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ES2294317T3 - Sal de n-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)fenil)-n'-(5-metil-3-isoxazolil)urea de forma cristalina. - Google Patents

Sal de n-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)fenil)-n'-(5-metil-3-isoxazolil)urea de forma cristalina. Download PDF

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ES2294317T3
ES2294317T3 ES03756734T ES03756734T ES2294317T3 ES 2294317 T3 ES2294317 T3 ES 2294317T3 ES 03756734 T ES03756734 T ES 03756734T ES 03756734 T ES03756734 T ES 03756734T ES 2294317 T3 ES2294317 T3 ES 2294317T3
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ES
Spain
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crystal
phenyl
methyl
dimethoxy
urea
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03756734T
Other languages
English (en)
Inventor
Naoki Kirin Beer K.K. Pharm. Plant MATSUNAGA
Satoshi Kirin Beer K.K. Pharm. Plant YOSHIDA
Ayako Kirin Beer K.K. Pharm. Plant YOSHINO
Tatsuo Kirin Beer K.K. Pharm. Plant NAKAJIMA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kirin Pharma KK
Original Assignee
Kirin Pharma KK
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Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Pharma KK filed Critical Kirin Pharma KK
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Publication of ES2294317T3 publication Critical patent/ES2294317T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N¿-( 5-metil-3-isoxazolil)urea, dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene picos de intensidad relativa superior al 10% por lo menos en los siguientes ángulos de difracción (2theta): (Ver tabla) en la que X es un valor de 0 a 0,20, en la que el diagrama de difracción de rayos X de los cristales se registra empleando una radiación Cu-Kalfa (lambda = 1,541 angstroms).

Description

Sal de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea de forma cristalina.
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a cristales de sales farmacéuticamente aceptables de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea y a un proceso para la obtención de los mismos.
Técnica anterior
En el ámbito de la investigación para la terapia de enfermedades, tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi, se ha utilizado un gran número de fármacos en el ámbito clínico persiguiendo diversas estrategias. Sin embargo, el tratamiento médico con productos quimioterapéuticos ha planteado problemas de efectos secundarios de los fármacos, de diferencias individuales entre pacientes y similares. De aquí ha surgido la demanda de fármacos mejores. Además, cuando se toma en consideración la calidad de vida (QOL) de los pacientes, se requiere una mayor diversificación de las formas de dosificación de los
fármacos.
Por ejemplo, en la formulación de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos y suspensiones para la administración oral o la formulación de supositorios, cintas y ungüentos para la administración parenteral, los fármacos originales deberían cumplir los requisitos de las preparaciones en calidad de compuestos farmacéuticos, es decir, deberían tener propiedades físico-químicas que cumplan la prescripción, que satisfagan la calidad prescrita y desarrollen la eficacia. Además, los fármacos originales, en calidad de productos farmacéuticos, deberían obtenerse mediante un proceso que permita una producción estable del fármaco original a escala industrial y deberían ser idóneos para la producción en serie a escala industrial.
Resumen de la invención
Los inventores presentes han encontrado que la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es eficaz para la terapia de enfermedades, tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi. Los inventores presentes han presentado previamente una solicitud (una solicitud PCT que tiene el número PCT/JP02/04279, WO02/88110) relativa a este compuesto y a un proceso de síntesis del mismo. Sin embargo, en esta solicitud no se describen las formas cristalinas de las sales del compuesto ni un proceso de producción de las mismas.
Los inventores presentes han encontrado que, en la forma cristalina de las sales de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, existe una pluralidad de polimorfos, que son diferentes entre sí en varias propiedades físico-químicas. Los inventores presentes han encontrado además que algunos polimorfos cristalinos tienen las propiedades requeridas para las preparaciones farmacéuticas destinadas a la administración oral, es decir, son estables al estrés térmico y al estrés físico y estables en condiciones elevadas de humedad, es decir, tienen un carácter higroscópico débil. Los inventores presentes han encontrado también un proceso de obtención que permite producir de modo estable algunos de los cristales de las sales de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea y que puede aplicarse además a la producción a escala industrial. La presente invención se basa en este hallazgo.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar cristales que sean cristales de sales de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea y tengan propiedades idóneas para la fabricación de preparaciones farmacéuticas destinadas a la administración oral.
El cristal de una sal según la presente invención es un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
En la presente invención, el cristal es la forma cristalina I de clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
El cristal de una sal según la presente invención es útil para la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad.
Breve descripción de las figuras
La fig. 1 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de clorhidrato de la forma I obtenido en el ejemplo 1;
La fig. 2 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de clorhidrato de la forma I obtenido en el ejemplo 1;
La fig. 3 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de clorhidrato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 2;
La fig. 4 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de clorhidrato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 2;
La fig. 5 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de clorhidrato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 3;
La fig. 6 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de clorhidrato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 3;
La fig. 7 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de nitrato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 4;
La fig. 8 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de nitrato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 4;
La fig. 9 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de nitrato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 5;
La fig. 10 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de nitrato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 5;
La fig. 11 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de sulfato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 6;
La fig. 12 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de sulfato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 6;
La fig. 13 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de sulfato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 7;
La fig. 14 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de sulfato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 7;
La fig. 15 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 8;
La fig. 16 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 8;
La fig. 17 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 9;
La fig. 18 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 9;
La fig. 19 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 10;
La fig. 20 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 10;
La fig. 21 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa IV obtenido en el ejemplo comparativo 11;
La fig. 22 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa IV obtenido en el ejemplo comparativo 11;
La fig. 23 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa V obtenido en el ejemplo comparativo 12;
La fig. 24 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa V obtenido en el ejemplo comparativo 12;
La fig. 25 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 13;
La fig. 26 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 13;
La fig. 27 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 14;
La fig. 28 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 14;
La fig. 29 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 15;
La fig. 30 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 15;
La fig. 31 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 16;
La fig. 32 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de maleato de la forma comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 16;
La fig. 33 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 17;
La fig. 34 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de maleato de la forma comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 17;
La fig. 35 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 18;
La fig. 36 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de maleato de la forma comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 18;
La fig. 37 es una gráfica de la calorimetría de escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa IV obtenido en el ejemplo comparativo 19; y
La fig. 38 es una gráfica de la termogravimetría del cristal de maleato de la forma comparativa IV obtenido en el ejemplo comparativo 19.
Descripción detallada de la invención Cristal de la sal según la invención
Tal como se ha descrito antes, el cristal de la sal según la presente invención es un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. El cristal de la presente invención es idóneo para preparaciones farmacéuticas orales.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" aquí empleada indica una sal que es idónea para el uso en las preparaciones farmacéuticas y es básicamente inocua para los organismos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, es decir, sales de ácidos inorgánicos o sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen al ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido di-p-toluoil-tartárico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido naftaleno-2-sulfónico y ácido benceno-sulfónico. Las sales antes descritas incluyen también a los hidratos, alcoholatos y eteratos.
En la presente invención, la sal de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es el clorhidrato de la forma I del compuesto.
Para cada uno de los clorhidratos, nitratos, sulfatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y maleatos de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, existen unos pocos polimorfismos cristalinos. Los cristales de las sales según la presente invención son cristales del clorhidrato. Los cristales de las sales de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea pueden obtenerse, por ejemplo, por cualquiera de los métodos descritos en el ejemplos 1 y en los ejemplos comparativos de 2 a 19, que se describen a continuación.
Cristal de clorhidrato
El clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede adoptar la forma cristalina I, II o III.
Cristal de clorhidrato de la forma I
El cristal de la forma I del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico (monoclorhidrato monohidratado). Para el cristal de la forma I del clorhidrato, en la calorimetría de escaneo diferencial se observa un pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC; en la termogravimetría, se observa una reducción de peso del 3,7% entre 100ºC y 160ºC; y, con la medición del contenido de agua, se encuentra un contenido de agua del 3,7%. En base a estos resultados se determina que el cristal está monohidratado.
