ES2292558T3 - Kahalalido f y compuestos relacionados. - Google Patents
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Abstract
Derivado de kahalalido F, teniendo el derivado una estructura con una parte cíclica y una cadena lateral derivado de la fórmula (I): (Ver fórmula) diferenciándose el derivado de la cadena lateral de la fórmula (I) en uno o más de los siguientes aspectos: 1 ó 2 aminoácidos que no son los mismos que el aminoácido en la cadena lateral de la estructura de fórmula (I), o están omitidos; de 1 a 10 grupos metileno adicionales en el grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I), de 1 a 6 grupos metileno omitidos del grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I); y de 1 a 3 sustituyentes añadidos al grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I).
Description
Kahalalido F y compuestos relacionados.
La presente invención se refiere a compuestos de
kahalalido, y en particular a kahalalido F y compuestos
relacionados, así como una ruta de síntesis para tales
compuestos.
Kahalalido F es un depsipéptido cíclico
bioactivo aislado a partir del molusco Sacoglossan Elysia
rufescens y su dieta, el alga verde Bryopsis sp. El
kahalalido F se aisló por primera vez Hamann y Scheuer, véase
Hamann, M. T.; Scheuer, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,
5825-5826, y véanse también los documentos EP 610078
y US 6011010. En estas publicaciones, no se determinó la
estereoquímica absoluta de las valinas individuales (3
D-Val y 2 L-Val) ni de las treoninas
(L-Thr y
D-allo-Thr). Las publicaciones
muestran que kahalalido F es una mezcla de isómeros. En una
publicación posterior, Scheuer et al. (Goetz, G.; Yoshida, W.
Y.; Scheuer, P. J. Tetrahedron, 1999, 55,
7739-7746) asignaron una posición en la molécula
para las 5 Val y las 2 Thr.
Por tanto, la estructura de kahalalido F según
Scheuer et al. era:
Mientras tanto, el Prof. Rinehart también asignó
la posición individual de las 5 Val y de las 2 Thr (K. L. Rinehart,
comunicación personal). Aunque para las 2 Thr y 3 Val, su asignación
concuerda con la del Prof. Scheuer, para 2 las últimas Val existe
una discrepancia. Por tanto, en la asignación de Rinehart, se
intercambian las dos Val consecutivas en la cadena lateral y la
estructura es de la fórmula (I):
Ahora se acepta, y se demuestra de nuevo en este
texto, que la fórmula correcta de kahalalido F es la fórmula
(I).
La estructura es compleja, comprendiendo seis
aminoácidos como una parte cíclica, y una cadena exocíclica de
siete aminoácidos con un grupo acilo terminal. Kahalalido F (I) es
un agente antitumoral extremadamente potente y derivado marino
escaso, aunque la ausencia de cantidades adecuadas ha frenado los
planes para ensayos clínicos.
Se conocen otros compuestos de kahalalido, y por
ejemplo se hace referencia a Hamann, M. T., et al., J. Org.
Chem, 1996, "Kahalalides: Bioactive Peptides from Marine Mollusk
Elysia rufescens and its Algal Diet Bryopsis sp.", vol. 61,
págs. 6594-6660. Así como kahalalido F, este
artículo da las estructuras para kahalalidos de A a E. Se informó
de kahalalido K en J Nat. Prod., 1999, 62,1169, y se informó de
kahalalido O en J Nat Prod., 2000, 63, 152.
Las estructuras para estos compuestos de
kahalalido adicionales se muestran en las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los kahalalidos cíclicos tienen un anillo de
aminoácidos, y una cadena lateral que termina en un grupo acilo.
Los kahalalidos tienen un intervalo de
actividades biológicas, particularmente actividad antitumoral y
antituberculosis.
Los derivados de esta invención tienen una
estructura con una parte cíclica y una cadena lateral derivada de
la fórmula (I):
El derivado se diferencia de la cadena lateral
de la fórmula (I) en uno o más de los siguientes aspectos:
1 ó 2 aminoácidos que no son los mismos que el
aminoácido en la cadena lateral de la estructura de fórmula (I), o
están omitidos;
de 1 a 10 grupos metileno adicionales en el
grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula
(I),
de 1 a 6 grupos metileno omitidos del grupo
acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I); y
de 1 a 3 sustituyentes añadidos al grupo acilo
de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I).
De manera adecuada los compuestos de esta
invención se diferencian de la fórmula (I) en uno o más de los
siguientes aspectos:
1 aminoácido que no es el mismo que un
aminoácido en la estructura de fórmula (I);
de 1 a 10, especialmente de 1 a 6, más
especialmente de 1 a 3, lo más especialmente 1 ó 2, grupos metileno
adicionales en el grupo acilo de la cadena lateral del compuesto
original;
de 1 a 6, especialmente de 1 a 3, más
especialmente 1 ó 2, grupos metileno omitidos del grupo acilo de la
cadena lateral del compuesto original;
de 1 a 3, especialmente 1 ó 3, sustituyentes
añadidos al grupo acilo de la cadena lateral del compuesto
original.
Los derivados de esta invención son compuestos
relacionados con kahalalido F, y que tienen la fórmula:
en la que Aaa_{1}, Aaa_{2},
Aaa_{3}, Aaa_{4}, Aaa_{5} con X_{2} y Aaa_{6} son como en
kahalalido F, R_{7} es H o un grupo orgánico seleccionado del
grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo
aralquilo y sus derivados sustituidos con un grupo hidroxilo, un
grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino, un grupo
halógeno; en la que X_{1} es O; en la que R_{8} es
independientemente de las siguientes fórmulas III, IV o
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{9}, R_{10} y
R_{11} son cada uno independientemente H o un grupo orgánico
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo
arilo, un grupo aralquilo y sus derivados sustituidos con un grupo
hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino, un
grupo carboxilo, un grupo carboxamido, un grupo halógeno; R_{9} y
R_{10} pueden formar parte del mismo ciclo; R_{9} puede otorgar
configuración S o R, si se aplica, al carbono al que se une; y n es
de 0 a 6. Las partes respectivas entre paréntesis en las fórmulas
(III), (IV) y (V) pueden entremezclarse para dar una cadena lateral
compuesta de unidades de repetición tomadas de más de una de estas
fórmulas. R_{7} y R_{8} se eligen para ajustarse a la
definición de derivados en la reivindicación
1.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un procedimiento de síntesis para la formación de compuestos de
kahalalido F y estructuras relacionadas.
Los compuestos de esta invención están
relacionados con kahalalido F (I), en el que en la fórmula (II),
Aaa-1 es D-allo-Thr
(X_{1} = O, R_{1} = CH_{3}), Aaa-2 es
D-allo-Ile (R_{3} =
1-metilpropilo), Aaa-3 es
D-Val (R_{4} = isopropilo), Aaa-4
es Phe (R_{5} = bencilo), Aaa-5 es Z-Dhb
(X_{2} = C=CHCH_{3} con configuración Z), Aaa-6
es L-Val (R_{6} = isopropilo),
Aaa-7 es D-allo-Ile
(R_{7} = 1-metilpropilo), y R_{8} contiene un
derivado hexapeptídico de la siguiente fórmula (fórmula VI):
Se prefieren especialmente los compuestos que
tienen los mismos aminoácidos que en la fórmula (I), pero se
diferencian en la cadena lateral, especialmente en la parte acilo.
Tales diferencias pueden incluir más o menos grupos metileno,
normalmente como mucho un cambio de dos grupos metileno, y más o
menos sustituyentes, particularmente la adición de un halógeno tal
como sustituyentes flúor.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "grupo orgánico" significa un grupo hidrocarbonado que
está clasificado como un grupo alifático, grupo cíclico o
combinación de grupos alifáticos y cíclicos (por ejemplo, grupos
aralquilo). En el contexto de la presente invención, el término
"grupo alifático" significa un hidrocarburo saturado o
insaturado, lineal o ramificado. Se usa este término para englobar
grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, por ejemplo.
El término "grupo alquilo" significa un
grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que incluye, por
ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
t-butilo, heptilo, dodecilo, octadecilo, amilo,
2-etilhexilo, 2-metilbutilo,
5-metilhexilo,
9-metil-3-decilo y
similares, particularmente grupos alquilo que tienen un único grupo
metilo ramificado. De manera adecuada el grupo alquilo es largo y
tiene de 1 a 20 átomos de carbono, más normalmente de 1 a 15 o de 1
a 10 átomos de carbono, o puede ser corta y tiene de 1 a 6 o de 1 a
3 átomos de carbono. El grupo R_{11} es apto para las cadenas de
carbono largas, y en general todos los demás grupos alquilo son
preferiblemente cortos.
El término "grupo alquenilo" significa un
grupo hidrocarbonado insaturado, lineal o ramificado con uno o más
enlaces dobles carbono-carbono, tal como un grupo
vinilo. De manera adecuada el grupo alquenilo tiene de 2 a 8 o de 2
a 4 átomos de carbono.
