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ES2949357T3 - Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos - Google Patents

Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos Download PDF

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Publication number
ES2949357T3
ES2949357T3 ES17764038T ES17764038T ES2949357T3 ES 2949357 T3 ES2949357 T3 ES 2949357T3 ES 17764038 T ES17764038 T ES 17764038T ES 17764038 T ES17764038 T ES 17764038T ES 2949357 T3 ES2949357 T3 ES 2949357T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
ethyl
mixture
methyl
compound
Prior art date
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Active
Application number
ES17764038T
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English (en)
Inventor
Nello Mainolfi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Raze Therapeutics Inc
Original Assignee
Raze Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Raze Therapeutics Inc filed Critical Raze Therapeutics Inc
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, composiciones de los mismos y métodos para utilizarlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención útiles en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
La fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) cataliza la primera etapa en la biosíntesis de L-serina, que es la conversión de 3-fosfoglicerato en 3-fosfohidroxipiruvato con una reducción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a NADH. Ciertos tipos de cáncer, incluidos los melanomas humanos y los cánceres de mama, pueden tener altos niveles de PHGDH. Estas células cancerosas dependen de la PHGDH para su crecimiento y supervivencia, ya que la PHGDH cataliza la producción de serina y también puede ser una fuente importante de NADPH en las células cancerosas. El direccionamiento de la PHGDH mediante inhibidores de moléculas pequeñas podría ser una estrategia terapéutica para reducir el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de encontrar inhibidores de PHGDH útiles como agentes terapéuticos. Los documentos WO2008/293737, WO2008/058037, WO2007/019344, WO2006/067445, WO2006/067446, WO03/035621, WO03/013484, WO00/42213 y K. Daniel, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 15(1), 2005, págs. 177-180 divulgan derivados de indol amida útiles en el tratamiento del cáncer.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son eficaces como inhibidores de la PHGDH. Dichos compuestos tienen la fórmula general I:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y L1 es como se define y describe en las reivindicaciones, donde el compuesto es distinto del compuesto I-39 o I-41 como se muestra en la Tabla 1.
Los compuestos de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la PHGDH. Dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen trastornos de proliferación celular (p. ej., cáncer) como los descritos en el presente documento. Descripción detallada de la invención
1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención:
Los compuestos de la presente invención y las composiciones de los mismos son útiles como inhibidores de PHGDH. Sin querer limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que los compuestos de la presente invención y sus composiciones pueden inhibir la actividad de PHGDH y/o inhibir la producción de NADPH y, por lo tanto, reducir el crecimiento de células en trastornos proliferativos tales como cáncer.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es como se define y describe en las reivindicaciones.
2. Compuestos y Definiciones:
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos en general en el presente documento, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a edición. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March’s Advanced Organic Chemistry", 5.a edición, Ed.: Smith, MB y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de instauración, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión a el resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1 - 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 4 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 3 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "bicíclico con puente" se refiere a cualquier sistema de anillo bicíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene al menos un puente. Como lo define la IUPAC, un "puente" es una cadena no ramificada de átomos o un átomo o un enlace de valencia que conecta dos cabezas de puente, donde una "cabeza de puente" es cualquier átomo de la cadena del sistema de anillos que está unido a tres o más átomos de la cadena (excluyendo el hidrógeno). En algunas realizaciones, un grupo bicíclico con puente tiene 7 -12 miembros en el anillo y 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Dichos grupos bicíclicos con puente son bien conocidos en la técnica e incluyen los grupos que se exponen a continuación, donde cada grupo está unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible. A menos que se especifique lo contrario, un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se establece para los grupos alifáticos. Adicional o alternativamente, cualquier nitrógeno sustituible de un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de bicíclicos con puente incluyen:
Figure imgf000003_0001
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tert-butilo.
El término "haloalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido en N)).
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en el presente documento, el término "cadena hidrocarbonada Ci-s bivalente (o C1-6) saturada o insaturada, lineal o ramificada", se refiere a cadenas bivalentes de alquileno, alquenileno y alquinileno que son lineales o ramificadas como se define en el presente documento.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno donde uno o más átomos de hidrógeno de metileno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término "ciclopropilenilo" se refiere a un grupo ciclopropilo bivalente de la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0001
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de una fracción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, donde al menos un anillo en el sistema es aromático y donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo arilo". En determinadas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que incluye, pero sin limitarse a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden tener uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en el presente documento, un grupo donde un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de una fracción más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos en el anillo; que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterociclilos, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a una fracción heterocíclica monocíclica de 5 a 7 miembros o bicíclica de 7 a 10 miembros que está saturada o parcialmente insaturada, y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dih¡dro-2H-p¡rrol¡lo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo sustituido en N).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo se puede sustituir opcionalmente. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "fracción heterocíclica" y "radical heterocíclico" se usan indistintamente en el presente documento y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo está fusionado con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en el presente documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una fracción de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de instauración, pero no pretende incluir fracciones arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener fracciones "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la fracción designada se reemplazan con un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)cmR°, -O-(CH2)0-4C(O)Or °; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH0)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)ON(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)ON(R°)2, donde cada R° puede estar sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, sin perjuicio de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con su átomo o átomos intermedios, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo monocíclico o bicíclico de 3 - 12 miembros que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden sustituirse como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R^ , -(haloR^), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2O R -(CH2)0-2CH(OR-)2; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R-, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR-, -(CH2)0-2SR-, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR-, -(CH2)0-2NR-2, -NO2, -SiRVj, -OSiRVj, -C(O)SR-, -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)C(O)OR^, o -SSR^ donde cada R^ no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2»2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -(OCR*2)2-3O-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR^, -Nr 2^, o NO2, donde cada R^ no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf , -NRf2, -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, - C(O)CH2C(O)Rt, -S(O^Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NR^, o -N(Rt)S(O)2Rf ; donde cada Rf es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos ocurrencias independientes de Rf , tomadas junto con su átomo o átomos intermedios forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros, no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R^ , -(haloR*), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)o R^ , -NH2, -NHR^, -NR^, o NO2, donde cada R^ no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen todas las formas isoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace Z y E y los isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C- o 14C está dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. En ciertas realizaciones, una fracción armada, R1, de un compuesto proporcionado comprende uno o más átomos de deuterio.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibidor" se define como un compuesto que se une y/o inhibe la PHGDH con afinidad medible. En ciertas realizaciones, un inhibidor tiene una IC50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 100 μM, menos de aproximadamente 50 μM, menos de aproximadamente 1 μM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
Los términos "afinidad medible" e "inhibición medible", tal como se usan en el presente documento, significan un cambio medible en la actividad de PHGDH entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, y PHGDH, y una muestra equivalente que comprende PHGDH, en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
3. Descripción de ejemplos de realizaciones:
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es como se define en las reivindicaciones. El compuesto de fórmula I no es compuesto I-39 o I-41.
Como se define en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, R1 es hidrógeno o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
R2 es F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -CH3,
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones, R2 es F o Cl. En algunas realizaciones, R2 es -OCH3. En algunas realizaciones, R2 es -CH3. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, R3 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 se toman opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R3 es halógeno. En algunas realizaciones, R3 es -OR. En algunas realizaciones, R3 es -CN. En algunas realizaciones, R3 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos. En algunas realizaciones, R3 es -L-R'. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R3 es F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -CH3,
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En algunas realizaciones, R3 es F o Cl. En algunas realizaciones, R3 es -OCH3. En algunas realizaciones, R3 es -CH3. En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, o -L-R'.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es halógeno. En algunas realizaciones, R4 es -OR5. En algunas realizaciones, R4 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos. En algunas realizaciones, R4 es -L-R'.
En algunas realizaciones, R4 es F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -CH3,
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En algunas realizaciones, R4 es F o Cl. En algunas realizaciones, R4 es -OCH3. En algunas realizaciones, R4 es -CH3.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se definió anteriormente y se describe en el presente documento, cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R es hidrógeno. En algunas realizaciones, R es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3­ 8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R es un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, cada L es independientemente una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-6 donde 1-4 unidades de metileno de la cadena se reemplazan independiente y opcionalmente con -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, - C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N( R)C(O)N(R)-, -S-, -SO- o -SO2-.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-6 donde 1-4 unidades de metileno de la cadena se reemplazan independientemente con -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -C(O)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -C(O)O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -C(O)O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -OC(O)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -OC(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -(R)NC(O)O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno se reemplazan con -C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -(R)NC(O)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -N(R)C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -S-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan con -SO-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno se reemplazan con -SO2-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan independientemente con -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O )N(R)-, -S-, -SO- o -SO2-, donde cada R es independientemente hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-6 donde 1,2 o 3 unidades de metileno de la cadena se reemplazan independientemente con -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, o - N(R)C(O)N(R)-, donde R es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-6 donde 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se reemplazan independientemente con -O-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)- , o -N(R)-, donde cada R es independientemente hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, L es -O-. En algunas realizaciones, L es -O-CH2-. En algunas realizaciones, L es -O-CH2-C(O)NH-.
En algunas realizaciones, L se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R' es hidrógeno. En algunas realizaciones, R' es alifático C1-6 En algunas realizaciones, R' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R' es
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. En algunas realizaciones, R' es
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. En algunas realizaciones, R' es
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En algunas realizaciones, R' se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones y se describe en el presente documento, R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 es -(CH2)n-fenilo. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones, y se describe en el presente documento, R6 es hidrógeno o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se define en las reivindicaciones, y se describe en el presente documento, R7 es hidrógeno, -CO2R, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, o un anillo bivalente de 3-7 miembros.
En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R7 es -CO2r. En algunas realizaciones, R7 es alifático C1-6. En algunas realizaciones, R7 es un anillo bivalente de 3-7 miembros.
En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o - CO2H.
En algunas realizaciones R7 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
L1 se define como se establece en las reivindicaciones.
En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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. En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 es
v n-oru
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En algunas realizaciones, L1 es
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En algunas realizaciones, L1 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, o
II-g:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, definió anteriormente y se describe en realizaciones en el presente documento.
Los ejemplos de compuestos de la invención y los compuestos comparativos se exponen en Tabla 1, a continuación.
Tabla 1. Ejemplos de compuestos
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Los compuestos I-39, I-41, I-51, I-52 e I-53 de la Tabla 1 deben considerarse como ejemplos comparativos.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención representado en la Tabla 1 anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma mensurable la PHGDH, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma mensurable la PHGDH, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente.
El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de la PHGDH, o un mutante de la misma.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante atomizador para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente, también se agregan agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluidas enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos tópicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Dichas formulaciones pueden administrarse con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que se pueda administrar una dosis de inhibidor de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de PHGDH o un mutante del mismo.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de PHGDH, o un mutante de la misma, puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de PHGDH, o un mutante de la misma. Los ensayos alternos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a PHGDH. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de PHGDH, o un mutante de la misma, se exponen en los Ejemplos a continuación.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas hayan desaparecido, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de PHGDH y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de PHGDH. Por lo tanto, también se describe en el presente documento un método para tratar un trastorno mediado por PHGDH que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, los términos trastornos, enfermedades y/o afecciones "mediados por PHGDH" como se usan en el presente documento significan cualquier enfermedad u otra afección perjudicial donde se sabe que la PHGDH, o un mutante de la misma, desempeña un papel. Por consiguiente, otra realización de la presente invención se refiere al tratamiento o disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que la PHGDH, o un mutante de la misma, desempeña un papel.
También se describe en el presente documento un método para tratar uno o más trastornos, enfermedades y/o afecciones en los que el trastorno, la enfermedad o la afección incluyen, pero no se limitan a, un trastorno de proliferación celular.
Trastornos proliferativos celulares
La presente invención y divulgación presenta métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de trastornos proliferativos celulares (p. ej., cáncer) y el tratamiento de estos trastornos al dirigirse a la PHGDH de la vía biosintética de la serina. Los trastornos proliferativos celulares descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer, obesidad y enfermedades dependientes de la proliferación. Dichos trastornos pueden diagnosticarse utilizando métodos conocidos en la técnica.
Cáncer
El cáncer incluye, en una realización, sin limitación, leucemias (p. ej., leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linterna (p. ej., enfermedad de Hodgkin o enfermedad no Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, enfermedad de cadenas pesadas y tumores sólidos como sarcomas y carcinomas (p. ej., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular , carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma). En algunas realizaciones, el cáncer es melanoma o cáncer de mama.
Los cánceres incluyen, en otra realización, sin limitación, mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de testículo, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
También se describe en el presente documento un método para tratar un tumor en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente cualquiera de los compuestos, sales o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el tumor comprende cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de melanoma. En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de mama. En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
En algunas realizaciones, el tumor se trata deteniendo el crecimiento adicional del tumor. En algunas realizaciones, el tumor se trata reduciendo el tamaño (p. ej., volumen o masa) del tumor en al menos un 5 %, 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 90 % o 99 % en relación con el tamaño del tumor antes del tratamiento. En algunas realizaciones, los tumores se tratan reduciendo la cantidad de tumores en el paciente en al menos un 5 %, 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 90 % o 99 % en relación con la cantidad de tumores antes del tratamiento.
Otras enfermedades proliferativas
Otras enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, obesidad, hiperplasia prostática benigna, psoriasis, queratinización anormal, trastornos linfoproliferativos (por ejemplo, un trastorno donde hay una proliferación anormal de células del sistema linfático), artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, restenosis y retinopatía diabética. Las enfermedades proliferativas incluyen las descritas en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,639,600 y 7,087,648.
Trastornos y enfermedades inflamatorias
Recientemente se informó que la expresión del gen de PHGDH, dictada por la señalización de IL-2R, es un evento crucial para la síntesis de ADN durante la fase S de las células T activadas. Jun do Y et al., Cell Immunol. 2014 febrero; 287(2): 78-85. Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, la reducción del daño tisular, la inflamación de las vías respiratorias, la hiperreactividad bronquial, la remodelación o la progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se aplica la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. También debe entenderse que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, p. ej., de menos de 4 o 5 años de edad, que presenten síntomas de sibilancias y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés con sibilancias", una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica y ahora a menudo identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades heteroinmunes. Ejemplos de tales enfermedades heteroinmunes incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergias (por ejemplo, alergias a pólenes de plantas, látex, medicamentos, alimentos, venenos de insectos, pelo de animales, caspa de animales, ácaros del polvo, o cáliz de cucaracha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se pondrá de manifiesto por la reducción de la frecuencia o gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, ataque agudo de asma o broncoconstrictor, mejora de la función pulmonar o mejora de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Puede evidenciarse además por la necesidad reducida de otra terapia sintomática, tal como terapia para o destinada a restringir o abortar un ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo, antiinflamatorio o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente en particular en sujetos propensos a "inmersión matutina". La "inmersión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, p. ej., entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir, a una hora normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia sintomática para el asma administrada previamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para otras enfermedades y afecciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención e incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria aguda/del adulto (ARDs ), pulmonar obstructiva crónica, vías respiratorias o enfermedad pulmonar (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con medicamentos, en particular otra terapia con medicamentos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, pero sin limitación, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupus, crónica o ftinoidea. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen la neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada de obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ej., que involucra infiltración eosinofílica mórbida de tejido pulmonar), incluida la hipereosinofilia, ya que afecta a las vías respiratorias y/o los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos como consecuencia o concomitantes del síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular, metazoos) (incluida la eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluido el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por una reacción al fármaco.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angeítis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis ampollosa adquirida, acné vulgar y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones, tales como enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y afecciones oculares, tales como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral, enfermedades que afectan a la nariz, incluida la rinitis alérgica, y enfermedades inflamatorias en las que están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen un componente o etiología autoinmune, incluidos trastornos hematológicos autoinmunes (p. ej., anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune (p. ej., colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, periodontitis, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad hepática alcohólica, esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil sistémica, síndrome periódico asociado a criopirina, nefritis, vasculitis, diverticulitis, cistitis intersticial, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluido el síndrome nefrótico idiopático o la nefropatía por cambios terminales), enfermedad granulomatosa crónica, endometriosis, leptospirosis, enfermedad renal, glaucoma, enfermedad de la retina, envejecimiento, dolor de cabeza, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, atrofia muscular, trastornos catabólicos, obesidad, retraso del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, mesotelioma, displasia ecodermal anhidrótica, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmentaria, enfermedad de Paget, pancreatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, asma (alérgica y no alérgica, leve, moderada, grave, bronquítica e inducida por el ejercicio), lesión pulmonar aguda, síndrome de distrés respiratorio agudo, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxia, sinusitis nasal, alergia ocular, enfermedades inducidas por sílice, EPOC (reducción del daño, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad), enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, polineuropatía, cataratas, inflamación muscular junto con esclerosis sistémica, miositis por cuerpos de inclusión, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Addison, liquen plano, diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo crónico del injerto, colitis, conjuntivitis, enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía por inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis , pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, colitis ulcerosa, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que se puede tratar de acuerdo con los métodos de esta invención es una enfermedad de la piel. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona entre dermatitis de contacto, dermatitis atómica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angeítis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampolloso, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis bullosa adquirida, y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que se puede tratar de acuerdo con los métodos de esta invención se selecciona entre gota aguda y crónica, artritis gotosa crónica, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA), síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS), y artrosis.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que se puede tratar de acuerdo con los métodos de esta invención es una enfermedad mediada por TH17. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por TH17 se selecciona entre lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa).
