestos se examinó
preincubando los anillos aórticos con ODQ (10 \muM) durante 20
min.
Las respuestas a los agentes relajantes se
expresan como un porcentaje de la contracción residual y se trazan
frente a la concentración de compuesto de ensayo. Los valores de la
CI_{50} (donde CI_{50} es la concentración que produce un 50%
de la relajación máxima para el compuesto de ensayo) se interpolaron
a partir de estas gráficas.
Durante el período experimental, la meseta
obtenida con NA era estable son una pérdida de contracción
espontánea significativa en los anillos aórticos. En estas
condiciones experimentales, el ARB losartán, no producía relajación
a ninguna de las concentraciones sometidas a ensayo, no siendo
diferente la curva de la construida en presencia de vehículo
solo.
Como se muestra en la Tabla 1, los
nitroderivados de la invención son capaces de inducir la relajación
de una manera dependiente de la concentración. Además, en los
experimentos realizados en presencia de ODQ (10 \muM), se
inhibieron las respuestas vasorrelajantes a los compuestos sometidos
a ensayo.
Los experimentos se realizaron utilizando la
línea celular de macrófagos monocíticos RAW 264.7. Las células
fueron estimuladas en presencia de lipopolisacáridos (LPS) (1 pg/ml)
durante 16 hrs. Al final de la incubación, se recogieron los medios
de cultivo y se analizaron en cuanto al contenido de nitrito
utilizando la reacción de Griess normalizada.
Los resultados referidos en la Tabla 2 se
expresan como el % de contenido de nitrito para cada tratamiento
vs. muestras tratadas con LPS.
Como se muestra en la Tabla 2, a diferencia del
compuesto de origen, el nitroderivado (compuesto del Ej. 4) fue
capaz de inhibir la acumulación de nitritos inducida por LPS.
Se evaluó la capacidad de los nitroderivados de
losartán para inhibir la agregación de plaquetas in vitro en
plaquetas humanas. La agregación de plaquetas se midió en 0,25 ml de
muestras de plasma rico en plaquetas (PRP) de acuerdo con el método
Born (Gresele P, Arnout J, Deckmyn H, et al., J. Clin
Invest. 1987;80:1435-45). El agente agregante
utilizado fue U46619, un análogo de TxA_{2}, basándose en la
evidencia de que este agonista es sensible a los efectos del óxido
nítrico. Los compuestos se incubaron a 37ºC durante 2 min antes de
añadir el agente agregante. La agregación se siguió durante 5
minutos y se midió la amplitud máxima (cm). Se utilizó DMSO
(concentración final 0,05%). Los compuestos se sometieron a ensayo a
concentraciones que oscilaban entre 10 y 100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 3, los
nitroderivados fueron capaces de inhibir significativamente la
agregación plaquetria inducida por U46619. El losartán mostró un
efecto débil.
Se evaluó la capacidad del nitroderivado de
losartán (compuesto del Ej.2) para disminuir la presión sanguínea
en ratas espontáneamente hipertensas conscientes (SHR). Dos grupos
de SHR (250-300 g) recibieron una dosis diaria oral
de losartán (10 mg/kg po) o de nitroderivado de losartán (dosis
equimolar) durante 3 días. Se controlaron la presión arterial
sistólica (SBP) y el ritmo cardíaco mediante telemetría en
diferentes momentos puntuales después de la dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 4, a diferencia del
compuesto de origen, el nitroderivado (compuesto del Ej.2) fue
capaz de inducir una clara reducción en los niveles de presión
sanguínea a lo largo del período de tratamiento.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula general (I) o una sal
o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
(I)R-(Y-ONO_{2})_{s}
donde:
s es un entero igual a 1 o 2;
R se selecciona entre los siguientes restos
Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II de fórmula (II) o
(III):
donde:
R_{0} es
o -N_{0} que es un grupo capaz de
unirse a Y, tiene uno de los siguientes
significados:
-COO-, -O-, -CONH-, -OCO-, -OCOO- o
donde R' y R'' son iguales o
diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o
ramificado;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
donde m es un número entero igual a
0 o 1 y N_{0} se define como
antes;
donde N_{1} tiene el mismo
significado que N_{0} o es igual a -COOH; con la condición de que
al menos uno de los grupos N_{1} es igual a -COO- o -CONH-, esto
es, es un grupo capaz de unirse a
Y;
Y es un radical bivalente que tiene el siguiente
significado:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, preferiblemente
C_{1}-C_{10}, estando opcionalmente sustituido
con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T_{0},
donde T_{0} es
- OC(O) (alquilo
C_{1}-C_{10}) -ONO_{2} o -O(alquilo
C_{1}-C_{10}) -ONO_{2};
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando sustituido opcionalmente el
anillo con cadenas laterales T, donde T es alquilo lineal o
ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
CH_{3};
b)
c)
donde n es un número entero de 0 a
20, y n^{1} es un número entero de 1 a
20;
d)
donde:
n^{1} se define como antes y n^{2} es un
número entero de 0 a 2;
X_{1} = -OCO- o -COO- y R^{2} es H o
CH_{3};
e)
