KR101882328B1

KR101882328B1 - 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이의 치료용 met 및 vegf 이중 억제제들

Info

Publication number: KR101882328B1
Application number: KR1020137010372A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 스미쓰; 마하 후세인
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2010-09-27
Filing date: 2011-09-26
Publication date: 2018-07-27
Also published as: US20160220554A1; JP6158705B2; AU2016204747A1; US20240156803A1; US20200330450A1; IL225507B; US20140057943A1; AU2011307304A1; MX352926B; SI2621481T2; ES2754973T5; DK2621481T3; PT2621481T; EA201390465A1; EP2621481A1; EA027476B1; AU2011307304C1; AR085195A1; HUE045810T2; CA2812750A1

Abstract

본 발명은 암 치료, 특히 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이를 MET 및 VEGF의 이중 억제제로 치료하는 것에 관계한다.

Description

거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이의 치료용 MET 및 VEGF 이중 억제제들{DUAL INHIBITORS OF MET AND VEGF FOR THE TREATMENT OF CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER AND OSTEOBLASTIC BONE METASTASES}

관련 출원들에 대한 교차 참조

본 출원은 2010년 9월 27일자 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/386,959 및 2011년 5월 2일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/481,671에 대해 우선권을 주장하며, 이들은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

발명의 분야

본 발명은 암, 특히 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이(osteoblastic bone metastases)를 이중 억제제 MET 및 VEGF로 치료하는 것에 관계한다.

거세-저항성 전립선 암 (CRPC)은 남성에서 암과 관련된 사망의 주된 원인이다. CRPC에 대한 조직적 치료법에 진전과, 생존의 개선이 적정함에도 불구하고, 사실상 모든 환자들은 약 2년 이내에 이 질환에 굴복한다. CRPC의 유병률 및 사망률의 주요 원인은 뼈로의 전이이며, 약 90%에서 발생한다.

뼈로 전이는 암 세포들과 골아세포(osteoblasts), 파골세포(osteoclasts), 그리고 내피세포들을 포함하는 뼈의 미세환경의 성분들 간에 상호작용이 관련된 복합 과정이다. 뼈 전이는 정상적인 골 개조의 국소적 파괴를 야기하고, 그리고 병소들은 점진적으로 골아세포성 (뼈-형성) 또는 골용해성 (뼈-재흡수) 활성의 경향을 보인다. 뼈 전이를 가진 대부분의 CRPC 환자들은 이들 두 가지 유형 모두의 병소적 특징을 나타내지만, 전립선 암 뼈 전이는 골격 골절, 척추 압착, 그리고 심각한 뼈 통증의 증가와 수반되는 조직화되지 않은(unstructured) 뼈의 비정상적 침착을 가진 대개 골아세포성이다.

수용체 티로신 키나제 MET는 세포 운동성, 증식, 및 생존에 중요한 역할을 하며, 그리고 종양 맥관생성, 침습, 및 전이에 주요 인자로 밝혀졌다. 원발성 및 전이성 전립선 암종에서 MET의 현저한 발현이 관찰되었고, 그리고 림프절 전이 또는 원발성 종양들과 비교하였을 때 뼈 전이에서 더 높은 발현 수준을 가진 증거가 있다.

맥관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 내피 세포들 상에 이의 수용체들은 종양 맥관생성 과정에 주요 중개물질로 광범위하게 인정된다. 전립선 암에서, 혈장 또는 소변내 상승된 VEGF는 전반적인 생존이 더 짧은 것과 연관된다. VEGF는 뉴로필린-1에 결합함으로써, 종양 세포들에서 MET 경로의 활성화에 역할을 또한 할 수 있는데, 이는 전립선 암에서 자주 통제되지 않고, 그리고 공동-수용체 복합체내에서 MET를 활성화시키는 것으로 보인다. VEGF 신호생성 경로를 표적으로 하는 물질들은 CRPC 환자들에서 어느 정도 활성을 나타내었다.

따라서, CRPC 및 관련된 골형성성 뼈전이를 포함하는 전립선 암을 치료하는 방법들이 필요하다.

발명의 요약

이러한 요구들 및 기타 요구들은 골 암, 전립선 암, 또는 전립선 암과 관련된 골암을 치료하는 방법에 관련된 본 발명에 의해 충족된다. 본 방법은 MET 및 VEGF 모두를 조절하는 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 골 암은 골형성성 뼈전이다. 추가 구체예에서, 전립선 암은 CRPC이다. 추가 구체예에서, 골 암은 CRPC와 관련된 골형성성 뼈전이다.

한 측면에서, 본 발명은 골형성성 뼈전이, CRPC, 또는 CRPC와 관련된 골형성성 뼈전이를 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 MET 및 VEGF를 이중으로 조절하는 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

이러한 측면 및 다른 측면들의 한 구체예에서, 이중 작용 MET/VEGF 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 이때

화학식 I

R¹은 할로이고;

R²는 할로이고;

R³은 (C₁-C₆)알킬이며;

R⁴는 (C₁-C₆)알킬이며; 그리고

Q는 CH 또는 N이다.

또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 Ia

이때

R¹은 할로이고;

R²는 할로이고; 그리고

Q는 CH 또는 N이다

또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

화합물 1은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드로 알려져 있다.

또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로 투여된다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC와 관련된 골형성성 뼈전이를 치료하는 방법을 제시하고, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC와 관련된 전이성 골 병소들을 감소 또는 안정화시키는 방법을 제시하고, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC와 관련된 전이성 골 병소들로 인한 뼈 통증을 감소시키는 방법을 제시하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC와 관련된 전이성 골 병소들로 인한 뼈 통증을 치료 또는 최소화시키는 방법을 제시하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC와 관련된 전이성 골 병소들을 가진 환자들에서 뼈를 강화시키는 방법을 제시하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다. 뼈 강화는 예를 들면, 여기에서 제공되는 바와 같이 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 뼈 전이로 인하여 정상적인 뼈 회복에서 파괴를 최소화할 때, 발생할 수 있다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC와 관련된 골형성성 뼈전이를 예방하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 측면에서, 이 발명은 거세 저항성이지만, 아직 전이성 암으로 진행되지 않은 전립선 암 환자에서 뼈 전이를 예방하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 측면에서, 이 발명은 CRPC 환자들에서 전반적인 생존을 연장시키는 방법을 제시하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 또다른 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

이들 측면 및 다른 측면들에서, 뼈 전이를 치료, 개선, 또는 감소시키는 화학식 I의 화합물의 능력은 순환하는 종양 세포 (CTC) 수와 같은 다양한 생리학적 지표들 및 영상화 기술을 이용하여 정량적으로 그리고 정성적으로 판단할 수 있다. 영상 기술은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 컴퓨터 단층촬영 (CT) 그리고 자기공명 영상화를 포함한다. 이들 영상화 기술을 이용함으로써, 화학식 I의 화합물의 치료에 반응하여 종양 크기, 크기의 감소 및 뼈 병소의 크기 및 수의 감소를 모니터하고, 정량화하는 것이 가능하다.

이들 측면 및 기타 측면들에서, 화학식 I의 화합물을 CRPC 환자들에게 투여할 때, 연조직 및 내장 병소들의 수축이 관찰되었다. 더욱이, 화학식 I의 화합물의 투여는 빈혈이 있는 CRPC 환자들에서 헤모글로빈 농도의 증가로 이어진다.

도 1A-C는 환자의 1의 뼈 스캔 (도 1A), 뼈 스캔 반응 (도 1B), 그리고 CT 스캔 데이터 (도 1C)를 나타낸다.
도 2A-C는 환자 2의 뼈 스캔 (도 2A), 뼈 스캔 반응 (도 2B), 그리고 CT 스캔 데이터 (도 2C)를 나타낸다.
도 3A-B는 환자 3의 뼈 스캔 (도 3A), 뼈 스캔 반응 (도 3B)을 나타낸다.

다음의 약어들 및 용어들은 나타낸 의미를 가진다:

기호 "-"은 단일 결합을 의미하고, "="은 이중결합을 의미한다.