Por consiguiente, en la presente invención, el cristal de la sal según la presente invención es un cristal de clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. El cristal de esta sal es un cristal de un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico. Este cristal es el cristal de clorhidrato de la forma I.
El cristal del clorhidrato de la forma I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo 1. El cristal de clorhidrato de la forma I así obtenido tiene un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 1 del ejemplo 1.
Por consiguiente, en la presente invención, el cristal de la sal según la presente invención es tal que la sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla A-1. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%, con preferencia especial no inferior al 25%; con preferencia muy especial no inferior al 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A-1 Ángulo de difracción (2\theta)
11,47 \pm X
22,59 \pm X
23,02 \pm X
26,27 \pm X
26,63 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20.
\vskip1.000000\baselineskip
En la medición del ángulo de difracción (2\theta) a veces se cometen errores, por ejemplo, los atribuibles a la pureza de cristal en polvo empleado para el análisis de difracción de rayos X, el tamaño de partícula del polvo, el contenido en agua del polvo, el error derivado del límite de detección del aparato empleado para la difracción de rayos X y similares. En esta descripción, si el cristal se especifica empleando ángulos de difracción 2\theta, los valores del ángulo de difracción 2\theta no se limitan a los valores medidos de por sí, de los que se indica que tienen picos en la columna de los ejemplos y un margen de error está también contemplado en los valores del ángulo de difracción 2\theta del cristal según la presente invención. Por ejemplo, el margen de error es un valor predeterminado, de \pm 0 a 0,02. Por consiguiente, tal como se recoge en la anterior tabla A-1, si los valores del ángulo de difracción 2\theta del cristal se expresan mediante X, X será típicamente un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05. Estos son verdaderos en cristales que se describen a continuación, distintos de los cristales de clorhidrato, por ejemplo, los cristales de nitrato, sulfato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
En una forma más preferida de ejecución de la presente invención, el cristal de la sal según la presente invención es tal que la sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla B-1. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
TABLA B-1 Ángulo de difracción (2\theta)
8,76 \pm X
11,47 \pm X
15,28 \pm X
17,16 \pm X
17,53 \pm X
18,80 \pm X
20,02 \pm X
22,59 \pm X
23,02 \pm X
25,32 \pm X
25,43 \pm X
26,27 \pm X
26,63 \pm X
27,00 \pm X
28,57 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal de clorhidrato de la forma I presenta una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial (DSC) que se representa en la fig. 1, en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. Además, el cristal de clorhidrato de la forma I presenta una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 2. El cristal de clorhidrato de la forma I según la presente invención tiene típicamente las características anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristal de clorhidrato de la forma comparativa II
El cristal de clorhidrato de la forma comparativa II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monoaducto del ácido clorhídrico (monoclorhidrato).
El cristal de clorhidrato de la forma comparativa II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 2. El cristal del clorhidrato de la forma II así obtenido tiene un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 2 del ejemplo comparativo 2.
Por consiguiente, en una forma preferida de ejecución de la presente invención, el cristal de la sal es tal que la sal es un monoaducto del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla A-2. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%, con preferencia especial no inferior al 25%, con preferencia muy especial no inferior al 30%.
\newpage
TABLA A-2 Ángulo de difracción (2\theta)
12,15 \pm X
12,54 \pm X
21,32 \pm X
21,48 \pm X
22,13 \pm X
24,12 \pm X
25,22 \pm X
25,95 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la sal según la presente invención es un monoaducto del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla B-2. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B-2 Ángulo de difracción (2\theta)
9,37 \pm X
12,15 \pm X
12,54 \pm X
12,88 \pm X
21,32 \pm X
21,48 \pm X
21,82 \pm X
22,13 \pm X
23,16 \pm X
24,12 \pm X
25,22 \pm X
25,95 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal del clorhidrato de la forma II presenta una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 3, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. Además, el cristal del clorhidrato de la forma II presenta una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 4. El cristal del clorhidrato de la forma II tiene típicamente loas propiedades recién indicadas.
Cristal del clorhidrato de la forma comparativa III
El cristal del clorhidrato de la forma comparativa III de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monoclorhidrato.
El cristal del clorhidrato de la forma III de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 3. El cristal del clorhidrato de la forma III así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 3 del ejemplo comparativo 3. Además, el cristal de clorhidrato de la forma III posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 5 en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 160ºC y 220ºC. Además, el cristal de clorhidrato de la forma III presenta una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 6. El cristal de clorhidrato de la forma III posee típicamente las propiedades recién descritas.
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Cristal de nitrato
El nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede adoptar la forma cristalina I o II.
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Cristal de nitrato de la forma comparativa I
El cristal de la forma I del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es mononitrato.
El cristal de la forma I del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 4. El cristal de forma I de nitrato así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 4 del ejemplo comparativo 4. Además, el cristal de nitrato de la forma I posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 7, en la que existe un pico exotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. Además, el cristal de nitrato de la forma I presenta una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 8. El cristal de nitrato de la forma I presenta típicamente las propiedades recién indicadas.
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Cristal de nitrato de la forma comparativa II
El cristal de la forma comparativa II del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un mononitrato.
El cristal de la forma II del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 5. El cristal de nitrato de la forma II así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 5 del ejemplo comparativo 5. Además, el cristal de nitrato de la forma II posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 9, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC y un pico exotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. Además, el cristal de nitrato de la forma II presenta una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 10. El cristal de nitrato de la forma II posee típicamente las propiedades recién descritas.
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Cristal de sulfato
El sulfato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede adoptar la forma cristalina I o II.
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Cristal de sulfato de la forma comparativa I
El cristal de sulfato la forma comparativa I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monosulfato.
El cristal de sulfato de la forma I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 6. El cristal de sulfato de la forma I así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 6 del ejemplo comparativo 6. Además, el cristal de sulfato de la forma I posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 11, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 200ºC. Además, el cristal de sulfato de la forma I posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 12. El cristal de sulfato de la forma I presenta típicamente las propiedades recién indicadas.
Cristal de sulfato de la forma comparativa II
El cristal de sulfato de la forma comparativa II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monosulfato.
El cristal de sulfato de la forma II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 7. El cristal de sulfato de la forma II así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 7 del ejemplo comparativo 7. Además, el cristal de sulfato de la forma II posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 13, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 180ºC. Además, el cristal de sulfato de la forma II posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 14. El cristal de sulfato de la forma II presenta típicamente las propiedades recién indicadas.
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Cristal de metanosulfonato
El metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede adoptar la forma cristalina I, II, III, IV o V.
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Cristal de metanosulfonato de la forma comparativa I
El cristal de metanosulfonato de la forma comparativa I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monometanosulfonato.
El cristal de metanosulfonato de la forma I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 8. El cristal de metanosulfonato de la forma I así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 8 del ejemplo comparativo 8. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma I posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 15, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 210ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma I posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 16. El cristal de metanosulfonato de la forma I presenta típicamente las propiedades recién descritas.
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Cristal de metanosulfonato de la forma comparativa II
El cristal de metanosulfonato de la forma comparativa II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 9. El cristal de metanosulfonato de la forma II así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 9 del ejemplo comparativo 9. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma II posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 17, en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma II posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 18. El cristal de metanosulfonato de la forma II presenta típicamente las propiedades recién descritas.
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Cristal de metanosulfonato de la forma comparativa III
El cristal de metanosulfonato de la forma comparativa III de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 10. El cristal de metanosulfonato de la forma III así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 10 del ejemplo comparativo 10. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma III posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 19 en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma III posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 20. El cristal de metanosulfonato de la forma III presenta típicamente las propiedades recién descritas.