El término "grupo alquinilo" significa un
grupo hidrocarbonado insaturado, lineal o ramificado con uno o más
enlaces triples carbono-carbono. De manera adecuada
el grupo alquinilo tiene de 2 a 8 o de 2 a 4 átomos de carbono.
El término "grupo cíclico" significa un
grupo hidrocarbonado de anillo cerrado que está clasificado como un
grupo alicíclico, grupo aromático o grupo heterocíclico. El término
"grupo alicíclico" significa un grupo hidrocarbonado cíclico
que tiene propiedades que se parecen a las de los grupos alifáticos,
y es de manera adecuada un mono o biciclo con de 4 a 10 átomos de
carbono. El término "grupo aromático" o "grupo arilo"
significa un grupo hidrocarbonado aromático mono o policíclico, de
manera adecuada un mono o biciclo con de 5 a 10 átomos de carbono.
El término "grupo heterocíclico" significa un hidrocarburo de
anillo cerrado en el que uno o más de los átomos de carbono en el
anillo son un elemento distinto del carbono (por ejemplo, de 1 a 3
de uno o más de nitrógeno, oxígeno, azufre, etc.), de manera
adecuada un mono o biciclo con de 4 a 10 átomos de anillo.
Tal como se entiende bien en esta área técnica,
no sólo se tolera un gran grado de sustitución, sino que a menudo
es recomendable. Se prevé la sustitución en los compuestos de la
presente invención. Como un medio para simplificar la discusión y
citación de determinada terminología usada a lo largo de esta
solicitud, los términos "grupo" y "resto" se usan para
diferenciar entre especies químicas que permiten la sustitución o
que pueden estar sustituidas y aquellas que no permiten o no pueden
estar sustituidas. Por tanto, cuando se usa el término "grupo"
para describir un sustituyente químico, el material químico descrito
incluye el grupo no sustituido y ese grupo con átomos de O, N o S,
por ejemplo, en la cadena así como grupo carbonilo u otra
sustitución convencional. Cuando se usa el término "resto" para
describir un sustituyente o compuesto químico, sólo pretende
incluirse un material químico no sustituido. Por ejemplo, la frase
"grupo alquilo" pretende incluir no sólo sustituyentes alquilo
hidrocarbonados saturados de cadena abierta puros, tales como
metilo, etilo, propilo, isobutilo, y similares, sino también
sustituyentes alquilo que llevan sustituyentes adicionales
conocidos en la técnica, tales como hidroxilo, alcoxilo, amino,
carboxilo, carboxamido, átomos de halógeno, ciano, nitro,
alquilsulfonilo, etc. Por tanto, "grupo alquilo" incluye grupos
éter, haloalquilos, alcoholes, tioles, carboxilo, aminas,
hidroxialquilos, sulfoalquilos, etc. Actualmente se prefieren los
grupos haloalquilo. Por el contrario, la frase "resto alquilo"
se limita solo a la inclusión de sustituyentes alquilo
hidrocarbonados saturados de cadena abierta puros, tales como
metilo, etilo, propilo, isobutilo, y similares.
Preferiblemente la cadena lateral R comprende
5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile,
o un congénere del mismo, incluyendo análogos y homólogos. Ejemplos
de congéneres incluyen los de fórmula gene-
ral (R^{t})_{m}-(aminoácido)_{n}-, siendo m + n distinto de cero, en los que R^{t} representa un grupo terminal, de manera adecua-
da un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alicíclico u otro terminador, y
-(aminoácido)_{n}- representa una cadena de aminoácido que concuerda con la reivindicación 1.
ral (R^{t})_{m}-(aminoácido)_{n}-, siendo m + n distinto de cero, en los que R^{t} representa un grupo terminal, de manera adecua-
da un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alicíclico u otro terminador, y
-(aminoácido)_{n}- representa una cadena de aminoácido que concuerda con la reivindicación 1.
Un grupo alquilo terminal tiene de manera
adecuada de 1 a 12 átomos de carbono, más normalmente de 4 a 10
átomos de carbono, puede estar sustituido y está preferiblemente
ramificado. Ejemplos incluyen butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo y otros grupos alquilo que llevan 1 o más grupos laterales
metilo o etilo o más largos preferiblemente de 1 a 6 átomos de
carbono, especialmente 5-metilhexilo y otros grupos
alquilo que se ramifica en posición distal del punto de unión al
resto de la molécula. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno,
hidroxilo, alcoxilo, amino, carboxilo, carboxamido, ciano, nitro,
alquilsulfonilo, alcoxilo, alcoxialquilo, arilalquilarilo,
heterocíclico, alicíclico, arilo, aralquilo y otros grupos
mencionados en el presente documento. Según sea apropiado, tales
sustituyentes pueden llevar sustituyentes adicionales, tales como
por ejemplo un grupo tolilo. Actualmente los sustituyentes halógeno
son los más preferidos, especialmente 1 o más, tal como de 1 a 3,
átomos de flúor. Pueden seleccionarse otros grupos terminales según
la directriz dada en este texto, e incluyen grupos alicíclico,
aralquilo, arilo, heterocíclico u otros, posiblemente con 1 o más,
especialmente de 1 a 3, sustituyentes.
La cadena lateral
R-CO-N- puede tener hidrógeno o un
sustituyente en el nitrógeno, tal como grupo alquilo, arilo o
aralquilo.
Congéneres de cadena lateral adecuados emplean
aminoácidos sustitutos en los que la sustitución se realiza
teniendo en cuenta la estructura del aminoácido respectivo en
kahalalido F. Los sustitutos para treonina incluyen serina y otros
homólogos así como cisteína y homólogos. Los sustitutos para
isoleucina incluyen otros aminoácidos con grupos no polares,
incluyendo alanina, valina, leucina y prolina así como análogos y
homólogos. En este sentido, la exposición de los átomos de
nitrógeno (N) en la fórmula (A) no excluye la posibilidad de
formación de anillo tal como sucede con la prolina. Los sustitutos
para valina incluyen isoleucina y los otros aminoácidos con grupos
no polares, incluyendo análogos y homólogos.
Las alternativas a ornitina incluyen lisina,
histidina, arginina; alternativas a prolina incluyen alanina y
otros aminoácidos no polares tales como glicina, isoleucina y los
otros mencionados anteriormente. La cadena R tiene de manera
adecuada 5, 6 ó 7, especialmente 7, residuos de aminoácidos. Cuando
hay más de siete aminoácidos, entonces los aminoácidos extra son
preferiblemente aminoácidos que se producen de manera natural,
particularmente los mencionados en el presente documento.
Pueden usarse aminoácidos racémicos o L o D.
Preferiblemente cuando hay aminoácidos presentes en la cadena
lateral R, entonces uno o más de ellos está en la configuración dada
para la cadena lateral que se produce de manera natural. Con
respecto al hexapéptido cíclico, los residuos de aminoácidos están
en la configuración DLDDLLD. El grupo alquilo terminal tiene de
manera adecuada de 1 a 12 átomos de carbono, más normalmente de 4 a
10 átomos de carbono, puede estar sustituido y preferiblemente es
ramificado. Sustituyentes adecuados incluyen halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, amino, carboxilo, carboxamido, ciano, nitro,
alquilsulfonilo y otros grupos mencionados en el presente
documento. Actualmente los sustituyentes halógeno son los más
preferidos.
De manera más general, la cadena lateral
R-CO-N- puede ser tal como se
definió para la cadena lateral R_{8}
-NH-CHR_{7}-CO-NH-
en los compuestos de fórmula (II), incluyendo compuestos con mezclas
de aminoácidos definidos en las fórmulas (III), (IV) y (V).
Los compuestos de esta invención tienen
actividad biológica útil, incluyendo una actividad antitumoral.
Por tanto, la presente invención permite un
método para tratar cualquier mamífero, particularmente un ser
humano, afectado por cáncer que comprende administrar al individuo
afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención, o una composición farmacéutica del mismo.
La presente invención también se refiere a
preparaciones farmacéuticas, que contienen como principio activo un
compuesto o compuestos de la invención, así como los procedimientos
para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier sólido (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.)
o líquido (disoluciones, suspensiones o emulsiones) con composición
adecuada o administración oral, tópica o parenteral, y pueden
contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u
otros principios activos farmacológicos. Puede necesitarse que
estas composiciones sean estériles cuando se administran por vía
parenteral.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones
orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Los
investigadores prefieren que se usen tiempos de infusión de hasta 24
horas, más preferiblemente 2-12 horas, siendo lo
más preferido 2-6 horas. Los tiempos de infusión
cortos que permiten que se lleve a cabo tratamiento sin una
estancia de una noche en el hospital son especialmente deseables.
Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más
larga si se requiere. Puede llevarse a cabo la infusión en
intervalos adecuados de por ejemplo 2 a 4 semanas. Las
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención
pueden administrarse mediante encapsulación en liposomas o
nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o mediante
otros medios de administración convencionales.
