ES2611107T3 - Agentes antihipertensivos de pirazol, de doble acción - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en donde, Z, es un pirazol, seleccionado de entre:**Fórmula** Ar, se selecciona de entre**Fórmula** R1, se selecciona de entre -SO2NHC(O)R1a, tetrazolilo, -C(O)OR1b,**Fórmula** en donde, R1a, es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-OR, -cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-5-NR1bR1c, piridilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenilo opcionalmente sustituido mediante halo; en donde, cada R1b, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6; a, es 0, 1, ó 2; R 2, es F; R3, se selecciona de entre -alquilo C2-5 y -O- alquilo C1-5; R4, se selecciona de entre -CH2-SR4, -CH2-N(OH)C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), y -CH(R4b)C(O)OR4c; en donde, R4a, es H ó -C(O)-alquilo C1-6; R4b, es H ó -OH; R4c, es H, -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-morfolina, -CH2OC(O)Oalquilo C1-6, -CH(CH3)OC(O)O- alquilo C1-6, -CH(CH3)OC(O)O- cicloalquilo C3-7, ó:**Fórmula** R4d, es H ó -C(O)-R4e; y R4e, es - alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH2 ó arilo; y R5, se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, bencilo, y bencilo, sustituido mediante uno o más halo, o grupos -CH3, ó -CF3; en donde, cada anillo, en Ar, se encuentra opcionalmente sustituido mediante 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre -OH, - alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -S(O)- alquilo C1-6, -S(O)2- alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, en donde, cada alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido mediante 1 a 5 átomos de flúor; o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Agentes antihipertensivos de pirazol, de doble accion ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCION SECTOR DE LA INVENCION
La presente invencion, se refiere a nuevos compuestos, los cuales tienen actividad antagonista de los receptores de la angiotensina II del tipo I (AT1), y actividad de inhibicion de la neprilisina. La presente invencion, se refiere asf mismo, tambien, a composiciones farmaceuticas las cuales comprenden tales tipos de compuestos, a los procedimientos, asf como tambien a los productos intermedios o intermediarios para la preparacion de dichos compuestos. La presente revelacion, se refiere asf mismo, tambien, a los procedimientos para el uso de tales tipos de compuestos, para tratar enfermedades, tales como la consistente en la hipertension.
ESTADO ACTUAL DEL ARTE ESPECIALIZADO DE LA TECNICA
La finalidad de la terapia antihipertensiva, es la de reducir la presion sangumea y la de prevenir o evitar las complicaciones las cuales se encuentran relacionadas con esta, tales como las enfermedades consistentes en el infarto de miocardio, en la apoplejfa y en la enfermedad renal. Se cree que, en el caso de los pacientes afectados de una hipertension no complicada (es decir, los cuales no tengan factores de riesgo, una dano en organos diana, o enfermedad cardiovascular), el hecho de proceder a reducir la presion sangumea, prevendra o evitara el desarrollo de comorbilidades cardiovasculares y renales, condiciones que existen, al mismo tiempo, de una forma simultanea, como condicion primaria, en el mismo paciente. Para estos pacientes, con un factores de riesgo existentes o comorbilidades, el objetivo terapeutico, es de reducir la progresion de la de la enfermedad comorbida y la de reducir la mortalidad.
Los medicos facultativos, prescriben, de una forma general, terapias farmacologicas para los pacientes cuya presion sangumea, no puede controlarse de una forma apropiada, mediante modificaciones consistentes en las modificaciones dieteticas y / o en el estilo de vida. De una forma usual, las clases terapeuticas utilizadas, actuan para fomentar la diuresis, la inhibicion adrenergica, o la vasodilatacion. Se describe, a menudo, una combinacion de farmacos, en dependencia de cuales son las comorbilidades que se encuentran presentes.
Existen cinco clases comunes de farmacos, los cuales se utilizan para tratar la hipertension: los diureticos, los cuales incluyen a la tiazida y a los diureticos semejantes a la tiazida, tales como los consistentes en la hidroclorotiazida, los diureticos de asa, tales como los consistentes en la furosamida, y en los diureticos de ahorro de potasio, tales como el triamtereno; los bloqueantes de los receptores adrenergios pi, tales como los consistentes en la amlodipina; los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), tales como los consistentes en el captopril, en el benazepril, en el enalapril, en el enaprilat, en el lisinopril, en el quinapril, y en el ramipril; y los antagonistas del receptor ATi, conocidos asf mismo, tambien, como bloqueantes de los receptores de la angitotensina II, del tipo I (ARBs - [de sus siglas, en idioma ingles, correspondientes a angiotensin II type 1 receptor blockers] -), tales como los consistentes en el candesartan cilexetilo, en el eprosartan, en el irbesartan, en el losartan, en el olmesartan medoxomil, en el telmisartan, y en el valsartan. Se administran asf mismo, tambien, combinaciones de estos farmacos, tales como, por ejemplo, las consistentes en los bloqueantes de los canales de calcio (amlodipina) y un inhibidor de ACE (benezepril), o en un diuretico (hidroclorotiazida) y un inhibidor de ACE (enalapril). Todos estos farmacos, cuando se utilizan de una forma apropiada, son efectivos en el tratamiento de la hipertension. Sin embargo, no obstante, ambas, la eficacia y la tolerancia, deben mejorarse de una forma adicional, en los nuevos farmacos los cuales objetivizan como diana a la hipertension. Aparte de la disponibilidad de muchas opciones de tratamientos, recientes estudios de prospeccion llevados a cabo por la entidad nacional de estudios de prospeccion sobre la salud y la nutricion de los Estados Unidos de America (NHANES - [de sus siglas, en idioma ingles, correspondientes a National Health Y Nutrition Examination Survey] -), han demostrado el hecho consistente en que, unicamente un porcentaje de aprox. un 50 % de la totalidad de los pacientes tratados, afectados de hipertension, consiguen un control apropiado de la presion sangumea. De una forma adicional, una reducida conformidad por parte de los pacientes, debido a los problemas de tolerancia mediante los tratamientos disponibles, reduce, de una forma adicional, el exito de los tratamientos.
De una forma adicional, cada una de estas clases de agentes antihipertensivos, tienen ciertos inconvenientes. Los diureticos, pueden afectar, de una forma adversa, al metabolismo de los lfpidos y de la glucosa, y estos se encuentran asociados con otros efectos secundarios, incluyendo a la hipertension ortostatica, a la hipocalemia, y a la hiperuricemia. Los betabloqueantes, puede provocar fatiga, insomnio, e impotencia; y algunos betabloqueantes, pueden tambien provocar, asf mismo, la reduccion del rendimiento cardfaco y la bradicardia, efectos estos, los cuales pueden ser unos efectos no deseables, en algunos grupos de pacientes. Los bloqueantes de los canales de calcio, se utilizan de una forma extensa, pero, se debate el hecho consistente en que tanto efectivos son dichos farmacos, para reducir los eventos cardfacos, fatales y no fatales, relativos a otras clases de farmacos. Los inhibidores de ACE, pueden provocar tos, y efectos laterales raros, incluyendo a las erupciones, al angioedema, a la
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hipercalemia, y al fallo renal funcional. Los antagonistas del receptor AT-i, son igualmente efectivos, como inhibidores de ACE, pero, sin la alta prevalencia de la tos.
La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3. 4. 24. 11) (NEP), es una metalopeptidasa Zn2+, unida a la membrana endotelial, la cual se encuentra en muchos tejidos, incluyendo al cerebro, a los rinones, a los pulmones, al tracto gastrointestinal, al corazon, y a la vasculatura periferica. La NEP, es responsable de la degradation y de la inactivation de un gran numero de peptidos, tales como los consistentes en los peptidos bradiquinina y angiotensin, circulantes, asi como los peptidos natriureticos, teniendo, el ultimo de ellos, diversos efectos, incluyendo a la vasodilatation y a la diuresis. Asi, de este modo, la endopeptidasa neutra (NEP), juega un importante rol interpretativo en la homeostasis de la presion sangumea. Los inhibidores de la NEP, se han venido estudiando como siendo unos terapeuticos potenciales, y estos incluyen al tiorfan, al candoxatril y al candoxatrilato. De una forma adicional, se han disenado tambien compuestos, los cuales inhiben a la ACE y a la NEP, y que incluyen al omapatrilato (omapratilat), al gempratilato y al sampatrilato. Haciendolos referencia como inhibidores de la vasopeptidasa, esta clase de compuestos, se encuentran descritos por parte Robl et al. (1999), en Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665- 1677.
Puede existir una oportunidad para incrementar la eficacia antihipertensiva, cuando se procede a combinar el antagonismo de los receptores AT1 y los inhibidores de la NEP, tal y como se evidencia mediante las combinaciones de los antagonistas del receptor AT1 / inhibidores de la NEP, las cuales se encuentran descritas en el documento de patente internacional WO 9 213 564, concedida a Darrow et al (Schering Corporation); en la patente estadounidense US 200 30 144 215, concedida a Ksander et al.; en el compendio presentado por parte de Pu et al., en el Congreso Cardiovascular Canadiense (Canadian Cardiovascular Congress) (celebrado en el mes de octubre del 2004); en el trabajo de Gardiner et al. (2006) materializado mediante el documento de JPET 319: 340 - 348; y en el documento de patente internacional WO 2007 / 045663 (Novartis AG), concedida a Glasspool et al.
Recientemente, en el documento de patente internacional WO 2007 / 056 546 (Novartis AG), concedida a Feng et al., se han descrito complejos de un antagonista del receptor AT1, y un inhibidor de la NEP, en donde, el compuesto antagonista del receptor AT1, se encuentra unido, de una forma no covalente, a un compuesto inhibidor de la NEP, o en donde, el compuesto antagonista, se encuentra vinculado, via una union no covalente, al compuesto inhibidor. El documento de patente internacional WO 2008 / 133 896, describe compuestos, los cuales tienen, ambas, actividad agonista al receptor AT1, y actividad de inhibition de la NEP.
A pesar de los avances efectuados en el arte especializado de la tecnica, existe no obstante una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de una monoterapia, la cual sea altamente eficaz, mediante multiples mecanismos de action, conduciendo a unos niveles de control de la presion sangumea, la cual, de una forma usual, pueda lograrse mediante una terapia de combination. Asi, de este modo, si bien es verdad que se conocen varias agentes hipertensivos, y que estos se administran en varias combinaciones, seria no obstante altamente deseable, el poder proporcionar compuestos, los cuales tuvieran ambas, actividad antagonista de los receptores AT1, y actividad de inhibicion de la NEP, en la misma molecula. Se espera el que, los compuestos los cuales poseen ambas de dichas actividades, sean particularmente utiles, como agentes terapeuticos, debido al hecho de que, estos, exhibirian actividad antihipertensiva, mediante dos modos de accion independientes, al mismo tiempo que poseerian una farmacocinetica en una molecula individual.
De una forma adicional, tales tipos de compuestos de doble accion, segun se espera, tendran utilidad para tratar una gran variedad de otras enfermedades, las cuales pueden tratarse mediante la antagonizacion del receptor AT1 y / o inhibiendo la enzima NEP.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invention, proporciona nuevos compuestos, los cuales, segun se ha encontrado, poseen actividad antagonista del receptor AT1, y actividad de inhibicion de la enzima neprilisina (NEP). De una forma correspondientemente en concordancia con ello, se espera el hecho de que, los compuestos de la presente invencion, sean de utilidad y ventajosos, como agentes terapeuticos, para tratar las condiciones tales como las consistentes en la hipertension, y la insuficiencia o fallo cardiaco.
Un aspecto de la presente invencion, se refiere a un compuesto de la formula I: (I)
O R'
Ar
(I)
en donde, Z, es un pirazol, seleccionado de entre:
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Ar, se selecciona de entre
R1, se selecciona de entre -SO2NHC(O)R1a, tetrazolilo, -C(O)OR1b,
o-n
H
-n\
*1 h *1 o
en donde, R , es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-OR, -cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-5-NR R , piridilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenilo opcionalmente sustituido mediante halo; en donde, cada R1b, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6;
a, es 0, 1,6 2; R2, es F;
R3, se selecciona de entre -alquilo C2-5 y -O- alquilo C1-5;
R4, se selecciona de entre -CH2-SR4, -CH2-N(OH)C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), y -CH(R4b)C(O)OR4c; en donde, R4a, es H 6 -C(O)-alquilo C1-6; R4b, es H 6 -OH; R4c, es H, -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-morfolina, -CH2OC(O)O- alquilo C1-6, -CH(CH3)0c(O)O- alquilo C1-6, -CH(CH3)OC(O)O- cicloalquilo C3-7, 6:
0
R4d, es H 6 -C(O)-R4e; y R46, es - alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH2 6 arilo; y
R , se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, bencilo, y bencilo, sustituido mediante uno o mas halo, o grupos -CH3, 6 -CF3;
en donde, cada anillo, en Ar, se encuentra opcionalmente sustituido mediante 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre -OH, - alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -CN, halo, -O- alquilo C1-6, -S- alquilo C1-6, -S(O)- alquilo C1-6, -S(O)2- alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, en donde, cada alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido mediante 1 a 5 atomos de fluor;
o una sal de este, farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invenci6n, se refiere a composiciones farmaceuticamente aceptables, las cuales comprenden un portador o soporte farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de la presente invenci6n. Tales tipos de composiciones, pueden contener, de una forma opcional, otros agentes terapeuticos, tales como los consistentes en los diureticos, en los bloqueantes de los receptores p1-adrenergicos, en los bloqueantes de los canales de calcio, en los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, en los antagonistas de los receptores AT1, en los inhibidores de la neprilisina, en los agentes antiinflamatorios no esteroideos, en las prostaglandinas, en los agentes antilipidos, en los agentes antidiabeticos, en los agentes antitromb6ticos, en los inhibidores de la renina, en los antagonistas de los receptores de la endotelina, en los inhibidores de la enzima de conversi6n de la endotelina, en los antagonistas de la aldosterona, en los inhibidores de la enzima de conversi6n de la angiotensina / inhibidores de la neprilisina, en los antagonistas de los receptores de la vasopresina, y en combinaciones de entre estos. De una forma correspondientemente en concordancia, en todavia otro aspecto de la presente invenci6n, esta se refiere a una composici6n farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invenci6n, un segundo agente terapeutico, y un portador o soporte, farmaceuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invenci6n, se refiere a una combinaci6n de agentes activos, la cual comprende un compuesto de la
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presente invencion, y un segundo agente terapeutico. El compuesto de la presente invencion, puede formularse conjuntamente con el agente o los agentes adicionales, o bien este puede prepararse de una forma separada, con respecto al agente o los agentes adicionales. Cuando el compuesto en cuestion se formula de una forma separada, puede entonces procederse a incluir un portador o soporte farmaceuticamente aceptable, con el agente o los agentes adicionales. Asf, de este modo, otro aspecto de la presente invencion, se refiere a una combinacion de composiciones farmaceuticas, comprendiendo, la combinacion: una primera composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, y un primer portador o soporte farmaceuticamente aceptable; y una segunda composicion farmaceutica, la cual comprende un segundo agente terapeutico, y un segundo portador o soporte, farmaceuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invencion, esta se refiere a un equipo, a modo de “kit”, el cual comprende tales tipos de composiciones farmaceuticas, tales como, por ejemplo, en donde, la primera y la segunda composiciones farmaceuticas, son composiciones farmaceuticas separadas.
Los compuestos de la presente invencion, poseen ambas, actividad antagonista del receptor ATi y actividad de inhibicion de la enzima NEP, y asf, por lo tanto, se espera que, estos, sean de utilidad como agentes terapeuticos, para tratar pacientes, los cuales sufran de una enfermedad, o de un trastorno o desorden, el cual se mediante la antagonizacion del receptor ATi, y inhibiendo la enzima NEP. Asf, de este modo, en un aspecto de la presente invencion, esta encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de pacientes, los cuales sufran de una enfermedad o de un trastorno o desorden, el cual setrata mediante la antagonizacion del receptor ATi / o inhibiendo la enzima NEP, procedimiento este, el cual comprende la administracion, a un paciente, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invencion. En otro aspecto de la presente invencion, esta encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de la hipertension, o de un fallo cardfaco (insuficiencia cardfaca), el cual comprende la administracion, a un paciente, de una cantidad terapeuticamente efectiva, de un compuesto de la presente invencion. En todavfa otro aspecto de la presente invencion, esta encuentra utilidad en un procedimiento para la antagonizacion de un receptor ATi, en un mairnfero, procedimiento este, el cual comprende la administracion, a un mamffero, de una cantidad antagonizante del receptor de la ATi, de un compuesto de la paciente invencion.
Los compuestos de la presente invencion, los cuales son de un particular interes, incluyen a aquellos los cuales exhiben una constante inhibitoria (pKi), para la union de un receptor ATi, el cual es igual o aproximadamente igual a un valor de aprox. 5,0; de una forma particular, aquellos, los cuales tienen una pKi, la cual sea mayor de, o igual a un valor de aprox. 6,0; en una forma de presentacion, aquellos los cuales tienen una pKi, la cual sea mayor de, o igual a un valor de aprox. 7,0; de una forma particular, aquellos, los cuales tienen una pKi, la cual sea mayor de, o igual a un valor de aprox. 8,0; y en todavfa otra forma de presentacion, aquellos, los cuales tienen una pKi, la cual sea la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes de aprox. 8,0 -i0. Los compuestos los cuales son de un interes particular, incluyen a aquellos, los cuales tienen una concentracion inhibitoria de la enzima NEP, (pIC50), la cual es mayor de o igual a un valor de aprox. 5,0; en una forma de presentacion, aquellos los cuales tienen una concentracion inhibitoria de la enzima NEP, (pIC50), la cual es mayor de o igual a un valor de aprox. 6,0; de una forma particular, aquellos cuales tienen una concentracion inhibitoria de la enzima NEP, (pIC50), la cual es mayor de o igual a un valor de aprox. 7,0; y de una forma mayormente particular, aquellos los cuales tienen una concentracion inhibitoria de la enzima NEP, (pIC50), correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes situados entre aprox. 7,0 - i0. Los compuestos de un interes adicional, incluyen a aquellos los cuales tienen una concentracion inhibitoria de la enzima NEP, (pIC50), para su union a un receptor ATi la cual es mayor de o igual a un valor de aprox. 7,5, y que tiene un valor de pIC50 de la encima NEP, la cual es mayor de o igual a un valor de aprox. 7,0.
Puesto que, los compuestos de la presente invencion, poseen una actividad antagonista del receptor ATi, y actividad de inhibicion de la NEP, tales tipos de compuestos, son tambien de utilidad como herramientas de investigacion. Correspondientemente en concordancia, un aspecto de la invencion, se refiere a un procedimiento de utilizacion de un compuesto de la invencion, como una herramienta de investigacion, el cual comprende el llevar a cabo un ensayo biologico, utilizando un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion, pueden tambien utilizarse para evaluar nuevos compuestos qmmicos. Asf, de este modo, otro aspecto de la invencion, se refiere a un procedimiento para evaluar un compuesto de ensayo, en un ensayo biologico, el cual comprende: (a) realizar un ensayo biologico, con un compuesto de ensayo, para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) conducir el ensayo biologico, con un compuesto de la invencion, para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde, la etapa (a), se lleva a cabo, bien ya se antes, bien ya sea despues, o bien ya sea simultaneamente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a), con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biologicos, incluyen un ensayo de union de un receptor ATi y un ensayo de inhibicion de la enzima NEP. Todavfa otro aspecto de la invencion, se refiere a un procedimiento para estudiar un sistema biologico o muestra biologica, procedimiento este, el cual comprende ambos, un receptor ATi, una enzima NEP, o ambos, comprendiendo, el procedimiento en cuestion: (a) poner en contacto el sistema o muestra biologicos, con un compuesto de la invencion; y (b) determinar los efectos provocados por el compuesto, en el sistema o muestras biologicos.
En todavfa otro aspecto de la presente invencion, esta se refiere a procesos y a productos intermedios (intermediarios), los cuales son de utilidad para la preparacion de los compuestos de la presente invencion. De una forma correspondientemente en concordancia con ello, otro aspecto de la presente invencion, se refiere a un
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procedimiento para la preparacion de compuestos de la invencion, procedimiento este, el cual comprende la etapa de acoplamiento de un compuesto de la formula 1, con un compuesto de la formula 2:
O
Ar* (1) (2)
1* 1*1 14* 4
en donde, Ar*, representa Ar-R , en donde, R , es R , o una forma protegida de R ; y R , representa R o una forma protegida de R4; y desproteger el producto, cuando R1*, es una forma protegida de R1 y / o R4*, es una forma protegida de R4 Otro aspecto de la presente invencion, se refiere a un procedimiento para la preparacion de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la formula I, procedimiento este, el cual comprende el poner en contacto un compuesto de la formula I, en una forma de acido libre o de base libre, con una base o acido farmaceuticamente aceptable. En otros de sus aspectos, la presente invencion, se refiere a productos preparados mediante uno cualquiera de los procesos o procedimientos, los cuales se describen aqrn, en este documento de solicitud de patente, asf como nuevos productos intermedios o intermediarios, utilizados en dichos procesos o procedimientos. En un aspecto de la presente invencion, se presentan nuevos productos intermedios o intermediarios, los cuales tienen las formulas V, VI o VII, los cuales se encuentran definidos aqrn, en este documento de solicitud de patente.
En todavfa otro de sus aspectos, la presente invencion, se refiere al uso de un compuesto de la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, para la fabricacion de un medicamento, de una forma especial, para la fabricacion de un medicamento de utilidad para el tratamiento de la hipertension o de la insuficiencia cardfaca (fallo cardfaco).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En un aspecto, la invencion, se refiere a un compuesto de la formula I:
o una sal de este, farmaceuticamente aceptable.
De la forma la cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, el termino “compuesto de la invencion”, incluye a todos los compuestos los cuales se encuentran abarcados mediante la formula I, tales como las especies personificadas en las formulas II, III, IV y V. De una forma adicional, los compuestos de la invencion, pueden tambien contener, asf mismo, diversos grupos basicos o acidos (tales como, por ejemplo, los consistentes en los grupos amino o carboxilo), y asf, por lo tanto, tales tipos de compuestos, pueden existir como una base libre, como un acido libre, o en varias formas de sal. La totalidad de tales tipos de formas de sal, se encuentran incluidas en el ambito de la presente invencion, a menos de que se indique de otro modo, en las reivindicaciones anexas de este documento de solicitud de patente.
De una forma adicional, los compuestos de la presente invencion, puede tambien existir, asf mismo, como profarmacos. Aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran el hecho de que, la referencia a un “compuesto de la invencion”, o a un “compuesto de la formula I”, aqrn, en este documento de solicitud de patente, incluye a un compuesto de la formula I, asf como tambien a sales farmaceuticamente aceptables de tal tipo de compuesto, a menos de que se encuentre indicado de otro modo.
De una forma adicional, los solvatos de los compuestos de la formula I, se encuentran incluidos en el ambito de la presente revelacion, en concordancia con la invencion.
Los compuestos de la formula I, pueden contener uno o mas centros quirales y, asf, por lo tanto, estos compuestos, pueden prepararse y utilizarse en varias formas estereoisomericas. De una forma correspondientemente en concordancia con ello, la presente invencion, se refiere, tambien, una mezclas racemicas, a estereoisomeros puros (tales como los enantiomeros y diastereoisomeros), una mezclas enriquecidas con estereoisomeros, y por el estilo, a menos de que se indique de otro modo. Cuando una estructura qrnmica se representa aqrn, sin ninguna estereoqmmica, se entendera el hecho de que, mediante tal tipo de estructura, se abarcan todos los posibles estereoisomeros. Asf, de este modo, se pretende, por ejemplo, que los terminos “compuesto de la formula I”, incluya
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a la totalidad de los posibles estereoisomeros del compuesto. De una forma similar, cuando aqm, en este documento de solicitud de patente, se muestra o se cita un estereoisomero particular, se entendera el hecho, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, de que, en las composiciones de la presente invencion, pueden encontrarse presentes cantidades menores de otros estereoisomeros, a menos de que se indique de otro modo, con la condicion de que, la utilidad de la composicion, como un todo, no se elimine, mediante la presencia de tales otros isomeros. Pueden obtenerse enantiomeros individuales, mediante numerosos procedimientos, los cuales se conocen bien, en el arte especializado de la tecnica, incluyendo la cromatograffa quiral, utilizando una fase o soporte estacionario quiral apropiados, o mediante la conversion qmmica de estos, en diastereoisomeros, separando los diastereoisomeros mediante medios convencionales, tales como los consistentes en cromatograffa o recristalizacion y, a continuacion, regenerando los enantiomeros originales. Adicionalmente, ademas, alli en donde sean aplicables, se encuentran incluidas, dentro del ambito de la invencion, todas las formas cis - trans o E / Z de isomeros (isomeros geometricos), formas tautomericas y formas topoisomericas de los compuestos de la invencion, a menos de que se indique de otro modo.
Podna encontrarse presente un posible centro quiral, en el carbono del grupo -CHR4R5, cuando, R5, es un grupo, tal como el consistente en el grupo -alquilo -Ci-6, tal como, por ejemplo, -CH2CH(CH3)2. Este centro quiral, se encuentra presente, en el atomo de carbono, indicado mediante el sfmbolo *:
En una forma de presentacion de la presente invencion, el atomo de carbono identificado por el sfmbolo *, tiene la configuracion (R). En esta forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (R), en el atomo de carbono identificado por el sfmbolo *, o estos se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (R), en este atomo de carbono. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el atomo de carbono, identificado mediante el sfmbolo *, tiene la configuracion (S). En esta forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (S), en el atomo de carbono identificado por el sfmbolo *, o estos se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (S), en este atomo de carbono. Se entendera el hecho de que, un compuesto, puede tener un centro quiral, en este atomo de carbono.
Los compuestos de la presente invencion, pueden tambien tener, asf mismo, dos centros quirales, en el grupo CHR4R5, tal como, por ejemplo, cuando R4, es -CH(OH)C(O)OH y, R5, es bencilo. Estos centros quirales, se encuentran presentes, en los atomos de carbono, mediante los sfmbolos * y **:
En tales casos, pueden existir cuatro posibles diastereomeros. Asf, por ejemplo, ambos atomos de carbono, pueden tener la configuracion (R) y, en tal tipo de forma de presentacion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (R), en los atomos de carbono, identificados mediante los sfmbolos * y **, o estos se encuentran enriquecidos en la forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (R, R), en dichos atomos. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, ambos atomos de carbono, tienen la configuracion (S), y en tal tipo de configuracion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (S, S), en los atomos de carbono, identificados mediante los sfmbolos * y **, o estos se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (S), en dichos atomos. En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo *, puede tener la configuracion (S), y los atomos de carbono identificados mediante el sfmbolo **, pueden tener la configuracion (R) y, y en tal tipo de forma de presentacion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (S, R), en los atomos de carbono identificados mediante los sfmbolos * y **, o estos se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (S, R), en dichos atomos. En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo *, puede tener la configuracion (R), y el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo **, puede tener la configuracion S y, en tal tipo de forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (R, S), en los atomos de carbono identificados mediante los sfmbolos * y **, o estos se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (R, S), en estos atomos.
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En algunos casos, en concordancia con la presente invencion, con objeto de optimizar la actividad terapeutica de los compuestos de la invencion, tal como, por ejemplo, en calidad de agentes hipertensivos, puede ser deseable el hecho consistente en que, los atomos de carbono, identificados mediante los s^bolos * y / o **, tengan una configuracion (R), (S), (R, R), (S, S), (S, R), o (R, S), particular.
Los compuestos de la presente invencion, asf como aquellos compuestos utilizados en su smtesis, pueden tambien incluir compuestos isotopicamente marcados, a saber, ailt en donde, uno o mas atomos, se han enriquecido con atomos que tienen una masa atomica diferente de la masa atomica predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la formula I, incluyen, por ejemplo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, y 18F.
Los compuestos de la formula I, segun se ha encontrado, poseen actividad antagonizante del receptor AT1, y actividad de inhibicion de la enzima NEP. Entre otras propiedades, se espera que, tales compuestos, sean de utilidad como agentes terapeuticos, para tratar enfermedades tales como la hipertension. Procediendo a combinar la actividad dual en un solo compuesto individual, puede lograrse una doble terapia, a saber, actividad antagonista del receptor ATi y actividad de inhibicion de la enzima NEP, utilizando un componente activo individual. Puesto que, las composiciones farmaceuticas que contienen un componente activo, de una forma tfpica, son mas faciles de formular, que las composiciones que contienen dos componentes activos, tales tipos de composiciones de componente individual, proporcionan una ventaja significativa sobre las composiciones que contienen dos componentes activos. Adicionalmente, ademas, se ha encontrado, tambien, el hecho consistente en que algunos compuestos de la invencion, son selectivos para la inhibicion del receptor ATi, por encima del receptor de la angiotensina II del tipo 2 (AT2), una propiedad que puede tener ventajas terapeuticas.
La nomenclatura utilizada aqrn, en este documento de solicitud de patente, para denominar los compuestos de la invencion, se ilustra en los ejemplos que se incluyen aqrn, en este documento. Esta nomenclatura, se ha derivado, utilizando el sistema informatico “AutoNom software” (MDL, San Leandro, California), el cual se encuentra comercialmente disponible en el mercado.
EJEMPLOS REPRESENTATIVOS
Los siguientes sustituyentes y valores, pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de presentacion de la invencion. Estos valores representativos, pretenden definir e ilustrar, de una forma adicional, tales aspectos y formas de presentacion, y no pretenden excluir otras formas de presentacion, o limitar el ambito de la invencion. En este sentido, la representacion de que se prefiere un valor o sustituyente particular, no pretende, en modo alguno, el excluir otros valores o sustituyentes de la invencion, a menos de que ello se indique de una forma espedfica.
En un aspecto, la invencion, se refiere a compuestos de la formula I:
Z, presenta un pirazol, seleccionado de entre:
Asf, de este modo, los compuestos de la presente invencion, pueden tambien representarse como las formulas II y III:
l
(II),
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Ar, presenta un grupo arilo, seleccionado de entre:
(III).
El numero entero “a”, es 0, 16 2, y el grupo R2 es fluor. Las porciones Ar ejemplares, sustituidas por fluoro, incluyen a:
Cada anillo, en la porci6n Ar, puede encontrarse sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionado de entre -OH-, -alquilo Ci-6, -alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo Ci-6, -S-alquilo Ci-6, - S(O)-alquilo C1.6, -S(O)2-alquilo C1.4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1.6 y -N-(alquilo Ci-6)2, en donde, cada alquilo, alquenilo, y alquinilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con 1 a 5 atomos de fluoro.