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Cristal de metanosulfonato de la forma comparativa IV
El cristal de metanosulfonato de la forma comparativa IV de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 11. El cristal de metanosulfonato de la forma IV así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 11 del ejemplo comparativo 11. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma IV posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 21 en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC, 160ºC y 240ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma IV posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 22. El cristal de metanosulfonato de la forma IV presenta típicamente las propiedades recién descritas.
Cristal de metanosulfonato de la forma comparativa V
El cristal de metanosulfonato de la forma comparativa V de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 12. El cristal de metanosulfonato de la forma V así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 12 del ejemplo comparativo 12. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma V posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 23, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 160ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma V posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 24. El cristal de metanosulfonato de la forma V presenta típicamente las propiedades recién descritas.
Cristal de p-toluenosulfonato
El p-toluenosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede adoptar la forma cristalina I, II o III.
Cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa I
El cristal de p-toluenosulfonato de la forma I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico (mono-p-toluenosulfonato monohidratado). Para el cristal del p-toluenosulfonato de la forma I, en la calorimetría de escaneo diferencial se observa un pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC; en la termogravimetría se observa una reducción de peso del 3,3% entre 100ºC y 160ºC; y, en la medición del contenido de agua, se encuentra un contenido de agua del 2,8%. En base a estos resultados se determina que el cristal está monohidratado.
Por consiguiente, el cristal del p-toluenosulfonato es un cristal de un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico. Con mayor preferencia, este cristal es un cristal de la forma I de p-toluenosulfonato.
El cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa I de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 13. El cristal de forma I del p-toluenosulfonato así obtenido tiene un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 13 del ejemplo comparativo 13.
Por consiguiente, el cristal de la sal es tal que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 30% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla A-3. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 40%, con mayor preferencia no inferior al 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A-3 Ángulo de difracción (2\theta)
4,92 \pm X
9,48 \pm X
16,17 \pm X
16,85 \pm X
19,03 \pm X
24,36 \pm X
25,27 \pm X
26,88 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la sal es un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla B-3. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
\global\parskip0.830000\baselineskip
TABLA B-3 Ángulo de difracción (2\theta)
4,92 \pm X
9,48 \pm X
15,74 \pm X
16,17 \pm X
16,85 \pm X
17,19 \pm X
17,55 \pm X
19,03 \pm X
21,19 \pm X
21,36 \pm X
21,80 \pm X
22,30 \pm X
23,75 \pm X
23,93 \pm X
24,36 \pm X
25,27 \pm X
25,78 \pm X
26,88 \pm X
28,15 \pm X
28,41 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
Además, el cristal de la forma I del p-toluenosulfonato posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 25, en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC. Además, el cristal de la forma I del p-toluenosulfonato posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 26. El cristal del p-toluenosulfonato de la forma I tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
Cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa II
El cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico (mono-p-toluenosulfonato monohidratado). Para el cristal del p-toluenosulfonato de la forma II, en la calorimetría de escaneo diferencial se observa un pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC; en la termogravimetría, se observa un reducción de peso del 3,4% entre 100ºC y 160ºC; y, en la medición del contenido de agua, se encuentra un contenido de agua del 3,1%. En base a estos resultados se determina que el cristal está monohidratado.
Por consiguiente, el cristal del p-toluenosulfonato es un cristal de un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico. Con mayor preferencia, este cristal es un cristal de de p-toluenosulfonato la forma II.
El cristal de p-toluenosulfonato de la forma II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 14. El cristal del p-toluenosulfonato de la forma II así obtenido tiene un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 14 del ejemplo comparativo 14.
Por consiguiente, en una forma preferida de ejecución de la presente invención, el cristal de la sal es tal que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 30% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla A-4. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 40%, con mayor preferencia no inferior al 50%.
TABLA A-4 Ángulo de difracción (2\theta)
4,86 \pm X
9,42 \pm X
18,93 \pm X
21,17 \pm X
24,03 \pm X
25,57 \pm X
27,16 \pm X
28,48 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
El cristal de la sal es tal que la sal es un monoaducto monohidratado del ácido p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla B-4. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
TABLA B-4 Ángulo de difracción (2\theta)
4,86 \pm X
9,42 \pm X
12,45 \pm X
15,83 \pm X
16,16 \pm X
16,74 \pm X
17,31 \pm X
17,62 \pm X
18,93 \pm X
21,17 \pm X
21,82 \pm X
22,39 \pm X
24,03 \pm X
24,31 \pm X
25,57 \pm X
26,01 \pm X
27,16 \pm X
28,48 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 27, en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC. Además, el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 28. El cristal del p-toluenosulfonato de la forma II tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristal de p-toluenosulfonato de la forma comparativa III
El cristal de la forma comparativa III del p-toluenosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 15. El cristal de p-toluenosulfonato de la forma III así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 15 del ejemplo comparativo 15. Además, el cristal de la forma III del p-toluenosulfonato posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 29, en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. Además, el cristal de la forma III del p-toluenosulfonato posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 30. El cristal del p-toluenosulfonato de la forma III tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristal de maleato
El maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede adoptar la forma cristalina I, II, III o IV.
El cristal de la forma comparativa I del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monomaleato.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristal de maleato de la forma comparativa I
El cristal de la forma I del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 16. El cristal de forma I de maleato así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 16 del ejemplo comparativo 16. Además, el cristal del maleato de la forma I posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 31, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 190ºC. Además, el cristal del maleato de la forma I posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 32. El cristal del maleato de la forma I tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristal de maleato de la forma comparativa II
El cristal de la forma comparativa II del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es un monomaleato.
El cristal de la forma II del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 17. El cristal de maleato de la forma II así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 17 del ejemplo comparativo 17.
En una forma preferida de ejecución de la presente invención, el cristal de la sal según la presente invención es tal que la sal es un monoaducto del ácido maleico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla B-5. Con mayor preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
\newpage
TABLA B-5 Ángulo de difracción (2\theta)
4,33 \pm X
8,70 \pm X
12,19 \pm X
12,70 \pm X
14,72 \pm X
15,88 \pm X
17,36 \pm X
22,70 \pm X
23,06 \pm X
23,22 \pm X
23,55 \pm X
24,06 \pm X
24,63 \pm X
25,65 \pm X
26,06 \pm X
27,20 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal del maleato de la forma II posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 33, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 180ºC. Además, el cristal del maleato de la forma II posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 34. El cristal del maleato de la forma II tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
Cristal de maleato de la forma comparativa III
El cristal de la forma comparativa III del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 18. El cristal de maleato de la forma III así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 18 del ejemplo comparativo 18. Además, el cristal del maleato de la forma III posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 35 en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 110ºC y 190ºC. Además, el cristal del maleato de la forma III posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 36. El cristal del maleato de la forma III tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
Cristal de maleato de la forma comparativa IV
El cristal de la forma comparativa IV del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 19. El cristal de maleato de la forma IV así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la tabla 19 del ejemplo comparativo 19. Además, el cristal del maleato de la forma IV posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 37 en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 130ºC y 180ºC. Además, el cristal del maleato de la forma IV posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 38. El cristal del maleato de la forma IV tiene típicamente las propiedades recién indicadas.
Los resultados del ejemplo de ensayo 1, que se describe a continuación, indican que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, el cristal de la forma I del sulfato, el cristal de la forma I del metanosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato y el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del maleato tienen una estabilidad excelente en condiciones de temperatura elevada (73ºC).
Los resultados del ejemplo de ensayo 2 indican que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, el cristal de la forma I del metanosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del maleato tiene una estabilidad excelente en condiciones de humedad elevada (40ºC, 75% de humedad relativa).
Los resultados del ejemplo de ensayo 3 indican que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, el cristal de la forma I del metanosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato y el cristal de la forma II del maleato tienen una estabilidad excelente frente al estrés físico.
