ES2280824T3

ES2280824T3 - Benzodioxepinas substituidas.

Info

Publication number: ES2280824T3
Application number: ES03782241T
Authority: ES
Inventors: Timo Heinrich; Henning Bottcher; Kai Schiemann; Gunter Holzemann; Christoph Van Amsterdam; Gerd Bartoszyk; Hartmut Greiner; Christoph Seyfried; Michel Brunet; Jean Zeiller; Jean Berthelon
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2007-09-16
Anticipated expiration: 2023-11-27
Also published as: ATE350379T1; JP2006512380A; US7253202B2; WO2004058746A1; JP4575167B2; CN1729187A; AU2003289904A1; AR042554A1; KR20050084438A; AU2003289904B2; EP1572685A1; BR0317342A; MXPA05006433A; ZA200505786B; CA2511021A1; US20060167078A1; DE50306228D1; EP1572685B1; PL377325A1; CA2511021C

Abstract

Benzodioxepinas de la fórmula I (Ver fórmula) donde R 1 se selecciona independientemente uno de otro entre alquilo, (CH2)mOD, (CH2)mCN, (CH2)mCOR 5 o (CH2)m CH2R 5 , donde m = 0 ó 1, R 2 , R 3 , se selecciona independientemente uno de otro entre H, alquilo con 1 a 5 átomos de C, R 4 , se selecciona independientemente uno de otro entre un alquilo con 1 a 5 átomos de C, un heteroalquilo con 1 a 5 átomos de C, un alcoxi con 1 a 5 átomos de C, un alcoxialquilo con 2 a 5 átomos C, Hal, CN, COR 5 u OH, R 5 representa OD, NH2, NHD o ND2, A representa CnH2n, donde n= 2, 3, ó 4, B representa CpH2p, donde p=0, 1, 2, 3 ó 4, D, se selecciona independientemente uno de otro entre H, un alquilo con 1 a 5 átomos de C, un alcoxialquilo con 2 a 5 átomos de C, un arilo o un aralquilo a, b representan 0, 1 ó 2, y Hal representa F, Cl, Br ó I así como sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

Description

Benzodioxepinas substituidas.

La invención se refiere a las benzodioxepinas sustituidas de la fórmula I

1

donde

R^{1},: se selecciona independientemente uno de otro entre alquilo, (CH_{2})_{m}OD, (CH_{2})_{m}CN, (CH_{2})_{m}COR^{5} o (CH_{2})_{m} CH_{2}R^{5}, donde m=0 ó 1

R^{2}, R^{3}, se selecciona independientemente uno de otro entre H o alquilo con 1 a 5 átomos de C,

R^{4},: se selecciona independientemente uno de otro entre un alquilo con 1 a 5 átomos de C, un heteroalquilo con 1 a 5 átomos de C, un alcoxi con 1 a 5 átomos de C, un alcoxialquilo con 2 a 5 átomos de C, Hal, CN, COR^{5} u OH,

R^{5}: representa OD, NH_{2}, NHD o ND_{2},

A: representa C_{n}H_{2n}, donde n= 2, 3, ó 4,

B: representa C_{p}H_{2p}, donde p=0, 1, 2, 3 ó 4,

D,: se selecciona independientemente uno de otro entre H, un alquilo con 1 a 5 átomos C, un alcoxialquilo con 2 a 5 átomos C, un arilo o un aralquilo,

a, b: representa 0, 1 ó 2 y

Hal: representa F, Cl, Br o I,

así como sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

Las benzodioxepinas sustituidas y su utilización como principio activo farmacéutico para el tratamiento de la hipertensión se describen, por ejemplo, en las patentes DE 2847623, BE 613210, BE 613212 y BE 613215.

La invención tenía por objetivo encontrar nuevos compuestos con propiedades útiles, en particular aquellos que puedan utilizarse para la producción de medicamentos.

Se observó que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas de gran valor. Sobre todo se observaron efectos sobre el sistema nervioso central, en particular efectos inhibidores de la reabsorción de 5HT y efectos agonistas de 5HT1A, así como una afinidad sumamente alta con el subtipo de receptores 5HT4. Los compuestos objeto de la invención muestran asimismo propiedades agonistas o antagonistas de la serotonina.

Los compuestos de la fórmula I presentan propiedades farmacológicas particularmente valiosas. Los compuestos son apropiados especialmente para la producción de medicamentos ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos e hipertónicos. Los compuestos de la fórmula I sirven para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades del sistema nervioso central, como por ejemplo, los ataques de apoplejía, isquemia cerebral, así como para atenuar las consecuencias de una isquemia, traumas, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, disquinesia, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy o síndrome de Huntington, el síndrome de Tourette, el miedo, las enfermedades del aprendizaje y la memoria, así como trastornos del sueño, hiperalgesias provocadas por inflamación, edemas cerebrales, estados de carencia (hipoxia).

Asimismo, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias de los intestinos y los síntomas patológicos relacionadas con ellas, enfermedades funcionales gastrointestinales acompañadas de dolores y/o un incremento o disminución de la función peristáltica, en particular el síndrome del intestino irritable (irritable bowel syndrom - IBS) o para el tratamiento de la dispepsia no relacionada con una úlcera, estreñimiento, en particular el estreñimiento provocado por opiáceos, de la artritis, la migraña, la soriasis u otras enfermedades cutáneas con picor, la dismenorrea y la fibromialgia.