R1, se selecciona de entre -SO2NHC(O)R1a, tetrazolilo, -C(O)OR1b,
La porci6n R1, es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-OR, -cicloalquilo C3-7, -alquilen Co-5-NR1bR1b, piridilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenil opcionalmente sustituido mediante halo. Cada R1b, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6.
En una forma particular de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, R1, es -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es -alquilo C1-6. Los ejemplos de esta forma de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, incluyen a los -SO2NHC(O)CH3 y SO2NHC(O)CH2CH3. En una forma particular de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, R1, es tetrazolilo, tal como 1H-tetrazol-5-ilo 6 5H-tetrazol-5-ilo.
En una forma particular de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, R1, -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1, -alquilen C0-6-OR. Los ejemplos of esta forma de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, incluyen a los -SO2NHC(O)OCH3, -SO2NHC(O)OCH2CH3, -SO2NHC(O)CH2OCH3, -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC- (O)CH(CH3)OH, -SO2NHC(O)C(CH3)2OH, -SO2NHC(O)CH2OCH3, y-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3.
En otra forma particular de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, R1, es -SO2NHC(OR1a, en donde, R1a, es - cicloalquilo. Los ejemplos de esta forma de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, incluyen al -SO2NHC(O)-ciclopropilo C3-7. En otra forma particular de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, R1, es -sO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es -alquilen Co-5-NR1bR1b. Los ejemplos de esta forma de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, incluyen a los SO2NHC(O)NH(CH3), - SO2NHC(O)N(CH3)2, -SO2NHC(O)NH(CH2CH3), y-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2.
En otra forma particular de presentaci6n, en concordancia con la presente invenci6n, R1, -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es piridilo, tal como, por ejemplo, -SO2NHC(O)-2-piridilo, -SO2NHC(O)-3-piridilo, -SO2NHC(O)-4-piridilo. El termino "piridilo", significa un compuesto heterodclico de la f6rmula:
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el cual se encuentra unido a cualquier punto disponible de union, e incluye a:
En otra forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es isoxazolilo, tal como, por ejemplo, -SO2NHC(O)-3-isoxazolilo, -SO2NHC(O)-4-isoxazolilo, y -SO2NHC(O)-5-isoxazolilo. El termino "isoxazolilo", significa un compuesto heterodclico de la formula:
el cual se encuentra unido a cualquier punto disponible de union, y este incluye a:
En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es metilisoxazolilo, tal como, por ejemplo -SO2NHC(O)-3-isoxazolil-5-metilo, o -SO2NHC(O)-5-isoxazolil- 3-metilo. El termino "metilisoxazolilo", significa un compuesto heterodclico compuesto de la formula:
el cual se encuentra unido a cualquier punto disponible de union, y este incluye a:
En otra forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es pirrolidinilo, tal como, por ejemplo, -SO2NHc(O)-1-pirrolidilo, -SO2NHC(O)-2-pirrolidilo, y -SO2NHC(O)-3-pirrolidilo. El termino "pirrolidinilo" significa un compuesto heterodclico de la formula:
el cual se encuentra unido a cualquier punto disponible de union, y este incluye a:
En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es morfolinilo, tal como, por ejemplo, -SO2NHC(O)-4-morfolinilo. El termino "morfolinilo", significa un compuesto heterodclico de la formula:
el cual se encuentra unido a cualquier punto disponible de union, y este incluye a:
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En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es -SO2NHC(O)R1a, en donde, R1a, es fenilo, opcionalmente sustituido mediante halo. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el grupo fenilo, se encuentra insustituido y, R1, es -SO2NHC(O)fenilo. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el grupo fenilo, se encuentra sustituido mediante 1 o 2 atomos de halo. En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los atomos de halo, son atomos de fluor. Los Ejemplos de esta forma de presentacion, incluyen al -SO2NHC(O)-2-fluorofenilo.
En todavfa otra forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es tetrazol-5-ilo. En aun todavfa otra forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es -C(O)OR1b, en donde, R1b, es H o -alquilo C1-6, por ejemplo, R1, es -COOH, o R1,es -C(O)OCH3. En aun todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1,
O-N
H
Y en aun todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R1, es
H
R3, se selecciona de entre -alquilo C2-5 y -O-alquilo C1-5. Los ejemplos de -alquilo C2-5, incluyen a -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, CH(CH3)-CH2CH3, y -(CH2)4CH3. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R3, es propilo, etilo, o butilo. Los ejemplos de -O-alquilo C1-5, incluyen a -OCH3, -OCH2CH3, y -OCH(CH3)2. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion R3, es etoxi.
R4, se selecciona de entre -CH2-SR4a, -CH2-N(OH)C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), y -CH(R4b)C(O)OR4c. La porcion R4a, es H o -C(O)- alquilo C1-6. La porcion R4b, es H o -OH, y la porcion R4c, es H o -alquilo C1-6. La porcion R4d, es H o -C(O)-R4e,y R4e, es -alquilo C1-6, - alquil C1-6-NH2 , o arilo.
En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH2-SR4a. Los ejemplos de esta forma de presentacion, incluyen a -CH2SH y -CH2-SC(O)CH3.
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH2N(OH)C(O)H. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), en donde, la porcion R4d, es H, tal como -CH2C(O)NH(OH) o -cH(OH)C(O)NH(OH). En otra forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), en donde, la porcion R4d, es -C(O)-R4e, tal como -CH2C(O)NH-OC(O)CH3, -CH2C(O)NH-OC(O)-fenilo, o -CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2].
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)C(O)OR4c, en donde, R4b y R4c, son ambas H, es decir, R4, es -CH2COOH. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)C(O)OR4c, en donde, R4b, es H, y R4c, es -alquilo C1-6. Tales tipos de ejemplos de R4, incluyen a -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)2, -CH2C(O)O(CH2)2CH3, -CH2C(O)O- (CH2)3CH3, y -CH2C(O)O(CH2)4CH3.
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)C(O)OR4c, en donde, R4b, es H, y R4c, es -alquilen Co-6-morfolina, por ejemplo, R4, puede ser
0.
O
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)COOR4c, en donde, R4b, es -CH2OC(O)O-alquilo C1-6 o -CH(CH3)OC(O)O- alquilo C1-6. Los ejemplos de tales tipos de grupos R4, incluyen a los grupos -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3 y -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)COOR4c, en donde, R4b, es H, y R4c, es -CH(CH3)OC(O)O-cicloalquilo C3-7. Los ejemplos de tales tipos de grupos R4, incluyen al grupo -CH2C(O)OCH-
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(CH3)-OC(O)O-ciclohexilo. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)C(O)OR4c, en donde, R4b, es H, y R4c, es:
asf, por ejemplo, R4, puede ser:
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)COOR4c, en donde, R4b, es -OH y, R4c, es H o -alquilo C1-6, cuyos ejemplos incluyen a los grupos -CH(OH)COOH y -CH(OH)COOCH3.
R5, se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, bencilo, y bencilo sustituido mediante uno o mas grupos halo, -CH3, o -CF3. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R5, es -alquilo C1-6. Los ejemplos de esta forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluyen a /-butilo. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R5, es -CH2-furanilo, tal como -CH2-furan-2-ilo o -CH2-furan-3-ilo. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R5, es -CH2-tiofenilo, tal como -CH2-tiofen-2-ilo o -CH2-tiofen-3-ilo. En todavfa otra forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R5, es bencilo sustituido mediante uno o mas grupos halo, -CH3, o -CF3. Los ejemplos de esta forma de presentacion, incluyen al 2-bromobencilo, al 2- clorobencilo, al 2-fluorobencilo, al 3-fluorobencilo, al 4-fluorobencilo, al 2-metilbencilo, y al 2-trifluorometilbencilo.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, es -CH(R4b)COOR4c, en donde, R4b, es H, y R5, es bencilo, sustituido mediante uno o mas grupos halo, -CH3, o -CF3.
En una forma de presentacion de la presente invencion, el compuesto of formula I, es de la especie personalizada en la formula II:
(II),
en donde, Ar, R3, R5, y R6, son tal y como estas se han definido para la formula I; o una sal farmaceuticamente aceptable de este. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, Ar, es:
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R1, es -SO2NHC(O)CH3, -SO2NHC(O)CH2CH3, -SO2NHC(O)OCH3, -SO2NHC(O)OCH2CH3, -SO2NHC(O-)CH2- OCH3, -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH(CH3)OH, -SO2NHC(O)C(CH3)2OH, -SO2NHC(O)CH2OCH3,
-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3, -SO2NHC(O)-ciclopropilo, -SO2NHC(O)NH(CH3), -SO2NHC(O)N(CH3)2, -SO2NHC(O)NH- (CH2CH3), -SO2NHC(O)C(CH3)2NH2, -SO2NHC(O)-2-piridilo, -SO2NHC(O)-4-piridilo, -SO2NHC(O)-5-isoxazolilo, -SO2NHC(O)-3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC(O)-1-pirrolidilo, -SO2NHC(O)-4-morfolinilo, -SO2NHC(O)fenilo, -SO2- NHC(O)-2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo, -COOH, -C(O)OCH3,
R3, es propilo, etilo, butilo, o etoxi;
R4, es -CH2SH, -CH2-S-C(O)CH3, -CH2N(OH)C(O)H, -CH2C(O)NH(OH), -CH2C(O)NH-OC(O)CH3, -CH2C(O)NHOC- (O)-fenilo, -CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2], -CH(OH)C(O)NH(OH), -CH(OH)COOH, -CH(OH)C(O)OCH3, -CH2COOH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)2, -CH2C(O)O(CH2)2CH3, -CH2C(O)O(CH2)3- CH3, -CH2C(O)O(CH2)4CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2, -CH2C- (O)-OCH-(CH3)OC(O)O-ciclohexilo,
y
R5, es /'-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, 0 2-trifluorometilbencilo;
o una sal de este, farmaceuticamente aceptable.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, se selecciona de entre -CH2-SR4a, -CH2-N(OH)C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), y -CH(R4b)C(O)OR4c; en donde, R4a, R4c y R4d, son H; y R4b, es tal y como esta se define para la formula I. En otro aspecto, estas formas de presentacion, en concordancia con la presente invencion, tienen formula II 0 III.
En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, R4, se selecciona de entre -CH2- SR4a, -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), y -CH(R4b)C(O)OR4c; en donde, R4a, es -C(O)-alquilo C1-6; R4c, es - alquilo C1-6, -alquilen Co-6-morfolina, -CH2OC(O)O-alquilo C1-6, -CH(CH3)OC(O)O-alquilo C1-6, -CH(CH3)OC(O)O-C3-7- cicloalquilo, o:
la porcion R4, es -C(O)-R4e; y y R4b y R4e, son tal y como estas se definen para la formula I. En un aspecto de la presente invencion, estos compuestos, pueden encontrar una utilidad particular, como profarmacos, o como productos intermedios o intermediarios, en los procedimientos sinteticos, los cuales se describen aqrn, en este documento de solicitud de patente. En otro aspecto, estas formas de presentacion, en concordancia con la presente invencion, tienen la formula II o III.
En un aspecto, la presente invencion, se refiere a compuestos of formula IV:
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en donde, Ar, R3, R4b, R4c, y R5, son tal y como estas se definen para la formula I; o una sal de estos, farmaceuticamente aceptables. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, Z, es:
Ar, es:
R1, es -SO2NHC(O)CH3, -SO2NHC(O)CH2CH3, -SO2NHC(O)OCH3, -SO2NHC(O)OCH2CH3, -SO2NHC(O-CH2- OCH3, -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH(CH3)OH, -SO2NHC(O)C(CH3)2OH, -SO2NHC(O)CH2OCH3, -SO2- NHC(O)(CH2)2OCH3, -SO2NHC(O)-ciclopropilo, -SO2NHC(O)NH(CH3), -SO2NHC(O)N(CH3)2, -SO2NHC(O)NH- (CH2CH3), -SO2NHC(O)C(CH3)2NH2, -SO2NHC(O)-2-piridilo, -SO2NHC(O)-4-piridilo, -SO2NHC(O)-5-isoxazolilo, -SO2 NHC(O)-3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC(O)-1-pirrolidilo, -SO2NHC(O)-4-morfolinilo, -SO2NHC(O)fenilo, -SO2- NHC(O)-2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo, -COOH, -C(O)OCH3,
R3, es propilo, etilo, butilo, o etoxi;
R4b, es H o -OH; y R4c, es H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH(CH3)OC(O)- OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo,
y
R5, es /-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3- fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2-trifluorometilbencilo;
o una sal de estos, farmaceuticamente aceptable.
De una forma adicional, los compuestos de la formula I, los cuales son de un interes particular, en concordancia con la presente invencion, incluyen a aquellos los cuales se presentan en los ejemplos los cuales se exponen en los ejemplos los cuales se facilitan mas abajo, a continuacion, asf como a las sales de estos, farmaceutcamente aceptables.
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DEFIINICIONES
Cuando se describen los compuestos, composiciones, procedimientos y procesos de la invencion, los terminos que siguen a continuacion, tienen los siguientes significados, a menos de que se indique de otro modo. Adicionalmente, ademas, tal y como se utiliza aqm, en este documento, la formas singulares “un” y “una” y “el” (o “la”), incluyen las correspondientes formas del plural, a menos que, el contexto del uso, indique claramente de otro modo. Los terminos “que comprende(n)”, “que incluye(n)”, y “que tiene(n)”, pretenden ser inclusivos, y significan que pueden haber elementos adicionales, distintos de los elementos listados. Los terminos “que comprende(n)”, o “comprendiendo”, “que incluye(n)” o “incluyendo”, y “que tiene(n)”, o “teniendo”, pretenden ser inclusivos, y estos significan que pueden haber elementos adicionales, distintos que los correspondientes a los elementos listados. Todos los numeros los cuales expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como las consistentes en el peso molecular, las condiciones de reaccion, y asf, sucesivamente, los cuales se utilizan aqm, en este documento de solicitud de patente, deberan entenderse como encontrandose modificadas mediante el termino “aproximadamente”, a menos de que se indique de otra forma. De una forma correspondientemente en concordancia con ello, los numeros los cuales se exponen aqm, en este documento de solicitud de patente, son aproximaciones, las cuales pueden variar, en dependencia de las propiedades las cuales se pretendan obtener, mediante la presente invencion. Por lo menos, y no como como una pretension para limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al ambito de las reivindicaciones, cada numero, debera por lo menos interpretarse segun los dfgitos significativos reportados, y mediante la aplicacion de tecnicas usuales de redondeo.
El termino “alquilo”, significa un hidrocarburo saturado monovalente, el cual puede ser lineal o ramificado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquilo, contienen, de una forma tfpica, de 1 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a alquilo C1-4, alquilo C1-6, y alquilo C1-10. Los grupos alquilo representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, tert.-butilo, n-pentilo, n- hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y por el estilo.
Cuando se pretende indicar un numero espedfico de atomos de carbono, para un termino particular utilizado aqm, en este documento, el numero de atomos de carbono, se muestra acompanando al termino, despues de este, de la forma subscrita. Asf, por ejemplo, el termino “alquilo CW, significa un grupo alquilo, que tiene de un 1 a 6 atomos de carbono, y el termino “cicloalquilo C3-7”, significa un grupo cicloalquilo, que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, respectivamente, en donde, los atomos de carbono, se encuentran en cualquier configuracion aceptable.
El termino “alquileno”, significa un grupo hidrocarburo saturado, el cual puede ser lineal o ramificado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquileno, contienen, tfpicamente, de 0 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a alquileno C0-1-, alquileno C0-2-, alquileno C0-3-, alquileno C0-5-, alquileno C0-6-, alquileno C1-2-, y alquileno C1-12-. Los grupos alquileno representativos, incluyen, por ejemplo, a metileno, etano-1,2-dietilo ("etileno"), propano-1,2-dnlo, propan-1,3-dnlo, butano-1,4-dnlo, pentano-1,5-diflo y por el estilo. Se entendera el hecho de que, cuando el termino alquileno, incluye cero carbonos, tal como -alquilen C0-5- o -alquilen C0-6-, tales tipos de terminos, pretenden incluir la ausencia de atomos de carbono, es decir que, el grupo alquileno, no se encuentra presente, excepto para un enlace covalente que une a los grupos, separados mediante el termino alquileno.
El termino “alcoxi”, significa un grupo monovalente de la formula -O-alquilo, en donde, alquilo, es tal y como se define aqm, en este documento. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alcoxi, contienen, tfpicamente, de 1 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a -O-alquilo C1-4, y -O-alquilo C1-5. Los grupos alcoxi representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec.-butoxi, isobutoxi, tert.-butoxi, y por el estilo.
El termino “cicloalquilo”, significa un grupo hidrocarburo, saturado, monovalente. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos cicloalquilo, contienen de 3 a 10 atomos de carbono, y estos, incluyen, por ejemplo, a los grupos cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-6, y cicloalquilo C3-7. Los grupos cicloalquilo representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y por el estilo. El termino “cicloalquileno”, significa un grupo arilo, divalente, tal como cicloalquileno C4-8.
El termino “halo”, significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal y como se utiliza aqm, en este documento, la frase “que tiene la formula”, o “que tiene la estructura”, no pretende ser limitativa, y esta se utiliza de la misma forma que la que se utiliza el termino “que comprende” o “comprendiendo”.
El termino “opcionalmente sustituido”, significa el hecho de que, el grupo en cuestion, puede encontrarse sustituido o este puede encontrarse insustituido, una o varias veces, tal como de 1 a 3 veces, o de 1 a 5 veces. Asi, por ejemplo, un grupo fenilo, el cual se encuentra “opcionalmente sustituido” con 1 a 5 atomos de halo, puede encontrarse insustituido, o este puede contener 1, 2, 3, 4, o 5 atomos de halo.
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El termino “farmaceuticamente aceptable”, se refiere a un material que no es biologicamente inaceptable, o que no es inaceptable de otro modo, cuando este se utiliza en la presente invencion. As^ por ejemplo, el termino “portador farmaceuticamente aceptable” (o soporte farmaceuticamente aceptable), se refiere a un material que puede incorporarse en una composicion, y administrate a un paciente, sin provocar efectos biologicos inaceptables, o que interactua de una forma que no es inaceptable, con otros componentes de la composicion. Tales tipos de materiales farmaceuticamente aceptables, han cumplido con los patrones Standard requeridos de los test de ensayo toxicologios y de fabricacion, e incluyen a aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos apropiados, por parte de la U.S. Food y Drug Administration,-Administracion estadounidense de los alimentos y de los farmacos -
El termino “sal farmaceuticamente aceptable”, significa una sal preparada a partir de una base o de un acido, que es aceptable para la administracion a un paciente, tal como un mairnfero (como por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamfferos, para un regimen dado de dosificacion). Sin embargo, no obstante, se entendera el hecho de que, las sales cubiertas por la invencion, no necesitan ser sales farmaceuticamente aceptables, tales como las sales de compuestos intermediarios, las cuales no estan previstas para la administracion a un paciente. Las sales farmaceuticamente aceptables, pueden derivarse de bases inorganicas u organicas, farmaceuticamente aceptables, o de acidos inorganicos u organicos, farmaceuticamente aceptables. Adicionalmente, ademas, cuando un compuesto de la formula I, contiene ambos, una porcion basica, o tal como una amina, piridina o imidazol, y una porcion acida, tal como un acido carboxflico o tetrazol, pueden encontrarse formados iones hnbridos y estos se incluyen aqrn, en este documento de solicitud de patente, mediante el termino “sal”, tal y como este se utiliza aqrn. Las sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables, incluyen a las sales de amonio, de calcio, de cobre, ferricas, ferrosas, de litio, de magnesio, manganesicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc, y por el estilo. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables, incluyen a las aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo a las aminas sustituidas, las aminas dclicas, las aminas de origen natural, y por el estilo, tales como la arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y por el estilo. Las sales derivadas de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables, incluyen a las sales de los acidos borico, carbonico, hidrohalico (bromhndrico, clorlddrico, fluorlddrico, o yodlddrico), mtrico, fosforico, sulfamico y sulfurico. Las sales derivadas de los acidos organicos farmaceuticamente aceptables, incluyen a las sales de los acidos hidroxilalifaticos (como por ejemplo, los acidos dtrico, gluconico, glicolico, lactico, lactobionico, malico y tartarico), a los acidos monocarboxflicos alifaticos, (tales como por ejemplo, los acidos acetico, butmco, formico, propionico y trifluoroacetico), a los aminoacidos (tales como por ejemplo, los acidos aspartico y glutamico), a los acidos carboxflicos aromaticos (tales como por ejemplo, los acidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacetico, gentfsico, hipurico, y trifenilacetico), a los acidos hidroxilaromaticos (como por ejemplo, los acidos o-hidroxibenzoico, p- hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftalen-2-carboxflico, y 3-hidroxinaftalen-2-carboxflico), al acido ascorbico, a los acidos dicarboxflicos (como por ejemplo, los acidos fumarico, maleico, oxalico y sucdnico), a los acidos glucoronico, mandelico, mucico, nicotmico, orotico, pamoico, pantotenico, sulfonico (tales como por ejemplo, los acidos bencenesulfonico, alcanforsulfonico, edisflico, entanosulfonnico, isetionico, metanosulfonico, naftalenosulfonico, nafaleno-1,5-disulfonico, naftaleno-2,6-disulfonico y p-tolueno sulfonico), al acido xinafoico, y por el estilo.
El termino “derivados protegidos de este”, significa un derivado de un compuesto especffico, en el cual, uno o mas grupos funcionales del compuesto, se encentran protegidos o bloqueados, contra reacciones indeseadas que se experimenten, con un grupo protector o bloqueante. Los grupos funcionales que pueden protegerse, incluyen, a tftulo de ejemplo, a los grupos carboxi, amino, hidroxilo, tiol, carbonilo y por el estilo. Los grupos protectores representativos, para los grupos carboxi, incluyen a los esteres (tal como un ester p-metoxibendlico), a las amidas y a las hidrazidas; para los grupos amino, los carbamatos (tales como el tert.-butoxicarbonilo) y las amidas; para los grupos hidroxilo, eteres y esteres; para los grupos tiol, tioeteres y tioesteres; para los grupos carbonilo, acetales y cetales; y por el estilo. Tales tipos de grupos protectores, son bien conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, y estos se describen, por ejemplo, por parte de T. W. Greene y G. M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, - Grupos protectores en la smtesis organica, Tercera Edicion, Wiley, New York, 1999, y en las referencias citadas en dicho estudio.
Tal y como este se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, mediante el termino “profarmaco”, se pretende dar a entender un precursor inactivo (o significativamente menos activo), de un farmaco, el cual se convierte en su forma activa, en el cuerpo, bajo unas condiciones corporales, tales como, por ejemplo, mediante procesos metabolicos normales. Mediante este termino, se pretende tambien incluir a ciertos derivados protegidos, de compuestos de la formula I, los cuales puedan realizarse previamente a la etapa final de desproteccion. Tales tipos de compuestos, pueden no poseer una actividad farmacologica a las AT1 y / o NEP, pero, estos, pueden administrarse oralmente, o parenteralmente, y a continuacion de ello, metalbolizarse en el cuerpo, para formar compuestos de la invencion, los cuales son farmaceuticamente activos a las AT1 y / o NEP. Asf, de este modo, la totalidad de los derivados y profarmacos protegidos de los compuestos de la formula I, se encuentran incluidos en el ambito de la presente revelacion de la invencion. Los profarmacos de los compuestos de la formula I, los cuales tienen un grupo carboxilo, sulhidrilo o hidroxi, libre, puede sintetizarse facilmente, mediante las tecnicas las cuales son conocidas por parte de las personas expertas en el arte especializado de la tecnica. Estos derivados de
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profarmacos, se convierten, a continuacion, mediante hidrolisis, o bajo unas condiciones fisiologicas, en los compuestos de carboxilo, de sulfihidrilo y / o hidroxi, libres. Los profarmacos ejemplares, incluyen a: los esteres, incluyendo a los esteres de alquilo C1-6, y los esteres de aril-alquilo C1-6, a los esteres de carbamato, a los hemi- esteres, a los esteres de fosfato, a los nitro-esteres, a los esteres de sulfatos, a los sulfoxidos, a las amidas, a los carbamatos, a los compuestos azoicos, a las fosfamidas, a los glicosidos, a los eteres, a los acetales, a los cetales, y a los disulfuros. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la formula I, tienen un sulfhidrilo libre, o un carboxilo libre, y el profarmaco, es un derivado esterico de este, es decir, el profarmaco, es un tioester, tal como el consistente en -SC(O)CH3, o en un ester, tal como C(O)OCH3.
El termino “solvato, significa un complejo o agregado, formado por uno o mas moleculas de soluto, como por ejemplo, un compuesto de la formula I o una sal de este, farmaceuticamente aceptable, y una o mas moleculas de un disolvente. Tales tipos de disolventes, de una forma ffpica, son solidos cristalinos, que tienen un factor de relacion molar, substancialmente fijo, de soluto y disolvente. Los disolventes representativos, incluyen, a fftulo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, acido acetico y por el estilo. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado, es un hidrato.
El termino “cantidad terapeuticamente efectiva”, significa una cantidad suficiente, como para efectuar un tratamiento, cuando esta se administra a un paciente en necesidad de esta, es decir, la cantidad de farmaco necesaria para obtener el efecto terapeutico deseado. Asf, por ejemplo, una cantidad terapeuticamente efectiva para tratar la hipertension, es una cantidad de compuesto necesaria para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar o prevenir los smtomas de la hipertension o para tratar la causa subyacente de la hipertension. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, una cantidad terapeuticamente efectiva, es aquella cantidad necesaria para reducir la presion sangumea, o aquella cantidad necesaria para mantener la presion sangumea normal. Por otro lado, el termino “cantidad efectiva”, significa una cantidad suficiente, como para obtener un resultado deseado, el cual no necesariamente sena un resultado terapeutico. Asf, por ejemplo, cuando se estudia un sistema que comprende un receptor AT1, una “cantidad efectiva”, puede ser la cantidad necesaria para antagonizar el receptor.
El termino “tratar” o “tratamiento”, tal y como se utiliza aqrn, en este documento, significa el tratar o el tratamiento de una enfermedad o condicion o estado medico (tal como la consistente en la hipertension), en un paciente, tal como un mairfffero (particularmente, un humano), que incluye uno o mas de los siguientes significados: (a): prevenir (evitar) que acontezca la enfermedad o condicion o estado medico, tal como un tratamiento profilactico, en un paciente; (b) mejorar la enfermedad o condicion medica, tal como mediante la eliminacion o provocando la regresion, de la enfermedad o condicion o estado ffsico, en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o condicion medica, tal como mediante el enlentecimiento o interrupcion del desarrollo de la enfermedad o condicion o estado en un paciente; o (d), aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion o estado ffsico, en un paciente. Asf, por ejemplo, el termino “tratar la hipertension”, incluina el prevenir o evitar que ocurra la hipertension, mejorar la hipertension, suprimir la hipertension, y aliviar los smtomas de la hipertension (tal como, por ejemplo, reducir la presion sangumea). El termino “paciente”, pretende incluir a aquellos mairffferos, tales como los humanos, los cuales se encuentran en necesidad de un tratamiento o prevencion de una enfermedad, o los cuales se estan actualmente tratando, para la prevencion de una enfermedad, o tratamiento de una enfermedad espedfica o condicion o estado medico, asf, como a los sujetos sometidos a tests de ensayo, en los cuales, los compuestos de la invencion, se esten evaluando o se esten utilizando en un ensayo, tal como por ejemplo, un modelo animal.
La totalidad de cualesquiera otros terminos, en su totalidad, utilizados aqrn, en este documento, pretenden tener su significado usual, tal y como se entiende por parte de las personas usualmente experimentadas en el arte especializado de la tecnica, a la cual estos pertenecen.
PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES
Los compuestos de la invencion, pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente obtenibles, utilizando los procedimientos generales que se presentan mas abajo, a continuacion, en los ejemplos, o mediante la utilizacion de otros procedimientos, reactivos, y materiales de partida, los cuales se conocen, por parte de aquellas personas expertas en el arte usual especializado de la tecnica. Si bien los procedimientos que se facilitan a continuacion, pueden ilustrar una forma particular de presentacion de la invencion, se entendera el hecho de que, por supuesto, pueden prepararse otras formas de presentacion de la presente invencion, de una forma similar, utilizando el mismo procedimiento o procedimientos similares, o mediante la utilizacion de otros procedimientos, reactivos y materiales de partida, que son conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica. Se apreciara asf mismo, tambien, el hecho de que, alff en donde se facilitan condiciones de procedimientos que son ffpicas o preferentes (tales como, por ejemplo, las temperaturas de reaccion, los tiempos, los factores de relacion molar, de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden utilizarse tambien otras condiciones, a menos de que se indique de otra forma. Mientras que, las condiciones optimas de reaccion, variaran, ffpicamente, en dependencia de varios parametros, tales como los consistentes en los reactivos particulares, los disolventes y las cantidades utilizadas, aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, pueden determinar facilmente las condiciones de reaccion apropiadas, utilizando procedimientos de optimizacion de rutina.
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Adicionalmente, ademas, tal y como resultara evidente, para aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, pueden ser necesarios o deseables, grupos convencionales protectores, con objeto de evitar que ciertos grupos funcionales, experimenten reacciones no deseadas. La eleccion de un grupo protector apropiado, para una grupo funcional particular, asf como las condiciones y reactivos apropiados, para la proteccion y desproteccion de tales tipos de grupos funcionales, son bien conocidos, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica. Pueden utilizarse grupos protectores distintos de aquellos que se ilustran en los procedimientos que se describen aqrn, en este documento de solicitud de patente, en el caso en que asf se desee. Asf, por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introduccion y retirada o eliminacion, por parte de T. W. Greene y G. M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, - Grupos protectores en la smtesis organica -, Tercera Edicion, Wiley, New York. De una forma mas espedfica, en los esquemas que se facilitan abajo, a continuacion, se utilizan los siguientes esquemas y reacciones:
P1, representa un grupo “amino-protector”, un termino que se utiliza aqrn, en este documento, para significar un grupo protector, apropiado para evitar o prevenir reacciones no deseables, en un grupo amino. Los grupos amino- protectores espedficos, son el tert.-butoxicarbonilo (BOC), tritilo, (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), y tert.-butildimetilsililo (TBDMS). Se utilizan tecnicas estandar de proteccion, para eliminar el grupo protector P1. Asf, por ejemplo, un grupo N-BOC, puede retirarse o eliminarse, utilizado un reactivo acido, tal como TFA en DCM o HCl, en 1,4-dioxano, mientras que, un grupo Cbz, puede eliminarse o retirarse, mediante el empleo de condiciones de hidrogenacion catalftica, tal como H2( 1 atm.) y PD/C al 10%, en un disolvente alcoholico (H/Pd/C”)
P2, representa un “grupo carboxi-protector”, un termino el cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, para significar un grupo protector, apropiado para evitar o prevenir reacciones no deseables, en un grupo carboxi. Los grupos carboxi-protectores apropiados, son metilo, etilo, tert.-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluroenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), tert.-butildimetilsililo (TBDMS), y difenilmetil(benzohidrilo, DPM). Se utilizan tecnicas y reactivos estandar de desproteccion para eliminar o retirar el grupo P2, y estas pueden variar, en dependencia de que grupo se utiliza. Asf, por ejemplo, se utiliza usualmente hidroxido sodico o hidroxido de litio, cuando P2 es metilo, y se utiliza usualmente un acido tal como el TFA o el HCl, cuando P2 es tert.-butilo, y se utiliza H2Pd/C, cuando P2 es bencilo.