화학 구조들을 나타낼 때, 다른 언급이 없는 한, 모든 탄소는 4가에 부응하는 산소 치환을 가진 것으로 가장한다. 예를 들면, 아래 도시된 왼쪽 구조에는 9개의 수소가 있는 것으로 함축된다. 우측 구조에서는 9개의 수소를 표시한다. 구조에서 일부의 경우 특정 원소들은 치환체로 수소 또는 수소들(명백하게 특정된 수소)을 가진 것으로 구조식에서 나타낼 수 있는데, 예를 들면, -CH₂CH₂-이다. 전술한 설명 기술은 간결함을 제공하고, 다른 복잡한 구조의 설명에 단순함을 부여하는 화학 분야에 통상적인 것임을 당업자는 이해한다.

기 "R"은 예를 들면, 다음 구조식에서 고리계 상에서 "정해지지 않는(floating)" 것으로 나타낸다면:

다른 언급이 없는 한, 안정적인 구조를 형성하는 한, 고리계의 원소들중 하나로부터 표현된, 함축된 또는 명백히 특정된 수소를 대체하는 것이라면, 치환체"R"은 고리계의 임의의 원소에 존재할 수 있다.

기 "R"이 다음의 구조에서 나타낸 것과 같이 융합된 고리계에서 정해지지 않은 것으로 표현된다면:

, 또는

다른 정의가 없는 한, 안정적인 구조를 형성하는 한, 고리계의 원소들중 하나로부터 표현된(상기 구조에서 예를 들면, -NH-), 함축된(상기 구조에서와 같이, 수소를 나타내지는 않았지만, 존재하는 것으로 이해하는) 또는 명백히 특정된 수소(예를 들면, 상기 구조에서 "Z"은 =CH-와 같다)를 대체하는 것이라면, 치환체"R"은 융합된 고리계의 임의의 원소에 존재할 수 있다. 나타낸 예에서, "R" 기는 5개 구성요소의 또는 6개 구성요소의 융합된 고리계에 있을 수 있다. "R" 기는 하기 구조식에서 나타낸 것과 같이, 포화 탄소들을 함유하는 고리 계 상에 존재한다:

이 예에서, "y"은 하나 이상이며, 각각은 현재 나타낸, 함축된 또는 고리상에 명확하게 특정화된 수소를 대체하고; 그 다음 다른 언급이 없는 한, 생성된 구조가 안정적일 때, 두 개의 "R"은 동일한 탄소상에 있을 수 있다. 간단한 예는 R이 메틸기이며; 나타낸 고리의 탄소("환상" 탄소)에 하나의 원자에 한 쌍의 원자가 결합한(geminal) 디메틸이 존재할 수 있다. 또다른 예에서, 동일한 탄소상에 2개의 R(탄소를 포함한)은 고리를 형성하여, 예로써 다음의 식으로 나타낸 고리 구조를 가진 스피로사이클 고리("스피로사이클일(spirocyclyl)"기) 구조를 형성할 수 있다:

"할로겐" 또는 "할로(halo)"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

여기에서 설명하는 각 반응의 "산출량(Yield)"은 이론적인 산출량의 백분율로 표현된다.

본 발명의 목적에서 "환자"는 인간 및 다른 동물들, 특히 포유동물들, 및 기타 유기체를 포함한다. 따라서 이 방법들은 인간 요법 및 수의학적 용도 모두에 적용한다. 또다른 구체예에서, 환자는 포유동물이며, 또다른 구체예에서, 환자는 인간이다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하며, 그리고 부모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염들은 비-독성이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염들에 대한 추가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입되고 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19에서 찾아볼 수 있으며, 이들 모두는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

약학적으로 허용가능한 산 첨가 염들의 예는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 이와 유사한 것들과 같은 무기산으로 형성된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 말산, 구연산, 벤조산, 시나민산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코펩타논산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루코닌산, 글루탐산, 하이드록시나프타산, 살리실산, 스테아르산, 뮤코산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산 그리고 이와 유사한 유기산으로 형성된 염들을 포함한다.

"프로드럭(Prodrug)"은 상기 화학식의 부모 화합물을 만들기 위하여 생체내에서 예를 들면 혈액내에서 가수분해에 의해 변형된(일반적으로 신속하게) 화학물들을 말한다. 흔한 예들은 카르복실산 모이어티를 가지는 활성 형을 보유하는 화합물의 에스테르 및 아미드 형을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르들의 예는 알킬 에스테르 (예를 들면 약 1개 내지 약 6개 탄소를 가진)를 포함하나 이에 국한되지 않으며, 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄다. 허용가능한 에스테르는 예를 들면 벤질을 포함하나 이에 한정되지 않는 사이클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르를 또한 포함한다. 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 아미드들은 1차 아미드, 그리고 2차 및 3차 알킬 아미드 (예를 들면 약 1개 내지 약 6개 탄소를 가진)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물들의 아미드 및 에스테르는 통상적인 방법들에 따라 만들 수 있다. 프로드럭의 깊은 논의는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제시하며, 이들 모두는 모든 목적을 위하여 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

"치료학적 유효량(Therapeutically effective amount)"은 환자에게 투여하였을 때, 질환의 징후를 개선시키는 이 발명의 화합물의 양이다. 치료학적 유효량은 c-Met 및/또는 VEGFR2를 조절하는데 효과적인, 또는 암을 치료 또는 예방하는데 효과적인 화합물 단독의 양 또는 다른 활성 성분들과 복합된, 화합물의 양을 포함한다. "치료학적 유효량"을 구성하는 이 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태, 질병의 중증도, 치료를 받을 환자의 나이 및 이와 유사한 것들에 따라 달라질 것이다. 치료학적 유효량은 이에 대한 지식을 가진 또는 본 내용에 대해 당업자가 결정할 수 있다.

여기에서 사용된 것과 같이, 질환, 장애 또는 증후군은 (i) 인간에서 이 질환, 장애 또는 증후군이 발생하는 것을 방지하는, 예를 들면, 이 질환, 장애 또는 증후군에 노출될 수 있는 또는 걸리기 쉬운 경향이 있지만, 아직 이 질환, 장애 또는 증후군을 경험하거나 이들의 징후를 나타내지 않은 동물에서 이 질환, 장애 또는 증후군이 발생하지 않도록 하고; (ii) 이 질환, 장애 또는 증후군을 억제하고, 예를 들면, 이 질환, 장애 또는 중후군의 발생을 억제하고; 그리고 (iii) 이 질환, 장애 또는 증후군을 경감시키고, 예를 들면, 이 질환, 장애 또는 증후군이 회복되도록 하는 것을 포함한다. 당업계에 공지되어 있는 것과 같이, 전신 대 국소 전달, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 약물 상호작용 그리고 상태의 중증도의 조정이 필요할 수 있고, 그리고 통상적인 경험으로 확인할 수 있다.

구체예들

한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 Ia

여기에서

R¹은 할로이고;

R²는 할로이고; 그리고

Q는 CH 또는 N이다

화합물 1

앞에서 나타낸 것과 같이, 화합물 1은 여기에서 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드로 불린다. WO 2005/030140은 화합물 1을 공개하고, 이것을 어떻게 만드는지를 설명하고(실시예 12, 37, 38, 및 48) 그리고 키나제들의 신호 변환을 억제, 규제 및/또는 조절하는 이 화합물의 치료학적 활성을 공개한다(분석들, 표 4, 항목 289). 실시예 48은 WO 2005/030140에서 단락 [0353]에 있다.

다른 구체예들에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물로 투여되며, 이때 이 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체, 부형제, 또는 희석제를 추가 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

여기에서 설명한 것과 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물 및 화합물 I은 인용된 화합물들 뿐만 아니라 개별 이성체들 및 이 이성체들의 혼합물을 모두 포함한다. 각 경우들에서, 화학식 I의 화합물은 인용된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들, 수화물 및/또는 용해화합물 및 임의의 개별 이성체들 또는 이 이성체들의 혼합물을 포함한다.

