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KR100186661B1 - 신규 2,3-디히드로벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

신규 2,3-디히드로벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Publication number
KR100186661B1
KR100186661B1 KR1019960707410A KR19960707410A KR100186661B1 KR 100186661 B1 KR100186661 B1 KR 100186661B1 KR 1019960707410 A KR1019960707410 A KR 1019960707410A KR 19960707410 A KR19960707410 A KR 19960707410A KR 100186661 B1 KR100186661 B1 KR 100186661B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
furan
aminomethyl
butyl
dihydrobenzo
Prior art date
Application number
KR1019960707410A
Other languages
English (en)
Inventor
유지 고가미
나오미 아오노
다이스께 모찌즈끼
Original Assignee
유미꾸라 레이이찌
아사히 가세이 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유미꾸라 레이이찌, 아사히 가세이 고교 가부시키가이샤 filed Critical 유미꾸라 레이이찌
Application granted granted Critical
Publication of KR100186661B1 publication Critical patent/KR100186661B1/ko

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
신규 2,3 -디히드로벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
[발명의 배경]
[기술 분야]
본 발명은 신규 2,3-디히드드로벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 2,3 -디히드로벤조푸란 유도체 및 그의 무독성 염은 세로토닌 1A 수용체에 대하여 높은 친화성을 나타내므로, 항불안제, 항우울제, 섭식장해 개선제, 혈압 강하제, 제토제 (항동요병제, 항우주병제, 항현기증제, 약물 유발 구토 억제제등을 포함) 등의 세로토닌 뉴우런 관련 질환 치료용 의약 조성물로서 유용하다.
[배경 기술]
취근 수년 사이에, 신경 전달 물질인 세로토닌 [5-히드록시트립타민(5-HT)]이 식용, 기억, 체온 조절, 수면, 성적 행동, 불안, 우울 및 스트레스 등의 생리 현상과 연관이 있음이 알려져 왔다 (Glennon, R.A. J. Med. Chem., 30, 1 (1987)].
세로토닌 감수성 수용체중의 하나인 5-HT 1A 수용체에 작용하는 화합물이 항불안제, 항우울제, 섭식 장해 개선제, 혈압 강하제, 제토제 (항동요병제, 항우주 병제, 항현기증제, 약물 유발 구토 억제제 등을 포함) 등으로서 유용함이 알려져 있으며, 이들 화합물에 대하여 이미 많은 보고가 있다 [일본 임상, 47권, 1989년 증간호 제 1241-1248면; J.P. Feighnev, W. F. Boyer, Psychopathology, 22, 21, (1989);P.R. Saxena, C.M. Villalon, Tips, 11, 95 (1990); N. Matsuki et al., Jpn. J. Phrmacol, Suppl., 58, 313 (1992) 등].
그러나, 더욱 우수한 상기 약리 작용을 갖는 화합물을 개발 및 제공하는 것이 요청되어 왔다.
[발명의 요약]
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하고자 예의 연구하고, 여러가지 화합물을 합성하여 그들의 약리 작용에 대하여 검토한 결과, 놀랍게도 하기 식(1)로 표시되는 신규 2,3-디히드로벤조푸란 유도체가, 세로토닌 감수성 5-HT 1A 수용체에 대하여 높은 친화성 및 우수한 약리 작용을 가짐을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 세로토닌 감수성 5-HT 1A수용체에 대하여 높은 친화성을 나타내는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 세로토닌성 뉴우런 관련 질환에 대하여 우수한 약리 작용을 나타내는 상기 화합물을 함유하는, 세로토닌성 뉴우런 관련 질환 치료용 의약 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은, 상기 세로토닌성 뉴우런 관련 질환 치료용 의약 조성물을 세로토닌 관련 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌성 뉴우런 관련 질환의 치료법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 및 그 외의 목적, 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명 및 특허 청구 범위의 기재로부터 분명해진다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 일면으로서, 하기 화학식(1)로 표시되는 2,3 -디히드로벤조푸란 유도체 또는 그의 염이 제공된다.
상기 식에서, R1은 수소원자자 또는 저급 알길기이고, R2는 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기이며, n은 2내지 6의 정수이고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기이며, *는 비대칭 탄소 원자이다.
본 발명의 또 다른 일면으로서, 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물 [이하, 단순히 화합물 (2)라 칭함]과 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 [이하, 단순히화합물 (3)이라 칭함]을 반응시키고, 화학식(2)에서 R11이 아미노 보호기인 경우, 화학식 (2)의 화합물과 화학식(3)의 화합물의 반응에서 얻어진 생성물을 아미노 보호기 제거 처리하여 아미노 보호기를 수소 원자로 치환하는 것을 포함하는, 상기 식 (1)의 2,3 -디히드로벤조푸란 유도체 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다.
상기 식에서, R11은 아미노 보호기 또는 저급 알킬기이고, X는 이탈원자 또는 이탈기이며, R2, A, n 및 *는 상기와 같은 의미를 가진다.
또한, 본 발명의 다른 일면에 따르면, 치료적 유효량의 식(1)의 2,3 -디히드로벤조푸란 유도체 [이하, 단순히 화합물 (1)이라 칭함] 또는 그의 무독성염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 적어도 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는, 세로토닌성 뉴우런 관련 질환 치료용 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 또 다른 일면에 의하면, 화합물 (1) 또는 그의 무독성염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 적어도 1종을 함유하는 세로토닌성 뉴우런 관련 질환 치료용 조성물을, 세로토닌성 뉴우런 관련 질환을 앓고 있는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 세로토닌성 뉴우런 관련 질환의 치료법이 제공된다.
본 발명에서 저급 알킬기란, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기등을 들 수 있다.
기 A는 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기로 표시되는 R2에 어느 탄소원자에나 결합될 수 있으나, 기 A의 결합 위치는 나프틸기에 관해서는 1 -또는 2 -위치, 피리딜기는 2, 3 또는 4위치에, 푸릴기 및 티에닐기에 관해서는 2 또는 3-위치가 바람직하다.
상기 화합물(2)와 화합물(3)의 반응에 의해, 하기 식 (4)로 표시되는 화합물[이하, 단순히 화합물(4)라 칭함]이 수독된다.
상기 식에서, R2, R11, A, n 및 *은 상기 화학식(1) 및 (2)와 동일한 의미를 가진다.
화합물(4)에서 R11이 아미노 보호기인 경우에는, 그 보호기를 후술하는 공지의 방법으로 제거함으로써, R1이 수소원자인 식(1)의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(4)에서 R11이 저급 알킬기인 경우에는, R1이 저급 알킬기인 식(1)의 화합물로서 수득한다.
R1이 수소 원자인 목적 화합물(1)을 임의로는 후술하는 알킬화제로 처리하여 수소원자를 저급알킬기로 치환할 수 있다.
화합물 (2)의기 R11로서의 아미노 보호기는, 화합물(2)와 아미노(3)과의 반응시 아미노 잔기를 포함하는 부반응으로부터 아미노 잔기를 보호하는 것이다. 상기아미노 보호기로서는, 상기 화합물(4)의 생성 후, 불필요한 반응이 생기지 않는 조건하에서 용이하게 제거할 수 있는 기이면 어느 것이라도 무방하다. 이들 기로서는 종래 공지의 보호기를 들 수 있으며, 이에 대해서는 선행 문헌을 참고할 수 있다 [예를들면, Green; Protective groups in organic synthesis 1981년, 제7장; Green, Wuts, Protective groups in organic synthesis 제2판, 1991년, 제7장 등을 참조]. 구체적으로는, t-부톡시카르보닐기 (Boc기), 벤질옥시카르보닐기 (Cbz기), 9-플루오레닐옥시카르보닐기 (Fmoc기), 에톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물(2)는 예를 들면, 하기 식(5)로 표시되는 화합물 [이하, 단순히 화합물(5)라 칭함]을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R11, n 및 *는 상기 식(1) 및 (2) 에서와 동일한 의미를 가진다.
보다 구체적으로, 화합물 (5)의 환원 반응은 수소가스를 반응계로 도입하면서 활성 탄소-필라듐을 촉매로 사용하여 수행할 수 있다. 이 경우 화합물(5)를 기준하여 1중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 10중량%의 촉매를 사용한다. 그 외의 환원 방법으로서 수소화 리튬알루미늄, 수소화 붕소나트륨 등을 사용하여 환원시킬 수도 있다.
