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JP2022527279A - キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用 - Google Patents

キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用 Download PDF

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JP2022527279A
JP2022527279A JP2021557381A JP2021557381A JP2022527279A JP 2022527279 A JP2022527279 A JP 2022527279A JP 2021557381 A JP2021557381 A JP 2021557381A JP 2021557381 A JP2021557381 A JP 2021557381A JP 2022527279 A JP2022527279 A JP 2022527279A
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halo
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イーモン コーマー，
ケネス ダンカン，
アレクシス ココザキ，
ジョン キャンベル，
ダレン ハービー，
マイケル マンチホフ，
Original Assignee
エピザイム，インコーポレイティド
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Publication date
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Abstract

本開示は、新規の化合物、化合物を含む組成物及びその使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／８２５，５０７号明細書、及び２０１９年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９５２，５９９号明細書の利益を主張し、それらの各々は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
癌などの増殖性障害の治療のために改善された治療法を開発する必要がある。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022527279000001
 の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ６であり；
環Ａは、単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、５員Ｎ含有ヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され；
Ｒ１ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ１ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、及びＰ（Ｏ）（Ｒ４ａ）２から選択され；
Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びＰ（Ｏ）（Ｒ７ａ）２から選択されるか、又は２つのＲ４ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル若しくはカルボシクリルであるか、又は２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒に４～７員環を形成し、これは、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ６は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－ＯＲ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－ＳＲ６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ａ）２から選択され；
Ｒ６ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか；又は２つのＲ６ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；且つ
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２から独立に選択される１個又は複数個の置換基により置換されており；且つ
Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々任意選択で、Ｒ７ａ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－ＳＲ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により置換されており；且つ
Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
また、本明細書に記載される化合物と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も本開示に提供される。
本開示はまた、それを必要とする対象の増殖性障害（例えば、癌）を治療する方法も提供し、これは、治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与するステップを含む。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容される塩は、増殖性障害、例えば癌を治療する上で有用な活性を有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ３００阻害剤（若しくはアンタゴニスト）である。
一実施形態では、本開示は、中性化合物又はその薬学的に許容される塩として本明細書に記載される、開示の化合物のいずれか１つを提供する。
本開示の化合物は、上に概要を記載したものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種ごとにさらに詳しく説明する。本明細書で使用される場合、別に指示のない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学・物理学ハンドブック、第７５版（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ）に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、それらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全飽和分岐又は非分岐炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１～６個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキルは、６～２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はｎ－へキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、直鎖又は分岐のいずれであってもよく、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和炭化水素を指す。２～６個の炭素原子を含むアルケニル基が好ましいであろう。アルケニル基は、１、２若しくは３つ又はそれ以上の炭素－炭素二重結合を含み得る。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソ－プロペニル、ｎ－ブト－２－エニル、ｎ－へクス－３－エニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、直鎖又は分岐のいずれであってもよく、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和炭化水素を指す。２～６個の炭素原子を含むアルキニル基が好ましいであろう。アルキニル基は、１、２若しくは３つ又はそれ以上の炭素－炭素三重結合を含み得る。アルケニル基の例としては、エチニル、ｎ－プロピニル、ｎ－ブト－２－イニル、ｎ－へクス－３－イニルなどが挙げられる。
１つの基の炭素原子の数は、本明細書では、接頭辞「Ｃｘ～ｘｘ」により明示され、ここで、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される「アルコキシ」は、アルキル－Ｏ－を指し、ここで、アルキルは、本明細書で上に定義されている。アルコキシの例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、へキシルオキシなどが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、飽和又は不飽和、単環式若しくは二環式（例えば、融合、架橋若しくはスピロ環系）環系を指し、これは、３～１１環員、又はとりわけ３～１０環員、３～８環員、３～７環員、３～６環員、４～６環員、５～７環員、５～６環員、若しくは４～７環員を有し、それらの少なくとも１つはヘテロ原子であり、それらの最大４つ（例えば、１、２、３、若しくは４つ）は、ヘテロ原子であってよく、ここで、ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは、酸化されたもの（例えば、Ｃ（Ｏ））であってもよく、Ｎは、酸化されたもの（例えば、Ｎ（Ｏ））又は四級化されたのものであってもよく、Ｓは、任意選択でスルホキシド及びスルホンに酸化されていてもよい。不飽和複素環には、ヘテロアリール環がある。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、芳香族５若しくは６員単環系又は９若しくは１０員二環系を指し、ここで、Ｎは、酸化されたもの（例えば、Ｎ（Ｏ））又は四級化されたのものであってもよく、Ｓは、任意選択でスルホキシド及びスルホンに酸化されていてもよい。ヘテロアリールの例として、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル（又はチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアザゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、プリン、及びプテリジンが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリールは、芳香族５又は６員単環系である。５又は６員ヘテロアリールの例として、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル（若しくはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「５員Ｎ含有ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素環原子を有する５員ヘテロアリールである。一実施形態では、５員Ｎ含有ヘテロアリールは、窒素以外の１個若しくは複数個のヘテロ原子を含有してもよく、窒素以外のヘテロ原子は、独立して、Ｏ及びＳから選択される。５員Ｎ含有ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、オキサジアゾリル、及びイソキサゾールが挙げられる。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～７員飽和単環若しくは４～６員飽和単環又は５～７員飽和単環又は９～１１員若しくは９～１０員飽和若しくは部分飽和二環である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～７員飽和単環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、９～１０員飽和二環であり、ここで、環の一方は、芳香族であり、他方は非芳香族である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合されていてもよい。ヘテロシクリルの例として、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソリアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニルが挙げられる。
用語「融合環系」は、本明細書で使用される場合、各々が独立して、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択される２つの環を有する環系であり、これらの２つの環は、２つの隣接する環原子を共有する。融合環系は、９～１２の環員を有し得る。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和４～７員単環式ヘテロシクリルである。飽和４～７員単環式複素環系の例として、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチイニル、アゼパニル、ジアゼパニルが挙げられる。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、インドール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、トリアゾール、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ－インダゾール、１，４－ジアゼパン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ピラゾール、アゼチジン、ピロリジン又はモルホリンである。
本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」は、３～１２、３～７、３～５、３～６、４～６、若しくは５～７個の炭素原子の飽和又は不飽和単環式若しくは二環式炭化水素基を指す。用語「カルボシクリル」は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。用語「シクロアルキル」は、３～７個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は５～７個の炭素原子の完全飽和単環式若しくは二環式若しくはスピロ環炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロプロペンチル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、又は２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。一実施形態では、カルボシクリルは、４～６員単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３～５シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。一実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ４～６シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルである。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、又はそれ以上の炭素原子によって形成され得る。アリール基は、任意選択で置換されていてもよい。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、本開示の化合物は、記載される場合、「任意選択で置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択で」が先に置かれているか否かにかかわらず、指定部分の１個又は複数個の水素が、好適な置換基により置換されていることを意味する。別に指示のない限り、「任意選択で置換された」基は、基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有してよく、いずれか所与の構造における２つ以上の位置が、記載された群から選択される２個以上の置換基により置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じでも、又は異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「１個又は複数個の置換基」は、指定部分の１個、２個、３個、４個以上の水素が、好適な置換基により置換されることを指す。本開示により考慮される置換基の組合せは、好ましくは、安定した、又は化学的に実現可能な化合物の形成を達成するものである。用語「安定した」は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、並びに特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的の１つ若しくは複数のための使用を可能にする条件に付されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子に対する好適な置換基は、独立して、ハロゲン；－ＣＮ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ〇、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ〇、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２、－Ｎ（Ｒ〇）２、－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇、－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）２Ｒ〇、－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２、－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇、－ＯＲ〇、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇、－（ＣＨ２）０～４Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ〇；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ〇、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ〇）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ〇；Ｒ〇で置換されていてもよい、－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ〇で置換されていてもよい、－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ〇で置換されていてもよい、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ〇で置換されていてもよい、－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ〇 ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇 ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｐ（Ｏ）Ｒ〇 ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ〇 ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；ＳｉＲ〇 ３；－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２；又は－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２であり、ここで、各Ｒ〇は、以下に定義される通りに置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は窒素、酸素若しくはイオウから独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分飽和、若しくはアリール環であるか、或いは、前述の定義にもかかわらず、Ｒ〇が２つ独立に存在する場合、それらの介在原子と一緒に、以下に定義される通り置換されていてもよい、窒素、酸素若しくはイオウから独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和、又はアリール単環若しくは二環を形成する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に好適であり、且つ妥当なベネフィット／リスク比と相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野では周知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１－１９に薬学的に許容される塩を詳しく記載している。