P3, representa un grupo “tiol-protector”, un termino el cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, para significar un grupo protector, apropiado para evitar o prevenir reacciones no deseables, en un grupo tiol. Los grupos tiol-protectores espedficos, incluyen a los eteres y a los esteres, tales como el -C(O)CH3. Pueden utilizarse tecnicas estandar de desproteccion y reactivos tales como el NaOH, alquilaminas primarias, e hidrazina, para eliminar o retirar el grupo P3.
P4, representa un grupo “tetrazol-protector”, un termino el cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, para significar un grupo protector, apropiado para evitar o prevenir reacciones no deseables, en un grupo tetrazol. Los grupos tetrazol-protectores espedficos, incluyen al tritilo, al benzoflo y al difenilmetilo. Se utilizan tecnicas estandar de desproteccion y reactivos tales como el TFA en DCM o el HCl en 1,4-dioxano, para retirar o eliminar el grupo P4.
P5, representa un grupo “hidroxi-protector”, un termino el cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, para significar un grupo protector, apropiado para evitar o prevenir reacciones no deseables, en un grupo hidroxilo. Los grupos hidroxilo-protectores espedficos, son los alquilos C1-6, los grupos sililo, incluyendo a los grupos alquil C1-6-sililo, tales como el trimetilsililo (TMS), el trietilsililo (TES), y el tert.-butildimetilsililo (TBDMS); esteres (grupos acilo) incluyendo a los grupos alcanoflo C1-6, tales como el formilo, el acetilo, y el pivaloflo, y los grupos acilo aromaticos, tales como los grupos benzoflo; los grupos arilmetilo, tales como el bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), el 9-fluorenilo (Fm) y el difenilmetilo (benzohidrilo, DPM). Se utilizan tecnicas estandar de desproteccion y reactivos, con objeto de eliminar o retirar el grupo P5, y estos pueden variar, en dependencia de que grupo se esta utilizando. Asf, por ejemplo, se utiliza usualmente H/Pd/C, cuando P5 es bencilo, mientras que, se utiliza usualmente el NaOH, cuando P5 es un grupo acilo.
P6, representa un grupo “sulfonamido-protector”, un termino el cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, para significar un grupo protector, apropiado para evitar o prevenir reacciones no deseables, en un grupo sulfonamida. Los grupos sulfonamido-protectores espedficos, incluyen a los grupos tert.-butilo y a los grupos acilo. Los grupos acilo ejemplares, incluyen a los grupos acilo inferiores, alifaticos, tales como el formilo, el acetilo, el fenilacetilo, el butirilo, el isobutirilo, el valerilo, el isovalerilo, el pivonilo, y pivaloflo, y a los grupos aromaticos acilo, tales como el benzoflo y el 4-acetoxibenzoflo. Se utilizan tecnicas estandar de proteccion y reactivos, para eliminar o retirar el grupo P6, y estos pueden variar, en dependencia de que grupo se este utilizando. Asf, por ejemplo, se utiliza usualmente el HCl, cuando P6 es tert.-butilo, mientas que, se utiliza usualmente el NaOH, cuando P6 es un grupo acilo.
Adicionalmente, ademas, L, se utiliza para designar un “grupo saliente”, un termino el cual se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, para significar un grupo o atomo funcional, el cual puede desplazarse mediante
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otro grupo o atomo funcional, en una reaccion de sustitucion, tal como la consistente en una reaccion de sustitucion nucleofflica. A t^tulo de ejemplo, los grupos salientes representativos, incluyen a los grupos cloro, bromo y yodo; a los grupos ester sulfonicos, tales como los grupos mesilato, triflato, tosilato, brosilato, y nosilato; y a los grupos aciloxi, tales como el acetoxi y el trifluoroacetoxi.
Las bases apropiadas para su uso en estos esquemas, incluyen, a tftulo de ilustracion, y no limitativo, al carbonato potasico, al carbonato calcico, al carbonato sodico, la trietilamina, a la piridina, al 1,8-diazobiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU), a la N,N-diisopropileilamina (DIPEA), al hidroxido sodico, al hidroxido potasico, al ter.-butoxido potasico, y a los hidruros metalicos.
Los diluyentes o disolventes inertes apropiados, para su uso en estos esquemas, incluyen, a tftulo de ilustracion, y no limitativo, al tetrahidrofurano (THF), al acetonitrilo (MeCN), a la N,N-dimetilformamida (DMF), al dimetilsulfoxido (DMSO), al tolueno, al diclorometano (DCM), al cloroformo (CHCh), al tetracloruro de carbono (CCU), al 1,4-dioxano, al metanol, al etanol, al agua, y semjantes.
Los agentes de acoplamiento de acido carboxflico / amina, incluyen a los hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), y por el estilo. Las reacciones de acoplamiento, se conducen en un diluyente inerte, en presencia de una base, tal como la consistente en DIPEA, y se realizan bajo condiciones convencionales de formacion de enlace o union de amida.
Todas las reacciones, se conducen, de una forma ffpica, a una temperatura que se encuentra comprendida dentro de unos margenes los cuales se encuentran comprendidos entre los aproximadamente -78°C y los aproximadamente 100°C, tal como, por ejemplo, a la temperatura ambiente. Las reacciones, pueden controlarse mediante la utilizacion de cromatograffa de capa fina (TLC), cromatograffa ftquida de alto rendimiento (HPLC), y / o LCMS, hasta que estas se hayan completado. Las reacciones, pueden completarse en minutos, o estas pueden durar horas, de una forma ffpica, en un transcurso de tiempo que va desde las 1 y 2 horas, y hasta las 48 horas. Despues de haberse completado, luna mezcla resultante, o el producto de reaccion resultante, puede tratarse adicionalmente, con objeto de obtener el producto deseado. Asf, por ejemplo, luna mezcla de reaccion o producto de reaccion resultante, puede someterse a uno o mas de los siguientes procedimientos: concentrar o repartir (por ejemplo, entre EtOAc y agua, o entre THF en EtOAc al 5%, y acido fosforico 1M); extraccion (por ejemplo, con EtOAc, CHCl3, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con NaCl acuoso, saturado, NaHCO3 saturado, Na2CO3 (5%), CHCl3, o NaOH 1M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o bajo la accion de vado); filtrado; cristalizacion (tal como, por ejemplo, en EtOAc y hexano); concentrandose (por ejemplo, bajo la accion de vado); y / o purificacion (por ejemplo, cromatograffa en gel de sflice, cromatograffa flash (de evaporacion instantanea), HPLc de preparacion, HPLc en fase inversa, o cristalizacion).
A tftulo de ilustracion, los compuestos de la formula I, asf como sus sales, solvatos o profarmacos, pueden prepararse procediendo a acoplar un compuesto de la formula 1, con un compuesto de la formula 2:
4r 1) Acoplamiento H2N R 2) Desproteccion
(2)
(opcional)
Ar*, representa ArR1*, en donde, ArR1*, es R1, o una forma protegida de R1, tal como, por ejemplo, -tetrazolil-BOC, o un grupo precursor de R1, tal como -CN, el cual se convierte, entonces, en tetrazolilo. R4*, representa R4, o una forma protectora de R4. Asf, por lo tanto, cuando R1*, representa R1, y R4*, representa R4, la reaccion, se encuentra completada, despues de la etapa de acoplamiento.
Por otro lado, cuando R1*, representa una forma protegida de R1, y / o R4*, representa una forma protegida de R4, una subsiguiente etapa global o etapa secuencial de desproteccion, tendna como resultado el compuesto no protegido. De una forma similar, cuando R1*, representa un precursor de R1, una etapa subsiguiente de conversion, tendna como resultado el compuesto deseado. Los reactivos y las condiciones para la desproteccion, vanan, con la naturaleza de los grupos de proteccion, en el compuesto. Asf, de este modo, un procedimiento para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, involucra a los compuestos de acoplamiento (1) y (2), con una etapa opcional de desproteccion, cuando R1*, es una forma protegida de R1 y / o R4*, es una forma protegida de R4, formando asf, de este modo, un compuesto de la formula I, o una sal de este, farmaceuticamente aceptable.
Se cree que, ciertos intermediarios, los cuales se encuentran descritos aqrn, en este documento de solicitud de patente, son nuevos, y de una forma correspondientemente en concordancia con ello, se proporcionan tales tipos de
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compuestos, como aspectos adicionales de la presente invencion, incluyendo, por ejemplo, a los compuestos de las formulas V, VI, y VII, o una sal de estos:
en donde, Ar*, es Ar-R1*, Ar, Z, R3, R4, y R5, son tal y como esta se definen para la formula I, y R1*, es -SO2NH-P6, o tetrazolil-P4; en donde, P4, es un grupo protector de tetrazol y, P6, es un grupo protector de sulfonamida;
en donde, Ar, Z, R3, y R5, son tal y como estos se definen en la formula I; R4*, es -CH2-S-P3, -CH2-N(O-P5)-C(O)H, - CH(R4b)C(O)NH(O-P5), o -CH(R4b)C(O)O-P2; y R4b, es tal y como esta se ha definido para la formula I; en donde, P2, es un grupo carboxi-protector, P3, es un grupo tiol-protector, P5, es un grupo hidroxilo-protector; y
en donde, Ar* es Ar-R1*, Az Z, R3, y R5, son tal y como estos se definen en la formula I; R1*, es -SO2-NH-P6 o trazolil-P4, R4, es -CH2-S-P3, -CH2-N(O-P5)-C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH(O-P5), o -CH(R4b)C(O)O-P2; y R4b, es tal y como esta se ha definido para la formula I; en donde, P2, es un grupo carboxi-protector, P3, es un grupo tiol- protector, P4, es un grupo tetrazol-protector, P5, es un grupo hidroxilo-protector; y P6, es un grupo sulfonamida- protector; siendo, los varios grupos protectores, de la forma la cual se define en la reivindicacion 15. Asf, de este modo, otro procedimiento para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, involucran la desproteccion de un compuesto de la formula V, VI, o VII.
Otros detalles adicionales referentes a las condiciones espedficas de reaccion y a otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invencion, o intermediarios de estos, se describen en los ejemplos que se facilitan posteriormente, mas abajo, a continuacion.
UTILIDAD
Los compuestos de la presente invencion, poseen una actividad antagonista de los receptores de la angiotensina II, del tipo 1 (AT1). En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la presente invencion, son selectivos, para la inhibicion del receptor AT1 sobre el receptor ST2. Los compuestos de la presente invencion, poseen asf mismo, tambien, actividad de inhibicion de neprisilina (NEP), es decir que, los compuestos en cuestion, son aptos para inhibir la actividad enzima - substrato. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos, no exhiben una actividad inhibitoria significativa, en la enzima de conversion de la angiontensina. Los compuestos de la formula I, pueden ser farmacos activos, asf como tambien profarmacos. Asf, de este modo, cuando se procede a discutir la actividad de los compuestos de la presente invencion, se entendera el hecho de que, cualquiera de tales tipos de profarmacos, tiene la actividad esperada, una vez metabolizados.
Una medicion de la afinidad de un compuesto, para el receptor AT1, es la constante inhibitoria (Ki), para unirse al receptor AT1. El valor pKi, es el logaritmo negativo de base 10, de la constante Ki. Una medicion de la capacidoad de un compuesto para inhibir la actividad NEP, es la concentracion inhibitoria (IC50), la cual es la concentracion de un compuesto, la cual resulta en la inhibicion maxima-media, de la conversion de un substrato, mediante la enzima NEP. El valor pIC50, es el logaritmo negativo de base 10, de la IC50. Los compuestos de la presente invencion, los cuales tienen ambas, la actividad antagonizante del receptor AT1, y la actividad inhibitoria de la enzima NEP, son de
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un interes particular, incluyendo aquellas que exhiben un pKi, en el receptor AT1, mayor o igual, a aproximadamente un valor de 5,0, y que exhiben un valor de pIC50, para la NEP, mayor o igual a 5,0.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de interes, tienen un valor de pKi, (para unirse) al receptor ATi > a aproximadamente 6,0, o un valor de pKi, al receptor de ATi > a aproximadamente 7,0, o un valor de pKi, al receptor ATi > a aproximadamente 8,0. Los compuestos de interes, incluyen, tambien, a aquellos que tienen una pIC50, para la NEP > a aproximadamente 6,0, o una pIC50, para la NEP > a aproximadamente 7,0. En otra forma de presentacion, los compuestos de interes, tienen una pKi, al receptor ATi, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes de aproximadamente 8,0 - 10,0, y una pIC50, para la NEP, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes de aproximadamente 7,0 - 10,0.
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de interes, tienen una pKi, para unirse al receptor AT1, correspondiente a un valor mayor o igual a aproximadamente 7,5, y un valor de pIC50, para la enzima NEP, correspondiente a un valor mayor o igual a aproximadamente 7,0. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de interes, tienen una pKi correspondiente a un valor mayor o igual a aproximadamente 8 y un valor de pIC50 correspondiente a un valor mayor o igual a aproximadamente 8,0.
Debera tomarse debida nota, en cuanto al hecho de que, en algunos casos, los compuestos de la invencion, al mismo tiempo que tienen una actividad dual, estos pueden poseer, bien ya sea una debil actividad antagonista de los receptores de la AT1, o bien ya sea una debil actividad de inhibicion de la NEP. En tales casos, aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran el hecho de que, estos compuestos, tienen todavfa utilidad, como, principalmente, bien ya sea un inhibidor de NEP, o bien y sea un antagonista de los receptores de la AT1, respectivamente, o estos tienen utilidad como herramientas de investigacion.
Ensayos ejemplares, para determinar las propiedades de los compuestos de la invencion, tales como la union al receptor AT1 y / o la actividad de inhibicion de la NEP, se describen en los ejemplos, e incluyen, a tttulo de ilustracion y no de limitacion, ensayos para medir la union a la AT1 y l AT2, y la inhibicion de la NEP (descritas en el ensayo 1). Los ensayos secundarios de utilidad, incluyen a ensayos para medir la inhibicion de la ACE (tambien descrita en el ensayo 1) y la inhibicion de la aminopeptidasa P (APP) (descrita en Sulpizio et al. (2005) JPET 315: 1306 - 1313). Un ensayo farmacodinamico para asistir en las potencias inhibitorias in vivo, para las ACE, AT1, y NEP, en ratas anestesiadas, es el que se describe en el ensayo 2 (vease asf mismo, tambien, Seymour et al. Hypertension 7, (Supl. I):I - 35 - I - 42, 1985 y Wigle et al. Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525 - 1528, 1992), en donde, la inhibicion de la AT1, se mide como un porcentaje de inhibicion de la respuesta presora de la angiotensina II, la inhibicion de la ACE, se mide como el porcentaje de inhibicion de la respuesta presora de la angiotensina I, y la inhibicion de la NEP, se mide como un caudal urinario incrementado del 3',5'-monofosfato de guanosina dclico (cGMP). Los ensayos de utilidad in vivo, incluyen al modelo de la rata espontaneamente hipertensa (SHR), consciente, con un modelo de hipertension renino-dependiente, el cual es efectivo para medir el bloqueo del receptor de la AT1 (descrito en el ensayo 3; vease asf mismo, tambien, Intengan et al. (1999) Circulation, - Circulacion -, 100 (22): 2267 - 2275 y Badyal et al. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35: 349 - 362), y el modelo de la rata consciente, con sal de acetato de desoxicorticosterona (DOCA-salt - [sal de DOCA]-), el cual es un modelo de hipertension, dependiente del volumen, el cual es de utilidad en la medicion de la actividad NEP (descrita en el ensayo 4; vease, asf mismo, tambien, Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 419 - 424, Intengan et al. (1999) Hypertension 34 (4): 907 - 913, y Badyal et al. (2003), mencionado anteriormente, arriba). Ambos modelos, el modelo SHR y el modelo DOCA-salt (Sal de DOCA), son de utilidad, para evaluar la capacidoad de un compuesto de ensayo, para reducir la presion sangumea. El modelo de sal de DOCA, es tambien de utilidad, para medir la capacidoad de un compuesto de ensayo, para evitar o prevenir, o para retardar, un aumento en la presion sangumea. Se espera que, los compuestos de la invencion, antagonicoen los receptores de la AT1 y / o inhiban la enzima NEP, en cualesquiera de los ensayos descritos aqrn, en este documento de solicitud de patente, o en ensayos de una naturaleza similar. Asf, de este modo, los ensayos anteriormente mencionados, arriba, son de utilidad, en la determinacion de la utilidad terapeutica de los compuestos de la invencion, como por ejemplo, su utilidad como agentes antihipertensores. Pueden demostrarse otras propiedades y utilidades de los compuestos de la invencion, utilizando varios ensayos in vitro e in vivo, los cuales se conocen bien, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica.
Se espera que, los compuestos de la invencion, sean de utilidad para el tratamiento y / o la prevencion de condiciones medicas sensibles al antagonismo del receptor AT1 y a la inhibicion de la NEP. Asf, de este modo, se espera que, los pacientes que sufran de una enfermedad o trastorno que se trata mediante la antagonizacion del receptor AT1 y / o mediante la inhibicion de la enzima NEP, pueda tratarse mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. Asf, por ejemplo, mediante la antagonizacion del receptor AT1, y asf, de este modo, interfiriendo con la accion de la angiotensina II, o en sus receptores, se espera que, estos compuestos, encuentren utilidad en prevenir o evitar el incremento de la presion sangumea, producida por la angiotensina II, un potente vasopresor. Adicionalmente, ademas, mediante la inhibicion de la NEP, se espera tambien que, los compuestos, potencien los efectos biologicos de los peptidos endogenos que se metabolizan
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mediante la NEP, tales como los peptidos natriureticos, la bombesina, las bradiquininas, la calcitonina, las endotemas, las encefalinas, la neurotensina, la substancia P y el peptido vasoactivo intestinal. Asf, por ejemplo, mediante la potenciacion de los efectos de los peptidos natriureticos, se espera que, los compuestos de la invencion, sean de utilidad para tratar el glaucoma. Se espera, tambien, que estos compuestos, tengan otras acciones fisiologicas, como por ejemplo, en los sistemas renal, nervioso central, reproductoivo y gastrointestinal.
Se espera que, los compuestos de la invencion, encuentren utilidad en el tratamiento y / prevencion de las condiciones o estados medicos, tales como los consistentes en las enfermedades cardiovasculares y en las enfermedades renales. Las enfermedades cardiovasculares de un interes particular, incluyen al fallo cardfaco o insuficiencia cardfaco, tal como el fallo cardfaco congestivo, el fallo cardfaco agudo, el fallo cardfaco cronico, y el fallo cardfaco descompensado, agudo y cronico. Las enfermedades renales de un interes particular, incluyen a la nefropatfa diabetica, y a la enfermedad renal cronica. La presente invencion, encuentra utilidad en un procedimiento para tratar la hipertension, la cual comprende la administracion, a un paciente, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. De una forma tfpica, la cantidad terapeuticamente efectiva, es la cantidad que es suficiente para reducir la presion sangumea de un paciente. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el compuesto, se administra como una forma de dosificacion oral.
Otra forma de presentacion de la presente invencion, encuentra tambien utilidad en un procedimiento para tratar el fallo cardfaco, el cual comprende la administracion, a un paciente, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. De una forma tfpica, la cantidad terapeuticamente efectiva, es la cantidad que es suficiente para reducir la presion sangumea y / o mejorar las funciones renales. En una forma de presentacion, el compuesto, se administra como una forma de dosificacion intravenosa. Cuando se utiliza para tratar un fallo cardfaco, el compuesto, puede administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como los consistentes en diureticos, peptidos natriureticos, y antagonistas de los receptores de la adenosina.
Se espera que, los compuestos de la invencion, sean tambien de utilidad en una terapia preventiva, como por ejemplo, en la prevencion de la progresion de la insuficiencia cardfaca, despues de un infarto de miocardio, en la prevencion de restenosis arterial, despues de una angioplastia, en la prevencion del espesamiento de las paredes de los vasos sangumeos, despues de operaciones vasculares, en la prevencion de la aterosclerosis, y en la prevencion de la angiopatfa diabetica.
Adicionalmente, ademas, como inhibidores de la NEP, se espera que, los compuestos de la invencion, inhiban la encefalinasa, la cual inhibira la degradacion de las encefalinas endogenas y, asf, de este modo, tales tipos de compuestos, pueden encontrar tambien utilidad como analgesicos. Debido a sus propiedades de inhibicion de la NEP, se espera, tambien, el hecho de que, los compuestos de la invencion, sean de utilidad como agentes antitusfgenos, y como agentes antidiarrea (tal como, por ejemplo, para el tratamiento de la diarrea acuosa), asf como tambien, que estos encuentren utilidad, en el tratamiento de los trastornos menstruales, en el trabajo de parto prematuro, en la pre-eclampsia, en la endometriosis, en los trastornos reproductoivos (tales como por ejemplo, la infertilidad masculina y femenina, el smdrome de los ovarios poliqrnsticos, el fallo de implantes), y en la disfuncion sexual masculina y femenina, incluyendo a la disfuncion erectil masculina y al trastorno arousal sexual femenino. De una forma mas espedfica, se espera que, los compuestos de la invencion, sean de utilidad en el tratamiento de la disfuncion sexual femenina, la cual se define, a menudo, como la dificultad o incapacidoad de un paciente femenino, para encontrar satisfaccion en la expresion sexual. Esto cubre una variedad de trastornos sexuales femeninos, incluyendo, a tftulo de ilustracion, pero no de limitacion, al trastorno del deseo sexual hipoactivo, al trastorno arousal sexual, a los trastornos orgasmicos, y a los trastornos del dolor sexual. Cuando se utiliza para tratar los citados trastornos, especialmente, la disfuncion sexual femenina, los compuestos de la invencion, pueden combinarse con uno o con mas de los siguientes agentes segundarios: inhibidores de PED5, agonistas de la dopamina, agonistas y / o antagonistas del receptor de estrogeno, androgenos, y estrogenos.
La cantidad de compuesto de la invencion administrado por dosis de la cantidad total administrada por dfa, puede predeterminarse, o estas puede determinarse, en base a un paciente individual, tomando en consideracion numerosos factores, incluyendo la naturaleza o la gravedad de la condicion o estado del paciente, la condicion que se esta tratando, la edad, el peso, y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente, a la agente activo, la ruta o via de administracion, las consideraciones farmacologicas, tales como la actividad, la eficacia, la farmacocinetica, y los perfiles toxicologicos del compuesto, y cualesquiera agentes secundarios que se esten administrando, y por el estilo. El tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o condicion medica (tal como la hipertension), puede iniciarse con una dosificacion predeterminada o una determinada dosificacion, por parte del medico que este tratando al paciente, y continuara durante un penodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion medica. Los pacientes que esten experimentando tal tipo de tratamiento, se controlaran, de una forma tfpica, en una base de rutina, con objeto de determinar la efectividad de la terapia. Asf, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertension, pueden utilizarse mediciones de la presion, para determinar la efectividad del tratamiento. Otros indicadores similares, para otras enfermedades y condiciones, descritas aqrn, en este documento, son bien conocidas, y son facilmente asequibles, para el medico que efectua el tratamiento. Un control continuo, por parte del medico, asegurara el hecho de que, se administrara la cantidad optima del compuesto de la invencion, en cualquier tiempo dado, asf, como la facilitacion de
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la determinacion de la duracion del tratamiento. Esto es de un valor particular, cuando se estan tambien administrando agentes secundarios, as^ como tambien, su seleccion, dosificacion, y duracion de la terapia, pueden asimismo requerir un ajuste. Asf, de este modo, el regimen del tratamiento y la cedula de dosificacion, pueden ajustarse durante el transcurso de la terapia, de tal forma que se administre la cantidad mas baja de agente activo, que exhiba la efectividad deseada y, adicionalmente, ademas, que la administracion se continue, unicamente durante el tiempo que sea necesario, para tratar sucesivamente la enfermedad o condicion medica.
Puesto que, los compuestos de la invencion, poseen actividad antagonista de los receptor AT1 y / o actividad de inhibicion de la enzima NEP, tales tipos de compuestos, son tambien de utilidad como herramientas de investigacion, para investigar o estudiar sistemas biologicos o muestras que tengan receptores AT1 o una enzima NEP, como por ejemplo, para el estudio de enfermedades en donde, el receptor AT1 o la enzima NEP, juegue un papel interpretativo. Cualquier sistema biologico o muestra apropiados, que tengan receptores AT1 o enzima NE, puede emplearse en tales tipos de estudios, los cuales pueden conducirse in vitro o in vivo. Los sistemas o muestras biologicos representativos, apropiados para dichos tipos de estudios, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a estos, a celulas, extractos celulares, membranas plasmaticas, muestras de tejidos, organos aislados, mairnferos (tales como los ratones, las ratas, los conejillos de indias, los conejos, los perros, los cerdos, los humanos, y asf, sucesivamente) y por el estilo, siendo los marnfferos de un interes particular. En una forma particular de presentacion, de la presente invencion, la actividad de la enzima NEP, en un mamffero, se inhibe mediante la administracion de una cantidad inhibitoria de la NEP, de un compuesto de la presente invencion. Los compuestos de la presente invencion, pueden tambien utilizarse como herramientas de trabajo, mediante la conduccion de ensayos biologicos, utilizando tales tipos de compuestos.
Cuando se utiliza como una herramienta de investigacion, un sistema o muestra biologicos que comprenden un receptor AT1 y / o una enzima NEP, de una forma tfpica, se pone en contacto con una cantidad antagonizante del receptor AT1 o una cantidad inhibitoria de la enzima NEP, de un compuesto de la presente invencion. Despues de que el sistema o muestra biologicos se hayan expuesto al compuesto, los efectos de antagonizacion del receptor AT1 y / o la inhibicion de la enzima NEP, se determinan, utilizando procedimientos y equipos convencionales, tales como los consistentes en la medicion de la union del receptor, en un ensayo de enlace o union, o procediendo a medir los cambios mediatizados mediante ligandos, en un ensayo funcional. La exposicion, abarca el poner en contacto celulas o tejidos, con el compuesto, administrar el compuesto a un mai^ero, como por ejemplo, mediante administracion i.p, i.v. o s.c. y asf, sucesivamente. Esta etapa determinante, puede involucrar la medicion de una respuesta (un analisis cuantitativo), o puede involucrar la realizacion de una observacion (un analisis cualitativo). La medicion de una respuesta, involucra, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto en el sistema o muestra biologicos, utilizando procedimientos y equipos convencionales, tales como los ensayos de enlaces de radioligandos, y midiendo los cambios mediatizados mediante ligandos, en ensayos funcionales. Los resultados de los ensayos, pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad, asf como la cantidad de compuesto necesario, para lograr el resultado deseado, a saber, una cantidad antagonizante del receptor AT1 y / o una cantidad inhibitoria de la enzima NEP. De una forma tfpica, la etapa determinacion, involucrara la determinacion de los efectos del mediatizados por ligandos del receptor AT1 y / o la determinacion de los efectos de inhibicion de la enzima NEP.
Adicionalmente, ademas, los compuestos de la invencion, pueden utilizarse como herramientas de investigacion, con objeto de evaluar otros compuestos qmmicos, y asf, de este modo, estos son tambien de utilidad, en los ensayos de rastreo, para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tengan actividad antagonizante de receptor AT1 y / o actividad inhibidora de la NEP. Asf, de este modo, se utiliza un compuesto de la invencion, como patron estandar, en un ensayo, para permitir la comparacion de los resultados obtenidos, con un compuesto de ensayo, y con los compuestos de la invencion, para identificar aquellos compuestos de ensayo que tienen una actividad igual, o superior, si es que esta existe. Asf, por ejemplo, los datos de Ki (tal como estos se determinan, por ejemplo, mediante un ensayo de enlace o union), para un compuesto de ensayo, o para un grupo de compuestos de ensayo, se compara con los datos de Ki para un compuesto de la invencion, para identificar aquellos compuestos que tienen las propiedades deseadas, como por ejemplo, los compuestos de ensayo que tienen un valor de Ki, aproximadamente igual o superior al del compuesto de la invencion, si es que hay alguno. Este aspecto de la invencion, incluye, como formas separadas de presentacion, a ambos, la generacion de datos comparativos (utilizando ensayos apropiados), y el analisis de los datos de tests de ensayo, para identificar los compuestos de interes. Asf, de este modo, un compuesto de ensayo, puede evaluarse, mediante un ensayo biologico, mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (a) conducir un ensayo biologico, con un compuesto de ensayo, para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) conducir el ensayo biologico, con un compuesto de la invencion, para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde, la etapa (a), se conduce, bien ya sea antes, bien ya sea despues, o bien ya sea simultaneamente con la etapa (b); y (c), comparar el primer valor en ensayo procedente de la etapa (a), con el segundo valor de ensayo procedente de la etapa (b). Los ejemplos biologicos ejemplares, incluyen a un ensayo de enlace o union del receptor AT1, y a un ensayo de inhibicion de la enzima NEP.