상기 화합물(5)의 환원 반응은 통상 불활성 매질중에서 실시한다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이라도 무방하며, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 데트라히드로푸란, 메탈올, 에탄올, 물 등을 들 수 있다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 화합물(5)의 5 내지 100배량 (v/w)을 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로 알 수 있으나, 통상 30분 내지 3일내에 종료한다. 화합물 (5)의 R11에서, 아미노기의 보호기의 종류에 따라서, 상기의 환원시에 아미노 보호기의 이탈 반응이 생기므로, 이탈 반응이 일어나지 않도록 보호기를 선택하거나, 또는 다시 보호기를 도입하는 것이 바람직하다.
상기 화합물(5)는, 예를 들면 하기 식(6)으로 표시되는 화합물[이하, 단순히 화합물(6)이라 칭함]과 아지드화제를 반응시킴으로써 수득한다.
상기 식에서, X1은 할로겐 원자 또는 유기술포닐옥시기이고, R11, n 및 *는 상기 식 (1) 및 (2)에서와 동일한 의미를 가진다.
상기 화합물(6)에서의 원자 또는 기 X1이란, 아지드화제와의 반응시에 아지드기에 의해 치환되는 기를 의미하고, 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 메탈술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 유기술포닐옥시기를 들 수 있다.
아지드화제로서는, 아지화나트륨아지드, 리튬아지드등이 예시된다. 아지드화제는, 화합물(6)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1내지 3당량으로 사용할 수 있다.
화합물(6)의 아지드화 반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시한다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하고, 예를들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌 등이있으나, 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를들면 화합물(6)의 5 내지 100 배량(v/w)를 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나, 가열 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다, 반응의 종료는 출발 물질의 소멸을 가지고 알 수 있으나, 통상 1 내지 24시간내에 종료한다.
X1이 유기 술포닐옥시기인 화합물(6)은 예를 들면, 하기 식(7)로 표시되는 화합물[이하, 단순히화합물(7)이라 칭함]과 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-톨루엔술폰산 무수물, 메탈술포닐 클로라이드 등의 유기 술포닐화제를 반응시킴으로써 수득한다.
상기 식에서, R11, n 및 *은 상기식 (1) 및 (2)에서와 동일한 의미를 가진다.
화합물(7)의 유기 술포닐화반응에 사용되는 술포닐화제는, 화합물(7)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량으로 사용할 수 있다. 상기반응은 염기 존재하에서 실시하는 것이 바람직하며, 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기 등이 예시된다. 사용되는 염기의 양은, 술포닐화제에 대하여 등량 또는 1.5 당량까지의 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
화합물(7)의 유기술포닐화반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시한다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하며, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등이 있다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를들면 화합물(7)의5 내지 100배량(v/w)을 사용할 수 있다. 반응은 통상 -25℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸을 가지고 알 수 있다. 통상 1내지 24시간 내에 종료한다.
X1이 할로겐 원자인 화합물(6)은 화합물(7)과 할로겐 함유 화합물을, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 화합물의 존재하에서 반응시킴으로써 수득한다. 할로겐 함유 화합물로서는, 사염화탄소 또는 사브롬화탄소가 예시된다. 할로겐 함유 화합물은 통상 화합물(7)에 대하여 1 당량 이상으로 사용하지만, 필요에 따라 10 당량 이상으로 사용할 수도 있다. 트리페닐포스핀 등의 포스핀 화합물은 화합물(7)에 대하여 1내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량으로 사용할 수 있다.
포스핀 화합물의 존재하에 화합물(7)과 할로겐 함유 화합물의 반응은, 통상 불활성 매질 중에서 실시된다. 불활성 매질로서는, 반응에 불활성이면, 어느 것이나 무방하나, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등이 있다. 또한, 불활성 매질 대신 할로겐 함유 화합물을 사용하여도 좋다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면, 화합물(7)의 5 내지 100 배량(v/w)을 사용할 수 있다. 상기 반응은, 통상 냉각 조건 또는 가열조건하에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로 알 수 있으나, 통상 30분 내지 1일내에 종료한다.
상기 화합물(7)은 종래 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, R11이 저급 알킬기인 화합물(7)은 하기 식(8)로 표시되는 화합물[이하, 단순히 화합물(8)이라 칭함]를 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 요오드화 프로필, 요오드화이소 프로필, 브롬화 메틸 등의 공지된 알킬화제로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서, n 및 *은 상기식(1)에서와 동일한 의미를 가진다.
상기의 알킬화제는 화합물(8)에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량 사용할 수 있다. 상기 알킬화반응은 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하며, 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기, 또는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기 등을 들 수 있다. 사용하는 염기의 양은, 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(8)에 대하여 1 내지 100 당량으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시한다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하며, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등이 있다.
불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(8)의 5 내지 100배량(v/w)을 사용할 수 있다. 반응은 통상 -25℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로알 수 있으나, 통상 1 내지 3일내에 종료한다.
R11이 저급 알킬기인 화합물(7)을 제조하는 별법으로서는, 예를 들면 화합물(8)을, 포름알데히드 수용액, 포름알데히드 또는 아세토알데히드의 알콜 용액 등의 알데히드 시약과 반응시키고, 수소화붕소나트륨,시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제로 환원시킴으로써 수득한다. 반응에 사용되는 알데히드 시약은, 화합물(8)에 대하여1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3당량 사용할수 있다. 반응에 사용되는 환원제는 화합물(8)에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량으로 사용할 수 있다.
화합물(8)과 알데히드 시약 및 환원자제와의 반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시된다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하나, 예를 들면디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탈올, 에탈올 등이 있다. 불활성 매질의 양은 적절한 양을 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(8)의 5 내지 100배량(v/w)을 사용할 수 있다. 반응은, 통상 -25℃ 내지 40℃ 에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것일 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로 알 수 있으나, 통상 1 내지 3일내에 종료한다.
R11이 아미노 보호기인 화합물(7)은, 화합물(8)을 디-t-부톡시카르보네이트(Boc2O), 벤질옥시카르보닐 클로라이드(Cbz-Cl), 9-플로오레닐메틸클로로포르메이트(Fmoc-Cl) 등의 공지의 보호제와 반응시킴으로써 수득한다. 이들 보호제는 화합물(8)에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 이러한 반응은, 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하며, 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기 또는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨 등의 공지의 무기 염기를 들 수 있다. 이들 염기의 사용량으로서는 화합물(8)에 대하여 1 내지 100 당량을 예시할 수 있으나, 보호제의 1 내지 5 당량이 바람직하며, 1 내지 1.5 당량이 특히 바람직하다.
화합물(8)과 보호제의 반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시된다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하나, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 불활성 매질의 양은, 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(8)의 5 내지 100배량 (v/w) 을 사용할 수 있다. 반응은 통상 -25℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알 수 있으나, 통상 1 내지 24시간내에 종료한다.
상기 화합물(8)은 종래 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면 하기 식(9)로 표시되는 화합물 [이하, 단순히 화합물(9)로 칭함]을, 2-아미노에탄올, 3-아미노-1-프로판올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올 또는 6-아미노-1-헥산올 등의 아미노알콜과 반응시킴으로써 수득한다.
상기 식에서, X1, n 및 *는 상기 식(1) 및 (6)에서와 동일한 의미를 가진다.
화합물(9)와의 반응에 사용되는 아미노알콜은 화합물(9)에 대하여 통상 1당량이상, 바람직하게는 3 내지 5당량으로 사용할 수 있다. 반응은 통상 불활성 매질중에서 실시된다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하나, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탈올, 에탄올, 아세토리트릴 등을 들 수 있다. 불활성 매질의 양은, 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(9)의 5 내지 100배량(v/w)을 사용할 수 있다.
화합물(9)와 아미노알콜의 반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나 , 가열 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물잘의 소멸로서 알 수 있으나, 통상 3시간 내지 2일간내에 종료된다.
상기 반응은, 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기를 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 적절히 선택할 수 있으나, 예를 들면 화합물(9)에 대하여 1 내지 100당량을 사용할 수 있다. 상기 염기 또는 불활성 매질 대신 상기 아미노알콜을 사용할 수 있다.
상기 화합물(9)를 제조하기 위한 방법은 약학 잡지, 88 (5), 503-512, (1968), 또는 일본국 특개평 제3-188077호 공보에 기재되어 있다. 이들의 방법에 준하여, 화합물(9)는 시판되는 2-아릴페놀에서부터 합성할 수 있다.
상기 화합물(2)를 제조하는 별법으로서, 예를 들면 하기 방법이 있다. 즉, 식(10)으로 표시되는 화합물 [이하, 단순히 화합물(10)이라 칭함]을 히드라진 시약과 반응시켜 프탈이미드기를 제거함으로써 수득한다.
상기 식에서, R11, n 및 *는 상기 (1) 및 (2) 에서와 동일한 의미를 가진다.