Los compuestos de la fórmula I son igualmente apropiados para el tratamiento y/o prevención de estados dolorosos, en particular de reacciones de sensibilidad excesiva al dolor en casos de dolor de espalda, quemaduras, quemaduras solares y enfermedades reumáticas, así como para el tratamiento de dolores postoperatorios, así como del ileus que se presenta a menudo tras operaciones abdominales. Además, los compuestos de la fórmula I tienen un efecto analgésico, antiinflamatorio, antiasmático, diurético, anticonvulsivo, neuroprotector y antitusivo, por lo que sirven preferentemente para el tratamiento de la hiperalgesia provocada por inflamación, para el tratamiento de edemas cerebrales, en caso de estados de carencia (hipoxia), estados dolorosos, así como para atenuar las consecuencias de una isquemia.

Los compuestos de la fórmula I pueden aplicarse igualmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades de la vejiga, en particular de la vejiga hipertónica, denominada también vejiga irritable (irritable bladder), la citalgia, la cistalgia, la neuralgia o la neurosis de la vejiga. El término vejiga hipertónica describe un estado de irritación del conducto de las vías urinarias inferiores que se presenta sobre todo en las mujeres. Sus síntomas son la disuria, un deseo imperativo de orinar, la pollakisuria, y dolores suprapúbicos y difusos al estar sentados. A menudo se observa una clara diferencia entre las dolencias subjetivas y los resultados objetivos. Sus causas más comunes son trastornos de los sistemas psicovegetativo o endocrino. La vejiga hipertónica debe distinguirse de otros síntomas patológicos, como las infecciones de las vías urinarias y alteraciones de las vías urinarias inferiores, las enfermedades de los órganos situados en la pelvis o del sistema nervioso

\hbox{central, o enfermedades de la médula espinal
(como la esclerosis múltiple).}

Para demostrar ex-vivo la inhibición de la reabsorción de serotonina puede recurrirse, por ejemplo, a la inhibición sinaptosomal de la absorción (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) y al antagonismo de la p-cloranfetamina (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119).

Las propiedades de enlace de los compuestos de la fórmula I pueden determinarse, por ejemplo, mediante el ensayo de enlace de 5-HT1A (serotonina) (Matzen et al., J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-1157, en particular en la página 1156, en referencia a Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155).

Para determinar las propiedades de enlace de los compuestos de la fórmula I con el receptor 5-HT4 puede utilizarse el ensayo de Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24).

El objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, así como sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles en forma de ligandos de los receptores 5 HT1A y/o 5HT4, que presentan al mismo tiempo una pronunciada inhibición de la reabsorción de serotonina.

Por consiguiente, el objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereómeros, racematos y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles en forma de ligandos de los receptores 5HT1A y/o 5HT4 que presentan al mismo tiempo una pronunciada inhibición de la reabsorción de la serotonina, para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, como por ejemplo, ataques de apoplejía, isquemia cerebral, así como para atenuar las consecuencias de una isquemia, traumas, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, disquinesia, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy o el síndrome Huntington, el síndrome de Tourette, el miedo, las enfermedades del aprendizaje y la memoria, así como trastornos del sueño, hiperalgesias provocadas por inflamación, edemas cerebrales, estados de carencia (hipoxia), enfermedades inflamatorias de los intestinos y los síntomas patológicos relacionados con ellas, enfermedades gastrointestinales funcionales acompañadas de dolores y/o un incremento o disminución de la función peristáltica, en particular el síndrome del intestino irritable (irritable bowel syndrom - IBS) o para el tratamiento de la dispepsia no relacionada con una úlcera, estreñimiento, en particular el estreñimiento provocado por opiáceos, de la artritis, la migraña, la soriasis u otras enfermedades cutáneas con picor, la dismenorrea y la fibromialgia, de estados dolorosos, en particular de reacciones de sensibilidad excesiva al dolor en casos de dolor de espalda, quemaduras, quemaduras solares, y enfermedades reumáticas, así como para el tratamiento de dolores postoperatorios, así como del ileus que se presenta a menudo tras operaciones abdominales, de enfermedades de la vejiga, en particular de la vejiga hipertónica, denominada igualmente vejiga irritable (irritable bladder), la citalgia, la cistalgia, la neuralgia o la neurosis de la vejiga.