COMPOSICIOINES Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de la invencion, de una forma tfpica, se administran, a un paciente, en forma de una composicion o formulacion farmaceutica. Tales tipos de composiciones farmaceuticas, pueden administrarse, al paciente, mediante
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cualquier ruta o via aceptable de administracion, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estas, a las formas de administracion oral, rectal, vaginal, nasal, inhalatoria, topica (incluyendo la via transdermica), ocular, y parenteral. Adicionalmente, ademas, los compuestos de la invencion, pueden administrarse, por ejemplo, oralmente, en multiples dosis por dfa (tal como por ejemplo, administrandola a razon de dos, tres o cuatro veces al dfa), en una dosis diaria individual, o en una dosis semanal individual. Se entendera el hecho de que, cualesquiera formas de la presente invencion (a saber, en forma de una base libre, en forma de una base acida, en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, en forma de un solvato farmaceuticamente aceptable, etc.), la cual sea apropiada para una forma particular de administracion, puede utilizarse en las composiciones farmaceuticas discutidas aqrn, en este documento de solicitud de patente.
Correspondientemente en concordancia, en una forma de presentacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica, la cual comprende un portador o soporte farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de la invencion. Las composiciones, pueden contener otros agentes terapeuticos y / o de formulacion, en caso deseado. Cuando se discuten las composiciones, al “compuesto de la invencion”, se le puede tambien hacer referencia como el “compuesto activo”, para distinguirlo de otros componentes de la formulacion, tal como el portador o soporte. Asf, de este modo, se entendera el hecho de que, el termino “agente activo”, incluye a los compuestos de la formula I, asf como a las sales, solvatos, y pro-farmacos, farmaceuticamente aceptables, de dicho compuesto.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, contienen, de una forma tfpica, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. Aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran, no obstante, el hecho de que, una composicion farmaceutica, puede contener mas de una cantidad terapeuticamente efectiva, tal como en composiciones a granel, o menos de una cantidad terapeuticamente efectiva, tal como en una dosis unitarias individuales, disenadas para la administracion multiple, para lograr una cantidad terapeuticamente efectiva. De una forma tfpica, la composicion, contendra una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos margenes de aproximadamente un 0,01 - 95 %, en peso, de agente activo, incluyendo un rango comprendido dentro de unos margenes de aproximadamente un 0,01 - 30 %, en peso, como por ejemplo, de aproximadamente un 0,01 - 10 %, en peso, dependiendo, la cantidad real, de la formulacion en sf misma, de la ruta o via de administracion, de la frecuencia de dosificacion, y asf, sucesivamente. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, una composicion apropiada para una forma de dosificacion oral, puede contener, por ejemplo, una cantidad de agente activo correspondiente a un rango comprendido dentro de unos margenes de aproximadamente un 5-70 %, en peso, o una cantidad de agente activo correspondiente a un rango comprendido dentro de unos margenes de aproximadamente un 10-60 %, en peso.
Puede utilizarse cualquier portador o soporte, o excipiente, del tipo convencional, en la composicion farmaceutica de la presente invencion. La eleccion de un portador o soporte, o excipiente particular, o combinaciones de los portadores o soportes, o los excipientes, dependera de la forma o modo de administracion que se este utilizando para tratar un paciente particular, o tipo particular de condicion medica, o estado de la enfermedad. En este sentido, la preparacion de una composicion apropiada, para una forma particular de administracion, se encuentra efectivamente dentro de ambito de los conocimientos de aquellas personas expertas en los artes especializados de la tecnica del sector farmaceutico. Adicionalmente, ademas, los portadores o soportes, o los excipientes utilizados en tales tipos de composiciones, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado. A tttulo de ilustracion adicional, las tecnicas convencionales de formulacion, se encuentra descritas en Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 20th Edition, - La ciencia y la practica de la farmacia, 20a Edicion -, Lippincott Williams & White, Baltimore, Marily (2000); y en H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, 7th Edition, - Formas de dosificacion farmaceuticas y sistemas de suministro de farmacos, 7a Edicion -, Lippincott Williams & White, Baltimore, Marily (1999).
Los ejemplos representativos de los materiales que pueden servir como portadores o soportes farmaceuticamente aceptables, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los siguientes: azucares, tales como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; almidones, tales como el almidon de mafz y el almidon de patata; celulosa, tal como la celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa sodica, la etilcelulosa, y el acetato de celulosa; goma tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco, excipientes; tales como la manteca de cacao, y ceras para supositorios; aceites, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodon, el aceite de cartamo, el aceite de sesamo, el aceite de oliva, el aceite de mafz, y el aceite de semilla de soja; glicoles, tales como el propilenglicol; polioles, tales como la glicerina, el sorbitol, el manitol, y el polietilenglicol; esteres, tales como el oleato de etilo, y el laurato de etilo; agar; agentes tamponizantes, tales como el hidroxido magnesico y el hidroxido de aluminio; el acido algmico; el agua exenta de pirogenos; el suero salino isotonico; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones tampon fosfato,; gases propelentes comprimidos, tales como los consistentes en los clorofluorocarbonos y los hidrofluorocarbonos; y otras substancias, no toxicas, compatibles, empleadas en composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas, se preparan, de una forma tfpica, procediendo una mezclar o batir a fondo e mtimamente, el agente activo, con un portador o soporte farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. Luna mezcla resultante, uniformemente mezclada o batida, puede conformarse, a continuacion, o bien
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cargarse en tabletas, capsulas, pfldoras, latas (recipientes), cartuchos, dispensadores, y por el estilo, utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En aquellas formulaciones, en donde, el compuesto de la invencion, contenga un grupo tiol, debera tenerse una consideracion adicional, con objeto de minimizar o eliminar la oxidacion del tiol, a una forma de disulfuro. En las formulaciones solidas, esto puede conseguirse, mediante la reduccion del tiempo de secado, reduciendo el contenido de humedad de la formulacion, e incluyendo materiales tales como el acido ascorbico, ascorbato sodico, sulfito sodico, y bisulfito sodico, asf como materiales tales como los consistentes en ununa mezcla de lactosa y de celulosa microcristalina. En formulaciones lfquidas, la estabilidad del tiol, puede mejorarse, mediante la adicion de aminoacidos, antioxidantes, o una combinacion de adetato disodico y acido ascorbico.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, las composiciones farmaceuticas, son apropiadas para la administracion oral. Las composiciones apropiadas para la administracion oral, pueden ser en forma de capsulas, de tabletas, de pfldoras, de pastillas, de comprimidos, de grageas, de material en polvo, de granulos (granulados); en forma de soluciones o suspensiones, en un lfquido acuoso o no acuoso; en forma de emulsiones del tipo aceite en agua o del tipo agua en aceite; en forma de elixires o jarabes; conteniendo, cada uno de ellos, una cantidad predeterminada del agente activo.
Cuando las composicion esta prevista para la administracion oral, en una forma de dosificacion solida (a saber, como capsulas, tabletas, pfldoras, y por el estilo), esta, comprendera, de una forma tfpica, el agente activo y uno o mas portadores o soportes farmaceuticamente aceptables, tales como el citrato sodico o del fosfato dicalcico. Las formas de dosificacion oral, pueden tambien comprender: cargas o extensores, tales como los almidones, la celulosa microcristalina, la lactosa, la sacarosa, la glucosa, el manitol, y o / el acido silfcico; ligantes, tales como la carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina, la polivinilpirrolidona, la sacarosa y / o la acacia; humectantes, tales como el glicerol; agentes desintegrantes, tales como el agar - agar, el carbonato calcico, el almidon de patata o de tapioca, el acido algmico, ciertos silicatos, y / o el carbonato sodico; agentes retardantes de luna solucion, tales como la parafina; acelerantes de la absorcion, tales como los compuestos de amonio cuaternario; agentes hidratantes, tales como el cetilalcohol y / o el monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como el caolm y / o la arcilla de bentonita; lubricantes, tales como el talco, el estearato calcico, el estearato magnesico, los polietilenglicoles solidos, el lauril-sulfato sodico, y / o mezclas de entre estos; agentes colorantes; y agentes tamponizantes.
Agentes de liberacion, agentes humectantes o hidratantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes (condimentos), agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, pueden tambien encontrarse presentes en las composiciones farmaceuticas. Los agentes de recubrimiento ejemplares, a tttulo de ejemplo, para tabletas, capsulas, pfldoras y por el estilo, incluyen a aquellas que se utilizan para recubrimientos entericos, tales como el ftalato- acetato de celulosa, el ftalato-acetato de polivinilo, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, los copolfmeros de acido metacnlico - ester del acido metacnlico, el acetato-trimelitato de celulosa, la carboximetiletilcelulosa, y el acetato- succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y por el estilo. Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables, incluyen a: los antioxidantes solubles en agua, tales como el ascorbico, el clorhidrato de cistema, el bisulfato sodico, el metabisulfito sodico, el sulfito sodico, y por el estilo; los antioxidantes solubles en aceite, tales como el palmitato de ascorbilo, el hidroxianisol butilado, el hidroxitolueno butilado, la lecitina, el galato de propilo, y el alfa-tocoferol; y los agentes quelantes de metales, tales como el acido cttrico, el acido etilendiamino-tetraacetico, el sorbitol, el acido tartarico, el acido fosforico, y por el estilo.
Las composiciones, pueden tambien formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del agente activo, utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, en proporciones variables, u otras matrices de polfmeros, liposomas y / o microesferas. Adicionalmente, ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion, pueden contener agentes opacificantes, y estos pueden formularse de tal forma que, estos, liberen el agente activo, unicamente, o de una forma preferente, en una determinada porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones integradas, las cuales pueden utilizarse, incluyen a las substancias polimericas y a las ceras. El agente activo, puede tambien ser en una forma micro-encapsulada, en caso apropiado, de una forma opcional, con uno o mas de los excipientes anteriormente descritos anteriormente, arriba.
Las formas de dosificacion lfquidas apropiadas, para la administracion oral, incluyen, a tftulo de ilustracion, a las emulsiones, microemulsiones, soluciones suspensiones, jarabes y elixires, farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion lfquidas, comprenden el agente activo, y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes agentes solubilizantes, y emulsionantes, tal como el alcohol etflico, el alcohol isopropflico, el carbonato de etilo, el acetato de etilo, el alcohol bendlico, el benzoato de etilo, el propilenglicol, el 1,3-butilenglicol, los aceites (como por ejemplo, el aceite de semilla de algodon, el aceite de cacahuete, el aceite de mafz, el aceite de germen (de trigo), el aceite de oliva, el aceite de ricino y el aceite de sesamo), el glicerol, el tetrafuril-alcohol, los polietilenglicoles, y los esteres de acidos grados de sorbitan, y las mezclas de entre estos. Las suspensiones, pueden contener agentes de suspension, tales como, por ejemplo, los isoestearil-alcoholes etoxilados, el
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polioxietilensorbitol y los esteres de sorbitan, las celulosa microcristalina, el metahidroxido de aluminio, la bentonita, el agar - agar y la goma de tragacanto, y mezclas de entre estos.
Cuando esta previstas para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, pueden envasarse en una forma de dosificacion unitaria. El termino “forma de dosificacion unitaria”, se refiere a una unidad ffsicamente discreta, apropiada para la dosificacion a un paciente, es decir, que cada unidad contiene una cantidad predeterminada del agente activo, calculada para producir el deseado efecto terapeutico, bien ya sea sola, o bien ya sea en combinacion con una o mas unidades adicionales. Asf, por ejemplo, tales tipos de formas de dosificacion individual, pueden ser capsulas, tabletas, pfldoras, o semejantes.
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, las composiciones de la invencion, son apropiadas para la administracion mediante inhalacion, y estas seran, tfpicamente, en forma de un aerosol, o en forma de una materia en polvo. Tales tipos de composiciones, se administran, de una forma general, mediante la utilizacion de dispositivos de suministro que se conocen bien, en el arte especializado de la tecnica, tales como los consistentes en un nebulizador, una materia seca en polvo, o un inhalador de dosis medida (dosificada). Los dispositivos nebulizadores, producen una corriente de aire, a alta velocidad, el cual provoca el que la composicion se proyecte de una forma pulverizada (a modo de “spray”), como una neblina que se acarrea hacia el interior del tracto respiratorio del paciente. Una formulacion ejemplar para un nebulizador, comprende el ingrediente activo, disuelto en un portador o soporte, para formar ununa solucion, o micronizado y combinado con un portador o soporte, para formar una suspension de partfculas micronizadas del tamano susceptible de poderse respirar. Los inhaladores de materia seca en polvo, administran el agente activo, como una materia en polvo que fluye libremente, y que dispensa en la corriente de aire de un paciente, durante la inspiracion. Una formulacion de materia seca en polvo, ejemplar, comprende el agente activo, mezclado en seco, con un excipiente tal como el consistente en lactosa, almidon, manitol, dextrosas, poli(acido lactico, polilactido-co-glicolido, y combinaciones de entre estos. Los inhaladores de dosis dosificada (medida), descargan una cantidad medida del agente activo, utilizando el gas comprimido propelente. Una formulacion ejemplar de dosis dosificada o medida, comprende ununa solucion o suspension del agente activo, en propelente licuado, tal como el consistente en un clorofluorocarbono o un hidrofluoroalcano. Los componentes opcionales, para tales tipos de formulaciones, incluyen co-disolventes, tales como el etanol o el pentano, y tensioactivos o surfactantes, tales como el trioleato de sorbitan, el acido oleico, la lecitina, la glicerina, y el laurilsulfato de sodio. Tales tipos de composiciones, se preparan, tfpicamente, mediante la adicion de un hidrofluoroalcano enfriado o presurizado, a un recipiente contenedor apropiado, el cual contienen el agente activo, etanol (en caso de encontrarse este presente), y el tensioactivo o surfactante (en caso de encontrarse este presente). Con objeto de preparar una suspension, el agente activo, se microniza y, a continuacion, este se combina con el propelente. De una forma alternativa, una formulacion de una suspension, puede prepararse procediendo al secado mediante proyeccion pulverizada (spray), un recubrimiento de tensioactivo o surfactante, sobre partfculas micronizadas del agente activo. La formulacion, se carga, a continuacion, al interior de un recipiente o deposito de aerosol, el cual forma una porcion del inhalador.
Los compuestos de la invencion, pueden tambien administrarse parenteralmente (como por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal). Para tal tipo de administracion, el agente activo, se proporciona en ununa solucion, suspension o emulsion esteril. Los disolventes ejemplares para preparar tales tipos de formulaciones, incluyen a los productos consistentes en agua, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular, tales como el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites, la gelatina, los esteres de acidos grasos, tal como el oleato de etilo, y por el estilo. La formulaciones parenterales, pueden tambien contener uno o mas antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes o hidratantes, emulsionantes, y agentes dispersantes. Los tensioactivos o surfactantes, los agentes de adicionales de estabilizacion adicional, o los agentes para ajustar el valor pH (acidos, bases o tampones), y los antioxidantes, son particularmente utiles, para proporcionar estabilidad a la formulacion, como por ejemplo, para minimizar o evitar la hidrolisis de los enlaces o eslabones de ester y amida, o la dimerizacion de tioles, los cuales puedan encontrarse presentes en el compuesto. Estas formulaciones, pueden convertirse en esteriles, mediante la utilizacion de un medio inyectable, esteril, un agente esterilizante, filtrado, irradiacion, o calor. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, la formulacion parenteral, comprende ununa solucion acuosa de ciclodextrina, la cual incluye moleculas dclicas que contienen seis o mas unidades de a-D-glucopiranosa, enlazadas, en las posiciones 1,4, mediante eslabones, tal como en amilasa, p-ciclodextrina, o cicloheptaamilosa. Las ciclodextrinas ejemplares, incluyen a los derivados de la ciclodextrina, tales como las ciclodextrinas de hidroxipropilo y de eteres de sulfobutilo, tales como la hidroxipropil-p-ciclodextrina y la sulfobutil-eter-p-ciclodextrina. Los tampones ejemplares, para tales tipos de formulaciones, incluyen a los tampones a base de acido carboxflico, tales como las soluciones de citratos, de lactatos, y de maleatos.
Los compuestos de la invencion, pueden tambien administrarse transdermalmente, utilizando sistemas de suministro y excipientes, los cuales son conocidos. Asf, por ejemplo, el compuesto, puede mezclarse con mejorantes de permeacion, tales como los consistentes en propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, y azacicloalcan-2-onas, e incorporarse en un parche, o un sistema similar de suministro. Pueden utilizarse excipientes adicionales, tales como los consistentes en agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, en tales tipos de composiciones transdermicas, en caso deseado.
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En caso deseado, los compuestos de la presente invencion, pueden administrarse en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, distintos. As^ de este modo, en una forma de presentacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion, contienen otros farmacos, los cuales se co-administran con un compuesto de la invencion. Asf, por ejemplo, la composicion, puede comprender, de una forma adicional, uno o mas farmacos (al cual o a los cuales se le(s) hara tambien referencia, como “agente(s) secundario(s)”, seleccionados de entre el grupo consistente en los diureticos, los bloqueantes del receptor adrenergico pi, los bloquentes de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, los antagonistas del receptor ATi, los inhibidores de neprisilina, los agentes anti-inflamatorios no esferoidales, las prostaglandinas, los agentes anti-ffpidos, los agentes anti-diabeticos, los agentes anti-tromboticos, los inhibidores de renina, los antagonistas del receptor de endotelina, los inhibidores de la enzima conversora de endotelina, los antagonistas de aldosterona, los inhibidores de la enzima de conversion de angiotensina / de la neprilisina y combinaciones de entre estos. Tales tipos de agentes terapeuticos, son bien conocidos, en el arte especializado de la tecnica, y aqrn, en este documento de solicitud de patente, se describen ejemplos espedficos de estos. Mediante la combinacion de un compuesto de la presente invencion, con un agente secundario, puede obtenerse una triple terapia, a saber, actividad antagonista del receptor ATi, actividad de inhibicion de la nEp, y actividad asociada con el agente secundario (como, por ejemplo, el bloqueante del receptor adrenergico ATi), utilizando unicamente dos componentes activos. Puesto que, las composiciones que contienen dos componentes activos, de una forma ffpica, son mas faciles de formular, que las composiciones que contienen tres componentes activos, tales tipos de composiciones de dos componentes, proporcionan una ventaja significativa, con respecto las composiciones que contienen tres componentes activos. Correspondientemente en concordancia, en todavfa otra forma de presentacion de la presente invencion, una composicion farmaceutica, comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo, y un portador o soporte, farmaceuticamente aceptable. En la composicion, pueden tambien incluirse uno, dos o tres agentes activos. En la terapia de combinacion, la cantidad de compuesto de la invencion, la cual se administra, asf como la cantidad de los agentes secundarios, puede ser inferior que la cantidad que se administra ffpicamente en monoterapia.
Los compuestos de la invencion, pueden mezclarse ffsicamente, con un Segundo agente activo, para formar una composicion que contiene ambos agentes; o cada uno de los agentes, puede encontrarse presente, en composiciones separadas y distintas, las cuales se administran, al paciente, de una forma simultanea, o en tiempo separados. Asf, por ejemplo, un compuesto de la invencion, puede combinarse con un segundo agente activo, utilizando procedimientos y equipos convencionales, para formar una combinacion de agentes activos, que comprenden un compuesto de la invencion, y un segundo agente activo. Adicionalmente, ademas, los agentes activos, pueden combinarse con un portador o soporte, farmaceuticamente aceptable, para formar una composicion farmaceuticamente aceptable, que comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo, y un portador o soporte farmaceuticamente aceptable. En esta forma de presentacion, los componentes de la composicion, de una forma ffpica, se mezclan o se baten, para crear ununa mezcla ffsica. Luna mezcla ffsica, se administra, a continuacion, en una cantidad terapeuticamente efectiva, utilizando cualesquiera rutas o vfas de administracion que se han descrito aqrn, en este documento de solicitud de patente.
De una forma alternativa, los agentes activos, pueden permanecer separados y distintos, antes de la administracion al paciente. En esta forma de presentacion, los agentes, no se mezclan ffsicamente, conjuntamente, antes de la administracion, pero estos se administran simultaneamente, o en tiempo separados, como composiciones separadas. Tales tipos de composiciones, pueden envasarse separadamente, o pueden envasarse conjuntamente, en un equipo o modo de “kit”. Cuando se administra en tiempos separados, el agente secundario, de una forma ffpica, se administrara en menos de 24 horas, despues de la administracion del compuesto de la invencion, siendo, el momento en que se administre dicho agente secundario, cualquier momento, desde la administracion del compuesto de la invencion, siendo concurrente con este, hasta 24 horas post-dosis. A esto se le hace tambien referencia, como una administracion secuencial. Asf, de este modo, un compuesto de la invencion, puede administrarse oralmente, simultaneamente, o secuencialmente, con otro agente activo, utilizando dos tabletas, con una tableta para cada agente activo, en donde, secuencial, puede significar el que se administre inmediatamente despues de la administracion del compuesto de la invencion, o en algun momento predeterminado, mas tarde (como por ejemplo, una hora mas tarde, o tres horas mas tarde). De una forma alternativa, la combinacion, puede administrarse mediante diferentes vfas o rutas de administracion, a saber, una oralmente, y otra mediante inhalacion.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el equipo a modo de “kit”, comprende una primera forma de dosificacion, que comprende un compuesto de la invencion, y por lo menos una forma de dosificacion adicional, que comprende uno o mas de los agentes secundarios presentados aqrn, en este documento, en unas cantidades suficientes como para llevar a cabo los procedimientos de la presente invencion. La primera forma de dosificacion, y la segunda (o tercera, etc.) forma de dosificacion, comprenden, conjuntamente, una cantidad terapeuticamente efectiva de agentes activos, para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad, o de una condicion medica, en un paciente.
El agente o los agentes secundario(s), cuando este (estos) se encuentra(n) incluido(s), se encuentra(n) presente(s) en una cantidad terapeuticamente efectiva tal, que este (estos) produzca(n) un efecto terapeuticamente beneficiosos, cuando se co-administra(n) con un compuesto de la invencion. El agente secundario, puede ser en
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forma de una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero optimamente puro, y asf sucesivamente. El agente secundario, puede ser, tambien en forma de profarmaco, como, por ejemplo, un compuesto que tenga un grupo de acido carboxflico, el cual se haya esterificado. As^ de este modo, los agentes secundarios listados aqm, en este documento, estan previstos para incluir la totalidad de tales tipos de formas, y estas se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o estas pueden prepararse utilizando procedimientos y reactivos convencionales.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un diuretico. Los diureticos representativos, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a estos, a: inhibidores de anhidrasa carbonica, tal como la azetalomida y la diclorenamida. Los diureticos de bucle, los cuales incluyen a los derivados de la sulfonamida, tales como la acetazolamida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida, y xipamida, asf como los diureticos no sulfonamidmos, tales como el acido etacrmico, y otros compuestos del acido fenoxiacetico, tal como el acido tiernlico, la indacrinona y el quincarbato; los diureticos osmoticos, tales como el manitol, los diureticos ahorradores de potasio, los cuales incluyen a los antagonistas de aldosterona, tales como la espirinolactona, y los inhibidores de los canales de Na+, tales como la amilorida y el triamtereno; la tiazida y los diureticos semejantes a la tiazida, tales como la altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clorotalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticran, metolazona, paraflutizida, poltiazida, quinetazona, teclotiazida, y triclorometiazida; y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el diuretico, se selecciona de entre la amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorofenamida, acido etacrmico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno, y combinaciones de entre estos. El diuretico, se administrara en una cantidad suficiente como para proporcionar aproximadamente 5 - 50 mg por dfa, de una forma mas tfpica, de 6 - 25 mg por dfa, siendo, las dosificaciones usuales, las correspondientes a unas cantidades de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion, pueden tambien administrarse en combinacion con un bloqueante del receptor adrenergico pi. Los bloqueantes del receptor adrenergico pi, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, al acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol tal como el succinato de metoprolol y el tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetatol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el bloqueante del receptor adrenergico pi, se selecciona de entre atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol, y combinaciones de entre estos.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un bloqueante de canales de calcio. Los canales de calcio representativos, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a estos, a amlodipina, anipamil, aranipina, barnidipina, benciclan, benidipina, bepridilo, clentiazem, cilnidipina, cinnarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, gallopamil, isradipina lacidoipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradilo, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina semotiadilo, terodilina, tiapamil, verapamil, y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el bloqueante de canales de calcio, se selecciona de entre amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidoipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamil, y combinaciones de entre estos.
Los compuestos de la presente invencion, pueden tambien administrarse en combinacion con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de ACE, incluyen, aunque no de una forma representativa en cuanto a estos, al acupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltopril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasin, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el inhibidor de ACE, se selecciona de entre: benazepril, enalapril, lisinopril, ramipril, y combinaciones de entre estos.
En una forma de presentacion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un antagonista del receptor ATi, tambien conocido como bloqueante(s) del recetor de angiotonsina del tipo 1 (ARBs). Los ARBs representativos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, incluyen, al abitesartan, bencilosartan, candesartan, candesartan cilexetil, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losartan, medoxomil, milfasartan, olmesartan, opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasin, sarmesin, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan, y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el ARB, se selecciona de entre los compuestos consistentes en el candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, saprisartan, tasosartan,
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telmisartan, valsartan, y combinaciones de entre estos. Las sales ejemplares, incluyen al mesilato de eprosartan, a la sal potasica de losartan, y al medoxamil-olmesartan. De una forma tipica, se ARB, se administrara en una cantidad suficiente como para proporcionar 4 - 600 mg (de compuesto) por dosis, siendo, las dosificaciones ejemplares diarias, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes de 20 - 320 mg por dfa.
En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un inhibidor de neprilisina (NEP). Los inhibidores de NEP representativos, pero de no una forma limitativa en cuanto a estos, a: candoxatril; candoxatrilat; dexecadotril (ester bendlico de la ((+)-N-[2-(R)- (acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (acido (3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)-propionamido]- propionico); CGS-24592 (acido ((S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS-25155 (ester bendlico de la (N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1-azaciclodecan-2(S)-ilcarbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina); derivados del acido 3-(1-carbamoil-ciclohexil)propionico, descritos en el documento de patente internacional WO 2006 / 027 680, concedida a Hepworth et al. (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3-(N-hidroxicarbamoil)propionil-L- isoleucil-L-leucina); ecadotril; fosfora-midon; retrotiorfan; RU-42827 (2-(mercaptometil)-N-(4-piridinil)benceno- propionamida); rU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanlmetil)propionamida); ScH-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2- feniletil)-L-fenilalanil]-p-alanina) y su pro-farmaco SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]- carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfin; SCH-42495 (ester medico de la (N-[2(S)-(acetilsulfanilmetil)-3- (2-metilfenil)propionil]-L-metionina); spinorfin; SQ-28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]leucina); SQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina); SQ-29072 (acido (7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]- amino]heptanoico); tiorfan y su pro-farmaco racecadotril; UK-69578 (acido cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxi- etoxi)propil]ciclopentil]carbonil]amino]-ciclohexano-carbox^lico); UK-447,841 (acido 2-{1-[3-(4-clorofenil)- propilcarbamoil]-ciclopentilmetil}-4-metoxibutmco); UK-505,749 (acido (R)-2-metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6- il)propilcarbamoil] ciclopentil}propionico); acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico y ester etflico del acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico (progenitor del acido AHU-377, y porfarmaco del ester AHU - 377; WO 2007 / 056 546); daglutril [acido ^3S,2'Rj-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]- ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acetico], descrito en el documento de patente internacional WO 2007 / 106 708, concedida a Khder et al. (Novartis aG); y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el ihhibidor de NEP, se selecciona de entre candoxatril, candoxatrilat, CGS-24128, fosforamidon, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfan, AHU - 377 (progenitor o profarmaco) y combinaciones de entre estos. El inhibidor de NEP, se administrara en una cantidad suficiente como para proporcionar aproximadamente 20 - 800 mg por dfa, siendo, las cantidades diarias de dosificacion, de una forma tfpica, las correspondientes a unos valores comprendidos dentro de unos margenes de 50 - 700 mg por dfa, siendo estos, de una forma mas usual, los correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes de 100 - 600 por dfa, o los correspondientes a un valor comprendido dentro de una margenes de 100 - 300 mg, por dfa.
En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con agente anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID - [de sus siglas, en idioma ingles, correspondientes a non- esteroidal anti- inflammatory agent] -). Los NSAIDs incluyen, pero de no una forma limitativa en cuanto a estos, a los: acemetacina, acido acetilsalidlico, alclofenac, alminoprofeno, amfenac, amiprilosa, amoxiprin, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilona, broperamola, acido bucloxico, carprofeno, clidanac, diclofenac, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenac, acido fenclozico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, acido flufenamico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenac, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lofemizol, lomoxicam, meclofenamato, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, acido niflumico, oxaprozin, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofen, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, acido tiaprofenico, tioxaprofeno, acido tolfenamico, tolmetin, triflumidato, zidometacina, zomepirac, y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, el NSAID, se selecciona de entre los compuestos consistentes en el etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, y combinaciones de entre estos.
En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un agente anti-lfpidos. Los agentes anti-lfpidos representativos, incluyen, pero de no una forma limitativa en cuanto a estos, a las estatinas, tales como la como la atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina, la pravastatina, la rosuvastatina y la simvastatina; las protemas de transferencia de ester colestenlico (CETPs - [de sus siglas, en idioma ingles, correspondientes a colesterol ester transfer proteins] -); y combinaciones de entre estos.
En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un agente anti-diabetico. Los agentes anti-diabeticos representativos, incluyen a farmacos inyectables, asf como a farmacos oralmente efectivos, y combinaciones de entre estos. Los ejemplos de farmacos inyectables, incluyen, pero de no una forma limitativa en cuanto a estos, a la insulina y a los derivados de la insulina. Los ejemplos de farmacos oralmente efectivos, incluyen, pero de no una forma limitativa en cuanto a estos, a : biguanidas tales como la metformina; los antagonistas del glucagon; los inhibidores de la a-glucosidasa, tales como la acarbosa y el miglitol; meglitinidas, tales como la repaglinida; las oxadiazolidinedionas; las
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sulfonilureas, tales como la cloropropamida, la glimepirida, la glipizida, la gliburida, y la tolazamida; tiazolidinedionas, tales como la pioglitazona y la rosiglitazona; y combinaciones de entre estos.
En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con un agente antitrombotico. Los agentes antitromboticos representativos, incluyen, aunque no de una forma representativa en cuanto a estos, a la aspirina, a los agentes antiplaquetarios, a la heparina, y a combinaciones de entre estos. Los compuestos de la invencion, pueden tambien administrarse en combinacion con un inhibidor de renina, cuyos ejemplos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, al aliskiren, el enalkiren, el remikiren, y combinaciones de entre estos. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un antagonista del receptor de la endotelina, incluyendo los ejemplos representativos de estos, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los compuestos consistentes en el bosentan, el darusentan, el tezosentan, y combinaciones de entre estos. Los compuestos de la invencion, pueden tambien administrarse en combinacion con un inhibidor de la enzima conversora de la endotelina, incluyendo, los ejemplos representativos de estos, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, al fosforamidon, al CGS 26303, y a combinaciones de entre estos. En todavfa otra forma de presentacion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un antagonista de aldosterona, incluyendo, los ejemplos representativos de los antagonistas de aldosterona, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los compuestos consistentes en la eplerenona, en la espironolactona y a combinaciones de entre estos.