화합물(10)과의 반응에 사용되는 히드리진 시약으로서는, 화합물(10)에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량의 무수 히드라진, 100% 함수 히드라진, 80% 수성 히드라진 등의 히드라진 시약이 사용된다. 상기 반응은 통상 불활성 매질중에서 실시된다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하나, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탈올 또는 물 등을 사용할 수있다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(1)의5 내지 100배량(v/w)을 사용할 수 있다. 반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발물질의 소멸로서 알 수 있으나, 통상 20분 내지 3일내에 종료한다.
상기 화합물(10)은 예를 들면 하기 식(11)으로 표시되는 화합물[이하, 단순히 화합물(11)이라 칭함]에, N-2(브로모에틸)프탈이미드, N-(3-브로모프로필)프탈이미드 등의 이미드 시약을 반응시킴으로써 수득한다.
상기 식에서, R11, n 및 *는 상기 식 (1) 및 (2)에서와 동일한 의미를 가진다.
반응에 사용되는 이미드 시약은 종래 공지의 방법을 사용하여 수득할 수 있으나, 시판품을 용이하게 이용할 수 있다.
화합물(11)과의 반응에 사용되는 이미드 시약은, 화합물(11)에 대하여 통상 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량으로 사용할 수 있다. 반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시된다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이라도 무방하나, 디메틸포롬아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탈올, 에탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 불활성 매체의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(11)의 5내지 100배량 (v/w)을 사용할 수 있다.
화합물(11)과 이미드 시약과의 반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나, 가열 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알 수 있으나, 통상 3시간 내지 2일내에 종료된다. 상기 반응은 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기를 들 수 있다. 이들 염기의 사용량은 화합물(8)에 대하여 1 내지 100당량을 사용할 수 있으나, 이미드 시약의 1 내지 5 당량이 바람직하며, 1 내지 1.5당량이 특히 바람직하다. 상기 염기는 불활성 매질로서 작용할 수도 있다.
상기 화합물(11)은, 예를들면 상기 화합물(9)를 공지의 아미노 보호기로 치환될 수 있는 아민, 예를 들면 암모니아(암모니아 수용액, 또는 염기성 조건하에서 암모니아를 발생하는 암모늄염도 포함), 벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 3,4-디메톡시벤질아민, 디페닐메틸아민, 트리페닐메틸아민 등의 공지의 아민과 반응시킴으로써 수득한다. 화합물(9)를 암모니아와 반응시킨 후, 상술한 보호기로 생성물의 아미노기를 보호하거나, 또는 상술한 알킬화제로 생성된 화합물중 아미노기이 수소원자를 저급 알킬기로 치환할 수 있다. 반응에 사용되는 아민은 종래 공지의 방법에 의해 제조하거나 시판품을 이용할 수 있다. 상기 아민은 화합물(9)에 대하여 통상 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량으로 사용할 수 있다.
화합물(9)와 아민과의 반응은 통상 불활성 매질 중에서 실시된다. 불활성 매질로서는 반응에 불활성이면 어느 것이나 무방하며, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탈온, 에탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(9)의 5 내지 100배량 (v/w)을 사용할 수 있다. 반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나, 가열 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알 수 있으나, 통상 3시간 내지 2일내에 종료된다.
화합물(9)와 아민의 반응은 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기 존재하에서 반응시킴으로써 실시된다. 사용되는 염기의 양은 적절히 선택할 수 있으나, 예를 들면 화합물(9)에 대하여 1 내지 100 당량을 사용할 수 있다. 상기 염기는 불활성 매질로서 작용할 수있다. 또한, 염기 또는 불활성 매질 대신 상기 아민을 사용할 수도 있다.
이상과 같이 하여, 화합물(2)를 수득할 수 있다.
본 발명에서 출발 물질의 하나인 화합물 (3)중의이탈 원자 또는 기 X는 화합물(2)와 화합물(3)을 반응시켜 화합물(4)를 생성하는 반응시에, 화합물(3)으로부터 제거될 수 있는 원자 또는 기를 의미하여, 통상은 염소원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 유기 술포닐옥시기, 대칭 산 무수물을 구성하는 기 등의 반응성 이탈 원자 또는 기일 수 있다. 또한, 히드록실기를 이탈기로 사용할 수 있다. 이탈기 X가 히드록실기인 경우에는, 후술하는 산 활성화제와 병용하는 것이 통상 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 화합물(3)은 공지의 화합물이며, 예를 들면 1-나프토일클로라이드, 2-나프토일 클로라이드, 1-나프탈렌술포닐 클로라이드, 2-나프탈렌술포닐 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드 염산염, 니코티노일 클로라이드 염산염, 이소니코티노일클로라이드 염산염, 2-테노일 클로라이드, 3-테논일 클로라이드, 2-푸로일 클로라이드, 3-프로일 클로라이드, 1-나프탈렌 카르복실산, 2-나프탈렌카르복실산, 피콜린산, 니코틴산, 이소니코틴산, 2-티오펜카르복실산, 3-티오펜카르복실산, 2-푸란카르복실산, 3-푸란카르복실산 등을 들 수 있다. 이들의 화합물은, 예를 들면 일본국 토쿄카세이사, 미국 알드리치사 등에서 시판되고 있으며, 이 시판품을 이용하는 것이 간편하다.
화합물(2)와 화합물(3)의 반응은 종래 공지의 아미드화방법을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들면 X가 상기된 반응성 이탈 원자 또는 기인 화합물(3)을 사용할 경우는, 화합물(2)와 화합물(3)을 불활성 매질중에서 반응시킨다. 불활성 매질로서는, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등이 있다.
화합물(3)은 화합물(2)에 대하여 통상 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량으로 사용할 수 있다. 불활성 매질은, 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(2)의 5 내지 100배량 (v/w)을 사용할 수 있다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알 수 있으나 통상 1 새간 내지 3일내에 종료한다.
상기 아미드화 반응은 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하며, 또한, 염기가 불활성 매질로서 작용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기 등이 있다. 상기 염기는 통상 화합물(3)에 대하여 당량 또는 1.5 당량 정도의 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또, X가 히드록실기인 화합물(3)을 사용하는 경우는, 화합물(2)와 화합물(3)의 반응전에, 공지의산 활성화제를 사용하여 활성화시키는 것이 바람직하다. 이 산활성화제로서는, 예를 들면 클로로포름산 이소프로필, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 메틸, 디클로로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 등이 있다.
예를 들면 산 활성화제로서, 클로로포름산 이소부틸, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 메틸 등의 클로로포름산 에스테르류를 사용할 경우는, 3-티오펜카르복실산, 3-푸란카복실산 등의 활성화를 필요로 하는 산인 화합물(3)과, 클로로포름산 이소부틸, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 메틸 등의 클로로포름산 에스테르류와 통상 염기의 존재하에 불활성 매질 중에서 반응시킴으로써 화합물(3)을 활성화시킬 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸모르폴린 등의 공지의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 공지의 무기 염기를 들 수 있다.상기 염기는 불활성 매질로서 작용할 수도 있다.
X가 히드록실기인 화합물(3)의 활성화에 사용되는 상기 활성화제는, 화합물(3) 1당량에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량으로 사용하여 반응시킨다. 반응에 사용되는 염기의 양은 산 활성화제의 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량으로 사용한다.
불활성 매질은 상술한 바와 같이, 반응에 불활성인 매질이면 어느 것이나 사용가능하다. 불활성 매질의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(3)의 5 내지 100배량(v/w)으로 사용할 수 있다. 반응은 통상 실온 부근에서 실시할 수 있으나, -25℃ 내지 5℃ 정도의 저온하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알 수 있으나, 통상 15분간 내지 2 시간내에 종료한다. 산 활성화제로 활성화된 산 유도체는, 반응계로부터 분리하거나 분리해내지 않을 수 있으며, 통상 분리하지 않고 그대로 화합물(2)와의 반응에 사용할 수 있다.
이와 같이 화합물(4)가 수득되지만, 화합물(4)의 R11이 아미노 보호기인 경우에는 다시 그를 제거할 필요가 있다.
상기 보호기의 제거는, 보호기의 종류에 따라 달라지지만, 공지의 제거 방법을 적절히 선택하여 실시한다. 예를 들면, 보호기가 t-부톡시카르보닐기(Boc기) 등인 경우에는, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등의 산과 접촉시킴으로서 제거한다. 사용하는 산의 양은 화합물(4)의 양에 대하여 통상 1 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 100당량을 사용할 수 있다. 이때, 산을 용매로 적절히 희석하여 사용할 수있다. 희석하는 용매로서는, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 물 등이 있다.