다른 구체예들에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 (L)-말산염일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 말산염 및 화합물 1의 말산염은 PCT/US2010/021194 및 61/325095에서 공개된다.

다른 구체예들에서, 화학식 I의 화합물은 (D)-말산염일 수 있다.

다른 구체예들에서, 화학식 Ia의 화합물은 말산염일 수 있다.

다른 구체예들에서, 화학식 Ia의 화합물은 (L)-말산염일 수 있다.

다른 구체예들에서, 화합물 1은 (D)-말산염일 수 있다.

다른 구체예들에서, 화합물 1은 말산염일 수 있다.

다른 구체예들에서, 화합물 1은 (D)-말산염일 수 있다.

또다른 구체예에서, 말산염은 미국 특허 출원 번호 61/325095에서 공개된 것과 같이 화합물 1의 (L) 말산염 및/또는 (D) 말산염의 결정 N-1 형이다. 화합물 1의 말산염의 N-1 및/또는 N-2 결정형을 포함하는 결정 거울상체들의 성질은 WO 2008/083319를 참고한다. 이러한 형을 만드는 방법 및 특징들은 PCT/US10/21194에서 충분히 설명하고 있으며, 이의 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

또다른 구체예에서, 이 발명은 골형성성 뼈전이의 징후를 경감시키는 방법에 관계하는데, 이 방법은 이러한 치료를 요하는 환자에게 여기에서 설명하는 임의의 구체예에서 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 탁소텔(taxotere) 치료후 투여된다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 미토산트론 + 프레드니손만큼 효과적이거나 또는 이보다 더 효과적이다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.

또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 또는 캡슐로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 캡슐 또는 정제로 경구로 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 최대 100 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 100 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 95 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 90 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 85 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 80 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 75 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 70 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 65 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 60 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 55 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 50 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 45 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 40 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 30 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 25 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 20 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 15 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 10 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 5 mg의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 이의 자유 염기 또는 말산염으로, 다음의 표에서 제공되는 것과 같이 캡슐 또는 정제로 일일 1회 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 화합물 1은 다음 표에서 제공하는 것과 같이, 이의 자유 염기 또는 말산염으로 일일 1회 경구 투여된다.

상기에서 제공하는 임의의 정제 제형은 바람직한 화합물 1의 투약량에 따라 조정할 수 있다. 따라서, 제형 각 성분의 양은 이전 단락에서 제공한 것과 같이 다양한 양의 화합물 1을 함유하는 표 제형을 제공하도록 비례적으로 조정될 수 있다. 또다른 구체예에서, 제형은 20, 40, 60, 또는 80 mg의 화합물 1을 함유할 수 있다.

투여

화학식 I의 화합물, 화학식 Ia, 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 순수한 형태 또는 적절한 약학 조성물 형태의 투여는 임의의 수용되는 투여 방식을 통하여 실시하거나 또는 유사한 유용성을 제공하는 물질을 통하여 실시할 수 있다. 따라서, 투여는 고형, 반-고형, 동결건조된 분말, 또는 액체 투약형, 예를 들면, 정제, 좌약, 알약, 연질 탄성 및 경질 탄성 투약형(캡슐 또는 정제내 있을 수 있음), 분말, 용액, 현탁액, 에어로졸 또는 이와 유사한 형태로, 특히 정확한 투약량을 간단히 투여하는데 적합한 단위 투약형으로, 예를 들면, 경구, 비강으로, 장관외(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내로, 방광내로, 지주막내로(intracistemally), 또는 직장으로 투여할 수 있다.

조성물들은 통상적인 약학 운반체 또는 부형제와 활성 물질로써 화학식 I의 화합물을 포함할 것이며, 그리고 추가로, 운반체 및 어쥬번트 등을 포함할 수 있다.

어쥬번트는 보존제, 가습제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 향료, 유화제 및 분산제를 포함한다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균 및 항곰팡이제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 이와 유사한 것에 의해 확보할 수 있다. 예를 들면 슈가, 염화나트륨 및 이와 유사한 것과 같은 등장성 물질을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학 형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질들, 예를 들면, 모노스테아레이트 알루미늄 및 젤라틴과 같은 물질의 이용에 의해 야기시킬 수 있다.

바람직한 경우, 화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 소량의 보조 물질들, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 및 이와 유사한 것들, 가령, 구연산, 모노라우레이트 소르비탄, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 등을 또한 함유할 수 있다.

조성물의 선택은 다양한 인자들, 가령, 약물 투여 방식 (가령, 경구 투여의 경우, 조성물들은 정제, 알약 또는 캡슐 형태임)과 약물 물질의 생체이용성에 따라 달라진다. 생체이용성은 표면적을 증가시킴으로써, 가령, 입자 크기를 감소시키면 증가될 수 있다는 원리에 근거하여 열악한 생체이용성을 보이는 약물들을 위한 약학 조성물들이 최근 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 제4,107,288호는 10 내지 1,000 nm 크기 범위의 입자를 가진 약학 조성물을 설명하는데, 이때 활성 물질은 거대분자의 가교연결된 매트릭스 상에 지지된다. 미국 특허 제5,145,684호는 약물 물질을 표면 개질제 존재하에서 나노입자(평균 입자 크기 400 nm)로 분쇄시키고, 그 다음 상당히 높은 생체이용성을 나타내는 약학 조성물을 제공하기 위하여 액체 매질에 분산시킨, 약학 조성물의 생산을 설명한다.

장관외 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 살균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 유액, 그리고 살균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성을 위한 살균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 운반체, 희석제, 용매 또는 비이클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 글리세롤 및 이와 유사한 것), 이의 적합한 혼합물들, 식물성 오일(가령, 올리브오일), 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 피복제의 사용, 분산의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 그리고 계면활성제의 이용으로 유지될 수 있다.

한 가지 특정 투여 경로는 치료되는 질병의 중증도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 일일 투약 섭생을 이용하는 경구 투여다.

경구 투여용 고형 투약형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투약형에서, 활성 화합물은 구연산 나트륨 또는 인산이칼슘염과 같은 최소한 한 가지 비활성의 통상적인 부형제(또는 운반체) 또는 (a) 충전물 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 포도당, 만니톨, 그리고 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 셀룰로오즈 유도물질들, 전분, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아 검, (c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘염, 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카라멜로즈 나트륨, 복합 규산염, 그리고 탄산 나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들면 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4가 암모니움 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올, 그리고 모노스테아레이트 글리세롤, 스테아레이트 마그네슘 및 이와 유사한 것 (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트, 그리고 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 또는 이의 혼합물들과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 투약형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.

상기에서 설명한 것과 같이 고형 투약형은 코팅 및 껍질, 가형, 장용피 및 당업계에 공지되어 있는 다른 것들로 준비할 수 있다. 이들은 진정제(pacifying agents)를 함유할 수 있고, 그리고 지연된 방식으로 내장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하도록 하는 조성물일 수도 있다. 이용할 수 있는 내장형(embedded) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 밀랍이다. 활성 화합물들은 또한 미소포집화된 형태, 바람직한 경우, 하나 이상의 상기에서 언급한 부형제들과 함께 미소포집화된 형태일 수 있다.

경우 투여용 액체 투약형은 약학적으로 허용가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘륵시르(elixirs)를 포함한다. 이러한 투약형은 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 그리고 임의선택적인 약학 어쥬번트를 운반체, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 및 이와 유사한 것; 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 탄산염, 에틸 아세트산염, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물에 용해, 분산시켜 준비하고, 이에 의해 용액 또는 현탁액이 형성된다.

활성 화합물들에 추가하여, 현탁액은 예를 들면, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이드, 한천-한천 및 트라가탄, 또는 이들 물질의 혼합물 및 이와 유사한 것들과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 예를 들면, 적합한 비-자극 부형제 또는 운반체들, 가령, 코코어 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 밀랍과 혼합하여 준비할 수 있는 좌약인데, 이들은 상온에서는 고체이지만, 체온에서 액체가 되고, 따라서, 적합한 신체 강(cavity) 내에서 용융되어, 그 안에 있는 활성 성분을 방출한다.