La dosificación correcta de los compuestos
variará dependiendo de la formulación particular, el modo de
aplicación, y el sitio particular, huésped y tumor que está siendo
tratado. Se tendrán en cuenta otros factores como edad, peso
corporal, sexo, dieta, momento de la administración, tasa de
excreción, estado el huésped, combinaciones de fármacos,
sensibilidades de reacción y gravedad de la enfermedad. La
administración puede llevarse a cabo de manera continua o periódica
dentro de la dosis tolerada máxima.
Los compuestos y composiciones de esta invención
pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia
combinatoria. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma
composición, o pueden proporcionarse como una composición separada
al mismo tiempo o en un momento diferente. La identidad del otro
fármaco no está particularmente limitada, y candidatos adecuados
incluyen:
a) fármacos con efectos antimitóticos,
especialmente los que seleccionan como diana elementos
citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulo tales como
fármacos de taxano (tales como taxol, paclitaxel, Taxotere,
docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de vinca (vincristina,
vinblastina);
b) fármacos antimetabolitos tales como
5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos
de purina tales como pentostatina, metotrexato);
c) agentes de alquilación tales como mostazas de
nitrógeno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d) fármacos que seleccionan como diana ADN tales
como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina,
Pharmorubicin o epirubicina;
e) fármacos que seleccionan como diana
topoisomerasas tales como etopósido;
f) hormonas y agonistas o antagonistas de
hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifén y
compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina,
goserelina, ciproterona u octreotida;
g) fármacos que se dirigen a la transducción de
señal en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos
tales como Herceptin;
h) fármacos de alquilación tales como fármacos
de platino (cis-platino, carbonoplatino,
oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas;
i) fármacos que afectan potencialmente a la
metástasis de tumores tales como inhibidores de metaloproteinasa de
matriz;
j) agentes antisentido y de terapia génica;
k) agentes terapéuticos de anticuerpos;
l) otros compuestos bioactivos de origen marino,
particularmente las ecteinascidinas tales como ecteinascidina 743 o
las didemninas tales como aplidina;
m) análogos esteroideos, en particular
dexametasona;
n) fármacos antiinflamatorios, en particular
dexametasona; y
o) fármacos antieméticos, en particular
dexametasona.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de la invención para su uso en un método de tratamiento,
y al uso de los compuestos en la preparación de una composición para
el tratamiento de cáncer.
También se espera que los compuestos de esta
invención tengan actividad antituberculosis.
Según esta invención también se proporciona un
procedimiento para preparar compuestos de esta invención, incluyendo
kahalalido F, que comprende el cierre del anillo entre Aa_{3} y
Aa_{4}. Se ha encontrado que el cierre del anillo en esta
posición da un procedimiento superior. El cierre del anillo puede
venir precedido y/o seguido por otras modificaciones a la molécula,
incluyendo formación o extensión de la cadena lateral en Aa_{1},
y/o eliminar grupos protectores y/o modificar sustituyentes en los
aminoácidos.
Por tanto, el procedimiento puede ilustrarse
mediante el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo
R-CO- o un precursor del mismo, y en el que uno o
más de los aminoácidos puede tener grupos protectores, y en el que
el -COOH de Aa^{3} y/o el -NH_{2} de Aa^{4} puede estar
opcionalmente protegido, activado o derivatizado. Tales
procedimientos que usan precursores o de protección, activación o
derivatización son sí mismos totalmente convencionales, y no se
necesitan detalles adicionales para llevar a la práctica el
procedimiento.
El procedimiento de esta invención puede
llevarse a cabo a partir de materiales de partida en una manera
enantio y estereocontrolada y rápida, tomando ventaja de la
metodología de síntesis en fase sólida, en la que la molécula en
construcción está unida a un soporte insoluble durante todas las
operaciones de síntesis. Por tanto, el exceso de reactivos y
subproductos solubles puede eliminarse sencillamente lavando la
molécula-resina con disolventes adecuados. Por
tanto, pueden usarse grandes excesos de reactivos solubles con el
fin de conducir las reacciones a finalización en un periodo de
tiempo corto, evitando la racemización (si se aplica) y otras
reacciones secundarias. El método también es adecuado para la
automatización.
La realización preferida del procedimiento de
síntesis de la presente invención se representa mejor en el esquema
i, que se refiere a la formación de compuestos de fórmula (II).
\newpage
Esquema
1
Tal como se muestra anteriormente en el esquema
1, el procedimiento preferido para la formación sintética de
kahalalido F (I) y derivados y análogos se basa en un enfoque de
fase sólida, véase por ejemplo Lloyd-Williams, P.,
et al., Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and
Proteins, crc Press, Boca Raton (FL), 1997.
El procedimiento del esquema 1 comprende las
etapas secuenciales de:
(a) incorporar un
Fmoc-aminoácido (Aaa_{3}) sobre un soporte sólido
(por ejemplo, poliestireno, polietileno injertado en poliestireno,
y similares) que contiene un grupo de unión o en forma de mango
lábil en medio con superácido (por ejemplo, clorotritilo,
polialcoxibencilo, y similares) que forman un enlace éster;
(b) alargar la cadena peptídica con tres
aminoácidos (Aaa_{2}, Aaa_{1}, Aaa_{7}) usando una estrategia
Fmoc/t-Bu. Para I, X_{1} = OH e introducido sin
protección. Cuando X_{1} = NH_{2}, éste se introduce con
protección Alloc;
(c) incorporar (Aaa_{6}) usando una estrategia
Alloc/t-Bu;
(d) alargar la cadena peptídica con los
aminoácidos restantes y R_{11}-COOH hasta
Aaa_{7} usando una estrategia Fmoc/t-Bu;
(e-1) alargar la cadena
peptídica con dos aminoácidos [Aaa_{5} (OH,H), Aaa_{4}] hasta
Aaa_{6} usando una estrategia Alloc/t-Bu. El OH
unido a Aaa_{5} no está protegido;
(e-2) deshidratar en fase sólida
para dar el péptido con Aaa_{5}; o
(e'-1) incorporar el dipéptido
Alloc-Aaa_{4}-Aaa_{5}-OH,
que se ha combinado y deshidratado en disolución;
(f) eliminar el grupo Alloc de Aaa_{4}
mientras el péptido está todavía anclado al soporte sólido;
(g) escindir el péptido protegido con la cadena
lateral protegida, si se aplica, del soporte sólido;
(h) ciclar el péptido en disolución;
(i) eliminar los grupos protectores de cadena
lateral lábiles en TFA.
Se apreciará que la elección particular de
grupos protectores no es crítica, y hay otras elecciones distintas
ampliamente disponibles. Por ejemplo, grupos de tipo Bz1 pueden
sustituir t-Bu/Boc; Boc en lugar de Fmoc; Fmoc en
lugar de Alloc; resina Wang en lugar de clorotritilo.
En el esquema 1 se ilustra el procedimiento
preferido de la presente invención. Tal como se muestra en él, y
tal como se trata con mayor detalle en los ejemplos que siguen más
adelante, este procedimiento se llevó a cabo tal como sigue:
Se incorporó
Fmoc-Aaa3-OH preferiblemente a una
resina de clorotritilo-poliestireno, véase Barlos,
K.; Gatos, D.; Schäfer, W., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30,
590-593, en presencia de DIEA manteniendo el nivel
de sustitución de aproximadamente 0,15-0,5 mmol/g.
El uso de cargas mayores provoca la presencia de péptidos
terminados en el producto final, véase Chiva, C.; Vilaseca, M.;
Giralt, E.; Albericio, F. J., Pept. Sci. 1999,
5,131-140.
La eliminación del grupo Fmoc se llevó a cabo
con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 3 x 5 min,
1 x 10 min). Los acoplamientos de Fmoc-,
Alloc-Aaa-OH, y
R11-COOH (5 equiv) se llevaron a cabo con
HATU-DIEA, véase Carpino, L. A.;
El-Faham, A.; Minor, C. A., Albericio, F. J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1994, 201-203, (5:10) en DMF
durante 90 min. Tras el acoplamiento se llevó a cabo una prueba de
ninhidrina y si era positivo se repitió el acoplamiento en las
mismas condiciones, de otra manera se continuó el procedimiento. Se
llevaron a cabo lavados entre las etapas de desprotección,
acoplamiento, y desprotección de nuevo con DMF (5 x 0,5 min) y
CH_{2}Cl_{2} (5 x 0,5 min) usando cada vez 10 ml de disolvente
/g de resina.
Se llevó a cabo la incorporación de
Alloc-Aaa6-OH (7 equiv) cuando X1 =
O con cantidad equimolar de DIPCDI y 0,7 equiv de DMAP durante 2 h.
Se repitió este acoplamiento dos veces.
Se llevó a cabo la eliminación del grupo Alloc
con Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 equiv) en presencia de
PhSiH_{3} (10 equiv) bajo atmósfera de Ar, véase
Gômez-Martinez, P.; Thieriet, N.; Albericio, F.;
Guibé, F. J. Chem. Soc. Perkin I 1999,
2871-2874.