반응은, 통상 -25℃ 내지 40℃에서 실시할 수 있으나, 0℃부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알아내거나, 또는 크로마토그래피 등에 의해 목적물이 최대로 생산된 것을 확인하여 적절하게 결정할 수 있으나, 통상 1 내지 24시간내에 종료한다.
보호기가 벤질옥시카르보닐기(Cbz기), 벤질기 등인 경우에는, 팔라듐 블랙, 팔라듐-활성탄, 산화 백금 등의 촉매 존재하에서, 수소가스와 접촉시킴으로써 제거한다. 이 때, 사용하는 용매로서는, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 물 등이 있다. 사용되는 용매의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(4)의 5 내지 100배량 (v/w)을 사용할 수 있다.
반응은 통상 냉각 조건 또는 가열 조건하에서 실시할 수 있으나, 실온 부근에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로서 알아내거나, 또는 크로마토그래피 등에 의해 목적물이 최대로 생성된 것을 확인하여 적절하게 정지할 수 있으나, 통상 1시간 내지 3일내에 종료한다.
아미노보호기가 벤질옥시카르보닐기 (Cbz기) 등일 때, 탈보호는 시약, 예를 들어 아세트산 중의 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 삼브롬화붕소등을 사용하여 수행할 수 있다. 탈보호시약은 화합물(4) 당량 당, 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 100 당량으로 사용한다. 이 경우, 산을 용매로 적절히 희석할 수있다. 그러한 용매의 예로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 있다.
또한, 아니솔 및 티오아니솔과 같은 스캐빈저를 반응계 중에 가하여 반응시 생성되는 벤질 양이온을 포획할 수 있다. 스캐빈저는 화합물 (4) 1당량에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1내지 100당량으로 사용할 수 있다. 반응은 냉각 또는 가열 조건하에 수행될 수 있으나, 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응의 종료는 출발 물질의 소멸로 확인할 수 있다. 목적 화합물이 최대량으로 형성되었음이 크로마토그래피 등으로 관찰될 때, 반응을 종결시킬 수 있다. 반응은 통상 1시간 내지 3일 이내에 종료한다.
다시, 보호기가 9-플루오레닐옥시카르보닐기(Fmoc기), 에톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 아세틸기 등인 경우에는, 모르폴린 등의 유기 염기, 수산화나트륨 등의 무기 염기에 의해 탈보호된다. 사용되는 염기의 양은 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 화합물(4)에 대하여 1 내지 100 당량을 사용할 수 있다.
이와 같이 하여 R1이 수소 원자인 목적 화합물(1)이 수득된다. 그 화합물 로부 R1이 저급 알킬기인 화합물(1)을 수득할 경우에는, R1이수소 원자인 화합물(1)을, 전술한 알킬화제를 사용하여, 저급 알킬기를 도입하여, R1이 저급 알킬인 화합물(1)을 수득할 수 있다. 이 경우, 알킬화제는 화합물(1)에 대하여 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용할 수 있다.
화합물(1)은 반응 용매가 소수성 유기용매인 경우에는, 반응액을 알칼리성 수용액 또는 포화 생리 식염수로 세척한 후 유기 용매층을 농축하여 수득하거나, 또는 반응 용매가 친수성유기 용매인 경우에는, 그 용매를 증류 제거하고, 잔사를 소수성유기 용매에 용해한 후, 상기와 동일하게 처리함으로써 수득할 수 있다.
화합물 (1)을 합성하는 상기의 각 공정에서 수득되는 중간체는 통상은 단리하지 않으며, 동일반응계내에서 다음 단계에 사용될 수 있다. 필요에 따라 실시되는 각 중간체의 분리, 정제 및 최종적으로 수득되는 화합물(1)의 정제는, 실리카겔 등의 담체를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 추출 등의 공지의 정제 방법을 적절히 조합하여 실시할 수 있다.
또, 상기한 각 반응을 실시할 때의 압력에 관해서는 특별한 제한은 없으나, 통상 상압하에서 반응을 실시한다.
본 발명의 화합물(1)을 제조하기 위하여 사용되는 상기의 두 가지 경로를 이해하는데 쉽게 하기 위하여, 하기 그 경로의 반응도를 기재하였다.
화합물(1)은 식(1)에서 표시된 바와 같이, 분자층에 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 각각의 광학 활성체로서, 또는 그들의 혼합물인 라세미체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 화합물(1)에는 각각의 광학 활성체 및 라세미체도 포함된다.
광학 활성 형태의 화합물(1)을 공지의 방법으로 분리하여 수집할 수 있다. 그러한 방법의 일례로서 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분할법, 화합물 (1)의 에난티오머 염을 형성한 다음 그 염을 선택적 결정화시키거나 입체 선택적 에스테라제로 효소적 가수분해시키는 방법이 있으며, 이들에 의해 광학 활성 형태의 목적하는 화합물이 얻어질 수 있다. 또한, 광학 활성 형태의 목적하는 화합물은 광학 활성출발 물질을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 (1)은 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 비독성 염의 형태로 제공될 수 있다. 화합물 (1)의 그러한 염의 예에는 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 메타술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 유기산과의 염이 포함된다.
상기 화합물(1)의 비독성 염은 유리 염기로 부터 염을 생산하는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 (1)의 히드로클로라이드는 메탈올중 염산 용액을 화합물 (1) 1 당량 당 1 당량 이상으로 화합물(1)에 가하여 침전의 형태로 화합물 (1)의 히드로클로라이드를 형성시키고, 침전을 수거하여 제조할 수 있다. 화합물 (1)의 히드로클로라이드가 침전물로서 침적되지 않는 경우, 히드로클로라이드를 침전시키기 위해 적절한 용매, 예를 들어, 디에틸에테르를 가할 수 있다.
쥐에 본 발명의 화합물(1) 또는 그의 비독성 염을 100 mg/kg 의 양으로 복강내 투여할 때 쥐가 모두 생존한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 화합물 (1) 또는 그의 비독성 염은 약물로서 적절하다. 본 발명의 화합물(1) 또는 그의 비독성 염은 6-HT 1A 수용체에 대하여 높은 친화력을 가지며, 따라서 세로토닌성 뉴우런 관련 질환의 치료에 유용한 제약 조성물의 활성 성분으로서 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에서, 세로토닌성 뉴우런 관련 질환이란 세로토닌과 관련이 있는 뉴우런 관련 질환을 의미한다. 세로톤틴성 뉴우런 관련 질환의 특정 예로는 불안증, 우울증, 섭식 장해, 고혈압, 구토(동요병, 우주병, 현기증 및 약물 등에 의한 것 포함) 등을 들 수 있다.
그러한 제약 조성물의 제조를 위하여 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 비독성 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 합할 수 있으며, 환자에 통상의 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 주사용 및 정맥내 적주제, 정제, 환제, 분제, 과립제 또는 캡슐제의 형태로 환자에 투여될 수 있다. 그러한 제약상 조성물의 제조를 위하여, 각종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 제약 조성물의 형태에 따라 사용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 (1)을 경구 투여용 의약(예를 들어, 정제, 과립제, 캡슐제 등)으로 제형화시킬 때 전분, 락토오스, 정제당, 만니톤, 카르복시메틸 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 무기염과 같은 부형제; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골과 같은 붕해제; 나트륨 라우릴술페이트, 대두 레시틴, 지방산의 슈크로오스 에스테르 및 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제; 탈크, 왁스, 수소 첨가 식물유, 지방산의 슈크로오스 에스테르, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 유동 촉진제; 감미 및 향미제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명이 화합물 (1)이 비경구 투여용 의약으로 제형화될 때, 희석제, 얘를 들어, 주사용 증류수, 생리식염수, 글루코오스 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다. 추가의 목적하는 바에 따라 기타 첨가제, 예를 들어 살균제, 방부제, 멸균제, 등장화 시약 및 무통제화를 사용할 수 있다.
세로토닌성 뉴우런 관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물은 환자에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 제약 조성물이 비경구적으로 투여될 때, 근육내 주사 또는 정맥내 주사로 투여될 수 있으며, 피부내, 비내 또는 질태 투여할 수도 있다.
세로토닌성 뉴우런 관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물의투여량은 여러 가지 요서, 예를 들어, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 변할 것이다. 그러나, 화합물 (1)을 투여함에 있어서 투여량은 일반적으로 성인에 있어서 1일 약 0.001 내지 100 mg/kg 이다.
본 발명의 화합물(1) 및 그의 염의 약물학적 활성을 입증하기 위하여, 하기 실시예에서 합성된 화합물(1)에 대하여 시험을 수행하였다. 시험 과정 및 결과는 다음과 같다.
1. 세로토닌(5-HT) 1A 수용체에 대한 친화도
(1)방법
(A)쥐 해마막 분획
수컷 SD주 쥐(7주, 챨스 리버)를 참수하고, 뇌를 재빨리 추출하였다. 빙냉 조건하에 50 mM Tris-HC1 완충액 (pH 7.4)를 뇌에 가하여 현탁액을 얻었다. 생성된 현탁액을 균질화한 다음 48,000g에서 15분간 원심 분리하여 침전을 얻었다. 침전을 상기 사용한 동일한 Tris-HCl 완충액에 재현탁시켰다. 생성된 현탄액을 30℃에서 20분간 배양시켜 쥐 해마막의 내생 세로토닌을 분해하고, 48,000 g에서 15분간 원심분리시켜 침전을 얻었다. 생성된 침전을 다음과 같은 과정으로 쥐 해마 막 분획으로 사용하였다.
(B)3H-8-히드록시-2-디프로필아미노테트랄린(3H-8-OH-DPAT)의 세로토닌 1A 수용체에의 결합 능력의 평가 방법
상기 단계(A)에서 제조된 쥐 해마 막 분획(단백질로서 약 0.1 내지 0.2 mg)을 5nM(최종 농도)의3H-8-OH-DPAT(DuPont-NEN Reserch Priducts, U.S.A. 시판) 및 0.01 mM(최종농도)의 파르길린(Sigma Chemical Company, U.S.A.)와 30℃에서 30분간 반응시켜서 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 와트만 GF/C 필터를 사용하여 흡입 여과시켜 반응을 종결시켰다. 필터에 흡착된3H-8-OH-DPAT의 방사능을 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정하였다. 얻어진 값은 특이적으로 결합하는3H-8-OH-DPAT 및 비특이적으로 결합하는3H-8-OH-DPAT의 총량(TB)으로서 간주된다. 한편, 0.01 mM(최종 농도)의 세로토닌을3H-8-OH-DPAT 및 파르길린에 가하는 것을 제외하고 전술한 것과 실질적으로 동일한 과정을 반복하였다. 필터에 흡착된3H-8-OH-DPAT의 방사능 측정은 상기와 동일한 방법으로 수행되었다. 얻어진 값은 비-특이적으로 결합하는3H-8-OH-DPAT의 양(NB)으로서 간주된다.
또한, 세로토닌 대신에 시험 화합물을 소정의 농도로 사용하여 상기의 과정과 실질적으로 동일한 과정을 반복하였다. 필터 흡착된3H-8-OH-DPAT의 방사능은 상기와 같이 결정하였다. 얻어진 값을 결합성3H-8-OH-DPAT의 양(DTB)으로서 간주한다.
(C) Ki 값의 계산
3H-8-OH-DPAT의 결합에 대한 시험 화합물(특정 농도)의 억제율( 이 억제율을 이하 단순히 결합 억제율이라 한다)을 하기 식에 따라 계산하였다.
결합 억제율(%) = 100-[(DTB-NB)÷(TB-NB)x100
시험 화합물 각각에 대하여, 각종 농도(고 농도에서 저 농도)에서 결합 억제율을 측정하였다. 결합 억제율을 플롯팅할 때 시험 화합물의 농도의 로그값을 횡자표, 억제율을 종좌표로 하였다. 비-선형 최소스퀘어 방법에 의해 커브를 그렸다. 이와같이그려진 커브로부터각 시험 화합물에 대하여 IC50값(시험 화합물이3H-8-OH-DPAT의 세로토닌 1A 수용체에 대한 결합을 50% 억제하는 농도)을 결정하였다.
하기 식에 따라서 Ki 값을 결정하였다.
Ki=IC50÷ [1+(L)/KD]
여기서,
(L)은 시험에 사용된 방사성 리간드(3H-8-OH-DPAT)의 농도 (0.2n )이고, Kd는 방사성 리간드 (3H-8-OH-DPAT)가 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화도를 나타내는 농도 (0.7174 nM)이며; IC50은 시험 화합물이 방사성 리간드(3H-8-OH-DPAT)의 세로토닌 1A 수용체에 대한 결합을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
(2)결과
본 발명의 화합물(1)의 세로토닌 1A 수용체에 대한 결합 능력의 측정 결과를 하기 표1에 나타내었다. 상기시험에서 사용된 각각의 화합물 (1)을 그의 히드로클로라이드 염의 형태로 시험하고, 하기 실시예에서 사용된 화합물 번호로 표시하였다.
2. 아드레날린 α수용체에 대한친화도
(1) 방법
(A) 쥐 아드레날린 α수용체의 막 분획
수컷 SD주 쥐(7주, 챨스 리버)를 참수시키고, 뇌를 재빨리 적출해 내었다. 쥐의 뇌 피질을 분리하여 빙냉하에 50mM에서 추출하였다. 추출된 뇌 피질을 -80℃에서 24시간 또는 그 이상 동결시켰다. 이 동결 시스템을 빙냉하에 서서히 해동시킨 다음 50mM Tris-HCl 완충액(ph 7, 4)을 빙냉하에 뇌에 가하여 현탁액을 얻었다. 생성된 현탁액을 균질화시킨 다음, 48,000g에서 15분 동안 원심 분리하여 침전물을 얻었다. 이와같이 얻어진 침전물을 2회 세척하고 상기 사용된 동일한 Tris-HCl 완충액에 재현탁시켰다. 생성된 침전을 다음 방법으로 쥐 아드레날린 α수용체의 막 분획으로 사용하였다.
(B) H-프라조신의 쥐 아드레날린 α수용체에의 결합 능력을 평가하기 위한 방법
상기 단계(A)에서 제조된 쥐 아드레날린 α수용체의 막 분획을 0.2nM(최종 농도)의 H-프라조신(Du Pont-NEN Research Products 시판) 및 0.005%(최종 농도) 아스코르브산과 25℃에서 30분 동안 반응시켜 반응을 수행하였다. 반응 혼합물의 총 부피가 1ml였다. 생성된 반응 혼합물을 와트만 GF/C 필터를 사용하여 흡입 여과시키고, 필터를 50mM Tris-HCl 완충액(ph 7.4, 4ml)중 3회 세척하여 바이알로 옮긴 다음, 필터상에 흡착시킨 프라조신의 방사능을 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 결정하였다. 얻어진 값을 특이적으로 결합되는 H-프라조신의 총량으로서 간주한다. 한편, 상기한 바와 같은 실질적으로 동일한 과정을 반복하되, 100nM(최종 농도)의 프라조신을 H-프라조신 및 아스코르브산에 가하였다. 필터상에 흡착된 H-프라조신의 방사능을 상기와 같은 방법으로 결정하였다. 얻어진 값은 비-특이적으로 결합되는 의 양으로서 간주한다.
더우기, 상기한 바와 같은 실질적으로 동일한 과정을 반복하되, 프라조신 대신에 시험 화합물을 소정의 농도로 사용하였다. 필터상에 흡착된 H-프라조신의 방사능을 상기와 동일한 방법으로 결정하였다. 얻어진 값을 결합성 H-프라조신의 양(DTB)으로 간주한다.
(C) Ki 값의 계산
H-프라조신의 결합에 대한 시험 화합물(특정 농도)의 억제 비율을 하기 식에 따라서 계산하였다:
결합억제율(%) = 100-[(DTB-NB) ÷ (TB-NB) × 100
각 시험 화합물에 대해서, 각종 농도에서의 결합 억제율을 플롯팅하고, 시험 화합물의 농도의 로그값을 횡축으로, 결합 억제율을 종축으로 하였다. 비선형 최소 스퀘어 방법으로 커브를 그렸다. 그려진 커브로부터, 각 시험 화합물에 대하여 IC값 (시험 화합물이 H-프라조신의 아드레날린 α수용체를 50% 억제하는 농도)을 결정하였다.
Ki값을 다음식에 따라서 결정하였다.
Ki =
여기서,
(L)은 시험에 사용된 방사성 리간드( H-프라조신)의 농도 (0.2nM)이고; Kd는 방사성 리간드 ( H-프라조신)가 아드레날린 α수용체에 대한 친화도를 나타내는 농도(0.133 nM)이며; IC은 시험 화합물이 방사성 리간드( H-프라조신)의 아드레날린 α수용체에 대한 결합을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
(2) 결과
본 발명의 화합물(1)의 아드레날린 α수용체에 대한 결합 능력의 측정 결과를 하기 표2에 나타내었다. 상기 시험에서 사용된 각각의 화합물(1)을 그의 히드로클라이드 염의 형태로 시험하고, 하기 실시예에서 사용된 화합물 번호로 표시하였다.