Los resultados del ejemplo de ensayo 4 indican que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del maleato tienen un nivel higroscópico bajo.
Al formular los compuestos farmacéuticos es deseable que se formulen las formas cristalinas específicas, que puedan producir un efecto determinado al tiempo que mantienen las propiedades farmacológicas de los compuestos farmacéuticos, es decir, las formas cristalinas estables frente al estrés térmico y al estrés físico. Son deseables además los compuestos farmacéuticos son estables además en condiciones de humedad elevada y tienen un nivel higroscópico bajo. En especial, en el caso de formulación de preparados farmacéuticos para la administración oral, dado que un cambio físico, como es un cambio de forma cristalina, afecta directamente la absorción de los preparados, es deseable que los cristales tengan un nivel elevado de estabilidad física.
Por lo tanto, en la presente invención, los cristales de las sales según la presente invención son cristales de la forma I del clorhidrato.
Para estos cristales se puede establecer con relativa facilidad una producción industrial que permita un suministro estable de los mismos.
En la presente invención, el cristal de una sal según la presente invención es un cristal de clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. En el cristal de este clorhidrato, la sal es un monoaducto de clorhidrato. El clorhidrato es un aducto de disolvente. El disolvente es el agua. El clorhidrato es un monoaducto de agua. Por lo tanto, el clorhidrato es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico.
En la presente invención, el cristal de una sal según la presente invención es el cristal de la forma I del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. Este cristal de clorhidrato de la forma I tiene todas las propiedades físico-químicas deseables para las preparaciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. El diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal de clorhidrato de la forma I no es similar al de otras formas cristalinas del clorhidrato (por ejemplo, el cristal de la forma II y el cristal de la forma III). Por tanto, se podrá determinar fácilmente la proporción de mezcla de las formas cristalinas. Además, el suspender el cristal de clorhidrato de la forma I en una solución acuosa de metilcelulosa, empleada para una solución de administración a roedores, este cristal no sufre un deterioro que pudiera conducir a la formación de un gel, que no podría administrarse sin dificultades. Por lo tanto, es menos probable que surjan problemas de administración. También en este aspecto es ventajoso el cristal de clorhidrato de la forma I.
Obtención de cristales de sal según la invención Obtención del cristal de clorhidrato
Según la presente invención se proporciona un proceso de obtención de un cristal de clorhidrato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicho proceso consiste en los pasos de: añadir ácido clorhídrico y un disolvente alcohólico y/o agua a una solución de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la solución.
En una forma preferida de ejecución de la presente invención, puede obtenerse el cristal de la forma I y el cristal de la forma II (no acorde con la presente invención) del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea disolviendo la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea en un disolvente aprótico polar en un intervalo de temperaturas comprendido entre 50ºC y el punto de ebullición para obtener una solución, después enfriar la solución con preferencia a temperatura ambiente, añadir ácido clorhídrico y un disolvente alcohólico y/o agua y precipitar los cristales en la solución.
La concentración del ácido clorhídrico se sitúa con preferencia entre 10 N y 14 N, con mayor preferencia en 12 N.
El disolvente aprótico polar es con preferencia la N,N-dimetilformamida o la N,N-dimetilacetamida, con mayor preferencia la N,N-dimetilformamida.
El disolvente alcohólico y/o el agua son con preferencia etanol y agua o 1-propanol.
En una forma de ejecución de la presente invención, se proporciona un proceso para obtener el cristal de la forma I del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido clorhídrico y etanol a una solución de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la solución. En este caso, con mayor preferencia, además del ácido clorhídrico y etanol se añade agua.
Se proporciona un proceso para obtener el cristal de la forma II del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido clorhídrico y 1-propanol a una solución de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la solución.
La cantidad del disolvente orgánico aprótico puede situarse entre 5 y 50 veces (v/p), con preferencia entre 7 y 10 veces (v/p) la cantidad de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Se puede obtener un cristal, en especial un cristal de la forma III del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por ejemplo, 1-butanol, y ácido clorhídrico a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, disolverlos bien y enfriar la solución.
De modo específico, por ejemplo, los cristales de la forma I a la forma III del clorhidrato pueden obtenerse por cualquiera de los métodos descritos en el ejemplo 1 o en los ejemplos comparativos 2 y 3, que se presentan a continuación.
Obtención del cristal de nitrato
El cristal de la forma I o de la forma II del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por ejemplo, metanol, y ácido nítrico a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, agitar la mezcla, filtrar la mezcla agitada, disolver el producto filtrado en un disolvente orgánico y/o agua en condiciones de calentamiento (por ejemplo, a 100ºC), enfriar la solución (por ejemplo, a temperatura ambiente o a 5ºC) y opcionalmente añadir acetato de etilo o similares, para precipitar los cristales.
El disolvente orgánico y/o agua pueden ser, por ejemplo, metanol y agua o N,N-dimetilformamida.
De modo específico, por ejemplo, el cristal de la forma I o forma II del nitrato puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 4 ó 5 que se presenta a continuación.
Obtención del cristal de sulfato
El cristal de la forma I o forma II de sulfato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por ejemplo, metanol, y ácido sulfúrico concentrado a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, agitar la mezcla, filtrar la mezcla agitada, disolver el producto filtrado en un disolvente orgánico y/o agua con calentamiento (por ejemplo, a 140ºC) y enfriar la solución (por ejemplo, a 5ºC), para precipitar los cristales.
El disolvente orgánico y/o agua pueden ser, por ejemplo, acetonitrilo y agua o N,N-dimetilformamida.
De modo específico, por ejemplo, el cristal de la forma I o de la forma II de sulfato puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 6 o 7 que se presenta a continuación.
Obtención de cristales de metanosulfonato
Los cristales de la forma I a la forma V de metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea pueden obtenerse añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por ejemplo, metanol, y ácido metanosulfónico a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, agitar la mezcla, filtrar la mezcla agitada, disolver el producto filtrado en un disolvente orgánico predeterminado con calentamiento (por ejemplo, entre 80 y 100ºC), enfriar la solución (por ejemplo, a temperatura ambiente o a 5ºC) y añadir opcionalmente otro disolvente para precipitar los cristales.
Como disolvente orgánico predeterminado cabe mencionar, por ejemplo, al metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, acetonitrilo y metanol. Como disolvente adicional cabe mencionar, por ejemplo, al acetonitrilo y acetato de etilo.
De modo específico, por ejemplo, los cristales de la forma I a la forma V de metanosulfonato pueden obtenerse por cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos comparativos de 8 a 12, que se presentan a continuación.
Obtención de cristales de p-toluenosulfonato
El cristal (de la forma I a la III) del p-toluenosulfonato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea puede obtenerse disolviendo el p-toluenosulfonato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea en un disolvente orgánico y/o agua con calentamiento (por ejemplo, a 100ºC) para preparar la solución, enfriar la solución (por ejemplo, a temperatura ambiente), añadir opcionalmente agua por goteo y enfriar (por ejemplo, a 5ºC), para precipitar los cristales.
Como disolvente orgánico y/o agua cabe mencionar, por ejemplo, al metanol y agua o a la N,N-dimetilacetamida.
La cantidad del disolvente orgánico y/o agua puede situarse entre 5 y 50 veces (v/p), con preferencia entre 10 y 30 veces (v/p) la cantidad de la de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
El p-toluenosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea empleado para la obtención del cristal de la sal puede obtenerse añadiendo acetonitrilo a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, añadir a la anterior por goteo una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en acetonitrilo y agitar la mezcla. Por consiguiente, el proceso de obtención del cristal de p-toluenosulfonato puede incluir también el paso de obtención del anterior p-toluenosulfonato.