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que se puede tratar de acuerdo con los métodos de esta invención se selecciona del síndrome de Sjogren, trastornos alérgicos, osteoartritis, afecciones oculares tales como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral, y enfermedades que afectan la nariz tal como la rinitis alérgica.
Enfermedad metabólica
También se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, la enfermedad metabólica se selecciona entre diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólico u obesidad.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método descrito en el presente documento, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer, un trastorno autoinmune, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno neurodegenerativo o neurológico, esquizofrenia, un trastorno relacionado con los huesos, enfermedad hepática o un trastorno cardíaco. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, bencil alcohol, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el o los principios activos únicamente, o preferiblemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el o los principios activos únicamente, o preferiblemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón que se requiera. La formulación oftálmica, las gotas para los αdos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
También se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de PHGDH en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
También se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de PHGDH, o un mutante del mismo, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. También se describe en el presente documento un método para inhibir irreversiblemente la actividad de PHGDH, o un mutante de la misma, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
El término "muestra biológica", como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
También se describe en el presente documento un método para inhibir la PHGDH en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
También se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de PHGDH, o un mutante de la misma, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. También se describe en el presente documento un método para inhibir irreversiblemente la actividad de PHGDH, o un mutante de la misma, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. También se describe en el presente documento un método para tratar un trastorno mediado por PHGDH, o un mutante del mismo, en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos trastornos se describen en detalle en el presente documento.
Dependiendo de la afección o enfermedad particular a tratar, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar esa afección también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad o afección particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando".
Un compuesto de la presente invención también se puede usar ventajosamente en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Dichos compuestos antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de la topoisomerasa I; inhibidores de la topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos dirigidos a/que disminuyen la actividad de una proteína o lípido quinasa y otros compuestos antiangiogénicos; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lipídica; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de metionina aminopeptidasa; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de la telomerasa; inhibidores de proteasomas; compuestos usados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90 tales como 17-AAG (17alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®); inhibidores de la proteína del huso de la cinesina, tal como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina. El término "inhibidor de la aromatasa", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, por ejemplo, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero sin limitarse a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se comercializa bajo el nombre comercial AromasinMC Formestano se comercializa bajo el nombre comercial LentaronMC Fadrozol se comercializa bajo el nombre comercial AfemaMC El anastrozol se comercializa bajo el nombre comercial ArimidexMC Letrozol se comercializa con los nombres comerciales FemaraMC o FemarMC La aminoglutetimida se comercializa bajo el nombre comercial OrimetenMC Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores hormonales positivos, tales como tumores de mama.
El término "antiestrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero sin limitarse a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se comercializa bajo el nombre comercial de NolvadexMC El clorhidrato de raloxifeno se comercializa bajo el nombre comercial EvistaMC Fulvestrant se puede administrar bajo el nombre comercial FaslodexMC Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores de estrógeno positivos, tales como tumores de mama.
El término "antiandrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero sin limitarse a, bicalutamida (CasodexMC). El término "agonista de gonadorelina" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se puede administrar bajo el nombre comercial ZoladexMC.
El término "inhibidor de la topoisomerasa I" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148. El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada CamptosarMC. El topotecano se comercializa bajo el nombre comercial HycamptinMC
El término "inhibidor de la topoisomerasa II", como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitarse a, las antraciclinas tales como la doxorrubicina (incluida la formulación liposomal, tal como CaelyxMC), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se comercializa bajo el nombre comercial EtopophosMC. El tenipósido se comercializa bajo el nombre comercial VM 26-Bristol. La doxorrubicina se comercializa bajo el nombre comercial AcriblastinMC o AdriamycinMC. La epirubicina se comercializa bajo el nombre comercial de FarmorubicinMC. La idarrubicina se comercializa, bajo el nombre comercial ZavedosMC. La mitoxantrona se comercializa bajo el nombre comercial de Novantron.
El término "agente activo de microtúbulos" se refiere a compuestos estabilizadores de microtúbulos, desestabilizadores de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de microtubulina que incluyen, pero no se limitan a, taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina o sulfato de vinblastina, vincristina o sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermólidos; colchicina y epotilonas y derivados de los mismos. Paclitaxel se comercializa bajo el nombre comercial TaxolMC Docetaxel se comercializa bajo el nombre comercial Taxotere™. El sulfato de vinblastina se comercializa bajo el nombre comercial Vinblastin R.PMC El sulfato de vincristina se comercializa bajo el nombre comercial FarmistinMC.
El término "agente alquilante" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se comercializa bajo el nombre comercial CyclostinMC La ifosfamida se comercializa bajo el nombre comercial HoloxanMC.
El término "inhibidores de histona desacetilasa" o "inhibidores de HDAC" se refiere a compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye, pero sin limitarse a, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA).
El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero sin limitarse a, 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos que desmetilan el ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico tal como pemetrexed. La capecitabina se comercializa bajo el nombre comercial XelodaMC. La gemcitabina se comercializa bajo el nombre comercial GemzarMC.
El término "compuesto de platino" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, carboplatino, cisplatino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial CarboplatMC El oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial EloxatinMC
El término "compuestos dirigidos a/QUE disminuyen la actividad de una proteína o lípido quinasa; o una actividad de proteína o lípido fosfatasa; u otros compuestos antiangiogénicos" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, proteína tirosina quinasa y/o serina y/o inhibidores de treonina quinasa o inhibidores de lípido quinasa, tales como a) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de p Dg F, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, tal como imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-IR), tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad quinasa del receptor de IGF - 1, o anticuerpos que se dirijan al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasas del receptor de Trk, o inhibidores de la efrina B4; e) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasa del receptor de Axl; f) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor tirosina quinasa de Ret; g) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor tirosina quinasa de Kit/SCFR, tal como imatinib; h) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina quinasas del receptor de C-kit, que son parte de la familia PDGFR, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasas del receptor de c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor de c-Kit, como imatinib; i) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (p. ej., BCR-Abl quinasa) y mutantes, tales como compuestos cuyo objetivo es disminuir o inhibir la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, tal como imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de Parke Davis; o dasatinib (BMS-354825); j) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la proteína quinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PκΒ/Akt, familia Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK y TEC, y/o miembros de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK) que incluyen derivados de estaurosporina, tales como midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; IR 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina; FTI; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína-tirosina quinasa, tales como los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína-tirosina quinasa incluyen el mesilato de imatinib (GleevecMC) o tirfostina tal como Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; tirfostina B44; enantiómero de tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (éster de adamantilo del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino-benzoico}; NSC 680410, adafostina); l) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de receptores de tirosina quinasas (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de tirosina quinasa receptora de EGF, tal como el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (HerceptinMC), cetuximab (ErbituxMC), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EκΒ-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3 y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; m) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de c-Met, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad quinasa del receptor de c-Met, o anticuerpos que se dirigen el dominio extracelular de c-Met o se unen a HGF, n) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad quinasa de uno o más miembros de la familia JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 y/o pan-JAK), incluyendo, pero sin limitarse a PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib y ruxolitinib; o) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad quinasa de la quinasa PI3 (PI3K), incluyendo, pero no sin limitarse a, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib; y; q) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben los efectos de señalización de la proteína de erizo (Hh) o las vías del receptor suavizado (SMO), incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopamina, vismodegib, itraconazol, erismodegib e IPI-926 (saridegib).
El término "inhibidor de PI3K", como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitarse a, compuestos que tienen actividad inhibidora frente a una o más enzimas de la familia de las fosfatidilinositol-3-quinasa, incluidos, pero sin limitarse a, PI3Ka, PI3Ky, PI3K8, PI3Kp, PI3K-C2a, PI3K-C2p, PI3K-C2y, Vps34, p110-a, p110-p, p110-Y, p110-5, p85-a, p85-p, p55-Y, p150, p101 y p87. Los ejemplos de inhibidores de PI3K útiles en esta invención incluyen, pero no se limitan a, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib.
El término "inhibidor de Bcl-2" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, compuestos que tienen actividad inhibidora contra la proteína del linterna 2 de células B (Bcl-2), incluyendo, pero sin limitarse a, a BT-199, ABT-731, ABT-737, apogosipol, inhibidores de pan-Bcl-2 de Ascenta, curcumina (y sus análogos), inhibidores duales de Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (y sus análogos; véase le documento WO2008118802), navitoclax (y sus análogos, véase el documento US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoclax (y sus análogos, véase el documento WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compuestos de la serie TW (Universidad de Michigan) y venetoclax. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un agente terapéutico de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un peptidomimético.
El término "inhibidor de BTK", como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitarse a, compuestos que tienen actividad inhibidora frente a la tirosina quinasa de Bruton (BTK), incluyendo, pero sin limitarse a, AVL-292 e ibrutinib.
El término "inhibidor de SYK", como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitarse a, compuestos que tienen actividad inhibidora contra la tirosina quinasa del bazo (SYK), incluyendo, pero sin limitarse a, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 y fostamatinib.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de BTK, y las condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2008039218 y WO2011090760.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de SYK, y las condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2003063794, WO2005007623, y WO2006078846.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de PI3K, y las condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, y WO2007044729.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de JAK, y las condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, y WO2007070514.
Otros compuestos antiangiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionados con la inhibición de proteína o lípido quinasa, por ejemplo, talidomida (ThalomidMC) y TNP-470.
Los ejemplos de inhibidores del proteasoma útiles para usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770 y MLN9708.
Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, tal como el ácido okadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen procesos de diferenciación celular incluyen, pero no se limitan a, ácido retinoico, a-, y­ o 8-tocoferol o a-, y- o 8-tocotrienol.
El término inhibidor de la ciclooxigenasa como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, inhibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib (CelebrexMC), rofecoxib (VioxxMC), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib.
El término "bifosfonatos" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. El ácido etridónico se comercializa bajo el nombre comercial DidronelMC. El ácido clodrónico se comercializa bajo el nombre comercial BonefosMC. El ácido tiludrónico se comercializa bajo el nombre comercial SkelidMC. El ácido pamidrónico se comercializa bajo el nombre comercial ArediaMC. El ácido alendrónico se comercializa bajo el nombre comercial FosamaxMC El ácido ibandrónico se comercializa bajo el nombre comercial BondranatMC El ácido risedrónico se comercializa bajo el nombre comercial ActonelMC. El ácido zoledrónico se comercializa bajo el nombre comercial ZometaMC El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMC), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero sin limitarse a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se usa en el presente documento, se refiere a una linfocina o interferones.
El término "inhibidor de isotermas oncogénicas de Ras", tal como H-Ras, K-Ras o N-Ras, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un "inhibidor de farnesil transferasa" tal como L-744832, DK8G557 o R115777 (ZarnestraMC). El término "inhibidor de la telomerasa", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, tal como la telomestatina.
El término "inhibidor de la metionina aminopeptidasa", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa incluyen, pero no se limitan a, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor del proteasoma", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, pero sin limitarse a, Bortezomib (VelcadeMC) y MLN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de "MMP") como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible por vía oral marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos usados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas" tal como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, inhibidores de la tirosina quinasa de tipo FMS, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina quinasa de tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1-p-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfano; e inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la quinasa del linfoma anaplásico.
[Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia del receptor quinasa Flt-3R, como PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitarse a, compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATpasa intrínseca de HSP90; la degradación, direccionamiento, disminución o inhibición de las proteínas cliente HSP90 a través de la vía del proteosoma de ubiquitina. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; inhibidores de radicicol y HDAC.
El término "anticuerpos antiproliferativos" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitarse a, trastuzumab (HerceptinMC), trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (AvastinMC), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4. Por anticuerpos se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con terapias estándar contra la leucemia, especialmente en combinación con terapias usadas para el tratamiento de la AML. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la farnesil transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de la LMA, tales como daunorrubicina, adriamicina, ara-c, VP-16, tenipósido, mitoxantrona, idarrubicina, carboplatino y PKC412.
Otros compuestos antileucémicos incluyen, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado 2'-alfahidroxi ribosa (arabinósido) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) tales como butirato de sodio y ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histona desacetilasas. Los inhibidores específicos de HDAC incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), tricostatina A y compuestos divulgados en el documento US 6,552,065 incluyendo, pero sin limitarse a, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente la sal de lactato. Los antagonistas de los receptores de somatostatina, como se usan en el presente documento, se refieren a compuestos que se dirigen, tratan o inhiben el receptor de somatostatina, tal como octreótido y SOM230. Los enfoques que dañan las células tumorales se refieren a enfoques tales como la radiación ionizante. El término "radiación ionizante" mencionado anteriormente y en lo sucesivo significa radiación ionizante que se produce como rayos electromagnéticos (tales como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero sin limitarse a, radioterapia, y es conocida en la técnica.
Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a edición, vol. 1, págs. 248-275 (1993).
También se incluyen aglutinantes de EDG e inhibidores de la ribonucleótido reductasa. El término "aglutinantes de EDG", como se usa en el presente documento, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de linfocitos, tales como FTY720. El término "inhibidores de la ribonucleótido reductasa" se refiere a análogos de nucleósidos de pirimidina o purina que incluyen, pero no se limitan a, fludarabina y/o citosina arabinósido (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa son especialmente derivados de hidroxiurea o 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF tales como 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; AngiostatinMC; EndostatinMC; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos anti-receptor de VEGF, tales como rhuMAb y RHUFab, aptámero de VEGF tal como Macugon; Inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (AvastinMC).
La terapia fotodinámica como se usa en el presente documento se refiere a la terapia que usa ciertas sustancias químicas conocidas como compuestos fotosensibilizadores para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como VisudyneMC y porfímero de sodio.
Los esteroides angiostáticos como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos como la fluocinolona y la dexametasona.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; ARNhp o ARNip; o compuestos misceláneos o compuestos con otro mecanismo de acción o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Un compuesto de la presente invención también puede usarse en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o radiación. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado se usa como radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que muestran poca sensibilidad a la radioterapia.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos escalonados o administrados independientemente uno de otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos. Un compuesto de la presente invención puede además administrarse especialmente para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente tras la regresión del tumor, o incluso la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una sola forma de dosificación, mezclados con un compuesto de esta invención en una sola composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo entre sí, normalmente dentro de las cinco horas entre sí.
Como se usa en el presente documento, el término "combinación", "combinada" y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico de forma simultánea o secuencial en formas de dosificación unitaria separadas o juntas en una forma de dosificación unitaria única. En consecuencia, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de un agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describió anteriormente) que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará según el huésped tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deben formularse de manera que se pueda administrar una dosis de entre 0.01 -100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utilice únicamente ese agente terapéutico. En dichas composiciones se puede administrar una dosis de entre 0.01 - 1000 μg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será superior a la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas en la presente invención oscilará entre aproximadamente el 50 % y el 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o sus composiciones farmacéuticas, también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, cánulas intraluminales y catéteres. Las cánulas intraluminales vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared del vaso después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan cánulas intraluminales u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de quinasa. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención.
Ejemplificación
Como se representa en los Ejemplos a continuación, en ciertos ejemplos de realizaciones, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Métodos generales para proporcionar los presentes compuestos
Los compuestos de esta invención pueden prepararse o aislarse en general mediante métodos sintéticos y/o semisintéticos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos y mediante métodos descritos en detalle en los Ejemplos del presente documento.
En los esquemas a continuación, donde se representa un grupo protector ("PG"), un grupo saliente ("LG") o una condición de transformación particular, un experto en la técnica apreciará que otros grupos protectores, grupos salientes y condiciones de transformación también son adecuados y están contemplados. Tales grupos y transformaciones se describen en detalle en March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith y J. March, 5a Edición, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2a Edición, John Wiley & Sons, 1999, y Protecting Groups in Organic Synthesis, T W. Greene y P G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Como se usa en el presente documento, la frase "grupo saliente" (LG) incluye, pero sin limitarse a, halógenos (p. ej., fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro), sulfonatos (p. ej., mesilato, tosilato, bencenosulfonato, brosilato, nosilato, triflato), diazonio , y similares.
Como se usa en el presente documento, la frase "grupo protector de oxígeno" incluye, por ejemplo, grupos protectores de carbonilo, grupos protectores de hidroxilo, etc. Los grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T W. Greene y P G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999, y Philip Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a, ésteres, éteres de alilo, éteres, éteres de sililo, éteres de alquilo, éteres de arilalquilo y éteres de alcoxialquilo. Los ejemplos de tales ésteres incluyen formiatos, acetatos, carbonatos y sulfonatos. Los ejemplos específicos incluyen formiato, formiato de benzoilo, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetilo), crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, pbenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, carbonatos tales como metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo y p-nitrobencilo. Los ejemplos de tales éteres de sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo y otros éteres de trialquilsililo. Los éteres de alquilo incluyen éteres de metilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, tritilo, t-butilo, alilo y aliloxicarbonilo o sus derivados. Los éteres de alcoxialquilo incluyen acétales tales como éteres de metoximetilo, metiltiometilo, (2-metoxietoxi)metilo, benciloximetilo, beta-(trimetilsilil)etoximetilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de éteres de arilalquilo incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, O-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo y 2- y 4-picolilo.
Los grupos protectores de amino son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999, y Philip Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, aralquilaminas, carbamatos, imidas cíclicas, alilaminas, amidas y similares. Los ejemplos de tales grupos incluyen t-butiloxicarbonilo (BOC), etiloxicarbonilo, metiloxicarbonilo, tricloroetiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxocarbonilo (CBZ), alilo, ftalimida, bencilo (Bn), fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, fenilacetilo, trifluoroacetilo, benzoilo y similares.
Un experto en la técnica apreciará que varios grupos funcionales presentes en los compuestos de la invención tales como grupos alifáticos, alcoholes, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aldehídos, halógenos y nitrilos pueden interconvertirse mediante técnicas bien conocidas en el arte que incluyen, pero no se limitan a reducción, oxidación, esterificación, hidrólisis, oxidación parcial, reducción parcial, halogenación, deshidratación, hidratación parcial e hidratación. Véase, por ejemplo, "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. Tales interconversiones pueden requerir una o más de las técnicas antes mencionadas, y a continuación se describen ciertos métodos para sintetizar compuestos de la invención.
En un aspecto, ciertos compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de los mismos, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 1 se establece a continuación:
Esquema 1
Figure imgf000032_0001
En el Esquema 1 anterior, R' es un grupo tal como alifático C1-6, anillo alifático de 5 a 8 miembros u otra función compatible con un éster; y R1, R2, R3y R6 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I anterior y siguiente y en clases y subclases como se describe en el presente documento.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar compuestos de fórmula GS4 como se describe en el Esquema 1. Un benzaldehído opcionalmente sustituido se puede condensar con un azidoacetato en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o metóxido de sodio para producir el producto intermedio GS1. Calentar GS1 en un disolvente como tolueno (por ejemplo, a reflujo) proporciona el éster de indol-2-carboxilato. En algunas realizaciones, el nitrógeno de indol se alquila usando un haluro de alquilo apropiado tal como yoduro de metilo o etilo y una base adecuada tal como, pero sin limitarse a, hidruro de sodio, potasio tert-butóxido de potasio, o carbonato de potasio en un disolvente adecuado para proporcionar GS3. En algunas realizaciones, el éster de GS3 se hidroliza utilizando una base tal como LiOH, KOH o NaOH en un disolvente tal como una mezcla de agua y THF para proporcionar un producto intermedio utilizado en la síntesis de compuestos de la invención de estructura general GS4.
Alternativamente, en algunas realizaciones, GS3 puede tratarse con reactivos apropiados tales como POCb y DMF para producir GS3'. En algunas realizaciones, el aldehído en GS3' luego se reduce a un grupo metilo con reactivos apropiados tales como Et3SiH y TFA para producir GS4'. Finalmente, en algunas realizaciones, la hidrólisis del éster en GS4' proporciona un producto intermedio utilizado en la síntesis de compuestos de la invención de estructura general GS5'.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de los mismos, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 2 que se establece a continuación:
Esquema 2
Figure imgf000033_0001
Los ácidos benzoicos opcionalmente sustituidos (p. ej., sustituidos con bromuro u otros haluros) se pueden convertir en el éster GS5 al reaccionar con reactivos tales como cloruro de tionilo en metanol. Calentar GS5 en una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano con hidruro de sodio conduce a GS6. La reducción con cloruro de níquel hexahidratado y borohidruro de sodio en tetrahidrofurano produce GS7. La amina se puede proteger en condiciones estándar con dicarbonato de di-tert-butilo y yodo en metanol. Luego, el alcohol de GS8 se puede transformar en indolin-diona mediante acoplamiento con isoindolin-1,3-diona (ftalimida), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y trifenilfosfina en tetrahidrofurano. Calentar GS9 con hidrato de hidracina en un disolvente apropiado como metanol o etanol conduce a la amina GS10. A continuación, el bromuro u otro haluro se puede eliminar con condiciones tales como hidrogenación con paladio/carbón vegetal en atmósfera de hidrógeno (50 psi) en metanol para producir GS11.
Alternativamente, GS9 se puede acoplar con Pd(dppf)C^CH2Cl2 y trietilamina en etanol en presencia de monóxido de carbono (50 psi) para convertir el bromuro en éster GS12. A continuación, la amina GS13 se puede formar como se describe para GS10.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o sus subfórmulas, generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema 3 que se establece a continuación:
Esquema 3
Figure imgf000034_0001
Una variedad de bromofenilcetonas en el Esquema 3 (R1 es un grupo como los divulgados en la Tabla 1R2 puede ser uno de varios grupos, incluido CF3, alquilo, cicloalquilo o nitrógeno que contiene alquilo C1-6 y cicloalquilo) se pueden tratar con un catalizador tal como Pd(dppf)Cl2 en un disolvente apropiado tal como etanol o metanol en presencia de monóxido de carbono (50 psi) con calentamiento para formar el éster GS14. El carbonilo se puede convertir luego en oxima GS15 por tratamiento con reactivos apropiados tales como clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio en etanol con calentamiento. Luego, GS15 se puede reducir en condiciones de hidrogenación estándar, tales como níquel Raney en atmósfera de hidrógeno (50 psi) en etanol para formar GS16.
Alternativamente, la bromofenilcetona se puede acoplar con (3-etoxi-3-oxo-propanoil) oxipotasio al reaccionar con alil(cloro)paladio, Xantfos y DMAP en xileno para formar GS17. Luego, el carbonilo se puede elaborar adicionalmente para producir oxima GS18 y amina GS19 a través del método descrito para GS15 y GS16, respectivamente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de los mismos, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 4 se establece a continuación:
Esquema 4
Figure imgf000035_0001
4-bromobenzonitrilo (Esquema 4) se puede tratar con un reactivo de Grignard en tetrahidrofurano seguido de borohidruro de sodio y metanol para formar la amina GS20. El bromuro se puede convertir en el éster como se describió anteriormente para GS12 y GS14.
Cuando se comienza con 2-(4-bromofenil)acetonitrilo, se puede agregar un haluro de alquilo usando hidruro de sodio como base en N,N-dimetilformamida para formar GS22. Nuevamente, el bromuro se puede convertir en el éster como se describió anteriormente para GS 12 y GS 14. La hidrólisis del nitrilo a la amida GS24 se puede lograr con la exposición a condiciones tales como peróxido de hidrógeno y carbonato de potasio en sulfóxido de dimetilo. La formación de la amina GS25 se puede lograr haciendo reaccionar la amida con PhI(CF3CO2)2 en acetonitrilo/agua.
Finalmente, con una alquilación de 4-(cianometil)benzoato opcionalmente sustituido, con un haluro de alquilo se puede efectuar usando bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) como base en un disolvente tal como tetrahidrofurano para formar el producto intermedio mono- o bis-alquilado GS26, en una sola etapa con un ligero exceso de reactivos para formar el producto intermedio monoalquilado (R3 = H), en presencia de exceso de reactivos para formar el bis-alquilado (R2 y R3 son iguales), o como dos etapas separadas para formar compuestos donde R2 y R3 son diferentes. La amida GS27 y la amina GS28 se pueden formar como se describió anteriormente para GS24 y GS25, respectivamente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de los mismos, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 5 como se establece a continuación:
Esquema 5
Figure imgf000036_0001
El correspondiente 4-bromo-1-yodobenceno sustituido o no sustituido en el Esquema 5 se puede tratar con n-butillitio seguido de (S,E)-N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulf¡namida para formar el producto intermedio GS29. Luego, el bromuro se puede acoplar en condiciones apropiadas, tal como bromo-(2-etoxi-2-oxoetil) zinc usando Pd2(dba)3 y XFos en tetrahidrofurano con calentamiento para producir GS30. La desprotección se logra en condiciones estándar usando ácido clorhídrico en dioxano o metanol para producir GS31.
Como alternativa, se puede instalar un éster en la posición del bromo de GS29 mediante tratamiento con Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 y trietilamina en etanol en presencia de gas CO (50 psi) para producir GS32. La desprotección para formar GS33 se puede lograr como se describe para GS31.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o sus subfórmulas, generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema 6 como se establece a continuación:
Esquema 6
Figure imgf000036_0002
El producto intermedio GS31 en el Esquema 6 se puede tratar con yodo y dicarbonato de di-tert-butilo en diclorometano para formar la amina protegida GS34. Hacer reaccionar GS34 con reactivos apropiados tales como 2,2-dimetoxipropano y p-ácido toluenosulfónico (TsOH) en acetona produce GS35. Luego, GS35 se puede alquilar con una variedad de haluros de alquilo con una base apropiada tal como LiHMDS en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano para producir el producto mono o bis alquilado GS36. La desprotección con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo o dioxano produce la amina GS37.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o sus subfórmulas, generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema 7 como se establece a continuación:
Esquema 7
Figure imgf000037_0001
En el Esquema 7, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7y R8 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I, o sus subfórmulas, como se describió anteriormente y a continuación. La conversión del grupo ácido en GS4 en el Esquema 7 al cloruro de ácido se puede hacer usando procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, el ácido GS4 se puede tratar con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo con una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como DCM. La reacción del producto intermedio de cloruro de ácido con una amina de elección en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina produce GS38. La hidrólisis del éster se puede lograr con hidróxido de litio en tetrahidrofurano y agua para formar el producto ácido final GS39.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o sus subfórmulas, generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema 8 como se establece a continuación:
Esquema 8
Figure imgf000037_0002
En el Esquema 7, R1, R2, R3, R4y R6 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I, o sus subfórmulas, como se describió anteriormente y a continuación. El ácido GS4 en el Esquema 8 se puede acoplar con una variedad de aminas con EDCI y HOBt en DMF para formar GS40. La hidrólisis del éster para formar GS41 puede efectuarse como se describió anteriormente para GS39.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o sus subfórmulas, generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema 9 como se establece a continuación:
Esquema 9
Figure imgf000038_0001
El ácido GS4 en el Esquema 9 se puede acoplar con una variedad de aminas para formar el producto GS42 como se describió anteriormente para GS38. La desprotección del Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano puede usarse para producir la amina GS43. A continuación, la amina se puede acoplar con cloruro de N-acetilsulfamαlo en diclorometano para formar el producto final GS44.
Abreviaturas
Ac: acetilo
AcOH: ácido acético
ACN: acetonitrilo
Ad: adamantilo
AIBN: 2,2'-azo bisisobutironitrilo
Anhid.: anhidro
Ac: acuoso
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BH3: Borano
Bn: bencilo
Boc: tert-butoxicarbonilo
BoczO: dicarbonato de di-tert-butilo
BPO: peróxido de benzoilo
nBuOH: n-butanol
cSFC: cromatografía de fluidos supercríticos quirales
COD: ciclooctadieno
d: días
DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre
dba: dibencilidenacetona
DBU: 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE: 1,2-dicloroetano
DCM: diclorometano
DEA: dietilamina
DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA o DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
EMD: 1,2-dimetoxietano
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DPPA: difenilfosforilazida
dppf: 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC o EDCI: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ee: exceso enantiomérico
ESI: ionización por electroaspersión
EA: acetato de etilo
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
FA: ácido fórmico
h: horas
HATU: Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HCl: ácido clorhídrico
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
HOAc: ácido acético
IPA: alcohol isopropílico
KHMDS: hexametildisilazida de potasio
K2CO3: Carbonato de potasio
LAH: hidruro de litio y aluminio
LDA: diisopropilamida de litio
LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio
m-CPBA: ácido metacloroperbenzoico
M: molar
MeCN: acetonitrilo
MeOH: metanol
Me2S: sulfuro de dimetilo
MeONa: metóxido de sodio
MEI: yodometano
min: minutos
mL: mililitros
mM: mmolar
mmol: mmol
MOMCl: metil clorometil éter
MsCl: cloruro de metanosulfonilo
MTBE: metil tert-butil éter
NaNO2: nitrito de sodio
Na2SO4: sulfato de sodio
NBS: N-bromosuccinimida
NCS: N-clorosuccinimida
NaOH: hidróxido de sodio
NMP: N-metilpirrolidina
RMN: Resonancia magnética nuclear
°C: grados Celsius
Pd/C: paladio sobre carbono
Pd(AcO)2: acetato de paladio
PBS: solución salina tamponada con fosfato
PE: éter de petróleo
POCl3: oxicloruro de fósforo
PPh3: trifenilfosfina
Rel: relativo
TA o ta: temperatura ambiente
sat: saturado
SEMCl: clorometil-2-trimetilsililetil éter
SFC: cromatografía de fluidos supercríticos
SOCl2: cloruro de tionilo
tBuOK: tert-butóxido de potasio
TBAB: bromuro de tetrabutilamonio
TEA: trietilamina
Tf: trifluorometanosulfonato
TfAA: anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA: ácido trifluoroacético
TIPS: triisopropilsililo
THF: tetrahidrofurano
THP: tetrahidropirano
TLC: cromatografía en capa fina
TMEDA: tetrametiletilendiamina
pTSA: ácido para-toluenosulfónico
Xantfos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. A menos que se indique lo contrario, una o más formas tautoméricas de compuestos de los ejemplos descritos a continuación pueden prepararse in situ y/o aislarse. Todas las formas tautómeras de los compuestos de los ejemplos que se describen a continuación deben considerarse divulgadas. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20 - 133 mbar). La estructura de los productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánicos conocidos por los expertos en la materia (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la materia, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Todas las reacciones se llevan a cabo bajo atmosfera de nitrógeno o argón a menos que se indique lo contrario. Las rotaciones ópticas se midieron en MeOH.
La RMN de protones (RMN de 1H) se lleva a cabo en disolvente deuterado. En ciertos compuestos divulgados en el presente documento, uno o más desplazamientos de 1H se superponen con las señales de disolvente de protio residual; estas señales no han sido reportadas en el experimento proporcionado más adelante.
Tabla de instrumentos analíticos:
Figure imgf000040_0001
Para datos de LCMS de ácidos:
LCMS se registró en un LC/MSD Agilent Serie 1200 o Shimadzu LCMS2020 equipado con ionización por electroaspersión y detector de MS de cuadrupolo [ES+ve para producir MH+] y equipado con Chromolith Flash RP-18e 25*2.0 mm, eluyendo con 0.0375 % en volumen de TFAen agua (disolvente A) y 0.01875 % en volumen de TFA en acetonitrilo (disolvente B).
Para datos de LCMS de bases:
LCMS se registró en un LC/MSD Agilent Serie 1200 o Shimadzu LCMS 2020 equipado con ionización por electroaspersión y detector de MS de cuadrupolo [ES+ve para producir MH+] y equipado con columnas Xbridge C18 de 2.1 x 50 mm empaquetadas con sílice recubierta de C18 de 5 mm o columnas Kinetex EVO C18 de 2.1 x 30 mm empaquetadas con sílice recubierta de C18 de 5 mm, eluyendo con 0.05 % en volumen de NH3 H2O en agua (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B).
Síntesis de productos intermedios
Ácido 4,5-Dicloro-1-metil-indol-2-carboxílico (producto intermedio A)
Figure imgf000041_0001
Etapa 1 -(Z)-2-azido-3-(2,3-diclorofenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (11.1 g, 205 mmol) en metanol anhidro (80 mL) se le añadió una solución mixta de 2,3-diclorobenzaldehído (12.0 g, 68.5 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (26.5 g, 205 mmol) en metanol anhidro (80 mL) a -50 °C. Después de agitar a -50 °C durante 2 horas, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 14 horas. Al finalizar, la suspensión se vertió sobre hielo y el derivado azido se recogió por filtración, se lavó con agua fría. La torta de filtración se secó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10 / 1 ) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 8.06 (dd, j = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, j = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
Etapa 2: 4,5-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una solución de (Z)-2-azido-3-(2,3-diclorofenil)prop-2-enoato de metilo (7.80 g, 28.6) en tolueno (150 mL) se agitó a 120 °C durante 16 horas. Al finalizar, se eliminó el tolueno al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 12/1 a 5/1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5= 12.52 (br. s., 1H), 7.47 -7.41 (m, 2H), 7.12 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Etapa 3: 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4,5-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de metilo (4.50 g, 18.4 mmol) en W,N-dimetilformamida (40 mL) se le añadió carbonato de potasio (6.37 g, 46.1 mmol) y yodometano (10.4 g, 73.7 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/1 a 3/1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 7.69 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxílico
A una solución de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (4.10 g, 15.8 mmol) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (40 mL) y agua (10 mL) se le añadió hidróxido de litio (1.14 g , 47.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta pH = 3. Durante lo cual, se formó un precipitado fino y se filtró y la torta del filtro se lavó con agua, se secó al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSOC) 5 = 13.35 (br. s., 1H), 7.61 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-cloroacetamida (producto intermedio B)
i-^
Figure imgf000041_0002
Etapa 1- 2-((Tert-butildimetilsilil)oxi)etanamina
A una solución de 2-aminoetanol (5.00 g, 81.8 mmol) y trietilamina (16.5 g, 163 mmol) en diclorometano (80 mL) se le añadió TBSCl (12.3 g, 81.8 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta ta lentamente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 3.60 (t, j = 5,6 Hz, 2H), 2.68 (t, j = 5.6 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6 H).