Se llevó a cabo la deshidratación en fase sólida
con EDC (carbodiimida soluble en agua, 100 equiv) en presencia de
CuCl (60 equiv) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (10:2)
durante 6 días. Se ha usado EDC/CuCl mediante deshidratación en
disolución de un residuo de Thr en un fragmento de nisina. Fukase,
K.; Kitazawa, M.; Sano, A.; Shimbo, K.; Horimoto, S.; Fujita, H.;
Kubo, A.; Wakamiya, T.; Shibe, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65,
2227-2240.
El dipéptido
Alloc-Aaa_{4}-Aaa_{5}-OH
(5 equiv), que se preparó en disolución a partir de
Alloc-Aaa_{4}-OH y
H-Aaa_{5}(OH, H)-OtBu con
EDC, y posterior deshidratación y tratamiento con TFA, se acopló con
HATU-DIEA (5:10) durante 16 h y se volvió a acoplar
durante 3 h. El uso de otros reactivos de acoplamiento basados en
HOBt, tales como HBTU o DIPCDI-HOBt, llevaron a
incorporaciones incompletas del dipéptido.
Se logró la escisión del péptido protegido de la
resina mediante TFA-CH_{2}Cl_{2} (1:99) (5 x 30
seg).
Se llevó a cabo la etapa de ciclación con
DIPCDI-HOBt (3:3 equiv) en
CHCl_{2}-DMF durante 2 h. También pueden usarse
otros métodos, tales como PyBOP/DIEA (3:6 equiv) en DMF.
Se llevó a cabo la desprotección final con
TFA-H_{2}O (95:5) durante 1 h.
Las abreviaturas usadas para los aminoácidos y
las designaciones de péptidos siguen las reglas de la
IUPAC-IUB Comisión de nomenclatura bioquímica en J.
Biol. Chem. 1972, 247, 977-983. Se usan las
siguientes abreviaturas adicionales:
4-AcBut-OH, ácido
4-acetoxibutírico; AcButBut-OH,
ácido
4-(4-acetoxibutanoiloxi)-butírico;
ACH, ácido
a-ciano-4-hidroxicinámico;
Alloc, aliloxicarbonilo; Boc,
terc-butiloxicarbonilo; t-Bu,
terc-butilo; But-OH, ácido
butírico; Cl-TrtCl-resina, cloruro
de 2-clorotritilo-resina; Dap, ácido
2,3-diaminopropiónico;
4-DiMeABut-OH, ácido
N,N-dimetil-4-aminobutírico;
3,3-DiMeBut-OH, ácido
3,3-dimetilbutírico; DHB, ácido
2,5-dihidroxibenzoico; Z-Dhb, ácido
a,b-dideshidro-a-aminobutírico;
DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DMF,
N,N-dimetilformamida; EDC, clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida;
Etg, etilglicina; ES-EM, espectrometría de masas
por electrospray; EM-FAB, espectrometría de masas
por bombardeo de átomos rápidos; Fmoc, 9- fluorenilmetoxicarbonilo;
HATU, N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metileno]-N-metilmetanaminio;
HBTU, N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio;
2-Hedo-OH, ácido
2,4-hexadienoico; Hep-OH, ácido
heptanoico; HOAc, ácido acético, HOAt,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol(3-hidroxi-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina);
HOBt, 1-hidroxibenzotriazol;
IBut-OH, ácido isobutírico;
3-MeBut-OH, ácido
3-metilbutírico;
5-MeHex-OH, ácido
5-metilhexanoico; MeOH, metanol;
4-MePen-OH, ácido
4-metilpentanoico; NMM,
N-metilmorfolina; ácido 4-HOBut,
4-hidroxibutírico;
(b-OH)Phe-OH,
b-hidroxifenilalanina; Lit-OH, ácido
litocólico; Pal, ácido palmítico;
D-Phe-OH,
a,b-dideshidrofenilalanina; PyAOP, hexafluorofosfato
de
7-azabenzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio;
PyBOP, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio;
SPS, síntesis en fase sólida; TFA, ácido trifluoroacético;
Tico-OH, ácido tetraicosanoico. Los símbolos de
aminoácidos representan la configuración L a no ser que se
especifique de otra manera. Todas las razones de disolvente son
volumen/volumen a no ser que se especifique de otra manera.
Procedimientos generales.
Cl-TrtCl-resina, derivados de
Fmoc-aminoácidos protegidos, HOBt, PyBOP, HATU eran
de PerSeptive Biosystems (Framingham, MA), Bachem (Bubendorf,
Suiza), NovaBiochem (Läufelfingen, Suiza). Los
Alloc-aminoácidos se prepararon esencialmente tal
como se describe por Dangles et al., véase Dangles, O.;
Guibé, F.; Balavoine, G.; Lavielle, S.; Marquet. A. J. Org. Chem.
1987, 52, 4984-4993, y
5-MeHex-OH mediante una síntesis
malónica. DIEA, DIPCDI, EDC, piperidina, TFA eran de Aldrich
(Milwaukee, WI). DMF y CH_{2}Cl_{2} eran de SDS (Peypin,
Francia). El acetonitrilo (calidad para HPLC) era de Scharlau
(Barcelona, España). Se usaron todos los disolventes y reactivos
comerciales tal como se recibieron con la excepción de DMF y
CH_{2}Cl_{2}, que se burbujearon con nitrógeno para eliminar
los contaminantes volátiles (DMF) y se almacenaron sobre tamices
moleculares de 4 \ring{A} activados (Merck, Darmstadt, Alemania)
(DMF) o CaCl_{2} (CH_{2}Cl_{2}). Se llevaron a cabo las
reacciones de disolución en matraces de fondo redondo. Se secaron
los extractos de disolvente orgánico sobre MgSO_{4} anhidro,
seguido por eliminación de disolvente a presiones reducidas y
<40ºC.
Se llevaron a cabo las síntesis en fase sólida
en jeringas de polipropileno (20, 10 ml) equipadas con un disco
poroso de polietileno. Se eliminaron los disolventes y los reactivos
solubles mediante succión. Se llevó a cabo la eliminación del grupo
Fmoc con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 3 x 5
min, 1 x 10 min). Se llevaron a cabo lavados entre las etapas de
desprotección, acoplamiento, y desprotección de nuevo con DMF (5 x
0,5 min) y CH_{2}Cl_{2} (5 x 0,5 min) usando cada vez 10 ml de
disolvente /g de resina. Las transformaciones de síntesis peptídica
y lavados se llevaron a cabo a 25ºC. Las síntesis llevadas a cabo en
fase sólida se controlaron mediante HPLC de los productos
intermedios obtenidos tras escindir con TFA-H_{2}O
(9:1) durante 60 min una alícuota (aproximadamente 10 mg) de
peptidilo-resina. Las columnas de HPLC ([Kromasil
C_{18} (condiciones A-F)/C_{4} (condiciones G,
H)] columna de fase inversa, 4,6 x 250 mm, 10 mm) eran de Akzo
Nobel (Bohum, Suecia). Se llevó a cabo HPLC analítica en un
instrumento Shimadzu que comprendía dos bombas de administración de
disolvente (modelo LC-6A), inyector automático
(modelo SIL-6B), detector de longitud de onda
variable (modelo SPD-6A), controlador del sistema
(modelo SCL-6B) y un trazador (modelo
C-R6A). La detección UV fue a 220 nm, y se hicieron
pasar gradientes lineales de CH_{3}CN (+ 0,036% de TFA) en
H_{2}O (+ 0,045% de TFA) a una velocidad de flujo de 1,0 ml/min
desde: (condición A) 1:9 hasta 10:0 durante 30 min; (condición B)
3:7 hasta 10:0 durante 30 min; (condición C) 1:19 hasta 19:1 durante
30 min; (condición D) 45:55 hasta 90:10 durante 30 min; (condición
E) 45:55 hasta 6:4 durante 30 min; (condición F) isocrático 1:1;
(condición G) 3:7 hasta 1:0 durante 30 min; (condición H) 1:1 hasta
1:0 durante 30 min.
Se llevaron a cabo análisis
MALDI-TOF- y ES-EM de muestras
peptídicas en PerSeptive Biosystems Voyager DE RP, usando matrices
CHCA o DHB, y en un espectrómetro Micromass
VG-quattro. Se hidrolizaron muestras de
péptido-resina en HCl acuoso 12 N-ácido propiónico
(1:1), a 155ºC durante 1-3 h y se hidrolizaron las
muestras libres de péptido en HCl acuoso 6 N a 155ºC durante 1 h.