Por consiguiente, el objeto de la invención es igualmente el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereómeros, racematos y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, como por ejemplo, ataques de apoplejía, isquemia cerebral, así como para atenuar las consecuencias de una isquemia, traumas, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, disquinesia, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy o el síndrome Huntington, el síndrome de Tourette, el miedo, las enfermedades del aprendizaje y la memoria, así como trastornos del sueño, hiperalgesias provocadas por inflamación, edemas cerebrales, estados de carencia (hipoxia), enfermedades inflamatorias de los intestinos y los síntomas patológicos relacionados con ellas, enfermedades gastrointestinales funcionales acompañadas de dolores y/o un incremento o disminución de la función peristáltica, en particular el síndrome del intestino irritable (irritable bowel syndrom - IBS) o para el tratamiento de la dispepsia no relacionada con una úlcera, estreñimiento, en particular el estreñimiento provocado por opiáceos, de la artritis, la migraña, la soriasis u otras enfermedades cutáneas con picor, la dismenorrea y la fibromialgia, de estados dolorosos, en particular de reacciones de sensibilidad excesiva al dolor en casos de dolor de espalda, quemaduras, quemaduras de sol, y enfermedades reumáticas, así como para el tratamiento de dolores postoperatorios, así como del ileus que se presenta a menudo tras operaciones abdominales, de enfermedades de la vejiga, en particular de la vejiga hipertónica, denominada igualmente vejiga irritable (irritable bladder), la citalgia, la cistalgia, la neuralgia o la neurosis de la vejiga.

Los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereómeros, racematos y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles pueden utilizarse como principio activo para medicamentos para uso humano y veterinario.

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su producción se elaboran por medio de métodos conocidos como los que se describen en la bibliografía (por ejemplo en las obras de consulta estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para estas transformaciones. Para ello se pueden utilizar variantes conocidas, que no mencionaremos aquí.

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferentemente mezclando los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III, preferentemente con los compuestos de la fórmula IIIa o mezclando los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V.

Por tanto, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, que se caracteriza porque

a) un compuesto de la fórmula II

2

donde L^{1} representa H o un ión metálico y R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y a tienen el significado mencionado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I,

b) reacciona con un compuesto de la fórmula III

3

preferentemente con un compuesto de la fórmula IIIa

4

donde R^{4} y b en las fórmulas III y IIIa tienen el significado mencionado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I,

c) se somete, dado el caso, a una etapa de reducción y

d) el compuesto obtenido de fórmula I se transforma, dado el caso, en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

Asimismo, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles, que se caracteriza porque

a) un compuesto de la fórmula IV

5

donde L^{2} representa Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado reactivo o un grupo diazonio, y R^{1}, R^{2}, A y a tienen el significado mencionado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I,

b) reacciona con un compuesto de la fórmula V

6

donde R^{3}, R^{4}, B y b tienen el significado mencionado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I,

y dado el caso,

c) el compuesto obtenido de fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

Los procedimientos contemplados en la invención pueden realizarse mediante síntesis de reactor único, es decir, que se renuncia en la medida de lo posible a las etapas de aislamiento y/o purificación, y únicamente se purifica y/o aísla el producto final deseado. Asimismo de forma alternativa, tras cada una de las etapas de reacción mencionadas puede realizarse una etapa de purificación y/o aislamiento. También

\hbox{es posible combinar
los procedimientos  antes descritos.}

Las etapas de purificación y aislamiento apropiadas son conocidas por el especialista, se describen por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart.

Las materias primas, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas II, III, IIIa, IV o V pueden, si así se desea, formarse in situ, a fin de no aislarlas de la mezcla de reacción, sino hacerlas reaccionar inmediatamente para obtener el compuesto de la fórmula I.

La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III, preferentemente con los compuestos de la fórmula IIIa, así como la reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V se realiza por regla general en un disolvente inerte.

Como disolvente inerte puede utilizarse, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloretileno, 1,2-dicloretano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres, como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico o ácido acético, nitrocompuestos, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, agua o mezclas de los disolventes mencionados.

La reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V se realiza por regla general en presencia de un medio de neutralización. Como medio de neutralización pueden utilizarse todas las bases empleadas habitualmente en la química de síntesis, tanto bases inorgánicas como orgánicas, prefiriéndose estas últimas. Algunos ejemplos de bases orgánicas adecuadas son la trietilamina, la diisopropilamina (DIPEA), la dimetilanilina, la piridina o la quinolina. También resulta conveniente la adición de una base inorgánica, como por ejemplo, un carbonato, bicarbonato o hidróxido de metales alcalinos o alcalinotérreos u otra sal de ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.

Por lo general, la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de las fórmulas III o IIIa tiene lugar igualmente en uno de los disolventes inertes antes mencionados. Asimismo puede resultar conveniente, tras la reacción de los compuestos de las fórmulas II y III, o bien IIIa, realizar una etapa de reducción. El especialista conoce etapas de reducción adecuadas. Preferentemente, ésta puede efectuarse mediante la reducción con hidruros metálicos, por ejemplo, hidruros metálicos complejos. Algunos ejemplos de hidruros metálicos que pueden utilizarse son: el hidruro de sodio, el hidruro de calcio, el boranato de sólido y el hidruro de litio y aluminio, el hidruro de diisobutil aluminio o NaAl(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}H_{2}, así como el diborano, con adición, si así se desea, de catalizadores como BF_{3}, AlCl_{3} o LiBr. Se prefiere la reducción con hidruros metálicos complejos, como NaBH_{4} y LiAlH_{4}, en particular con NaBH_{4}. En el presente caso pueden emplearse como disolventes en particular los éteres, como dietiléter, di-n-butiléter, THF, dioxano, diglime o 1,2-dimetoxietano, así como hidrocarburos, como benceno. Para una reducción con NaBH_{4} son apropiados como disolventes en primer lugar alcoholes, como metanol o etanol, después agua o alcoholes acuosos.