Etapa 2- N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-cloroacetamida
A una solución de 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etanamina (12.0 g, 59.5 mmol) y trietilamina (12.0 g, 119 mmol) en diclorometano (300 mL) se le añadió cloruro de 2-cloroacetilo (6.72 g, 59.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/1 a 3:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7.02 (br. s., 1H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (t, j = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (q, j = 5.2 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6 H).
5-cloro-6-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (producto intermedio C) y ácido 6-(2-((2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil) amino)-2-oxoetoxi)-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio D)
Figure imgf000042_0001
Etapa 1- 2-azido-3-(3-cloro-4-metoxifenil)acrilato de etilo
Se añadió etóxido de sodio (2.02 g, 87.9 mmol) a etanol (50 mL) a 0 °C. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota a -40 °C 3-cloro-4-metoxibenzaldehído (5.00 g, 29.3 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (11.9 g, 87.9 mmol, 12.9 mL) en etanol (50 mL). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se ajustó a pH=7 con solución diluida de ácido clorhídrico (1 N) a 0 °C y luego se eliminó el etanol a presión reducida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10/1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 5 = 7.96 (d, j = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, j = 8.8 , 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.37 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.40 (t, j = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2- 5-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se calentó (E,Z)-2-azido-3-(3-cloro-4-metoxifenil)acrilato de etilo (4.87 g, 17.3 mmol) en tolueno (80 mL) a 110 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10 /1 a 1 / 1 ) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11.87 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.06 (d, j = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.31 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.32 (t, j = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 3- 5-cloro-6-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (3.10 g, 12.2 mmol) en diclorometano (60 mL) se le añadió tribromuro de boro (9.18 g, 36.6 mmol, 3.53 mL) en diclorometano (10 mL) a 0 ta durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de etanol (20 mL) a 0 °C y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y se lavó con agua (30 mL). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 1/1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 11.59 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.05 -6.95 (m, 2H), 4.30 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, j = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 4- 6-[2-[2-[tert-butil(dimetil)silil]oxietilamino1-2-oxo-etoxi]-5-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5-cloro-6-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (370 mg, 1.54 mmol), N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-cloroacetamida (428 mg, 1.70 mmol), carbonato de potasio (213 mg, 1.54 mmol) y yoduro de sodio (11.5 mg, 77.2 μmol) en W,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 1:1) para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (300 MHz, CDCh) 5 = 9.49 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.11 (d, j = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, j = 5.0 Hz, 2H), 3.51 (q, j = 5.6 Hz, 2H), 1.40 (t, j = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6 H).
Etapa 5- Ácido 6-(2-((2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-2-oxoetoxi)-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico)
Una mezcla de 6-(2-((2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-2-oxoetoxi)-5-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1.30 g, 1.57 mmol) e hidróxido de litio (300 mg, 12.5 mmol) en agua (1 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH=6-7 con ácido cítrico (0.1 mol/L) a 0 °C y luego se diluyó con agua (100 mL). Se filtró un sólido amarillo y se lavó con agua. La torta filtrada se disolvió en diclorometano/metanol = 5/1 (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11.40 (br. s., 1H), 7.75 (t, j = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.63 (t, j = 6,0 Hz, 2H), 3.29 (q, j = 5.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
Ácido 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxílico (producto intermedio E)
Figure imgf000043_0001
Etapa 1 - 2,3-Dicloro-4-metoxi-benzaldehído
A una solución de 1,2-dicloro-3-metoxi-benceno (5.00 g, 28.2 mmol) en diclorometano (30 mL) se le añadió TiCh (9.11 g, 48.0 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se le añadió gota a gota a la solución dicloro(metoxi)metano (3.25 g, 28.2 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, y la solución se agitó a ta durante 5 horas. El residuo se vertió en agua (200 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 10.36 (s, 1H), 7.89 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
Etapa 2 -(Z)-2-azido-3-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (7.90 g, 146 mmol) en metanol (300 mL) se le añadió 2,3-dicloro-4-metoxibenzaldehído (10.0 g, 48.8 mmol) en varias porciones a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno, luego se le añadió gota a gota a la solución 2-azidoacetato de etilo (18.9 g, 146.3 mmol) a -ta bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (3 x 500 mL), se secó sobre metóxido de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 1:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 8.19 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, j = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, j = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
Etapa 3: 4,5-dicloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Se añadió (Z)-2-azido-3-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo (500 mg, 1.66 mmol) a xileno (100 mL) en una porción a 15 °C, la solución se agitó a 120 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1, 50 mL) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 12.31 (br. s., 1H), 7.07 (d, j = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Etapa 4 - 4,5-Dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato
A una solución de 4,5-dicloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (220 mg, 803 ^mol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se le añadió carbonato de potasio (333 mg, 2.41 mmol) y yoduro de metilo (342 mg, 2.41 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. A continuación, la mezcla se vertió en agua (10 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 = 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Etapa 5 - Ácido 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxílico
A una solución de 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (200 mg, 694 ^mol) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL) se le añadió hidróxido de litio (49.8 mg, 2.08 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se ajustó a pH=3 con ácido clorhídrico 3N (3 mL) que produjo un precipitado. El sólido se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 12.90 (br. s., 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
6-[2-[2-[tert-butil(dimetil)silil1oxietilamino1-2-oxo-etoxi1-4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio F)
Figure imgf000044_0001
Etapa 1- 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (1.60 g, 5.55 mmol, sintetizado a través de las etapas 1-4 del producto intermedio E) en diclorometano (20 mL) se le añadió tribromuro den boro (2.78 g, 11.1 mmol, 1.07 mL) a 0 °C y luego la mezcla se agitó a ta durante 16 horas. Al finalizar, se le añadió diclorometano (20 mL) a la mezcla y luego se vertió en agua (30 mL). Luego, la mezcla se filtró, el filtrado se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y la fase orgánica combinada se combinó con la torta del filtro y se concentró para producir ácido 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxílico (2.00 g) como un sólido gris. A una solución de ácido 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxílico (1.44 g, 5.54 mmol) en metanol (20 mL) se le añadió cloruro de tionilo (725 mg, 6.09 mmol) a ta de 20 °C, y luego la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. Al finalizar, se le añadió metanol (10 mL) y luego se filtró la mezcla. La torta del filtro se secó para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 = 10.71 (br. s., 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Etapa 2 - 6-[2-[2-[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]oxiet¡lam¡no]-2-oxo-etox¡l-4,5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo A una solución de 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1.82 mmol) en DMF (5.00 mL) se le añadió N-[2 -[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡l]-2 -cloroacetam¡da (504 mg, 2.00 mmol, producto intermedio b F), Nal (13.6 mg, 91.0 ^mol) y K2CO3 (251 mg, 1.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 8.02 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, j = 5.0 Hz, 2H), 3.53 (q, j = 5.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6 H).
Etapa 3 - 6-[2-[2-[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]oxiet¡lam¡no]-2-oxo-etox¡]-4,5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo A una solución de 6-[2-[2-[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lam¡no]-2-oxo-etox¡]-4,5-dicloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo (750 mg, 1.53 mmol) en una mezcla disolvente de H2O (1,00 mL) y THF (7,00 mL) se le añadió LiOH (147 mg, 6.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la solución de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó con una solución de ácido cítrico (0.1 mol/L) hasta pH = 6~7 a 0 °C. Se formó un precipitado blanco, que luego se filtró. La torta del filtro se disolvió en DCM/MeoH (5:1, 150 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+= 475.2, tR= 0.980. RMN de1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 7.75 (t, j = 5.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (t, j = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (q, j = 5.8 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6 H).
Ácido (±)-5-cloro-6-[(2-oxooxazolidin-5-il)metoxi]-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio G)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1 -(±)-5-doro-6-[(2-oxooxazolidin-5-il)metoxil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-cloro-6-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (800 mg, 3.34 mmol) en dimetilformamida (20 mL) se le añadió carbonato de potasio (922 mg, 6.68 mmol) y (±) -5-(clorometil)oxazolidin-2-ona (678 mg, 5.01 mmol, CAS# 22625-57-6). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mL de cloruro de sodio acuoso (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11.94 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (br. s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.99 -4.95 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 -4.16 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2 - Ácido (±)-5-cloro-6-[(2-oxooxazolidin-5-il)metoxi]-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de (±)-5-cloro-6-((2-oxooxazolidin-5-il)metoxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (300 mg, 885 ^mol) en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (2 mL) se le añadió hidróxido de litio (74.3 mg, 1.77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 5 mL) a 0 °C, y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 = 11.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.49 -3.42 (m, 1H).
Ácido 4-cloro-6-metoxi-1,5-dimetil-indol-2-carboxílico (producto intermedio H)
Figure imgf000045_0002
Etapa 1: 2-cloro-4-metoxi-3-metil-benzaldehído
A una solución de 1-cloro-3-metoxi-2-metil-benceno (6.20 g, 39.6 mmol) en diclorometano (60 mL) se le añadió TiCU (12.7 g, 67.3 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se le añadió gota a gota dicloro(metoxi)metano (4.55 g, 39.6 mmol) a la solución a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, y la solución se agitó a ta durante 5 horas. Al finalizar, la reacción se vertió en agua (200 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 = 10.24 (s, 1H), 7.78 -7.76 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.14 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Etapa 2 -(Z)-2-azido-3-(2-cloro-4-metoxi-3-metil-fenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (4.39 g, 81.3 mmol) en metanol (300 mL) se le añadió 2-cloro-4-metoxi-3-metilbenzaldehído (5.00 g, 27.1 mmol) en varias porciones a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se le añadió gota a gota a la solución 2-azidoacetato de etilo (10.5 g, 81.3 mmol) a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (3 x 500 mL), se secó sobre metóxido de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 1:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 282.02, tR = 0.998.
Etapa 3 - 4-cloro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Se añadió (Z)-2-azido-3-(2-cloro-4-metoxi-3-metil-fenil)-prop-2-enoato de metilo (4.00 g, 14.2 mmol) a xileno (100 mL) en una porción a ta, luego la solución se agitó a 120 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter de petróleo:acetato de etilo (10: 1,50 mL) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 = 12.02 (br. s., 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Etapa 4 - 4-cloro-6-metoxi-1,5-dimetil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (3.00 g, 11.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió carbonato de potasio (4.90 g, 35.5 mmol) y yoduro de metilo (5.04 g, 35.5 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. Al finalizar, el residuo se vertió en agua (10 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 268.07, tR = 0.778.
Etapa 5 - Ácido 4-cloro-6-metoxi-1,5-dimetil-indol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-6-metoxi-1,5-dimetil-indol-2-carboxilato de metilo (3.00 g, 11.2 mmol) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL) se le añadió hidróxido de litio (269 g, 11.2 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío, y el residuo se ajustó a pH=0.3 con ácido clorhídrico 3N (3 mL). El sólido se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 = 7.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio I)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: 2-cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
A una mezcla de 1-cloro-2-fluoro-3-metoxibenceno (5.00 g, 31.1 mmol) en diclorometano (40 mL) se le añadió gota a gota tetracloruro de titanio (10.0 g, 52.9 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se le añadió a la solución dicloro(metoxi)metano (3.58 g, 31.1 mmol). Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, el residuo se vertió en agua con hielo (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo/acetato de etilo (20/1 a 3/1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 10.15 (s, 1H), 7.74 (d, j = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
Etapa 2 -(Z)-2-azido-3-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)acrilato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (1.72 g, 31.8 mmol) en metanol (25 mL) se le añadió una solución de 2-cloro-3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (2.00 g, 10.6 mmol) y azidoacetato de etilo (4.11 g , 31.8 mmol) en metanol (25 mL) a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua con hielo (50 mL) y se formó un precipitado. La solución se filtró y la torta del filtro se recogió. A continuación, la torta del filtro se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 8.09 (dd, j = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, j = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Se añadió (Z)-2-azido-3-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo (1.80 g, 6.30 mmol) a xileno (20 mL) en una porción a temperatura ambiente La solución se agitó a 180 °C durante 2.5 horas. Al finalizar, se enfrió el residuo, lo que produjo un precipitado. La solución se filtró para producir el compuesto bruto. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4 - 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1.00 g, 3.88 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se le añadió carbonato de potasio (1.61 g, 11.6 mmol) y yodometano (1.65 g, 11.6 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. Al finalizar, el residuo se vertió en agua con hielo (50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7.31 (d, j = 6,8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Etapa 5 - Ácido 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1.00 g) en tetrahidrofurano anhidro (20.00 mL) y agua (20.00 mL) se le añadió hidróxido de litio ( 264 mg, 11.0 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 2 horas a ta. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano, luego el residuo se ajustó a pH = 2 con ácido clorhídrico (3 M) para producir un precipitado. El sólido se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7.31 (d, j = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxílico (producto intermedio J)
Figure imgf000047_0001
Etapa 1 - 2-Azido-3-(2-cloro-3-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (2.38 g, 43.9 mmol) en metanol (40 mL) se le añadió 2-cloro-3-metoxibenzaldehído (2.50 g, 14.6 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (4.73 g, 36.7 mmol) a -50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, luego se calentó a ta y se agitó durante 14 horas. Al finalizar, la suspensión se vertió en hielo y el derivado de azido se recogió por filtración y se lavó con agua fría. La torta de filtración se secó al vacío para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7.77 (dd, j = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6,95 (dd, j = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-Cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 2-azido-3-(2-cloro-3-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo (2.00 g, 7.47 mmol) en xilol (200 mL) y la mezcla se agitó a 180 °C durante 30 minutos. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se trituró con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 12.16 (br. s., 1H), 7.40 (dd, j = 0.4, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, j = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (920 mg, 3.84 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se le añadió carbonato de potasio (1.33 g, 9.60 mmol) y yodometano (2.18 g, 15.4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7.57 (d, j = 9,2 Hz, 1H), 7.30 (d, j = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (950 mg, 3.74 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL) y agua (4 mL) se le añadió hidróxido de litio (268 mg, 11.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2N hasta pH = 3. Durante lo cual, se formó un precipitado fino. El precipitado se filtró y la torta del filtro se lavó con agua, se secó al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 = 13.19 (br. s., 1H), 7.56 (d, j = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, j = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Cloruro de N-acetilsulfamoilo (producto intermedio K)
Figure imgf000048_0001
A una solución de cloruro de N-(oxometilen)sulfamoilo (70.0 g, 495 mmol) en diclorometano (50 mL) se le añadió gota a gota ácido acético (29.7 g, 495 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1, 2 x 500 mL) para producir el compuesto del título (60.0 g, 77 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-cfe) 5 = 2.11 (s, 3H).
(±)-N-(3-amino-3-fenil-propil)carbamato de tert-butilo (producto intermedio L)
Figure imgf000048_0002
Etapa 1: 3-bromobenzoato de metilo
A una mezcla de ácido 3-bromobenzoico (85.0 g, 423 mmol) en metanol (700 mL) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (151 g, 1.27 mol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 62 °C durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCl3) 5 = 8.21 (s, 1H), 8.09 - 7.90 (m, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
Etapa 2 - 3-(3-Bromofenil)-3-oxo-propanonitrilo
A una mezcla de acetonitrilo (7.78 g, 190 mmol, 9.97 mL) y tetrahidrofurano anhidro (300 mL) se le añadió hidruro de sodio (6.05 g, 151 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se le añadió a la mezcla 3-bromobenzoato de metilo (25.0 g, 116 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 77 °C y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se enfrió a ta y se le añadió una solución de ácido clorhídrico (1 N, 400 mL) a la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (1.0 L), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 8.07 (br. s., 1H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.44 (t, j =7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
Etapa 3 -(±)-3-Amino-1-(3-bromofenil)propan-1-ol
A una mezcla de 3-(3-brofenil)-3-oxo-propanonitrilo (5.00 g, 22.3 mmol) y cloruro de níquel hexahidratado (13.3 g, 55.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se le añadió borohidruro de sodio (4.22 g, 112 mmol) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, se le añadió cloruro de amonio saturado (10 mL) a la reacción y la mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el residuo se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ =230.0, tR= 1.350.
Etapa 4 -(±)-N-[3-(3-bromofenil)-3-hidroxi-propil]carbamato de tert-butilo
A una mezcla de (±)-3-amino-1-(3-bromofenil)-propan-1-ol (5.00 g, 21.73 mmol) en metanol (100 mL) se le añadió yodo (552 mg, 2.17 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (14.2 g, 65.2 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano:metanol = 50:1 para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M 23)+ = 352.0, tR= 1.407. Etapa 5 -(±)-N-[3-(3-bromofenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]carbamato de tert-butilo
A una mezcla de (±)-N-[3-(3-bromofenil)-3-hidroxi-propil]carbamato de tert-butilo (3.00 g, 9.08 mmol) e isoindolin-1,3-diona (1.34 g, 9.08 mmol ) y trifenilfosfina (3.57 g, 13.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2.75 g, 13.6 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se calentó a ta y se agitó durante 15.5 horas. Al finalizar, la reacción se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (50:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 459.3, tR=1.319.
Etapa 6 -(±)-N-[3-amino-3-(3-bromofenil)propil]carbamato de tert-butilo
A una mezcla de (±)-N-[3-(3-bromofenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]carbamato de tert-butilo (2.00 g, 4.35 mmol) en metanol (10.0 mL) se le añadió hidrato de hidracina (872 mg, 17.4 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 62 °C y se agitó durante 10 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición: agua (0.05 % de hidróxido amónico v/v)-acetonitrilo; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 10 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+= 329.0, tR = 2,598.
Etapa 7 -(±)-N-(3-amino-3-fenil-propil)carbamato de tert-butilo
A una solución de (±)-N-[3-amino-3-(3-bromofenil)propil]carbamato de tert-butilo (430 mg, 1.31 mmol) en metanol (50 mL) se le añadió paladio-carbón vegetal (500 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces y la mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a temperatura ambiente durante 10 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 251.1, tR = 1.259.
(±)-3-[1-amino-3-(tert-butoxicarbonilamino)propil]benzoato de etilo (producto intermedio M)
Figure imgf000049_0001
Etapa 1 -(±)-3-[3-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]benzoato de etilo
A una solución de (±)-N-[3-(3-bromofenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]carbamato de tert-butilo (4.00 g, 8.71 mmol, sintetizado a través de las Etapas 1-5 del producto intermedio L) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (711 mg, 871 ^mol) en etanol (60 mL) se le añadió trietilamina (4.41 g, 43.5 mmol, 6.04 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C bajo monóxido de carbono (50 psi) durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 453.3, tR= 0.963.
Etapa 2 -(±)-3-[1-Amino-3-(tert-butoxicarbonilamino)propil]benzoato de etilo
A una mezcla de (±)-3-[3-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]benzoato de etilo (600 mg, 1.33 mmol) en etanol (10 mL) se le añadió hidrato de hidracina (208 mg, 4.16 mmol). Luego, la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10 :1 hasta diclorometano:metanol = 20 :1 ) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 323.2, tR= 0.700. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.89 (br. s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 2.96 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-[3-amino-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)-amino]-propil]-benzoato de etilo (producto intermedio N)
Figure imgf000050_0001
Etapa 1 -3-(4-Bromofenil)-3-oxo-propanonitrilo
A una mezcla de acetonitrilo (1.40 g, 34.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió hidruro de sodio (1.09 g, 27.2 mmol) en porciones a ta bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió 4-bromobenzoato de metilo (4.50 g, 20.9 mmol) a la mezcla y luego se calentó la mezcla a 67 °C y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se enfrió a ta y se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d Ms O-cÍ6) 5 = 7.80 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H).
Etapa 2 -3-Amino-1-(4-bromofenil)propan-1-ol
A una mezcla de 3-(4-bromofenil)-3-oxo-prpanonitrilo(7.00 g, 31.2 mmol) y cloruro de níquel hexahidratado (18.6 g, 78.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) se le añadió borohidruro de sodio (5.91 g, 156 mmol) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, se le añadió cloruro de amonio (10 mL) a la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 230.0, tR= 1.069.
Etapa 3 - N-[3-(4-bromofenil)-3-hidroxi-propil]carbamato de tert-butilo
A una mezcla de 3-amino-1-(4-bromofenil)-propan-1-ol (8.85 g, 38.5 mmol) en metanol (300 mL) se le añadió yodo (976 mg, 3.85 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (25.2 g, 115 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano:metanol = 50:1 para producir el compuesto del título. Lc Ms : (ES+) m/z (M-100)+ = 230.0, tR= 1.284.
Etapa 4 - N-[3-(4-bromofenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]carbamato de tert-butilo
A una mezcla de N-[3-(4-bromofenil)-3-hidroxi-propil]carbamato de tert-butilo (3.40 g, 10.3 mmol) e isoindolin-1,3-diona (1.52 g, 10.3 mmol) y trifenilfosfina (4.05 g, 15.5 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3.12 g, 15.5 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se calentó a ta y se agitó durante 15.5 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (50:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, CDCl3) 5 = 7.94 -7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 3.1, 5.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 3.36 -3.21 (m, 1H), 3.18 -3.04 (m, 1H), 2.87 -2.69 (m, 1H), 2.52 -2.34 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
Etapa 5 - 4-[3-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]benzoato de etilo
A una solución de N-[3-(4-bromofenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]-carbamato de tert-butilo (1.20 g, 2.61 mmol) y complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(M) dicloruro diclorometano (213 mg, 261 ^mol) en etanol (50.0 mL) se le añadió trietilamina (1.32 g, 13.1 mmol) a ta. La mezcla se burbujeó con CO a 80 °C a 5o psi, luego la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (20 :1 a 10 :1 ) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-100)+ = 353.1, tR = 1.548.
Etapa 6 - 4-[1-amino-3-(tert-butoxicarbonilamino)propil]benzoato de etilo
A una mezcla de 4-[3-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil]benzoato de etilo (830 mg, 1.83 mmol) en etanol (20 mL) se le añadió hidrato de hidracina ( 366 mg, 7.32 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 78 °C y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (40:1 a 20:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-55)+ = 492.1, tR= 1.761.
(±)-4-(1-amino-2-((tert-butoxicarbonil)amino)etil)benzoato de etilo (producto intermedio O)
Figure imgf000051_0001
Etapa 1 - 2-Amino-1-(4-bromofenil)etanona
Una mezcla de hexametilentetramina (3.28 g, 23.4 mmol) y 2-bromo-1-(4-bromofenil) etanona (6.50 g, 23.4 mmol) en tolueno (70 mL) se agitó a 40 °C durante 12 horas. Al finalizar, el sólido se recogió por filtración, luego se suspendió en una mezcla de etanol (50 mL) y ácido clorhídrico concentrado (15 mL). La mezcla se agitó durante 0.5 horas y luego se filtró. El sólido se lavó con etanol (20 mL) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 214.0, tR= 0.171.
Etapa 2 -(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)carbamato de tert-butilo
A la solución de 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona (4.00 g, 16.0 mmol) y trietilamina (3.23 g, 31.9 mmol) en diclorometano (100 mL) se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (4.18 g, 19.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 9:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M Na)+ = 336.0, tR = 0.807.
Etapa 3 - 4-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)benzoato de etilo
Una mezcla de N-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil]carbamato de tert-butilo (2.00 g, 6.37 mmol), trietilamina (3.22 g, 31.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (466 mg, 636.60 ^mol) en etanol (37 mL) se agitó a 80 °C bajo monóxido de carbono (50 psi) durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 12:1 a 9:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M 23)+ = 330.2, tR= 0.826.
Etapa 4 - 4-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)-1-(hidroxiimino)etil)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)acetil]benzoato de etilo (600 mg, 1.95 mmol), acetato de sodio (640 mg, 7.80 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (407 mg, 5.85 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a 80 °C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 8 :1 ) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M 23)+ = 345.1, tR= 0.779.
Etapa 5 -(±)-4-(1-amino-2-((tert-butoxicarbonil)amino)etil)benzoato de etilo
A una solución de 4-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)-1-(hidroxiimino)etil)benzoato de etilo (500 mg, 1.55 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió níquel Raney (133 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) por 3 horas Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 309.1, tR= 0.602.
(±)-4-[1-amino-3-[tert-butoxicarbonil(metil)amino]propil]benzoato de etilo (producto intermedio P)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1 - 1-(4-Bromofenil)-3-(metilamino)propan-1-ona
Una mezcla de 1-(4-bromofenil)etanona (10.0 g, 50.2 mmol), paraformaldehído (5.43 g, 60.3 mmol), clorhidrato de metilamina (3.73 g, 55.2 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (27.5 mg, 25.0 μL) en etanol (50 mL) se calentó en un matraz sellado a 110 °C durante 20 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró directamente al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo (100 mL) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, MeOD-ck) 5 = 7.98 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 2.79 (s, 3H).
Etapa 2 - N-[3-(4-bromofenil)-3-oxo-propil]-N-metil-carbamato de tert-butilo
A una solución de 1-(4-bromofenil)-3-(metilamino)propan-1-ona (7.40 g, 26.5 mmol, clorhidrato) en diclorometano anhidro (80 mL) se le añadió trietilamina (8.06 g, 79.9 mmol). En este punto se añadió gota a gota dicarbonato de ditert-butilo (11.6 g, 53.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (30 mL), luego se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 20:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDQ3) 5 = 7.76 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 3.55 (t, j = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Etapa 3 - 4-[3-[tert-butoxicarbonil(metil)amino]propanoil]benzoato de etilo
A una solución de N-[3-(4-bromofenil)-3-oxo-propil]-N-metil-carbamato de tert-butilo (3.00 g, 8.77 mmol) en etanol (100 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (1.28 g, 1.75 mmol) y trietilamina (4.44 g, 43.8 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó varias veces con monóxido de carbono. La mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 15:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDQ3) 5 = 8.06 (d, j = 8,0 Hz, 2H), 7.94 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (t, j = 7.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (t, j = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 4 - 4-[(E y Z)-C-[2-[tert-butoxicarbonil(metil)amino]etil]-N-hidroxicarbonimidoil]-benzoato de etilo
A una mezcla de 4-[3-[7erc/'o-butoxicarbonil(metil)amino]propanoil]benzoato de etilo (2.00 g, 5.96 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (2.07 g, 29.8 mmol) y acetato de sodio (2.45 g, 29.8 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua helada (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 = 8.30 - 8.11 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 5 -(±)-4-[1-am¡no-3-[tert-butox¡carbon¡l(met¡l)amino]prop¡r|benzoato de etilo
A una solución de 4-[(E y Z)-C-[2-[tert-butox¡carbon¡l(met¡l)am¡no]et¡l]-N-h¡drox¡-carbon-¡m¡do¡l]benzoato de etilo (1.00 g, 2.85 mmol) en etanol (30 mL) se le añadió níquel Raney (10%, 100 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó varias veces con atmósfera de hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno gaseoso (50 psi) a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 337.2, tR= 0.812. (±)-4-(1-Amino-2,2,2-trifluoroet¡lo)benzoato de metilo (producto intermedio Q)
Figure imgf000053_0001
Etapa 1 - 4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoato de metilo
A una solución de ácido 4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoico (322 mg, 1.48 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (528 mg, 4.44 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3X5 mL). Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título que se usó bruto en la siguiente etapa.
Etapa 2 - 4-(2,2,2-trifluoro-1-(h¡drox¡im¡no)et¡l)benzoato de metilo
A una solución de 4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoato de metilo (336 mg, 1.45 mmol) en etanol (5 mL) se le añadió acetato de potasio (426 mg, 4.35 mmol) e clorhidrato de hidroxilamina (302 mg, 4.35 mmol). ). La mezcla de reacción se agitó a 78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mL), se lavó con agua (10 mL) y salmuera (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 20:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 248,2, tR = 0,808. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 8.15 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
Etapa 3 -(±)-4-(1-Amino-2,2,2-trifluoroet¡l)benzoato de metilo
A una solución de 4-(2,2,2-trifluoro-1-(h¡drox¡im¡no)et¡l)benzoato de metilo (320 mg, 1.29 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió níquel Raney (11.0 mg, 129 ^mol) bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 234.2, tR = 0.573.
(S)-4-(1-amino-2-hidrox¡et¡l)benzoato de metilo (producto intermedio R)
Figure imgf000054_0001
A una solución de ácido (S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acético (15.0 g, 89.7 mmol, CAS# 22818-40-2) en metanol (100 ml) se le añadió cloruro de tionilo (21.3 g, 179 mmol, 13 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 182.1, tR = 0.690.
Etapa 2 -(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo
A una solución de (S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (12.0 g, 66.2 mmol) en diclorometano (120 mL) se le añadió trietilamina (20.1 g, 198 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (17.4 g, 79.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 282.0, tR = 1.210.
Etapa 3 -(S)-(2-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)etil)carbamato de tert-butilo
A una solución de (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (16.0 g, 56.9 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (4.32 g, 113 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de sulfato de sodio decahidratado y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para producir el compuesto del título.
Etapa 4 -(S)-4-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (S)-(2-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)etil)carbamato de tert-butilo (10.0 g, 39.4 mmol) en diclorometano (100 mL) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (679 mg, 3.95 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (82.2 g, 789 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 = 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.19 -4.15 (m, 1H), 3.78 -3.76 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.26 -1.15 (m, 9H).
Etapa 5 -(S)-2,2-dimetil-4-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (S)-4-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (5.00 g, 17.0 mmol) en diclorometano (50 mL) se le añadió piridina (13.5 g, 170 mmol ) y luego anhídrido trifluorometanosulfónico (5.77 g, 20.4 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La solución de la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se diluyó con diclorometano (50 mL). Luego, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir el producto bruto como un aceite pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.33 -4.26 (m, 1H), 3.87 -3.65 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 -1.15 (m, 9H).
Etapa 6 -(S)-4-(4-(metoxicarbonil(fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (S)-2,2-dimetil-4-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-fenil)oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (5.00 g, 11.7 mmol) en metanol (50 mL) y sulfóxido de dimetilo (50 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (859 mg, 1.18 mmol) y trietilamina (2.38 g, 23.5 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas en una atmósfera de monóxido de carbono a 50 psi. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.45 -1.18 (m, 9H).
Etapa 7 -(S)-4-(1-amino-2-hidroxietil)benzoato de metilo
Una solución de (S)-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 447 ^mol) en HCl 4 N/MeoH (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 196.1, tR= 0.681.
(±)-4-(1-aminoetil)benzoato de metilo (producto intermedio S)
Figure imgf000055_0001
Etapa 1 - 4-(1-(hidroxiimino)etil)benzoato de metilo
La mezcla de 4-acetilbenzoato de metilo (2.00 g, 11.2 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1.56 g, 22.5 mmol) y acetato de sodio (2.76 g, 33.7 mmol) en etanol (40 mL) se agitó a 70 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (30 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 194.1, tR= 0.643.
Etapa 2 -(±)-4-(1-aminoetil)benzoato de metilo
A una solución de 4-(1-(hidroxiimino)etil)benzoato de metilo (800 mg, 4.14 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió níquel Raney (700 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7.90 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 4.06 (q, j = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.25 (d, j = 6.8 Hz, 3H).
4-[Amino(ciclopropil)metil]benzoato de etilo (compuesto intermedio T)
Figure imgf000055_0002
Etapa 1 -(±)-(4-Bromofenil)-ciclopropil-metanamina
Se añadió una solución de 4-bromobenzonitrilo (1.30 g, 7.14 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) durante un período de 15 minutos a una solución 0.5 M de bromo(ciclopropil)magnesio (42 mL) en tetrahidrofurano anhidro enfriado en baño de hielo. Después de agitar la solución resultante a 0 °C durante 5.5 horas, se le añadió metanol anhidro (20 mL) durante un período de 15 minutos. Luego se le añadió en porciones borohidruro de sodio (540 mg, 14.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a ta y se agitó durante 14 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico 1 M (2 x 30 mL), luego la fase acuosa se recogió y se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 4 M hasta pH = 8~9. La fase acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 1H), 0.53 - 0.45 (m, 1H), 0.38 - 0.31 (m, 1H), 0.31 - 0.24 (m, 1H).
Etapa 2 - 4-[Amino(ciclopropil)metil]benzoato de etilo
A una solución de (4-bromofenil)-ciclopropil-metanamina (900 mg, 3.98 mmol) en etanol (40 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 DCM (582 mg, 796 ^mol) y trietilamina (2.01 g, 19.9 mmol) bajo gas nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó varias veces con monóxido de carbono. La mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, diclorometano:metanol = 50:1 a 20:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 - 0.50 (m, 3H), 0.32 - 0.21 (m, 1H).
(±)-4-(1-amino-2-cidopropil-etil)benzoato de etilo (producto intermedio U)
Figure imgf000056_0001
Etapa 1 -(±)-2-(4-Bromofenil)-3-ciclopropil-propanonitrilo
A una suspensión de hidruro de sodio (673 mg, 16.8 mmol, 60 % de pureza) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se le añadió una solución de 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (3.00 g, 15.3 mmol) en Ñ,N-dimetilformamida (15 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Luego se le añadió bromometilciclopropano (2.07 g, 15.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 0.53 - 0.62 (m, 3H), 0.14 -0.20 (m, 2H).
Etapa 2 -(±)-4-(1-ciano-2-ciclopropil-etil)benzoato de etilo
A una solución de (±)-2-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-propanonitrilo (2.66 g, 10.6 mmol) en etanol (30 mL) se le añadió trietilamina (5.38 g, 53.1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (868 mg, 1.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 60 °C durante 20 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 20:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 244.1, tR= 0.888.
Etapa 3 -(±)-4-[2-Amino-1-(ciclopropilmetil)-2-oxo-etil]benzoato de etilo
A una solución de (±)-4-(1-ciano-2-ciclopropil-etil)benzoato de etilo (200 mg, 822 ^mol) y carbonato de potasio (45.5 mg, 328 ^mol) en sulfóxido de dimetilo (6 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (745 mg, 6.57 mmol, solución al 30 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con tiosulfato de sodio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 2:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 262.2, tR= 0.766.
Etapa 4-(±)-4-(1-amino-2-ciclopropil-etil)benzoato de etilo
A la solución de (±)-4-[2-amino-1-(ciclopropilmetil)-2-oxo-etil]benzoato de etilo (200 mg, 765 ^mol) en agua (2 mL) y acetonitrilo (2 mL) se le añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (360 mg, 857 ^mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se diluyó con agua (10 mL), se acidificó con ácido clorhídrico (1 N) y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase acuosa se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH = 9 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 217.2, tR= 0.649. 4-(1-Amino-1-metil-etil)benzoato de etilo (producto intermedio V)
Figure imgf000057_0001
Etapa 1 - 4-(1-ciano-1-metil-etil)benzoato de etilo
A una solución de 4-(cianometil)benzoato de etilo (2.50 g, 13.2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M, 52.8 mL) a -10 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a -10 °C durante 30 min, se le añadió yoduro de metilo (9.38 g, 66.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 3.5 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL), se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 218.2, tR= 0.819.
Etapa 2: 4-(2-Amino-1,1-dimetil-2-oxo-etil)benzoato de etilo
A una solución de 4-(1-ciano-1-metil-etil)benzoato de etilo (2.20 g, 10.1 mmol) y carbonato de potasio (560 mg, 4.05 mmol) en sulfóxido de dimetilo (22 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (3.45 g, 30.3 mmol, 30 % de pureza). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (250 mL). El sólido se recogió por filtración y luego se secó al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7.93 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 4,29 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 6 H), 1.24 (t, j = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 3: 4-(1-Amino-1-metil-etil)benzoato de etilo
A una mezcla de 4-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etil)benzoato de etilo (1.80 g, 7.65 mmol) en acetonitrilo (35 mL) y agua (35 mL) se le añadió [bis(trifluoroacetoxi )yodo]benceno (3.95 g, 9.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NHz)+ = 191.2, tR= 0.560.
(±)-2-(4-(1-Aminoetil)fenil)acetato de tert-butilo (producto intermedio W)
Figure imgf000057_0002
Etapa 1- 2-(4-acetilfenil)acetato de tert-butilo
A una solución de 2-bromoacetato de tert-butilo (4.00 g, 20.5 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL) se le añadió acetato de paladio (138 mg, 615 ^mol), tri(o-metilfenil)fosfina (624 mg, 2.05 mmol) y carbonato de potasio (15.3 g, 111 mmol). Luego se le añadió gota a gota una solución de ácido (4-acetilfenil)borónico (4.04 g, 24.6 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL) y agua (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Al finalizar, el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (50 mL) y salmuera (40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 25:1 a 20:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7.83 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Etapa 2 - 2-(4-(1-(Hidroxiimino)etil)fenil)acetato de tert-butilo
A una solución de 2-(4-acetilfenil)acetato de tert-butilo (1.30 g, 5.55 mmol) en etanol (20 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (1.93 g, 27.8 mmol) y acetato de potasio (2.72 g, 27.8 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (10 mL) seguido de salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 11.15 (br. s., 1H), 7.60 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 3 -(±)-2-(4-(1-aminoetil)fenil)acetato de tert-butilo
A una solución de 2-(4-(1-(hidroxiimino)etil)fenil)acetato de tert-butilo (500 mg, 2.01 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió níquel Raney bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7.30 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, j = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (d, j = 6.8 Hz, 3H).
3-amino-3-metil-butanoato de metilo (producto intermedio X)
Figure imgf000058_0001
A una solución de ácido 3-amino-3-metil-butanoico (1.00 g, 8.54 mmol) en metanol (20.0 mL) se le añadió gota a gota dicloruro de azufre (508 mg, 4.27 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la solución se agitó a 50 °C durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título.
(±)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzoato de etilo (producto intermedio Y)
Figure imgf000058_0002
Etapa 1: 4-acetil-3-fluorobenzoato de etilo
Una mezcla de 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etanona (3.00 g, 13.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.13 g, 1.38 mmol) y trietilamina (6.99 g, 69.1 mmol) en etanol (30 mL) se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 70 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 30: 1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCb) 5 = 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 1.2, 11.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2 - 3-Fluoro-4-(1-(hidroxiimino)etil)benzoato de etilo
A una solución de 4-acetil-3-fluoro-benzoato de etilo (500 mg, 2.38 mmol) en etanol (20 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (827 mg, 11.9 mmol) y acetato de sodio (976 mg, 11.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se vertió en agua con hielo (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 226.2, tR = 0.813.
Etapa 3 -(±)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzoato de etilo
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(hidroxiimino)etil)benzoato de etilo (600 mg, 2.66 mmol) en etanol (30 mL) se le añadió níquel Raney (22.8 mg, 266 ^mol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (30 psi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del título. 1HRMN (400 MHz, CDCls) 5 = 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 1.2, 11.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(±)-2-[4-(1-aminoetil)-3-fluoro-fenil]acetato de etilo (producto intermedio Z)
Figure imgf000059_0001
Etapa 1 - 2-(4-acetil-3-fluoro-fenil)acetato de etilo
A una solución de 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etanona (1.80 g, 8.29 mmol) en xileno (20 mL) se le añadió alil(cloro)paladio (303 mg, 829 ^mol), Xantphos (479 mg, 829 ^mol), N,N-4-dimetilaminopiridina (101 mg, 829 ^mol), (3-etoxi-3-oxo-propanoil)oxipotasio (1.41 g, 8.29 mmol) en una porción a ta. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 = 8.00 - 7.83 (m, 1H), 7.81 -7.74 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 2 - 2-(3-fluoro-4-(1-(hidroxiimino)etil)fenil)acetato de etilo
A una solución de 2-(4-acetil-3-fluoro-fenil)acetato de etilo (100 mg, 446 ^mol) en etanol (20 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (93.0 mg, 1.34 mmol) y acetato de sodio (110 mg, 1.34 mmol) en una porción a ta. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (100 mg, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 240.0, tR= 0.661.
Etapa 3 -(±)-2-[4-(1-aminoetil)-3-fluoro-fenil]acetato de etilo
A una solución de 2-(3-fluoro-4-(1-(hidroxiimino)etil)fenil)acetato de etilo (100 mg, 418 ^mol) en etanol (20 mL) se le añadió níquel Raney (717 mg, 1.67 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (30 psi) a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 1:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 226.1, tR= 0.608.
(±)-4-(1-Aminoetil)-3-clorobenzoato de metilo (producto intermedio AA)
Figure imgf000059_0002
Etapa 1 -(±)-3-cloro-4-(1-cianoetil)benzoato de metilo
A una solución de 3-cloro-4-(cianometil)benzoato de metilo (1.00 g, 4.77 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M, 5.7 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0.5 h. Luego se le añadió yoduro de metilo (677 mg, 4.77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 0.5 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 = 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 -4.19 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±)-4-(1-Amino-1-oxopropan-2-il)-3-clorobenzoato de metilo
A una solución de 3-cloro-4-(1-cianoetil)benzoato de metilo (1.10 g, 4.92 mmol) y carbonato de potasio (272 mg, 1.97 mmol) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (5.58 g, 49.2 mmol, solución al 30%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con sulfito de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 * 50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 242.1, tR = 0.721.
Etapa 3 -(±)-4-(1-Aminoetil)-3-clorobenzoato de metilo
A una mezcla de (±)-4-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-clorobenzoato de metilo (1.42 g, 5.88 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y agua (15 mL ) se le añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (2.78 g, 6.46 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con ácido clorhídrico (1 N) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La capa acuosa se alcalinizó con bicarbonato de sodio hasta pH = 9 y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 197.2, tR= 0.581. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(±)-4-(1-amino-2-fluoro-etil)benzoato de etilo (producto intermedio AB)
Figure imgf000060_0001
A una solución de (±)-1-(4-bromofenil)-2-fluoro-etanamina (200 mg, 917 jmol) y trietilamina (371 mg, 3.67 mmol) en etanol (15.0 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (97.4 mg, 119 |jmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) para producir el compuesto del título. LCMS (ES+): 212.1 m/z (M H)+, tR= 1.196 min.
(S)-2-(4-(1-Amino-2-hidroxietil)fenil)acetato de etilo (producto intermedio AC)
Figure imgf000060_0002
Etapa 1 -N-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida
A una solución de 4-bromo-1-yodobenceno (10.2 g, 36.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió n-butillitio (15.9 mL, 2.5 M) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se le añadió (S,E)-N-(2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10.0 g, 36.0 mmol, sintetizado a través de las Etapas 1-3 del producto intermedio AF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (d, J = 7.78 Hz, 6 H).
Etapa 2 - 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-(tert-butilsulfinilamino)etil]-fenM]acetato de etilo
A una solución de (S)-N-((S)-1-(4-bromofenil)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.00 g, 4.60 mmol) y bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (1 M, 23.00 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió Pd2(dba)3 (421.50 mg, 460.00 |jmol) y XFos (438.86 mg, 920 ^mol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.34 - 7.25 (m, 4H), 4.54 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 4.0, 10 Hz, 1H), 3.65 -3.58 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (d, J = 7.6 Hz, 6 H).
Etapa 3 -(S)- 2-(4-(1-amino-2-hidroxietil)fenil)acetato de etilo
Una mezcla de 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-fluoro-fenil]acetato de etilo (1.10 g, 2.49 mmol) en cloruro de hidrógeno/dioxano (10 mL, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase acuosa se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH = 9 y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.32 - 7.27 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 2 H), 3.56 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)-2-(4-(1-amino-2-hidroxietil)-3-fluorofenil)acetato de etilo (producto intermedio AD)
Figure imgf000061_0001
Etapa 1-(S)-N-((S)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-yodobenceno (10.0 g, 33.2 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió nbutillitio (13.2 mL, 2.5 M) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se sintetizó (s,E)-N-(2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9.22 g, 33.2 mmol) a través de las Etapas 1-3 del producto intermedio AF). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con cloruro de amoníaco acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtraron. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7.26 -7.22 (m, 3H), 4.84 -4.82 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (d, J = 17.6 Hz, 6 H).
Etapa 2- 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-fluoro-fenilo acetato de etilo A una solución de (S)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10.0 g, 22.1 mmol) y bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (55 mL, 0.5 M) en tetrahidrofurano (150 mL) se le añadió Pd2(dba)3 (1.01 g, 1.11 mmol) y XFos (526 mg, 1.11 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.26 -4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.87 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.26 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (d, J = 9.6 Hz, 6 H).
Etapa 3 -(S)-2-(4-(1-amino-2-hidroxietil)-3-fluorofenil)acetato de etilo
Una mezcla de 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butMsulfinil]amino]etil]-3-fluoro-fenil]acetato de etilo (4.00 g, 9.10 mmol) en cloruro de hidrógeno/dioxano (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo (100 mL). La fase acuosa se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH = 9 y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 = 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.07 -7.02 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.14 -4.06 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 1.19 (t, J = 3.2 Hz, 3H).
4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-fluoro-benzoato de etilo (producto intermedio AE)
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-clorobenzoato de etilo
A una solución de N-[(1S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (5.00 g, 10.7 mmol, sintetizado a través del Etapa 1 del producto intermedio a D) en etanol (50 mL) se le añadió TEA (3.24 g, 32.0 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (870 mg, 1.07 mmol). Luego, la mezcla se agitó bajo gas CO (50 Psi) a 90 °C durante 12 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 4.43 -4.35 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 7.2, 10.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-fluoro-benzoato de etilo
Se disolvió 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-fluorobenzoato de etilo (200 mg, 448 ^mol) en clorhídrico/dioxano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se ajustó con bicarbonato de sodio acuoso a pH = 9, luego se extrajo con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se concentró al vacío, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS (ES+) m/z (M H)+: 228.1, tR= 0.51 min.
4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-clorobenzoato de etilo (producto intermedio AF)
Figure imgf000062_0002
Etapa 1 - Tert-butil-[(Z)-4-[tert-butil(dimetil)silil]oxibut-2-enoxil-dimetil-silano
A una solución de (Z)-but-2-eno-1,4-diol (100 g, 1,14 mol) e imidazol (194 g, 2,85 mol) en tetrahidrofurano (1,50 L) se le añadió cloruro de tert-butildimetilsililo (429 g , 2,85 mol) en tetrahidrofurano (600 mL) gota a gota a 0 °C durante 1 h, y la reacción se agitó a ta durante 12 h. Al finalizar, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con agua (500 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 1000 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 600 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con petróleo para producir el compuesto del título (360 g, 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN d e 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 5.58 - 5.51 (m, 2H), 4.23 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 0.89 (s, 18H), 0.06 (s, 12H).
Etapa 2 - 2-[tert-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído
Una solución de tert-butil-[(Z)-4-[tert-butil(dimetil)silil]oxibut-2-enoxi]-dimetilsilano (358 g, 1.13 mol) en diclorometano (2 L) se enfrió a - 78 °C y se burbujeó ozono hasta que la solución se volvió azul. Al finalizar, se burbujeó nitrógeno a una velocidad muy alta, hasta que desapareció el color azul. Luego se le añadió en porciones sulfuro de dimetilo (351 g, 5.65 mol) y la mezcla se calentó a ta durante 12 horas. La mezcla se eliminó por evaporación y el residuo se diluyó con salmuera (1000 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 1000 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCla) 8 = 9.72 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6 H).
Etapa 3 -(S,E)-N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 2-[tert-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído (120 g, 688 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (87.6 g, 722 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 L) se le añadió tetraetoxititanio (235 g, 1.03 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió lentamente en agua (1 L) y luego se filtró, el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 mL), la capa orgánica se lavó con agua (3 x 400 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8.05 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6 H).
Etapa 4 -(S)-N-((S)-1-(4-bromo-2-clorofenil)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 4-bromo-2-cloro-1-yodo-benceno (12.5 g, 39.6 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se le añadió nbutillitio (2.42 g, 37.8 mmol) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se le añadió (S,E)-N-(2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10.0 g, 36.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) gota a gota a la mezcla, la reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 4.99 (td, J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 7.2, 10.4 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.9 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
Etapa 5 - 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-clorobenzoato de etilo
A una solución de (S)-N-((S)-1-(4-bromo-2-clorofenil)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5.00 g , 10.6 mmol) en etanol (50 mL) se le añadió trietilamina (3.24 g, 31.9 mmol), Pd(dppf)Cl2.cH 2Ch (870 mg, 1.07 mmol) y la mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 90 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 -4.33 (m, 3H), 4.01 -3.92 (m, 1H), 3.63 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.02 (s, 3H).
Etapa 6 - 4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-clorobenzoato de etilo
Una mezcla de 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-clorobenzoato de etilo (700 mg, 1.51 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 M, 0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL), se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 10 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H),1.38 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-cloro-fenil]acetato (producto intermedio AG)
Figure imgf000064_0001
Etapa 1 - 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butMsulfinil]amino]etil]-3-clorobenzoato de etilo
A una solución de N-[(1S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3.50 g, 7.46 mmol, sintetizado a través de las Etapas 1-4 del producto intermedio AF) en tetrahidrofurano (60 mL) se le añadió bis(dibencilidenacetona)paladio (429 mg, 746 ^mol) y 2-(dicilohexilfosfino)-2,4,6,-triisopropilbifenilo (355 mg, 746 ^mol). Se añadió bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (0.5 M en tetrahidrofurano, 37.3 mL, 18.6 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se filtró y el filtrado se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 40 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H siguió a la prueba piloto (400 MHz, CDCls) 5 = 7.39 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 7.30 (d, j = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, j = 8.0 Hz, 1H), 5.02 -4.99 (m, 1H), 4.32 (d, j = 2.4 Hz, 1H), 4.16 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (d, j = 10.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.27 (t, j = 7.2 Hz, 3H) 1.23 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
Etapa 2 - 2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-cloro-fenil]acetato
A una mezcla de 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-clorobenzoato de etilo (700 mg, 1.51 mmol) en acetato de etilo (15 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir un residuo, el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título. Lc Ms (ES+) m/z (M H)+: 258.2, tR= 0.488 min.