本明細書に提供される化合物が、安定した無毒性酸又は塩基塩を形成するのに十分塩基性又は酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製及び投与は適切となり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と一緒に形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、又はα－グリセロリン酸塩である。また、無機塩を形成することもでき、そのような塩の例として、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、当技術分野では公知の標準的手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アミンを好適な酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることにより、取得することができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム若しくはリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基からの塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウム塩を含み得る。有機塩基から得られる塩としては、限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアズキセルブミン（ａｚｘｅｒｖｍｉｎｅ）、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミンなどの一級、二級若しくは三級アミン、又は混合ジ－及びトリ－アミンの塩を挙げることができ、ここで、アミン上の置換基の少なくとも２つは異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキルなどであり得る。また、２又は３個の置換基がアミノ窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定的な例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、又はＮ－エチルピペリジンなどを挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、又はジアルキルカルボキサミドなどを始めとするカルボン酸アミドが有用となり得る。
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、分子中に１つ又は複数の不斉中心を含有し得る。本開示によれば、立体化学を明示していないあらゆる構造が、純粋又は実質的に純粋な形態で、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、若しくはエナンチオマーが豊富な混合物）としての様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）を全て包含するものとして理解される。このような光学活性形態を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ形態の分割、キラル合成、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離による、光学活性出発材料からの合成）は、当技術分野において公知である。開示された方法で使用される化合物の特定のエナンチオマーが名称又は構造により表される場合、化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、又は９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全ての立体異性体の合計重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
他に記載のない限り、本明細書に描かれる構造は、当該構造のあらゆる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（若しくは、配座））型；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配座、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体も包含することが意図される。従って、本化合物の単一立体異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（若しくは、配座）混合物は、本開示の範囲に含まれる。別に記載のない限り、本開示の化合物の全ての互変異性型は、本開示の範囲に含まれる。加えて、別に記載のない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ、異なる化合物も包含することが意図される。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲に含まれる。こうした化合物は、例えば、分析用具として、生物学的アッセイでのプローブとして、又は本開示に従う治療薬として、有用である。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、ヒト又は動物対象への投与に好適な組成物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された活性薬剤を含む。一部の実施形態では、活性薬剤は、治療レジメンでの投与に適した単位用量で存在する。一部の実施形態では、治療レジメンは、それを必要とする対象又は集団に投与されると、所望の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示すと判断されたスケジュールに従って投与される、１回又は複数回の用量を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば水薬（水性若しくは非水性溶液若しくは懸濁液）、錠剤、例えば口腔、舌下、及び全身吸収のために標的化されるもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液、又は徐放性製剤として）による非経口投与；例えば、皮膚、肺、若しくは口腔に適用されるクリーム、軟膏、又は制御放出パッチ若しくはスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、若しくはフォームとしての膣内又は直腸内；舌下；眼；経皮；又は鼻、肺、及び他の粘膜表面への投与に合わせて設計されたものを含む、固体若しくは液体の形態での投与のために特別に製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象への投与が意図され、そのような投与に好適である。一部の実施形態では、医薬組成物は、滅菌され、実質的に発熱性物質を含まない。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、細胞が相対的に異常、非制御、及び／又は自律的成長を示すことにより、細胞増殖の制御の有意な喪失によって特徴付けられる、異常に増大した増殖速度及び／又は異常な成長表現型を呈示する疾患、障害、又は状態を指す。一部の実施形態では、癌は、１つ又は複数の腫瘍によって特徴付けられ得る。当業者であれば、例えば、以下を含む多種の癌を認識するであろう：副腎皮質癌、星細胞腫、基底細胞癌、カルチノイド、噴門癌、胆管癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、上衣腫、眼内黒色腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、組織球増殖症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫［非ホジキンリンパ腫］、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、乳頭腫症、傍神経節腫、褐色細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管肉腫）、ウィルムス腫瘍、及び／又は副腎皮質、肛門、虫垂、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、気管支、中枢神経系、頸管、結腸、内膜、食道、眼、卵管、胆嚢、消化管、胚細胞、頭部及び頸部、心臓、腸、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍）、喉頭、肝臓、肺（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、口、鼻腔、口腔、卵巣、膵臓、直腸、皮膚、胃、精巣、喉、甲状腺、陰茎、咽頭、腹膜、脳下垂体、前立腺、直腸、唾液腺、尿管、尿道、子宮、膣、又は外陰部の癌。
一実施形態では、癌は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示する。別の実施形態では、癌は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示する。別の実施形態では、癌は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異及びＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示する。別の実施形態では、癌は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示して、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示しない。別の実施形態では、癌は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示して、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示しない。別の実施形態では、癌は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異又はＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示しない。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、それが投与される対象又は集団において所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的、又は薬理学的効果）をもたらす量を指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の投与レジメン（例えば、治療薬投与レジメン）に従って対象に投与されると、所望の効果を統計学的に達成する可能性がある量を指す。一部の実施形態では、この用語は、疾患、障害、及び／又は状態に罹患した及び／又は罹患しやすい集団の少なくとも有意なパーセンテージ（例えば、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又はそれを超える）において効果をもたらすのに十分な量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ又は複数の症状の発生率及び／又は重症度を低減し、且つ／又はその発症を遅延させるものである。当業者は、「治療有効量」という用語が、実際には、特定の個体で治療の成功が達成されることを要求しないことを理解するであろう。そうではなく、治療有効量は、そうした治療を必要とする患者に投与されたとき、対象の有意な数、例えば治療を受けた患者集団の少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又はそれを超える患者において特定の所望の応答をもたらす量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量と言うとき、１つ又は複数の特定の組織（例えば、疾患、障害、又は状態に罹患した組織）又は体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）中で測定される所望の効果を誘導するのに十分な量を指すこともある。当業者は、一部の実施形態において、特定の薬剤又は治療薬の治療有効量が、単回用量で製剤化及び／又は投与され得ることを理解するであろう。一部の実施形態では、治療有効量は、複数回の用量で、例えば投与レジメンの一環として製剤化及び／又は投与され得る。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、細胞又は組織の異常な成長を指す。一部の実施形態では、腫瘍は、前癌状態（例えば、良性）、悪性、前転移、転移、及び／又は非転移性である細胞を含み得る。一部の実施形態では、腫瘍は、癌に関連するか又は癌の発現である。一部の実施形態では、腫瘍は、分散性腫瘍又は液性腫瘍であり得る。一部の実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍であり得る。一実施形態では、腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示する。別の実施形態では、腫瘍は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示する。別の実施形態では、腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異及びＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示する。別の実施形態では、腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示して、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示しない。別の実施形態では、腫瘍は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示して、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示しない。別の実施形態では、腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異又はＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示しない。
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、互換可能に用いられ、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療する（こと）」又は「治療」は、所望の薬理学的及び／又は生物学的効果を得ることを指す。効果は、治療的であり得、これは、以下の結果：疾患、障害若しくは症候群の程度の部分的又は完全な低減；障害に関連する臨床症状若しくは指標の寛解又は改善；或いは、疾患、障害若しくは症候群の進行の可能性の遅延、阻害又は低減の１つ若しくは複数を部分的又は実質的に達成することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「機能喪失突然変異」は、野生型タンパク質に関する機能若しくは活性が低いか、又は機能若しくは活性が全くないタンパク質（遺伝子タンパク質）をもたらす突然変異を意味する。一実施形態では、機能喪失突然変異は、短縮タンパク質をもたらす。一実施形態では、機能喪失突然変異は、完全長欠陥タンパク質をもたらす。上記実施形態の全てにおいて、機能喪失突然変異は、タンパク質発現を有意に低減し得る。加えて、一部の実施形態では、機能喪失突然変異は、タンパク質の完全な喪失をもたらし得る。
本明細書で使用される場合、用語「機能喪失」は、野生型遺伝子に関する機能若しくは活性が低いか、又は機能若しくは活性が全くないタンパク質（遺伝子タンパク質）を意味する。
化合物
第１の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022527279000002
 の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ６であり；
環Ａは、単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、５員Ｎ含有ヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され；
Ｒ１ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ１ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、及びＰ（Ｏ）（Ｒ４ａ）２から選択され；
Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びＰ（Ｏ）（Ｒ７ａ）２から選択されるか、又は２つのＲ４ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル若しくはカルボシクリルであるか、又は２つのＲ５は、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ６は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－ＯＲ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－ＳＲ６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ａ）２から選択され；
Ｒ６ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか；又は２つのＲ６ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；且つ
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２から独立して選択される１個若しくは複数個の置換基により置換されており；且つ
Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々任意選択で、Ｒ７ａ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－ＳＲ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａから独立して選択される１個若しくは複数個の置換基により置換されており；且つ
Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々任意選択で、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－ＳＲ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａから独立して選択される１個若しくは複数個の置換基により置換される。
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、Ｎであり；残りの変数は、第１の実施形態に定義される通りである。また別の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨ又はＣＲ６である。
第３の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘ及びＺの一方のみが、Ｎであり、残りの変数は、第１の実施形態に定義される通りである。また別の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎである。
第４の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000003
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１の実施形態に定義される通りである。
第５の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000004
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１の実施形態に定義される通りである。
第６の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000005
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１の実施形態に定義される通りである。
第７の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、１個の窒素原子を含むＮ含有ヘテロアリールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６実施形態に定義される通りである。
第８の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、２個の窒素原子を含むＮ含有ヘテロアリールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６実施形態に定義される通りである。
第９の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール又はイソチアゾールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６実施形態に定義される通りである。
第１０実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、ピラゾール又はイミダゾールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６実施形態に定義される通りである。