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} se definen
como antes;
Y^{1} es -CH_{2}-CH_{2}- o
-CH=CH-(CH_{2})_{n}^{2}-;
f)
donde:
n^{1} y R^{2} se definen como antes, R^{3}
es H o -COCH_{3};
con la condición de que cuando Y se selecciona
entre los radicales divalentes mencionados en b)-f),
el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo
-(CH_{2})_{n}^{1};
g)
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3}
es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, R^{2} se
define como
antes;
h)
donde:
n^{4} es un número entero de 0 a 10;
n^{5} es un número entero de 1 a 10;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales o
diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, preferiblemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
son H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido a
donde n^{5} se define como
antes;
Y^{2} es un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y se
selecciona entre
2. Un compuesto de fórmula general (I) o una sal
o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, donde Y es un radical divalente que tiene
el siguiente significado:
a) alquileno C_{1}-C_{10}
lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con T_{0},
donde T_{0} se define como antes;
b)
donde n es un número entero igual a
0 o 1, y n^{1} es un número entero igual a 1; con la condición de
que el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo
-(CH_{2})_{n}^{1};
g)
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3}
es un número entero igual a 1 y R^{2} es
H.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula (12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
6. Un compuesto de fórmula (69):
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto de fórmula general (I) de
acuerdo con las reivindicaciones 1-6 para su uso
como medicamento.
8. El uso del compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6 para preparar un fármaco que
tiene actividad anti-inflamatoria, antitrombótica y
antiplaquetaria.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, para preparar un fármaco que
se puede empelar en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
cardiovasculares, renales y crónicas del hígado, procesos
inflamatorios y síndromes metabólicos.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, para preparar un fármaco que se puede emplear en
el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardíaca, el infarto
de miocardio, el ataque isquémico, la aterosclerosis, la
hipertensión ocular y pulmonar, la hipertensión, la nefropatía
diabética, las enfermedades vasculares periféricas, la disfunción y
la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la fibrosis hepática y la
hipertensión portal.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o
una sal o estereoisómero del mismo de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11 en una forma adecuada para la administración
oral, parenteral, rectal, tópica, y transdérmica, mediante
dispositivos de inhalación o aerosol o iontoforesis.
13. Una composición farmacéutica líquida o
sólida para la administración oral, parenteral, rectal, tópica y
transdérmica o inhalación en forma de comprimidos, cápsulas y
píldoras eventualmente con recubrimiento entérico, polvos,
gránulos, geles, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes,
elixires, formas inyectables, supositorios, en parches
transdérmicos o liposomas, que contienen un compuesto de fórmula (I)
o una sal o estereoisómero del mismo de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula general (I), al menos un compuesto
utilizado para tratar enfermedades cardiovasculares y un portador
farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 14, donde el compuesto utilizado para tratar la
enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en:
inhibidores de la ACE, inhibidores de la HMGCoA reductasa,
bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del
canal del calcio, diuréticos, antitrombóticos tales como aspirina,
inhibidores de la ACE nitrosados, inhibidores de la HMGCoA reductasa
nitrosados, bloqueadores beta-adrenérgicos
nitrosados, aspirina nitrosada y diuréticos nitrosados.
16. Un kit farmacéutico que comprende un
compuesto de fórmula general (I) como se define en la reivindicación
1, un compuesto utilizado para tratar una enfermedad cardiovascular
en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo,
separado, sucesivo para el tratamiento de la enfermedad
cardiovascular.
17. Un kit farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 16, donde el compuesto utilizado para tratar una
enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en:
inhibidores de la ACE, inhibidores de la HMGCoA reductasa,
bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del
canal del calcio, diuréticos, antitrombóticos tales como aspirina,
inhibidores de la ACE nitrosados, inhibidores de la HMGCoA reductasa
nitrosados, bloqueadores beta-adrenérgicos
nitrosados, aspirina nitrosada y diuréticos nitrosados.
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