El tiempo de reacción se sitúa, dependiendo de las condiciones utilizadas, entre unos cuantos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -30ºC y 180ºC, normalmente entre -20ºC y 140ºC, preferentemente entre -10ºC y 130ºC, y en particular entre 0ºC y aproximadamente 120ºC.

Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la sal ácida de adición correspondiente, por ejemplo, mediante reacción de una cantidad equivalente de la base y del ácido en un disolvente inerte, como etanol, y evaporación posterior. Para esta reacción se utilizan sobre todo ácidos que dan lugar a sales fisiológicamente compatibles. De esta manera pueden utilizarse ácidos inorgánicos, como ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como el ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, así como otros ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos y sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotíonico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin monosulfónicos y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Pueden utilizarse sales con ácidos no compatibles fisiológicamente, como los picratos, para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I.

El objeto de la invención son en particular aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferibles indicados en el presente documento.

En el marco de la presente invención, alquilo significa un resto alquilo lineal o ramificado, preferentemente un resto alquilo no ramificado que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, y preferentemente 1, 2 ó 3 átomos de C, y que puede presentar una o varias halogenaciones con halógeno (Hal), por ejemplo perfluoraciones. Si el resto alquilo ha sido sustituido por halógeno, presenta preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de halógeno, dependiendo del número de átomos de carbono del resto alquilo. De este modo, por ejemplo, un grupo metilo (resto alquilo con 1 átomo de carbono) puede estar sustituido 1, 2 ó 3 veces con halógeno, y un grupo etilo (resto alquilo con 2 átomos de carbono) puede estar sustituido 1,2, 3, 4 ó 5 veces con halógeno. Para grupos alquilo con más de 2 átomos de carbono se aplica preferentemente lo mismo que para grupos etilo. El alquilo representa en particular metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, así como isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo,

\hbox{pero también
n-pentilo, neopentilo o isopentilo.}

La expresión alcoxi comprende los restos -O-alquilo, donde el alquilo tiene el significado mencionado anteriormente. Se prefieren los restos metoxi, etoxi y propoxi.

La expresión "alcoxialquilo" comprende preferentemente los restos de cadena lineal de fórmula C_{u}H_{2u+1}-O-
(CH_{2})_{v}-, donde u y v significan 1, 2, 3 ó 4, independientemente uno de otro, y la suma de u y v no supera 5. Se prefiere en particular u = 1 y v = 1, 2, 3 ó 4.

La expresión "arilo" comprende preferentemente un anillo de benceno sin sustituir o sustituido una o varias veces, por ejemplo, un resto fenilo sin sustituir o sustituido o un sistema formado por anillos de benceno sin sustituir o sustituido una o varias veces, como por ejemplo, sistemas de anillos de antraceno, fenantreno o naftaleno. Algunos ejemplos de sustituyentes apropiados son: los restos

\hbox{alquilo, alcoxi, oxo, hidroxi, mecapto,  amino, nitro,
ciano y halógeno.}

La expresión "aralquilo" comprende preferentemente un resto arilo, como el definido anteriormente, unido con un resto alquilo, como el definido anteriormente. Algunos ejemplos de restos aralquilo son: bencilo, fenilpropilo, fenilbutilo y sustancias similares, pero sin limitarse a éstas.

La expresión "heteroalquilo" comprende preferentemente un resto alquilo, como el definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de carbono han sido sustituidos por al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, como por ejemplo, un grupo alquiloxi, como cetoxi o etoxi, o un grupo metoximetilo, ciano o 2,3-dioxietilo, restos polioxietileno o polioxipropileno o restos politioetileno o politiopropileno.

En los compuestos de la fórmula II, L^{1} significa preferentemente H o un grupo activador de la función amino, por ejemplo, un ión metálico. En una forma de ejecución especialmente favorecida, L^{1} significa H. Como iones metálicos pueden utilizarse especialmente los iones de metales alcalinos, alcalinotérreos o de aluminio. Preferentemente se utilizan como iones metálicos los iones de metales alcalinos, en especial Li, Na o K. Con iones metálicos polivalente a menudo se forma un complejo formado por el ión metálico y dos o más compuestos de la fórmula III, en el que por regla general el complejo presenta estoquiométricamente tantos compuestos de la fórmula III como valencias tiene el ión metálico.

En los compuestos de la fórmula IV, L^{2} significa preferentemente Cl, Br, I, OH, un grupo OH reactivo modificado, en particular un grupo OH reactivo esterificado, como un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi) o un grupo arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de C (preferentemente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi) o un grupo diazonio. En una forma de ejecución especialmente favorecida, L^{2} significa Cl.

A los fines de la presente invención, la expresión solvatos comprende un complejo de estequiometría variable formado por un compuesto disuelto de la fórmula I o una sal de éste y un disolvente inerte relacionado con la actividad biológica del compuesto de la fórmula I. Algunos ejemplos de disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, metanol, etanol o ácido acético.