第１１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、ピラゾールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６実施形態に定義される通りである。
第１２実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、イミダゾールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６実施形態に定義される通りである。
第１３実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びハロから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１若しくは第１２実施形態に定義される通りである。
第１４実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はハロであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２若しくは第１３実施形態に定義される通りである。
第１５実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２若しくは第１３実施形態に定義される通りである。
第１６実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨであり、Ｒ３は、メチルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４若しくは第１５実施形態に定義される通りである。
第１７実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000006
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５若しくは第１６実施形態に定義される通りである。
第１８実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000007
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５若しくは第１６実施形態に定義される通りである。
第１９実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000008
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５若しくは第１６実施形態に定義される通りである。
第２０実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000009
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５若しくは第１６実施形態に定義される通りである。
第２１実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000010
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５若しくは第１６実施形態に定義される通りである。
第２２実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ａ）２から選択され；
Ｒ６ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１～６アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロシクリルの各々は、－ＣＮ、ハロ、及び－ＯＲ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により任意選択で置換されたハロ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７及びフェニルから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０若しくは第２１実施形態に定義される通りである。
第２３実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、モルホリン、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１若しくは第２２実施形態に定義される通りである。
第２４実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、－ＯＲ６ａであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０若しくは第２１実施形態に定義される通りである。
第２５実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルであり、残りの変数は、第２４実施形態に定義される通りである。
第２６実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、－ＯＲ７で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０若しくは第２１実施形態に定義される通りである。
第２７実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、ハロゲンであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０若しくは第２１実施形態に定義される通りである。
第２８実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、フルオロであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０若しくは第２１実施形態に定義される通りである。
第２９実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ６は、クロロであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０若しくは第２１実施形態に定義される通りである。
第３０実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、ハロ、－ＯＲ７、若しくは－Ｎ（Ｒ７）２により任意選択で置換されたＨ又はＣ１～６アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、若しくは第２９実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第３１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、ハロ、－ＯＨ若しくはＣ１～３アルコキシにより任意選択で置換されたＣ１～３アルキルであり；残りの変数は、第３０実施形態に定義される通りである。
第３２実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、残りの変数は、第３０実施形態に定義される通りである。
第３３実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、メチル又はエチルであり、残りの変数は、第３０実施形態に定義される通りである。
第３４実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルの各々は、任意選択で１～３個のハロゲンにより置換されており、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、若しくは第３３実施形態に定義される通りである。
第３５実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ５は、出現する毎に、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択され、残りの変数は、第３４実施形態に定義される通りである。
第３６実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキルであり、残りの変数は、第３４実施形態に定義される通りである。
第３７実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、
Figure 2022527279000011
 は、構造
Figure 2022527279000012
 を有し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６実施形態に定義される通りである。
第３８実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、
Figure 2022527279000013
 は、構造
Figure 2022527279000014
 を有し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５若しくは第３６実施形態に定義される通りである。
第３９実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１及びＲ２は、いずれも、Ｈであり；Ｒ３は、メチルであり；
Figure 2022527279000015
 は、構造
Figure 2022527279000016
 を有し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５若しくは第３６実施形態に定義される通りである。
第４０実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ１及びＲ２は、いずれも、Ｈであり；Ｒ３は、メチルであり；
Figure 2022527279000017
 は、構造
Figure 2022527279000018
 を有し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５若しくは第３６実施形態に定義される通りである。
第４１実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、ｍは、０であり、残りの変数は、第１～第４０実施形態のいずれか１つに定義される通りである。また別の実施形態では、ｍは、１である。また別の実施形態では、ｍは、２である。また別の実施形態では、ｍは、３である。また別の実施形態では、ｐは、０である。また別の実施形態では、ｐは、１である。また別の実施形態では、ｐは、２である。また別の実施形態では、ｐは、３である。残りの変数は、上記実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第４２実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ａは、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、９若しくは１０員二環式ヘテロアリール、５～７員飽和単環式ヘテロシクリル、又は９及び１０員二環式非芳香族ヘテロシクリルであり、残りの変数は、第１～第４１実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第４３実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、残りの変数は、第１～第４２実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第４４実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ａは、フェニル、ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、インドール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、トリアゾール、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ－インダゾール、１，４－ジアゼパン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン、又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンであり、残りの変数は、第１～第４３実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第４５実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、環Ａは、以下：
Figure 2022527279000019
 であり、
ここで、Ｒ８は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２から選択されるか；又は２つのＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ８ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ８ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－ＯＲ９ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－ＳＲ９ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９ａ）２から選択され；
Ｒ９ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ９ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ８であり；
ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２から独立に選択される１個又は複数個の置換基により置換されており、残りの変数は、第１～第４４実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
一実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒に、芳香族である５又は６員環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒に、非芳香族である５又は６員環を形成する。
第４６実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ９は、メチル又はハロゲンであり、残りの変数は、第４５実施形態に定義される通りである。
第４７実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ９は、クロロであり、残りの変数は、第４５実施形態に定義される通りである。
第４８実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から独立に選択される１個又は複数個の置換基により置換されており；且つ
Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７ａ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により置換されており；且つ
Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、残りの変数は、第１～第４７実施形態のいずれか１つに定義される通りである。一実施形態では、Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－ＳＲ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により置換される。
第４９実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）若しくは（ＶＩＩＣ）、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－Ｃ３Ｈ６ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－Ｃ３Ｈ６ＮＨＣＨ３、－シクロプロピル、ピラゾール、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、－ＣＨ２－ピロリジン、－Ｃ３Ｈ６－ピロリジン、－ＣＨ２ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＣＨ２－ピペラジン、－ＣＨ２－モルホリン、－ＣＨ２－フェニル－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＯＨ、－ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、－ＯＣ３Ｈ６－ピペリジン、－ＯＣ２Ｈ４－ピロリジン、－ＯＣ３Ｈ６－ピロリジン、－ＯＣ３Ｈ６－テトラヒドロピラン、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨ２、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－ＯＣ３Ｈ６ＮＨＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３Ｈ６－ピロリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４－ピロリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨ－ピペリジン、－ＮＨＣ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ３Ｈ６ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＯＯＣ４Ｈ９、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ２Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ３Ｈ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ３Ｈ６－ピロリジン、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－ピロリジン、－ＮＨ－ピペリジン、－ＮＨ－（Ｎ－メチル）ピペリジン、－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３ －ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３ －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－テトラヒドロピリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ピペリジン、１－（４－メトキシベンジル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ３Ｈ６－ピロリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ピロリジン、－Ｏ－Ｐｈ－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ピロリジン、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－ピロリジン、－ＯＣＨ２ＣＨ２－ピロリジン、－ＣＯ－ＮＨ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－ピロリジン、及び
Figure 2022527279000020
 から選択され、残りの変数は、第１～第４８実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第５０実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000021
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ３は、任意選択で、ハロ、－ＯＨ、又はＣ１～３アルコキシにより置換されたＣ１～３アルキルであり；
Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で１～３個のハロゲンにより置換されており；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は４～６員飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１～４アルキル及び４～６員飽和ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＲ７及び－Ｎ（Ｒ７）２から独立に選択される１個又は複数個の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり；
環Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及び－ＯＲ７から独立に選択される１個又は複数個の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、Ｒ７ａ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、及び－ＯＲ７ａから独立に選択される１個又は複数個の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；且つ
ｎは、０、１、又は２である。一実施形態では、Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－ＳＲ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により任意選択で置換される。