Se llevaron a cabo análisis de aminoácidos posteriores en un
autoanalizador Beckman System 6300. Se llevaron a cabo
espectroscopia ^{1}H-RMN (500 MHz, 200 MHz) y
^{13}C-RMN (50 MHz) en un Bruker
DMX-500 (11,7 T) y Varian Gemini 200 (4,7 T). Se
expresan los desplazamientos químicos (d) en partes por millón de
campo bajo con respecto a TMS. Se expresan las constantes de
acoplamiento en hercios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se colocó
Cl-TrtCl-resina (1 g, 1,35 mmol/g)
en una jeringa de polipropileno de 20 ml equipada con un disco de
filtro de polietileno. Entonces se lavó la resina con
CH_{2}Cl_{2} (5 x 0,5 min), y se añadió una disolución de
Fmoc-D-Val-OH (92
mg, 0,27 mmol, 0,2 equiv) y DIEA (471 ml, 2,7 mmol, 2 equiv) en
CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml), y se agitó la mezcla durante 1 h. Se
finalizó la reacción mediante adición de MeOH (800 ml), tras una
agitación de 15 min. Se sometió la
Fmoc-D-Val-O-TrtCl-resina
a los siguientes lavados/tratamientos con CH_{2}Cl_{2} (3 x 0,5
min), DMF (3 x 0,5 min),
piperidina-CH_{2}Cl_{2}-DMF
(1:9,5:9,5, 1 x 10 min), piperidina-DMF (1:4, 1 x
15 min), DMF (5 x 0,5 min), isopropanol (2 x 1 min), DMF (5 x 0,5
min), MeOH (2 x 1 min), y se secó a vacío. La carga tal como se
calculó mediante AAA fue de 0,15 mmol/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadieron
Fmoc-D-allo-Ile-OH
(265 mg, 0,75 mmol, 5 equiv),
Fmoc-D-allo-Thr-OH
(grupo hidroxilo libre) (256 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) y
Fmoc-D-allo-Ile-OH
(265 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) secuencialmente a la
H-D-Val-O-TrtCl-resina
obtenida anteriormente usando HATU (285 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) y
DIEA (261 ml, 1,5 mmol, 10 equiv) en DMF (2,5 ml). En todos los
casos, tras 90 min de acoplamiento, la prueba de ninhidrina fue
negativa. Se llevaron a cabo la eliminación del grupo Fmoc y los
lavados tal como se describieron en los procedimientos generales.
Se acopló Alloc-Val-OH (211 mg, 1,05
mmol, 7 equiv) con DIPCDI (163 mg, 1,05 mmol, 7 equiv) en presencia
de DMAP (12,8 mg, 0,105 mmol, 0,7 equiv). Se repitió este
acoplamiento en las mismas condiciones dos veces. Se trató una
alícuota de peptidilo-resina con
TFA-H_{2}O (9:1) durante 60 min y la HPLC
(condición A, t_{R} 25,9 min) del producto bruto obtenido tras la
evaporación mostró una pureza de > 98%. ES-EM,
calculado para C_{45}H_{63}N_{5}O_{11}, 849,5. Hallado: m/z
850,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se eliminó el grupo Fmoc y se añadieron
secuencialmente
Fmoc-Orn(Boc)-OH (341 mg,
0,75 mmol, 5 equiv),
Fmoc-D-Pro-OH (253
mg, 0,75 mmol, 5 equiv),
Fmoc-D-Val-OH (255
mg, 0,75 mmol, 5 equiv), Fmoc-Val-OH
(255 mg, 0,75 mmol, 5 equiv),
Fmoc-Thr(t-Bu)-OH
(298 mg, 0,75 mmol, 5 equiv),
Fmoc-D-Val-OH (255
mg, 0,75 mmol, 5 equiv) y 5-MeHex-OH
(98 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) a la peptidilo-resina
anterior (ejemplo 2) usando HATU (285 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) y
DIEA (261 ml, 1,5 mmol, 10 equiv) en DMF (2,5 ml). En todos los
casos, tras 90 min de acoplamiento, las pruebas de ninhidrina o
cloranilo (tras la incorporación de D-Val) fueron
negativas. Se llevaron a cabo la eliminación del grupo Fmoc y los
lavados tal como se describieron en los procedimientos generales. Se
trató una alícuota de peptidilo-resina con
TFA-H_{2}O (9:1) durante 60 min y la HPLC
(condición B, t_{R} 17,2 min) del producto bruto obtenido tras la
evaporación mostró una pureza de > 82%. ES-EM,
calculado para C_{66}H_{116}N_{12}O_{17}, 1.348,9. Hallado:
m/z 1.350,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se eliminó el grupo Alloc con
Pd(PPh_{3})_{4} (17,3 mg, 0,015 mmol, 0,1 equiv)
en presencia de PhSiH_{3} (185 \mul, 1,5 mmol, 10 equiv) bajo
una atmósfera de Ar. Se añadieron secuencialmente
Fmoc-Thr-OH (grupo hidroxilo libre)
(256 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) y
Alloc-Phe-OH (187 mg, 0,75 mmol, 5
equiv) a la peptidilo-resina anterior (ejemplo 3)
usando HATU (285 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) y DIEA (261 ml, 1,5 mmol,
10 equiv) en DMF (2,5 ml). En todos los casos, tras 90 min de
acoplamiento, la prueba de ninhidrina fue negativa. Se llevaron a
cabo la eliminación del grupo Fmoc y los lavados tal como se
describieron en los procedimientos generales. Se trató una alícuota
de peptidilo-resina con TFA-H_{2}O
(9:1) durante 60 min y la HPLC del producto bruto obtenido tras la
evaporación mostró una pureza mediante HPLC (condición B, t_{R}
17,8 min) de > 70%. ES-EM, calculado para
C_{79}H_{132}N_{14}O_{20}, 1.597,0. Hallado: m/z 1.598,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se trató la peptidilo-resina
anterior (ejemplo 4) con EDC (2,88 g, 15 mmol, 100 equiv), CuCl (891
mg, 9 mmol, 60 equiv) en CH_{2}Cl_{2}-DMF
(10:2) (12 ml) durante 6 días. Tras lavar exhaustivamente con DMF,
CH_{2}Cl_{2} y DMF, se eliminó el grupo Alloc con
Pd(PPh_{3})_{4} (17,3 mg, 0,015 mmol, 0,1 equiv)
en presencia de PhSiH_{3} (185 \mul, 1,5 mmol, 10 equiv) bajo
una atmósfera de Ar. La carga final tal como se calculó mediante
AAA fue de 0,11 mmol/g (rendimiento global del 92%). Se trató una
alícuota de peptidilo-resina con
TFA-H_{2}O (9:1) durante 60 min y la HPLC
(condición B, t_{R} 17,2 min) del producto bruto obtenido tras la
evaporación mostró una pureza de > 70%. ES-EM,
calculado para C_{75}H_{126}N_{14}O_{17}, 1.495,0 Hallado:
m/z 1.496,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se escindió el péptido protegido de la resina
(0,5 g, 55,9 \mumol) mediante TFA-CH_{2}Cl_{2}
(1:99) (5 x 30 seg). Se evaporaron los filtrados combinados hasta
sequedad a presión reducida y se liofilizaron, para dar 80,2 mg
(48,5 \mumol, rendimiento del 87%) del compuesto del título con
una pureza de > 70% como se comprobó mediante HPLC (condición B,
t_{R} 25,7 min). ES-EM, calculado para
C_{84}H_{142}N_{14}O_{19}, 1.651,1. Hallado: m/z 1.652,3
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
7
Se disolvió el péptido protegido (ejemplo 6)
(40,0 mg, 24 \mumol) en DMF (25 ml), y se añadieron PyBOP (37,8
mg, 73 \mumol, 3 equiv) y DIEA (25 ml, 145 \mumol, 6 equiv). Se
dejó agitar la mezcla durante 1 h, y después se eliminó el
disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se disolvió el
péptido cíclico protegido en TFA-H_{2}O (19:1, 5
ml) y se dejó agitar la mezcla durante 1 h. Se eliminó el disolvente
mediante evaporación a presión reducida, y después se añadió
H_{2}O (5 ml) y se liofilizó. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía de presión media (Vydac C_{18}
15-20 \mum, 300 \ring{A}, 240 x 24 mm),
gradiente lineal desde el 20% hasta el 60% de acetonitrilo (+ 0,05%
de TFA) en agua (+ 0,05% de TFA) en 5 h (300 ml cada disolvente),
120 ml/h, detección a 220 nm, para dar el producto del título (5,0
mg, 3,4 \mumol, rendimiento del 14%).
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{75}H_{124}N_{14}O_{16}, 1.477,9. Hallado: m/z 1.478,7
[M+H]^{+}, 1.500,6 [M+Na]^{+}, 1.516,5
[M+K]^{+}. El producto eluyó mediante HPLC [condición D
(t_{R} 12,5 min), E (t_{R} 17,4 min) y F (t_{R} 12,1 min)]
junto con una muestra auténtica de Kahalalido F. El espectro de
^{1}H-RMN (500 MHz, d^{6}-DMSO)
del compuesto fue idéntico al del producto natural (datos mostrados
en la tabla I).
Ejemplo
8
Se disolvió
H-Thr-Ot-Bu\cdotHCl
(3,1 g, 15 mmol, 1,3 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se añadió
DIEA (2,9 ml, 17 mmol, 1,5 equiv) y se dejó agitar la mezcla
durante 30 min. Entonces se añadieron
Alloc-Phe-OH (2,8 g, 11 mmol, 1
equiv) y EDC (2,8 g, 15 mmol, 1,3 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml)
y se agitó la reacción durante 18 h. Se lavó la mezcla de reacción
orgánica con H_{2}O (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. Se purificó el aceite resultante (4,12 g)
mediante cromatografía ultrarrápida
[CHCl_{3}-MeOH-HOAc (9:1:0,2)]
para dar el producto del título (3,25 g, 8 mmol, rendimiento del
71%), que se caracterizó mediante HPLC analítica (t_{R} 20,9 min,
pureza > 98%; condición C); ES-EM, calculado para
C_{21}H_{30}N_{2}O_{6}, 406,2. hallado: m/z 408,0
[M+H]^{+}; ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 7,1-7,3 (5 H, m, Ar); 6,89 (1 H, d, J
= 8,8 Hz, NH); 5,7-5,9 (1 H, m, CH alilo); 5,56 (1
H, d, J = 8,0 Hz, OH); 5,2-5,3 (2 H, m, CH_{2}
g-alilo); 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz, CH_{2}
a-alilo); 4,45 (1 H, dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz,
a-CH Thr); 4,22 (1 H, dq, J = 6,2 Hz, J = 3,0 Hz,
b-CH Thr); 3,0-3,2 (2 H, m,
b-CH_{2} Phe); 1,47 (9 H, s,
t-Bu); 1,15 (3 H, d, J = 6,6 Hz,
g-CH_{3} Thr); ^{13}C-RMN (50
MHz, CDCl_{3}): 172,2 (CO), 169,5 (CO); 156,0 (CO); 136,1 (Cq,
Ar); 132,5 (CH, alilo); 129,3 (CH, Ar); 128,5 (CH, Ar); 126,9 (CH,
Ar); 117,7 (CH_{2}, alilo); 82,7 (Cq, t-Bu); 68,5
(b-CH Thr); 65,9 (CH_{2}, alilo); 58,0
(a-CH Thr); 56,2 (a-CH Phe); 38,3
(b-CH_{2} Phe); 28,0 (CH_{3},
t-Bu); 20,8 (g-CH_{3} Thr).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvieron
Alloc-Phe-Thr-Ot-Bu
(3,25 g, 8,0 mmol), EDC (9,90 g, 52 mmol, 6,5 equiv) y CuCl (2,14 g,
22 mmol, 2,7 equiv) en CH_{2}Cl_{2}-DMF anhidro
(65 ml, 12:1) bajo N_{2} y se dejó agitar la mezcla durante 2
días bajo N_{2}. Se eliminó el disolvente orgánico a vacío y se
llevó el residuo en una disolución saturada de EDTA (100 ml), que
se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la disolución orgánica
combinada con salmuera (3 x 60 ml) se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío para dar un sólido amarillo pálido (2,8 g), se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida
[CHCl_{3}-MeOH-HOAc (9:1:0,1)]
para dar el producto del título (2,6 g, 6,7 mmol, rendimiento del
84%), que se caracterizó mediante HPLC analítica (t_{R} 23,1 min,
pureza > 95%; condición C); ES-EM, calculado
para C_{21}H_{28}N_{2}O_{5}, 388,2. Hallado: m/z 389,6
[M+H]^{+}; ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 7,2-7,4 (5 H, m, Ar); 6,69 (1 H, q, J =
7,4 Hz, CH Dhb); 5,8-6,0 (1 H, m, CH alilo);
5,2-5,3 (2 H, m, CH_{2} g- alilo);
4,5-4,6 (2 H, m, a-CH_{2} alilo);
3,1-3,3 (2 H, m, b-CH_{2} Phe);
1,67 (3 H, d, J = 7,2 Hz, CH_{3} Dhb); 1,47 (9 H, s,
t-Bu); ^{13}C- RMN (50 MHz, CDCl_{3}): 168,9
(CO); 163,1 (CO); 156,0 (CO); 136,0 (Cq, Ar); 132,6, 132,3 (CH,
alilo; b-CH Dhb); 129,3 (CH, Ar); 128,7 (CH, Ar);
127,0 (CH, Ar); 117,9 (CH_{2}, alilo); 81,7 (Cq,
t-Bu); 66,0 (CH_{2}, alilo); 56,3
(a-CH Phe); 38,2 (b-CH_{2} Phe);
28,0 (CH_{3}, t-Bu); 14,7 (CH_{3} Dhb).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disolvió
Alloc-Phe-Z-Dhb-Ot-Bu
(2,6 g, 6,7 mmol) en
TFA-CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O
(90:8:2, 5,5 ml) y se dejó agitar la mezcla durante 3 h. Se
concentró la reacción orgánica a vacío para dar el producto del
título (2,2 g, 6,6 mmol, rendimiento del 99%), que se caracterizó
mediante HPLC analítica (t_{R} 17,0 min, pureza > 95%;
condición C); ES-EM, calculado para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{5}, 332,1. Hallado: m/z 333,7
[M+H]^{+}; ^{1}H-RMN (200 MHz, CD_{3}
OD): 7,2-7,3 (5 H, m, Ar); 6,84 (1 H, q, J = 7,2 Hz,
CH Dhb); 5,8-6,0 (1 H, m, CH alilo);
5,1-5,3 (2 H, m, CH_{2} g-alilo);
4,4-4,5 (2 H, m, a-CH_{2} alilo);
3,2-3,3 (1 H, m, b-CH_{2} Phe);
2,8-3,0 (1 H, m, b-CH_{2} Phe);
1,66 (3 H, d, J = 7,4 Hz, CH_{3} Dhb);
^{13}C-RMN (50 MHz, CD_{3} OD): 173,1 (CO);
138,5 (Cq, Ar); 136,7, 134,1 (CH, alilo; b-CH Dhb);
130,3 (CH, Ar); 129,4 (CH, Ar); 127,7 (CH, Ar); 117,4 (CH_{2},
alilo); 66,6 (CH_{2}, alilo); 57,8 (a- CH Phe); 39,1
(b-CH_{2} Phe); 14,1 (CH_{3} Dhb).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se colocó
Cl-TrtCl-resina (0,45 g, 1,35
mmol/g) en una jeringa de polipropileno de 10 ml equipada con un
disco de filtro de polietileno. Se obtuvo la
peptidilo-resina siguiendo los mimos procedimientos
descritos en los ejemplos 1-3 excepto porque en el
acoplamiento del primer aminoácido
(Fmoc-D-Val-OH) a la
resina se usaron 0,3 equiv en lugar de 0,2 equiv. La carga inicial
tal como se calculó mediante AAA fue de 0,29 mmol/g. Una vez se
habían acoplado los aminoácidos, se trató una alícuota de
peptidilo-resina con TFA-H_{2}O
(9:1) durante 60 min y la HPLC (condición B, t_{R} 17,3 min) del
producto bruto obtenido tras la evaporación mostró una pureza de
> 80%. ES-EM, calculado para
C_{66}H_{116}N_{12}O_{17}, 1.348,9. Hallado: m/z 1.350,1
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
12
Se trató peptidilo-resina con
Pd(PPh_{3})_{4} (15,1 mg, 0,013 mmol, 0,1 equiv)
en presencia de PhSiH_{3} (161 \mul, 1,3 mmol, 10 equiv) bajo
atmósfera de Ar, para eliminar el grupo Alloc. Se disolvieron
Alloc-Phe-Z-Dhb-OH (217 mg,
0,65 mmol, 5 equiv) y HATU (249 mg, 0,65 mmol, 5 equiv) en DMF (1,25
ml) y se añadieron a la peptidilo-resina, entonces
se añadió DIEA (228 \mul, 1,3 mmol, 10 equiv) y se agitó la mezcla
durante la noche. Tras los lavados, se repitió el acoplamiento con
la misma cantidad de reactivos durante 3 h., cuando la prueba de
ninhidrina fue negativa. Tras los lavados con DMF y
CH_{2}Cl_{2}, se trató una alícuota de la
peptidilo-resina con TFA-H_{2}O
(9:1) durante 60 min y la HPLC (condición B, t_{R} 18,3 min) del
producto bruto obtenido tras la evaporación mostró una pureza de
> 80%. EM-MALDI-TOF, calculado
para C_{79}H_{130}N_{14}O_{19}, 1.579,0. Hallado: m/z
1.580,3 [M+H]^{+}, 1.602,2 [M+Na]^{+}, 1.618,2
[M+K]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se eliminó el grupo Alloc de la
peptidilo-resina (ejemplo 12) con
Pd(PPh_{3})_{4} (15,1 mg, 0,013 mmol, 0,1 equiv)
en presencia de PhSiH_{3} (161 \mul, 1,3 mmol, 10 equiv) bajo
atmósfera de Ar. La carga final tal como se calculó mediante AAA
fue de 0,16 mmol/g (rendimiento global del 79%). Se escindió le
péptido protegido de la resina (235 mg, 37,5 mmol) mediante
TFA-CH_{2}Cl_{2} (1:99) (5 x 30 seg). Se
evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad a presión
reducida y se liofilizaron, para dar 40,5 mg (24,5 mmol, 65%) del
compuesto del título con una pureza > 80% tal como se comprobó
mediante HPLC (condición B, t_{R} 24,3 min).