화학식 I의 화합물의 국소 투여용 투약형은 연구, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 살균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 운반체 및 임의의 보존제, 완충액 또는 필요에 따라 추진제와 혼합된다. 안과 조성물들, 눈 연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 범위내에 있는 것으로 생각된다.

압착된 기체들을 이용하여 에어로졸 형태에 화학식 I의 화합물을 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.

일반적으로 의도된 투여방식에 따라, 약학적으로 허용가능한 조성물들은 약 1% 내지 약 99wt%의 화학식 I의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 99% 내지 1wt%의 적합한 약학 부형제를 함유할 것이다. 한 실시예에서, 이 조성물은 약 5% 내지 약 75wt%의 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물(들), 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 것이며, 그리고 나머지 범위는 적합한 약학 부형제들이다.

이러한 투약형을 준비하는 실제 방법들은 공지되어 있고, 또는 당업계에 숙련자들에게 자명할 것이다; 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^thEd., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990) 참고. 투여될 조성물은 임의의 경우에 본 내용에서 교시되는 내용에 따라 질병-상태의 치료를 위한 치료학적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.

본 내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 치료학적 유효량으로 투여되며, 이 유효량은 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배출율, 약물 조합 및 특정 질병-상태의 중증도, 그리고 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자들에 따라 변화될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 하루에 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 범위의 투약 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 약 70 kg의 체중을 가진 정상적인 성인의 경우, 예를 들면, 일일 투약량은 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 그러나, 이용되는 특정 투약량은 변화될 수 있다. 예를 들면, 투약량은 완자의 필요, 치료될 상태의 중증도, 이용되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 요인들에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자에게 최적의 투약량의 결정은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.

다른 구체예들에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1은 다른 암 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 치료는 그중에서도 다른 암 화학요법들, 호르몬 대체 요법, 방사능 요법, 또는 면역 요법을 포함한다. 다른 요법의 선택은 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배출율, 약물 조합, 특정 질병 상태의 중증도, 그리고 요법을 받는 숙주를 포함하는 다수의 인자들에 따라 달라질 것이다.

화합물 1의 제법

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1- 디카르복사미드 및 이의 (L)- 말산염의 제조.

N-(4-[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이의 (L)-말산염의 제조에 이용되는 합성 경로는 계획안 1에서 나타낸다:

계획안 1

4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린의 제조

반응기에 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 (10.0 kg)과 아세토니트릴 (64.0 L)을 순차적으로 채웠다. 생성 혼합물을 대략 65℃로 가열시켰고, 인 옥시클로라이드(POCl₃, 50.0 kg)를 추가하였다. POCl₃를 첨가한 후, 반응 온의 온도는 대략 80℃로 상승되었다. 반응은 출발 물질의 2% 미만이 남아있을 때(고성능 액체 크로마토그래피[HPLC] 분석 공정에서 완료된 것으로 간주되었다(대략 9.0시간). 반응 혼합물을 대략 10℃로 냉각시켰고, 그 다음 디클로로메탄(DCM, 238.0 kg), 30% NH₄OH (135.0 kg), 및 얼음(440.0 kg)의 냉각 용액안으로 급냉시켰다. 반응 혼합물은 대략 14℃로 데우고, 상들을 분리시켰다. 유기 상은 물(40.0 kg)로 세척하였고, 용매(대략 190.0 kg)를 제거하기 위하여 진공 증류에 의해 농축시켰다. 메틸-t-부틸 에테르(MTBE, 50.0 kg)를 베취(batch)에 추가하였고, 혼합물을 대략 10℃로 냉각시키고, 이 시간 동안 산물이 결정화되었다. 고체들은 원심분리로 회수하였고, n 헵탄(20.0 kg)으로 세척하였고, 그리고 대략 40℃에서 건조시켜, 상기 제목의 화합물 (8.0 kg)을 얻었다.

6,7-디메틸-4-(4-니트로-페녹시)-퀴놀린의 제조

반응기에 순차적으로 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린 (8.0 kg), 4 니트로페놀 (7.0 kg), 4 디메틸아미노피리딘 (0.9 kg), 및 2,6 루티딘 (40.0 kg)으로 채웠다. 반응기 내용물을 대략 147℃로 가열하였다. 반응이 완료되었을 때(HPLC 분석 공정에서 측정하였을 때, 출발 물질의 5% 미만이 남아 있음, 대략 20시간), 반응기의 내용물은 대략 25℃로 냉각되도록 하였다. 메탄올 (26.0 kg)을 추가하였고, 그 다음 물(50.0 kg)에 용해시킨 탄산칼륨염 (3.0 kg)을 추가하였다. 반응기의 내용물을 대략 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체 침전물을 여과시켰고, 물 (67.0 kg)로 세척하였고, 25℃에서 대략 12 시간 건조시켜 상기 제목의 화합물 (4.0 kg)을 얻었다.

4-(6,7 -디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 제조

포름산칼륨(5.0 kg), 포름산 (3.0 kg), 및 물(16.0 kg)을 함유하는 용액을 6,7-디메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-퀴놀린 (4.0 kg), 10% 팔라듐 탄소(50% 물 습기, 0.4 kg)의 테트라하이드로퓨란 (THF, 40.0 kg) 혼합물(대략 60℃로 가열시킨)에 추가하였다. 반응 혼합물의 온도는 대략 60℃에서 유지되도록 추가를 실행하였다. 반응은 HPLC 분석 과정을 이용하여 측정하였을 때 완료된 것으로 간주되었을 때(출발 물질의 2% 미만이 남아있을 때, 일반적으로 1 5 시간), 반응기의 내용물을 여과시켰다. 여과물은 대략 35℃에서 진공 증류에 의해 원래 용적의 절반으로 농축시키고, 그 결과 산물의 침전물이 생성되었다. 이 산물을 여과에 의해 회수하였고, 물(12.0 kg)로 세척하였고, 그리고 대략 50℃에서 진공하여 건조시켜, 상기 제목의 화합물 (3.0 kg; 곡선 아래 면적(AUC) 97%)을 얻었다.

1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산의 제조

트리에틸아민 (8.0 kg)을 베취 온도가 10℃을 넘지 않는 속도로 상업적으로 이용가능한 사이클로프로판-1,1-디카르복실산 (2 1, 10.0 kg)의 THF (63.0 kg) 냉각된(대략 4℃) 용액에 추가하였다. 이 용액을 대략 30분 동안 교반시켰고, 그 다음 베취 온도는 10℃ 이하로 유지시키면서, 염화 티오일(9.0 kg)을 추가하였고, 첨가가 완료되었을 때, 4-플루오르아닐린(9.0 kg)의 THF (25.0 kg) 용액은 베취 온도가 10℃을 넘지 않는 속도로 추가하였다. 혼합물을 대략 4시간 동안 교반시키고, 그 다음 이소프로필 아세트산염 (87.0 kg)으로 희석시켰다. 이 용액을 수성 수산화나트륨(2.0 kg을 50.0 L의 물에 용해), 물(40.0 L), 그리고 수성 염화나트륨(10.0 kg를 40.0 L의 물에 용해)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액은 진공 증류로 농축시키고, 그 다음 헵탄을 추가시키면, 고체 침전물이 생성되었다. 고체는 원심분리에 의해 회수하였고, 그 다음 진공하에 대략 35℃에서 건조시키면, 상기 제목의 화합물(10.0 kg)을 얻었다.