El objeto de la presente invención son preferentemente los compuestos de la fórmula I, donde los restos R^{2} y R^{3} representan H y donde R^{1}, R^{4}, R^{5}, A, B, D, a, b y Hal tienen el significado indicado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I.

Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula I, donde los restos R^{2} y R^{3} representan H y al menos un resto R^{1} representa (CH_{2})_{m}CN, donde R^{4}, R^{5}, A, B, D, a, b, m y Hal tienen el significado indicado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I. Entre estos compuestos se prefieren en particular aquellos en los que R^{1} se encuentra en 5ª posición del anillo de indol y a representa preferentemente 1, y m representa preferentemente 0.

Otros compuestos favorecidos de la fórmula I son aquellos en que A representa C_{n}H_{2n}, con n = 4, y B representa C_{p}H_{2p}, con p = 1 ó 0, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, D, a, b, m y Hal tienen el significado indicado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I en los que R^{1} representa (CH_{2})_{m}CN en 5ª posición del anillo de indol y a representa 1, m representa 0, R^{2} y R^{3} representan H, A representa C_{n}H_{2n}, con n = 4, y B representa C_{p}H_{2p}^{4}, con p = 1 ó 0, teniendo R^{4}, R^{5}, D, y Hal el significado indicado en el presente documento para los compuestos de la fórmula I.

Los restos favorecidos antes mencionados se prefieren igualmente en los compuestos de las fórmulas II, III, IIIa, IV y V.

En una forma de ejecución especialmente favorecida de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre las siguientes fórmulas parciales Ia a Ie, así como sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

7

N-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-4-(5-ciano-3-indolil)butilamina

8

3-{4-[7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino]-butil}-indol-5-carbonitrilo

9

3-{4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino)butil}-indol-5-carbonitrilo

10

3-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino)-butil]-indol-5-carbonitrilo

11

3-[4-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-metilamino)-butil]-indol-5-carbonitrilo

Los compuestos de la fórmula I contemplados en la presente invención pueden presentar uno o varios centros quirales, en particular uno o varios átomos quirales de carbono, dependiendo de la selección de los sustituyentes y restos antes descritos. Si un compuesto contemplado en la invención con una composición definida presenta uno o varios centros quirales, este compuesto de composición definida puede presentarse en distintos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención todos los estereoisómeros posibles de este tipo de los compuestos contemplados en la presente invención que puedan presentarse ya sea como compuestos únicos estereoquímicamente homogéneos, o bien como mezclas de dos o más compuestos estereoquímicamente homogéneos. En el caso de mezclas de dos o más estereoisómeros, cada uno de ellos puede presentarse en partes distintas o iguales. En las mezclas de dos estereoisómeros a partes iguales que representen antípodas ópticas, se habla de mezclas racémicas. Las mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula I son igualmente objeto de la presente invención.

Los compuestos contemplados en la invención pueden utilizarse como productos terapéuticos, diagnósticos y/o cosméticos, incluso combinados con uno o varios principios activos y/o coadyuvantes distintos de los compuestos según la invención. Normalmente, los compuestos contemplados en la invención se emplean en forma de formulaciones farmacéuticas, diagnósticas y/o cosméticas. El especialista en la técnica conoce dichas formulaciones y los procedimientos para su preparación.

Algunos ejemplos de dichas formulaciones son las suspensiones, emulsiones, soluciones, liposomas, sales, pastas, polímeros biodegradables, nanopartículas, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, comprimidos con película, cápsulas, píldoras, granulados, polvos, aerosoles, gotas o pulverizadores que contienen al menos uno de los compuestos contemplados en la invención.

Los compuestos y formulaciones contemplados en la invención que contienen al menos un compuesto de la invención pueden administrarse a seres humanos o animales, por ejemplo por vía local o sistémica, y en particular por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, nasal, bucal y/o iontoforética.

Igualmente es objeto de la presente invención el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de preparaciones farmacéuticas, en particular por vías no químicas. Para ello pueden mezclarse con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, dado el caso, combinarse con uno o varios principios activos más en una forma de dosificación adecuada.

Objeto de la presente invención son asimismo las preparaciones farmacéuticas que contienen una cantidad activa de al menos uno de los compuestos de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.

Estas preparaciones pueden utilizarse como medicamentos en medicina o veterinaria. Como vehículos pueden utilizarse sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica, o para la administración en forma de aerosol de inhalación y que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco o vaselina. Para administración oral pueden servir en particular los comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para administración rectal pueden emplearse supositorios, para administración parenteral se pueden utilizar soluciones, preferentemente oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, para administración tópica se pueden usar ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también pueden someterse a liofilización y el producto liofilizado obtenido puede emplearse para la elaboración de preparaciones inyectables. Las preparaciones mencionadas pueden esterilizarse y/o contener coadyuvantes, como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes tensioactivos, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o varios principios activos más, por ejemplo, una o varias vitaminas.

Para la administración por inhalación pueden utilizarse aerosoles que contengan el principio activo en solución o suspensión en un gas propelente o una mezcla de gases propelentes (como por ejemplo, CO_{2} o hidrocarburos clorofluorados). A tal fin resulta conveniente utilizar el principio activo en forma micronizada, para lo cual pueden estar presentes uno o varios disolventes adicionales fisiológicamente compatibles, como por ejemplo el etanol. Las soluciones para inhalación puede administrarse con la ayuda de inhaladores comunes.