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{84}H_{142}N_{14}O_{19}, 1.651,1. Hallado: m/z 1.674,8
[M+Na]^{+}, 1.690,8 [M+K]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se disolvió el péptido protegido (ejemplo 13)
(38,5 mg, 23 \mumol) en DMF (25 ml), y se añadieron PyBOP (36,4
mg, 70 \mumol, 3 equiv) y DIEA (24 ml, 140 \mumol, 6 equiv). Se
dejó agitar la mezcla durante 1 h, y entonces se eliminó el
disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se disolvió el
péptido cíclico protegido en TFA-H_{2}O (19:1, 5
ml) y se dejó agitar la mezcla durante 1 h. Se eliminó el disolvente
mediante evaporación a presión reducida, y entonces se añadió
H_{2}O (5 ml) y se liofilizó. Se purificó el producto bruto tal
como se describió en el ejemplo 7 para dar el producto del título
(3,6 mg, 2,4 \mumol, rendimiento del 10%), que fue idéntico al
obtenido en el ejemplo 7.
5-MeHex-D-Val-Thr-D-Val-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-ciclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)
(estructura asignada a Kahalalido F por Goetz, G., et al.
Tetrahedron, 1999, vol. 55, págs. 7739-7746)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7 con la única excepción de que, en el ejemplo 3,
se incorporó Fmoc-Val-OH a
D-Pro-peptidilo-resina
y entonces tras la eliminación del grupo Fmoc, se incorporó Fmoc-
D-Val-OH. La carga final tal como se
calculó mediante AAA fue de 0,106 mmol/g (rendimiento global del
87%), el rendimiento de escisión fue del 83%, y se obtuvieron 4,7 mg
del compuesto del título, lo que representaba un rendimiento global
del 13% en las etapas de ciclación, desprotección y purificación.
Este producto eluyó en HPLC 0,8-1,9 min más tarde
que una muestra auténtica de Kahalalido F [condición D (t_{R}
13,3 frente 12,5 min), E (t_{R} 18,8 frente17,4 min) y F (t_{R}
14,0 frente 12,1 min)].
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{75}H_{124}N_{14}O_{16}, 1.477,9. Hallado: m/z 1.478,7
[M+H]^{+}, 1.500,7 [M+Na]^{+}, 1.516,6
[M+K]^{+}.
El espectro ^{1}H-RMN (500
MHz, d^{6}-DMSO) del compuesto (tablas II y III)
fue diferente del obtenido para una muestra auténtica de Kahalalido
F. La mayor diferencia fue que el compuesto sintético obtenido
mostró dos conformaciones debido a un equilibrio
cis-trans entre residuos
L-Val-D-Pro que no
se observó ni en el producto natural ni en el isómero obtenido en
el ejemplo 7.
Ejemplo
16
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
8-14 con la única excepción de que, como en el
ejemplo 14, se incorporó Fmoc-Val-OH
a
D-Pro-peptidilo-resina
y entonces tras la eliminación del grupo Fmoc, se incorporó
Fmoc-D-Val-OH. La
carga final tal como se calculó mediante AAA fue de 0,16 mmol/g
(rendimiento global del 79%), el rendimiento de escisión fue del
78%, y se obtuvieron 3,4 mg del compuesto del título, lo que
representó un rendimiento global del 10% en las etapas de ciclación,
desprotección y purificación. El producto purificado fue idéntico
al obtenido en el ejemplo 15.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
22
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por But-OH. Se caracterizó
el producto mediante HPLC (t_{R} 14,7 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{72}H_{118}N_{14}O_{16}, 1.435,9. Hallado: m/z 1.459,6
[M+Na]^{+}, 1.475,6 [M+K]^{+}.
Ejemplo
23
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
3-MeBut-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 15,9 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{73}H_{120}N_{14}O_{16}, 1.449,9. Hallado: m/z 1.473,2
[M+Na]^{+}, 1.489,2 [M+K]^{+}.
Ejemplo 23bis:
omitido
Ejemplo
24
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
3,3-DiMeBut-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 16,3 min, condición B) y
MALDI-TOF-MS, calculado para
C_{74}H_{122}N_{14}O_{16}, 1.463,9. Hallado: m/z 1.487,4
[M+Na]^{+}, 1.503,6 [M+K]^{+}.
Ejemplo
25
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
4-MePen-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 16,5 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{74}H_{122}N_{14}O_{16}, 1.463,9. Hallado: m/z 1.487,7
[M+Na]^{+}, 1.503,6 [M+K]^{+}.
Ejemplo
26
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por Hep-OH. Se caracterizó
el producto mediante HPLC (t_{R} 17,5 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{75}H_{124}N_{14}O_{16}, 1.477,9. Hallado: m/z 1.501,4
[M+Na]^{+}, 1.517,5 [M+K]^{+}.
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por Pal-OH. Se caracterizó
el producto mediante HPLC (t_{R} 22,1 min, condición G) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{84}H_{142}N_{14}O_{16}, 1.603,1. Hallado: m/z 1.626,9
[M^{+}Na]^{+}, 1.642,9 [M+K]^{+}.
Ejemplo
27a
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
4-DiMeABut-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 12,0 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{74}H_{123}N_{15}O_{16}, 1.477,9. Hallado: m/z 1.478,6
[M+H]^{+}, 1.500,6 [M+Na]^{+}, 1.516,6
[M+K]^{+}.
Ejemplo
27b
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
2-Hedo-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 15,8 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{74}H_{118}N_{14}O_{16}, 1.458,9. Hallado: m/z 1.460,0
[M+H]^{+}, 1.482,0 [M+Na]^{+}, 1.497,9
[M+K]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27c
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
4-AcBut-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 18,2 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{74}H_{120}N_{14}O_{18}, 1.492,9. Hallado: m/z 1.493,7
[M+H]^{+}, 1.515,8 [M+Na]^{+}, 1.531,7
[M+K]^{+}.
Ejemplo
27d
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
4-HOBut-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 16,6 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{72}H_{118}N_{14}O_{17}, 1.450,9. Hallado: m/z 1.451,6
[M+H]^{+}, 1.473,6 [M+Na]^{+}, 1.489,6
[M+K]^{+}.
Ejemplo
27e
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por HOAc. Se caracterizó el producto
mediante HPLC (t_{R} 17,0 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{70}H_{114}N_{14}O_{16}, 1.406,9. Hallado: m/z 1.407,8
[M+H]^{+}, 1.429,8 [M+Na]^{+}.
Ejemplo
27f
Obtenido como un subproducto durante la
preparación de (ión trifluoroacetilo durante la etapa de ciclación)
del ejemplo 27e. Se caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R}
14,7 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{70}H_{111}F_{3}N_{14}O_{16}, 1.460,8. Hallado: m/z
1.462,0 [M+H]^{+}, 1.484,1 [M+Na]^{+}, 1.500,0
[M+K]^{+}.
Ejemplo
27g
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por AcButBut-OH. Se
caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R} 14,1 min, condición
B) y EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{78}H_{126}N_{14}O_{20}, 1.578,9. Hallado: m/z 1.581,2
[M+H]^{+}, 1.602,2 [M+Na]^{+}, 1.618,2
[M+K]^{+}.
Ejemplo
27h
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por
Fmoc-D-allo-Ile-OH,
eliminación del grupo Fmoc y acilación con IBut-OH.
Se caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R} 15,3 min,
condición B) y EM-MALDI-TOF,
calculado para C_{78}H_{129}N_{15}O_{17}, 1.548,0. Hallado:
m/z 1.548,8 [M+H]^{+}, 1.570,8 [M+Na]^{+},
1.586,8 [M+K]^{+}.
Ejemplo
27i
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por Lit-OH. Se caracterizó
el producto mediante HPLC (t_{R} 13,1 min, condición H) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{92}H_{150}N_{14}O_{17}, 1.723,1. Hallado:
m/z 1.724,6 [M+H]^{+}, 1.746,6
[M+Na]^{+}, 1.761,5 [M+K]^{+}.
\newpage
Ejemplo
27j
Obtenido como un subproducto durante la
preparación de (ión trifluoroacetilo durante la etapa de ciclación)
del ejemplo 27i. Se caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R}
17,1 min, condición H) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{94}H_{159}F_{3}N_{14}O_{18}, 1.819,1. Hallado: m/z
1.820,6 [M+H]^{+}, 1.842,6 [M+Na]^{+}, 1.858,6
[M+K]^{+}.
Ejemplo
27k
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, se sustituyó
5-MeHex por TIco-OH. Se caracterizó
el producto mediante HPLC (t_{R} 16,8 min, condición H) y
ES-EM, calculado para
C_{92}H_{158}N_{14}O_{16}, 1.715,2. Hallado: m/z 858,2
[M+H]^{+}/2, 1.171,8 [M+H]^{+}.