1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조

염화 옥살일(1.0 kg)은 베취 온도가 30℃을 넘지 않는 속도로 THF (11 kg) 및 N, N-디메틸포름아미드 (DMF; 0.02 kg)의 혼합물내 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산 (2.0 kg)의 용액에 추가하였다. 추가 처리없이 이 용액을 다음 단계에 이용하였다.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 제조

1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드를 함유하는 이전 단계의 용액을 베취 온도가 30℃을 넘지 않는 속도로 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (3.0 kg) 및 탄산칼륨염 (4.0 kg)의 THF (27.0 kg) 및 물(13.0 kg) 혼합물에 추가하였다. 반응이 완료되었을 때(일반적으로 10분), 물(74.0 kg)을 추가하였다. 혼합물을 15-30℃에서 대략 10 시간 동안 교반시키면, 산물의 침전물이 생성되었다. 이 산물은 여과에 의해 회수하였고, 미리 준비된 THF (11.0 kg) 및 물(24.0 kg)의 용액으로 세척하였고, 그리고 진공하에서 대략 65℃에서 건조시키면, 상기 제목의 화합물을 얻었다(자유 염기, 5.0 kg). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드, (L) 말산염의 제조

L-말산 (2.0 kg)의 물(2.0 kg) 용액을 베취 온도를 대략 25℃로 유지시키면서 사이클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오르-페닐)-아미드 자유 염기 (1 5, 5.0 kg)의 에탄올 용액에 추가하였다. 탄소(0.5 kg) 및 티올 실리카(0.1 kg)를 그 다음 첨가하였고, 생성된 혼합물을 대략 78℃로 가열하였고, 이때 물(6.0 kg)을 추가하였다. 반응 혼합물을 그 다음 여과시켰고, 이소프로판올(38.0 kg)을 추가하였고, 그리고 대략 25℃로 냉각되도록 하였다. 이 산물을 여과에 의해 회수하였고, 이소프로판올(20.0 kg)로 세척하였고, 그리고 대략 65℃에서 건조시키면, 상기 제목의 화합물 (5.0 kg)을 얻었다.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이의 (L)-말산염의 대안 제법

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오르페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이의 (L)-말산염을 제조하는데 이용할 수 있는 대안적인 합성 경로를 계획안 2에 나타낸다.

계획안 2

4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린의 제조

반응기에 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 (47.0 kg) 및 아세토니트릴 (318.8 kg)을 순차적으로 채웠다. 생성된 혼합물을 대략 60℃로 가열하였고, 인 옥시클로라이드(POCl₃, 130.6kg)를 추가하였다. POCl₃를 추가한 후, 반응 혼합물의 온도는 대략 77℃로 상승되었다. 출발 물질의 3% 미만이 남아있을 때(고성능 액체 크로마토그래피[HPLC] 분석), 이 반응은 완료된 것으로 간주하였다(대략 13 시간). 반응 혼합물을 대략 2-7℃로 냉각시켰고, 그 다음 디클로로메탄 (DCM, 482.8 kg), 26% NH₄OH (251.3 kg), 및 물(900 L)의 냉각 용액으로 담구었다. 생성된 혼합물을 대략 20-25℃로 데웠고, 상들은 분리되었다. 유기 상은 AW hyflo super-cel NF (Celite; 5.4 kg)의 상(bed)을 통하여 여과시켰고, 여과상은 DCM (118.9 kg)으로 세척하였다. 복합된 유기 상은 염수(282.9 kg)로 세척하였고, 그리고 물(120 L)과 혼합시켰다. 상들을 분리하였고, 유기상은 용매 제거(대략 95 L의 잔류 용적)와 함께 진공 증류에 의해 농축시켰다. DCM (686.5 kg)을 유기 상을 함유하는 반응기에 채웠고, 용매 제거(대략 90 L 잔류 용적)과 함께 진공 증류에 의해 농축시켰다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 226.0 kg)를 그 다음 채우고, 혼합물의 온도를 -20 내지 -25℃로 조정하였고, 2.5 시간 동안 유지시키면, 고형 침전물이 생성되었고, 이를 여과하고, n 헵탄(92.0 kg)으로 세척하고, 대략 25℃ 질소하에서 여과상에서 건조시키면, 상기 제목의 화합물(35.6kg)을 얻었다.

4-(6, 7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 제조

N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 184.3 kg)에 용해된 4-아미노페놀 (24.4 kg)을 20-25℃에서 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (35.3 kg), 나트륨 t-부톡시드(21.4 kg) 및 DMA (167.2 kg)를 함유하는 반응기에 채웠다. 이 혼합물을 대약 13시간 동안 100-105℃로 가열시켰다. HPLC 분석 과정을 이용하여 측정하였을 때 반응이 완료된 것으로 간주된 후(출발 물질의 2% 미만이 남아있는), 반응기 내용물을 15-20℃에서 냉각시켰고, 15-30℃ 온도를 유지하기 위한 속도로 물(사전-냉각시킨, 2-7℃, 587 L)을 채웠다. 생성된 고체 침전물을 여과시켰고, 물(47 L) 및 DMA (89.1 kg)의 혼합물로 세척하였고, 그리고 끝으로 물(214 L)로 세척하였다. 필터 케익을 그 다음 필터상에서 대략 25℃에서 건조시키면, 정제안된 4-(6, 7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (59.4 kg 습중량, LOD에 근거하여 계산된 건중량 41.6 kg)을 얻었다. 정제안된 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 테트라하이드로퓨란 (THF, 211.4 kg) 및 DMA (108.8 kg)의 혼합물에서 대략 1 시간 동안 재환류시키고(대략 75℃), 그리고 그 다음 0-5℃로 냉각시키고, 대략 1 시간 동안 숙성시킨 후, 고체를 여과시키고, THF (147.6 kg)로 세척시킨 후, 대략 25℃에서 진공하에 필터 상에서 건조시키면, 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (34.0 kg)을 얻었다.

4-(6, 7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 대안 제법

4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (34.8 kg) 및 4-아미노페놀 (30.8 kg) 및 tert 펜톡시드 나트륨(1.8 등량) 88.7 kg, 35wt%, THF)을 반응기에 채우고, 그 다음 N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 293.3 kg)를 채웠다. 이 혼합물을 그 다음 대략 9시간 동안 105-115℃로 가열시켰다. HPLC 분석 과정을 이용하여 측정하였을 때 반응이 완료된 것으로 간주된 후(출발 물질의 2% 미만이 남아있는), 반응기 내용물을 15-20℃에서 냉각시켰고, 온도를 20-30℃로 유지시키면서 물(315 kg)을 2시간에 걸쳐 추가하였다. 반응 혼합물을 그 다음 20-25℃에서 추가 한 시간 동안 교반시켰다. 정제안된 산물을 여과에 의해 수집하였고, 88kg 물 및 82.1 kg DMA의 혼합물, 이어서 175 kg의 물로 세척하였다. 이 산물은 53 시간 동안 필터 건조기 상에서 건조시켰다. LOD는 1% w/w 미만으로 나타났다.

대안 과정에서, 1.6 등량의 tert-펜톡시드 나트륨을 이용하였고, 반응 온도는 110-120℃로 증가되었다. 또한, 냉각 하강 온도는 35-40℃로 증가되었고, 물 추가의 출발 온도는 45℃로 허용된 발열과 함께, 35-40℃로 조정되었다.