4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-metil-benzoato de etilo (producto intermedio AH)
Figure imgf000064_0002
Etapa 1 - N-[(1S)-1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida
A una solución de 4-bromo-1-yodo-2-metil-benceno (20.0 g, 67.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) se le añadió n-butillitio (2.5 M, 28 mL) a -70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se le añadió (S)-N[2-[tertbutil(dimetil)silil]oxietiliden]-2 -metil-propano-2 -sulfinamida (18.7 g, 67.3 mmol, sintetizado a través de las Etapas 1-3 del producto intermedio a F) a la solución a -70 ° C bajo atmósfera de nitrógeno, y la reacción se agitó a -70 °C durante 2 horas. Al finalizar, se añadieron gota a gota 10 mL de agua a la solución. Luego, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó con gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:10-10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 4.1, 10.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 10.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).
Etapa 2 - 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-metil-benzoato de etilo
A una solución de N-[(1S)-1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-etil]- 2-metil-propano-2-sulfinamida (200 mg, 446 ^mol) en etanol (20 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 223 ^mol) y trietilamina (1.13 g, 11.1 mmol) en una porción a ta. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con monóxido de carbono. La mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1-10:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 442.2. tR= 0.568.
Etapa 3 - 4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-metil-benzoato de etilo
A una solución de 4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-metil-benzoato de etilo (250 mg, 566 |jmol) en metanol (20 mL) se le añadió clorhídrico/metanol (4 M, 1.42 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 207.2. tR= 0.647.
2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-metil-fenil]acetato de etilo (producto intermedio AI)
Figure imgf000065_0002
Etapa 1 - 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-metil-fenil]acetate de etilo
A una solución de N-[(1S)-1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2.00 g, 4.46 mmol, sintetizado a través de la Etapa 1 del producto intermedio AH) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió Pd2(dba)3 (408 mg, 446 jmol) y XFos (213 mg, 446 jmol) bajo atmósfera de nitrógeno en una porción. Luego se le añadió gota a gota bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (0.7 M, 38.23 mL) a la solución y la reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. Al finalizar, se añadieron 20 mL de agua a la solución y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 500:1-1:1) para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.70 (ddd, J= 1.6, 4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 4.0, 10.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
Etapa 2 - 2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]-3-metil-fenil]acetato de etilo
A una solución de 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]-3-metil-fenil]acetato de etilo se le añadió (250 mg, 549 jmol) en metanol (20 mL) en una porción de ácido clorhídrico/metanol (4 M, 1.37 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 238.1, tR= 0.541.
(4S)-4-[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (producto intermedio AJ)
Figure imgf000065_0001
Etapa 1 -N-[(1S)-1-(4-bromofenil)-2-[tert-butil(dimentil)silil]oxi-etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (22.0 g, 77.7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) se le añadió nbutillitio (2.5 M, 31.1 mL) a -60 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -60 °C durante 30 min. Luego, se añadió gota a gota (S)-N-[2-[tert-butil(dimetil)silil]oxietiliden]-2-metil-propano-2-sulfinamida (21.5 g, 77.7 mmol, sintetizado a través de las Etapas 1-3 del producto intermedio AF) disuelto en tetrahidrofurano (30 mL). Finalmente, la mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 5:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (ddd, J = 1.6, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 4.1, 10.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), -0.01 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
Etapa 2 - 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]fenil]acetato de etilo
Una mezcla de N-[(1S)-1-(4-bromofen¡l)-2-[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]oxi-et¡l]-2-met¡l-propano-2-sulf¡nam¡da (16.5 g, 37.9 mmol), bromo-(2-etox¡- 2-oxo-etil)zinc (0.5 M, 151 mL), Pd2(dba^ (3.48 g, 3.80 mmol) y XFos (2.72 g, 5.70 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno gaseoso 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno gaseoso. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J= 4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
Etapa 3 - 2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etilfenil]acetato de etilo
Se disolvió 2-[4-[(1S)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-[[(S)-tert-butilsulfinil]amino]etil]fenil]acetato de etilo (9.50 g, 21.5 mmol) en solución 4 M de cloruro de hidrógeno/dioxano (57 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se lavó con diclorometano (3 x 20 mL). La capa inorgánica se alcalinizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a pH > 7 y luego se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7.32 - 7.24 (m, 4H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (dd, J= 8.4, 10.4 Hz, 1H), 2.34 (br. s., 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Etapa 4 - 2-[4-[(1S)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-etil]fenil]acetato de etilo
A una solución de 2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]acetato de etilo (3.00 g, 13.4 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se le añadió yodo (341 mg, 1.34 mmol). A continuación, se le añadió gota a gota dicarbonato de di-tert-butilo (2.93 g, 13.44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de sulfito de sodio saturada con hielo (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La fase orgánica recolectada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1 a 50:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7.32 -7.25 (m, 4H), 5.25 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Etapa 5 -(4S)-4-[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 2-[4-[(1S)-1-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-etil]fenil]acetato de etilo (3.20 g, 9.90 mmol) en acetona (30 mL) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (170 mg, 990 μmol) y 2,2-dimetoxipropano (20.6 g, 198 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7.31 - 7.22 (m, 4H), 4.98 -4.75 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.82 -1.71 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H).
(±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]propanoato de etilo (producto intermedio AK)
Figure imgf000066_0001
Etapa 1 -(±)-(4S)-4-[4-(2-etoxi-1-metil-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (±)-(4S)-4-[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (280 mg, 770 ^mol) en 4 mL de tetrahidrofurano anhidro se le añadió LiHMDS (1 M , 847 ^L) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se le añadió gota a gota yodometano (109 mg, 770 ^mol) disuelto en 1 mL de tetrahidrofurano. Finalmente, la mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante 2.5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 10 mL de una solución de cloruro de amonio saturada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20 :1 a 10 :1 ) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.27 (m., 4H), 5.01 - 4.74 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 6.8 , 8.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 6 H), 1.29 -1.13 (m, 9H).
Etapa 2 -(±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etilfenil]propanoato de etilo
Se disolvió (±)-(4S)-4-[4-(2-etoxi-1-metil-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 397 ^mol) en 4 M de solución de cloruro de hidrógeno dioxano (13.6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 238.1, tR = 0.486.
(±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]butanoato de etilo (producto intermedio AL)
Figure imgf000067_0001
Etapa 1 -(±)-(4S)-4-[4-(1-etoxicarbonilpropil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (4S)-4-[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (600 mg, 1.65 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 mL) se le añadió LiHMDS (1 M, 2.47 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se le añadió gota a gota yodoetano (283 mg, 1.82 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (2 mL). Finalmente, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2.5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 20 mL de una solución de cloruro de amonio saturada fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.19 - 7.11 (m, 4H), 4.91 - 4.63 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 6.8 , 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.53 (s., 3H), 1.40 (br. s., 3H), 1.17 - 1.04 (m, 9H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]butanoato de etilo
Se disolvió (±)-(4S)-4-[4-(1-etoxicarbonilpropil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (340 mg, 868 ^mol) en solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 252.1, tR = 0.532.
2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]-2-metil-propanoato de etilo (producto intermedio AM)
Figure imgf000067_0002
Etapa 1 -(4S)-4-[4-(2-etoxi-1-metil-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (S)-4-(4-(2-etoxi-2-oxoetil)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (280 mg, 770 mmol) en dimetilformamida (20 mL), se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M, 7.70 mL, 7.70 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 0.5 h, luego se le añadió gota a gota yoduro de metilo (1.09 g, 7.70 mol) en dimetilformamida (1 mL) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (4 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para producir el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 7.31 -7.25 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.16 (s, 9H).
Etapa 2 - 2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]-2-metil-propanoato de etilo
A una solución de (4S)-4-[4-(2-etoxi-1,1-dimetil-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (200 mg , 510 ^mol) en diclorometano (20 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para producir un residuo, y el residuo se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Luego, la fase acuosa se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título que se usó bruto en la siguiente etapa.
1-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (producto intermedio AN)
Figure imgf000068_0001
Etapa 1 -(4S)-4-[4-(1-etoxicarbonilciclopropil)fenil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (4S)-4-[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 1.10 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mL) se le añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 4.40 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (371 mg, 1,98 mmol) disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL). Finalmente, la mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante 2.5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 20 mL de una solución saturada de cloruro de amonio fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 = 7.33 - 7.21 (m, 4H), 5.00 - 4.74 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.31 -1.07 (m, 10H).
Etapa 2 - 1-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo
Se disolvió (4S)-4-[4-(1-etoxicarbonilciclopropil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (210 mg, 539 ^mol) en solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 250.3, tR = 0.532.
(±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]-3-metil-butanoato de etilo (producto intermedio AO)
Figure imgf000068_0002
Etapa 1 -(±)-(4S)-4-[4-(1-etoxicarbonil-2-metil-propil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (4S)-4-[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (6.00 g, 16.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (75 mL) se le añadió LiHMDS (1 M, 21.4 mL) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota yodopropano (3.65 g, 21.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL). Luego, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2.5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en 120 mLde una solución de cloruro de amonio saturada fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.00 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (dd, J= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.21 -4.02 (m, 2H), 3.92 -3.80 (m, 1H), 3.13 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.41 -2.25 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.61 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]-3-metil-butanoato de etilo
Se disolvió (±)-(4S)-4-[4-(1-etoxicarbonil-2-metil-propil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (5.60 g, 13.8 mmol) en solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (40 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (sal de HCl). LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 266.2, tR = 1.190.
Bromuro de (±)-(2-etoxi-2-oxoetil)zinc(II) (producto intermedio AP)
Figure imgf000069_0001
A una mezcla de polvo de zinc (11.8 g, 180 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (44 mL) se le añadió clorotrimetilsilano (976 mg, 8.98 mmol) en una porción a 30 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se le añadió gota a gota una solución de 2-bromoacetato de etilo (15.0 g, 89.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (110 mL) durante 0.5 horas a 40-50 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 1 hora. La solución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Métodos generales:
Ejemplo 1 (Método 1) -(±) - N-[3-(acetilsulfamoilamino)-1-fenil-propil]-4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxamida
Figure imgf000069_0002
Etapa 1 -(±)- N-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-3-fenil-propil]carbamato de tert-butilo
A una mezcla de ácido 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxílico (120 mg, 492 ^mol) en diclorometano (15.0 mL) y N,N-dimetilformamida (719 ^g, 9.,83 ^mol) se le añadió cloruro de oxalilo (256 mg, 2.02 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la solución de reacción se concentró al vacío para producir cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (140 mg, bruto). A una mezcla de (±)-A-(3-amino-3-fenil-propil)carbamato de tert-butilo (100 mg, 399 ^mol) y trietilamina (121 mg, 1.20 mmol) en diclorometano (10.0 mL) se le añadió de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (126 mg, 479 ^mol) en una solución de diclorometano (5.00 mL) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Al finalizar, la reacción se lavó con agua (5 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-56)+ = 420.0, tR = 1.750.
Etapa 2 -(±)-N-(3-amino-1-fenil-propil)-4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxamida
A una mezcla de (±)-N-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-3-fenil-propil]carbamato de tert-butilo (200 mg, 420 ^mol) en diclorometano (10.0 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1.53 g, 13.4 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (300 mg, 80% de rendimiento) como un aceite pardo. LCMS (ES+) m/z (M H)+: 376.1, tR= 0.657
Etapa 3 -(±) - N-[3-(acetilsulfamoilamino)-1-fenil-propil]-4,5-didoro-1-metil-indol-2-carboxamida
A una mezcla de (±)-N-(3-amino-1-feml-prop¡l)-4,5-d¡doro-1-metil-¡ndol-2-carboxam¡da (290 mg, 771 ^mol) y trietilamina (234 mg, 2.31 mmol) en diclorometano (15.0 mL) se le añadió cloruro de N-acetilsulfamoílo (182 mg, 1.16 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición: amoníaco-ACN al 0.05%; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 10^) para producir el compuesto del título. LCMS (ES+) m/z (M H)+: 497.2, tR= 0.918 min. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 = 11.29 - 10.73 (m, 1 H), 9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 1H) 5.14 - 5.04 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.03 - 2.10 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.92 (s, 3H).
Ejemplo 2 - N-[3-(acet¡lsulfamo¡lam¡no)prop¡l]-4,5-d¡doro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxam¡da
Figure imgf000070_0001
Se sintetizó N-[3-(acet¡lsulfamo¡lam¡no)prop¡l]-4,5-d¡doro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxam¡da a través del Método 1 con ácido A y N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo (CAS# 75178-96-0). Para la Etapa 2, se usó HCl en metanol para la desprotección en lugar de TFA. El residuo final se purificó por HPLC preparativa (Condición: NH4HCO3-MeOH 10 mM; Columna: Welch UltimateAQ-C18 150*30 mm; tamaño de partícula: 5 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 421.1, tR = 0.798. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 = 11.36 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.74 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
Ejemplo 3 - N-[3-[acet¡lsulfamo¡l(met¡l)am¡no]prop¡l]-4,5-d¡doro-1-met¡l¡ndol-2-carboxam¡da
Figure imgf000070_0002
Se sintetizó N-[3-[acet¡lsulfamo¡l(met¡l)am¡no]prop¡l]-4,5-d¡doro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxam¡da a través del Método 1 con ácido A y N-(3-aminopropil)- N-metil-carbamato de tert-butilo (CAS# 150349-36-3). Para la Etapa 2, se usó HCl en acetato de etilo para la desprotección en lugar de TFA. El residuo final se purificó por HPLC preparativa (Condición: columna FA al 0.225 %-ACN: Phenomenex Synergi Max-RP 250*8010 ^) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M Na)+ = 457.0, tR = 0.819. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.95 (s, 3H) 1.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
Ejemplo 4 - Ácido (±)-3-[3-(acet¡lsulfamo¡lam¡no)-1-[(4,5-d¡doro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no]prop¡l]benzo¡co
Figure imgf000070_0003
A una mezcla de (±)-3-[3-(acet¡lsulfamo¡lam¡no)-1-[(4,5-d¡doro-1-met¡l¡ndol-2-carbon¡l)am¡no]prop¡l]benzoato de etilo (110 mg, 193 ^mol, sintetizado mediante el Método 1 con ácido A y amina M) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mL) y agua (2 mL) se le añadió hidróxido de litio (32.4 mg, 772 ^mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición: FA al 0.225 %-ACN; columna: Phenomenex Synergi C18 150*25* 10 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 541.1, tR= 0.858. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 = 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.94 (br. s., 2H), 2.15 -2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.92 (s, 3H).
Ejemplo 5 -(±)-N-[3-(acet¡lsulfamo¡lam¡no)-1-[3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l]prop¡l]-4,5-d¡doro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxam¡da
Figure imgf000071_0001
A una mezcla de 3-[3-(acetilsulfamoilamino)-1-[(4,5-didoro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]propil]benzoato de etilo (90.0 mg, 158 ^mol, sintetizado mediante el Método 1 con ácido A y amina M) en una mezcla de tetrahidrofurano (6 mL) se le añadió borohidruro de litio (13.0 mg, 632 ^mol). Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con ácido clorhídrico 1.0 N y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición: FA al 0.225 %-ACN; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*25* 10 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 527.1, tR= 0.846. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.88 (br. s., 2H), 2.05 (dd, J= 8.0, 14.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
Ejemplo 6- Ácido 4-[3-(acetilsulfamoilamino)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]propil]benzoico
Figure imgf000071_0002
A una mezcla de 4-[3-(acetilsulfamoilamino)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]propil]benzoato de etilo (380 mg, 214 ^mol, sintetizado mediante el Método 1 con ácido A y amina N, donde para la Etapa 2 se usó HCl en MeOH para la desprotección en lugar de TFA) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (5 mL) se le añadió LiOH (25.6 mg, 1.07 mmol) en una porción a ta bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (2 mL) a pH=6-7. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición: TFA-ACN al 0.1%; Phenomenex Synergi C18 100 x 21.2 mm x 4 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS (ES+): 541.1 m/z (M H)+, tR= 0.775 min. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11.31 (s, 1 H), 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.75 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.10 - 5.20 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.93 (s, 3 H).