Se proporciona un proceso de obtención de cristales de la forma I del p-toluenosulfonato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido p-toluenosulfónico a un disolvente que contiene la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea disuelta en acetonitrilo para preparar una solución, precipitar los cristales en la solución, disolver los cristales en metanol y agua y precipitar los cristales en la solución, opcionalmente enfriar la solución (por ejemplo, a temperatura ambiente).
Se proporciona un proceso de obtención de cristales de la forma II de p-toluenosulfonato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido p-toluenosulfónico a un disolvente que contiene a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea disuelta en acetonitrilo para preparar una solución, precipitar los cristales en la solución, disolver los cristales en N,N-dimetilformamida para preparar una solución, añadir agua a la solución y precipitar los cristales en la solución, opcionalmente enfriando la solución (por ejemplo, a temperatura ambiente).
De modo específico, por ejemplo, los cristales de la forma I a la forma III de p-toluenosulfonato pueden obtenerse por cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos comparativos de 13 a 15 que se presentan a continuación.
Obtención de cristales de maleato
Pueden obtenerse cristales (de la forma I a la IV) de maleato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea añadiendo un disolvente orgánico y/o agua al maleato de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, disolverlos con calentamiento (por ejemplo, a 100ºC) para preparar una solución, enfriar la solución (por ejemplo, a temperatura ambiente o a 5ºC) y opcionalmente añadir por goteo un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) y enfriar la mezcla (por ejemplo, a temperatura ambiente) para precipitar los cristales.
Como disolvente orgánico y/o agua cabe mencionar, por ejemplo, al metanol y agua, etanol, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida.
El maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea empleado para obtener el cristal de la sal puede obtenerse añadiendo metanol a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, añadir a la anterior por goteo una solución de ácido maleico en metanol y agitar la mezcla. Por consiguiente, el proceso de producción del cristal de maleato puede incluir también el paso de obtención del maleato anterior.
Se proporciona un proceso de obtención del anterior cristal de la forma II de maleato, dicho proceso consta de los pasos de: añadir metanol a la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, añadir a la anterior por goteo una solución de ácido maleico en metanol, agitar la mezcla para obtener el maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea y disolver el maleato en un disolvente orgánico y/o agua y enfriar la solución para precipitar los cristales. En este proceso se emplea con preferencia como disolvente orgánico y/o agua el etanol.
De modo específico, por ejemplo, los cristales de la forma I a la IV de maleato pueden obtenerse por cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos comparativos de 16 a 19, que se presentan a continuación.
Uso de las formas cristalinas de las sales según la invención y composición farmacéutica
La N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea tiene actividad inhibidora del crecimiento tumoral "in vivo" (ejemplos de ensayo farmacológico 2, 3 y 4 del documento WO 02/88110). Además, este compuesto inhibe "in vitro" la actividad de autofosforilación en las regiones intracelulares KDR humanas, provocada por la estimulación de las células NIH3T3, que puede expresar de modo estable al KDR humano, con VEGF (vascular endothelial growth factor) (ejemplo de ensayo farmacológico 1 del WO 02/88110). La fijación del VEGF sobre el KDR, que está presente como receptor de VEGF en las membranas celulares, produce la activación de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) y similares por autofosforilación de las regiones intracelulares de KDR por acción de la tirosina-quinasa (Shibuya, M., Ito, N., Claesson-Welsh, L., en: Curr. Topics Microbiol. Immunol. 237, 59-83, 1999; Abedi, H. y Zachary, I., J. Biol. Chem. 272, 15442-15451, 1997). Se sabe que la activación de la MAPK desempeña un papel importante en el crecimiento de las células endoteliales vasculares en caso de angiogénesis (Merenmies, J. y col., Cell Growth & Differ., 83-10, 1997; y Ferrara, N. y Davis-Smyth, T., Endocr. Rev. 18, 4-25, 1997). Por tanto, el compuesto anterior tiene actividad inhibidora de la angiogénesis. Se sabe que la angiogénesis en los sitios patológicos se desarrolla principalmente en enfermedades del tipo tumor, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y metástasis de tumores sólidos (Folkman, J., Nature Med. 1, 27-31, 1995; Bicknell, R., Harris, A.L., Curr. Opin. Oncol. 8, 60-65, 1996).
Por tanto, la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea es eficaz para la terapia de tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y similares (véase la solicitud PCT (PCT/JP02/04279, WO02/88110)). Los consiguiente, los cristales de las sales de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea son eficaces para la terapia de tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi, exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad, metástasis de tumores sólidos y similares. Además, los cristales de las sales según la presente invención son útiles como principios activos farmacéuticos para la administración oral.
Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un cristal de una sal de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica según la presente invención puede utilizarse para la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad. Además, la composición farmacéutica según la presente invención puede utilizarse para la profilaxis de metástasis o a terapia de tumores sólidos. La composición farmacéutica según la presente invención se administra con preferencia por vía oral.
En otra forma de ejecución de la presente invención, se proporciona el uso del cristal según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad, dicho método consiste en el paso de administrar una cantidad eficaz del cristal de una sal según la presente invención a un paciente mamífero (por ejemplo, un ser humano o un animal no humano).
En otra forma de ejecución de la presente invención, se proporciona el uso del cristal según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a la profilaxis de metástasis o a la terapia de un tumor sólido, que consiste en el paso de administrar una cantidad eficaz del cristal de una sal según la presente invención a un paciente mamífero (por ejemplo, un ser humano o un animal no humano).
El cristal de una sal de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea según la presente invención puede administrarse a pacientes mamíferos por vía oral o parenteral (por ejemplo, por administración rectal o administración percutánea). Por tanto, la composición farmacéutica que contiene el compuesto cristalino según la presente invención como ingrediente activo se formula en formas de dosificación apropiadas, en función de la vía de administración pretendida.
De modo específico, las preparaciones orales incluyen a las tabletas, cápsulas, polvos, gránulos y suspensiones y las preparaciones parenterales incluyen a los supositorios, cintas y ungüentos.
Las diversas preparaciones pueden fabricarse por métodos convencionales, por ejemplo, con vehículos farmacéuticamente aceptables, es decir, excipientes empleados habitualmente, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, a la lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbita y celulosa cristalina. Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, al almidón, alginato sódico, gelatina en polvo, carbonato cálcico, citrato cálcico y dextrina. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, a la dimetilcelulosa, al polivinil-alcohol, el éter de polivinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa y polivinil-pirrolidona. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, al talco, estearato magnésico, polietilenglicol y aceites vegetales hidrogenados.
El contenido de compuesto cristalino según la presente invención dentro de la composición farmacéutica según la presente invención puede variar en función de la forma de dosificación. Sin embargo, este contenido se sitúa en general entre el 0,5 y el 50% en peso, con preferencia entre el 1 y el 20% en peso, porcentaje referido al peso total de la composición.
La dosis puede determinarse de modo apropiado tomando en consideración por ejemplo la edad, el peso, el sexo, la diferencia de enfermedades y la severidad del estado patológico de los pacientes individuales, por ejemplo, dentro del intervalo de 0,1 a 100 mg/kg (de peso corporal), con preferencia de de 1 a 50 mg/kg, en términos de cantidad de ingrediente activo. Esta dosis se administra una vez al día o dividirse en varias subdosis que se tomarán en varias veces al día.
El cristal de una sal según la presente invención puede administrarse en combinación con otro medicamento. En este caso, el cristal de una sal según la presente invención puede administrarse de manera simultánea con o después o antes de la administración de otro medicamento. Por ejemplo, cuando la enfermedad a tratar es un tumor maligno, el tumor puede hacerse desaparecer de modo eficaz administrando en primer lugar el compuesto según la presente invención para causar la regresión del tumor y después administrar un agente carcinostático. El tipo y los intervalos de administración del agente carcinostático pueden determinarse, por ejemplo, en función del tipo de cáncer y del estado de salud del paciente. Esto se aplica a enfermedades diferentes del tumor maligno.