Por consiguiente, son igualmente objeto de la presente invención los procedimientos para la producción de preparaciones farmacéuticas que se caracterizan por contener un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido en una forma de dosificación adecuada.

Para ello, los compuestos contemplados en la invención pueden administrarse por regla general de forma análoga a otros compuestos conocidos que presentan el mismo perfil de eficacia, preferentemente en dosis entre unos 0,05 y 500 mg, y en particular entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se sitúa preferentemente entre unos 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal. No obstante, la dosis específica para cada paciente depende de muy diversos factores, como por ejemplo, la eficacia del compuesto utilizado, la edad, el peso corporal, el estado de salud en general, el género del paciente, la alimentación, el momento y vía de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad a la que se aplica la terapia.

La eficacia de los compuestos contemplados en la invención para el tratamiento de enfermedades de la vejiga, especialmente la vejiga irritable, puede demostrarse con métodos habituales conocidos por el estado actual de la técnica, por ejemplo con los modelos con animales que se describen a continuación o de forma análoga a éstos.

En Lipschitz et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1943; 79: pp. 97-110 se describe un modelo para medir la influencia sobre la excreción de orina. La sustancia que se desea estudiar se administra a ratas a las que se ha retirado el alimento en la noche anterior, permitiéndoseles acceder a agua. Para provocar un incremento de la excreción de orina se les aplica al mismo tiempo una inyección intraperitoneal de 100 ml/kg de solución fisiológica salina. Inmediatamente después de la administración de la sustancia se vacía la vejiga por medio de un ligero masaje sobre el abdomen por encima de la vejiga. A continuación se encierran las ratas en jaulas de metabolismo en las que se recoge la orina durante un período de seis horas. Los compuestos contemplados en la invención incrementan la excreción de orina en función de la dosis; así por ejemplo, con una dosis de aproximadamente 100 mg/kg puede observarse un pronunciado aumento de la cantidad de orina, al menos dos veces superior a la normal. De forma análoga puede comprobarse el efecto sobre la excreción de orina en ratas normales (es decir, sin provocar un incremento de dicha excreción). También en este caso, los compuestos contemplados en la invención aumentan la excreción de orina en función de la dosis, y en numerosos casos incluso con dosis más reducidas de dichos compuestos, por ejemplo, con aproximadamente 30 mg/kg puede observarse la excreción de una cantidad de orina cinco veces superior a la normal.

El modelo clásico con animales para la vejiga irritable se describe en Ghoniem et al., Neurourol. Urodyn. 1995; 14: pp. 657-65. Se provoca una vejiga irritable en simios hembra mediante la infusión directa de acetona en la vejiga. Los animales se encierran en jaulas de metabolismo especialmente diseñadas para realizar un seguimiento continuo de la micción de los animales. Mediante medidores del flujo de orina se mide de forma continua la frecuencia, volumen de evacuación y velocidad de flujo de la orina. La comparación de la absorción de urea antes y después de la infusión de acetona indica que dicha absorción aumenta drásticamente tras la infusión de acetona y no recupera el valor normal sino cuatro semanas después. Asimismo, durante las primeras semanas tras la infusión de acetona se observan grandes alteraciones en la fisiología de la vejiga, pues la capacidad de la vejiga, medida en ml/cm, se reduce casi un 35%. También la conducta de evacuación sufre grandes cambios, ya que la frecuencia de evacuación aumenta considerablemente y se observa un goteo frecuente, así como una disminución del volumen de evacuación del 70%. La observación sistemática de la conducta de los animales durante un período de cuatro semanas arroja como resultado un repertorio de conducta consistente en una menor frecuencia de las actividades en general, y en particular de las sociales, al tiempo que aumentan fuertemente las conductas estereotípicas relacionadas con el propio animal, como espulgarse, rascarse o acariciarse. Estas alteraciones observadas en el comportamiento de los simios coinciden con un cuadro clínico de molestias y dolores considerables. Con la administración de los compuestos contemplados en la invención en las dosis habituales, y en particular, en las dosis antes descritas, como por ejemplo, dosis de 3, 10 y 30 mg/kg, puede observarse una normalización de la función de la vejiga en función de la dosis.

Ejemplo 1

Síntesis de N-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-4-(5-ciano-3-indol)butilamina (= EMD 76066)

La síntesis del material de partida utilizado en este caso se describe en la bibliografía (Sci. Pharm. 201, 69(1), 11-20).

Se disuelven 4 g de (24 mmol) de benzo[b][1,4]dioxepin-3-ona y 5,2 g de (24 mmol) de 3-(4-aminobutil)-1H-5-indolcarbonitrilo en 270 ml de metanol y se calientan a reflujo durante dos horas. Una vez que la mezcla se ha enfriado a 10ºC, se añaden por porciones 1,4 g (36 mmol) de borohidruro de sodio y tras una hora se calienta durante una hora a reflujo. La mezcla se evapora a sequedad y se introduce en acetato de etilo.