第５１実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022527279000022
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、第５０実施形態に定義される通りである。
第５２実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩＩＩＣ）、（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）若しくは（ＩＸＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルであり；Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ６は、ハロであり、残りの値は、第５０又は第５１実施形態に定義される通りである。
第５３実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩＩＩＣ）、（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）若しくは（ＩＸＣ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ５は、出現する毎に、独立して、メチル、エチル又はイソプロピルであり；Ｒ６は、クロロであり、残りの値は、第５０、第５１又は第５２実施形態に定義される通りである。
第５４実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）又は（ＶＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）及び（ＩＸＣ）のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩を提供し、残りの値は、第１～第５３実施形態のいずれか１つに定義される通りである。
第５５実施形態では、本開示は、表１に示す化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。第５６実施形態では、本開示は、表２に示す化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。第５７実施形態では、本開示は、表３に示す化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
治療方法
特定の実施形態では、本開示は、例えば、対象の腫瘍の治療を目的とする、癌の治療に有用な方法及び組成物を提供する。
一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００機能喪失に関連する変異型ＥＰ３００配列を含む。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失に関連する変異型ＣＲＥＢＢＰ配列を含む。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失及びＥＰ３００機能喪失に関連する変異型ＣＲＥＢＢＰ配列及び変異型ＥＰ３００配列を含む。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失に関連する変異型ＣＲＥＢＢＰ配列を含み、野生型ＥＰ３００発現を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００機能喪失に関連する変異型ＥＰ３００配列を含み、野生型ＣＲＥＢＢＰ発現を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＣＲＥＢＢＰ発現及び野生型ＥＰ３００発現を呈示する。
当業者には周知である通り、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）及びｐ３００（アデノウイルスＥ１Ａ関連３００－ｋＤタンパク質、本明細書ではＥＰ３００とも呼ばれる）は、２つの密接に関連し、しかも進化的に保存されたヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）である。ＣＢＰ／ＥＰ３００は、ヒストン尾部及び他の核タンパク質をアセチル化することにより転写調節因子として機能する。ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００はまた、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ媒介性転写の重要な調節因子でもある。研究から、これらのマルチドメインタンパク質がヒストン及び他のタンパク質をアセチル化する能力は、多くの生物学的プロセスにとって重要であることがわかっている。ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００は、癌の発生及び進行に重要な因子、例えば低酸素誘導因子－１（ＨＩＦ－１）、βカテニン、ｃ－Ｍｙｃ、ｃ－Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、Ｅ１、Ｅ６、ｐ５３、ＡＲ及びエストロゲン受容体（ＥＲ）を含む、４００超の異なる細胞タンパク質と相互作用することが報告されている。例えば、Ｋａｌｋｈｏｖｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，６８，１１４５－１１５５；及びＦａｒｒｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１５，３４，４９０１－４９１３を参照されたい。ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００をコードする遺伝子の遺伝子改変並びにそれらの機能不活性化は、ヒトの疾患と関連付けられている。さらに、その高度の相同性にもかかわらず、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００は、完全に重複しているわけではなく、細胞機能にユニークな役割を有する。ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００は、ＤＮＡ複製及びＤＮＡ修復のプロセスに関与している。ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００はまた、細胞周期進行の調節；転写因子ｐ５３のユビキチン化及び分解；並びに細胞核輸入の調節にも関与している。これらの多くの役割のために、遺伝子の突然変異、又はＣＲＥＢＢＰ若しくはＥＰ３００の発現レベル、活性若しくは局在化の変化は、病的状態を引き起こし得る。例えば、Ｖｏ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（１７），１３５０５－１３５０８；及びＣｈａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，１１４，２３６３－２３７３（これらの各々は、その全内容を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。ＣＲＥＢＢＰ若しくはＥＰ３００の改変に起因し得る疾患として、限定されないが、発達障害、例えば、ルビンシュタイン・テイビ症候群（ＲＴＳ）；進行性神経変性疾患、例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、ケネディ病（球脊髄性筋萎縮症、ＳＢＭＡ）；歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、アルツハイマー病（ＡＤ）及び６つの脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）；並びに癌を挙げることができる。例えば、Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４，２３，４２２５－４２３１；及びＶａｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１３，１９（２８），５０５１－５０６４（これらの各々は、その全内容を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰの高度発現は、様々な癌に関連することが報告されている。国際公開第２０１８／０２２６３７号パンフレット（その全内容を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、癌又は腫瘍の治療に使用され得る。一部の実施形態では、ＥＰ３００の機能喪失を呈示する癌又は腫瘍は、本開示の化合物に対して感受性である。一部の実施形態では、ＣＲＥＢＢＰの機能喪失を呈示する癌又は腫瘍は、本開示の化合物に対して感受性である。一部の実施形態では、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００の機能喪失を呈示する癌又は腫瘍は、本開示の化合物に対して感受性である。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ阻害剤による治療に対して感受性であり、こうした変異癌細胞の成長、増殖及び／又は生存は、そのような細胞をＣＲＥＢＢＰ阻害剤とインビトロ又はインビボで接触させることにより有効に阻害し、又は廃止することができる。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００阻害剤による治療に対して感受性であり、こうした変異癌細胞の成長、増殖及び／又は生存は、そのような細胞をＥＰ３００阻害剤とインビトロ又はインビボで接触させることにより有効に阻害し、又は廃止することができる。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００二重阻害剤による治療に対して感受性であり、こうした変異癌細胞の成長、増殖及び／又は生存は、そのような細胞をＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤とインビトロ又はインビボで接触させることにより有効に阻害し、又は廃止することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＲＥＢＢＰ阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＥＰ３００阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤（「ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００二重阻害剤」）である。当業者は、例えば、実施例３～６に記載される方法を用いて、化合物が、ＣＲＥＢＢＰ阻害剤、ＥＰ３００阻害剤、又はＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００二重阻害剤であるかどうかを決定することができるだろう。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＲＥＢＢＰ阻害剤）の投与は、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子産物の活性を低減する。一部の実施形態では、ＥＰ３００に少なくとも１つの突然変異を保有することが判定された癌に罹患している対象に、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＲＥＢＢＰ阻害剤）を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＥＰ３００阻害剤）の投与は、ＥＰ３００遺伝子産物の活性を低減する。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＥＰ３００阻害剤）の投与は、ＥＰ３００遺伝子産物の活性を低減する。一部の実施形態では、ＣＲＥＢＢＰに少なくとも１つの突然変異を保有することが判定された癌に罹患している対象に、本明細書に記載の化合物（例えば、ＥＰ３００阻害剤）を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤）の投与は、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００遺伝子産物の活性を低減する。一部の実施形態では、ＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ３００に少なくとも１つの突然変異を保有することが判定された癌に罹患している対象に、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤）を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、本明細書に記載される機能喪失突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００ ＨＡＴドメインを含むＥＰ３００短縮タンパク質をもたらすＥＰ３００突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００ ＨＡＴドメインを含まないＥＰ３００短縮タンパク質をもたらすＥＰ３００突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、欠陥ＥＰ３００ ＨＡＴドメインを含む完全長ＥＰ３００タンパク質をもたらすＥＰ３００突然変異を呈示する。これらのケース全てにおいて、突然変異は、タンパク質発現の有意な低減又はＥＰ３００タンパク質の完全な喪失も引き起こし得る。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＥＰ３００発現の喪失を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００の突然変異型対立遺伝子、例えば、ＥＰ３００の機能喪失突然変異を保有する対立遺伝子を含み、ＥＰ３００タンパク質の野生型発現の喪失を呈示する。一部のこうした実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＥＰ３００対立遺伝子を保有するが、この野生型対立遺伝子から野生型ＥＰ３００を発現しない。一部の実施形態では、野生型ＥＰ３００対立遺伝子は、例えば、エピジェネティック機構を介してサイレンシングされる。一部の実施形態では、野生型対立遺伝子からのＥＰ３００発現は、転写抑制により、又は転写後若しくは翻訳後機構を介して低減又は消失する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍の各ＥＰ３００対立遺伝子は、少なくとも１つのＥＰ３００機能喪失突然変異による作用を受ける。
一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、本明細書に記載される機能喪失突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ ＨＡＴドメインを含むＣＲＥＢＢＰ短縮タンパク質をもたらすＣＲＥＢＢＰ突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ ＨＡＴドメインを含まないＣＲＥＢＢＰ短縮タンパク質をもたらすＣＲＥＢＢＰ突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、欠陥ＣＲＥＢＢＰ ＨＡＴドメインを含む完全長ＣＲＥＢＢＰタンパク質をもたらすＣＲＥＢＢＰ突然変異を呈示する。これらのケース全てにおいて、突然変異は、タンパク質発現の有意な低減又はＣＲＥＢＢＰタンパク質の完全な喪失も引き起こし得る。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＣＲＥＢＢＰ発現の喪失を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰの突然変異型対立遺伝子、例えば、ＣＲＥＢＢＰの機能喪失突然変異を保有する対立遺伝子を含み、ＣＲＥＢＢＰタンパク質の野生型発現の喪失を呈示する。一部のこうした実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＣＲＥＢＢＰ対立遺伝子を保有するが、この野生型対立遺伝子から野生型ＣＲＥＢＢＰを発現しない。一部の実施形態では、野生型ＣＲＥＢＢＰ対立遺伝子は、例えば、エピジェネティック機構を介してサイレンシングされる。一部の実施形態では、野生型対立遺伝子からのＣＲＥＢＢＰ発現は、転写抑制により、又は転写後若しくは翻訳後機構を介して低減又は消失する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍の各ＣＲＥＢＢＰ対立遺伝子は、少なくとも１つのＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異による作用を受ける。
一部の実施形態では、ＥＰ３００遺伝子中に機能喪失突然変異を保有する癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ阻害剤による治療に対して感受性である。従って、一部の実施形態では、本明細書に提供される組成物を用いて、又は本明細書に提供される方法に従って治療される癌又は腫瘍は、ＥＰ３００突然変異型癌又は腫瘍である。他の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を保有しない。一部のこうした実施形態では、癌又は腫瘍は、エピジェネティック機構、例えば、ＥＰ３００のサイレンシング、又は転写後及び／若しくは翻訳後サイレンシングにより媒介されるＥＰ３００機能喪失を保有する。
一部の実施形態では、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子中に機能喪失突然変異を保有する癌又は腫瘍は、ＥＰ３００阻害剤による治療に対して感受性である。従って、一部の実施形態では、本明細書に提供される組成物を用いて、又は本明細書に提供される方法に従って治療される癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ突然変異型癌又は腫瘍である。他の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を保有しない。一部のこうした実施形態では、癌又は腫瘍は、エピジェネティック機構、例えば、ＣＲＥＢＢＰのサイレンシング、又は転写後及び／若しくは翻訳後サイレンシングにより媒介されるＣＲＥＢＢＰ機能喪失を保有する。
一部の特定の実施形態では、本開示は、ＥＰ３００、ＣＲＥＢＢＰ、又はＥＰ３００及びＣＲＥＢＢＰに突然変異を有する腫瘍の治療法を提供する。一部の実施形態では、本開示の方法及び組成物は、１つ若しくは複数の特定のＣＲＥＢＢＰ突然変異、若しくはＥＰ３００突然変異、又はＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００突然変異を保有する腫瘍の治療に使用されない。一部の実施形態では、本開示の方法及び組成物は、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、又はＥＰ３００とＣＲＥＢＢＰが欠損した血液系腫瘍の治療に使用されない。一部の実施形態では、本開示の方法及び組成物は、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、又はＥＰ３００とＣＲＥＢＢＰが欠損した血液系腫瘍の治療に使用される。
一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、例えば、本明細書に記載されるＥＰ３００機能喪失突然変異により媒介される、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示し、本開示のＣＲＥＢＢＰ阻害剤（又はアンタゴニスト）による治療に対して感受性であり得るため、癌又は腫瘍は、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、例えば、本明細書に記載のＥＰ３００機能喪失突然変異により媒介される、ＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示し、本開示のＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤（又はアンタゴニスト）による治療に対して感受性であり得るため、癌又は腫瘍は、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる。
他の実施形態では、癌又は腫瘍は、例えば、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異により媒介される、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示し、本開示のＥＰ３００阻害剤（又はアンタゴニスト）による治療に対して感受性であり得るため、癌又は腫瘍は、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる。例えば、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子の機能喪失突然変異、及びＣＲＥＢＢＰ癌細胞を抑制するためのＥＰ３００阻害剤の使用について記載した、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ，Ａｐｒｉｌ ２０１６，ｐａｇｅ ４３１－４４５（参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、例えば、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異により媒介される、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を呈示し、本開示のＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤（又はアンタゴニスト）による治療に対して感受性であり得るため、癌又は腫瘍は、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる。