트리에틸아민 (19.5kg)을 베취 온도가 5℃을 넘지 않는 속도로 사이클로프로판-1,1-디카르복실산 (24.7kg)의 THF (89.6 kg) 냉각된(대략 5℃) 용액으로 추가하였다. 용액을 대략 1.3 시간 동안 교반시켰고, 그 다음 베취 온도를 10℃ 아래로 유지시키면서 염화 티오닐(23.1kg)을 첨가하였다. 추가가 완료된 후, 이 용액은 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 대략 4시간 동안 교반시켰다. 그 다음 베취 온도가 10℃을 넘지 않는 속도로 4-플루오르아닐린(18.0kg)의 THF (33.1 kg) 용액을 추가하였다. 혼합물을 대략 10시간 동안 교반시킨 후, 반응은 완료된 것으로 간주하였다. 그 다음 반응 혼합물을 이소프로필 아세트산염 (218.1 kg)으로 희석시켰다. 이 용액을 순차적으로 수성 수산화나트륨 (10.4kg, 119L의 물에 50% 용해됨)으로 세척시키고, 추가로 물(415L)로 희석시키고, 그 다음 물(100 L) 그리고 최종적으로 수성 염화 나트륨(100L의 물에 20.0kg 용해됨)으로 세척하였다. 유기 용액은 40℃ 이하에서 진공 증류(100 L 잔류 용적)으로 농축시키고, 이어서 n-헵탄(171.4 kg)을 추가하였고, 고체 침전이 생성되었다. 고체는 여과로 회수하였고, n-헵탄(102.4 kg)으로 세척하면, 정제안된 습한 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산 (29.0 kg)을 얻었다. 정제안된 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산을 대략 25℃에서 메탄올 (139.7 kg)에 용해시키고, 물(320 L)을 추가하면, 슬러리가 생성되고, 이는 여과에 의해 회수하였고, 순차적으로 물(20 L) 및 n-헵탄 (103.1 kg)으로 세척하였고, 그 다음 질소하에서 대략 25℃에서 필터상에서 건조시키면, 상기 제목의 화합물 (25.4 kg)을 얻었다.

염화 옥살일(12.6 kg)을 베취 온도가 25℃을 넘지않는 속도로 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산 (22.8kg)의 THF (96.1 kg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 0.23 kg) 혼합물 용액에 첨가하였다. 이 용액은 추가 처리없이 다음 단계에 이용되었다.

1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 대안 제법

반응기에 1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산(35 kg), 344 g DMF, 및 175kg THF를 채웠다. 반응 혼합물을 12-17℃로 조정하였고, 그 다음 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 19.9 kg의 염화 옥살일을 채웠다. 반응 혼합물은 3 내지 8 시간 동안 12-17℃에서 교반시키면서 방치하였다. 이 용액은 추가 처리없이 다음 단계에 이용되었다.

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드의 제조

1-(4-플루오르-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드를 함유하는 이전 단계의 용액을 베취 온도가 30℃을 넘지 않는 속도로 THF (245.7 kg) 및 물(116 L)내에 화합물 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (23.5kg) 및 탄산칼륨염 (31.9kg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때(대략 20분), 물(653 L)을 첨가하였다. 혼합물을 대약 10시간 동안 20-25℃에서 교반시켰고, 그 결과 산물의 침전물이 생성되었다. 이 산물은 여과에 의해 회수하였고, 미리 만들어둔 THF (68.6 kg) 및 물(256 L)의 용액으로 세척하였고, 대략 25℃에서 질소하에 필터 상에서 우선 건조시키고, 그 다음 대략 45℃에서 진공하에 건조시키면, 상기 제목의 화합물 (41.0 kg, 38.1 kg, LOD에 근거하여 계산됨)을 얻었다.

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드의 대안 제법

반응기에 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (35.7kg, 1 등량)을 채우고, 이어서 412.9 kg THF를 채웠다. 반응 혼합물에 48.3 K₂CO₃의 169 kg 물 용액을 채웠다. 상기 1-(4-플루오르- 페닐카르바모일 )- 사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 대안 제법에서 설명된 산 염화물 용액을 20-30℃ 온도로 유지시키면서 최소 2시간에 걸쳐 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 함유하는 반응기로 옮겼다. 반응 혼합물은 최소 3시간 동안 20-25℃에서 교반시켰다. 반응 온도를 30-25℃로 조정하였고, 혼합물을 교반시켰다. 교반을 중단시키고, 혼합물의 상들이 분리되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 남아있는 상부 유기 상에 804 kg 물을 추가하였다. 최소 16시간 동안 15-25℃에서 반응물을 교반시키면서 방치하였다.

산물은 침전되었다. 이 산물을 여과시키고, 179 kg 물과 157.9 kg THF의 반반 혼합물로 세척하였다. 정제안된 산물은 최소한 2시간 동안 진공하에서 건조시켰다. 건조된 산물을 285.1 kg THF에 가져갔다. 생성된 현탁액을 반응 용기로 옮기고, 현탁액이 맑은(용해된) 용액이 될 때까지 교반시키고, 이는 대략 30분 동안 30-35℃로 가열을 필요로 하였다. 그 다음 456 kg 물을 이 용액에 첨가하였고, 뿐만 아니라 2시간에 걸쳐 20 kg SDAG-1 에탄올 (메탄올로 변성된 에탄올)을 추가하였다. 이 혼합물을 최소한 16시간 동안 15-25℃에서 교반시켰다. 산물을 여과시키고, 143 kg 물과 126.7 THF의 반반 혼합물로 세척하였다. 이 산물은 40℃로 설정된 최대 온도에서 건조시켰다.

대안 과정에서, 산 염화물이 형성되는 동안 반응 온도는 10-15℃로 조정되었다. 재결정화 온도는 1시간 동안 15-25℃에서 45-50℃로 변화되었고, 그 다음 2시간에 걸쳐 15-25℃로 냉각되었다.

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드, 말산염의 제조

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드 (1-5; 13.3 kg), L-말산 (4.96 kg), 메틸 에틸 케톤 (MEK; 188.6 kg) 및 물(37.3 kg)을 반응기에 채우고, 혼합물은 대략 2시간 동안 재환류(대략 74℃)로 가열시켰다. 반응기 온도는 50 내지 55℃로 낮추었고, 반응기 내용물은 여과되었다. 상기에서 설명된 이들 일련의 단계들을 유사한 양의 출발 물질(13.3 kg), L-말산 (4.96 kg), MEK (198.6 kg) 및 물(37.2 kg)로 시작하여 2회 이상 반복하였다. 복합된 여과액은 대략 74℃에서 MEK (1133.2 kg) (대략적인 잔류 용적 711 L; KF < 0.5 % w/w)를 이용하여, 대기압에서 공비혼합적으로(azeotropically) 건조시켰다. 반응기 내용물의 온도를 20 내지 25℃로 낮추었고, 대략 4 시간 동안 유지시키면, 고체 침전물이 생성되었고, 이를 여과시키고, MEK (448 kg)로 세척시키고, 50℃에서 진공 건조시키면, 상기 제목의 화합물 (45.5 kg)을 얻었다.

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드, (L) 말산염의 대안 제법

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드 (47.9 kg), L-말산 (17.2), 658.2 kg 메틸 에틸 케톤, 및 129.1 kg 물(37.3 kg)을 반응기에 채우고, 혼합물은 대략 1-3시간 동안 50-55에서 가열하였고, 그 다음 추가 4-5시간 동안 55-60℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 1 μm 카르릿지를 통하여 여과시킴으로써 정화시켰다. 반응기 온도를 20-25℃로 조정하였고, 150-200 mm Hg에서 55℃의 최대 제킷 온도로 진공으로 558-731 L의 용적 범위로 진공 증류시켰다.

진공 증류는 각각 380 kg 및 380.2 kg 메틸 에틸 케톤의 충전과 함께 2회 이상 실행하였다. 세 번째 증류후, 총 880L를 제공하기 위하여 159.9 kg 메틸 에틸 케톤을 충전함으로써 베취 용적을 18 v/w 의 사이클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오르-페닐)-아미드로 조정하였다. 245.7 메틸 에틸 케톤을 조절함으로써 추가적인 진공 증류를 실행하였다. 반응 혼합물은 최소한 24시간 동안 20-25℃에서 중간수준의 교반과 함께 방치하였다. 산물을 여과시키고, 3 부분으로 존재하는 415.1 kg 메틸 에틸 케톤으로 세척하였다. 이 산물은 45℃로 설정된 재킷과 함께 진공에서 건조시켰다.

대안 과정에서, 129.9 kg 물에 용해된 17.7 kg L-말산 용액을 사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오르-페닐)-아미드(48.7 kg)의 메틸 에틸 케톤 (673.3 kg)에 첨가하여 첨가 순서를 변경하였다.

사례 연구

MET 및 VEGF 신호생성 경로는 골아세포 및 파골세포 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 뼈 생성에서 두 가지 유형의 세포 모두에서 MET의 강력한 면역 조직화학적 착색이 관찰되었다. HGF 및 MET는 시험관내 골아세포 및 파골세포에서 발현되며, ALP의 증식, 이동 및 발현과 같은 세포 반응을 중재한다. 골아세포에 의한 HGF의 배출은 골아세포/파골세포 커플링 및 MET를 발현시키는 종양 세포들에 의한 뼈 전이의 발생이 주요 인자로 제시되었다. 골아세포 및 파골세포는 또한 VEGF 및 이의 수용체들을 발현시키고, 그리고 이들 세포에서 VEGF 신호생성은 세포 이동, 분화 및 생존을 조절하는 잠재적인 오토크린(autocrine) 및/또는 파라크린(paracrine) 피드백 기전에 관련된다.

거세-저항성 전립선 암 (CRPC) 환자의 90%에서 뼈 전이가 존재하고, 이는 상당한 유병률 및 사망률의 원인이다. MET 및 VEGFR 신호생성 경로의 활성화가 CRPC에서 뼈 전이 발달에 연루되어 있다. MET 및 VEGFR의 억제제인 화합물 1로 치료를 받은 3명의 전이성 CRPC 환자들은 뼈 병소들의 거의 완벽한 분해, 뼈 통증의 상당한 감소 및 총 혈청 알칼리 포스파타제(tALP) 수준의 감소, 그리고 측정가능한 질환의 감소와 같은 극적인 반응을 보였다. 이들 결과는 MET 및 VEGFR 신호생성 경로의 이중 조절이 CRPC을 치료하는 유용한 치료 방법임을 나타낸다.

화합물 1은 MET 및 VEGFR2에 대항하는 강력한 활성을 가진 경구로 이용가능한 다중표적화된 티로신 키나제 억제제다. 화합물 1은 이종이식편 종양 모델에서 MET 및 VEGFR2 신호생성을 억제하고, 내피세포들 및 종양 세포들의 세포사멸(apoptosis)을 신속하게 유도하고, 그리고 종양 퇴화를 야기한다. 화합물 1은 뮤린 췌장 신경내분비 종양 모델에서 또한 종양 침습 및 전이를 상당히 감소시키고, 실질적으로 전반적인 생존을 개선시킨다. 단계 1 임상 연구에서, 화합물 1은 전반적으로 잘 수용되었고, 피로, 설사, 식욕부진, 발진 그리고 손-발바닥 홍반성 감각 둔감이 가장 흔히 관찰되는 부작용이다.

임상 연구에서 예상 근거 및 관찰된 항종양 활성에 근거하여, CRPC를 포함하는 다수의 징후에서 적응성 단계 2 시도를 취하였고(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00940225 for Study NCT00940225 최종 방문 2011년 9월 20일)), 이때 화합물 1은 100 mg 투약량으로 환자들에게 투여되었다. 이 연구에 등록된, 뼈 스캔상에서 뼈 전이 증거를 가진 처음 3명의 CRPC 환자들은 다음의 사례 연구에서 설명된다.

표 1에는 환자 1-3에 대한 기본적인 특징을 요약한다.

환자 1은 1993년 국소화된 전립선 암을 진단받았고, 극단적 전립선절제술을 받았다(Gleason 점수 이용불가; PSA, 0.99 ng/mL). 2000년, 국소 질환 재발로 방사능 요법을 받았다. 2001년, 상승하는 PSA (3.5 ng/mL)에 대해 루프로리드와 비칼루타미드와 함께 복합 안드로겐 차단(CAB)을 시작하였다. 2006년, 디에틸스틀베스트롤(DES)을 일시적으로 투여하였다. 2007년, 6회 도쎄탁셀을 새로운 폐 전이에 제공하였다. 상승하는 PSA는 항안드로겐 회수에 대해 무반응이었다. 안드로겐 제거 요법은 임상적 진전이 있을 때까지 지속하였다. 2009년 10월, 척추 및 등 통증에 충격과 관련된 척추로의 뼈 전이는 방사능 요법(37.5 Gy)으로 치료받았다. 2010년 2월, 뼈 통증의 증가로 인하여 뼈 스캔을 실시하였고, 중추 골격 및 사지 골격을 통하여 방사능추적자의 확산 취입이 나타났다. CT 스캔으로 새로운 폐 및 종격기종 림프절 전이가 나타났다. PSA는 430.4 ng/mL이었다.

환자 2는 병리학적 골절이 있는 후 2009년 4월에 진단받았다(Gleason 점수, 4+5=9; PSA, 45.34 ng/mL). 뼈 스캔에서 좌측 장골 날개, 좌측 천장골 관절, 대퇴부 머리 및 음부 결합에서 방사능추적자의 취입을 보였다. 좌측 음부 돌출부의 생검에서 용해성 및 아구성 혼합 병소(mixed lytic and blastic lesions)들과 함께 전이성 선암이 확인되었다. 좌측 음부 돌출부 및 관골부에 루프로리드 및 비칼루타미드 그리고 방사능요법(8 Gy)과 함께 CAB는 뼈 통증 경감을 초래하였고, PSA 정상화를 초래하였다. 2009년 11월 상승하는 PSA(16ng/mL)는 항안드로겐 철수에 반응이 없었다. 2010년 2월, 뼈 스캔에서 중추 골격 및 사지 골격을 통하여 다수의 초점이 나타났다. CT 스캔으로 복막 후방 림프절 확장 및 간 전이 (PSA, 28.1 ng/mL)가 나타났다. 재발성 뼈 통증, 새로운 폐 및 간 전이로 질환의 추가 진행이 기록되었다.

환자 3은 우측 엉덩이 통증이 나타난 후, 2009년 4월에 진단받았다(Gleason 점수, 4+5=9; PSA, 2.6 ng/mL). 뼈 스캔에서 중추 골격 및 사지 골격을 통하여 다수 부위에서 방사능추적자의 취입을 나타났다. CT 스캔에서 복막후방, 총장골(common iliac), 그리고 쇄골상 선증(supraclavicular adenopathy)이 나타났다. 루프로리드 및 비칼루타미드와 함께 CAB를 개시하였다. 이 환자는 2009년 12월을 통하여 6회 주시의 도쎄탁셀을 제공받았다. 치료후, 뼈 스캔은 변화가 없었다. CT 스캔에서 복막후방 및 공통 장골 선증의 거의 분해가 나타났다. 2010년 3월, PSA가 상승되기 시작하였고, 뼈 통증이 완화되었다. 반복적 뼈 스캔에서 새로운 초점이 나타났고, CT 스캔에서 복막후방, 대동맥 주위(paraaortic), 그리고 양측 총장골 선승의 증가가 나타났다. 2010년 4월 상승하는 PSA(2.8 ng/mL) 및 증가되는 뼈 통증은 항안드로겐 제거에 무반응이었다.

결과

모든 환자들은 연구 스크니링전 동의서를 제공하였다.

환자 1은 2010년 2월 12일 화합물 1로 시작하였다. 4주 후, 뼈 통증의 상당한 감소가 보고되었다. 6주 시점에서, 뼈 스캔에서 뼈 전이에 의한 방사능추적자의 급격한 감소가 나타났다(도 1A). CT 스캔에서 측정가능한 표적 병소들의 33% 감소와 함께 부분적 반응 (PR)이 나타났다(도 1C). 12주 시점에서, 뼈 병소의 거의 완전한 분해 및 표적 병소의 44% 감소가 관찰되었고, 18주를 통하여 안정적이었다. 뼈 스캔 반응과 일치하게, 처음 상승후, 혈청 tALP 수준은 기선의 689 U/L에서 18주 시점의 159 U/L로 감소되었다(도 1B 및 표 1). 추가로, 기선과 비교하였을 때, 2주 시점에서 헤모글로빈은 1.4 g/dL로 증가되었다(표 1). PSA는 기선의 430 ng/mL에서 18주 시점의 93.5 ng/mL로 감소되었다(도 1B 및 표 1). 이 환자는 등급 3 설사가 발생된 후 중단될 때까지 18주를 통하여 공개 치료를 받았다.

환자 2는 2010년 3월 31일 화합물 1로 시작하였다. 4주 시점에서, 뼈 통증의 감소가 보고되었다. 6 주 시점에서, 뼈 스캔에서 뼈 병소들에 의한 방사능추적자들이 감소된 성향을 보였고(도 2A), 그리고 CT 스캔에서 표적 병소의 13% 감소가 나타났다(도 2C). 12주 시점에서, 방사능추적자 취입의 실질적인 감소(도 2A)와 측정가능한 질병의 20% 감소가 관찰되었다(표 1). 12주 시점에서 플라시보로 임의추출(randomization) 후, 이 환자는 심각한 뼈 통증이 발생하였고, 그리고 천골 신경근 충돌이 발생하였다. 15주에 척추에 방사능을 투여하였고, 이 환자는 화합물 1 공개 치료로 교체하였다. 혈청 tALP 수준은 정상 범위(101-144U/L)에 있었다 (도 2B). 기선과 비교하였을 때, 12주 시점에서 헤모글로빈은 1.8 g/dL으로 증가되었다(표 1). PSA는 16주 시점까지 기선의 6배에 근접하게 절정을 이르렀지만, 플라시보에서 화합물 1로 교체한 후 18주 시점에 기선의 2배로 감소되었다(도 2B 및 표 1). 이 환자는 2010년 9월 현재 화합물 1 치료를 지속한다.

환자 3은 2010년 4월 26일 화합물 1로 시작하였다. 3주 후, 통증의 완전한 해결이 보고되었다. 6주 시점에서, 뼈 스캔에는 방사능추적자 취입의 급격한 감소가 나타났고(도 3A), 그리고 CT 스캔에서 측정가능한 표적 병소들의 43% 감소와 함께 PR이 나타났다. 12주 시점에서, 뼈 스캔상에 뼈 병소의 완전한 분해 (도 3A)와 측정가능한 질병의 51% 감소가 관찰되었다(표 1 및 도 3B)). 초기 상승후, 혈청 tALP 수준은 기선의 869U/L에서 18주 시점의 197 U/L으로 tALP는 지속적으로 감소되었다(도 3B 및 표 1). 헤모글로빈은 기선과 비교하였을 때 2주 시점에서 2.2 g/dL로 증가되었다(표 1). PSA는 스크리닝시 2.4 ng/mL에서 18주 시점에서 1.2 ng/mL로 감소되었다(도 3B 및 표 1). 이 환자는 2010년 9월 현재 화합물 1 치료를 지속한다.

토의

3명의 환자 모두 화합물 1로 치료시, 뼈 스캔에서 방사능추적자 취입의 급격한 감소를 경험하였다. 이러한 발견들은 화합물 1과 치료하는 동안 뼈 통증에서 실질적인 감소와 연조직 병소에서 반응 또는 안정화 증거를 수반하였다. 2명의 환자에서는 첫 6주내 뼈 스캔의 실질적인 개선 또는 거의 해결 및 통증의 개시로, 효과 개시가 매우 신속하였다. 세 번째 환자에서, 뼈 스캔에서 명백한 신호는 6주 시점에서 관찰되었고, 12주까지 개선되었다. 우리가 아는 한, 뼈를 함유하는 그리고 연조직 질환 모두에서 이러한 포괄적인 그리고 신속한 효과는 이들 환자 군에서 관찰되지 않았었다.

뼈에서 방사능추적자의 취입은 국소 혈류 및 골아세포성 활성 모두에 의존적이며, 이들 모두는 뼈 병소와 관련된 종양 세포들에 의해 병적으로 조절될 수 있다. 따라서, 해결성 취입은 국소 혈류의 중단, 골아세포성 활성의 직접적인 조절, 뼈에서 종양 세포들에 직접적인 효과, 또는 이들 과정의 조합이 원인일 수 있다. 그러나, 이러한 물질들을 이용한 다수의 시도에도 불구하고 CRPC를 가진 남성의 뼈 스캔에서 감소된 취입은 VEGF/VEGFR 표적화된 요법으로만 유일하게 드물게 기록되었다. 유사하게, CRPC 환자들의 뼈 스캔에서 감소된 취입의 관찰은 암 세포를 직접적으로 표적화하는 아비라테론(abiraterone)과 암 세포 및 파골세포 모두를 표적으로 하는 다사티니브(dasatinib)에서만 드물게 유일하게 보고되었다. 따라서, 맥관생성 만을 표적으로, 또는 종양 세포 및/또는 파골세포를 선택적으로 표적화하는 것은 화합물 1로 치료를 받은 환자들에게서 관찰된 것과 유사한 결과를 초래하지 않았다.

이들 결과는 CRPC의 진행에서 MET 및 VEGF 신호생성 경로에 잠재적 중요한 역할을 나타내고, 그리고 이들 경로를 동시에 표적으로 하는 것은 이 환자 군에서 유병률 및 사망률의 감소를 잡을 수 있다는 전망을 나타낸다.

다른 구체예들

전술한 내용은 명확함 및 이래를 목적으로 설명 및 실시례를 통하여 어느정도 상세하게 설명되었다. 본 발명은 다양한 특정 그리고 바람직한 구체예들 및 기술들을 참고하여 설명되었다. 그러나, 이 발명의 범위 및 사상 안에 남아있으면서 많은 변화 및 수정이 있을 수 있음을 인지해야만 한다. 첨부된 청구범위 범위내에서 변화 및 변형이 실시될 수 있음은 당업계 숙련자들에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 설명을 위함이며, 제한하려는 의도가 없음을 이해해야 한다.

따라서, 이 발명의 범위는 상기 설명을 근거로 결정되어서는 안되며, 다음의 청구범위 및 이러한 청구범위에 의해 주어지는 등량의 범위와 함께 참고하여 결정되어야만 한다.

Claims

뼈로 전이된 거세 저항성 전립선 암 (CRPC) 환자들에서 뼈 병소 분해로 특징지어지는 뼈 스캔 반응의 개선을 위한 약제학적 조성물로서, 일일 100mg, 60mg 또는 40mg의 투약량(dose)의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
<화합물 1>

.
제1항에 있어서, 화합물 1은 (L)- 또는 (D)-말산염인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 화합물 1은 (L) 말산염 또는 (D) 말산염의 결정 N-1 형이고, 상기 결정 N-1 형은
(i) 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7 및 182.1 ppm, ± 0.2 ppm에서 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
(ii) 실온에서 결정형 측정 시 12.8±0.2 °2θ, 13.5±0.2 °2θ, 16.9±0.2 °2θ, 19.4±0.2 °2θ, 21.5±0.2 °2θ, 22.8±0.2 °2θ, 25.1±0.2 °2θ, 27.6±0.2 °2θ에서 선택된 4개 이상의 2θ치를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKαλ=1.5418Å); 및
(iii) 하기 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 나타난 패턴에 따른 XRPD 패턴 중 하나 이상에 의해 특징지어지는 약제학적 조성물:

.
제1항에 있어서, 화합물 1은 (L) 말산염 또는 (D) 말산염의 결정 N-2 형이고, 상기 결정 N-2 형은
(i) 23.0, 25.9, 38.0, 41.7, 69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0 및 180.3 ppm, ± 0.2 ppm에서 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
(ii) 실온에서 결정형 측정 시 20.9±0.2 °2θ 및 21.9±0.2 °2θ의 2θ치와 6.4±0.2 °2θ, 9.1±0.2 °2θ, 12.0±0.2 °2θ, 12.8±0.2, 13.7±0.2, 17.1±0.2, 22.6±0.2, 23.7±0.2에서 선택된 2개 이상의 2θ치를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKαλ=1.5418Å); 및
(iii) 하기 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 나타난 패턴에 따른 XRPD 패턴 중 하나 이상에 의해 특징지어지는 약제학적 조성물:

.
제1항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 운반체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물로 투여되는 약제학적 조성물.
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