Tras lavar con agua y secar con sulfato de magnesio, el residuo se cromatografía con una mezcla 7:3 de acetato de etilo e isopropanol en una columna de gel de sílice. Se obtienen 1,86 g (16%) de N-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-4-(5-ciano-3-indol)butilamina.

p.f.: 166-168ºC

CHN calculado:	C: 65,39 H: 5,70 N: 8,80
CHN obtenido:	C: 65,39 H: 5,82 N: 8,77

[M+H]^{+}, (ESI-MS): 362

Ejemplo 2

Síntesis de 3-[4-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-metilamino)-butil]-indol-5-carbonitrilo (= EMD 87322)

La síntesis del material de partida utilizado en este caso se describe en la bibliografía (J. Med. Chem. 1984, 27, 570).

a) A temperatura ambiente se mezcla lentamente una suspensión de 5,2 g (27 mmol) de 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-2-il)metilamida con 22,5 ml (81 mmol) de RedAl®, lo que produce un aumento de la temperatura de 30ºC. Se deja que la solución resultante se enfríe durante dos horas hasta alcanzar temperatura ambiente. A continuación se añaden gota a gota 100 ml de agua y se extrae tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se secan con sulfato de sodio y se concentran tras filtrar esta sal. El aceite resultante (4,3 g; 83%) es tan puro, que puede utilizarse sin purificación posterior.

b) En 100 ml de acetonitrilo se disuelven 4,3 g (24 mmol) de 4-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)metilamina y se calienta la solución a reflujo durante una hora. Cuando se ha enfriado se le añade una solución de 5 g de 3-(4-clorobutil)-indol-5-carbonitrilo y se calienta a reflujo durante otras 18 horas (control por cromatografía de capa fina). Cuando se ha enfriado la solución de reacción ésta se evapora a sequedad, se mezcla agitando con 250 ml de agua y se extrae tres veces con 50 ml de dietiléter. Tras secar la fase orgánica con sulfato de sodio, la solución se evapora en un rotavapor y los 9,2 g de crudo se purifican en una columna de gel de sílice. Tras la evaporación con acetato de etilo y pentano, la fracción de producto precipita y los cristales resultantes se recristalizan a continuación con diisopropiléter y acetato de etilo. Se obtienen 0,3 g (4%) del producto en forma de monohidrato.

p.f.: 78ºC

[M+H]^{+}, (ESI-MS): 376

De forma análoga a los ejemplos 1 y 2 se obtienen los compuestos:

3-{4-[7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino]-butil}-indol-5-carbonitrilo (EMD 85350): [M+H]^{+}, (ESI-MS): 376

3-{4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino)-butil}-indol-5-carbonitrilo (EMD 87319): [M+H]^{+}, (ESI-MS): 376

3-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino)-butil]-indol-5-carbonitrilo; (EMD 87326); [M+H]^{+}, (ESI-MS): 392

Ejemplo 3

La eficacia de los compuestos de la fórmula I se comprueba con los siguientes estudios:

La inhibición de la reabsorción de la serotonina se investiga con la ayuda de la inhibición sinaptosomal de la absorción según Wong et al. (Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23- 33).

Las propiedades de enlace con el receptor 5HT1A se han determinado mediante ensayo de enlace del receptor 5-HT1A-(serotonina) (Matzen et al., J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-1157, en particular en la página 1156, en referencia a Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155).

Para determinar las propiedades de enlace de los compuestos de la fórmula I con el receptor 5-HT4 se ha utilizado el ensayo de Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24).

En él se observaron los siguientes valores:

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: n.r.= prueba no realizada

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Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:

Ejemplo A

Viales inyectables

Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico, se introduce en 3 l de agua doblemente destilada, se ajusta con ácido clorhídrico 2 N a un valor de pH de 6,5, se filtra de forma estéril, se envasa en viales inyectables, se liofiliza y se precinta en condiciones estériles. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B

Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

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Ejemplo C

Solución

Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se ajusta el pH a 6,8, se enrasa a 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede utilizarse como colirio.

Ejemplo D

Ungüento

Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejemplo E

Comprimidos

Se prensa por medios habituales una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico para formar comprimidos, de tal forma que cada uno de ellos contenga 10 mg de principio activo.

Ejemplo F

Grageas

De forma análoga al ejemplo E se prensan comprimidos que a continuación se recubren mediante métodos habituales con sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.

Ejemplo G

Cápsulas

Se envasan 2 kg de principio activo de la fórmula I mediante métodos habituales en cápsulas de gelatina dura, de forma que cada una de ellas contenga 20 mg de principio activo.