Además, se proporciona un método terapéutico que consiste en el paso de poner el cristal de una sal según la presente invención en contacto con tejidos causantes de enfermedades (por ejemplo, tejidos tumorales, tejidos de retinopatía o tejidos de reumatismo). El compuesto cristalino según la presente invención puede ponerse en contacto con tejidos causantes de enfermedades, por ejemplo, por administración general (por ejemplo, administración oral) o por administración local (por ejemplo, administración percutánea).
Se proporciona un método para la inhibición de la angiogénesis de un vaso sanguíneo diana, que consiste en el paso de poner en contacto una cantidad eficaz del cristal según la presente invención con las células endoteliales vasculares de dicho vaso sanguíneo diana.
En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona el uso del cristal según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad.
En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona el uso del cristal según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a la profilaxis de las metástasis o a la terapia de los tumores sólidos.
Ejemplos
La presente invención es se ilustra además con los ejemplos siguientes, que no deberán tomarse como limitación de la invención.
Ejemplo de obtención
Obtención de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1) Paso de nitración
1
Se disuelve la 3,4-dimetoxiacetofenona (1500 g) en ácido nítrico del 17% (1400 g) entre 5 y 10ºC para preparar una solución, que después se añade lentamente, por goteo, sobre una solución mixta, que contiene ácido nítrico del 67% (8430 g) y nitrito sódico (18 g) entre 5 y 10ºC durante un período de 2 a 3 h. Una vez finalizada la adición por goteo, se agita la solución reaccionante entre 5 y 10ºC durante un tiempo de 1 a 2 h. Se añade agua fría (7,5 l) y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la solución reaccionante y se lava con agua (30 l). Se vierte el producto filtrado sobre agua (7,5 l), se neutraliza la mezcla con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se filtra y se lava con agua (7 l). Se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la 3,4-dimetoxi-6-nitroacetofenona (2164 g, rendimiento: 87,9%).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}/ppm); \delta = 2,50 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
(2) Paso de reducción
2
Se añaden el metanol (5,4 l), ácido acético (433 g) y paladio al 5% sobre carbón (162 g) a la 3,4-dimetoxi-6-nitroacetofenona (1082 g) y se agita la mezcla con una presión de hidrógeno gas de 2 kg/cm^{2} a 40ºC durante 8 h. Se filtra la solución reaccionante y se lava con metanol (1 l). Se neutraliza el líquido filtrado con una solución acuosa de hidróxido sódico y se concentra a presión reducida. Se añade agua (10 l) al residuo de la concentración y se agita la mezcla durante una noche, se filtra y se lava con agua (7 l). Se añade tolueno (4 l) al producto filtrado, se calienta la mezcla a 80ºC y se agita durante 1 h. Se decanta la solución reaccionante mientras está caliente y se concentra el residuo a presión reducida. Se filtra el residuo, se lava con tolueno (300 ml) y se seca a presión reducida, obteniéndose la 2-amino-4,5-dimetoxiacetofenona (576 g, rendimiento: 61,4%).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}/ppm); \delta = 2,56 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
(3) Paso de ciclación
3
Se añaden el tetrahidrofurano (THF) (5,3 l) y metóxido sódico (313 g) a la 2-amino-4,5-dimetoxiacetofenona (337 g) y se agita la mezcla a 20ºC durante 30 min. Se añade formiato de etilo (858 g) a la solución reaccionante a 0ºC y se agita la mezcla a 20ºC durante una h. Se le añade agua (480 ml) a 0ºC y se neutraliza la mezcla con ácido clorhídrico 1 N. Se recoge el precipitado formado por filtración y se suspende el producto filtrado en agua (2 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la 6,7-dimetoxi-4-quinolona (352 g, rendimiento: 81,5%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,94 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,76 (d, 1H).
(4) Paso de cloración
4
Se añaden el tolueno (3 l) y oxicloruro de fósforo (1300 g) a la 6,7-dimetoxi-4-quinolona (1056 g) y se calienta la mezcla a reflujo con agitación durante una h. Se neutraliza la solución reaccionante con una solución acuosa de hidróxido sódico a 0ºC. Se recoge el precipitado formado por filtración y se suspende en agua (10 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (928 g, rendimiento: 87,6%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
(5) Paso de introducción del resto fenol 
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5 
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Se añade el 4-amino-3-clorofenol-HCl (990 g) a la N,N-dimetilacetamida (6,6 l). Se les añade a 0ºC el t-butóxido potásico (1452 g) y se agita la mezcla a 20ºC durante 30 min. Se añade la 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (825 g) a la solución reaccionante y se agita la mezcla a 115ºC durante 5 h. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente, se le añaden agua (8,3 l) y metanol (8,3 l) y se agita la mezcla durante 2 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se suspende el producto filtrado en agua (8,3 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la 4-[(4-amino-3-clorofenol)oxi]-6,7-dimetoxiquinolina (852 g, rendimiento: 69,9%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
(6) Paso de conversión en el compuesto urea 
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6 
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Se añade por goteo a 0ºC el clorocarbonato de fenilo (601 g) al 3-amino-5-metilisoxazol (377 g), piridina (1215 g) y N,N-dimetilacetamida (4 l) y se agita la mezcla a 20ºC durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade la 4-[(4-amino-3-clorofenol)oxi]-6,7-dimetoxiquinolina (847 g) y se agita la mezcla a 80ºC durante 5 h. Se enfría la solución reaccionante a 5ºC. A continuación se le añaden metanol (8,5 l) y agua (8,5 l) y se neutraliza la mezcla con una solución acuosa de hidróxido sódico. Se recoge el precipitado formado por filtración y se suspende el producto filtrado en agua (8,5 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1002 g, rendimiento: 86,1%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).
Obtención del cristal y medición de sus propiedades
Se obtienen los cristales a partir de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, obtenida en el método de obtención recién descrito, del modo que se describe en los ejemplos que se presentan a continuación y se miden las propiedades de los cristales con arreglo a los métodos de medición de 1 a 4.
Método de medición 1
Difractometría de rayos X del material en polvo
Los diagramas de difracción de rayos X de los cristales se registran utilizando la radiación Cu-K\alpha (40 kV, 40 mA, \lambda = 1,541 angstroms) en un aparato de difracción de rayos X para material en polvo (X-ray diffraction RINT DMAX-2000, fabricado por Rigaku Industrial Corporation) (velocidad de escaneo: 5 grados/min, intervalo escaneado: de 5,000 a 40,000 grados, filtro: K\beta). En base a los diagramas de difracción de rayos X del material en polvo que se obtienen, se determinan las posiciones de los picos y la intensidad relativa (%) de los picos que poseen una intensidad relativa superior al 20%.
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Método de medición 2
Calorimetría de escaneo diferencial
Se efectúa la calorimetría de escaneo diferencial con un analizador de escaneo diferencia con compensación de entrada (Pyris 1, fabricado por PERKIN ELMER).
Se envasa en primer lugar una muestra en un recipiente portamuestras de aluminio, que se coloca en el horno de calentamiento (lado de la muestra) del analizador. Un recipiente portamuestras de aluminio vacío se utiliza como referencia y se coloca en el horno de calentamiento (lado de la referencia). Se calienta el horno con arreglo a un programa predeterminado de control de temperatura y se mide y registra en continuo el cambio en la cantidad de calor que pueda atribuirse al cambio de la temperatura. Durante la medición se introduce nitrógeno seco en el horno con un caudal constante. En base a los diagramas de calorimetría de escaneo diferencial que se registran se analizan de cada cristal los picos exotérmicos/endotérmicos que presenta.