상기한 결과로부터 본 발명의 화합물 (1)은 아드레날린 α수용체에 대해서는 약한 친화력을 나타내는 반면 세로토닌 1A 수용체에 대해서는 강한 친화도를 나타내며, 따라서 선택적 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 1은 불안증, 우울증, 섭식 장해, 고혈압, 구토증(동요병, 우주명, 현기증, 약물 등으로부터 유도된 구토증을 포함)등과 같은 세로토닌성 뉴우런 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
3. 구토증에 대한 활성
(1) 방법
구토증에 대한 개개 화합물의 활성을 선쿠스 무리누스(Suncus murinus)를 사용하여 시험하였다. 선쿠스 무리누스는 쥐(Soricidae)과에 속하는 작은 동물이다. 선쿠스는 동요병을 앓기 쉬우며 구토증이 일어나기 쉽다[Seitai-no-kagaku (Science of living body), 42, 538 (1990) 참조]. 선쿠스는 단순한 과속 자극하에 사람의 동요병과 같은 증상을 보이며 결국 구토를 일으킨다. 시스플라틴과 같은 약물은 구토-유발 활성이 있는 것으로 알려졌다.
이 시험에서, 시험 화합물 각각을 선쿠스에 복강내 투여하였다. 투여한 지 30분 후에, 과속 자극 (진폭 4 cm, 진동수 1 Hz )을 주고, 이와 같이 처리된 선쿠스가 구토를 일으키는지에 대해 관찰하였다.
(2) 결과
본 발명 화합물(1)의 항구토 활성 평가 결과를 하기 표3에 나타내었다. 상기 시험에 사용된 각 화합물 (1)을 그의 히드로클로라이드 염 형태로 시험하고, 하기 실시 예에 사용된 화합물 번호로 표3에 표시하였다.
상기한 결과로부터 본 발명의 화합물 (1)이 구토증을 매우 효과적으로 억제한다는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물 (1) 및 비독성 염이 우주병, 현기증, 약물 유발된 구토증을 예방 및 치료하는데 유용하다는 결론에 이르렀다.
[발명의 실시를 위한 최량의 형태]
본 발명을 다음 참고예 및 실시예를 들어 상세히 기술할 것이나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.
하기 참조예 및 실시예에서 얻어진 화합물(이 화합물은 번호로 표시된다)의 물리적 특성(즉, NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼)은 표4에 기재되어 있다.
[참조예 1]
2-[N-(4-아미토부틸)-N-(t-부톡시카르보닐)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001H)의 합성
단계 A : 2-아세톡시알릴벤젤 (화합물 001A)의 합성
2-알릴페놀 1.3 ml (10 mmol)을 피리딘 6.5ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 디메틸아미노피리딘 24 mg (0.2mmol) 및 아세틸 클로라이드 1.9 ml (20mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 50ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 50ml, 물 50 ml 및 포화 생리식염수 50 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 진공(78 내지 80 ℃/4 mmHg) 하에 증류시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001A 1.64g (수율 : 93%)을 얻었다.
단계 B : 3-(2-아세톡시페닐)-1,2-디브로모프로판 (화합물 001B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 001A 580 mg (3.0 mmol)을 사염화탄소 5 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 브롬 0.16 ml (3.0mmol)을 적가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 아황산 수소나트륨 수용액 20ml, 물 20ml 및 포화 생리식염수 20ml 로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001B 0.93g (수율 : 92%)을 얻었다.
단계 C : 2-브로모메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001C)의 합성
단계 B에서 제조된 화합물 001B 340 mg (1.0 mmol)을 에탄올 3ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 에탄올중 나트륨 에톡사이드 1N 용액 1.2 ml (1.2mmol) 을 생성된 용액에 적가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 10%의 시트르산 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001C를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 즉, 잔사를 실리카 겔(Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 헥산-에틸 아세테이트 (30:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001C 140 mg (수율 : 66%)을 얻었다.
단계 D : 2-[n-(4-히드록시부틸)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001D)의 합성
단계 C에서 제조된 화합물 001C 430 mg (2.0 mmol)을 아세토니트릴 4 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 4-아미노-1-부탄올 0.92 ml (10.0 mmol) 및 탄산 칼륨 550 mg (4.0 mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001D를 함유한 클로로포름 층을 형성하였고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10g의 칼럼을 걸고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아 수용액 (10:1:0.1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 001D 300 mg (수율 : 67%)을 얻었다.
단계 E : 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-히드록시부틸)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001E)의 합성
단계 D에서 제조된 화합물 001D 220 mg(1.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민 0.15 ml (1.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 240 mg (1.1 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001E를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001E 306 mg (수율 : 95%)을 얻었다.
단계 F : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(p-톨루엔술포닐옥시)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001F)의 합성
단계 E에서 제조된 화합물 001E 332 mg (1.00 mmol)을 메틸렌 클로라이드 4 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민 0.56 ml (4.0 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 300 mg (1.58 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 50 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 50 ml 및 포화 생리식염수 50 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001F를함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman)1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 헥산-에틸 아세테이느 (5:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001F 459mg (수율 : 96%)을 얻었다.
단계 G : 2-[N-(40아지도부틸)-N-(t-부톡시카르보닐)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001G)의 합성
단계 F에서 제조된 화합물 001F 184 mg (0.39 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 나트륨 아지드 100 mg (1.54 mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 001G 를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 cm을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 헥산-에틸 아세테이트 (20:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001G 120mg (수율 : 89%)을 얻었다.
단계 H : 2-[N-(4-아미노부틸)-N-(t-부톡시카르보닐)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 001H)의 합성
단계 G에서 제조된 화합물 001G 117mg (0.34 mmol)을 메탄올 2 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 10%의 활성 탄소-팔라듐 15 mg을 가한 다음, 생성된 혼합물을 수소 대기하 실온에서 24시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 필터를 통해 불용성 물질을 여과해 낸 다음, 소량의 메탄올로 세척하아 여액을 얻었다. 여액의 용매를 진공하에 농축시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 001H 108 mg (수율 : 100%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 화합물 001H을, 하기 실시예에서 언급된 화합물을 제조하는 후속 반응에 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
[참조예 2]
2-[N-(2-아미노에틸)-N-벤질]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 002C)의 합성
단계 A : 2-(N-벤질)아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 002A)의 합성
참조예 1의 단계 C에서 제조된 화합물 001C 1.07 g(5.0 mmol)을 아세토니트릴 11ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 벤질아민 1.64ml (15.0 mmol) 및 탄산칼륨 2.07g (15.0 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 100 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 100ml 및 포화 생리식염수 100 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 002A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 50 g의 칼럼을 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 황색의 오일상 물질로서 화합물 002A 873 mg (수율 : 73%)을 얻었다.
단계 B : 2-[N-벤질-N-(2-프탈이미도에틸)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 002B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 002A 2.39 g (10.0 mmol)을 아세토니트닐 24 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 5.08 g (20.0 mmol) 및 탄산 칼륨 2.76 g (20.0 mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 100 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 100 ml 및 포화 생리식염수 100 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 002B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 50 g의 칼럼에 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 황색의 오일상 물질로서 화합물 002B 3.08g (수율 : 75%)을 얻었다.
단계 C : 2-[N-(2-아미노메틸)-N-벤질]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 002C)의 합성
단계 B에서 제조된 화합물 002B 2.06 g (5.00 mmol)을 메틸렌 클로라이드-에탄올 (9:1) 혼합 용매 20 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 100%의 히드라진 수화물 0.29 ml (6.00 mmol)을 0℃에서 가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 50 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 50 ml 및 포화 생리식염수 50 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 50 ml 및 포화 생리식염수 50 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 002C를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔(Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 50 g의 칼럼을 걸고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아 수용액 (30:1:0.1) 혼합 용매로 용출시켜, 황색의 오일상 물질로서 화합물 002C 1.19g (수율 : 84%)을 얻었다.
[참조예 3]
2-[N-(3-아미노프로필)-N-벤질]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 003B)의 합성
단계 A : 2-[N-벤질-N-(3-프탈이미도프로필)]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 003A)의 합성
참조예 2의 단계A에서 제조된 화합물 002A 864 mg (3.60 mmol)을 아세토니트릴 9ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 1.94g (7.20 mmol) 및 탄산칼륨 1.11 g (8.00 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 003A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 20 g의 칼럼에 걸고 헥산-에틸 아세테이트 (10:1) 혼합 용매로 용출시켜, 황색의 오일상 물질로서 화합물 003A 1.47g (수율 : 98%)을 얻었다.
단계 B : 2-[N-(2-아미노프로필)-N-벤질]아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 003B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 003A 1.28 g(3.00 mmol)을 메틸렌 클로라이드-에탄올 (9:1) 혼합 용매 20 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 100%의 히드라진 수화물 0.17 ml(3.60 mmol)을 0℃에서 가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 50 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 50 ml 및 포화 생리식염수 50 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 003B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔(Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 20 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올-진한 암모니아 수용액 (30:1:0.1) 혼합 용매로 용출시켜, 황색의오일상 물질로서 화합물 003B 678 mg (수율 : 76%)을 얻었다.
[실시예 1]
2-{N-[4-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 101B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 101B)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.0 mmol) 및 1-나프토일 클로라이드 0.09 ml (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃부터 천천히 가열하여 실온에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 101A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (200:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 101A 236 mg (수율 : 100%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 101B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 101A 226 mg(0.48 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플로로아세트산 0.37 ml를 가한 다음, 생성된 화합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 101B를 함유한 클로로포름층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름층을 와트만(Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 시리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (25:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 101B 141 mg (수율 : 79%)을 얻었다.
[실시예 2]
2-{N-[4-(2-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 102B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 102A)의 합성
참조예 1의단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.0 mmol) 및 2-나프토일 클로라이드 114 mg (0.60 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 102A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와 같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻는다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올(200:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 102A 224 mg (수율 : 95%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(2-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 102B)의 합성
단계 A에서 제조된 호합물 102A 220 mg (0.46 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리폴로로아세트산 0.35 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 102B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (20:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 102B 141 mg (수율 : 82%)을 얻었다.
[실시예 3]
2-{N-[4-(4-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 103B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(4-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 103A)의 합성
참조예 1의단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.28 ml (2.0 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조판매) 107 mg (0.60 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼발물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 103A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (100:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 103A 198 mg (수율 : 93%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(4-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 103B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 103A 194 mg (0.46 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플로로아세트산 0.35 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 103B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (20:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 103B 129 mg (수율 : 87%)을 얻었다.
[실시예 4]
2-{N-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 104B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 104A)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.6 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.21 ml (1.5 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (Tokyo Kasei Co., Ltd., Japan 제조 판매) 107 mg (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 104A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (25:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 104A 200 mg (수율 : 94%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 104B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 104A 187 mg (0.44 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플로로아세트산 2.0 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용앨 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 104B를 함유한 클로로포름층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 연황색의 오일상 물질로 화합물 104B 139 mg (수율 : 97%)을 얻었다.
[실시예 5]
2-{N-[4-(2-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 105A)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 105A)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.6 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.21 ml (1.5 mmol) 및 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매) 107 mg (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 105A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 헥산-에틸 아세테이트(2:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 105A 175 mg (수율 : 74%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(2-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 105B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 105A 170 mg (0.37 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플로로아세트산 2.0 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 소용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 105B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 연황색의 오일상 물질로서 화합물 105B 135 mg (수율 : 100%)을 얻었다.
[실시예 6]
2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 106B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 106A)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.6 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.0 mmol) 및 2-테노일 클로라이드(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매) 0.06ml(0.6mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 106A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (200:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 106A 213 mg (수율 : 99%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 106B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 106A 200 mg (0.46 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플루오로아세트산 2.0 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 106B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (25:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 106B 133 mg (수율 : 88%)을 얻었다.
[실시예 7]
2-{N-[4-(3-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 107B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 107A)의 합성
3-티오펜카르복실산 64 mg (0.50 mol)을 메틸렌 클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, 이어서-25℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.08 ml (0.60 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 0.08 ml (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합 물을 -25℃에서 10분 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에, 참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 192 mg (0.60 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시킨 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 처음에 -25℃에서 10분동안, 그 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 107A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 107A 75 mg (수율 : 35%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(3-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 107B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 107A 74 mg (0.17 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플루오로아세트산 0.13 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 107B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (30:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 107B 36 mg (수율 : 64%)을 얻었다.
[실시예 8]
2-{N-[4-(2-푸를카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 108B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-푸릴카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 108A)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.6 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.0 mmol) 및 2-푸로일 클로라이드 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매) 0.06 ml (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 108A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (200:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 108A 204 mg (수율 : 99%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(2-푸를카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 108B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 108A 198 mg (0.48 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플루오로아세트산 2.0 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 108B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (30:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 108B 117 mg (수율 :784%)을 얻었다.
[실시예 9]
2-{N-[4-(3-푸를카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 109B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-푸릴카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 109B)의 합성
3-푸란카르복실산 112 mg (1.00 mol)을 메틸렌 클로라이드 100 ml에 용히시키고, 이어서 -25℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.17 ml (1.2 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 0.16 ml (1.2 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 -25℃에서 10분 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에, 참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 192 mg (0.60 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시킨 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 -25℃에서 10분 동안, 그 다음 실온에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 109A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 109A 250 mg (수율 : 61%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(3-푸를카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 109B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 109A 242 mg (0.59 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 화합물에 트리플루오로아세트산 0.45 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 얻은 다음, 이 잔사를 클로로포름 20 ml에 용해시켜 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 109B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (25:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 109B 135 mg (수율 : 73%)을 얻었다.
[실시예 10]
(+)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 110A)의 합성
실시예 6에서 제조된 화합물 106B 803 mg (2.43 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 (R)-(-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매) 839 mg (2.43 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 가만히 유지하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하여 모으고, 이어서 진공하에 건조시켰다. 결정을 메탄올로 두 번 재결정화시켜 결정 208 mg을 얻었다. 얻어진 결정을 수산화 나트륨 1N 수용액 2 ml에 용해시킨 다음, 클로로포름 10 ml로 두 번 추출하여 (+)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란을 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 물 10 ml 및 포화 생리식염수 10 ml로 연속적으로 세척한 다음, 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 메탄올중 염산 2.7N용액에 용해시킨 다음, 진공하에 농축시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하여 모으고 진공하에 건조시켜, 흰색의 결정으로 화합물 110A 105 mg을 얻었다.
광학 순도 : 97.7 % e.e. [Osaka Soda Co., Ltd., Japan이 제조한 키랄 셀OD (컬럼 크기 : 0.46 x 25cm)를 사용하여 측정]
용출 용매 : 헥산-에탄올 = 90 : 10 (0.1%의 트리에틸아민 함유)
용출 속도 : 0.6 ml/분, 및
검출 파장 : 270nm
[α]62.0 (c=0.26, 메탄올)
[실시예 11]
(-)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 111A)의 합성
실시예 11에서 결정화 및 재결정화에 사용한 모든 모액을 모은 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액 10 ml에 용해시키고, 클로로포름 10 ml로 두번 추출하여 (-)-2-{N-[4-(2-티에틸카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란을 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 물 10 ml 및 포화 생리식염수 10ml로 연속적으로 세척한 다음, 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시키고, 진공하에 농축시켜 연황색의 오일상 물질을 얻었다. 얻어진 물질을 메탄올 25 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 (S)-(+)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신(Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A. 제조 판매) 733 mg (2.12 mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 가만히 유지하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하여 모으고, 이어서 진공하에 건조시켰다. 결정을 메탄올로 두번 재결정화시켜 결정 205 mg을 얻었다. 얻어진 결정을 0.5N 수산화나트륨 수용액 2 ml에 용해시킨 다음, 클로로포름 10 ml로 두번 추출하여 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 물 10 ml 및 포화 생리식염수 10 ml로 연속적으로 세척한 다음, 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 메탄올중 2.0N 염산 용액에 용해시킨 다음, 진공하에 농축시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하여 모으고, 진공하에 건조시켜, 흰색의 결정으로 화합물 111A 100 mg을 얻었다.
광학 순도 : 97.7% e.e. [Osaka Soda Co., Ltd., Japan이 제조한 키랄 셀OD (컬럼 크기 : 0.46 x 25 cm)를 사용하여 측정]
용출 용매 : 헥산-에탄올 = 90 : 10 (0.1%의 트리에틸아민 함유)
용출 속도 : 0.6 ml/분, 및
검출 파장 : 270nm
[α]-62.9 (c=0.26, 메탄올)
[실시예 12]
2-{N-[2-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 112B)의 합성
단계 A : 2-{N-벤질-N-[2-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 112A)의 합성
참조예 2에서 제조된 화합물 002C 141 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.00mmol) 및 1-나프토일 클로라이드 0.09 ml (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포金 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 112A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-에틸아세테이트 (3:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 112A 179 mg (수율 : 82%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[2-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 112B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 112A 175 mg (0.40 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에, 톨루엔중 벤질옥시카르보닐 크롤라이드 용액 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan이 제조 판매한 용액) 0.71 ml (1.20 mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml을 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물들을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트 (1:1) 혼합 용매로 용출시켜, 흰새의 거품상 물질로서 2-{N-카르보벤족시-N-[2-(1-나프토일아미노)에틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 168 mg을 얻었다.