また別の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異及びＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示する。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、例えば、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異及びＥＰ３００機能喪失突然変異により媒介される、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異及びＥＰ３００機能喪失突然変異を呈示し、本開示のＣＲＥＢＢＰ阻害剤（若しくはアンタゴニスト）、ＥＰ３００阻害剤（若しくはアンタゴニスト）又はＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００阻害剤（若しくはアンタゴニスト）による治療に対して感受性であり得るため、癌又は腫瘍は、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる。
一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ３００を呈示し、本開示のＣＲＥＢＢＰ阻害剤（若しくはアンタゴニスト）、ＥＰ３００阻害剤（若しくはアンタゴニスト）又はＣＲＥＢＢＰ及びＥＰ３００二重阻害剤（若しくはアンタゴニスト）による治療に対して感受性であり得るため、癌又は腫瘍は、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる。
癌の非限定的な例として、例えば、以下のものが挙げられる：副腎皮質癌、星細胞腫、基底細胞癌、カルチノイド、噴門癌、胆管癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、上衣腫、眼内黒色腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、組織球増殖症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、骨髄性白血病、及び骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、乳頭腫症、傍神経節腫、褐色細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管肉腫）、ウィルムス腫瘍、及び／又は副腎皮質、肛門、虫垂、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、気管支、中枢神経系、頸管、結腸、内膜、食道、眼、卵管、胆嚢、消化管、胚細胞、頭部及び頸部、心臓、腸、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍）、喉頭、肝臓、肺（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、口、鼻腔、口腔、卵巣、膵臓、直腸、皮膚、胃、精巣、咽喉、甲状腺、陰茎、咽頭、腹膜、脳下垂体、前立腺、直腸、唾液腺、尿管、尿道、子宮、膣、又は外陰部の癌。
癌の他の非限定的な例として、以下のものが挙げられる：子宮内膜癌、膀胱尿路上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸管腺癌、結腸腺癌、頭部及び頸部扁平上皮癌、胃腺癌、皮膚黒色腫、食道癌、リンパ系腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、結腸腺癌、肺扁平上皮癌、乳頭状腎細胞癌、胆管癌、多形膠芽細胞腫、肝細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺腫、肉腫、胸腺腫、浸潤性乳癌、肺腺癌、膵臓腺癌、淡明細胞型腎細胞癌、子宮癌、急性骨髄性白血病、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、前立腺腺癌、副腎皮質癌、精巣胚細胞腫瘍、又は脳低悪性度神経膠腫。
一部の実施形態では、本開示は、対象の腫瘍を治療する方法及び組成物を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、液性又は分散性腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を保有する。一部の実施形態では、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を保有する。一部の実施形態では、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異及びＥＰ３００機能喪失突然変異を保有する。一部の実施形態では、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を保有し、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を保有しない。一部の実施形態では、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＣＲＥＢＢＰ機能喪失突然変異を保有し、腫瘍又は腫瘍に含まれる細胞は、ＥＰ３００機能喪失突然変異を保有しない。一部の実施形態では、癌又は腫瘍は、野生型ＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ３００を呈示する。一部の実施形態では、腫瘍は、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫、又は骨髄増殖性腫瘍を含む、血液系悪性腫瘍に関連する。
一部の実施形態では、腫瘍は、限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫を含む血液系悪性腫瘍に関連する。Ｂ細胞リンパ腫の非限定的な例として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が挙げられる。
一部の実施形態では、腫瘍は、血液系悪性腫瘍に関連し、そうしたものとして、限定されないが、Ｔ細胞リンパ腫がある。Ｔ細胞リンパ腫の非限定的な例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー病、未分化大細胞リンパ腫、及び前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、並びに血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
一部の実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、固形腫瘍として、限定されないが、膀胱、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、食道、子宮内膜、頭部及び頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、皮膚、胃、子宮、又は上気道の腫瘍が挙げられる。一部の実施形態では、本開示の組成物及び方法によって治療することができる腫瘍は、乳房腫瘍である。一部の実施形態では、本開示の組成物及び方法によって治療することができる腫瘍は、肺腫瘍ではない。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物による治療に好適な腫瘍又は癌として、例えば、以下のものが挙げられる：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌（Ａｄｒｅｎａｌ Ｃｏｒｔｅｘ Ｃａｎｃｅｒ）、副腎皮質癌（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、癌腫、心（心臓）腫瘍、中枢神経系腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、内膜癌、内膜肉腫、上衣腫、食道、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌、卵管癌、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭部及び頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性の乳癌、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌（Ｍｏｕｔｈ Ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｖｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫瘍、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、尿道癌、子宮肉腫、子宮肉腫、膣癌、血管腫瘍、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍。
白血病の非限定的な例としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞性前リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、及び肥満細胞白血病が挙げられる。
リンパ腫の非限定的な例としては、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＧＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ＭＡＬＴリンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
Ｂ細胞リンパ腫の非限定的な例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が挙げられる。
Ｔ細胞リンパ腫の非限定的な例としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー病、未分化大細胞リンパ腫、及び前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、並びに血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
医薬組成物
本明細書に提供される化合物は、対象、例えば、ヒト患者に、単独で、又は医薬組成物として投与することができ、例えば、その場合、本明細書に提供される化合物を、好適な担体又は賦形剤と混合する。医薬組成物は、典型的に、レシピエント対象において疾患又は状態を治療又は改善する、例えば本明細書に記載する癌を治療又は改善するのに十分な用量を含むか又はそのような用量で投与することができる。従って、医薬組成物は、対象への投与に好適な様式で製剤化される。すなわち、医薬組成物は、病原体を含まず、対象への投与、例えばヒト対象への投与のために適用される規制基準に従って製剤化される。一例として、注射用の製剤は、典型的に、滅菌され、実質的に発熱性物質を含まない。
本明細書に提供される好適な化合物は、例えば、好適に製剤化された医薬組成物中の他の薬剤との混合物として投与することもできる。例えば、本開示の一態様は、治療有効量の本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、鏡像異性体若しくは立体異性体と、薬学的に許容される希釈剤若しくは担体とを含む医薬組成物に関する。
本明細書に提供される化合物の製剤化及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００５など、当業者に周知の参照文献に見出すことができ、それらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、典型的に、好適な投与経路のために製剤化される。好適な投与経路として、例えば、経腸投与、例えば経口、直腸、若しくは腸投与；非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、又は髄内、並びに髄腔内、直接脳室内、若しくは眼内注射；点眼及び経皮を含む局所送達；並びに鼻内及び他の経粘膜送達、又は本明細書に提供されているか、又はそうでなければ当業者に明らかな何れかの好適な経路を挙げることができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、ドラジェ製造、粉化、乳化、カプセル化、閉じ込め、若しくは凍結乾燥法、又は当業者に周知の任意の他の好適な方法によって製造することができる。
本開示に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用することができる製剤への本明細書に提供される化合物の処理を促進する賦形剤及び補助剤を含む、１つ又は複数の生理学的に許容される担体を用いて製剤化することができる。適正な製剤化は、選択した投与経路に依存する。
注射の場合、本開示の化合物は、水溶液中、好ましくはハンクス液、リンガー液、又は緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のバッファー中で製剤化することができる。経粘膜投与の場合、透過しようとする障壁に適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
経口投与の場合、本明細書に提供される化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、本明細書に提供される化合物を容易に製剤化することができる。こうした担体は、本明細書に提供される化合物を治療対象の患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、本明細書に提供される化合物を固体賦形剤と合わせ、任意選択で、得られた混合物を摩砕し、必要に応じて好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤又はドラジェコアを取得することによって得ることができる。好適な賦形剤として、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールをはじめとする糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤を添加し得る。
ドラジェコアには、好適なコーティングを付与する。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有し得る。識別の目的で又はＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト用量の様々な組合せを特徴付けるために、錠剤又はドラジェコーティングに染料又は顔料を添加し得る。
経口使用することができる医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュ－フィット式カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質密封カプセルがある。プッシュ－フィット式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、任意選択で安定剤と混合して、活性成分、例えば１つ又は複数の好適な本明細書に提供される化合物を含有することができる。軟質カプセルの場合、本明細書に提供される化合物を脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁させ得る。さらに、安定剤を添加し得る。
口腔内投与の場合、組成物は、好都合な方法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態を取り得る。
吸入による投与の場合、本開示の使用のための本明細書に提供される化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて、加圧パック又はネブライザーからエーロゾルスプレープレゼンテーションの形態で送達される。加圧エーロゾルの場合、計測量を送達するための弁を設けることにより、用量単位を決定することができる。吸入器又は通気器で使用するための例えばゼラチン製のカプセル又はカートリッジは、本明細書に提供される化合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基材の粉末混合物を含有させて製剤化され得る。
本明細書に提供される好適な化合物は、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は複数回用量容器中に提供され得、一部の実施形態では、添加された防腐剤を含有し得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳剤などの形態であり得、懸濁、安定化及び／又は分散剤などの配合剤を含有し得る。
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態中の本明細書に提供される化合物の水溶液を含む。さらに、本明細書に提供される化合物の懸濁液は、適切な注射懸濁液、例えば本明細書に提供される化合物、例えば水性又は油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、本明細書に提供される化合物の溶解度を高める好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。
或いは、活性成分、例えば本明細書に提供される化合物は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水を用いて再形成するために粉末形態であり得る。
本明細書に提供される化合物はまた、例えば、ココアバター若しくは他のグリセリドなどの常用の座薬基剤を含有する座薬又は停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
前述した製剤以外に本明細書に提供される化合物をデポ製剤として製剤化することもできる。こうした長期に作用する製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内移植又は筋肉内注射による）によって投与することができる。従って、例えば、本明細書に提供される化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂と一緒に又はやや難溶性の誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化され得る。
或いは、例えば、化合物が疎水性である実施形態では、本明細書に提供される化合物のために他の送達系を使用してもよい。リポソーム及び乳剤は、疎水性薬剤のための送達ビヒクル又は担体の例である。また、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を用いてもよい。さらに、本明細書に提供される化合物は、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放システムを用いて送達することもできる。様々な徐放材料が確立されており、当業者に周知である。徐放カプセルは、その化学的性質に応じて数時間、数日、数週間、又は数ヶ月間、例えば最大１００日にわたって、本明細書に提供される化合物を放出することができる。
医薬組成物は、好適な固相又はゲル相担体又は賦形剤も含み得る。こうした担体又は賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
別の好適な医薬組成物並びに好適な本明細書に提供される化合物を製剤化する方法及び戦略は、本開示に基づいて当業者に明らかになるであろう。本開示は、これに関して限定されない。
投与
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、適正な医療実施基準に一致し、且つ関連する薬剤及び対象に適した医薬組成物及び投与レジメンを用いて治療有効量で製剤化、用量決定、及び／又は投与される。原則として、治療組成物は、当技術分野で公知の何れかの適切な方法によって投与することができ、そうした方法として、限定されないが、経口、粘膜、吸入、局所、口腔、鼻内、直腸、又は非経口（例えば、静脈内、注入、腫瘍内、結節内、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、経皮、若しくは対象の組織の物理的突破（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｂｒｅａｃｈｉｎｇ）を含む他の種類の投与、並びに組織中の裂け目（ｂｒｅａｃｈ）を通した治療組成物の投与）が挙げられる。
一部の実施形態では、特定の活性薬剤の投与レジメンは、例えば、治療法を受ける対象における１つ又は複数の組織又は体液における特定の所望の薬物動態プロフィール又は他の曝露パターンを達成するために断続的又は連続的（例えば、灌流又は他の持続放出系）投与を含み得る。
所与の治療レジメンのために経路及び／又は投与スケジュールを最適化する際に考慮すべき要因として、例えば、治療される具体的な適応、対象の臨床的条件（例えば、総合的健康状態、以前に受けた治療法及び／又はそれに対する応答）、薬剤の送達部位、薬剤の性質（例えば、年齢、抗体又は他のポリペプチドを基材とする化合物）、薬剤の投与方法及び／又は経路、併用療法の存在又は非存在、並びに医師には周知の他の要因を挙げることができる。例えば、癌の治療では、治療対象の適応の関連する特徴は、例えば、癌の種類、病期、位置の１つ又は複数を含み得る。