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Método de medición 3
Termogravimetría
Se efectúa la termogravimetría de los cristales en un analizador termogravimétrico (termoequilibrio: de tipo de pendiente) (TGA7, fabricado por PERKIN ELMER).
En primer lugar se envasa la muestra en un recipiente portamuestras de platino que se introduce en el analizador en una posición predeterminada. Se calienta el horno mediante un programa predeterminado de control de temperatura y se mide y se registra en continuo en el analizador el cambio de peso de la muestra que pueda atribuirse a un cambio de temperatura. Se determina el valor relativo (%) del cambio de peso atribuible al calentamiento con respecto al peso que tenía la muestra empleada en forma de curva masa-tiempo, a partir de ella se obtiene un diagrama termogravimétrico.
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Método de medición 4
Contenido de agua
Para medir el contenido de agua de los cristales se recurre a la valoración coulombimétrica aplicando el método de Karl Fischer (Farmacopea Japonesa).
Obtención de cristales de sal de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea 
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Ejemplo 1 Obtención del cristal de clorhidrato de la forma I
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1000 g) obtenida con arreglo al ejemplo de obtención a la N,N-dimetilformamida (7 l) y se disuelve completamente en ella a 60ºC. Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente, se le añaden ácido clorhídrico 12 N (202 ml), etanol (28 l) y agua (2,8 l) y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Después de confirmarse la precipitación de los cristales, se agita la solución a 5ºC durante una noche. Se recoge el precipitado formado por filtración y se suspende el producto filtrado en etanol (5 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose cristales de la forma I del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (836 g, rendimiento: 74,7%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 1 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 1 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. La fig. 2 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 1 
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100 
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Ejemplo comparativo 2
Obtención del cristal de clorhidrato de la forma II
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2 g), obtenida en el ejemplo de obtención, a la N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC y se disuelve completamente en ella. Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente y se le añade ácido clorhídrico 12 N (202 ml), después se agita durante una h. Se calienta la solución reaccionante a 80ºC, se le añade a 80ºC el 1-propanol (60 ml) y se agita la mezcla a 80ºC. Después de confirmarse la precipitación de los cristales, se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,81 g, rendimiento: 83,8%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 2 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 3 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. La fig. 4 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 2 
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102 
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Ejemplo comparativo 3
Obtención de cristales de clorhidrato de la forma III
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2 g), obtenida en el ejemplo de obtención, al 1-butanol (120 ml), se les añade ácido clorhídrico 12 N (202 ml) y se agita la mezcla durante una h. Se calienta la solución reaccionante a reflujo con agitación. Una vez se ha confirmado que la disolución es completa, se enfría la solución a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose cristales de la forma III del clorhidrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,81 g, rendimiento: 84,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 3 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 5 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a temperaturas en torno a 160ºC y 220ºC. La fig. 6 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 3 
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103 
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Ejemplo comparativo 4
Obtención de cristales de nitrato de la forma I
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (40 ml), se les añade por goteo el ácido nítrico del 70% (1,2 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en metanol (200 ml) y agua (100 ml) a reflujo para disolver el polvo por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g, rendimiento:
88,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 4 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 7 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. La fig. 8 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 4 
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104 
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Ejemplo comparativo 5
Obtención de cristal de nitrato de forma II
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (40 ml), se les añade por goteo el ácido nítrico del 70% (1,2 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo resultante en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 100ºC para disolver el polvo por completo. Se enfría la solución a temperatura ambiente, se le añade por goteo el acetato de etilo (20 ml) y se agita la mezcla a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del nitrato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g, rendimiento: 91,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 5 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 9 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC y un pico exotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. La fig. 10 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
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TABLA 5 
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105 
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Ejemplo comparativo 6
Obtención del cristal de sulfato de la forma I
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (53 ml), se les añade por goteo ácido sulfúrico concentrado (concentración: 98%) (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en acetonitrilo (200 ml) y agua (40 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del sulfato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,9 g, rendimiento: 78,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 6 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 11 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 200ºC. La fig. 12 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 6 
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107 
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Ejemplo comparativo 7
Obtención del cristal de sulfato de la forma II
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (53 ml), se les añade por goteo ácido sulfúrico concentrado (concentración: 98%) (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 140ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del sulfato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,0 g, rendimiento: 41,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 7 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 13 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 180ºC. La fig. 14 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 7 
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108 
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Ejemplo comparativo 8
Obtención del cristal de metanosulfonato de la forma I
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilacetamida (10 ml) a 80ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a temperatura ambiente, se le añade por goteo el acetonitrilo (30 ml) y se enfría la mezcla a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,7 g, rendimiento: 69,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 8 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 15 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 210ºC. La fig. 16 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
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TABLA 8 
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Ejemplo comparativo 9
Obtención del cristal de la forma II de metanosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en etanol (120 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,9 g, rendimiento: 80,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 9 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 17 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC. La fig. 18 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
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TABLA 9 
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112 
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Ejemplo comparativo 10
Obtención del cristal de la forma III de metanosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a 5ºC y se agita la mezcla a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma III del metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,5 g, rendimiento: 61,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 10 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 19 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC. La fig. 20 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 10 
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113 
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Ejemplo comparativo 11
Obtención del cristal de la forma IV de metanosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en acetonitrilo (40 ml) y metanol (10 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita la mezcla a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma IV del metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,5 g, rendimiento: 62,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 11 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 21 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a temperaturas en torno a 120ºC, 160ºC y 240ºC. La fig. 22 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 11
115
Ejemplo comparativo 12
Obtención del cristal de forma V de metanosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a temperatura ambiente. Se añade por goteo el acetato de etilo (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma V del metanosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g, rendimiento: 82,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 12 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 23 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 160ºC. La fig. 24 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 12
116
117 
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Ejemplo comparativo 13
Obtención del cristal de la forma I de p-toluenosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al acetonitrilo (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g) en acetonitrilo (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en metanol (70 ml) y agua (40 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del p-toluenosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,3 g, rendimiento: 84,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 13 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 25 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC. La fig. 26 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 13
118 
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Ejemplo comparativo 14
Obtención del cristal de la forma II de p-toluenosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al acetonitrilo (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g) en acetonitrilo (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilacetamida (10 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se le añade por goteo agua (10 ml). Se enfría la mezcla a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,3 g, rendimiento: 84,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 14 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 27 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC. La fig. 28 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
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TABLA 14
120 
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Ejemplo comparativo 15
Obtención del cristal de la forma III de p-toluenosulfonato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al acetonitrilo (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g) en acetonitrilo (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en metanol (160 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del p-toluenosulfonato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g, rendimiento: 74,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 15 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 29 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. La fig. 30 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
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TABLA 15
122
123 
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Ejemplo comparativo 16
Obtención del cristal de la forma I de maleato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en metanol (100 ml) y agua (50 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,7 g, rendimiento: 68,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,19 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,18
(s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 16 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 31 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 190ºC. La fig. 32 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 16 
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124 
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Ejemplo comparativo 17
Obtención del cristal de la forma II de maleato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en etanol (300 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,9 g, rendimiento: 76,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 17 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 33 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una temperatura en torno a 180ºC. La fig. 34 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 17
126 
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Ejemplo comparativo 18
Obtención del cristal de la forma III de maleato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma III del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,6 g, rendimiento: 65,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 18 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 35 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a temperaturas en torno a 110ºC y 190ºC. La fig. 36 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 18
127 
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Ejemplo comparativo 19
Obtención del cristal de la forma IV de maleato
Se añade la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilacetamida (10 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a temperatura ambiente. Se añade por goteo el acetato de etilo (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma IV del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea (1,9 g, rendimiento: 75,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 19 se recogen las posiciones e intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 37 es una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a temperaturas en torno a 130ºC y 180ºC. La fig. 38 es un diagrama termogravimétrico del cristal.