얻어진 화합물을 아세트산 0.5 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 아니솔 0.05 ml를 가하고, 이어서 0℃까지 냉각시킨 다음, 아세트산 중 30%의 브롬산 용액 0.84 ml를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 디에틸 에테르 20 ml를 가하여 침전물을 침전시켰다.침전물을 여과하여 모았다.모아진 침전물을 클로로포름 20 ml에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 112B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (20:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 112B 112mg (수율 : 81%)을 얻었다.
[실시예 13]
2-{N-[3-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 113A)의 합성
단계 A : 2-{N-벤질-N-[3-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 113A)의 합성
참조예 3에서 제조된 화합물 003B 148 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.00 mmol) 및 1-나프토일 클로라이드 0.09 ml (0.6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 113A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트 (3:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 113A 219 mg (수율 : 97%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[3-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 113B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 113A 255 mg (0.57 mmol)을 메틸렌 클로라이드 3.0 ml에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에, 톨루엔중 벤질옥시카르보닐 클로라이드 용액 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매한 용액) 1.0 ml (1.7 mmol)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml을 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리 식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-에틸 아세테이트 (1:1) 혼합 용매로 용출시켜, 흰색의 거품상 물질로서 2-{N--카르보벤족시-N-[3-(1-나프토일아미노)프로필]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 을 얻었다.
얻어진 화합물을 아세트산 0.7 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 아니솔 0.07 ml을 가하고, 이어서 0℃까지 냉각시킨 다음, 아세트산중 30%의 브롬산 용액 1.2 ml를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 디에틸 에테르 20 ml를 가하여 침전물을 침전시켰다. 침전물을 여과하여 모았다. 모아진 침전물을 클로로포름 20 ml에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 113B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-에틸 메탄올 (1:1) 혼합 용매로 용출시켜, 투명한 오일상 물질로서 화합물 113B 171 mg (수율 : 83%)을 얻었다.
[실시예 14]
2-{N-[4-(1-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 114B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 114A)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸 아민 0.14 ml (1.0 mmol) 및 1-나프탈렌술포닐 클로라이드 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매) 136 mg (0.60 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 114A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 114A 269 mg (수율 : 100%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(1-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 114B)의 합성
단계 A에서 제조도니 화합물 114A 246 mg (0.48 mmol)을 메틸렌 클로라이드 5.0 ml에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리플로로아세트산 0.37 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml에 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 114B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탈올(50:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 114B 163 mg (수율 : 83%)을 얻었다.
[실시예 15]
2-{N-[4-(2-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 115B)의 합성
단계 A : 2-{N-(t-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(화합물 115A)의 합성
참조예 1의 단계 H에서 제조된 화합물 001H 160 mg (0.50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2.0 ml에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민 0.14 ml (1.0 mmol) 및 2-나프탈렌술포닐 클로라이드 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan 제조 판매) 136 mg (0.60 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 115A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름으로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 115A 252 mg (수율 : 99%)을 얻었다.
단계 B : 2-{N-[4-(2-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 115B)의 합성
단계 A에서 제조된 화합물 115A 242 mg (0.48 mmol)을 메틸렌 클로라이드 5.0 ml에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산 0.37 ml를 가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml을 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척하여 목적하는 화합물 115B를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탈올 (50:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질로서 화합물 115B 170 mg (수율 : 87%)을 얻었다.
[실시예 16]
(-)-2-{N-메틸-N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란의 히드로클로라이드 (화합물 116A)의 합성
얻어진 잔사가 메탄올중 염산 용액에 용해되지 않는 경우를 제외하고, 실시예 11에서처럼 실제로 동일한 방법으로 제조된 (-)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 73 mg (0.22 mmol)을 메탄올 1.5 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 37%의 포름알데히드 용액 0.20 ml (2.5 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 16 mg (0.25 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다.생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml에 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척한 다음, 목적하는 화합물 116A를 함유한 클로로포름 층을 형성하고, 이어서 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (30:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질 63 mg을 얻었다. 얻어진 물질을 메탄올중 염산 2.7N 용액에 용해시킨 다음, 진공하에 농축시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하여 모으고 진공하에 건조시켜, 흰색의 결정으로 화합물 116A 60 mg을 얻었다.
[α]-57.3 (c=0.26, 메탄올)
[실시예 17]
(-)-2-{N-메틸-N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란의 히드로클로라이드 (화합물 117A)의 합성
얻어진 잔사를 메탄올중 염산 용액에 용해시키지 않는 것을 제외하고, 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법으로 제조된 (-)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 83 mg (0.25 mmol)을 아세토니트릴 0.8 ml에 용해시켰다. 생성된 용액에 에틸 요오다이드 0.024 ml (0.30 mmol) 및 탄산 칼륨 70 mg (0.50 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 수행하였다. 생성된 반응 혼합물에 클로로포름 20 ml를 가하여 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 물 20 ml 및 포화 생리식염수 20 ml로 연속적으로 세척한 다음, 클로로포름 층을 형성하고, 클로로포름 층을 분리하였다. 이와같이 분리된 클로로포름 층을 와트만 (Whatman) 1PS 여과지로 탈수시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 즉, 잔사를 실리카 겔 (Art. 9385, E. Merck, Darmstadt, Germany 제조 판매) 10 g의 칼럼에 걸고 클로로포름-메탄올 (30:1) 혼합 용매로 용출시켜, 연황색의 오일상 물질 66 mg을 얻었다. 얻어진 물질을 메탄올중 2.7N 염산 용액에 용해시킨 다음, 진공하에 농축시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하여 모으고 진공하에 건조시켜, 흰색의 결정으로 화합물 117A 62 mg을 얻었다.
[α]-54.5 (c=0.22, 메탄올)
[산업상 이용가능성]
본 발명의 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 및 그의 비독성 염은 세로토닌 1A 수용체에 대해 강한 친화성을 갖는다. 따라서, 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 및 그의 비독성 염을 함유한 제약 조성물은 불안증, 우울증, 섭식 장해, 고혈압, 구토증 (동요병, 우주명, 현기증 및 약품에 의한 구토를 포함)등과 같은 세로토닌성 뉴우런 관련 질환을 치료하는데 특히 유용하다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 또는 그의 염.
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 저금 알킬기를 나타내고, R2는 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내며, n은 2 내지 6의 정수이고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내며, *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    2-{N-[4-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(4-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(3-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-푸릴카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(3-푸릴카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (+)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (-)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[2-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[3-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(1-타프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(1-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (-)-2-{N-메틸-N-[4-(2-티에틸카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,2-디히드로벤조[b]푸란, (-)-2-{N-메틸-N-[4-(2-티에틸카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,2-디히드로벤조[b]푸란, 및 그의 염으로구성된 군으로부터 선택된 유도체 또는 그의 염.
  3. 하기 화학식 (2)의 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시키고, 화학식 (2)의 R11이 아미노 보호기일 때, 상기 화학식 (2)의 화합물과 상기 화학식 (3)의 화합물의 반응으로 얻어진 생성물을 상기 아미노보호기를 제거하는 처리를 하여 상기 보호기를 수소로 치환하는 것으로 이루어진, 화학식 (1)의 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2는 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내며, n은 2 내지 6의 정수이고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내며, *는 비대칭 탄소 원자를 나타내고, R11은 아미노-보호기 또는 저급 알킬기를 나타내며, X는 이탈 원자 또는 기를 나타낸다.
  4. 치료적 유효량이 하기 화학식 (1)의 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 또는 그의 비독성 염 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로 이루어진 세로토닌성 뉴우런 관련 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2는 나프틸기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내며, n은 2 내지 6의 정수이고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내며, *는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 또는 그의 비독성 염이
    2-{N-[4-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(4-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-피리딜카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(3-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(2-푸릴카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(3-푸릴카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (+)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (-)-2-{N-[4-(2-티에닐카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[2-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[3-(1-나프토일아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(1-타프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, 2-{N-[4-(1-나프틸술포닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (-)-2-{N-메틸-N-[4-(2-티에틸카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란, (-)-2-{N-메틸-N-[4-(2-티에틸카르보닐아미노)부틸]}아미노메틸-2,2-디히드로벤조[b]푸란, 및 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인 제약 조성물.
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