Ejemplo
28
Se llevaron a cabo los procedimientos
experimentales tal como se describieron en los ejemplos
1-7, empezando con 200 mg de resina, con la única
excepción de que, en el ejemplo 3, no se incorporó
5-MeHex. Se caracterizó el producto mediante HPLC
(t_{R} 11,6 min, condición B) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{68}H_{112}N_{14}O_{15}, 1.364,8. Hallado: m/z 1.388,3
[M+Na]^{+}, 1.404,3 [M+K]^{+}.
Ejemplo
29
Procedimientos experimentales esencialmente tal
como se describieron en los ejemplos 1-7, pero según
el
esquema 2.
esquema 2.
Esquema
2
La síntesis empieza con 200 mg de resina y no se
incorporó Fmoc-Orn(Boc)-OH.
Se caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R} 23,9 min,
condición A) y EM-MALDI-TOF,
calculado para C_{70}H_{114}N_{12}O_{15}, 1,362.9. Hallado:
m/z 1.386,4 [M+Na]^{+}, 1.402,4 [M+K]^{+}.
Ejemplo
30
Procedimientos experimentales esencialmente tal
como se describieron en los ejemplos 1-7, pero según
el esquema 2. La síntesis empieza con 200 mg de resina y no se
incorporaron Fmoc-Orn(Boc)-OH
ni Fmoc-D-Pro-OH. Se
caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R} 20,3 min, condición
B) y EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{65}H_{107}N_{11}O_{14}, 1,265.8. Hallado: m/z 1.288,5
[M+Na]^{+}, 1.304,5 [M+K]^{+}.
Ejemplo
31
Procedimientos experimentales esencialmente tal
como se describieron en los ejemplos 1-7, pero según
el esquema 2. La síntesis empieza con 200 mg de resina y no se
incorporaron
Fmoc-Orn(Boc)-OH,
Fmoc-D-Pro-OH ni
Fmoc-D-Val-OH. Se
caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R} 20,0 min, condición
B) y EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{60}H_{98}N_{10}O_{13}, 1.166,7. Hallado: m/z 1.190,9
[M+Na]^{+}, 1.206,9 [M+K]^{+}.
Ejemplo
32
Procedimientos experimentales esencialmente tal
como se describieron en los ejemplos 1-7, pero según
el esquema 2. La síntesis empieza con 200 mg de resina y no se
incorporaron
Fmoc-Orn(Boc)-OH,
Fmoc-D-Pro-OH,
Fmoc-D-Val-OH ni
Fmoc-Val-OH. Se caracterizó el
producto mediante HPLC (t_{R} 24,6 min, condición A) y
EM-MALDI-TOF, calculado para
C_{55}H_{89}N_{9}O_{12}, 1.067,7. Hallado: m/z 1.068,7
[M+H]^{+}, 1.090,6 [M+Na]^{+},
1.106,5[M+K]^{+}.
Ejemplo
33
Procedimientos experimentales esencialmente tal
como se describieron en los ejemplos 1-7, pero según
el esquema 2. La síntesis empieza con 200 mg de resina y no se
incorporaron
Fmoc-Orn(Boc)-OH,
Fmoc-D-Pro-OH,
Fmoc-D-Val-OH,
Fmoc-Val-OH ni
Fmoc-Thr(t-Bu)-OH.
Se caracterizó el producto mediante HPLC (t_{R} 19,8 min,
condición B) y EM-MALDI-TOF,
calculado para C_{51}H_{82}N_{8}O_{10}, 966,6. Hallado: m/z
990,7 [M+Na]^{+}, 1007,2 [M+K]^{+}.
La bioactividad de los compuestos de esta
invención junto con el compuesto de fórmula (I) que es la estructura
de kahalalido F según Rinehart se demuestra mediante los resultados
en las siguientes tablas obtenidas según la metodología de Berjeron
et al., Biochem and Bioph Res. Comm. 1984, 121, 3,
848-854. Las líneas celulares son P388, linfoma
murino; A549, carcinoma de pulmón humano; HT-29,
carcinoma de colon humano; MEL-28, melanoma humano;
DU-145, carcinoma de próstata humano.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (23)
1. Derivado de kahalalido F, teniendo el
derivado una estructura con una parte cíclica y una cadena lateral
derivado de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
diferenciándose el derivado de la
cadena lateral de la fórmula (I) en uno o más de los siguientes
aspectos:
1 ó 2 aminoácidos que no son los mismos que el
aminoácido en la cadena lateral de la estructura de fórmula (I), o
están omitidos;
de 1 a 10 grupos metileno adicionales en el
grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula
(I),
de 1 a 6 grupos metileno omitidos del grupo
acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I); y
de 1 a 3 sustituyentes añadidos al grupo acilo
de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I).
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que se añaden de 1 a 10 grupos metileno al grupo acilo de la cadena
lateral de la estructura de fórmula (I).
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que se añaden de 1 a 6 grupos metileno al grupo acilo de la cadena
lateral de la estructura de fórmula (I).
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se omiten de 1 a 6 grupos
metileno del grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de
fórmula (I).
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añaden de 1 a 3
sustituyentes al grupo acilo de la cadena lateral de la estructura
de fórmula (I).
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que los sustituyentes son halógenos.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que se
diferencia de la fórmula (I) en uno o más de los siguientes
aspectos:
1 aminoácido que no es el mismo que un
aminoácido en la estructura de fórmula (I);
1 grupo metileno adicional en el grupo acilo de
la cadena lateral de la estructura de fórmula (I);
1 grupo metileno omitido del grupo acilo de la
cadena lateral de la estructura de fórmula (I);
1 sustituyente añadido al grupo acilo de la
cadena lateral de la estructura de fórmula (I).
8. Derivado según la reivindicación 1, en el que
las diferencias con respecto a la cadena lateral de fórmula (I)
están en uno o más de los siguientes aspectos:
de 1 a 10 grupos metileno adicionales en el
grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula
(I);
de 1 a 6 grupos metileno omitidos del grupo
acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I); y
de 1 a 3 sustituyentes añadidos al grupo lateral
de cadena lateral de la estructura de fórmula (I).
9. Derivado según la reivindicación 1, en el que
las diferencias con respecto a la cadena lateral de fórmula (I)
están en uno o más de los siguientes aspectos:
de 1 a 10 grupos metileno adicionales en el
grupo acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I);
y
de 1 a 6 grupos metileno omitidos del grupo
acilo de la cadena lateral de la estructura de fórmula (I).
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que se omiten 1 ó 2 aminoácidos que no son los mismos que un
aminoácido en la estructura de fórmula (I), y la omisión es de la
cadena lateral de la estructura.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que se sustituye 5-MeHex por un grupo alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo
o alicíclico terminal.
12. Compuesto según la reivindicación 11, con un
grupo alquilo terminal.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que el grupo alquilo terminal tiene de 4 a 10 átomos de carbono.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que el grupo alquilo terminal tiene 1 o más grupos metilo o etilo
que se ramifica en posición distal con respecto al punto de unión al
resto de la molécula.
15. Compuesto según la reivindicación 12, 13 ó
14, en el que el grupo alquilo tiene un único grupo metilo
ramificado.
16. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que el grupo alquilo está sustituido
con halógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, carboxilo, carboxamido,
ciano, nitro, alquilsulfonilo, alcoxilo, alcoxialquilo,
arilalaquilarilo, heterocíclico, alicíclico, arilo o aralquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
17. Compuesto que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
18.
H-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-ciclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val).
19.
Pal-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-ciclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val).
20.
TFA-Lit-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-ciclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val).
21. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para
tratar el cáncer que incluye la administración de una cantidad
eficaz de tal compuesto.
23. Procedimiento para preparar un derivado de
kahalalido F según la reivindicación 1 o kahalalido F que tiene la
estructura (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
procedimiento que comprende un
cierre de anillo entre Aa3 y Aa4 según el siguiente
esquema:
en el que se eligen Aa1 con el -N-
respectivo adyacente y -CO- es
D-allo-Thr, Aa2 con el -N-
respectivo adyacente y -CO- es
D-allo-Ile, Aa3 con el -N-
respectivo adyacente y -CO- es D-Val, Aa4 con el -N-
respectivo adyacente y -CO- es L-Phe, Aa5 con el
-N- respectivo adyacente y -CO- es Z-Dhb, Aa6 con el
-N- respectivo adyacente y -CO- es L-Val, X es O y
R' se selecciona con el fin de dar un derivado de kahalalido F según
la reivindicación 1 o kahalalido F de fórmula (I), y en el que el
grupo R' puede ser un precursor del mismo, y en el que uno o más
aminoácidos pueden tener grupos protectores, y en el que el -COOH de
Aa3 y/o el NH2 de Aa4 pueden estar opcionalmente protegidos,
activados o
derivatizados.
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