Los agentes terapeuticos combinados, pueden tambien ser de utilidad, en terapias de combinacion adicionales, con compuestos de la invencion. Asf, por ejemplo, una combinacion del inhibidor de ACE enalapril (en la forma de su sal de maleato) y de hidroclorotiazida diuretica, la cual se vende, en el mercado, bajo la marca comercial de Vaseretic®, o una combinacion del bloqueador de canales de calcio consistente en la amlodipina (en la forma de sal de besilato), y el ARB olmesartan (en la forma de profarmaco de medoxomil), o una combinacion del bloqueante de canales de calcio y una estatina, pueden utilizarse en su totalidad, con los compuestos de la invencion. Los agentes de actuacion dual, pueden tambien ser de utilidad, con los compuestos de la invencion. Asf, por ejemplo, pueden tambien encontrarse incluidos los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina / de la neprisilina (ACE/NEP), tales como los consistentes en los: AVE-0848 (acido (4S,7S,12bR)-7-[3-metil-2(S)-sulfanilbutiramido]-6-oxo- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxflico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto progenitor; BMS-182657 (acido 2-[2-oxo-3 (S)-[3-fenil-2 (S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-
il]acetico); CGS-26303 (acido [N-[2-(bifenil-4-il)-1(S)-(IH-tetrazol-5-il)etil]amino]metilfosfonico); CGS-35601 (N-[1-[4- metil-2-(S)-sulfanilpentanamido]ciclopentilcarbonil]-L-triptofano); fasidotrilo; fasidotrilato; enalaprilato; ER-32935 (acido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(S)-sulfanilpenianamido]-5-oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-carboxflico; gempa- trilato; MdL-101264 (acido (4S,7S, l2bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxflico); MDL-101287 (acido [4S-[4a,7aR*),12bp]]-7-[2-(carboximetil)-3- fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxflico); omapatrilato; RB-105 (N-[2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilato; Sa-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-hidroxifenil)-3-(3-mercap- topropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-feniialanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2-(metanosulfonil)-L-lisilamino]etil]- L-valil-L-tirosina); y combinaciones de entre estos. En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el inhibidor de ACE/NEP, se selecciona de entre: AVE-7688, enalaprilato, fasidotrilo, fasidotrilato, omapatrilato, sampatrilato, y combinaciones de entre estos.
Pueden tambien ser de ayuda, en una terapia de combinacion, otros agentes terapeuticos, tales como los consistentes en los agonistas del receptor adrenergico a2, y los antagonistas del receptor de vasopresina. Los ejemplos del receptor adrenergico a2, incluyen a la clonidina, a la dexmedetomidina y a la guanfacina. Los ejemplos de los antagonistas del receptor de vasopresina, incluyen al tolvaptan.
Las ilustraciones que se facilitan a continuacion, ilustran las composiciones farmaceuticas de la invencion.
Capsulas de gelatina dura, ejemplares, para la administracion oral
Se procede una mezclar, mtimamente, un compuesto de la invencion (50 g), 440 g de lactosa secada mediante proyeccion pulverizada (spray), y 10 g de estearato magnesico). La composicion resultante, se carga, a continuacion, en las capsulas de gelatina dura (500 mg de composicion por capsula). De una forma alternativa, se procede una mezclar, de una forma mtima, un compuesto de la invencion (20 mg), con almidon (89 mg), con celulosa microcristalina (89 mg), y con estearato magnesico (2 mg). A continuacion, se procede a hacer pasar luna mezcla, a traves de un tamiz correspondiente a la malla estadounidense n° 45, y esta se carga en una capsula de gelatina dura (200 mg de composicion por capsula).
Formulacion ejemplar de capsulas de gelatina, para la administracion oral
Se procede una mezclar, mtimamente, un compuesto de la invencion (100 mg), con monooleato de polioxietilensorbitan (50 mg) y almidon en polvo (250 mg). Luna mezcla, se carga, a continuacion, en una capsula de gelatina (300 mg de composicion por capsula). De una forma alternativa, se procede una mezclar, de una forma
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mtima, un compuesto de la invencion (40 mg), con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 260 mg), y con estearato magnesico (0,8 mg). A continuacion, luna mezcla, se carga en una capsula de gelatina (Tamano #1, blanca, opaca (300 mg de composicion por capsula).
Formulacion ejemplar de tabletas para la administracion oral
Se procede a hacer pasar un compuesto de la invencion (10 mg), almidon (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg), a traves de un tamiz correspondiente a la malla estadounidense n° 20, y se procede una mezclar mtimamente. Los granulos de esta forma producidos, se secan a una temperatura de 50 - 60°C, y hacen pasar a traves de un tamiz correspondiente a la malla estadounidense n° 16. A continuacion, se procede una mezclar ununa solucion de polivinilpirrolidona (4 mg, como ununa solucion al 10% en agua esteril, con almidon carboximetilsodico (4,5 mg), estearato magnesico (0,5 mg), y talco (1 mg) y, estuna mezcla, se hace pasar, a continuacion, a traves de un tamiz correspondiente a la malla estadounidense n° 16. El almidon carboximetilsodico, el estearato magnesico y el talco, se anaden, a continuacion, a los granulos. Despues de haber procedido al mezclado, luna mezcla, se comprime, en una maquina de fabricacion de tabletas, para proporcionar una tableta que pesa 100 mg.
De una forma alternativa, se procede una mezclar mtimamente un compuesto de la invencion (250 mg) con celulosa microcristalina (400 mg), dioxido de silicio ahumado (10 mg) y acido estearico (5 mg). Luna mezcla, se comprime, a continuacion, para formar tabletas (665 mg de composicion por tableta).
De una forma alternativa, se procede una mezclar mtimamente un compuesto de la invencion (400 mg) con almidon de mafz (50 mg), crosclamelosa sodica (25 mg), lactosa (120 mg), y estearato magnesico (5 mg). Se procede, a continuacion, a comprimir luna mezcla, para formar una tableta provista de una ranura individual (600 mg de la composicion, por tableta).
De una forma alternativa, se procede una mezclar mtimamente un compuesto de la invencion (100 mg) con almidon de mafz (100 mg), y con ununa solucion acuosa de gelatina (20 mg). A continuacion, luna mezcla, se seca y muele, hasta formar un fino material en polvo. Se procede, a continuacion, una mezclar celulosa microcristalina (50 mg) y estearato magnesico (5 mg), con la formulacion de gelatina, se granula y, luna mezcla resultante, se comprime, para formar tabletas (100 mg de compuesto de la invencion, por tableta).
Formulacion de una suspension ejemplar para administracion oral:
Se procede a anadir los siguientes ingredientes, para formar una suspension que contiene 100 mg del compuesto de la invencion, por 10 ml de suspension.
Ingredientes
Compuesto de la invencion Acido fumarico Cloruro sodico Metilparabeno Propilparabeno Azucar granulado Sorbitol (solucion al 70%)
Veegum® K (silicato magesico-alummico Agente saborizante (condimento) Colorantes Agua destilada
Cantidad
1.0 g 0,5 g
2.0 g 0,15 g 0,05 g 25,5 g 12,85 g
1.0 g 0,035 ml 0,5 mg
q.s. hasta 100
Formulacion liquida ejemplar para la administracion oral
Una formulacion lfquida apropiada, es una formulacion con un tampon de base acido carboxflico, tal como las soluciones tampon de citrato, lactato, y maleato. Asf, por ejemplo, se procede una mezclar un compuesto de la presente invencion (el cual puede pre-mezclarse con dMsO), con un tampon 100 mM de citrato amonico, el pH, se ajusta a un valor de pH 5, o este se mezcla con una solucion 100 mM de acido cttrico y, el pH, se ajusta a un valor pH 2. Tales tipos de soluciones, incluyen excipientes solubilizantes, tales como una ciclodextrina y, asf, por ejemplo, luna solucion, puede incluir un 10%, en peso, de hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Formulacion inyectable, ejemplar, para la administracion mediante inyeccion
Se procede una mezclar un compuesto de la invencion (0,2 g) con ununa solucion tampon 0,4 M de acetato sodico (2,0 ml). El valor pH de luna solucion resultante, se ajusta a un valor pH 4, utilizando acido clorhndrico acuoso 0,5 N, o hidroxido sodico acuoso 0,5 N, en la cantidad que sea necesaria y, a continuacion, se procede a anadir una cantidad de agua suficiente, como para proporcionar un volumen total de 20 ml. Luna mezcla, se filtra, a
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Composiciones ejemplares para la administracion mediante inhalacion
Se procede a micronizar un compuesto de la invencion (0,2 mg) y, a continuacion, este se mezcla con lactosa (25 mg). Estuna mezcla, batida, se carga, a continuacion, en un cartucho de inhalacion, de gelatina. Los contenidos de este cartucho, se administran utilizando un inhalador para materias secas en polvo, por ejemplo.
De una forma alternativa, se procede a dispensar un compuesto micronizado de la invencion (10 g), en ununa solucion preparada disolviendo lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspension resultante, se seca mediante proyeccion pulverizada (spray) y, a continuacion, esta se microniza, para formar una composicion micronizada, que comprende partfculas que tienen un tamano medio de partfcula de menos de aproximadamente 1 pm. A continuacion, la composicion micronizada, se carga en cartuchos de inhalacion con dosis dosificada, los cuales contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano, en una cantidad suficiente como para proporcionar una cantidad del compuesto de la invencion, por dosis, la cual sea suficiente como para proporcionar una cantidad correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los aproximadamente 10 pg hasta los aproximadamente 500 mg, del compuesto de la invencion, cuando este se administra mediante el inhalador.
De una forma alternativa, se procede a disolver un compuesto de la invencion (25 mg), en suero salino isotonico (125 mg), tamponado con citrato (pH 5). Luna mezcla, se agita y se sonifica (se expone a ultrasonidos), hasta que el compuesto se haya disuelto. Se procede a comprobar el valor pH de luna solucion, y este se ajusta, en caso necesario, a un valor pH de 5, mediante una lenta adicion de hidroxido sodico acuoso 1 N. Luna solucion, se administra utilizando un dispositivo nebulizador, el cual proporciona una cantidad de compuesto, por dosis, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 500 pg.
EJEMPLOS
Las preparaciones y los ejemplos que se facilitan a continuacion, se proporcionan con objeto de ilustrar formas espedficas de presentacion de la presente invencion. Estas formas espedficas de presentacion, no obstante, no pretenden limitar el ambito de la invencion, en modo alguno, a menos de que ello se indique de una forma espedfica.
Las abreviaciones que se facilitan a continuacion, tienen los siguientes significados, a menos de que se indique de otro modo, y cualesquiera otras abreviaciones que se utilicen aqrn, en este documento, y que no se definan aqrn, tienen su significado estandar:
ACE enzima conversora de la angiotensina AcOH acido acetico APP aminopeptidasa P AT1 angiotensina II del tipo 1 (receptor)
AT2 angiotensina II del tipo 2 (receptor)
BSA albumina de suero bovino
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DMF N, N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
Dnp 2,4-dinitrofenilo
DOCA acetato de desoxicorticosterona
EDCl clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EDTA acido etilendiaminotetraacetico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol
HATU hexafluorofosfato de N,N,N',N'-etilcarbodiimida
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
Mca (7-metoxicumarin-4-il)acilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
NBS N-bromosuccinimida
NEP neprilisina (EC 3,4,24,11)
PBS solucion salina tamponada con fosfato
SHR rata espontaneamente hipertensa
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
Tris tris(hidroximetil)aminometano
Tween-20 monolaurato de poletilenglicol sorbitan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A menos de que se indique de otro modo, todos los materiales, tales como los reactivos, los materiales de partida, y los disolventes, se compraron de procedencia de proveedores comerciales (tales como las firmas Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, y semejantes), y estos se utilizaron, sin ninguna purification adicional.
Las reacciones, se llevaron a cabo bajo atmosfera de nitrogeno, a menos de que se encuentre indicado de otra forma. El progreso de las reacciones, se controlo mediante cromatograffa de capa fina (TLC), cromatograffa lfquida, analrtica, de alto rendimiento (HPLC analrtica), y espectrografia de masas, cuyos detalles, se facilitan en los ejemplos espedficos. Los disolventes utilizados en HPLC analrtica, eran como sigue: el disolvente A, consistfa en 98 % de agua / 2 % de MeCN / 1,0 ml /1 de TFA; el disolvente B, consistfa en 90 % de MeCN / 10 % de agua / 1,0 ml/l de TFA.
Las reacciones, se procesaron de la forma que se describe de una forma especfica en cada ejemplo de preparation: las mezclas usuales de reaction, se purificaron mediante extraction y otros procedimientos de purificacion, tales como la cristalizacion dependiente de la temperatura y del disolvente, y la precipitation. Adicionalmente, ademas, las mezclas de reaccion, se purificaron de una forma rutinaria, mediante HPLC de preparacion, de una forma tfpica, mediante la utilization de paquetes de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS, y eluyentes convencionales. La caracterizacion de los productos de reaccion, se llevo a cabo, de una forma rutinaria, mediante espectrometna de 1H-NMR. Para las mediciones de NMR, se procedio a disolver las muestras, en disolvente deuterado (CD3OD, CDCh, o DMSO-d6), y los espectros de 1H-NMR, se obtuvieron con un instrumento del tipo "Varian Gemini 2000 instrument” (400 MHz), bajo unas condiciones estandar de observation. La identification de de la espectrometna de masas de los compuestos, se condujo, de una forma tfpica, utilizando un procedimiento de ionization mediante electroproyeccion (eSmS), con un instrumento del tipo "Applied Biosystems (Foster City, CA)”, modelo "API 150 EX”, o un instrumento del tipo "Agilent (Palo Alto, CA)” modelo "1200 LC/MSD”
Preparacion 1
Acido 5-propil-1-[2’-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil1-1Hpirazol-3-carboxflico
Se procedio a disolver 3-n-propilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,5 mmol), 5-(4’-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil- 1H-tetrazol (3,1 g, 5,5 mmol), y carbonato potasico (1,5 g, 11,0 mmol), en DMF (40,0 ml, 516 mmol) y, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. El analisis de LCMS, mostro el hecho de que, la reaccion se encontraba casi completa, con una mezcla 1:1 de mezcla de regioisomeros. A continuation, la mezcla, se concentro parcialmente y, despues, esta se distribuyo entre agua y EtOAc. Subsiguientemente, la capa de EtOAc, se seco sobre Na2SO4 y, despues esta, se concentro. Despues, los regioisomeros se separaron, mediante cromatograffa flash (de evaporation instantanea) (0 - 50% EtOAc / hexanos, carga seca). Las identidades de los Regioisomeros, se confirmaron mediante NOE : ester etflico del acido 5-propil-1-[2’-(1-tritil-1H-tetrazol-5- il)bifenil-4-ilmetil1-1Hpirazol-3-carboxnico (1,2 g) y ester etflico del acido 5-propil-2-[2’-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4- ilmetil]-2Hpirazol-3-carboxflico (1,1 g).
Se procedio, a continuacion, a disolver el ester etflico del acido 5-propil-1-[2’-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]- 1Hpirazol-3-carboxflico (400 mg, 607 pmol) en THF (12,0 ml, 148 mmol). Despues, se procedio a anadir una solution de LiOH monohidratado (127 mg, 3,04 mmol) en agua (4,0 ml, 222 mmol) y, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 19 horas. La mezcla, se calento, a continuacion, a una temperatura de 60 °C durante el transcurso de toda la noche. El analisis de LCMS, mostro que, la reaccion se hada completado, pero que se hadan formado asf mismo, tambien, dos compuestos secundarios. A continuacion, la mezcla, se distribuyo entre EtOAc y una solucion saturada de cloruro amonico. Subsiguientemente, la capa de EtOAc, se seco sobre Na2SO4 y esta se concentro, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (340 mg). El analisis de LCMS, mostro el hecho de que, los productos secundarios, ya no se encontraban presentes.
EJEMPLO 1
Acido (2R3R)-3-(1-((2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Se procedio a agitar una solucion de acido 5-propil-1 -[2,-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenM-4-ilmetil]-1Hpirazol-3- carboxflico (475 mg, 753 mmol), HATU (286,3 mg, 753,1 |_imol), DIPEA (787,0 ml, 4518 mmol), y DMF (21,3 ml, 274,7 mmol), para preactivar el acido. A continuation, se procedio a anadir el acido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-4- fenilbutfrico • HCl (175 mg, 755 pmol) y, la mezcla resultante, se calento, a una temperatura de 45 °C y esta se agito, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, la mezcla se concentro, para proporcionar el producto intermedio (intermediario) protegido, acido (2R,3R)-2-hidroxi-4-fenil-3-({5-propil-1-[2’-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4- ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)butmco, como un residuo, el cual se utilizo directamente en la siguiente etapa. A continuacion, el residuo, se disolvio en 1,4-dioxano (10 ml, 100 mmol) y se procedio a anadir 4,0 M de HCl en 1,4- dioxano (10 ml, 40 mmol). Subsiguientemente, la solucion resultante, se agito, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos. A continuacion, la mezcla se concentro, esta se redisolvio en agua / MeCN / TFA y despues, esta se purifico, mediante la utilization de cromatografia lfquida de fase inversa, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (176 mg; 96 % pureza). MS m/z: [M+H]+ calculado para C31H31N7O4, 566,24; encontrado 566,6.
Preparation 2
Acido (tetrazol-5-il)fenilboronico
Se procedio a combinar el acido [2-(1-tritiltetrazol-5-il)fenil]boronico (11,5 g, 26,6 mmol), con 1,4-dioxano (41,5 ml, 532,1 mmol) y 4 M de HCl en 1,4-dioxano (13,3 ml, 53,2 mmol). A continuacion, la mezcla, se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Despues, se procedio a anadir EtOAc (100 ml). Subsiguientemente, se anadio 10 M NaOH, hasta conseguir un valor pH~9, mediante una agitation constante. A continuacion, la capa organica, se extrajo, y esta se descarto. Subsiguientemente, la capa acuosa, se acidifico, a un valor pH~2 con DCM (10 ml). El producto, se precipito y, este, se filtro, y se seco, para obtener el compuesto del epfgrafe (3,5 g) como una materia solida, de color blanco.
Preparacion 3
Ester etflico del acido 1-(4-Bromobencil)-5-propil-1H-pirazol-3-carboxilico
Se procedio a disolver el 3-n-propilpirazol-5-carboxilato de etilo (8,0 g, 43,0 mmol), bromuro de 4-bromobencilo (11,0 g, 43,0 mmol) y carbonato potasico (5,9 g, 43,0 mmol), en DMF (433 ml, 5590 mmol). A continuacion, la suspension resultante, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de aprox. 48 horas. Despues, el material, se concentro, y a continuacion, este se diluyo con NaHCO3 acuosoy eter dietflico. Subdiguientemente, la capa acuosa, se extrajo adicionalmente con eter dietflico. Despues, los organicos combinados, se secaron sobre MgSO4, y estos se filtraron y se concentraron. A continuacion, el residuo, se purifico mediante la utilizacion de cromatograffa flash (de evaporation instantanea) (1a, 40 : 1 hexano / EtOAc ; 2a, 5 : 1 hexano / EtOAc). Subsiguientemente, los dos isomeros, se separaron y se analizaron, mediante NMR y NOE : ester etflico del acido 1- (4-bromobencil)-5-propil-1H-pirazol-3-carboxflico (5,7 g) y ester etflico del acido 2-(4-bromobencil)-5-propil-2Hpirazol- 3-carboxflico.
Preparacion 4
Acido 5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se procedio a rociar brevemente una solucion de acido (tetrazol-5-il)fenilboronico (650 mg, 3,4 mmol), ester etflico del acido 1-(4-bromobencil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico (1,0 g, 2,9 mmol), tetrakis(trifenifosfin)paladio (0) (200 mg, 0,1 mmol), 1,0 M NaOH en agua (9,0 ml, 9,0 mmol) y MeOH (14 ml, 350 mmol) y a cubrirla, mediante nitrogeno, y a calentarla, en el horno microondas, a una temperatura de 90 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. A continuation, la mezcla, se concentro, para eliminar el MeOH, y, despues, esta se extrajo con EtOAc. Subsiguientemente, la capa organica, se extrajo con NaOH 1 N. A continuacion, las capas acuosas combinadas, se acidificaron con 1 N HCl a un valor pH de 3-4 y estas se extrajeron con EtOAc. Despues de ello, los organicos, se secaron sobre MgSO4, y estos se filtraron y se concentraron. A continuacion, la reaction se repitio dos veces, debido a la restriction del volumen del recipiente de reaccion en el horno microondas, y, los residuos, se combinaron, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (2,2 g), el cual se utilizo, sin ninguna purification adicional.
EJEMPLO 2
Acido (R)-4-fenil-3-({5-propil-1 -[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil1-1Hpirazol-3-carbonil)amino)butirico
Se procedio a agitar una solucion del acido 5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil1-1Hpirazol-3-carboxnico (200 mg, 510 pmol), HOAt (77,1 mg, 566,4 pmol), EDCI (108,6 mg, 566,4 pmol), y 2,6-lutidina (357,8 pl, 3,1 mmol) en DCM (6,1 ml, 94,7 mmol), con objeto de preactivar el acido. Despues de un transcurso de tiempo de 30 minutos, la mezcla se enfrio, a una temperatura de 0 °C, y se procedio a anadir clorhidrato del acido (R)-3-amino-4- fenilbutfrico (122,2 mg, 566,4 pmol). A continuacion, la solucion resultante, se calento lentamente, a la temperatura ambiente y esta se agito, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, la mezcla, se concentro, esta se redisolvio en agua / MeCN / TFA y se purifico, mediante la utilization de cromatograffa lfquida de fase inversa para proporcionar el compuesto del epfgrafe (59 mg; 92 % de pureza). MS mlz: [M+H]+calculado para C31H31N7O3, 550,25; encontrado 550,4.
EJEMPLO 3
[0164] f siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 3 -1 a 3-38, los cuales teman la siguiente formula:
- #
- R R3 R4 R° Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado
- encontrado
- 1
- 3 - F etoxi - CH2SH bencilo C29H28FN7O2S 558,20 558,6
- 2
- 3 - F propilo - CH2SH bencilo C30H30FN7OS 556,22 556,4
- 3
- 3 - F propilo - CH2SH i-butilo C27H32FN7OS 522,24 522,6
- 4
- - etoxi - CH2SH bencilo C29H29N7O2S 540,21 540,6
- 5
- - etoxi - CH2SH i-butilo C26H31N7O2S 506,23 506,4
- 6
- - propilo - CH2SH bencilo C30H31FN7OS 538,23 538,8
- 7
- - propilo - CH2SH i-butilo C27H33N7OS 504,25 504,6
- 8
- 3 - F etoxi -CH(OH)-COOH bencilo C30H28FN7O5 586,21 586,4
- 9
- - propilo -CH(OH)-COOH bencilo C30H29FN7O5 568,22 568,4
- 10
- 2 - F propilo -CH(OH)-COOH bencilo C31H30FN7O4 584,23 584,4
- 11
- 2 - F propilo - CH2SH bencilo C30H30FN7OS 556,22 556,4
- 12
- 3 - F propilo - CH(OH)-C(O)OCH3 bencilo C32H33N7O4 580,26 580,4
- 13
- - propilo - CH2-COOH 2-Br-bencilo C31H30BrN7O3 628,16 628,4
- 14
- - propilo - CH2-N(OH)-C(O)H bencilo C31H32N8O3 565,26 565,4
5
10
15
20
25
30
- 15
- - propilo - CH2-C(O)NH(OH) 2-Cl-bencilo C31H31ClN8O3 599,22 599,6
- 16
- - propilo - CH2-C(O)NH(OH) bencilo C31H32N8O3 565,26 565,6
- 17
- - propilo - CH(OH)-C(O)NH(OH) bencilo C31H32N8O4 581,25 581,4
- 18
- 2 - F propilo - CH2COOH 2-Cl-bencilo C31H29ClFN7O3 602,20 602,6
- 19
- 2 - F propilo - CH2COOH 2-CF3- bencilo C32H29F4N7O3 636,23 636,4
- 20
- 3 - F propilo - CH2COOH 2-Cl-bencilo C31H29ClFN7O3 602,20 602,6
- 21
- 3 -F propilo - CH2COOH 2-CF3- bencilo C32H29F4N7O3 636,23 636,2
- 22
- - propilo - CH(OH)-COOH 2-Cl-bencilo C31H30ClN7O4 600,21 600,4
- 23
- 3 - F propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H30FN7O4 584,23 584,4
- 24
- 2 - F propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H30FN7O4 584,23 584,4
- 25
- - propilo - CH2-N(OH)-C(O)H bencilo C28H34N8O3 531,28 531,6
- 26
- 3,5-diF propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H29F2N7O4 602,23 602,6
- 27
- - propilo - CH2-C(O)OCH3 bencilo C32H33N7O3 564,26 564,6
- 28
- - propilo - CH2-C(O)OCH3 2-Cl-bencilo C32H32ClN7O3 598,23 598,4
- 29
- - propilo -CH2-C(O)OCH3 2-CH3- bencilo C33H35N7O3 578,28 578,6
- 30
- 3 - F propilo - CH2-COOH bencilo C31H30FN7O3 568,24 568,6
- 31
- 3 - F etoxi - CH2-COOH bencilo C30H28FN7O4 570,22 570,6
- 32
- - etoxi - CH2-COOH bencilo C30H29N7O4 552,23 552,4
- 33
- - propilo - CH2COOH 2-F-bencilo C31H30FN7O3 568,24 568,2
- 34
- - propilo - CH2COOH 2-Cl-bencilo C31H30ClN7O3 584,21 584,2
- 35
- - propilo - CH2COOH 2-CH3- bencilo C32H33N7O3 564,26 564,6
- 36
- - propilo - CH2COOH 2-CF3- bencilo C32H30F3N7O3 618,24 618,6
- 37
- 3 - F etilo - CH(OH)-COOH bencilo C30H28FN7O4 570,22 570,2
- 38
- 3 - F etoxi -CH2SH /-butilo C26H30FN7O2S 524,22 524,4
1. (('R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 5-Etoxi-1-[3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3- carbox^lico
2. ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 1-[3-Fluoro-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3- carbox^lico
3. (('RJ-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida del acido 1-[3-Fluoro-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1H- pirazol-3-carbox^lico
4. ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 5-EtoxM-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carboxflico
5. ((RJ-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida del acido 5-Etoxi-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-
carbox^lico
6. ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 5-PropiM-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carboxflico
7. ((RJ-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3- carbox^lico
8. Acido (2R,3RJ-3-({5-Etoxi-1-[3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2-hidroxi-4- fenilbutmco
9. Acido (2R,3RJ-3-({5-Etoxi-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbuth rico
10. Acido (2R,3RJ-3-(1-((2-Fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4- fenilbutanoico acido
11. 1-((2-Fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-A/-((R)-1-mercapto-3-fenilpropan-2-il)-5-propil-1-Hpirazol-3-car- boxamida
12. Ester metilico del acido (2R,3RJ-2-Hidroxi-4-fenil-3-({5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3- carbonil}amino)butmco
13. Acido ('RJ-4-(2-Bromofenil)-3-({5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)butmco
14. [(RJ-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etil]amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol- 3-carbox^lico
15. [('R)-2-(2-clorofenil)-1-hidroxicarbamoilmetiletil]amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1H- pirazol-3-carboxflico
16. (('R)-1-hidroxicarbamoilmetil-2-feniletil)amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol- 3-carbox^lico
17. 1-((2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-N-((2R,3R)-3-hidroxi-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-5-propil-1H- pirazol-3-carboxamida
18. Acido (RJ-4-(2-Clorofenil)-3-({1-[2-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)- butmco
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19. Acido ('R/)-3-({1-[2-Fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-(2-trifluoro- metilfenil)butmco
20. Acido (R/)-4-(2-clorofenil)-3-(1-((3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)- butanoico
21. Acido (R/)-3-(1-((3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-4-(2-(trifluoro- metil)fenil)butanoico
22. Acido (2R,3R/)-3-(1-((2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-4-(2-clorofenil)-2- hidroxibutanoico
23. (2R,3R/)-3-(1-((3-fluoro-2’-(1-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbuta- noico
24. Acido (2R,3R/)-3-(1-((2-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4- fenilbutanoico
25. {('R/)-1-[(formilhidroxiamino)metil]-3-metilbutil}amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]- 1Hpirazol-3-carbox^lico
26. Acido (2R,3R/)-3-(1-((3,5-difluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi- 4-fenilbutanoico
27. Ester metilico del acido ('R/)-4-Fenil-3-({5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-
carbonil}amino)-butmco
28. Ester metilico del acido ('R/)-4-(2-Clorofenil)-3-({5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3- carbonil}amino)butmco
29. Ester metilico del acido ('R/)-3-({5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-o- tolil-butmco
30. Acido ('R/)-3-({1-[3-Fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-fenilbutmco
31. Acido ('R/)-3-({5-Etoxi-1-[3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-fenilbutmco
32. Acido ('R/)-3-({5-Etoxi-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-fenilbutmco
33. Acido ('R/)-4-(2-Fluorofenil)-3-({5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)butmco
34. Acido ('R/)-4-(2-Clorofenil)-3-({5-propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)butmco
35. Acido ('R/)-3-({5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil} amino)-4-o-tolilbutmco
36. Acido (R/)-3-({5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-(2-trifluorometilfenil)- butmco
37. Acido (2R,3R/)-3-({5-Etil-1-[3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2-hidroxi-4- fenilbutmco
38. ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida del acido 5-Etoxi-1-[3-fluoro-2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol- 3- carbox^lico
Preparacion 5
2-Bromo-N-[1-dimetilaminomet-(E)-iliden]bencenosulfonamida
Se procedio a anadir 1,1-Dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (14,6 ml, 104 mmol), a una solucion de 2-bromobenceno- 1-sulfonamida (20,4 g, 86,4 mmol) en DMF (56 ml, 720 mmol) y, la solucion resultante, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos. A continuacion, se procedio a enfriar una solucion de hidrogenosulfato sodico (1,7 g, 14 mmol) en agua (170 ml, 9,4 mol), a una temperatura de 0 °C y, continuacion, esta se anadio a la mezcla de reaccion. Despues de ello, el precipitado, se filtro, se lavo con agua, y este se seco, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (24,3 g) como una materia solida, de color blanco.
Preparacion 6
1-dimetilaminomet-(E)-ilidenamida del acido 4’-Metilbifenil-2-sulfonico
Se procedio a disolver la 2-Bromo-N-[1-dimetilaminomet-(E)-iliden]-bencenosulfonamida (5,4 g, 18,4 mmol), acido 4- metilfenilboronico (5,0 g, 36,8 mmol) y carbonato potasico (5,1 g, 36,8 mmol), en agua (19,7 ml, 1090 mmol), EtOH (49,2 ml, 842 mmol) y tolueno (98,3 ml, 923 mmol). A continuacion, la mezcla resultante, se agito, bajo atmosfera de nitrogeno. Despues, se procedio a anadir Tetrakis(trifenifosfin)paladio(0) (1,4 g, 1,2 mmol). Subsiguientemente, la mezcla se calento, a una temperatura de 60 °C, durante un transcurso de tiempo de 115 minutos, a una temperatura de 70 °C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, y a continuacion, esta se enfrio, a la temperatura ambiente. A continuacion, se procedio a anadir agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Despues, la mezcla, se lavo con NaCl acuoso, saturado, NaCl, se extrajo con EtOAc, esta se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro, para proporcionar una materia solida de color rojo. A continuacion, el producto, se trituro, con 1 : 1 EtOAc : hexano, se filtro, y se lavo con hexano, para proporcionar una materia solida de color pardo-rojizo. Subsiguientemente, el producto, se trituro, con EtOAc, se filtro, y se lavo con EtOAc, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (4,6 g), como una materia solida, de color pardo claro.
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Preparation 7
1-Dimetilaminomet-(E)-ilidenamida del acido 4’-bromometilbifenil-2-sulf6nico
Se procedio a disolver la 1-dimetilaminomet-(E)-ilidenamida del acido 4’-metilbifenil-2-sulfonico (540,0 mg, 1786 pmol), NBS (318 mg, 1,8 mmol), y peroxido de benzoflo (4,3 mg, 17,8 pmol) en clorobenceno (7,0 ml, 69 mmol) y la solution resultante se calento, a una temperatura de 100 °C, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos. A continuation, la mezcla se enfrio, a la temperatura ambiente, y se procedio a anadir agua. Despues, la mezcla, se extrajo con DCM, se lavo con saturado NaHCO3 y NaCl, acuoso, saturado, se extrajo otra vez con DCM, se seco sobre MgS04, se filtro, y esta se concentro. Subsiguientemente, el producto crudo, se purifico, mediante cromatograffa flash (de evaporation instantanea) (40g, 0-100 % EtOAc en hexano), y a continuacion, se recogio en EtOAc (4,5 ml) y dCm (1,5 ml). A continuacion, se procedio a anadir una cantidad adicional de DCM (3,0 ml) y, la mezcla, se calento, a una temperatura de 60 °C. Despues, la mezcla se enfrio, en el congelador, durante el transcurso de toda la noche, y a continuacion, esta se concentro. Subsiguientemente, el material, se recogio en DCM (2 ml), y se procedio a anadir EtOAc (6 ml) y, la solucion resultante, se emplazo en el congelador. Se formo un precipitado, y este se filtro, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (279 mg) como una materia solida, de color blanco.
Preparacion 8
Acido 1 -(2’-Acetilsulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico
Se procedio a disolver el 3-n-propilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,3 g, 7,2 mmol), 1-dimetilaminomet-(E)-ilidenamida del acido 4’-bromometil-bifenil-2-sulfonico (6,2 g, 7,2 mmol) y carbonato potasico (2,0 g, 14,3 mmol), en DMF (50 ml, 700 mmol) y, la mezcla resultante se agito, a la temperatura ambiente, hasta que, la reaction, se encontrase casi completa (mezcla 1 : 1 de regioisomeros). A continuacion, se procedio a concentrar parcialmente la mezcla, y despues, esta se repartio entre agua y EtOAc. Subsiguientemente, la capa de EtOAc, se lavo con NaCl, acuoso, saturado, esta se seco sobre Na2SO4, y se concentro. A continuacion el producto crudo, se purifico, mediante cromatograffa flash (de evaporacion instantanea) (EtOAc / hexano 0-50 %, carga seca), para proporcionar el ester etflico del acido 1-(2’-{[1-dimetil-aminomet-(E)-iliden]sulfamoil}bifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico (1,2 g).
A una solucion del ester etflico del acido 1-(2’-{[1-dimetilaminomet-(E)-iliden]sulfamoil}bifenil-4-ilmetil)-5-propil- 1Hpirazol-3-carboxflico (1,2 g, 2,5 mmol) en alcohol isopropflico (15,0 ml, 196 mmol), se le anadieron 12 M de HCl en agua (3,9 ml, 46,6 mmol), y a continuacion, la solucion resultante, se calento, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. A continuacion, la mezcla, se enfrio, a la temperatura ambiente, y esta se agito, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, la solucion, se ajusto, a un valor pH de 5, mediante la utilization de NaOH 1 N. Despues, la suspension resultante, se filtro. A continuacion, el filtrado se concentro, para eliminar el alcohol isopropflico y, la capa acuosa, se extrajo con EtOAc y DCM. Subsiguientemente, los extractos combinados, se secaron sobre MgSO4, y estos se filtraron y se concentraron.
Se procedio a disolver el residuo (890 mg), en cloruro de metileno (13,1 ml, 204 mmol). A continuacion, se procedio a anadir DIPEA (5,2 ml, 29,8 mmol) y anhfdrido acetico (2,4 ml, 24,9 mmol) y, la solucion resultante, se agito, durante el transcurso de toda la noche. Despues, la mezcla, se concentro y, el residuo, se diluyo con alcohol tert.- butflico (30 ml, 300 mmol). A continuacion, se procedio a anadir LiOH en agua 0,20 M (60 ml, 10 mmol) y, la mezcla, se agito, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, la mezcla, se concentro, y despues, esta se extrajo con EtOAc. Despues, el EtOAc, se extrajo de nuevo con LiOH 1 N. A continuacion, las capas acuosas combinadas, se acidificaron con HCl 1 N, a un valor pH de 4 - 5. Subsiguientemente, se procedio a extraer la capa acuosa acidificada, con EtOAc y DCM, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (1,0 g).
EJEMPLO 4
Acido /2R3R)-3-(1-((2’-(N-Acetilsulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbuta-
noico
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Se procedio a agitar una solucion de acido 1-(2’-acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxilico (250 mg, 570 ^mol), HATU (215 mg, 566 ^mol) y DIPEA (592 ^l, 3,4 mmol) en DMF (18 ml, 230 mmol), para preactivar el acido. Despues de un transcurso de tiempo de 15 minutos, se procedio a anadir el acido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi- 4-fenilbutirico (110 mg, 566 ^mol). A continuation, se procedio a agitar la solucion resultante, a una temperatura de 45 °C, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, la mezcla se concentro, esta se redisolvio en agua / MeCN/TFA y, a continuacion, se purifico, mediante la utilization de cromatografia liquida de fase inversa, para proporcionar el compuesto del epigrafe (197 mg, 97 % de pureza). MS m/z: [M+H]+ calculado para C32H34N4O7S, 619,22; encontrado 619,6.
Preparation 9
N-f-Butil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida
Se procedio a disolver cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (100,9 g, 394,9 mmol) en cloruro de metileno (500 ml, 8,0 mol) y, la solucion resultante, se enfrio a una temperatura de 0 °C. A continuacion, se procedio a anadir f-Butilamina (41,3 ml, 395 mmol) en 3 porciones, en un transcurso de tiempo de aprox. 1 minuto. Subsiguientemente, se procedio a anadir, inmediatamente, DIPEA (75,7 ml, 434 mmol), en 3 porciones, en un transcurso de tiempo de aprox. 1 minuto. A continuacion, la mezcla, se calento, a la temperatura ambiente y esta se agito, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, el producto, se lavo con H3PO4 (2x) 1M, con NaHCO3 y con NaCl, acuoso, saturado NaCl, y despues, este se seco sobre MgS04, se filtro, y se concentro, para proporcionar la 2-bromo-N-t- butil-bencenosulfonamida (112 g) como una materia solida, de color pardo claro.
Se procedio a mezclar la 2-Bromo-N-f-butil-bencenosulfonamida (10,0 g, 34,2 mmol), con acetato de paladio (0,768 g, 3,42 mmol). A continuacion, se procedio a anadir acetato de potasio (13,4 g, 137 mmol), seguido de bis(pinacolato) de diboro (10,4 g, 41,1 mmol) y, despues, DMF (265 ml, 3420 mmol). A continuacion, la mezcla resultante se agito, bajo atmosfera de nitrogeno, esta se calento a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, y despues, se calento, a una temperatura de 70 °C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. Subsiguientemente, la mezcla, se vertio sobre hielo, se distribuyo mediante EtOAc (200 ml) y, los organicos, se lavaron con NaCl, acuoso, saturado, se seco sobre MgSO4, y esta se filtro y se concentro. A continuacion, el producto se purifico, mediante cromatografia flash (de evaporation instantanea) en hexano : EtOAc 0-75 %, para proporcionar el compuesto del epigrafe (6,3 g).
Preparacion 10
Ester etilico del acido 5-Propil-1-(2’-sulfamoilbifenil-4-ilmetil)-1Hpirazol-3-carboxilico
Se procedio a combinar el ester etilico del acido 1-(4-Bromobencil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxilico (1,2 g, 3,3 mmol) y la N-t-butil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (1,4 g, 4,0 mmol), con tolueno (70,9 ml, 666,0 mmol) y EtOH (18,5 ml, 316,7 mmol). A continuacion, se procedio a disolver carbonato potasico (920 mg, 6,7 mmol), en agua (9,6 ml, 532,8 mmol) y la solucion resultante, se anadio a la mezcla, y esta se agito. Subsiguientemente, se procedio a anadir Tetrakis(trifenifosfin)paladio (0) (385 mg, 333 ^mol), de una forma rapida y, la mezcla, se calento, a una temperatura de 100 °C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos en el horno de microondas. A continuacion, se procedio a anadir EtOAc y agua y, los organicos, se extrajeron y se evaporaron. Subsiguientemente, el producto crudo, se disolvio en TFA puro (20 ml, 300 mmol) y este se agito, a una temperatura de 50 °C, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. A continuacion, el producto, se seco, bajo la action del vacio. Despues, se procedio a anadir DCM (20 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml), y se agito, se extrajo, y se seco y se evaporo, para proporcionar el compuesto del epigrafe.
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Preparation 11
Acido 1-((2’-(N-(metoxicarbonil)sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico
Se procedio a disolver el ester etflico del acido 5-Propil-1-(2’-sulfamoilbifenil-4-ilmetil)-1Hpirazol-3-carboxflico (80 mg, 0,2 mmol), en cloruro de metileno (2,0 ml, 30,6 mmol). A continuation, se procedio a anadir cloroformiato de metilo (17,4 pl, 224 pmol), se anadio, conjuntamente con DIPEA (81,5 pl, 468 pmol). Subsiguientemente, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. A continuacion, se procedio a anadir LiOH 1 M, en agua (1,5 ml, 1,50 mmol) y THF : EtOH 2:1 ml y, la mezcla resultante, se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Subsiguientemente, la reaction, se interrumpio, extinguiendola con HCl 1 N y, a continuacion, se procedio a anadir DCM (4 ml) se anadio. A continuacion, los organicos, se extrajeron y se secaron, bajo la action del vado, para proporcionar el compuesto del epfgrafe.
EJEMPLO 5
Acido (2R3R)-2-hidroxi-3-(1-((2’-(N-(metoxicarbonil)-sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-4- fenilbutanoico
Se procedio a agitar una solution del acido 1-((2’-(N-(metoxicarbonil)sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3- carboxflico (40,2 mg, 87,8 pmol), DIPEA (91,8 pl, 527 pmol) y HATU (33,4 mg, 87,8 pmol) en DMF (0,4 ml, 4 mmol), con objeto de preactivar el acido. Despues de un transcurso de tiempo de 1 minuto, se procedio a anadir el acido (2R3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutnico (17,1 mg, 87,8 pmol) y, la mezcla, se agito, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. Despues, la reaccion, se interrumpio, extinguiendola, mediante la adicion de HCl 1 N y esta se extrajo con DCM. A continuacion, se procedio a anadir la capa organica, a AcOH (1ml) y se procedio a la evaporation, bajo la accion del vado. Subsiguientemente, el material, se purifico, mediante HPLC de preparacion, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (10 mg, 95% pureza). MS m/z: [M+H]+calculado para C32H34N4O8S, 635,21; encontrado 635,20.
EJEMPLO 6
[0182] Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 6-1 a 6-28, los cuales ternan las siguientes formulas:
5
10
15
20
25
30
- #
- R R3 R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado
- encontrado
- 1
- LL CO etoxi - CH2SH bencilo C30H31FN4O5S2 611,17 611,4
- 2
- - etoxi - CH2SH bencilo C30H32N4O5S2 593,18 593,6
- 3
- - etoxi - CH(OH)-COOH bencilo C31H32N4O8S 621,19 621,6
- 4
- LL CO etoxi - CH(OH)-COOH bencilo C31H31FN4O8S 639,18 639,4
- 5
- - propilo - CH2SH bencilo C31H34N4O4S2 591,20 591,6
- 6
- LL CM propilo - CH2SH bencilo C31H33FN4O4S2 609,19 609,4
- 7
- - propilo - CH(OH)-COOH bencilo C32H33FN4O7S 637,21 637,6
- 8
- - propilo - CH2COOH 2-Br-bencilo C32H33BrN4O6S 681,13 681,4
- 9
- - propilo - CH(OH)-COOH 2-Cl-bencilo C32H33ClN4O7S 653,18 653,6
- 10
- LL CO propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H31FN4O7S 623,19 623,2
- 11
- LL CO butilo - CH(OH)-COOH bencilo C33H35FN4O7S 651,22 651,2
- 12
- - propilo - CH(OH)-COOH bencilo C34H38N4O7S 647,25 647,2
- 13
- - propilo - CH2N(OH)-C(O)H bencilo C32H35N5O6S 618,23 618,4
- 14
- LL CO propilo - CH(OH)-COOH bencilo C32H33FN4O7S 637,21 637,4
- 15
- - propilo - CH2N(OH)-C(O)H i-butilo C29H37N5O6S 584,25 584,4
- 16
- LL CO propilo - CH2C(O)-NH(OH) bencilo C32H34FN5O6S 636,22 636,2
- 17
- LL CM propilo - CH2C(O)-NH(OH bencilo C32H34FN5O6S 636,22 636,2
- 18
- - propilo - CH2C(O)-NH(OH) bencilo C32H35N5O6S 618,23 618,6
- 19
- 3,5-diF- propilo - CH(OH)-COOH bencilo C32H32F2N4O7S 655,20 655,2
- 20
- 3,5-diF- propilo - CH2C(O)-NH(OH) bencilo C32H33F2N5O6S 654,21 654,6
- 21
- LL CM propilo - CH2-C(O) NH(OH) /-butilo C29H36FN5O6S 602,24 602,6
- 22
- - propilo - CH2N(OH)-C(O)H bencilo C32H35N5O6S 618,23 618,6
- 23
- - propilo - CH2N(OH)-C(O)H /-butilo C29H37N5O6S 584,25 584,6
- 24
- LL CO etoxi - CH2COOH bencilo C31H31FN4O7S 623,19 623,6
- 25
- - propilo - CH2COOH 2-CF3-bencilo C33H33F3N4O6S 671,21 671,4
- 26
- - propilo - CH2COOH 2-CH3-bencilo C33H36N4O6S 617,24 617,6
- 27
- - propilo - CH2COOH 2-Cl-bencilo C32H33ClN4O6S 637,18 637,4
- 28
- - propilo - CH2COOH bencilo C32H34N4O6S 603,22 603,6
1. (('R)-1-bencil-2-mercaptoetil)-amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-etoxi-1H-pirazol-3- carbox^lico
2. ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-bifeml-4-ilmetil)-5-etoxMHpirazol-3-carboxflico
3. Acido (2R,3R)-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-etoxi-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-4-fenil-butmco
4. Acido (2R,3R)-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-etoxi-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-4-fenil- butmco
5. ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbox^lico
6. (('R)-1-bencil-2-mercaptoetil)-amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3- carboxflico
7. Acido (2R,3RJ-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoil-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-4- fenil-butmco
8. Acido ('RJ-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-(2-bromofenil)-butmco
9. Acido (2R,3R)-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-(2-clorofenil)-2- hidroxi-butmco
10. Acido (2R,3RJ-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-etil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-4-fenil- butmco
11. Acido (2R,3R)-3-{[1-(2’-Acetilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-butil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-4- fenil-butmco
12. Acido (2R,3RJ-2-Hidroxi-3-{[1-(2’-isobutirilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-fenil- butmco
13. [('R)-1-bencil-2-(formil-hidroxi-amino)-etil]amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-
3-carbox^lico
14. Acido (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-acetilsulfamoil)-3-fluorobifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4- fenilbutanoico
15. {('RJ-1-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-metilbutil}amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-5-propil-1H- pirazol-3-carbox^lico
16. (('R)-1-Hidroxicarbamoilmetil-2-feniletil)amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1H- pirazol-3-carboxflico
17. (('R)-1-Hidroxicarbamoilmetil-2-feniletil)amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1H- pirazol-3-carbox^lico
5
10
15
20
25
30
35
18. ((R)-1-Bencil-2-hidroxicarbamoiletil)amida del acido 1 -(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetM)-5-propM-1H-pirazol-3- carboxflico
19. Acido (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-acetilsulfamoil)-3,5-difluorobifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2- hidroxi-4-fenilbutanoico
20. ((R)-1-Hidroxicarbamoilmetil-2-feniletil)amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-3,5-difluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil- 1H-pirazol-3-carboxflico
21. (1-Hidroxicarbamoilmetil-3-metilbutil)amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1H- pirazol-3-carboxflico
23. [(S)-1-Bencil-2-(formilhidroxiamino)etil]amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3- carboxflico
23. {(S)-1-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-metilbutil}amida del acido 1-(2’-Acetilsulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-5-propil-1H- pirazol-3-carboxflico
24. Acido (R)-3-{[1 -(2’-Acetilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-etoxi-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-fenilbutmco
25. Acido (R)-3-{[1(2,-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-(2-trifluorometilfenil)- butrnco
26. Acido (R)-3-{[1 -(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-o-tolilbutmco
27. Acido (R)-3-{[1 -(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-(2-clorofenil)butmco
28. Acido (R)-3-{[1 -(2’-Acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-4-fenilbutmco
EJEMPLO 7
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 7-1 a 7 - 22, los cuales teman las siguientes formulas:
- #
- Rla R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado
- encontrado
- 1
- - NH(CH2CH3) - CH(OH)-COOH bencilo C33H37N5O7S 648,24 648,2
- 2
- ciclopropilo - CH(OH)-COOH bencilo C34H36N4O7S 3 645,2 645,2
- 3
- 2F-fenilo - CH(OH)-COOH bencilo C37H35FN4O7S 699,22 699,2
- 4
- 4-piridilo - CH(OH)-COOH bencilo C36H35N5O7S 682,23 682,2
- 5
- - 3-isoxazolil-5- metilo - CH(OH)-COOH bencilo C35H35N5O8S 686,22 686,2
- 6
- - 5-isoxazolilo - CH(OH)-COOH bencilo C34H33N5O8S 672,21 672,2
- 7
- - OCH2CH3 - CH(OH)-COOH bencilo C33H36N4O8S 649,23 649,2
- 8
- - CH2OCH3 - CH(OH)-COOH bencilo C33H36N4O8S 649,23 649,2
- 9
- 2-piridilo - CH(OH)-COOH bencilo C36H35N5O7S 682,23 682,2
- 10
- etilo - CH(OH)-COOH bencilo C33H36N4O7S 633,23 635,2
- 11
- - NH(CH3) - CH(OH)-COOH bencilo C32H35N5O7S 634,23 634,2
- 12
- fenilo - CH(OH)-COOH bencilo C37H36N4O7S 681,23 681,2
- 13
- - CH(CH3)OH - CH(OH)-COOH bencilo C33H36N4O8S 649,23 649,2
- 14
- - C(CH3)2OH - CH(OH)-COOH bencilo C34H38N4O8S 663,24 663,2
- 15
- - CH2OH - CH(OH)-COOH bencilo C32H34N4O8S 635,21 635,2
- 16
- - CH(CH3)OH - CH(OH)-COOH bencilo C33H36N4O8S 649,23 649,2
- 17
- - (CH2)2-OCH3 - CH(OH)-COOH bencilo C34H38N4O8S 663,24 663,2
- 18
- - CH2-OCH3 - CH2COOH 2-Cl-bencilo C33H35ClN4O7S 667,19 667,2
- 19
- - C(CH3)2NH - CH(OH)-COOH bencilo C34H39N5O7S 662,26 662,4
- 20
- - N(CH3)2 - CH(OH)-COOH bencilo C33H37N5O7S 648,24 648,6
- 21
- 1-pirrolidilo - CH(OH)-COOH bencilo C35H39N5O7S 674,26 674,6
- 22
- 4-morfolinilo - CH(OH)-COOH bencilo C35H39N5O8S 690,25 690,4
1. Acido (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-(etilcarbamoil)sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4- fenilbutanoico
2. Acido (2R,3R)-3-({1-[2’-(Ciclopropanecarbonilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2- hidroxi-4-fenilbutmco
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3. Acido (r2R,3RJ-3-({1-[2’-(2-Fluorobenzoilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2-hidroxi-
4-fenilbutmco
4. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-4-fenil-3-[(5-propil-1-{2’-[(piridin-4-carbonil)sulfamoil]bifenil-4-ilmetil}-1Hpirazol-3- carbonil)-amino]butmco
5. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-[(1-{2’-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)sulfamoil]bifenil-4-ilmetil}-5-propil-1Hpirazol-3- carbonil)-amino]-4-fenilbutmco
6. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-[(1-{2’-[(isoxazol-5-carbonil)sulfamoil]bifenil-4-ilmetil}-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]-4-fenilbutmco
7. Acido (r2R,3RJ-3-(1-((2’-(N-(etoxicarbonil)sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi- 4-fenilbutanoico
8. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-(2-metoxiacetilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4- fenilbutrnco
9. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-4-fenil-3-[(5-propil-1-{2’-[(piridin-2-carbonil)sulfamoil]bifenil-4-ilmetil}-1H-pirazol-3- carbonil)-amino]butmco
10. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-4-fenil-3-{[1-(2’-propionilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil,-1Hpirazol-3-carbonil]amino}- butrnco
11. Acido (r2R,3RJ-2-hidroxi-3-(1-((2’-(N-(metilcarbamoil)sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxa- mid>)-4-fenilbutanoico
12. Acido (r2R,3RJ-3-{[1-(2’-Benzoilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-4-fenil- butrnco
13. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-((rSJ-2-hidroxipropionilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}- ammo)-4-fenilbutmco
14. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-(2-hidroxi-2-metilpropionilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3- carbonil}-amino)-4-fenilbutmco
15. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-(2-hidroxiacetilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4- fenilbutrnco
16. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-((rRJ-2-hidroxipropionilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-prc>pil-1Hpirazol-3-carbonil}- amino)-4-fenilbutmco
17. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-(3-metoxi-propionilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}-
amino)-4-fenilbutmco
18. Acido (rRJ-4-(2-Clorofenil)-3-({1-[2’-(2-metoxiacetilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)- butrnco
19. Acido (r2R,3RJ-3-({1-[2’-(2-Amino-2-metilpropionilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2- hidroxi-4-fenilbutmco
20. Acido (r2R,3RJ-3-(1-((2’-(N-(dimetilcarbamoil)sulfamoil)bifenil-4-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-
hidroxi-4-fenilbutanoico
21. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-4-fenil-3-[(5-propil-1-{2’-[(pirrolidine-1-carbonil)sulfamoil]bifenil-4-ilmetil}-1Hpirazol-3-
carbonil)amino]butmco
22. Acido (r2R,3RJ-2-Hidroxi-3-[(1-{2’-[(morfoline-4-carbonil)sulfamoil]bifenil-4-ilmetil}-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]-4-fenilbutmco
Preparacion 12
Acido 1-(2’-f-Butoxicarbonil-3-fluorobifenil-4-metil) -5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico
Se procedio a disolver 3-n-propilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,05 g, 5,8 mmol), ester tert.-butliico del acido 4’- bromometil-3’-fluorobifenil-2-carboxflico (2,0 g, 5,8 mmol), y carbonato potasico (1,6 g, 11,5 mmol), en DMF (10 ml). A continuacion, la mezcla, se agito, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, y a continuacion, este se diluyo con EtOAc. Subsiguientemente, la capa organica, se lavo con NaHCO3 saturado y NaCl acuoso, saturado, y esa se seco sobre Na2SO4. A continuacion, el disolvente, se elimino, bajo la accion del vado y, el residuo se purifico, mediante cromatografia flash (de evaporacion instantanea) (EtOAc en hexano), para proporcionar el ester etflico del acido 1-(2’-t-Butoxicarbonil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico (2,7 g).
Se procedio a diluir el ester etflico del acido 1-(2’-f-Butoxicarbonil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3- carboxflico (758 mg, 1,6 mmol), con MeOH (10 ml, 0,2 mol), y se procedio a anadir LiOH (233 mg, 4,9 mmol). A continuacion, la mezcla, se agito, durante el transcurso de toda la noche y, despues, esta, se concentro, hasta secado. Subsiguientemente, el residuo, se disolvio en DCM y agua y, la capa acuosa, se neutralizo con AcOH. A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
continuation, la capa acuosa, se extrajo con DCM y las capas organicas combinadas, se lavaron NaCI acuoso, saturado, y estas se secaron sobre Na2SO4. Subsiguientemente, el producto crudo, se purifico, mediante cromatografia flash (de evaporation instantanea) (EtOAc en hexano), para proporcionar el compuesto del epigrafe (710 mg).
EJEMPLO 8
Acido 4’-[3-((R)-1-Bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-5-propilpirazol-1-il metil]-3’-fluorobifenil-2-carboxilico
Se procedio a disolver el acido 1-(2’-£-Butoxicarbonil-3-fluorobifenil-4-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxf (150 mg, 342 pmol) en DMF (5 ml). A continuacion, se procedio a anadir HATU (130 mg, 342 pmol) y, la mezcla, se agito, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. Subsiguientemente, se procedio a anadir (R)-2-((R)-2-Amino-3- fenilpropildisulfanil)-1-benciletilamina*2[HCl] (69,3 mg, 171 pmol), seguido de DIPEA (149 pl, 855 pmol). A continuacion, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos y despues, esta se calento, a una temperatura de 45 °C. Despues de un transcurso de tiempo de 5 horas, la mezcla se enfrio, a la temperatura ambiente y, esta, se repartio entre EtOAc (25 ml) y 10% LiCl (10 ml). A continuacion, se procedio a lavar el (compuesto) organico y, despues, este se lavo con NaHCO3 (10 ml), saturado, NaCl, acuoso, saturado, se seco sobre MgSO4 y, despues, se concentro, para proporcionar un aceite de color pardo. Subsiguientemente, la mezcla, se cromatografio con 1 : 1 EtOAc : hexano, para obtener el dimero intermediario, el cual se disolvio en TFA : DCM en un factor de relation del 30 % (10 ml) y despues, esta se agito, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla, se concentro, bajo la action de presion reducida y se seco, bajo la accion de un alto vacio. Despues de ello, el material, se volvio a disolver, en THF (5 ml), y se procedio a anadir una solution de clorhidrato de tris(2-carboxietill)fosfina (120 mg, 430 pmol) en agua (0,5 ml). A continuacion, la mezcla resultante, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y despues, esta se concentro y se disolvio en AcOH / agua, en un factor de relacion de 1 : 1. Despues de ello, la solucion cruda, se filtro y esta se cromatografio (agua / MeCN 1:1, con un 0,1 % de TFA) para obtener el compuesto del epigrafe (100 mg). MS m/z: [M+H]+ calculado para C30H30FN3O3S, 532,20; encontrado 532,4.
EJEMPLO 9
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 9-1 to 9-7, los cuales tenian las siguientes formulas:
- #
- R R3 R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado
- encontrado
- 1
- 3 -F propilo - CH2SH /-butilo C27H32FN3O3S 498,22 498,6
- 2
- 3 -F etoxi - CH2SH bencilo C29H28FN3O4S 534,18 534,4
- 3
- 3 -F butilo - CH2SH /-butilo C28H34FN3O3S 512,23 512,6
- 4
- 3 -F butilo - CH2SH bencilo C31H32FN3O3S 546,22 546,6
- 5
- - propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H31N3O6 542,22 542,8
- 6
- - propilo - CH2SH bencilo C3oH31N3O3S 514,21 514,6
- 7
- 2,3-diF propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H29F2N3O6 578,20 578,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1. Acido 3’-Fluoro-4’-[3-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-5-propilpirazol-1-ilmetil]bifenil-2-carbox[lico
2. Acido 4’-[3-((R)-1-Bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-5-etoxipirazol-1-ilmetil]-3’-fluorobifenil-2-carbox[lico
3. Acido 4’-[5-Butil-3-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)pirazol-1-ilmetil]-3’-fluorobifenil-2-carbox[lico
4. 4’-[3-((R)-1-Bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-5-butilpirazol-1-ilmetil]-3’-fluorobifenil-2-carbox[lico
5. Acido 4’-[3-((7R,2R)-1-Bencil-2-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-propilpirazol-1-ilmetil]bifenil-2-carbox[lico
6. Acido 4’-[3-((R)-1 -Mercaptometil-2-feniletilcarbamoil)-5-propilpirazol-1 -ilmetil]bifenil-2-carboxflico
7. Acido 4’-[3-(('7R,2R)-1-Bencil-2-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-propilpirazol-1-ilmetil]-2’,3’-difluorobifenil- 2-carboxflico
Preparacion 13
Acido 5-Propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1H-pirazol-3-carbox[lico
Se procedio a rociar brevemente y cubrir, una solucion de ester etflico del acido (tetrazol-5-il)fenilboronico acido (180 mg, 0,97 mmol), 1-(6-bromopiridin-3-ilmetil)-5-propil-1H-pirazol-3-carboxflico (285 mg, 809 mmol), tetrakis- (trifenifosfin)-paladio (0) (50 mg, 40 pmol), NaOH en agua (3,2 ml, 3,2 mmol) y MeOH (4,0 ml, 100 mmol), mediante nitrogeno, y a calentarla, en el horno microondas, a una temperatura de 90 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. A continuacion, la mezcla, se filtro, para eliminar el Pd (lavado con MeOH). Despues de ello, el filtrado se concentro, para eliminar el MeOH, y despues de ello, este se extrajo con EtOAc. Subsiguientemente, la capa organica, se extrajo con NaOH 1 N. Las capas acuosas combinadas, se acidificaron con 1 N HCl to pH 3-4 y se extrajo con EtOAc. Los organicos, se secaron sobre MgSO4, y estos se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del epfgrafe (122 mg), el cual se utilizo, sin ninguna purificacion adicional.
EJEMPLO 10
Acido fiR)-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]- butfrico
Se procedio a agitar una solucion de acido 5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1H-pirazol-3- carboxflico (20 mg, 0,05 mmol), HATU (19,5 mg, 0,0514 mmol) y DIPEA (44,7 pl, 257 pmol) en DMF (1,59 ml, 20,5 mmol), con objeto de preactivar el acido. Despues de un transcurso de tiempo de 30 minutos, se procedio a anadir acido (R)-3-amino-4-(2-clorofenil)butanoico • HCl (12,8 mg, 0,0514 mmol)). A continuacion, la solucion resultante, se agito, durante el transcurso de toda la noche. Despues de ello, la mezcla se concentro, esta se redisolvio en agua / MeCN / TFA y a continuacion, esta se purifico, mediante la utilizacion de cromatograffa lfquida de fase inversa, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (20,5 mg; 100 % de pureza) como una sal de TFA. MS mlz: [M+H]+ calculado para C30H29GN8O3, 585,21; encontrado 585,4.
EJEMPLO 11
Acido ^R)-3-^(5-Propil-1-{6-^2-(1H-tetrazol-5-il)-feni^-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)-amino^-4-(2-trifluorometil-
fenil)butfrico
5
10
15
20
25
30
35
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50
55
60
65
Se procedio a agitar una solucion de acido 5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]piridin-3-Mmetil}-1Hpirazol-3- carboxflico (20 mg, 0,05 mmol), HATU (19,5 mg, 0,0514 mmol) y DIPEA (44,7 pl, 0,257 mmol) en DMF (1,59 ml, 20,5 mmol), con objeto de preactivar el acido. Despues de un transcurso de tiempo de 30 minutos, se procedio a anadir el acido (R)-3-amino-4-(2-trifluorometilfenil)butanoico • HCl (14,6 mg, 51,4 pmol)). A continuation, la solucion resultante, se agito, durante el transcurso de toda la noche. Despues de ello, la mezcla se concentro, esta se redisolvio en agua / MeCN / TFA y, a continuacion, esta se purifico, mediante la utilizacion de cromatografia Kquida de fase inversa, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (21,1 mg; 100 % de pureza) como una sal de TFA. MS mlz: [M+H]+ calculado para C31H29F3N8O3, 619,23; encontrado 619,6.
EJEMPLO 12
Acido (R)-4-(2-Fluorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino1- butirico
Se procedio a agitar una solucion de acido 5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3- carboxflico (40 mg, 103 mmol), HATU (39,0 mg, 0,103 pmol) y DIPEA (89,4 pl, 514 pmol) en DMF (3,2 ml, 41,1 mmol), con objeto de preactivar el acido. Despues de un transcurso de tiempo de 30 minutos, se procedio a anadir el acido (R)-3-amino-4-(2-fluorofenil)butanoico • HCl (24,0 mg, 103 mmol). A continuacion, la solucion resultante, se agito, durante el transcurso de toda la noche. Despues de ello, la mezcla, se concentro, esta se redisolvio en agua / MeCN / TFA y despues, esta se purifico, mediante la utilizacion de cromatografia Kquida de fase inversa, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (15,7 mg; 100 % de pureza), como una sal de TFA. MS m/z: [M+H]+ calculado para C30H29FN8O3, 569,23; encontrado 569,2.
Preparation 14
Ester etilico del acido 1-(6-Bromopiridin-3-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxilico
A una solucion de 2-Bromo-5-metilpiridina (3,1 g, 17,4 mmol) tetracloruro de carbono (40 ml, 400 mmol), se le anadio peroxido de benzoflo (230 mg, 950 pmol) y NBS (3,4 g, 19,2 mmol). A continuacion, la mezcla resultante, se calento, a la temperatura de reflujo, durante el transcurso de toda la noche. Despues de ello, la mezcla se enfrio, a una temperatura de 0 °C y el NBS, se elimino, mediante proceso de filtrado. A continuacion, el filtrado se concentro, para proporcionar la 2-bromo-5-bromometilpiridina (4,6 g), la cual se utilizo directamente en la siguiente etapa.
Se procedio a disolver el 3-n-propilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,7 g, 9,1 mmol), 2-bromo-5-bromometilpiridina (4,6 g, 9,1 mmol) y carbonato potasico (1,8 g, 12,7 mmol), en DMF (70,0 ml, 904 mmol). A continuacion, la suspension resultante, se agito, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. Despues de ello, el material, se diluyo con NaHCO3 acuoso y eter dietflico. Subsiguientemente, la capa acuosa, se extrajo adicionalmente, con
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eter dietflico. A continuacion, los organicos combinados, se secaron sobre MgSO4, y estos se filtraron y se concentraron. Subsiguientemente, el residuo, se purifico, mediante la utilizacion de cromatografia flash (de evaporation instantanea) [1a 30 : 1 hexano / EtOAc; 2a 10 : 1 hexano / EtOAc]. A continuacion, los dos isomeros, se separaron y se analizaron, mediante NMR y NOE : ester etflico del acido 1 -(6-bromopiridin-3-ilmetil)-5-propil- 1Hpirazol-3-carboxflico (1,2 g) y ester etflico del acido 2-(6-bromopiridin-3-ilmetil)-5-propil-2Hpirazol-3-carboxflico.
Preparation 15
Acido 1-[6-(2-Acetilsulfamoilfenfl)piridin-3-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico
A una suspension de N-t-butil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida (722 mg, 2,1 mmol) y ester etflico del acido 1-(6-bromopiridin-3-ilmetil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico (500 mg, 1,4 mmol) en tolueno (4,0 ml, 37 mmol) se le anadio una solution de carbonato potasico (392 mg, 2,84 mmol) en agua (530 pl, 30 mmol). A continuacion, la solucion resultante, se rocio brevemente con nitrogeno, antes de proceder a anadir tetrakis(trifenifosfin)-paladio (0) (328 mg, 284 pmol). Despues de ello, la mezcla, se calento, en el horno microondas, a una temperatura de 100 °C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, y a continuacion, esta se enfrio, a la temperatura ambiente. A continuacion, se procedio a anadir acido dtrico acuso, al 1 %, y la mezcla, se extrajo con EtOAc. Subsiguientemente, los organicos combinados, se concentraron parcialmente y, estos, se filtraron a traves de Celite® (enjuagado con EtOAc ), y se concentraron. Despues de ello, el residuo crudo, se diluyo con alcohol t- butflico (21,6 ml, 226 mmol), y se procedio a anadir LiOH 0,20 M en agua (42,6 ml, 8,5 mmol). A continuacion, la mezcla, se agito, durante el transcurso de toda la noche, y despues, esta se concentro y se extrajo con EtOAc. Subsiguientemente, se procedio a extraer de nuevo del EtOAc, con LiOH 1 N. Despues de ello, se procedio a acidificar las capas acuosas combinadas, con HCl 1 N, a un valor pH de 4 - 5. A continuacion, la capa acuosa acida, se extrajo con EtOAc y DCM, para proporcionar el acido 1-[6-(2-t-butilsulfamoilfenil)piridin-3-ilmetil]-5-propil-1H- pirazol-3-carboxflico (630 mg).
Se procedio a disolver el acido 1-[6-(2-t-Butilsulfamoilfenil)piridin-3-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carboxflico (480 mg, 1,0 mmol), en TFA (2,8 ml, 36,8 mmol) y este se calento, a una temperatura de 40 °C, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. A continuacion, la mezcla, se diluyo con tolueno y, esta, se concentro (azeotropo x 3). Subsiguientemente, el residuo, se disolvio en DCM (5,53 ml, 86,2 mmol), y a continuacion, se procedio a anadir trietilamina (1,8 ml, 12,6 mmol) y anhidrido acetico (992 pl, 10,5 mmol). A continuacion, la solucion resultante, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Subsiguientemente, se procedio a anadir cantidades adicionales de trietilamina y de anhidrido acetico, con objeto de conducir la reaction. A continuacion, se procedio a interrumpir la reaccion, extinguiendola con agua (150 pl) y esta se seco, mediante azeotropo con tolueno, para proporcionar el compuesto del epigrafe (108 mg), el cual se utilizo, sin ninguna purificacion adicional.
EJEMPLO 13
Acido 2R.3R)-3-({1-[6-(2-Acetilsulfamoilfenil)piridin-3-ilmetil1-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2-hidroxi-4- fenilbutirico
Se procedio a anadir una solucion de acido 1-[6-(2-acetilsulfamoilfenil)piridin-3-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3- carboxflico (100 mg, 226 pmol) en DMF (7,0 ml, 90 mmol), a HATU (85,9 mg, 226 pmol). A continuacion, la mezcla resultante se agito, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, antes de proceder a la adicion del acido (2R,3R)-
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3-amino-2-hidroxi-4-fenilbut^rico acido • HCl (52,4 mg, 226 pmol) y DIPEA (315 pl, 1,8 mmol). Despues de ello, la solution resultante, se calento, a una temperatura de 40 °C, durante el transcurso de toda la noche. Subsiguientemente, la mezcla se concentro, esta se volvio a disolver en agua / MeCN / TFA y se purifico, mediante la utilization de cromatografia Kquida de fase inversa, para proporcionar el compuesto del epigrafe (48 mg; 91 % de pureza) como una sal de TFA. MS m/z: [M+H]+ calculado para C31H33N5O7S, 620,21; encontrado 620,4.
EJEMPLO 14
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 14-1 a 14-15, los cuales teman la siguiente formula:
- #
- R1 R1 2 3 4 R5 6 7 8 9 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado Encontrado
- 1
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH(OH)-COOH bencilo C30H30N8O4 567,24 567,6
- 2
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2SH bencilo C29H30N8OS 539,23 539,6
- 3
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH2SH bencilo C30H33N5O4S2 592,20 592,6
- 4
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH 2-Br-bencilo C30H29BrN8O3 629,15 631,4
- 5
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH(OH)-COOH 2-Cl- bencilo C30H29ClN8O4 601,20 601,4
- 6
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH bencilo C30H30N8O3 551,24 551,4
- 7
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH /-butilo C27H32N8O3 517,26 517,4
- 8
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH(OH)-COOH /-butilo C27H32N8O4 533,25 533,2
- 9
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH(OH)-COOH bencilo C30H30N8O4 567,24 567,6
- 10
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH C28H28N8O3S 557,20 557,2
- 11
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH C28H28N8O4 541,22 541,2
- 12
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH 3-F- bencilo C30H29FN8O3 569,23 569,2
- 13
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH 4-F- bencilo C30H29FN8O3 569,23 569,2
- 14
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH2-COOH 2-Cl- bencilo C31H32ClN5O6S 638,18 638,4
- 15
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH2-COOH bencilo C31 H33N5O6S 604,22 605,0
1. Acido (2R,3R,)-2-Hidroxi-4-fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (sal de TFA)
2. ((R,)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 5-Propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3- carboxflico (Sal de TFA)
3. ((R,)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida del acido 1-[6-(2-Acetilsulfamoil-fenil)piridin-3-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3- carboxflico (Sal de TFA)
4. Acido (R,)-4-(2-Bromofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]- butrnco (Sal de TFA)
5. Acido (2R,3R,)-4-(2-Clorofenil)-2-hidroxi-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3- carbonil)-amino]butmco (Sal de TFA)
6. Acido (Rj-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]-butmco (Sal de TFA)
7. Acido (R,)-5-Metil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)-amino]-
hexanoico (Sal de TFA)
8. Acido (2R,3R,)-2-Hidroxi-5-metil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]hexanoico (Sal de TFA)
9. Acido (2S,3R,)-2-Hidroxi-4-fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (Sal de TFA)
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10. Acido ^R^-3-[(5-Propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-Mmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)-amino]-4-tiofen-3-il- butnico (Sal de TFA)
11. Acido (R)-4-Furan-2-il-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-N)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonN)amino]- butnico (Sal de TFA)
12. Acido (R)-4-(3-FluorofenN)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-N)fenil]pmdin-3-Nmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)-amino]- butnico (Sal de TFA)
13. (R)-4-(4-FluorofenN)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]-butnico (Sal de TFA)
14. Acido (R)-3-({1 -[6-(2-Acetilsulfamoilfenil)-piridin-3-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}-amino)-4-(2-clorofenil)- butnico (Sal de TFA)
15. Acido (R)-3-({1-[6-(2-AcetilsulfamoilfenN)-piridin-3-NmetN]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}-amino)-4-fenilbutmco (Sal de TFA)
EJEMPLO 15
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 15-1 a 15-4, los cuales teman la siguiente formula:
- #
- R1 R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado encontrado
- 1
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH(OH)-COOH bencilo C30H30N8O4 567,24 567,6
- 2
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH 2-Cl-bencilo C30H29ClN8O3 585,21 585,4
- 3
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH(OH)-COOH bencilo C31H33N5O7S 620,21 620,6
- 4
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH2-COOH 2-Cl-bencilo C31H32ClN5O6S 638,18 638,4
1. Acido (2R,3R)-2-Hidroxi-4-fenN-3-[(5-propil-1-{5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenN]piridin-2-Nmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butnico (Sal de TFA)
2. Acido (R)-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]- butnico (Sal de TFA)
3. Acido (2R,3R)-3-({1-[5-(2-AcetNsulfamoilfenil)piridin-2-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonN}amino)-2-hidroxi-4- fenilbutfrico (Sal de TFA)
4. Acido (R)-3-({1 -[5-(2-Acetilsulfamoilfenil)piridin-2-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-(2-clorofenil)- butnico (Sal de TFA)
EJEMPLO 16
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 16 -1 a 16-7, los cuales teman la siguiente formula:
5
10
15
20
25
30
- #
- R1 R3 R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado
- encontrado
- 1
- -VM- O-N H propilo - CH2SH bencilo C31H31N5O3S 554,22 554,4
- 2
- w O-N H propilo - CH(OH)-COOH bencilo C32H31N5O6 582,23 582,4
- 3
- „n~n\ n L 'N^O H propilo - CH(OH)-COOH bencilo C31H31N7O5 582,24 582,6
- 4
- ,N-X N L 'n^^o H propilo -CH2-COOH bencilo C31H31N7O4 566,24 567,0
- 5
- „N~n\ N L H propilo -CH2-COOH 2-Cl-bencilo C31H30ClN7O4 600,21 600,6
- 6
- ,N-nX n L H propilo - CH(OH)-COOH 2-Cl-bencilo C31H30ClN7O5 616,20 616,6
- 7
- ,N-n\ Ns X. H propilo - CH(OH)-COOH bencilo C30H29N7O6 584,22 584,6
1. ((RM-bencil^-mercaptoetiOamida del acido 1-[2’-(5-Oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)bifenil-4-ilmetil]-5- propil-1Hpirazol-3-carboxflico
2. Acido (2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-(5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3- carbonil}amino)-4-fenilbutmco
3. Acido ('2R,3RJ-2-Hidroxi-3-({1-[2’-(5-oxo-4,5-dihidrotetrazol-1-il)-bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1H-pirazol-3-carbonil}- amino)-4-fenilbutmco
4. Acido (RJ-3-({1-[2’-(5-Oxo-4,5-dihidrotetrazol-1-il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-fenil- butmco
5. Acido (RJ-4-(2-Clorofenil)-3-({1-[2’-(5-oxo-4,5-dihidrotetrazol-1-il)-bifenil-4-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}- amino)butmco
6. Acido ^2R,3R;-4-(2-Clorofenil)-2-hidroxi-3-({1-[2’-(5-oxo-4,5-dihidrotetrazol-1 -il)bifenil-4-ilmetil]-5-propil- IH-pirazol- 3-carbonil}amino)butmco
7. Acido ('2R,3RJ-3-({5-Etoxi-1-[2’-(5-oxo-4,5-dihidrotetrazol-1-il)-bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2- hidroxi-4-fenilbutmco
EJEMPLO 17
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 17-1 a 17 - 6, los cuales teman la siguiente formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- #
- R1 R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado
- encontrado
- 1
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH bencilo C29H29N9O3 552,24 552,3
- 2
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH2-COOH 2-Cl-bencilo C29H28GN9O3 586,20 586,2
- 3
- 1H-tetrazol-5-ilo - CH(OH)-COOH bencilo C29H29N9O4 568,23 568,8
- 4
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH2-COOH bencilo C30H32N6O6S 605,21 605,8
- 5
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH(OH)-COOH bencilo C30H32N6O7S 621,21 621,8
- 6
- - SO2NH-C(O)CH3 - CH2-COOH 2-Cl-bencilo C30H31ClN6O6S 639,17 639,4
1. Acido (RJ-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]pirazin-2-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]-butmco (Sal de TFA)
2. Acido (RJ-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]pirazin-2-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)-amino]- butrnco (Sal de TFA)
3. Acido (2R,3RJ-3-(1-((5-(2-(1H-tetrazol-5-il)fenil)pirazin-2-il)metil)-5-propil-1Hpirazol-3-carboxamido)-2-hidroxi-4- fenilbutanoico (Sal de TFA)
4. Acido (RJ-3-({1-[5-(2-Acetilsulfamoilfenil)pirazin-2-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-fenilbutmco (Sal de TFA)
5. (2R,3R)-3-({1-[5-(2-Acetilsulfamoilfenil)pirazin-2-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenil- butrnco (Sal de TFA)
6. Acido (RJ-3-({1-[5-(2-Acetilsulfamoil-fenil)-pirazin-2-ilmetil]-5-propil-1Hpirazol-3-carbonil}amino)-4-(2-cloro-fenil)- butrnco (Sal de TFA)
EJEMPLO 18
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepare el compuesto 18, el cual tenia la siguiente formula:
- #
- R1 R4 R5 Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado encontrado
- 1
- tetrazol - CH2-COOH 2-Cl-bencilo C29H28QN9O3 586,20 586,6
1. Acido (RJ-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]pirimidin-5-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)-amino]- butrnco (Sal de TFA)
EJEMPLO 19
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 19-1 a 19 - 3, los cuales teman la siguiente formula:
Estos compuestos, son profarmacos del compuesto del Ejemplo 3-16.
5
10
15
20
25
30
35
- #
- R^ Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado encontrado
- 1
- - C(O)CH3 C33H34N8O4 607,27 607,4
- 2
- - C(O)-fenilo C38H36N8O4 669,29 669,5
- 3
- - C(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2] C36H41N9O4 664,33 664,4
1. [(R>1-(Acetoxicarbamoilmetil)-2-feniletil]amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-Mmetil]-1H-pirazol- 3-carboxflico
2. [('R>1-(benzoiloxicarbamoil-metil)-2-feniletil]amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1H- pirazol-3-carboxflico
3. {('RM-[((R)-2-amino-3-metil-butiriloxicarbamoil)metil]-2-feniletil}amida del acido 5-Propil-1-[2’-(1H-tetrazol-5-il)- bifenil-4-ilmetil]-1Hpirazol-3-carboxflico
EJEMPLO 20
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 20-1 a 20 -11, los cuales teman la siguiente formula: 1 2 3 4 5
Estos compuestos, son profarmacos del compuesto del Ejemplo 10
- #
- R4c Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado encontrado
- 1
- - CH2CH3 C32H33ClN8O3 613,24 613,2
- 2
- - CH(CH3)2 C33H35ClN8O3 627,25 627,7
- 3
- - (CH2)3CH3 C34H37ClN8O3 641,27 641,6
- 4
- - (CH2)4CH3 C35H39ClN8O3 655,28 655,2
- 5
- - (CH2)2CH3 C33H35ClN8O3 627,25 627,4
- 6
- o> C36H40ClN9O4 698,29 698,6
- 7
- A /CH3 T=\ V 0 C35H33ClN8O6 697,22 697,2
- 8
- - CH(CH3)OC(O)O-cicl0hexil0 C39H43ClN8O6 755,30 755,4
- 9
- - CH(CH3)OC(O)OCH2CH3 C35H37CN8O6 701,25 701,6
- 10
- - CH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2 C36H39ClN8O6 715,27 715,6
- 11
- - CH3 C31H31ClN8O3 599,22 599,4
1. Ester etflico del acido ('RJ-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
2. Ester isopropflico del acideo ('R>4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1H- pirazol-3- carbonil)amino]butN"ico (Sal de TFA)
3. Ester butflico del acido ('RM-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
4. Ester pentflico del acido (RJ-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
5. Ester pentflico del acido (RJ-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
6. Ester 2-morfolin-4-il-et^lico del acido ('^^-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1 -{6-[2-(1H-tetrazol-5-M)fenil]piridin-3-ilmetil}- 1H-pirazol-3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
7. Ester 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetico del acido (R,M-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]- piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
8. Ester l-ciclohexiloxicarboniloxi-etflico del acido (R,M-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin- 3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
9. Ester 1-etoxicarboniloxi-etflico del acido (R)-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il- metil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
10. Ester 1-isopropoxicarboniloxi-etflico del acido (R,M-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin- 3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
11. Ester metflico del acido (R,)-4-(2-Clorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3- carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
EJEMPLO 21
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 21-1 a 21 - 6, los cuales teman la siguiente formula: 1 2 3 4 5 6
Estos compuestos, son profarmacos del compuesto del Ejemplo 12.
- #
- R4c Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado encontrado
- 1
- - CH2CH3 C32H33FN8O3 597,27 597,6
- 2
- - (CH2)2CH3 C33H35FN8O3 611,28 611,4
- 3
- - (CH2)3CH3 C34H37FN8O3 625,30 625,6
- 4
- - (CH2)4CH3 C35H39FN8O3 639,31 639,6
- 5
- - CH(CH3)2 C33H35FN8O3 611,28 611,6
- 6
- - CH3 C31H31FN8O3 583,25 583,4
1. Ester etflico del acido (R,M-(2-Fluorofeml)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)feml]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
2. Ester propflico del acido (R,)-4-(2-Fluorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
3. Ester butflico del acido (R,M-(2-Fluorofeml)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)feml]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbon-il)amino]butmco (Sal de TFA)
4. Ester pentflico del acido (R,M-(2-Fluorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)feml]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
5. Ester isopropflico del acido fRj-4-(2-Fluorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol- 3-carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
6. Ester metflico del acido (R,)-4-(2-Fluorofenil)-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)feml]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3- carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
EJEMPLO 22
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon los compuestos 22-1 a 22 - 6, los cuales teman la siguiente formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Estos compuestos, son profarmacos del compuesto del Ejemplo 14 -6.
- #
- R4c Formula MS m/z: [M+H]+
- calculado encontrado
- 1
- - CH(CH3)2 C33H36N8O3 593,29 593,2
- 2
- - (CH2)3CH3 C34H38N8O3 607,31 607,2
- 3
- - (CH2)4CH3 C35H40N8O3 621,32 621,2
- 4
- - CH2CH3 C32H34N8O3 579,28 579,6
- 5
- - (CH2)2CH3 C33H36N8O3 593,29 593,2
- 6
- - CH3 C31H32N8O3 565,26 565,6
1. Ester isopropflico del acido ('^^-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-MmetM}-1Hpirazol-3- carbonil)amino]butmco (Sal de TFA)
2. Ester butflico del acido (R,)-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (Sal de TFA)
3. Ester pentflico del acido (R,)-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (Sal de TFA)
4. Ester etflico del acido (R,)-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (Sal de TFA)
5. Ester propflico del acido (R,)-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (Sal de TFA)
6. Ester metflico del acido (R,)-4-Fenil-3-[(5-propil-1-{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-3-carbonil)- amino]butmco (Sal de TFA)
EJEMPLO 23
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, pueden tambien prepararse, asi mismo, los compuesto 23 - 1 a 23 -4, los cuales tienen la siguiente formula:
H 6
V
- #
- R1 R4 R5
- 1
- tetrazol - CH(OH)-COOH bencilo
- 2
- tetrazol - CH2-COOH bencilo
- 3
- - SO2NHC(O)CH3 - CH(OH)-COOH bencilo
- 4
- - SO2NHC(O)OCH3 - CH(OH)-COOH bencilo
EJEMPLO 24
Siguiendo los procedimientos los cuales se han descrito en los procedimientos facilitados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, pueden tambien prepararse, asi mismo, los compuestos 24-1 a 24 - 4, los cuales tienen la siguiente formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- #
- R1 R4 R5
- 1
- tetrazol - CH2-COOH 2-Cl-bencilo
- 2
- tetrazol - CH2-COOH 2-CF3-bencilo
- 3
- tetrazol - CH2-COOH 2-F-bencilo
- 4
- tetrazol - CH(OH)-COOH bencilo
- 5
- - SO2NHC(O)CH3 - CH(OH)-COOH bencilo
ENSAYO 1
Ensayos de union de los radioligandos AT1 y AT2
Estos ensayos in vitro, se utilizaron para valorar la capacidad de los compuestos de ensayo, para unirse a los receptores AT1 y AT2.
Preparation de membranas a partir de celulas que expresan los receptores AT1 o AT2 humanos
Se procedio a cultivar lmeas de celulas derivados del ovario de hamsters chinos (CHO-K1), que expresaban, de una forma estable, los receptores AT1 o AT2 humanos, clonados, respectivamente, en medio F12 de HAMS, suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 10 ^g / ml de penicilina / estreptomicina, y 500 g / ml de geniticina, en una incubadora humidificada con CO2 al 5%, a una temperatura de 37 °C. Las celulas que expresaban el receptor AT2, se cultivaron mediante la presencia adicional de 10 nM de PD123,319 (antagonista de AT2). Cuando los cultivos hatian alcanzado una confluencia del 80 - 95 %, las celulas, se lavaron cuidadosamente en PBS, y se recogieron con 5 mM de EDTA. Las celulas, se granularon mediante centrifugation, y se congelaron de forma instantanea, en MeOH - hielo seco, y estas se almacenaron a una temperatura de - 80°C, hasta su utilization posterior.
Para la preparacion de las membranas, los granulos de celulas, se volvieron a suspender en tampon de lisis (25 mM Tris / HCl pH 7,5 a una temperatura de 4 °C, 1 mM EDTA, y una tableta de coctel completo de inhibidor de proteasa del tipo "Complete Proteasa Inhibitor Coktail Tablets” con 2 mM EDTA por 50 ml de tampon (Roche, cat.# 1697498, de la firma Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)) y se homogeneizaron, con un homogeneizador de hielo de Dounce (10 carreras) sobre hielo. El homogeneizado, se centrifugo a 1000 x g, el sobrenadante se recolecto, y se centrifugo a 20.000 x g. El granulo final, se resuspendio en un tampon membranario (75 mM Tris / HCl pH 7,5, 12,5 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM sacarosa, a una temperatura de 4 °C) y se homogeneizo, mediante extrusion, mediante una aguja de calibre 20G. La concentration de protema de la suspension membranaria, se determino mediante el procedimiento que se describe por parte de Bradford (1976) en Anal Biochem. 72:248-54. Las membranas, se congelaron instantaneamente en MeOH - hielo seco, y estas se almacenaron a una temperatura de - 80°C, hasta su posterior utilizacion.
Ensayo de union de ligandos para determinar las afinidades de compuestos, para los receptores de angiotensina AT1 y AT2, humanos
Se procedio a realizar ensayos de enlace o union, en palcas de filtro del tipo Acrowell, de 96 hoyos (Pall Inc., cat.# 5020) en un volumen de ensayo total de 100 ^l con 0,2 ^g de protema membranaria para membranas que conteman el receptor AT1 humano, o 0,2 ^g de protema membranaria para membranas que conteman el receptor AT2 humano, en tampon de ensayo (50 mM Tris / HCl pH 7,5 a una temperatura de 20 °C, 5 mM MgCl2, 25 ^M EDTA, 0,025% BSA). Se procedio a realizar estudios de union o enlace de saturation, para la determination de los valores de Kd del ligando, utilizando angiotensina II marcada con Europium, N-terminal ([Eu]AngII, H-(Eu-N1)-Ahx-Asp-Arg-Val-Tir- Ile-His-Pro-Phe-OH; PerkinElmer, Boston, MA) a razon de 8 concentraciones diferentes, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes que iban desde un valor 0,1 nM hasta un valor 30 nM. Se realizaron ensayos de desplazamiento, para la determinacion de los valores de pK1 de los compuestos de ensayo, con [Eu]AngII, a 2 nM, y 11 concentraciones diferentes de farmaco, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes que iban desde un valor 0,1 pM hasta un valor 10 ^M. Los farmacos, se disolvieron hasta una concentracion de 1mM, en DMSO, y desde allf, se diluyeron en serie, en un tampon de ensayo. Se procedio a determinar la union no espedfica, en presencia de 10 ^M de angiotensina II, no marcada. Los ensayos, se incubaron, durante un transcurso de tiempo de 120 minutos, en la oscuridad, a la temperatura ambiente, o a una
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55
60
65
temperatura de 37 °C, y se procedio a determinar las reacciones de union, mediante filtrado rapido a traves de palcas de filtro del tipo Acrowell, seguido de tres lavados con 200 |jl de tampon de lavado, enfriado mediante hielo (50 mM Tris / HCl pH 7,5 a una temperatura de 4°C, 5 mM MgCh) mediante la utilizacion de un distribuidor de filtrado multiple de la marca Waters. Las placas, se golpearon suavemente, en seco, y estas se incubaron con 50 jl de solucion realzante DELFIA (PerkinElmer cat.# 4001-0010) a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, en un agitador vibratorio. La [Eu]AngII unida en el filtro, se cuantifico inmediatamente, en un lector de placa de fusion (PerkinElmer), utilizando fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF). Los datos de union, se analizaron en un analisis de regresion no lineal, con un paquete software informatico, del tipo “GraphPad Prism Software package” (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), utilizando un modelo de 3 parametros, para la competicion de un sitio. El valor de fondo (mmimo de la curva de fondos), se fijo al valor para la union o enlace no espedfico, segun se determina en presencia de 10 jM de angiotensina II. Los valores de ki, para los farmacos, se calcularon partir de valores observados de IC50 y el valor de Kd de [Eu]AngII, en concordancia con la ecuacion de Cheng-Prusoff, la cual se describe, por parte de Cheng et al. (1973), en Biochem Pharmacol. 22(23): 3099 - 108. Las selectividades de los compuestos de ensayo, para el receptor AT1 por encima del receptor AT2, se calcularon como el factor de relacion AT2Ki / AT1K Las afinidades de los compuestos de ensayo, se expresaron como los logaritmos decimales de los valores de Ki (pKi).
En este ensayo, un mayor valor de pKi, indica el hecho de que, el compuesto de ensayo, tiene una mayor afinidad de enlace o union, para el receptor sometido a test de ensayo.
ENSAYO 2
Ensayos in vitro, para la cuantificacion de potencias del inhibidor (IC^n) NEP de humanos y de ratas, y en ACE humana
La actividades inhibitorias de los compuestos, en NEP humana y de la rata, y la ACE humana, se determino, mediante la utilizacion de los ensayos in vitro, los cuales se describen abajo, a continuacion.
Extraccion de la actividad NEP a partir de rinones de ratas
La NEP de la rata (Rat NEP), se preparo a partir de rinones de atas adultas de la raza Sprague Dawley. Se procedio a lavar los rinones enteros, en PBS frio, y estos se cultivaron en un tampon de lisis, enfriado con agua - hielo (1% Triton X-114, 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604 - 1607) en un factor de relacion correspondiente a 5 ml de tampon, por cada gramo de rinon. Las muestras, se homogeneizaron utilizando un molinillo de tejido, de politron, sostenido con la mano, sobre hielo. Los homogeneizados, se centrifugaron a 1000 x g, en un rotor de cangilon, oscilante, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, a una temperatura de 3°C. El granulo, se resuspendio en 20 ml de tampon de lisis enfriado con hielo, y se incubo, sobre hielo, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La muestras (de 15 - 20 ml), se depositaron, a continuacion, sobre 25 ml de tampon colchon, enfriado con hielo (6 % peso / volumen de sacarosa, 50 mM pH 7,5 Tris, 150 mM NaCl, 0,06 %, Triton X-114), se calentaron a una temperatura de 37 °C, durante un transcurso de tiempo de 3-5 minutos y se centrifugaron, a 1000 x g en un rotor de canjilon oscilante, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 minutos. Las dos capas superiores, se aspiraron, dejando un precipitado aceitoso, viscoso, que contema la fraccion de membranas enriquecida. Se anadio glicerina, a un concentracion del 50 %, y las muestras, se almacenaron, a una temperatura de - 20°C. Las concentraciones de protema, se cuantificaron, utilizando un sistema de deteccion de BCA, como un patron estandar.
Ensayos de inhibicion de enzimas
La NEP recombinante humana y la ACE recombinante humana, se obtuvieron comercialmente, en el mercado (R&D Systems, Minneapolis, MN, numeros de catalogo 1182 - ZN y 929 - ZN, respectivamente). Se utilizo el sustrato de peptido fluorogenico Mca - BK2 (Mca - Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Ala - Phe - Lys (Dnp) - OH; Johnson et al. (2000) Anal. Biochem. 286: 112 - 118), para los ensayos de NEP y ACE humanas, y se utilizo el Mca - RRL (Mca - Darg - Arg - Leu - (Dnp) - OH; Medeiros et al. (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157 - 1162), para el ensayo de la rat NEP (NEP de la rata) (ambos de procedencia de la firma Anaspec, San Jose, CA).
Los ensayos, se realizaron en placas opacas de 384 hoyos, a la temperatura ambiente, utilizando peptidos fluorogenicos respectivos, a una concentracion 10 jM, en un tampon de ensayo (50 mM Tris/HCl, a una temperatura de 25 °C, 100 mM NaCl, 0,01 % Tween - 20, 1 jM Zn, 0,025 % BSA). La NEP humana y la ACE humana, se utilizaron a unas concentraciones que dieron como resultado una proteolisis cuantitativa de 5 jM de Mca - BK2, en un transcurso de tiempo de 20 minutos a la temperatura ambiente. La preparacion de la enzima NEP, se utilizo a una concentracion, la cual proporciono una proteolisis cuantitativa de 3 jM de Mca - RRL, en un transcurso de tiempo de 20 minutos, a la temperatura ambiente.
Los ensayos, se llevaron a cabo en placas opacas, blancas, de 384 pozos, a la temperatura ambiente, mediante la utilizacion de los respectivos peptidos fluorogenicos, auan concentracion de 10 jM, en un ensayo tampon (50 mM
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Tris / HCl, a una temperatura de 25 °C, 100 mM NaCI, 0,01 % Tween - 20, 1 pM Zn, 0,025 % BSA). Las NEP y ACE humanas, se utilizaron a unas concentraciones, las cuales proporcionaban una proteosis cuantitativa de 3 pM de Mca - RRL, en un transcurso de tiempo de 20 minutos, a la temperatura ambiente.
Los compuestos, se diluyeron a 12 concentraciones, las cuales correspondfan a unos valores comprendidos dentro de unos margenes que iban desde los 10 pM a los 20 pM, en el Tampon de ensayo. Los ensayos, se iniciaron, mediante la adiccion de 25 pl de enzima, a 12, 5 pl del compuesto de ensayo, a cada una de las 12 concentraciones. Se dejo que, los compuestos, se equilibraran, con la enzima, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, antes de que se anadieran 12,5 pl de substratos fluorogenicos, con objeto de iniciar la reaccion. Las reacciones, se determinaron mediante la adicion de 10 pl de acido acetico glacial al 3,6 %, despues de un transcurso de tiempo de 30 minutos de incubacion.
Para los compuestos de ensayo los cuales contienen sulfhidrilo, dichos compuestos de ensayo, puede diluirse en tampon de ensayo, los cuales contengan una concentracion 400 pM de clorhidrato de tris(2-carboxil)fosfina, (de la firma Thermo Scientific, Rockford, IL) (TCEP). Los compuestos de ensayo40 m, se incuban, a continuacion, durante un transcurso de tiempo de 40 minutos, a la temperatura ambiente (con objeto de permitir la segmentacion del dfmero), antes de proceder a anadir la enzima. Se deja, a continuacion, que los compuestos se equilibren, con la enzima, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, antes de proceder a anadir los substratos fluorogenicos. Las reacciones, de terminan de la misma forma la cual se ha indicado anteriormente, arriba.
Las placas, se leyeron en un fluorometro, con longitudes de onda de excitacion y de emision, ajustadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Los datos en bruto (unidades de fluorescencia relativa), se normalizaron a un % (porcentaje) de actividad, procedente de las lecturas altas medias (no inhibicion, 100 % de actividad de la enzima), y de lecturas bajas medias (inhibicion completa, la mas alta concentracion de inhibidor, 0% de actividad enzimatica), mediante la utilizacion de inhibidores estandar de la NEP y de la ACE, respetivamente. La progresion no lineal de los datos normalizados, se realizo, mediante la utilizacion de un modelo de competicion de un sitio, (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Los datos, se reportaron como valores de pIC50.
Los compuestos ejemplares de la invencion, se sometieron a tests de ensayo, en este ensayo, o en ensayos similares, y se encontro que, estos, teman unos valores de pKi para el receptor AT1 y unos valores de pIC50, para la enzima nEp, correspondientes a los datos los cuales se encuentran representados en la tabla la cual se facilita a continuacion.
- Ej.
- AT1 pKi NEP pIC50 Ej. AT1 pKi NEP pIC50
- 1
- > 8,0 >6,0 7 -1 > 8,0 >6,0
- 2
- > 8,0 > 5,0 7 -2 > 8,0 > 7,0
- 3 -1
- > 8,0 > 7,0 7 -3 > 8,0 >6,0
- 3 -2
- > 8,0 > 7,0 7 -4 > 8,0 >6,0
- 3 -3
- > 7,0 > 7,0 7 -5 > 8,0 >6,0
- 3 -4
- > 8,0 > 7,0 7 -6 > 8,0 >6,0
- 3 -5
- > 7,0 > 7,0 7 -7 > 8,0 >6,0
- 3 -6
- > 8,0 > 7,0 7 -8 > 8,0 >6,0
- 3 -7
- > 8,0 > 7,0 7 -9 > 8,0 >6,0
- 3 -8
- > 7,0 >6,0 7 -10 > 8,0 > 7,0
- 3 -9
- > 7,0 >6,0 7 -11 > 8,0 > 7,0
- 3 -10
- > 8,0 >6,0 7 -12 > 8,0 >6,0
- 3 -11
- > 8,0 > 7,0 7 -13 > 8,0 > 7,0
- 3 -12
- > 8,0 > 5,0* 7 -14 > 8,0 > 7,0
- 3 -13
- > 8,0 >6,0 7 -15 > 8,0 > 7,0
- 3 -14
- > 8,0 > 7,0 7 -16 > 8,0 > 7,0
- 3 -15
- > 8,0 > 7,0 7 -17 > 8,0 > 7,0
- 3 -16
- > 8,0 > 7,0 7 -18 > 8,0 >6,0
- 3 -17
- > 8,0 > 7,0 7 -19 > 8,0 >6,0
- 3 -18
- > 8,0 >6,0 7 -20 > 8,0 > 7,0
- 3 -19
- > 7,0 >6,0 7 -21 > 7,0 > 7,0
- 3 -20
- > 7,0 >6,0 7 -22 > 7,0 > 7,0
- 3 -21
- > 7,0 >6,0 8 > 7,0 > 7,0
- 3 -22
- > 7,0 > 7,0 9 -1 > 7,0 > 7,0
- 3 -23
- > 8,0 > 7,0 9 -2 > 7,0 > 7,0
- 3 -24
- > 8,0 >6,0 9 -3 > 7,0 > 7,0
- 3 -25
- > 8,0 > 7,0 9 -4 > 7,0 > 7,0
- 3 -26
- > 7,0 > 7,0 9 -5 > 7,0 > 7,0
- 3 -27
- > 8,0 > 5,0* 9 -6 > 7,0 > 7,0
- 3 -28
- > 8,0 > 5,0* 9 -7 > 7,0 > 7,0
- 3 -29
- > 8,0 > 5,0* 10 > 8,0 > 7,0
- 3 -30
- > 8,0 > 5,0 11 > 8,0 > 7,0
- 3 -31
- > 7,0 > 5,0 12 > 8,0 > 7,0
- 3 -32
- > 7,0 > 5,0 13 > 7,0 > 7,0
- 3 -33
- > 8,0 > 5,0 14 -1 > 8,0 > 7,0
- 3-34
- > 8,0 > 5,0 14 -2 > 8,0 > 7,0
- 3 -35
- > 8,0 > 5,0 14 -3 > 7,0 > 7,0
- 3 -36
- > 7,0 >6,0 14 -4 > 8,0 > 7,0
- 3 -37
- > 7,0 > 5,0 14 -5 > 8,0 > 7,0
- 3 -38
- > 7,0 > 7,0 14 -6 > 8,0 > 7,0
- 4
- > 8,0 > 7,0 14 -7 > 8,0 > 7,0
- 5
- > 8,0 > 7,0 14 -8 > 8,0 >6,0
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- > 8,0 > 7,0 14 -9 > 8,0 > 7,0
- 6 -2
- > 8,0 >6,0 14 -10 > 8,0 > 7,0
- 6 -3
- > 7,0 > 7,0 14 -11 > 8,0 >6,0
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- > 8,0 > 7,0 14 -12 > 8,0 > 7,0
- 6 -5
- > 8,0 > 7,0 14 -13 > 8,0 > 7,0
- 6 -6
- > 8,0 > 7,0 14 -14 > 8,0 >6,0
- 6 -7
- > 8,0 > 7,0 14 -15 > 8,0 >6,0
- 6 -8
- > 8,0 >6,0 15 -1 > 8,0 >6,0
- 6 -9
- > 8,0 > 7,0 15 -2 > 7,0 >6,0
- 6 -10
- > 7,0 > 7,0 15 -3 > 7,0 > 7,0
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- > 8,0 >6,0 15 -4 > 7,0 >6,0
- 6 -12
- > 8,0 >6,0 16 -1 > 8,0 > 7,0
- 6 -13
- > 8,0 > 7,0 16 -2 > 8,0 >6,0
- 6 -14
- > 8,0 > 7,0 16 -3 > 8,0 > 7,0
- 6 -15
- > 8,0 > 7,0 16 -4 > 8,0 >6,0
- 6 -16
- > 8,0 > 7,0 16 -5 > 8,0 >6,0
- 6 -17
- > 8,0 > 7,0 16 -6 > 7,0 > 7,0
- 6 -18
- > 8,0 > 7,0 16 -7 > 8,0 > 7,0
- 6 -19
- > 8,0 > 7,0 15 -1 > 8,0 >6,0
- 6 -20
- > 8,0 > 7,0 17 -2 > 8,0 >6,0
- 6 -21
- > 8,0 > 7,0 17 -3 > 8,0 > 7,0
- 6 -22
- > 8,0 > 7,0 17 -4 > 8,0 >6,0
- 6 -23
- > 8,0 > 7,0 17 -5 > 7,0 > 7,0
- 6 -24
- > 8,0 > 5,0 17 -6 > 8,0 >6,0
- 6 -25
- > 8,0 >6,0 18 > 7,0 >6,0
- 6 -26
- > 8,0 >6,0
- 6 -27
- > 8,0 >6,0
- 6 -28
- > 8,0 > 5,0
* Estos compuestos, son profarmacos y, as^ por lo tanto, estos pueden no exhibir activad NEP, en un ensayo in vitro.
5 ENSAYO 2
Ensayo farmacodinamico (PD) para las actividades ACE, ATi, y NPE, en ratas anestesiadas
Se procedio a anestesiar ratas macho, normotensivas, de la raza Sprague Dawley, con 120 mg/kg (i.p.) de inactina. 10 Una vez anestesiadas, la vena yugular, la arteria carotida (tubo PE 50), y la vejiga (cateter urinario de silicona URI-
1), se entuban, y se realiza una traqueotoirna (Aguja de Teflon, del tamano patron 14), para facilitar la respiracion instantanea. A los animales, se les otorga, a continuacion, un penodo de estabilizacion de 60 minutos, y se mantienen continuamente infusionados con 5ml / kg / hora de solucion salina (0,9 %), desde el principio hasta el final, con objeto de mantenerlos hidratados y asegurar la produccion de orina. Se mantiene la temperatura corporal 15 desde el principio hasta el final del experimento, mediante la utilizacion de una almohadilla de calentamiento. Al final
de los 60 minutos del penodo de tiempo de estabilizacion, los animales, se dosifican intravenosamente (i.v.), con dos dosis de angiotensina (Ang I, 1,0 |jg / kg, para la actividad de inhibidor de ACE; Ang II, 0,1 |jg / kg, para la actividad antagonista del receptor AT1,), con 15 minutos de separacion. A los 15 minutos post-segunda dosis de angiotensina (AngI o AngII), los animales, se trataron con vehnculo o compuesto de ensayo. Despues de un transcurso de tiempo 20 de 5 minutos, los animales, se tratan adicionalmente con una inyeccion de bolo i.v. de peptido natriuretico atrial
(ANP; 30 jg / kg). La recoleccion de orina (en tubos del tipo Eppendorf, pre-pesados), se inicia inmediatamente
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despues del tratamiento de ANP, y se continua, durante un transcurso de tiempo de 60 minutos. Despues de unos transcursos de tiempo de 30 y 60 minutos, en la recoleccion de orina, los animales se re-estimulan con angiotensina (Angl o AngII). Se procede a realizar mediciones de la presion sangumea, utilizando el sistema Notocord (Kalamazoo, Ml). Las muestras de orina, se congelan a una temperatura de - 20 °C, hasta que estas se utilizan para el ensayo de cGMP. Las concentraciones de cGMP de la orina, se determinan mediante un inmunoensayo enzimatico, utilizando un equipo comercial, a modo de “kit”, (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, Cat. No. 901 - 013). Se procede a determinar el volumen de la orina, de una forma gravimetrica. El caudal urinario de cGMP, se calcula como producto del caudal de orina y de la concentracion de cGMP en la orina. La inhibicion de ACE o el antagonismo de AT1, se valora mediante la cuantificacion del % (porcentaje) de inhibicion de la respuesta presora a la Angl o la AngII, respectivamente. La inhibicion de la NEP, se valora mediante la cuantificacion de la potenciacion de elevacion inducida por ANP, en el caudal o volumen urinario de cGMP.
ENSAYO 3
Evaluacion in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo de SHR conscientes, de la hipertension
A las ratas espontaneamente hipertensas (SHR, de 14 - 20 semanas de edad, se las deja aclimatar durante un transcurso de tiempo mmimo de 48 horas, despues de su llegada al lugar del test de ensayo. Siete dfas previos al ensayo, los animales, o bien se emplazan en una dieta restrictiva baja en sal, con comida que contiene un 0,1 % de sodio, para SHRs con ingesta de sodio reducida (SD-SHR), o bien se emplazan en una dieta normal para SHRs, con ingesta de sodio reducida (SR-SHR). Dos dfas previos a su sometimiento al test de ensayo, los animales, se implementan quirurgicamente con cateteres, en el interior de la arteria carotida, y en la vena yugular (tubo de polietileno PE50), conectados via un tubo de polietileno PE10, a un tubo de silicona seleccionado (de un tamano 0,020 de Dl (diametro interior) x 0,037 DE (diametro exterior x 0,008 de pared), para la medicion de la presion sangumea, y el suministro del compuesto de ensayo, respectivamente. A los animales, se les deja recuperar, con un cuidado post-operatorio apropiado. En el dfa del experimento, los animales, se emplazan en sus jaulas, y los cateteres, se conectan via un eslabon giratorio, a un transductor de presion calibrado. Despues de un transcurso de tiempo de 1 hora de aclimatacion, se toma una medicion de lmea de base, durante un transcurso de tiempo de por lo menos cinco minutos. Los animales, se dosifican, a continuacion, i.v., con vehmulo o con compuesto de ensayo, en dosis acumulativas ascendentes, cada 60 minutos, seguido de 0,3 ml de un suero salino, para aclarar el cateter, despues de cada dosis. Los datos, se registran continuamente, durante toda la duracion del estudio, utilizando un software informatico del tipo Notocord (Kalamazoo, Ml), y estos se almacena como senales digitales electronicas. En algunos estudios, los efectos de una dosis intravenosa u oral, individual (gavaje), se controlan durante un transcurso de tiempo de por lo menos 6 horas, despues de la dosificacion. Los parametros medidos, son la presion sangumea (sistolica, diastolica, y presion arterial media), y la frecuencia cardfaca.
ENSAYO 4
Evaluacion in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo de ratas de sal DOCA conscientes, de la hipertension
A las ratas CD (machos adultos, de 200 - 300 gramos, de procedencia de los laboratorios Charles River Laboratory, USA), se las deja aclimatar durante un transcurso de tiempo mmimo de 48 horas, despues de su llegada al lugar del test de ensayo, antes de que estas se sometan a una dieta alta en sal. Una semana despues del inicio de la dieta alta en sal se procedio a implantar, subcutaneamente, un granulo de sal DOCA (100 mg, 21 dfas de tiempo de liberacion, de la firma lnnovative Research of America, Sarasota, FL), y se procedio a realizar una nefrectoirna unilateral. En los dfas 16 o 17 post-implantacion del granulo de sal DOCa, los animales, se implementan quirurgicamente con cateteres, en el interior de la arteria carotida, y en la vena yugular (tubo de polietileno PE50, el cual a su vez, se conectaba, via un tubo de polietileno PE10, a un tubo de silicona seleccionado (de un tamano 0,020 de Dl (diametro interior) x 0,037 DE (diametro exterior x 0,008 de pared), para la medicion de la presion sangumea, y el suministro del compuesto de ensayo, respectivamente. A los animales, se les deja recuperar, con un cuidado post-operatorio apropiado.
En el dfa del experimento, cada animal, se emplaza en su jaula, y se conecta via un eslabon giratorio, a un transductor de presion calibrado. Despues de un transcurso de tiempo de 1 hora de aclimatacion, se toma una medicion de lmea de base, durante un transcurso de tiempo de por lo menos cinco minutos. Los animales, se dosifican, a continuacion, i.v., con vehmulo o con compuesto de ensayo, en dosis acumulativas ascendentes, cada 60 minutos, seguido de 0,3 ml de un suero salino, para lavar el cateter, despues de cada dosis. En algunos estudios, los efectos de la dosis individual, intravenosa u oral (gavaje), se ensaya y se controla, durante un transcurso de tiempo de por menos 6 horas, despues de la dosificacion. Los datos, se registran continuamente, durante toda la duracion del estudio, utilizando un software informatico del tipo Notocord (Kalamazoo, Ml), y se almacenan como senales digitales electronicas. Los parametros medidos, son la presion sangumea (sistolica, diastolica, y presion arterial media), y la frecuencia cardfaca. Para una dosis acumulativa e individual, el porcentaje de cambio, en la presion arterial media (MAP, mmHg) o la frecuencia cardfaca (HR, bmp), se determinan de la forma que se ha descrito para el ensayo 3.
Claims (14)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES
imagen1 en donde, Z, es un pirazol, seleccionado de entre:imagen2 Ar, se selecciona de entreimagen3 R1, se selecciona de entre -SO2NHC(O)R1a, tetrazolilo, -C(O)OR1b,imagen4 o-nH,N~Nimagen5 *1 h *1 oen donde, R , es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-OR, -cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-5-NR R , piridilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenilo opcionalmente sustituido mediante halo; en donde, cada R1b, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6;a, es 0, 1, o 2; R 2, es F;3R se selecciona de entre -alquilo C2-5 y -O- alquilo C1-5;R4, se selecciona de entre -CH2-SR4, -CH2-N(OH)C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH(OR4d), y -CH(R4b)C(O)OR4c; en donde, R4a, es H o -C(O)-alquilo C1-6; R4b, es H o -OH; R4c, es H, -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-morfolina, -CH2OC(O)O- alquilo C1-6, -CH(CH3)0c(O)O- alquilo C1-6, -CH(CH3)OC(O)O- cicloalquilo C3-7, o:imagen6 R4d, es H o -C(O)-R4e; y R46, es - alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH2 o arilo; yR5, se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, bencilo, y bencilo, sustituido mediante uno o mas halo, o grupos -CH3, o -CF3;en donde, cada anillo, en Ar, se encuentra opcionalmente sustituido mediante 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre -OH, - alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S- alquilo C1-6, -S(O)- alquilo C1-6, -S(O)2- alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, en donde, cada alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido mediante 1 a 5 atomos de fluor;o una sal de este, farmaceuticamente aceptable.5101520253035404550556065imagen7 - 3.- El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, Ar, es:
imagen8 - 4.- El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, R1, es -SO2NHC(O)CH3, -SO2NHC(O)CH2CH3, - SO2NHC(O)OCH3, -SO2NHC(O)OCH2CH3, -SO2NHC(O-CH2-OCH3, -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH- (CH3)OH, -SO2NHC(O)C(CH3)2OH, -SO2NHC(O)CH2OCH3, -SO2-NHC(O)(CH2)2OCH3, -SO2NHC(O)-ciclopropilo, - SO2NHC(O)NH(CH3), -SO2NHC(O)N(CH3)2, -SO2NHC(O)NH-(CH2CH3), -SO2NHC(O)C(CH3)2NH2, -SO2NHC(O)- 2-piridilo, -SO2NHC(O)-4-piridilo, -SO2NHC(O)-5-isoxazolilo, -SO2 NHC(O)-3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC(O)-1- pirrolidilo, -SO2NHC(O)-4-morfolinilo, -SO2NHC(O)fenilo, -SO2- NHC(O)-2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo, -COOH, -C(O)OCH3,
imagen9 - 5. - El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, R3, es propilo, etilo, butilo, o etoxi;
- 6. - El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, R4, es -CH2SH, -CH2N(OH)C(O)H, -CH2C(O)NH(OH), -CH(OH)C(O)NH(OH), -CH(OH)COOH, o -CH2COOH.
- 7. - El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, R4, es -CH2-S-C(O)CH3, -CH2C(O)NH-OC(O)CH3, -CH2C(O)NH- OC(O)-fenilo, -CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2], -CH(OH)C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)2, -CH2C(O)O(CH2)2CH3, -CH2C(O)O(CH2)3CH3, -CH2C(O)O(CH2)4CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)- OC(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2, -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo,
imagen10 - 8.- El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, R5, es /'-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2-trifluoro- metilbencilo.5101520253035404550556065
imagen11 en donde, Ar, es:imagen12 R1, es -SO2NHC(O)CH3, -SO2NHC(O)CH2CH3, -SO2NHC(O)OCH3, -SO2NHC(O)OCH2CH3, -SO2NHC(O-)CH2- OCH3, -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH(CH3)OH, -SO2NHC(O)C(CH3)2OH, -SO2NHC(O)CH2OCH3,-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3, -SO2NHC(O)-ciclopropilo, -SO2NHC(O)NH(CH3), -SO2NHC(O)N(CH3)2, -SO2NHC(O)NH- (CH2CH3), -SO2NHC(O)C(CH3)2NH2, -SO2NHC(O)-2-piridilo, -SO2NHC(O)-4-piridilo, -SO2NHC(O)-5-isoxazolilo, -SO2NHC(O)-3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC(O)-1-pirrolidilo, -SO2NHC(O)-4-morfolinilo, -SO2NHC(O)fenilo, -SO2- NHC(O)-2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo, -COOH, -C(O)OCH3,imagen13 R3, es propilo, etilo, butilo, o etoxi;R4, es -CH2SH, -CH2-S-C(O)CH3, -CH2N(OH)C(O)H, -CH2C(O)NH(OH), -CH2C(O)NH-OC(O)CH3, -CH2C(O)NHOC- (O)-fenilo, -CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2], -CH(OH)C(O)NH(OH), -CH(OH)COOH, -CH(OH)C(O)OCH3, -CH2COOH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)2, -CH2C(O)O(CH2)2CH3, -CH2C(O)O(CH2)3- CH3, -CH2C(O)O(CH2)4CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2, -CH2C- (O)-OCH-(CH3)OC(O)O-ciclohexilo,imagen14 imagen15 yR5, es /'-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2-trifluorometilbencilo; - 10.- El compuesto de la reivindicacion 1, el cual tiene la formula IV:51015202530354045505560
imagen16 - 11.- El compuesto de la reivindicacion 10, en donde, Z, es:
imagen17 Ar, es:imagen18 R1, es -SO2NHC(O)CH3, -SO2NHC(O)CH2CH3, -SO2NHC(O)OCH3, -SO2NHC(O)OCH2CH3, -SO2NHC(O-CH2- OCH3, -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH(CH3)OH, -SO2NHC(O)C(CH3)2OH, -SO2NHC(O)CH2OCH3, -SO2- NHC(O)(CH2)2OCH3, -SO2NHC(O)-ciclopropilo, -SO2NHC(O)NH(CH3), -SO2NHC(O)N(CH3)2, -SO2NHC(O)NH- (CH2CH3), -SO2NHC(O)C(CH3)2NH2, -SO2NHC(O)-2-piridilo, -SO2NHC(O)-4-piridilo, -SO2NHC(O)-5-isoxazolilo, -SO2 NHC(O)-3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC(O)-1-pirrolidilo, -SO2NHC(O)-4-morfolinilo, -SO2NHC(O)fenilo, -SO2- NHC(O)-2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo, -COOH, -C(O)OCH3,imagen19 R3, es propilo, etilo, butilo, o etoxi;R4b, es H o -OH; y R4c, es H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH(CH3)OC(O)- OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo,imagen20 y51015202530354045505560R5, es /-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3- fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2-trifluorometilbencilo. - 12. - Una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador farmaceuticamente aceptable, y que, de una forma opcional, comprende, adicionalmente, un segundo agente terapeutico, seleccionado de entre el grupo consistente en los diureticos, en los bloqueantes de los receptores p1-adrenergicos, en los bloqueantes de los canales de calcio, en los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, en los antagonistas de los receptores AT1, en los inhibidores de la neprilisina, en los agentes antiinflamatorios no esteroideos, en las prostaglandinas, en los agentes antiUpidos, en los agentes antidiabeticos, en los agentes antitromboticos, en los inhibidores de la renina, en los antagonistas de los receptores de la endotelina, en los inhibidores de la enzima de conversion de la endotelina, en los antagonistas de la aldosterona, en los inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina / inhibidores de la neprilisina, en los antagonistas de los receptores de la vasopresina, y en combinaciones de entre estos.
- 13. - Un procedimiento para la preparacion de un compuesto, segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual comprende:(a) Acoplar un compuesto de la formula 1, con un compuesto de la formula 2:
imagen21 para producir un compuesto de la formula:imagen22 1* 1*1 14* 4en donde, Ar*, representa Ar-R , en donde, R , es R , o una forma protegida de R ; y R , representa R o una forma protegida de R4; y Ar, R1, R3, R4, R5y Z; tienen los significados dados en la reivindicacion 1; y(b) cuando R1*, es una forma protegida de R1 y / o R4* es una forma protegida de R4, desproteger el producto de la etapa (a), para producir un compuesto de la formula I. - 14.- Un producto intermedio de utilidad en la smtesis de un compuesto segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado de entre el grupo el cual comprende:
imagen23 en donde, Ar*, es Ar-R1*; R1*, es -SO2-NH-P6 o trazolil-P4, R4*, es -CH2-S-P3, -CH2-N(O-P5)-C(O)H, -CH(R4b)- C(O)NH(O-P5), o -CH(R4b)C(O)O-P2; P2, es un grupo carboxi-protector, seleccionado de entre metilo, etilo, f-butilo,bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P3, es un grupo tiol-protector, seleccionado de entre eteres y esteres; P4, es un grupo tetrazol-protector, seleccionado de entre tritilo y difenilmeilo; P5, es un grupo hidroxilo-protector, seleccionado de entre alquilo C1-6, grupos sililo, esteres, y arilmetilo; y P6, es un grupo sulfonamida-protector, seleccionado de entre los grupos f-butilo y acilo; y Ar, R3, R4, R5, R4b y Z, tienen los significados proporcionados en la reivindicacion 1: o una sal de este. - 15.- Un compuesto, segun se reivindica en un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en terapia.
- 16.- Un compuesto, segun se reivindica en la reivindicacion 15, para su uso en el tratamiento de la hipertension o en la insuficiencia cardfaca.
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