Ejemplo 7 - Ácido (±)-4-[3-[acetilsulfamoil(metil)amino]-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)-amino]propil]benzoico
Figure imgf000071_0003
A una solución de (±)-4-[3-[acetilsulfamoil(metil)amino]-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]propil]benzoato de etilo (150 mg , 257 ^mol, sintetizado a través del Método 1 con ácido A y amina P, donde se usó HCl en MeOH para la desprotección en la Etapa 2) en tetrahidrofurano (6 mL) y agua (3 mL) se le añadió hidróxido de litio (24.6 mg, 1.03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH = 3. Luego, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (TFA-ACN al 0.1%, YMC-Actus ODS-AQ 150*30 mm; tamaño de partícula: 5 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 555.2, tR= 0.821. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 12.89 (br. s., 1H), 11.41 (br. s., 1H), 9.17 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 8 (Método 2) - ácido 4-[(1S)-1-[[5-Cloro-6-[2-(2-hidroxietilamino)-2-oxo-etoxil-1H-indol-2-carbonilamino]-2-hidroxi-etil]benzoico
Figure imgf000072_0001
Etapa 1 - 4-[(1S)-1-[[6-[2-[2-[tert-butil(dimetil)silil]oxietilamino]-2-oxo-etoxi]-5-cloro-1H-indol-2-carbonil]amino]-2-hidroxi-etil]benzoato de metilo
A una solución de ácido 6-(2-((2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-2-oxoetoxi)-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (137 mg, 702 pmol) en dimetilformamida (2 mL) se le añadió EDCI (107 mg, 562 pmol) y HOBt (75.9 mg, 562 μmol) y (S)-4-(1-amino-2-hidroxietil)benzoato de metilo (200 mg, 468 pmol) secuencialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 50 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11.58 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 5.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
Etapa 2 - Ácido 4-[(1S)-1-[[5-cloro-6-[2-(2-hidroxietilamino)-2-oxo-etoxi]-1H-indol-2-carbonil]amino]-2-hidroxi-etil] benzoico
A una solución de (S)-4-(1-(6-(2-((2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-2-oxoetoxi)-5-cloro-1H-indol-2-carboxamido)-2-hidroxietil)benzoato de metilo (100 mg, 165 μmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y agua (200 μl) se le añadió hidróxido de litio (13.8 mg, 331 μmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH = 2~3 con ácido clorhídrico (1 M, 1 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (Condición: agua (FAal 0.225 %)-ACN; columna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm x 4 μm) y se liofilizó para producir el compuesto del título. LCMS (ES+): 476,1 m/z (M H)+, tR= 0.657. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11.64 (s, 1H), 8.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.48 -3.44 (m, 2H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 21 - Ácido 4-[(1S)-1-[[4,5-dicloro-6-[2-(2-hidroxietilamino)-2-oxo-etoxi]-1-metil-indol-2-carbonil]amino]-2-hidroxi-etil]benzoico
Figure imgf000077_0001
Una solución de ácido (S)-4-(1-(6-(2-((2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-2-oxoetoxi)-4,5-didoro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-2-hidroxietil)benzoico (100 mg, 139 ^mol, sintetizado mediante el Método 2 con ácido F y (S)-metil 4-(1-amino-2-hidroxietil)benzoato) en cloruro de hidrógeno/dioxano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el cloruro de hidrógeno/dioxano. El residuo se diluyó con 1 mL de agua y se ajustó el pH = 2~3 con ácido clorhídrico 1 M (1 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (Condición: agua (FA al 0.225 )-ACN; Columna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 i^m) y se liofilizó para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 524.3, tR = 0.697. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 8.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H). 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.14 -4.98 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (s, 2H).
Ejemplo 22 -(Método 3) - Ácido (±)-4-(1-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-2,2,2-trifluoroetil)benzoico
Figure imgf000077_0002
Etapa 1 -(±)-4-(1-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-2,2,2-trifluoroetilo) benzoato de metilo
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (125 mg, 0.514 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (196 mg, 1.54 mmol) y una gota de W,N-dimetilformamida a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se le añadió a una solución de trietilamina (156 mg, 1.54 mmol) y 4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)benzoato de metilo (120 mg, 514 ^mol) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 5:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 459.0, tR = 1.006.
Etapa 2 - Ácido (±)-4-(1-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-2,2,2-trifluoroetil)benzoico
A una solución de 4-[1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2,2,2-trifluoro-etil]benzoato de metilo (44.0 mg, 95.8 ^mol) en tetrahidrofurano (3 mL) y agua (1 mL) se le añadió hidróxido de litio (6.88 mg, 287 ^mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (2 N) hasta pH = 3, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Instrumento: GX-A; Columna:
Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; Fase móvil: Acetonitrilo al 23-53 % en agua (añadir hidróxido de amonio al 0.05 %)] para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)- = 442.9, tR = 1.025. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 9.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
"La Etapa 2 se llevó a cabo a 50 °C durante 4 horas. b La Etapa 2 se llevó a cabo a 60 °C durante 24 horas. c La Etapa 2 se llevó a cabo a 60 °C durante 16 horas. d No se realizó la Etapa 2, no fue necesaria la hidrólisis. e La Etapa 1 se llevó a cabo a 0 °C durante 1 hora. f La Etapa 1 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora. g La Etapa 2 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 24 horas. h La Etapa 1 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora. La Etapa 2 se llevó a cabo a 90 °C durante 12 horas. ' Las Etapas 1 y 2 se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 h. j La Etapa 1 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora y la Etapa 2 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 12 horas.
Ejemplo 47 - Ácido (±)-4-(2-Amino-1-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)etil)benzoico
Figure imgf000081_0001
Una solución de ácido (±)-4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]etil]benzoico (70.0 mg, 138 ^m o l, sintetizado mediante el Método 3 con ácido A y amina O) en ácido clorhídrico/acetato de etilo (4 M, 3.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa [Instrumento: GX-E; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 i^m; Fase móvil: Acetonitrilo al 25-45 % en agua (ácido clorhídrico al 0.05 % añadido)] para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 406.0, tR= 0.657. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 9.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.23 (d, J= 9.2 Hz, 2H).
Ejemplo 48 - Ácido (±)-2-(4-(1-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)etil)fenil)acético
Figure imgf000081_0002
A una solución de (±)-2-[4-[1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]etil]fenil]acetato de tert-butilo (50.0 mg, 108 ^m o l, sintetizado a través del Etapa 1 del Método 3 con ácido A y amina W) en acetato de etilo (1 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 M, 5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua, TFA al 0.05 %) para producir el compuesto del título. LCMS (ES+) m/z (M H)+ = 405.0, tR = 1.119. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 49 - N-(3-amino-1,1-dimetil-3-oxo-propil)-4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxamida
Figure imgf000081_0003
A una solución de ácido 3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-3-metilbutanoico (100 mg, 291 |jmol, sintetizado mediante el Método 3 con ácido A y amina X) en N,N-dimetilformamida (3.00 mL) se le añadió HATU (222 mg, 583 ^mol), trietilamina (88.5 mg, 874 |jmol) y cloruro de amonio (31.2 mg, 583 |jmol) en una porción a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (ácido trifluoroacético al 0.1 %-ACN; Welch Ultimate AQ-C18 150 x 30 mm x 5 ^m) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 342.1, tR = 0.974. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8.55 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 8.45 - 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
Ejemplo 50 - Ácido (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxi-etil]fenil]butanoico
Figure imgf000082_0001
A una solución de (±)-2-[4-[(1,S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxietil]fenil]butanoato de etilo (120 mg, 251 pmol, sintetizado a través de la Etapa 1 del Método 3 con ácido A y amina AL, donde la Etapa 1 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 h, no 16 h) en agua (2 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió hidróxido de litio (48.1 mg, 2.01 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta pH = 7. Luego, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Condición: agua (hidróxido amónico al 0.05 % v/v)-ACN, Columna: Boston pH-lex 150*25*10 μm) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 449.1, tR = 0.857. RMN de1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 9.84 - 9.34 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28 -7.14 (m, 4H), 6.00 -5.37 (m, 1H), 5.02 -4.84 (m, 1H), 3.97 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 3.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.48 (td, J= 6.4, 13.0 Hz, 1H), 0.85 -0.74 (m, 3H).
Ejemplo 51 - Ácido (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)aminol-2-hidroxi-etilfenil]butanoico
Figure imgf000082_0002
A una solución de (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxi-etil]fenil]butanoato de etilo (140 mg, 296 pmol, sintetizado a través de la Etapa 1 del Método 3 con ácido J y amina AL, donde la Etapa 1 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 h, no 16 h) en agua (2 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) y se le añadió hidróxido de litio (56.7 mg, 2.37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta pH = 7. En este punto la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Condición: agua (TFA al 0.1 %)-ACN, Columna: YMC-Actus ODS-AQ 150 x 30 x 5 μm) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 445.3, tR = 0.812. RMN de1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 12.29 (br. s., 1H), 8.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 52 - Ácido (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)aminol-2-hidroxi-etilinhenilbutanoico
Figure imgf000082_0003
A una solución de (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxi-etil]fenil]butanoato de etilo (150 mg, 295 pmol, sintetizado a través del Etapa 1 del Método 3 con ácido E y amina AL, donde la Etapa 1 se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora, no 16 horas) en agua (2 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió hidróxido de litio (56.6 mg, 2.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta pH = 7. Luego, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Condición: agua (TFA al 0.1 %)-ACN, Columna: YMC-Actus ODS-AQ 150 x 30 x 5 μm) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 479.2, tR = 0.858. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 12.29 (br. s., 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Compuestos sintetizados a través de otros métodos:
Ejemplo 53 - Ácido (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxi-etilfenil]-3-metilbutanoico
Figure imgf000083_0001
Etapa 1 -(±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminol-2-hidroxietil]fenil]-3-metil-butanoato de etilo
A una solución de ácido 4,5-didoro-1-metiMndol-2-carboxíNco (2.50 g, 10.2 mmol) en 60 mL de diclorometano anhidro se le añadió una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3.90 g, 30.7 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir cloruro de 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carbonilo bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de (±)-2-[4-[(1S)-1-amino-2-hidroxi-etil]fenil]-3-metil-butanoato de etilo (2.95 g, 11.1 mmol) en diclorometano anhidro se añadieron 75 mL de diisopropiletilamina (3.91 g, 30.2 mmol, 5.28 mL). Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (2.65 g, 10.0 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (75 mL). Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 M (150 mL) y agua helada (2 x 150 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 491.3, tR = 0.970. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.26 (td, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.17 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 2 - Ácido ()-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminol-2-hidroxi-etil]fenil]-3-metil-butanoico
A una solución de (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxietil]fenil]-3-metil-butanoato de etilo (3.00 g, 6.10 mmol) en agua (40 mL), tetrahidrofurano (60 mL) y metanol (40 mL) se le añadió hidróxido de sodio (1.22 g, 30.5 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH = 7. Luego, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna: Phenomenex Gemini C18250*50mm*10 μm; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0.05% v/v)-ACN]; ACN %: ACN al10 % - ACN al 35%) para producir el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 463.0, tR = 0.975. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 9.03 (br. s., 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz , 2H),, 5.10 - 5.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.04 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 0.99 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ejemplo 54 y 55 - Ácido (2R o 2S)-2-[4-[(1S)-1-[[4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxi-etilo] ácido fenil]-3-metilbutanoico y ácido (2S o 2R)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2 ácido-hidroxi-etil]fenil-3-metil-butanoico
Figure imgf000083_0002
Ácido (±)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxietil]fenil]-3-metilbutanoico (1.80 g, 3.88 mmol, Ejemplo 53) se separó por SFC (Columna: OD (250 mm*30 mm, 10 μm); Fase móvil: A: CO2 y B: etanol (amoniaco al 0.1 %); Isocrático: etanol al 25%) para producir dos enantiómeros.
Ácido (2R o 2S)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxietil]fenil]-3-metilbutanoico (Ejemplo 54) Pico 1: (362 mg, 40% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. cSFC analítico tR: 2.852 min., ee: 100%; LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 463.0, tR= 0.896. RMN d e 1H (400 MHz, DMSO-C6) 5 = 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 -7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ácido (2S o 2R)-2-[4-[(1S)-1-[(4,5-didoro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-2-hidroxietil]fenil]-3-metilbutanoico (Ejemplo 55) Pico 2: (349 mg, 39 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. cSFC analítico tR: 2.981 min., ee: 97%; LCMS: (ES+) m/z (M H)+ = 463.0, tR= 0.890. RMN de1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 -7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ejemplo 56: Ensayo acoplado de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) con diaforasa
Ensayo acoplado de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) con diaforasa de longitud completa (FL) (NAD 500 μM)
La actividad de PHGDH se determinó detectando el NADH producido durante la reacción. Se usó diaforasa para catalizar la oxidación de NADH con la reducción concomitante de resazurina al producto fluorescente resorufina. La fluorescencia de resorufina reflejó cuantitativamente la producción de NADH por la reacción de PHGDH. Para impulsar la reacción directa, también se agregaron a la reacción dos enzimas en la ruta de síntesis de serina posterior a PHGDH, fosfoserina aminotransferasa (PSAT1) y fosfoserina fosfatasa (PSPH).
Brevemente, se incubaron diluciones en serie de compuestos en un volumen de 20 μl en placas de 384 pocillos con la mezcla de ensayo que contenía PHGDH 5 nM, PSAT 1500 nM, PSPH 500 nM, NAD+ 500 μM, 3-fosfoglicerato 80 μM, glutamato 1 mM, resazurina 57 μM y 0.2 mg/mL de diaforasa en tampón de ensayo que contenía trisetanolamina (TEA) 50 mM pH 8.0, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0.01 % y albúmina de suero bovino (BsA) al 0.05 %. A continuación, la placa se incubó a 30 °C durante 60 minutos y se midió la fluorescencia de la resorufina a una longitud de onda de emisión de 598 nm después de la excitación a 525 nm. El control positivo consistió en la mezcla de reacción completa con DMSO al 4 % y se ajustó al 0 % de inhibición. El control negativo consistió en la mezcla de reacción que carecía de PHGDH con DMSO al 4 % y se ajustó al 100 % de inhibición. A continuación, se calculó el porcentaje de inhibición con los compuestos mediante la normalización de la fluorescencia observada a una concentración de compuesto dada en los controles positivo y negativo. Se calculó IC50 trazando el % de inhibición frente a la concentración y usando un ajuste hiperbólico para determinar la concentración del compuesto correspondiente al 50 % de inhibición.
Ejemplo 57: Ensayo acoplado de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) de longitud completa (FL) con diaforasa (NAD 20 μM)
Se incubaron diluciones en serie de los compuestos en un volumen de 20 μl en placas de 384 pocillos con la mezcla de ensayo que contenía PHGDH 10 nM, PSAT1 500 nM, PSPH 500 nM, nAd + 20 μM, 3-fosfoglicerato 80 μM, glutamato 1 mM, resazurina 57 μM y 0,2 mg/mL de diaforasa en tampón de ensayo que contenía trisetanolamina (TEA) 50 mM pH 8.0, MgCl 10 mM2, Tween-20 al 0.01 % y albúmina de suero bovino (Bs A) al 0.05 %. A continuación, la placa se incubó a 30 °C durante 60 minutos y se midió la fluorescencia de la resorufina a una longitud de onda de emisión de 598 nm después de la excitación a 525 nm. El control positivo consistió en la mezcla de reacción completa con DMSO al 4 % y se ajustó al 0 % de inhibición. El control negativo consistió en la mezcla de reacción que carecía de PHGDH con DMSO al 4 % y se ajustó al 100 % de inhibición. A continuación, se calculó el porcentaje de inhibición con los compuestos mediante la normalización de la fluorescencia observada a una concentración de compuesto dada en los controles positivo y negativo. Se calculó IC50 trazando el % de inhibición frente a la concentración y usando un ajuste hiperbólico para determinar la concentración del compuesto correspondiente al 50 % de inhibición.
La Tabla 2 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de la actividad de PHGDH de longitud completa. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1 y en los Ejemplos (números "e"), anteriores. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionaron una 1C50 de 0.01-1 μM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 1-5 μM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 de 5-10 μM y compuestos que tenían una actividad designada como "D" proporcionaron una 1C50 >10 μM. "NA" significa "no analizado".
Tabla 2. Datos de inhibición de la actividad de PHGDH
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000087_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R2 es F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -CH3,
Figure imgf000087_0002
R3 es halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 se toman opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, o -L-R'; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos;
cada L es independientemente una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-6 donde 1-4 unidades de metileno de la cadena se reemplazan de forma independiente y opcional con -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC( O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO- o -SO2-;
cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -CO2R, grupo alifático opcionalmente sustituido C1-6, o un anillo bivalente de 3-7 miembros;
L1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000087_0003
y
Figure imgf000087_0004
n es independientemente 0, 1,2, 3, 4 o 5;
donde dicho compuesto es distinto de los compuestos ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metoxi]-1H-indol-2-il}formamido)-2-hidroxietil]benzoico y ácido 4-[(1S)-1-[[5-cloro-6-[2-(2-hidroxietilamino)-2-oxo-etoxi]-1H-indol-2-carbonil]amino]-2-hidroxi-etil]benzoico.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno o metilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R3 es halógeno o -OR; o:
donde ambos de R2 y R3 son halógenos; o:
donde R4 es hidrógeno: o:
donde R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde L1 es
Figure imgf000088_0001
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde L1 es
Figure imgf000088_0002
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene las Fórmulas II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, o II-g:
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000089_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre los representados en la siguiente tabla:
Figure imgf000089_0002
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Figure imgf000092_0001
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8. Un compuesto seleccionado de los representados en la siguiente tabla:
Figure imgf000094_0001
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Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
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Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por PHGDH, donde el trastorno mediado por PHGDH es cáncer, opcionalmente donde el cáncer es melanoma o cáncer de mama.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento del cáncer.
12. El compuesto para uso de la reivindicación 11, donde el cáncer es melanoma o cáncer de mama.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de un tumor.
14. El compuesto para uso de la reivindicación 13, donde el tumor comprende un melanoma, cáncer de mama o de pulmón.
15. El compuesto para uso de la reivindicación 13, donde el tumor comprende un cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) o un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
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