一部の実施形態では、例えば、所望の治療効果又は応答（例えば、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子又は遺伝子産物の阻害）を最適化するために、特定の医薬組成物及び／又は使用する投与レジメンの１つ又は複数の特徴を経時的に改変（例えば、任意の個別用量中の活性薬剤の量の増減、投与間隔の増減）し得る。
一般に、本開示に従う活性薬剤の投与のタイプ、量及び頻度は、１つ又は複数の関連薬剤が哺乳動物、好ましくはヒトに投与される場合に適用される安全及び効力要件に左右される。一般に、こうした投与の特徴は、治療法なしで観測されるものと比較して特定の及び典型的には検出可能な治療応答をもたらすように選択される。
本開示に関して、例示的な所望の治療応答として、限定されないが、腫瘍成長、腫瘍サイズ、転移、腫瘍に関連する１つ又は複数の症状及び副作用の阻害及び／又は低減、並びに癌細胞のアポトーシスの増大、１つ又は複数の細胞マーカ又は循環マーカの治療に関連する減少又は増加が含まれる。こうした基準は、様々な免疫学的、細胞学的方法、及び本明細書に開示される他の方法の何れかによって容易に評価することができる。
一部の実施形態では、活性薬剤の有効用量（及び／又は単位用量）は、少なくとも約０．０１μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０５μｇ／ｋｇ体重；少なくとも約０．１μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２．５μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５μｇ／ｋｇ体重、及び約１００μｇ／ｋｇ体重以下であり得る。当業者は、一部の実施形態において、こうしたガイドラインが活性薬剤の分子量に合わせて調節され得ることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路、治療サイクルに合わせて、又はその結果、本明細書に提供される化合物の投与に関連して最大耐用量及び用量制限毒性（存在する場合）を決定するために使用することができる用量漸増プロトコルによっても変更され得る。
一部の実施形態では、「治療有効量」又は「治療有効用量」は、状態の進行を完全若しくは部分的に阻害するか、又は状態の１つ若しくは複数の症状を少なくとも部分的に軽減する、本明細書に提供される化合物、又は２種以上の本明細書に提供される化合物の組合せの量である。一部の実施形態では、治療有効量は、予防に有効な量であり得る。一部の実施形態では、治療に有効な量は、患者の大きさ及び／又は性別、治療しようとする状態、状態の重症度及び／又は求められる結果に応じて変動し得る。一部の実施形態では、治療有効量は、患者の少なくとも１つの症状の改善をもたらす本明細書に提供される化合物の量を指す。一部の実施形態では、所与の患者について、治療有効量は、当業者に周知の方法によって決定することができる。
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物の毒性及び／又は治療効果は、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（５０％最大応答の有効用量）を決定するための、細胞培養物又は実験動物を用いた標準的製剤手順によって決定することができる。典型的に、有毒作用と治療効果間の用量比は、治療指数であり；一部の実施形態では、この比は、ＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。こうした細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用のための用量の範囲を公式化するために使用することができる。
一部の実施形態では、疾患又は代替組織における酵素阻害（例えば、ヒストンアセチル化又は標的遺伝子発現）の１つ又は複数の薬物動態マーカに対する本明細書に提供される化合物の作用をモニターすることにより、用量の目安を得ることができる。例えば、細胞培養又は動物実験を用いて、薬物動態マーカの変化に必要な用量同士の関係を決定することができ、細胞培養若しくは動物実験又は早期臨床試験で治療効果に必要な用量を決定することができる。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物の用量は、毒性をほとんど又は一切伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存在することが好ましい。一部の実施形態では、用量は、例えば、使用される剤形及び／又は使用される投与経路に応じて上記の範囲内で変動し得る。的確な製剤、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮して個別の医師が選択することができる。急性発症又は重篤な状態の治療では、急速な応答を得るためにＭＴＤに近似する用量の投与が要求される場合がある。
一部の実施形態では、投与量及び／又は間隔は、例えば、治療効果を達成するのに必要な時間にわたり、例えば所望の効果又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルをもたらすように個別に調節することができる。一部の実施形態では、特定の本明細書に提供される化合物のＭＥＣは、例えば、インビトロデータ及び／又は動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴及び投与経路に応じて変動し得る。一部の実施形態では、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
一部の実施形態では、投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、症状の所望の改善が達成されるまでの時間の１０～９０％、好ましくは３０～９０％、及び最も好ましくは５０～９０％にわたり、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。別の実施形態では、様々な時間量にわたって異なるＭＥＣ血漿レベルが維持される。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度と関係しないこともある。
当業者は、様々な投与レジメンから選択することができ、特定の本明細書に提供される化合物の有効量が治療対象の対象、対象の体重、疾患の重症度、投与方法及び／又は処方する医師の判断に応じて変動し得ることを理解するであろう。
本明細書に記載の化合物は、当業者には周知の方法を用いて合成され得る。例えば、スキーム１及びスキーム２は、合成方法の非限定的な例を提供する。一部の実施形態では、合成方法は、以下の構造を有する中間体を用意した後、当業者には周知の結合方法を使用することを含む。
中間体：
Figure 2022527279000023
一部の実施形態では、中間体は、構造：
Figure 2022527279000024
 を有する。非限定的な結合基は、Ｃｌである。
本明細書に記載の化合物は、限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶媒｛例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、ハロゲン化炭化水素溶媒｛例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン）、芳香族炭化水素溶媒｛例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、エステル溶媒｛例えば、酢酸エチル）、エーテル溶媒｛例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン）、及びアルコール溶媒｛例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール）を含む、任意の好適な溶媒中で実施することができる。特定の実施形態では、プロトン性溶媒を使用する。他の実施形態では、非プロトン性溶媒を使用する。有用な溶媒の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クレゾール、グリコール、石油エーテル、四塩化炭素、ヘキサメチルリン酸トリアミド、トリエチルアミン、ピコリン、及びピリジンが挙げられる。
化合物の合成は、任意の好適な温度で実施してよい。いくつかの事例では、合成は、ほぼ室温｛例えば、約２０℃、約２０℃～約２５℃、約２５℃など）で実施される。しかし、いくつかの事例では、本方法の合成は、室温より低いか、又は室温より高い温度、例えば、約－７８℃、約－７０℃、約－５０℃、約－３０℃、約－１０℃、約－０℃、約１０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１２０℃、約１４０℃などで実施される。一部の実施形態では、合成は、室温より高い温度、例えば、約２５℃～約１２０℃、又は約２５℃～約１００℃、又は約４０℃～約１２０℃、又は約８０℃～約１２０℃で実施される。温度は、溶液の還流により維持してもよい。いくつかの事例では、合成は、約－７８℃～約２５℃、又は約０℃～約２５℃の温度で実施される。
Figure 2022527279000025
Figure 2022527279000026
化合物の合成は、例えば、約１３以下、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８以下、約７以下、又は約６以下の、任意の好適なｐＨで実施してよい。いくつかの事例では、ｐＨは、約１以上、約２以上、約３以上、約４以上、約５以上、約６以上、約７以上、約８以上であってもよい。いくつかの事例では、ｐＨは、約２～約１２、又は約３～約１１、又は約４～約１０、又は約５～約９、又は約６～約８、又は約７であってもよい。
化合物又は中間体の収率（％）は、約６０％超、約７０％超、約７５％＞超、約８０％＞超、約８５％＞超、約９０％超、約９２％超、約９５％超、約９６％超、約９７％＞超、約９８％＞超、約９９％＞超、又はそれ以上であり得る。
実施例１
以下の実施例に、６－クロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチル－２－（６－メチル－５－｛［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン－２－イル）キノリン－４－カルボキサミド（化合物３）の例示的な合成を説明する。スキーム３は、６－クロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチル－２－（６－メチル－５－｛［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン－２－イル）キノリン－４－カルボキサミド（化合物３）の合成を示す。
Figure 2022527279000027
６－クロロ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸の合成
Figure 2022527279000028
 氷酢酸（３Ｌ）中の５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（３００ｇ、１．６５ｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（５１５ｇ、４．９６ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で一晩加熱した。同じ条件下、２バッチでさらに７００ｇの出発材料に対して上記の反応を繰り返した。粗反応混合物を合わせ、一緒に後処理した。減圧下で酢酸を除去し、残渣を水（５Ｌ）中に懸濁させた。濾過により固体を収集し、濾過ケークを水で洗浄して、灰色の固体を得た。固体を水（５Ｌ）中に再度懸濁させた後、濾過して、濾過ケークを水で洗浄してから、乾燥させて、所望の生成物（１．２３ｋｇ、１ｋｇの出発５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオンに対して７０％）を薄黄色の固体として取得した。この物質をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ １．８２分；Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２２４．０、実測値２２４．０／２２６．１
２，６－ジクロロキノリン－４－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022527279000029
 ＰＯＣｌ３（３．３Ｌ）中の６－クロロ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（５００ｇ、２．２４ｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を乾燥まで濃縮させて、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中で溶解させて、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２Ｌ）を添加し、形成した沈殿物をろ過により収集した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、所望の生成物（４００ｇ、７０％）を白色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｍｅｔｈｏｄ：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ４．１９分；Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２５５．９、実測値２５６．０／２５８．０
２，６－ジクロロキノリン－４－カルボン酸の合成
Figure 2022527279000030
 ＴＨＦ（８Ｌ）中の２，６－ジクロロキノリン－４－カルボン酸メチル（８００ｇ、３．１２ｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（４．１６Ｌ、１２．５０ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物のｐＨをＨＣＬ（６．０Ｍ）に調節し、形成した沈殿物をろ過により収集した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、所望の生成物（７００ｇ、９２％）を白色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－３．５分）：Ｒｔ １．８６分；Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２４０．９、実測値２４１．９／２４４．０
２，６－ジクロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルキノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022527279000031
 トルエン（１．５Ｌ）中の２，６－ジクロロキノリン－４－カルボン酸（６９．９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１００ｇ、７８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。６０℃で１６ｈ加熱した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（（１．５Ｌ）中の［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］（メチル）アミン塩酸塩（５０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７．９ｇ、５２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分懸濁した後、炭酸ナトリウム（８３．６ｇ、７８９ｍｍｏｌ）を添加した。先に作製した酸塩化物をこの懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１００／１）により精製して、所望の生成物（７０ｇ、７０％）を白色の固体として取得した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ３．２７分；Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値３７７．０、実測値３７７．２／３７９．１
１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2022527279000032
 Ｎ２下、－５０℃のドライＴＨＦ（２Ｌ）中の１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（２００ｇ、２．０８ｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ブチルリチウム（９１５ｍＬ、２．２９ｍｏｌ）を滴下した。反応物を－５０℃で攪拌し、２ｈかけて－２０℃までゆっくりと昇温させた。ヨウ化メチル（３０９ｇ、２．１８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－２０℃で２ｈ攪拌した。反応物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。同じ条件下、２バッチで、さらに８００ｇの出発材料に対して反応を繰り返した。粗反応混合物を合わせて、一緒に後処理した。水（８Ｌ）で混合物をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（８５０ｇ、１ｋｇの出発１－エチル－１Ｈ－ピラゾールに対して７４％）を赤色の油として取得した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ２．１１分；Ｃ６Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値１１１．１、実測値１１１．１
１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩の合成
Figure 2022527279000033
 ９０℃でジメチルホルムアミド（１．６９ｋｇ、２３．１５ｍｏｌ）中の１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４２５ｇ、３．８６ｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１．１８ｋｇ、７．７２ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１００℃で２ｈ加熱した。反応を同じ規模で繰り返し、粗反応混合物を合わせて、一緒に後処理した。飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液で混合物のｐＨを８に調節してから、ＤＣＭ（１０Ｌ×３０）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、粗生成物（２．３４ｋｇ、ＤＭＦを含有、＞１００％収率）を褐色の油として取得した。３４０ｇの粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに直接使用した。粗生成物の別の２ｋｇは、シリカゲルカラム（石油エーテルからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、粗生成物（１．４５ｋｇ、ＤＭＦを含有、＞１００％収率）を褐色の油として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ １．７６分；Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値１３９．１、実測値１３９．１
１－（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩の合成
Figure 2022527279000034
 ２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（３．４４Ｌ、６．８９ｍｏｌ）中の１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３４０ｇ、０．９８ｍｏｌ）の溶液をＲＴで２日間攪拌した。ＮａＢＨ４（７４．７ｇ、１．９７ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２日攪拌した後、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（８０ｇ）の添加により反応をクエンチングした。混合物を濾過し、濾過物を乾燥まで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５０／１／０．２からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５／１／０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）により精製して、粗生成物（８３ｇ）を黄色の油として取得した。粗生成物を３Ｍ ＨＣｌ（ガス）／ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を室温で４ｈ攪拌した。形成した沈殿物を濾過により収集した後、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）からの再結晶化によって所望の生成物（純粋な４０ｇと、２％の不純物を含む２４ｇ、２ステップで３０％）を白色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ０．５６分；Ｃ８Ｈ１５Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値１５４．１、実測値１５４．１
メチル（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022527279000035
 ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（８６．５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１８ｇ、７６％）を無色の油として取得した。
２－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022527279000036
 キシレン（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びビス（トリブチルスズ）（１３９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で１７ｈ加熱した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（２７ｇ、４２％）を黄色の油として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ０．９０分；Ｃ１８Ｈ３４Ｎ２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値３９９．１７、実測値３９９．２
２－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルキノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022527279000037
 トルエン（２００ｍＬ）中の２－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－アミン（１４．７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジクロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルキノリン－４－カルボキサミド（１４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６．４４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１５ｈ加熱した後、室温まで冷却してから、濾過した。濾過物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１０ｇ、６０％）を黄色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－３．５分）：Ｒｔ ２．４１分；Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値４４９．２、実測値４４９．２／４５１．２
Ｎ－（２－｛［６－（６－クロロ－４－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］（メチル）カルバモイル｝キノリン－２－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］アミノ｝エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022527279000038
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルキノリン－４－カルボキサミド（１０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３．９９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌したところ、ＬＣＭＣは、イミン形成が完了していないことを示した。もう１部のＮ－メチル－Ｎ－（２－オキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに８ｈ攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（６．９７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ×３）、水（２００ｍＬ×３）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、粗生成物（１０ｇ）を取得し、これを逆相カラム（３８％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、所望の生成物（８ｇ、６０％）を黄色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ２．１９分；Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値６０５．３、実測値６０５．３／６０７．３
６－クロロ－Ｎ－［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－Ｎ－メチル－２－（６－メチル－５－｛［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン－２－イル）キノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022527279000039
 ＨＣｌ（ガス）／ＥｔＯＡｃ（３．０Ｍ、２５ｍＬ）中のＮ－（２－｛［６－（６－クロロ－４－｛［（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］（メチル）カルバモイル｝キノリン－２－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］アミノ｝エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。形成した沈殿物を濾過により収集し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄してから、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２．４ｇ、８２％）を赤色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，方法：Ｓ１２－５分）：Ｒｔ ２．１６分；Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値５０６．２、実測値５０６．２／５０８．２
実施例２
以下の実施例に、化合物質量のＬＣ－ＭＣ検出に関する材料及び方法を説明する。例示的な化合物の質量分析法データは、表１、表２、及び表３において、「検出された質量Ｍ＋１」と題される列にまとめる。
ＬＣ－ＭＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）（Ｓ１２－５分）：ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０シリーズ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ＥＣ－Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×５０ｍｍカラム。移動相Ａ：０．０５％ギ酸塩の水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０５％ギ酸塩のＭｅＣＮ溶液（ｖ／ｖ）。流量：２５℃で１ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。
Figure 2022527279000040
ＬＣ－ＭＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）（Ｓ１２－３．５分）：ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０シリーズ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ＥＣ－Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×５０ｍｍカラム。移動相Ａ：０．０５％ギ酸塩の水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０５％ギ酸塩のＭｅＣＮ溶液（ｖ／ｖ）。流量：２５℃で１．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、３．５分。
Figure 2022527279000041
実施例３
以下の実施例は、Ｈ３Ｋ１８ＡＣインセルウエスタンアッセイ（ｉｎ－ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ ａｓｓａｙ）に関する方法及び材料について説明する。ＩＣ５０値（マイクロモル（μＭ））は、表１、表２、及び表３において、「ＣＲＥＢＢＰ ＩＣＷ ＩＣ５０（マイクロモル）」と題される列にまとめる。
材料：ＨＢ－ＣＬＳ－２細胞株、ＤＭＥＭ：ハム（Ｈａｍ’ｓ）Ｆ－１２培地（１：１混合物）、ペニシリン－ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清、Ｄ－ＰＢＳ、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬ×赤外線スキャナ、Ｈ３Ｋ１８Ａｃウサギモノクローナル抗体。ＤＲＡＱ５蛍光プローブ溶液（５ｍＭ）、及び１００％メタノールは、市販のものであった。ＨＢ－ＣＬＳ－２接着細胞を完全増殖培地（ＤＭＥＭ：１０％ｖ／ｖ熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したハムＦ－１２）中に維持し、５％ＣＯ２下、３７℃で培養した。
方法：細胞処理、Ｈ３Ｋ１８Ａｃ及びＤＮＡ含量の検出のためのＩＣＷ。ウェル当たり５０μＬのポリ－Ｄ－リシンでコーティングされた３８４ウェル培養プレート中、ＨＢ－ＣＬＳ－２細胞をｍＬ当たり８０，０００細胞の濃度で、アッセイ培地（ＤＭＥＭ：１０％ｖ／ｖ熱不活性化ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したハムＦ－１２）に接種した。プレートを室温で３０分インキュベートした後、３７℃、５％ＣＯ２でさらに１６～２４時間インキュベートした。化合物及びＤＭＳＯ標準化を、Ｄ３００デジタルディスペンサを用いてプレートに直接添加してから、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに２ｈ戻した。インキュベーション後、プレートの内容物を適切な廃棄経路に廃棄し、実験ティッシュで拭き取り、残りの液体を除去した。ウェル当たり９０μＬの１００％氷冷メタノールをプレートに添加し、室温で１５分インキュベートした。次に、メタノールを適切な廃棄経路に廃棄し、プレートを実験ティッシュで再度拭き取り、残りの液体を除去した。プレートをＢｉｏｔｅｋ ４０５プレートウォッシャーに移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄バッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ｖ／ｖ）を含有する１×ＰＢＳ）で３回洗浄した。次に、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含有するウェル当たり５０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファーを各プレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、２０μＬの一次抗体を添加し（０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含有するＯｄｙｓｓｅｙバッファーで１：８００に希釈したα－Ｈ３Ｋ１８Ａｃ）、プレートを４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートをウェル当たり１００μＬの洗浄バッファーで５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体を添加し（１：４００ ８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含有するＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：２０００ＤＲＡＱ５）、室温で１時間インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄バッファーで３回、次にウェル当たり１００μＬの水で３回洗浄した。室温でプレートを乾燥させてから、７００ｎｍ及び８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ機でイメージングした。７００及び８００チャンネルの両方をスキャンした。
実施例４
以下の実施例は、ハイスループット増殖（ＨＴＰ）アッセイに関する方法及び材料について説明する。ＩＣ５０値（マイクロモル）は、表１、表２、及び表３において、「ＣＲＥＢＢＰ ＨＩＰ ＩＣ５０（マイクロモル）」と題される列にまとめる。
材料：６４７Ｖ細胞株、ダルベッコＭＥＭ、ペニシリン－ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清、Ｄ－ＰＢＳ、及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏは、市販されているものであった。
６４７Ｖ接着細胞を完全増殖培地（１５％ｖ／ｖ熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したダルベッコＭＥＭ）中に維持し、５％ＣＯ２下、３７℃で培養した。
方法：ハイスループット増殖（ＨＴＰ）アッセイにおける化合物の作用の測定は、以下のように実施した：指数関数的に増殖する６４７Ｖ細胞を、最終量５０μＬ中適切な細胞密度で３８４ウェルプレート内に、３回反復で平板培養した。濃度が増加する化合物の存在下で、細胞をインキュベートした。プレートの各ウェルに、３５μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを添加し、暗所で３０分インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ計器で読み取って、細胞数を計数することにより、７日目に生存細胞を決定した。
実施例５
以下の実施例では、ＣＲＥＢＢＰ（１０８４～１７０１）の生化学的アッセイに関する材料及び方法について説明する。ＩＣ５０値（マイクロモル（μＭ））は、表１、表２、及び表３において、「ＣＲＥＢＢＰ生化学ＩＣ５０（マイクロモル）」と題される列にまとめる。
材料：試薬１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、Ｔｗｅｅｎ ２０ １０％、ＤＴＴ、ウシ血清ゼラチン（ＢＳＧ）２％、ペプチド＃２３３（ビオチン－Ｈ３ １１－２５、Ｋ１４Ｒ、Ｋ２３Ｒ）、アセチル－ＣｏＡ、ＣＲＥＢＢＰ（１０８４－１７０１）、ギ酸（１００％）、及び重炭酸ナトリウムは、市販のものであった。
方法：ＣＲＥＢＢＰ（１０８４－１７０１）を用いた以下の生化学アッセイで、化合物の作用を測定した。調製した化合物ストックプレートのウェルに、Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｏｐを用いて、ウェル当たり３０μＬの酵素ミックスを添加した。化合物ストックプレート内で、酵素を室温で３０分インキュベートした。Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｏｐを用いて、ウェル当たり２０μＬの基質ミックスを化合物ストックプレートに添加した。プレートを覆い、室温で３０分インキュベートした。Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｏｐを用いて、ウェル当たり５μＬの５％ギ酸を添加することにより、反応を停止した。プレートを室温で３０分インキュベートした。Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｏｐを用いて、ウェル当たり５μＬの１０％重炭酸ナトリウムを添加することにより、反応混合物を中和した。プレートを室温で３５分インキュベートした。反応混合物をウェル当たり２．５μＬでＳＡＭＤＩバイオチップに移した。プレートを室温で６０分インキュベートした。サンプルを洗浄、乾燥した後、ＳＡＭＤＩバイオチップにマトリックスを適用した。続いて、ＳＡＭＤＩバイオチップを質量分析計で読み取った。
実施例６
以下の実施例に、ＥＰ３００の生化学的アッセイに関する材料及び方法を説明する。ＩＣ５０値（マイクロモル（μＭ））は、表１、表２、及び表３において、「ＥＰ３００生化学ＩＣ５０（マイクロモル）」と題される列にまとめる。
試薬：
Figure 2022527279000042
方法：
Figure 2022527279000043
実施例７
この実施例では、７日増殖アッセイのための材料及び方法を説明する。
材料
計２２の膀胱細胞株を使用した（以下の表を参照）。細胞株は、供給者に従い、推奨される増殖培地中で培養した。
Figure 2022527279000044
方法
細胞は、培地中、乳白色の９６ウェルプレート内でウェル当たり１５０μＬの最終量の７日培養のために最適化した密度であった。細胞を数時間（４～６ｈ）にわたって接着させた後、ＨＰＤ３００デジタルディスペンサを用いて、化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内に７日間配置した。７日のインキュベーション後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７３）試薬をウェル毎に添加した。２０分のインキュベーション後、ルミネセンスをプレートリーダで測定した。非線形対数増殖曲線からＩＣ５０を計算した。
ＩＣ５０値（ナノモル（ｎＭ））を以下の表にまとめるが、これは、膀胱細胞株中の特定の化合物の阻害作用を表している。
Figure 2022527279000045
同等物
以上記載した明細は、当業者が本開示を実施することを可能にする上で十分であると考えられる。実施例は、本開示の一態様の単一の説明として意図され、他の機能的に同等の実施形態も本開示の範囲に含まれることから、本開示は、提供される例によって範囲が制限されるべきではない。本明細書に示され、説明されるもの以外に本開示の様々な変更が、以上の説明から当業者には明らかになるであろうし、それらは、添付の特許請求の範囲に含まれる。本開示の利点及び目的が、本開示の各実施形態に必ずしも包含されるわけではない。
Figure 2022527279000046
Figure 2022527279000047
Figure 2022527279000048
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Figure 2022527279000141
Figure 2022527279000142
Figure 2022527279000143
Figure 2022527279000144

Claims (59)

  1. 以下の式：
    Figure 2022527279000145
     により表される化合物又はその薬学的に許容される塩（式中：
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｚは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ６であり；
    環Ａは、単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり；
    環Ｂは、５員Ｎ含有ヘテロアリールであり；
    Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され；
    Ｒ１ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ１ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、及びＰ（Ｏ）（Ｒ４ａ）２から選択され；
    Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びＰ（Ｏ）（Ｒ７ａ）２から選択されるか、又は２つのＲ４ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル若しくはカルボシクリルであるか、又は２つのＲ５は、それらが結合される原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ６は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｎ（Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－ＯＲ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－ＳＲ６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ａ）２から選択され；
    Ｒ６ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか；又は２つのＲ６ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；且つ
    ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２から独立に選択される１個又は複数個の置換基により置換されており；且つ
    Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々任意選択で、Ｒ７ａ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－ＳＲ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により置換されており；且つ
    Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される）。
  2. Ｘが、Ｎであり、Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ及びＺの一方のみが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000146
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000147
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000148
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 環Ｂが、１個の窒素原子を含むＮ含有ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 環Ｂが、２個の窒素原子を含むＮ含有ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 環Ｂが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール又はイソチアゾールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 環Ｂが、ピラゾール又はイミダゾールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 環Ｂが、ピラゾールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 環Ｂが、イミダゾールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びハロから選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル又はハロである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１及びＲ２が、いずれもＨである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１及びＲ２が、いずれもＨであり、Ｒ３は、メチルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000149
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～６及び８～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000150
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～６及び８～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000151
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～６及び８～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000152
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～６及び８～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000153
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～６及び８～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ６は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ６ａ、－Ｎ（Ｒ６ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ａ）２から選択され；
    Ｒ６ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    ここで、前記Ｃ１～６アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロシクリルの各々は、－ＣＮ、ハロ、及び－ＯＲ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により任意選択で置換されたハロ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７及びフェニルから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により任意選択で置換されており；
    Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ６が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、モルホリン、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ６が、－ＯＲ６ａである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ６が、－ＯＲ７で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ７が、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ６が、ハロゲンである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ６が、フルオロである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ６が、クロロである、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒ３が、ハロ、－ＯＲ７、若しくは－Ｎ（Ｒ７）２により任意選択で置換されたＨ又はＣ１～６アルキルであり；Ｒ７が、Ｈ又はＣ１～３アルキルである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ３が、ハロ、－ＯＨ若しくはＣ１～３アルコキシにより任意選択で置換されたＣ１～３アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、メチル又はエチルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ５が、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルの各々は、任意選択で１～３個のハロゲンにより置換されている、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ５が、出現する毎に、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ５が、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  37. Figure 2022527279000154
     が、構造
    Figure 2022527279000155
     を有する、請求項１～１６及び２２～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Figure 2022527279000156
     が、構造
    Figure 2022527279000157
     を有する、請求項１～１６及び２２～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１及びＲ２が、いずれもＨであり；
    Ｒ３が、メチルであり；
    Figure 2022527279000158
     が、構造
    Figure 2022527279000159
     を有する、請求項１～１６及び２２～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ１及びＲ２が、いずれもＨであり；
    Ｒ３が、メチルであり；
    Figure 2022527279000160
     が、構造
    Figure 2022527279000161
     を有する、請求項１～１６及び２２～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ｍが、０である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 環Ａが、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、９若しくは１０員二環式ヘテロアリール、５～７員飽和単環式ヘテロシクリル、又は９及び１０員二環式非芳香族ヘテロシクリルである、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 環Ａが、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物。
  44. 環Ａが、フェニル、ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、インドール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、トリアゾール、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ－インダゾール、１，４－ジアゼパン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン、又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンである、請求項４２に記載の化合物。
  45. 環Ａが、以下：
    Figure 2022527279000162
     であり、
    ここで、Ｒ８は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２から選択されるか；又は２つのＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ８ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ８ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－ＯＲ９ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－ＳＲ９ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａ）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ９ａ）２から選択され；
    Ｒ９ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択されるか、又は２つのＲ９ａは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～７員環を形成し、ここで、前記４～７員環は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    Ｑは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ８であり；
    ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２から独立に選択される１個又は複数個の置換基により置換されている、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ９が、メチル又はハロゲンである、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｒ９が、クロロである、請求項４５に記載の化合物。
  48. Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａから選択され；
    Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され；
    ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から独立に選択される１個又は複数個の置換基により置換されており；且つ
    Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、任意選択で、Ｒ７ａ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａから独立に選択される１個若しくは複数個の置換基により置換されており；且つ
    Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－Ｃ３Ｈ６ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－Ｃ３Ｈ６ＮＨＣＨ３、－シクロプロピル、ピラゾール、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、－ＣＨ２－ピロリジン、－Ｃ３Ｈ６－ピロリジン、－ＣＨ２ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＣＨ２－ピペラジン、－ＣＨ２－モルホリン、－ＣＨ２－フェニル－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＯＨ、－ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、－ＯＣ３Ｈ６－ピペリジン、－ＯＣ２Ｈ４－ピロリジン、－ＯＣ３Ｈ６－ピロリジン、－ＯＣ３Ｈ６－テトラヒドロピラン、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨ２、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－ＯＣ３Ｈ６ＮＨＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３Ｈ６－ピロリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ４－ピロリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨ－ピペリジン、－ＮＨＣ２Ｈ４ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ３Ｈ６ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＯＯＣ４Ｈ９、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ２Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ４ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ３Ｈ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＯＣ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－Ｃ３Ｈ６－ピロリジン、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－ピロリジン、－ＮＨ－ピペリジン、－ＮＨ－（Ｎ－メチル）ピペリジン、－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３ －ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３ －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－テトラヒドロピリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ピペリジン、１－（４－メトキシベンジル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ３Ｈ６－ピロリジン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ピロリジン、－Ｏ－Ｐｈ－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ピロリジン、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－ピロリジン、－ＯＣＨ２ＣＨ２－ピロリジン、－ＣＯ－ＮＨ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－ピロリジン、及び
    Figure 2022527279000163
     から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  50. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000164
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
    Ｒ３は、任意選択で、ハロ、－ＯＨ、又はＣ１～３アルコキシにより置換されたＣ１～３アルキルであり；
    Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で１～３個のハロゲンにより置換されており；
    Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は４～６員飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキル及び４～６員飽和ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＲ７及び－Ｎ（Ｒ７）２から独立に選択される１個又は複数個の置換基により任意選択で置換されており；
    Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり；
    環Ａは、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａから選択され；
    Ｒ４ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され；
    ここで、上に挙げたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルは各々、Ｒ７、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及び－ＯＲ７から独立に選択される１個又は複数個の置換基により任意選択で置換されており；
    Ｒ７は、出現する毎に、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリルは各々、Ｒ７ａ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、及び－ＯＲ７ａから独立に選択される１個又は複数個の置換基により任意選択で置換されており；
    Ｒ７ａは、出現する毎に、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；且つ
    ｎは、０、１、又は２である、請求項１に記載の化合物。
  51. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022527279000165
     により表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルであり；
    Ｒ５は、出現する毎に、独立して、Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ６は、ハロである、請求項５０又は５１に記載の化合物。
  53. Ｒ３は、メチルであり；Ｒ５は、出現する毎に、独立して、メチル、エチル又はイソプロピルであり；Ｒ６は、クロロである、請求項５２に記載の化合物。
  54. 表１に示される構造を有する、化合物。
  55. 表２に示される構造を有する、化合物。
  56. 表３に示される構造を有する、化合物。
  57. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  59. それを必要とする対象の癌を治療する方法であって、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物を治療有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
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