TABLA 19
129
Ejemplo de ensayo 1
Estabilidad del cristal en calentamiento (73ºC)
Se almacenan a 73ºC durante 2 semanas los cristales de clorhidrato de las formas de I a III, el cristal de nitrato de la forma I, los cristales de sulfato de las formas I y II, el cristal de metanosulfonato de la forma I, los cristales de p-toluenosulfonato de las formas I y II y los cristales de maleato de las formas I y II de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. Al término del período de 2 semanas se registra para cada uno de los cristales un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo con arreglo al método 1 para evaluar la estabilidad de cada cristal a temperatura elevada (73ºC).
Los resultados se recogen en las tablas 20 y 21.
En el caso del clorhidrato, el cristal de la forma III se convierte en el cristal de la forma II (ver tabla 20) y para el caso del sulfato, el cristal de la forma II se convierte en una nueva forma cristalina (ver tabla 21). En el caso de los demás cristales no se observan cambios, lo cual indica que estos cristales son estables a temperatura elevada.
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TABLA 20 
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131
TABLA 21 
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132 
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Ejemplo de ensayo 2
Estabilidad del cristal a la humedad elevada (40ºC, 75% de humedad relativa)
Se almacenan a 40ºC y un 75% de humedad relativa durante 2 semanas los cristales de las formas de I a III del clorhidrato, el cristal de la forma I de nitrato, los cristales de las formas I y II de sulfato, el cristal de la forma I de metanosulfonato, los cristales de las formas I y II de p-toluenosulfonato y los cristales de las formas I y II de maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. Al término del período de 2 semanas se registra para cada uno de los cristales un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo con arreglo al método 1 para evaluar la estabilidad de cada cristal a la humedad elevada (40ºC, 75% de humedad relativa).
Los resultados se recogen en las tablas de 22 a 24.
Para el caso del clorhidrato, el cristal de la forma III se convierte en el cristal de la forma I (ver tabla 22) y para el caso del sulfato, el cristal de la forma I se convierte en una mezcla del cristal de la forma I y una nueva forma cristalina (ver tabla 23) y el cristal de la forma II se convierte en una nueva forma cristalina (ver tabla 24). En el caso de los demás cristales no se observan cambios, lo cual indica que estos cristales son estables a una humedad elevada.
TABLA 22 
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134
TABLA 23 
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TABLA 24 
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Ejemplo de ensayo 3
Estabilidad del cristal al estrés físico
Se muelen en un mortero los cristales de cada una de las formas de I a III del clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, los cristales de las formas I y II del sulfato, el cristal de la forma I del metanosulfonato, los cristales de las formas I y II del p-toluenosulfonato y los cristales de las formas I y II del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. Para moler cada cristal en el mortero, se toma una muestra de 1 mg de cada cristal que se coloca y muele en un mortero de ágata o de porcelana. Se registra un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo con arreglo al método 1 de cada muestra, antes y después de la molienda, para evaluar la estabilidad del cristal al estrés físico.
Los resultados se recogen en las tablas de 25 a 28.
En el cristal del clorhidrato de la forma III (tabla 25), el cristal de la forma I de sulfato (tabla 26), el cristal de la forma II de sulfato (tabla 27) y el cristal de forma I de maleato (tabla 28), se observa una disminución de la intensidad del pico en la difracción de rayos X del material en polvo. Los demás cristales permanecen invariables, lo cual indica que estos cristales también son estables al estrés físico.
TABLA 25
138 
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TABLA 26
139
TABLA 27
141
TABLA 28 
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142 
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Ejemplo de ensayo 4
Carácter higroscópico de los cristales
Se almacenan a 40ºC y un 75% de humedad relativa durante 2 semanas los cristales de las formas de I a III del clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, los cristales de las formas I y II del sulfato, el cristal de la forma I del metanosulfonato, los cristales de las formas I y II del p-toluenosulfonato y los cristales de las formas I y II del maleato de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea. Antes y después del almacenaje se mide el peso de cada cristal para determinar la diferencia de peso del mismo antes y después del almacenaje. Se evalúa el carácter higroscópico de cada cristal en base al cambio de peso que experimenta.
Los resultados se recogen en la tabla 29.
Se observa un carácter higroscópico débil en cada uno de los cristales de las formas I y II del clorhidrato, los cristales de la forma I y II del p-toluenosulfonato y los cristales de la forma I y II del maleato. En cambio, se encuentra un carácter muy higroscópico en cada uno de los siguientes: el cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, el cristal de la forma I del sulfato y el cristal de la forma I del metanosulfonato.
TABLA 29
7

Claims (21)

1. Un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene picos de intensidad relativa superior al 10% por lo menos en los siguientes ángulos de difracción (2\theta):
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TABLA A-1
Ángulo de difracción (2\theta)
11,47 \pm X
22,59 \pm X
23,02 \pm X
26,27 \pm X
26,63 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el diagrama de difracción de rayos X de los cristales se registra empleando una radiación Cu-K\alpha (\lambda = 1,541 angstroms).
2. El cristal según la reivindicación 1, en el que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción (2\theta) es superior al 15%.
3. El cristal según la reivindicación 1, en el que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción (2\theta) es superior al 20%.
4. El cristal según la reivindicación 1, en el que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción (2\theta) es superior al 25%.
5. El cristal según la reivindicación 1, en el que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción (2\theta) es superior al 30%.
6. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que X tiene un valor de 0 a 0,10.
7. El cristal según la reivindicación 1, en el que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene picos de intensidad relativa superior al 10% por lo menos en los siguientes ángulos de difracción (2\theta):
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B-1
Ángulo de difracción (2\theta)
8,76 \pm X
11,47 \pm X
15,28 \pm X
17,16 \pm X
17,53 \pm X
18,80 \pm X
20,02 \pm X
22,59 \pm X
TABLA B-1 (continuación)
23,02 \pm X
25,32 \pm X
25,43 \pm X
26,27 \pm X
26,63 \pm X
27,00 \pm X
28,57 \pm X
en la que X es un valor de 0 a 0,20,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el diagrama de difracción de rayos X de los cristales se registra empleando una radiación Cu-K\alpha (\lambda = 1,541 angstroms).
8. El cristal según la reivindicación 7, en el que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción (2\theta) es superior al 15%.
9. El cristal según la reivindicación 7, en el que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción (2\theta) es superior al 20%.
10. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 9, en el que X tiene un valor de 0 a 0,10.
11. El cristal según la reivindicación 1, en el que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene los siguientes ángulos de difracción (2\theta) e intensidades relativas:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
143
144
en la que el diagrama de difracción de rayos X de los cristales se registra empleando una radiación Cu-K\alpha (\lambda = 1,541 angstroms).
12. Un proceso para la obtención de un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea, dicho proceso consta de los pasos de:
añadir ácido clorhídrico y etanol a una solución de N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la solución.
13. El proceso según la reivindicación 12, en el que, además de ácido clorhídrico y etanol, se añade también agua.
14. El proceso según la reivindicación 12 ó 13, en el que dicho disolvente aprótico polar es la N,N-dimetilformamida o la N,N-dimetilacetamida.
15. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 14, en el que dicho ácido clorhídrico tiene una concentración de 10 a 14 N.
16. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 15, en el que dicho cristal es un cristal según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.
17. Una composición farmacéutica que contiene el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, para usar en la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, para usar en la profilaxis de metástasis o en la terapia de tumores sólidos.
20. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones de 17 a 19, que se administra por vía oral.
21. El uso del cristal según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, para la fabricación de un producto farmacéutico destinado al uso en la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad, o
para la fabricación de un producto farmacéutico destinado al uso en la profilaxis de la metástasis o en la terapia de tumores sólidos, o
destinado al uso en la inhibición de la angiogénesis de un vaso sanguíneo diana.
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