Ejemplo H

Ampollas

Una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I en 60 l de agua doblemente destilada se somete a un procedimiento de filtrado de esterilización, se envasa en ampollas, se liofilizan y se precintan en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims

1. Benzodioxepinas de la fórmula I

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donde

R^{1}: se selecciona independientemente uno de otro entre alquilo, (CH_{2})_{m}OD, (CH_{2})_{m}CN, (CH_{2})_{m}COR^{5} o (CH_{2})_{m} CH_{2}R^{5}, donde m = 0 ó 1,

R^{2}, R^{3}, se selecciona independientemente uno de otro entre H, alquilo con 1 a 5 átomos de C,

R^{4},: se selecciona independientemente uno de otro entre un alquilo con 1 a 5 átomos de C, un heteroalquilo con 1 a 5 átomos de C, un alcoxi con 1 a 5 átomos de C, un alcoxialquilo con 2 a 5 átomos C, Hal, CN, COR^{5} u OH,

R^{5}: representa OD, NH_{2}, NHD o ND_{2},

A: representa C_{n}H_{2n}, donde n= 2, 3, ó 4,

B: representa C_{p}H_{2p}, donde p=0, 1, 2, 3 ó 4,

D,: se selecciona independientemente uno de otro entre H, un alquilo con 1 a 5 átomos de C, un alcoxialquilo con 2 a 5 átomos de C, un arilo o un aralquilo

a, b: representan 0, 1 ó 2, y

Hal: representa F, Cl, Br ó I

así como sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

2. Las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en la reivindicación 1 que se caracterizan porque los restos R^{2} y R^{3} representan H.

3. Las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones 1 ó 2 que se caracterizan porque los restos R^{2} y R^{3} representan H y al menos un resto R^{1} representa (CH_{2})_{m}CN.

4. Las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 que se caracterizan porque un (CH_{2})_{m}CN ocupa la 5ª posición del anillo de indol y a representa preferentemente 1 y m preferentemente 0.

5. Las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones precedentes que se caracterizan porque A representa C_{n}H_{2n}, donde n = 4, y B representa C_{p}H_{2p}, donde p = 1 ó 0.

6. Las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones precedentes que se caracterizan porque R^{1} representa (CH_{2})_{m}CN que ocupa la 5ª posición del anillo de indol, a representa 1, m representa 0, R^{2} y R^{3} representan H, A representa C_{n}H_{2n}, donde n = 4, y B representa C_{p}H_{2p}, donde p = 1 ó 0.

7. Las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones precedentes seleccionadas entre el grupo formado por:

N-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-4-(5-ciano-3-indolil)butilamina,

3-{4-[7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino]-butil}-indol-5-carbonitrilo,

3-{4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-ilamino)-butil}-indol-5-carbonitrilo,

3-[4-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-3-il)-metilamino)-butil]-indol-5-carbonitrilo.

8. El procedimiento para la producción de las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza porque

a) un compuesto de la fórmula II

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donde L^{1} significa H o un ión metálico, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y a tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

b) reacciona con un compuesto de la fórmula III

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donde, en la fórmula III, R^{4} y b tienen el significado mencionado en este documento para la reivindicación 1, y dado el caso

c) se somete, dado el caso, a una etapa de reducción y

d) el compuesto obtenido de la fórmula I se transforma, dado el caso, en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

9. El procedimiento para la producción de las benzodioxepinas de la fórmula I mencionadas en las reivindicaciones 1 a 7, así como sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles que se caracterizan porque

a) un compuesto de la fórmula IV

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donde L^{2} significa Cl, Br, I, OH, un grupo OH reactivo esterificado o un grupo diazonio, R^{1}, R^{2}, A y a tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

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b) reacciona con un compuesto de la fórmula V

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donde R^{3}, R^{4}, B y b tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y dado el caso

c) el compuesto obtenido de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

10. Los compuestos de la fórmula I mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles en forma de medicamentos.

11. El empleo de los compuestos de la fórmula I mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, como por ejemplo, ataques de apoplejía, isquemia cerebral, así como para atenuar las consecuencias de una isquemia, traumas, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, disquinesia, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy o el síndrome Huntington, el síndrome de Tourette, el miedo, las enfermedades del aprendizaje y la memoria, así como trastornos del sueño, hiperalgesias provocadas por inflamación, edemas cerebrales, estados de carencia (hipoxia), enfermedades inflamatorias de los intestinos y los síntomas patológicos relacionados con ellas, enfermedades gastrointestinales funcionales acompañadas de dolores y/o un incremento o disminución de la función peristáltica, en particular el síndrome del intestino irritable (irritable bowel syndrom - IBS) o para el tratamiento de la dispepsia no relacionada con una úlcera, estreñimiento, en particular el estreñimiento provocado por opiáceos, de la artritis, la migraña, la soriasis u otras enfermedades cutáneas con picor, la dismenorrea y la fibromialgia, de estados dolorosos, en particular de reacciones de sensibilidad excesiva al dolor en casos de dolor de espalda, quemaduras, quemaduras de sol, y enfermedades reumáticas, así como para el tratamiento de dolores postoperatorios, así como del ileus que se presenta a menudo tras operaciones abdominales, de enfermedades de la vejiga, en particular de la vejiga hipertónica, denominada igualmente vejiga irritable (irritable bladder), la citalgia, la cistalgia, la neuralgia o la neurosis de la vejiga.

12. El procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica que se caracteriza porque al menos un compuesto de la fórmula I mencionado en una de las reivindicaciones 1 a 7 y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles se mezcla con al menos un vehículo o coadyuvante sólido, líquido o semisólido en una forma de dosificación adecuada.

13. La preparación farmacéutica caracterizada por contener un principio activo de al menos un compuesto de la fórmula I mencionado en las reivindicaciones 1 a 7 y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles.