ES2264171T3

ES2264171T3 - Acidos aminoalcanofosfonicos sustituidos.

Info

Publication number: ES2264171T3
Application number: ES97946755T
Authority: ES
Inventors: Pierre Acklin; Hans Allgeier; Yves Auberson; Silvio Ofner; Siem Jacob Veenstra
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: HUP0000383A2; PT934326E; TR199900897T2; DE59712642D1; AU5188598A; EP0934326B1; NZ334891A; SK282548B6; BR9713489A; NO991902D0; ATE325128T1; NO991902L; CA2269807A1; JP2001502681A; CZ141399A3; PL332775A1; HUP0000383A3; CN1234037A; RU2181362C2; JP3908790B2

Abstract

SE EXPONEN COMPUESTOS QUE TIENEN LA FORMULA (I) EN LA QUE R 1 REPRESENTA HIDROXI O UN RADICAL ALIFATICO, ARALIFATICO O AROMATICO; X ES UN RADICAL BIVALENTE, ALIFATICO, CICLOALIFATICO, CICLOALIFATICO - ALIFATICO, ARALIFATICO, HETEROARILALIFATICO O AROMATICO; R 2 ES HIDROGENO O UN RADICAL ALIFATICO O ARALIFATICO; ALK SIGNIFICA ALQUILIDENO INFERIOR; Y R 3 , R 4 Y R 5 REPRESENTAN, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, HALOGENO, TRIFLUORMETILO, CIANO O NITRO. ESTOS COMPUESTOS Y SUS SALES PUEDEN UTILIZARSE PARA EL TRATAMIENTO DE CUADROS PATOLOGICOS QUE RESPONDEN AL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES DE LOS AMINOACIDOS EXCITADORES, Y PARA LA OBTENCION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.

Description

Ácidos aminoalcanofosfónicos sustituidos.

La invención se refiere a los compuestos

ácido N-acetil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico;

ácido N-acetil-N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico;

ácido N-acetil-N-(7-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico;

ácido N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(metilamino)-etilfosfónico;

ácido N-(7-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(metilamino)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-fenilfosfónico;

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminobencilfosfónico;

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-3-metilbutilfosfónico;

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-\beta-benciloxietilfosfónico;

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-propilfosfónico;

éster dietílico del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-amino-bencilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-hidroxibencil)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(isopropil)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-amino-bencilfosfónico;

ácido trans-2-[N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino]-ciclopropilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3,4,5-trimetoxibencil)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-ciclohexilmetilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-n-butilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-3-metilbutilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-bencilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-tienil)-metilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(4-metoxicarbonilbencil)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-nitrobencil)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-fosfónico;

ácido N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminofenilfosfónico;

ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminofenilfosfónico;

ácido N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico;

ácido N-(7-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico;

ácido P-bencil N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfínico;

ácido P-metil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfínico;

ácido P-bencil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)-aminometanofosfínico;

ácido P-metil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)-aminometanofosfínico;

amida del ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fosfono-butírico;

amida del ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fosfono-acético;

amida del ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fosfono-acrílico;

amida del ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fosfono-indan-2-carboxílico;

ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico;

ácido N-bencil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico;

ácido N-bencil-N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico;

ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico;

ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetanofosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-propilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(tetrahidropiran-4-il)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(piperidin-4-il)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(furan-2-ilmetil)-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(2-metoxi)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-ciclohexil-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-isopropil-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-ciclohexil-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-metil-propilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-butil-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-heptil-fosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-3-feniloxi-propilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-p-tolil-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-(2-metoxi-fenil)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-(4-fluoro-fenil)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-fenil-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(furan-2-il)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(4-fluoro-fenil)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(4-metoxi-fenil)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(3-metoxi-fenil)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(2-cloro-fenil)-etilfosfónico;

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(4-tolil)-etilfosfónico;

ácido N-bencil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico;

ácido N-bencil-N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico y

ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico;

y a sus sales ("compuestos de fórmula I").

La invención se refiere además

\bullet: a uno de los compuestos mencionados anteriormente en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para la aplicación en un procedimiento para el tratamiento terapéutico de un organismo humano o animal

\bullet: a preparaciones farmacéuticas, que contienen uno de los compuestos mencionados anteriormente en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable además de excipientes y vehículos habituales

\bullet: al uso de uno de los compuestos mencionados anteriormente en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para la producción de un fármaco para el tratamiento de estados patológicos, que responden al bloqueo de receptores de aminoácidos excitatorios

\bullet: al uso de uno de los compuestos mencionados anteriormente en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, encefalopatías isquémicas, angioespasmos y espasmos musculares, convulsiones, estados de ansiedad y de dolor; especialmente de epilepsia.

El documento WO 94/25469 da a conocer derivados de la quinoxalidona, su producción y uso como fármacos.

El documento WO 97/08155 da a conocer derivados de 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquioxilinilo, su producción y uso como fármaco.

Los compuestos de fórmula I pueden formar sales con bases. Los compuestos de fórmula 1 con grupos básicos pueden formar además sales de adición ácidas y sales internas.

Sales de compuestos de fórmula I con bases son por ejemplo sus sales con bases farmacéuticamente aceptables, tales como sales metálicas no tóxicas derivadas de metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb, por ejemplo sales de metales alcalinos, especialmente de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos, especialmente de calcio o de magnesio, también sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas o bases de amonio cuaternarias, tales como dado el caso aminas alifáticas C-hidroxiladas, especialmente mono, di o tri(alquilo inferior)aminas, por ejemplo metil, etil o dietilamina, mono, di o tri-(hidroalquilo inferior)aminas, tales como etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, restos tris-(hidroximetil)naftilo o 2-hidroxi-terc-butilamina, o N-(hidroxialquilo inferior)-N,N-dialquil inferior-aminas o N-(polihidroxialquilo inferior)-N-alquilo inferior-aminas, tales como 2-(dimetilamino)etanol o D-glucamina o colina, o hidróxidos de amonio alifáticos cuaternarios, por ejemplo hidróxido de tetrabutilamonio.

Sales de adición ácidas de compuestos de fórmula 1 son por ejemplo sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos minerales adecuados, tales como hidrácidos, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, hidrogenosulfatos o fosfatos, sales con ácidos carboxílicos adecuados, tales como dado el caso ácidos de alcanos inferiores hidroxilados, por ejemplo, ácido acético, ácido glicólico, ácido propiónico, ácido láctico o ácido pivalinico, dado el caso ácidos dicarboxílicos de alcanos inferiores hidroxilados y/o sustituidos por oxo, por ejemplo ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pirúvico, ácido málico, ácido ascórbico, además con ácidos carboxílicos aromáticos, heteroaromáticos o aralifáticos, tales como ácido benzoico, ácido nicotínico o ácido mandélico, y sales con ácidos sulfámicos N-sustituidos o ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos adecuados, por ejemplo metanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluolsulfonatos o N.ciclohexilsulfamatos (ciclamatos).

Se comprenden tanto las sales completas como las parciales, es decir sales con 1, 2 o 3, preferiblemente 2, bases equivalentes por mol de ácido de fórmula I o sales con 1, 2 o 3 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente, de ácido por mol de base de fórmula I.

Para el aislamiento o purificación pueden utilizarse también sales no adecuadas farmacéuticamente. Para la aplicación terapéutica sólo dan buen resultado las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que por tanto se prefieren.

Los compuestos de fórmula 1 presentan propiedades farmacológicas valiosas. Poseen una elevada afinidad de unión frente a los receptores de aminoácidos excitatorios, tales como frente a los receptores AMPA, receptores NMDA (kainato) y/o sitios de unión de glicina de receptores NMDA. La afinidad por los receptores mencionados es global o selectiva según la estructura. Compuestos seleccionados de fórmula I presentan especialmente una afinidad intensa por los sitios de unión de AMPA y/o NMDA (kainatos) y una afinidad menos intensa por los sitios de unión de glicina del receptor NMDA.

La capacidad de unión de los compuestos preparados según la invención y de sus sales puede comprobarse in vitro mediante radiografías de membranas cerebrales de ratas (ratón, rata) por medio de la supresión de [^{3}H]-AMPA, [^{3}H]-kainato, [^{3}H]-DCKA (ácido 5,7-dicloroquinurénico) o [^{3}H]-MDL 105,510, determinándose la concentración necesaria para supresión del 50% (CI_{50}).

Para la determinación de la afinidad de unión por los receptores AMDA puede recurrirse por ejemplo a la disposición de prueba de ensayo de radiorreceptores de Honore T., Lauridsen J. y Krogsgaard-Larsen según J. Neurochem. 38, 173-178 (1981), en la que compuestos de fórmula I muestran valores CI_{50} de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 5 \muM. La afinidad de unión a receptores de kainato puede medirse por ejemplo por medio de la disposición de prueba de ensayo de radiorreceptores de Simon J. R., Contrera J. F y Kuhn M. J., J. Neurochem 26, 141-147 (1975), en la que compuestos de fórmula I muestran valores CI_{50} de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 \muM.

La capacidad de sorción de los compuestos de fórmula I en los sitios de unión de glicina del receptor NMDA pueden determinarse por ejemplo en la disposición de prueba del ensayo de radiorreceptor según M. B, Siegel B. W. et al., Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol. Sección 206, páginas 149-154 (1991) y Canton T, Doble A. et al., J. Pharm. Pharmacol. 44, páginas 812-816 (1992) en membranas del hipocampo de ratas y del córtex de rata. El valor de CI_{50} de los compuestos de fórmula I se encuentra en esta disposición de prueba en el intervalo de desde aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 5 \muM.

Debido a esta propiedad presentan los compuestos de fórmula propiedades anticonvulsivas desarrolladas, que se definen in vivo, por ejemplo en el ratón mediante su capacidad de protección desarrollada contra convulsiones causadas por electroshock o metrazol, pudiendo consultarse por ejemplo el modelo de ratón de electroshock o el modelo de ratón para las convulsiones inducidas por metrazol según Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66 (1990).

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son por consiguiente adecuados excelentemente para el tratamiento terapéutico y profilaxis de estados patológicos, que responden al bloqueo de los receptores de aminoácidos excitatorios, especialmente el bloqueo de un o varios de los subtipos mencionados de receptores de aminoácidos excitatorios, por ejemplo de enfermedades neurodegenerativas, como enfermedades neurodegenerativas a consecuencia de ataque de apoplejía, hipoglucemia, anoxia o aparición de parálisis cerebral, de encefalopatías isquémicas, como de la isquemia cerebral, de la isquemia cerebral por cirugía de corazón o paro cardiaco, asfixia perinatal, ataque epiléptico, corea Huntington, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, trauma cerebral o de médula espinal así como aparición de envenenamiento por neurotoxina o por abuso de fármaco adictivo, y de enfermedades isquémicas de los ojos, angioespasmos y espasmos musculares, como de migraña o de espasticidad local o general, de convulsiones, tal como de la epilepsia, y estados de dolor y angustia, como de la neuralgia trigeminal.

La invención se refiere especialmente a los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos y sus sales, procedimiento para su producción, el contenido de las preparaciones farmacéuticas y su uso como medicamento.

El procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I se caracteriza porque se transforma a partir de un compuesto de fórmula II

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R_{A} representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R_{B} representa un grupo R_{2} o un grupo protector de amino y los restos R_{C} y R_{D} significan el mismo o distintos grupos protectores de hidroxilo y R_{1}, X, R_{2}, alquilo, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los significados indicados, que separa los grupos protectores de hidroxilo R_{C} y R_{D} así como dado el caso un grupo protector de hidroxilo R_{A} disponible y dado el caso un grupo protector de amino R_{B} disponible y dado el caso deseado transforma respectivamente un compuesto obtenido en otro compuesto de fórmula I, disocia una mezcla isomérica obtenida según el procedimiento en los componentes y separa el isómero preferido respectivamente y/o transforma un compuesto libre obtenido según el procedimiento en una sal o una sal obtenida según el procedimiento en el compuesto libre correspondiente.

Como grupos protectores de hidroxilo R_{A} se presentan a modo de ejemplo los grupos protectores de hidroxilo habituales para la protección intermedia de los grupos fosfónicos que van a usarse, como especialmente grupos alquilo inferiores, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo, además dado el caso fenilalquilo inferiores sustituido, como grupos bencilo, incluso trialquil inferior sililo, como trimetilsililo, que van a usarse. Los grupos protectores de hidroxilo R_{C} y/o R_{D} son a modo de ejemplo los grupos protectores de hidroxilo habituales para la protección intermedia de los grupos lactamas, especialmente grupos formados de éter, como alquilos inferiores, preferiblemente metilo.

Los grupos protectores de amino R_{B} adecuados son a modo de ejemplo los grupos protectores utilizados para la protección intermedia de los grupos amino, tal como grupos acilo derivados de un hemiester del ácido carbónico, tal como alcoxicarbonilo inferior o dado el caso grupos feniloxi- o fenilalcoxi inferior carbonilo sustituidos.

La separación de los grupos protectores mencionados R_{C}, R_{D} y dado el caso R_{A} y/o R_{B} tiene lugar de manera habitual, por ejemplo mediante tratamiento con ácido, como tratamiento con ácido clorhídrico, por ejemplo ácido clorhídrico de 1 N a 4 N, ácido bromhídrico de aproximadamente al 20% a aproximadamente al 40% en ácido acético, o tratamiento con un trialquil inferior halosilano, o un hexaalquil inferior disilazano, tal como hexametildisilazano, con posterior adición de un alcanol inferior, tal como etanol, el cual reacciona con el componente silano liberando hidrohalógeno. Se puede realizar la separación del grupo protector de manera alternativa también mediante el tratamiento con un ácido de Lewis, como un trialquil inferior halogenosilano, pudiendo ser necesario sin embargo un tratamiento de reacción drástico, como la temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 110ºC.

Los productos de partida de fórmula II se producen por ejemplo, mientras se condensa en un compuesto de fórmula III correspondiente

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

el grupo nitro de manera habitual, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio o níquel-Raney, para reducir el grupo amino, el fenilen-1,2-diamino obtenido con tratamiento con ácido, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico, con ácido oxálico para dar la correspondiente quinoxalindiona de fórmula IV

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

que reaccionando con un halógeno Hal de un agente de introducción de halógenos, por ejemplo cloruro de óxido fosfórico, que se transforma en la correspondiente 2,3-dihalogenoquinoxalina de fórmula V

\vskip1.000000\baselineskip

4

\newpage

en el que se sustituye los grupos Hal de manera habitual, por ejemplo reaccionando con un alcanolato inferior de metal alcalino, como metanolato de sodio, mediante hidroxi-OR_{C} o -OR_{D} protegidos, tal como alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, el compuesto obtenido de fórmula VI

5

con un halógeno Hal de un agente de introducción de halógenos, tal como N-bromosuccinimida en presencia de azo-isobutironitrilo o peróxido de dibenzoílo, que se halogena en la cadena lateral para dar el correspondiente compuesto de fórmula VII

6

y que reaccionando con una azida, como azida de sodio, y con reducción posterior, por ejemplo con tratamiento con trifenilfosfina y agua, se transforma en el correspondiente compuesto de amino de fórmula VIII

7

y que o bien se condensa con un compuesto carbonilo de fórmula H-X=O (IX) y posteriormente en presencia de una base, como una trialquil inferior amina, con un trialquil inferior silil éter, como el trimetilsilil éter, para dar un compuesto de fórmula X

8

o bien se condensa en presencia de cianoborohidruro de sodio directo para dar un compuesto de fórmula XI

9

Esta variante del procedimiento es especialmente adecuada para la producción de los compuestos de fórmula I, en la que X significa un resto alifático diatómico, cicloalifático, aralifático, heteroarilalifático.

En una adaptación ventajosa para la producción de los compuestos de fórmula I, en la que X representa alquiluros inferiores, especialmente metileno, esta variante del procedimiento transforma el amino de fórmula X con formaldehído o un agente emisor de formaldehído en la correspondiente triazina de fórmula XII

10

y que reacciona, en presencia de una base, como una trialquil inferior amina, con un trialquil inferior silil éter, tal como el trimetilsilil éter, para dar el compuesto de fórmula X.

Para la producción de los compuestos de fórmula II, en la que X lleva en la posición \alpha con respecto al grupo amino un grupo oxo, se hace reaccionar el mismo compuesto de amino VIII ventajosamente en presencia de un agente higroscópico, como una carbodiimida, por ejemplo de clorhidrato de N-(dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, con un correspondiente compuesto de ácido carboxílico de fórmula XIII

11

o en presencia de un agente de condensación básico con un derivado capaz de reaccionar, como un haluro ácido o un éster capaz de reaccionar.

Para la producción de los compuestos de fórmula II, en la que X significa un resto divalente cicloalifático diatómico o un resto aromático, se parte ventajosamente de compuesto de halógeno de fórmula VII y se condensa éste de manera habitual con un correspondiente compuesto amino de fórmula XIV

12

Los compuestos obtenidos según el procedimiento pueden transformarse de manera habitual en otros compuestos de la fórmula.

De ese modo se puede introducir de manera habitual en los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} significa hidrógeno, restos alifáticos o aralifáticos, como restos alquilos inferiores, restos alquenilos inferiores o restos alcanoilos inferiores, por ejemplo reaccionando con un agente de alquilación inferior, tal como un halogenuro de alquilo inferior o un derivado de ácido carboxílico inferior molecular capaz de reaccionar, tal como un cloruro de ácido carboxílico inferior, en caso necesario en presencia de un agente de condensación básico habitual.

Además puede hidrolizarse de manera habitual el compuesto de la fórmula que contiene grupos carboxilos amidados o esterificados para dar el correspondiente ácido carboxílico, o puede esterificarse o amidarse de manera habitual el compuesto de fórmula I que contiene los grupos carboxilos libres.

Además puede transformarse de manera habitual el grupo ciano en el compuesto de fórmula I obtenido en carbamoilo.

Las sales obtenidas pueden transformarse de manera en sí conocida en los compuestos libres, por ejemplo mediante tratamiento con una base, como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato o hidrogenocarbonato metálico, u otra base salificante mencionada anteriormente o con un ácido, como un ácido mineral, por ejemplo cloruro de hidrógeno, u otro ácido salificante mencionado anteriormente.

Las sales obtenidas pueden transformarse en otras sales de manera en sí conocida, sales de adición de ácido por ejemplo mediante el tratamiento con una sal de metal adecuada, tal como una sal de plata, bario, o sodio, otro ácido en una disolvente adecuado, en el cual es insoluble la sal inorgánica formada y de este modo se elimina del equilibrio de la reacción, y la sal de base por la liberación del ácido libre y se renueva la salinización.

Los compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos o incluirse disolventes usados para la cristalización.

A consecuencia de la estrecha relación entre los compuestos nuevos en forma libre y en forma de sus sales se debe entender anteriormente y a continuación como compuestos libres y sus sales respectivas y convenientemente dado el caso las correspondientes sales o los compuestos libres.

Las mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas obtenidas pueden disociarse a partir de las diferencias físico-químicas de los componentes de manera en sí conocida en los diastereómeros o racematos puros por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Los racematos obtenidos pueden además desdoblarse según métodos conocidos en los antípodas ópticos, por ejemplo mediante la recristalización a partir de un disolvente activo óptico, con ayuda de microorganismos o mediante la reacción de la mezcla de diastereómeros o el racemato obtenido con un compuesto auxiliar activo óptico, por ejemplo correspondiente a los grupos ácidos, básicos o que pueden modificarse funcionalmente contenidos en los compuestos de fórmula 1 con una base, ácido activo óptico o un alcohol activo óptico, en mezclas de sales diastereómeras o derivados funcionales, tales como ésteres, separación de los mismos en los diastereómeros, a partir de los cuales puede liberarse el enantiómero deseado en cada caso de la manera habitual en cada caso. Bases, ácidos o alcoholes adecuados para esto son por ejemplo bases alcaloides activas ópticas, tales como estricnina, cinconina o brucina, o D o L-(1-fenil)etilamina, 3-pipecolina, efedrina, anfetamina y bases disponibles sintéticamente similares, ácidos carboxílicos o sulfónicos activos ópticos, tales como ácido quínico o ácido D o L-tartárico, ácido D o L-di-o-toluiltartárico, ácido D o L-málico, ácido D o L-mandélico, o ácido D o L-alcanforsulfónico, o alcoholes activos ópticos, tales como borneol o D o L-(1-fenil)etanol.

La invención se refiere también a aquellas formas de realización del procedimiento, según las cuales se parte de un compuesto que se obtiene como producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento y se realizan las etapas restantes o se utiliza una sustancia de partida en forma de una sal o especialmente se forma en las condiciones de reacción.

Las nuevas sustancias de partida, que se desarrollaron especialmente para la producción de los compuestos según la invención, especialmente la selección de sustancias de partida que conduce a los compuestos de fórmula 1 caracterizada como preferida al comienzo, el procedimiento para su producción y su uso como productos intermedios forman igualmente un objeto de la invención.

En el caso de las preparaciones farmacéuticas según la invención, que contiene el compuesto según la invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se trata de aquellos para la administración enteral, así como oral, además rectar, y parenteral a animal(es) de sangre caliente, estando contenido el principio activo farmacéutico solo o junto con un material vehículo que puede aplicarse farmacéuticamente. La dosis diaria del principio activo depende de la edad y el estado individual así como del modo de aplicación.

Las nuevas preparaciones farmacéuticas contienen por ejemplo desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 80%, preferiblemente desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 60%, del principio activo. Las preparaciones farmacéuticas según la invención para la administración enteral o parenteral son por ejemplo aquellas en formas de unidades de dosificación, tales como grajeas, comprimidos, cápsulas o supositorios, además ampollas. Éstas se producen de manera en sí conocida, por ejemplo por medio de procedimientos de mezclado, granulación, formación de grajeas, de solución o liofilización. Así pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para la aplicación oral, combinando el principio activo con sustancias vehículo sólidas, granulando dado el caso una mezcla obtenida, y tratando la mezcla o producto granulado, si se desea o es necesario, tras la adición de excipientes adecuados para dar núcleos de grajeas o comprimidos.

Sustancias vehículo adecuadas son especialmente materiales de relleno, tales como azúcar, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, además aglutinantes, tales como engrudo, utilizando por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz o de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, si se desea, adyuvantes de disolución, tales como los almidones mencionados anteriormente, además almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio, adyuvantes son en primera línea fluidificantes, reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grajea se dotan de recubrimientos adecuados, dado el caso resistentes a los jugos gástricos, utilizándose entre otras soluciones de azúcar concentradas, que contienen dado el caso goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de acabado en disolventes o mezclas de disolventes adecuados o, para la producción de recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. A los recubrimientos de grajeas o comprimidos pueden añadírseles colorantes o pigmentos, por ejemplo para la identificación o para la caracterización de dosis de principio activo diferentes.

Otras preparaciones farmacéuticas que pueden aplicarse por vía oral son cápsulas de dos piezas de gelatina, así como cápsulas blandas cerradas de gelatina y un agente de ablandamiento, tal como glicerina o sorbitol. Las cápsulas de dos piezas pueden contener el principio activo en forma de un producto granulado, por ejemplo en mezcla con sustancias de relleno, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio, y dado el caso estabilizantes. En las cápsulas blandas el principio activo preferiblemente está disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, pudiendo añadirse también estabilizantes.

Como preparaciones farmacéuticas que pueden aplicarse por vía rectal se tienen en consideración por ejemplo supositorios, que se componen de una combinación del principio activo con una pasta para supositorios. Como pasta para supositorios son adecuados por ejemplo los triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores. Además pueden utilizarse también cápsulas rectales de gelatina, que contienen una combinación del principio activo con una sustancia de pasta. Como sustancias de pasta se tienen en cuenta por ejemplo sustancias hidrocarbonadas de parafina, polietilenglicoles o triglicéridos líquidos.

Para la administración parenteral son adecuadas en primera línea soluciones acuosas de un principio activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, además suspensiones del principio activo, tales como las suspensiones para inyección oleosas correspondientes, utilizando vehículos o disolventes lipófilos adecuados, tales como aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo o triglicéridos, o suspensiones para inyección acuosas, que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y dado el caso también estabilizantes.

La dosificación del principio activo depende de las especies de organismos de sangre caliente, de la edad y del estado individual así como del modo de aplicación. En el caso normal se estima para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso con una aplicación oral una dosis diaria aproximada de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg.

Los ejemplos siguientes sirven para la ilustración de la invención; las temperaturas se indican en grados Celsius, las presiones en mbar.

Ejemplo 1 Ácido N-acetil-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno se disuelven 400 mg (0,87 mmol) de éster dimetílico del ácido N-acetil-N-(7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminometilfosfónico en 5 ml de diclorometano absoluto y se mezclan a temperatura ambiente con 0,66 ml (5 mmol) de bromuro de trimetilsililo. Tras agitar 16 h a temperatura ambiente se añaden 5 ml de Etanol y se agitan 6 horas adicionales a temperatura ambiente. A continuación se concentra hasta sequedad. Se absorbe el residuo en acetato de etilo, se mezcla con hexano hasta formar una ligera turbiedad y se deja reposar durante la noche en el frigorífico. Se filtra el precipitado, se seca a alto vacío y para purificar adicionalmente se disuelve en 10 ml de agua e hidróxido de sodio diluido a pH 10. Se ajusta la solución a pH 1 con ácido clorhídrico 2N y se deja reposar durante la noche en el frigorífico, después de lo cual se forma un precipitado incoloro, que filtrado y secado da como resultado los 134 mg (0,33 mmol) del compuesto que aparece en el título; p.f. > 280°.

El material de partida puede producirse por ejemplo de la siguiente manera:

a) 5-bromo-2,3-diamino-tolueno

Se hidrogena una solución de 15 g (64,9 mmol) de 4-bromo-2-metil-6-nitro-anilina en 300 ml de etanol en presencia de 1,5 g de níquel-Raney durante 4 h a 27°. A continuación se filtra y evapora la mezcla de reacción. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un aceite marrón.

^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}); \delta = 6,76, 6,73 (2d, 2H), 3,22 (S, 2NH_{2}), 2,14 (S, Me).

b) 7-bromo-5-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2,3-diona

Se dejan agitar 13,05 g (64,9 mmol) de 5-bromo-2,3-diamino-tolueno y 6,42 g (1,1 eq) ácido oxálico durante 16 horas en ácido clorhídrico 2N con reflujo. Se enfría la mezcla, se filtra el material sólido y se lava con agua. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido marrón.

^{1}H-RMN (250 MHz, DMSO); \delta = 11,98, 11,32 (2s, 2NH), 7,13 (s, 2H), 2,33 (s, Me).

c) 7-bromo-2,3-dicloro-5-metil-quinoxalina

Se dejan agitar 17 g (66,6 mmol) de 7-bromo-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-2,3-diona en 80 ml de oxicloruro de fósforo durante cinco horas durante reflujo y durante 40 horas a 20°. Se evapora la mezcla y seca a alto vacío. Se mezcla el residuo cuidadosamente con una solución saturada de carbonato de potasio, se filtra el material sólido y se lava con agua. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido marrón.

^{1}H-RMN (250 MHz, DMSO); \delta = 8,16, 7,99 (2d, 2H), 2,63 (s, Me).

d) 7-bromo-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se disuelven 2,97 g (129,5 mmol) de sodio en 100 ml de metanol. Se añade esta solución a 18,9 g (64,7 mmol) de 7-bromo-5-metil-2,3-dicloro-quinoxalina en 60 ml de metanol y se calienta durante 20 horas para reflujo. Se enfría la mezcla y se mezcla con 15 ml de agua. Se filtra el sólido y se lava con agua y metanol. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido beis.

^{1}H-RMN (250 MHz, DMSO); \delta = 7,73, 7,58 (2d, 2H), 4,05, 4,03 (2s, 2Me), 2,58 (s, Me).

e) 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se disuelven 15 g (53 mmol) de 7-bromo-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina, 9,9 g (1,05 eq) de N-bromosuccinimida y 0,87 g (0,1 eq) de azo-isobutironitrilo en 100 ml de tetracloruro de carbono y se dejan agitar durante 24 horas con reflujo. Se filtra el sólido y se diluye el filtrado con diclorometano. Se lava una vez en cada caso con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se recristaliza el residuo en éster etílico de acetato de etilo y hexano. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales ligeramente naranjas.

^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}); \delta = 7,90, 7,68 (2d, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,20, 4,13 (2s, 2Me).

f) 5-azidometil-7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalina

A 2,07 g (5,72 mmol) de 7-bromo-5-bromometil-2,3-dimetoxi-quinoxalina en 25 ml de dimetilformamida se le añaden 743 mg (2 eq) de azida de sodio a 20°. Tras 3 horas se vierte la mezcla en agua, se extrae con dietil éter, se lava con agua y salmuera y se seca con sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente.

^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}); \delta = 7,92, 7,58 (2d, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,18, 4,13 (2s, 2Me).

g) 5-aminometil-7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se disuelven 4,47 g (13,8 mmol) de 5-azidometil-7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalina en 35 ml de tetrahidrofurano y se añaden 3,98 g (1,1 eq) de trifenilfosfina. Se deja agitar la mezcla durante 4 horas a 20°. Se añaden 746 mg de agua y se agita adicionalmente la mezcla tres horas. Se filtra el sólido y se extrae el filtrado con éster etílico de acetato de etilo y solución de carbonato de sodio. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice con éster etílico de acetato de etilo / éter de petróleo 1:1.

^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}); \delta = 7,85, 7,53 (2d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2Me).

h) 1,3,5-tri-N-(7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-[1,3,5]-triazinano

Se disuelven 2,98 g (10 mmol) de (7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amina en 40 ml de etanol por calentamiento. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se le añade por goteo a la solución ligeramente amarilla 1 ml de solución de formalina (37% en agua). Tras finalizar la adición el producto precipita en forma de un precipitado incoloro. Tras agitar 3 horas se filtra el precipitado. Tras secar a HV se obtiene el compuesto que aparece en el título como una masa cristalina amorfa.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 7,83 (d, 2,3 Hz, 3H), 7,72 (d, 2,3 Hz, 3H), 4,24 (s, 6H), 4,13 (s, 9H), 4,04 (s, 9H), 3,69 (br. s, 6H). EM(FAB): 930, 932

i) Éster dimetílico del ácido N-(7-bromo-2 3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno se agitan a 0° durante 90 minutos en 200 ml de cloroformo 975 ml (10,64 mmol) de fosfito de dimetilo, 1,27 ml (9,19 mmol) de trietilamina y 1,47 ml (11,6 mmol) de cloruro de trimetilsililo. En el transcurso de una hora se añade por goteo a 0° a 3,0 g (3,22 mmol) de 1,3,5-tri-N-(7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-[1,3,5]-triazinano disueltos en 200 ml de cloroformo. Tras 16 horas de agitación a temperatura ambiente se vierte la suspensión sobre ácido clorhídrico (0,1 N en agua) helado y se mezcla con 3 partes de éter. Se extrae exhaustivamente por agitación la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N. Se ajustan las fases combinadas acuosas con una solución de carbonato de potasio a pH 12-13 y se extraen seis veces con diclorometano. Tras el secado sobre sulfato de sodio y la concentración de la fase orgánica se obtienen 3,65 g de cristales de color ligeramente amarillo del compuesto que aparece el título.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 7,88 (d, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, 2,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 3,78 (d, 10 Hz, 6H), 2,95 (d. 13,1 Hz, 2H), EM(ES^{+}) 422, 420 (MH^{+})

j) Éster dimetílico del ácido N-acetil-N-(7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico

A la solución enfriada hasta 0° de 420 mg (1 mmol) de éster dimetílico del ácido N-(7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminofosfónico en 15 ml de tetrahidrofurano se le añaden sucesivamente 0,18 ml (1,3 mmol) de trietilamina y 0,13 ml (1,1 mmol) de cloruro de acetilo. Se agita la solución incolora durante 16 horas en primer lugar a 0° y después a temperatura ambiente y finalmente se concentra. Se absorbe el residuo en diclorometano y se lava con ácido clorhídrico 0,1 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra y se purifica por una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Tras concentrar y secar se obtienen 400 mg (0,87 mmol) del compuesto que aparece en el título aislado como aceite incoloro.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 7,91 (d, 2,2 Hz, 0,7H), 7,89 (d, 2,3 Hz, 0,3H), 7,59 (d, 2,3 Hz, 0,3H), 7,32 (d, 2,2 Hz, 0,7H), 5,22 (s, 0,6H), 5,20 (s, 1,4H), 4,16 (s, 0,9H), 4,14 (s, 4,2H), 4,13 (s, 0,9H), 3,92 (d, 11,2 Hz, 1,4H), 3,82 (d, 10,8 Hz, 1,8H), 3,79 (d, 10,9 Hz, 4,2H), 3,78 (d, 14,2 Hz, 0,6H), 2,27 (s, 0,6H), 2,20 (s, 1,4H). EM (ES^{+}) 464, 462 (MH^{+})

\newpage

Ejemplo 2 Ácido N-acetil-N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico

El compuesto que aparece en el título puede producirse de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1. El producto intermedio 5-bromometil-7-cloro-2,3-dimetoxi-quinoxalina que se utiliza a este respecto en la etapa 1f) puede producirse de la siguiente manera:

a) 7-cloro-5-metil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona

Se calientan 123 g (0,79 mol) de 2,3-diamino-5-cloro-tolueno y 106,2 g (1,18 mol) de ácido oxálico durante 5 horas a reflujo en 800 ml de ácido clorhídrico 4N. Se deja enfriar la mezcla de reacción, se diluye con agua, se filtra por succión y se lava después con agua. Entonces se agita el producto en etanol caliente, se filtra por succión y se seca el residuo filtrado a vacío a 60°. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales ligeramente grises con un p.f. > 250°.

b) 2,3,7-tricloro-5-metil-quinoxalina

Se agitan 155 g (0,74 mol) de 7-cloro-5-metil-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona y 321,8 g (1,55 mol) de pentacloruro de fósforo durante 36 horas a reflujo en 950 ml de oxicloruro de fósforo. Se destila el oxicloruro de fósforo y se vierte el residuo sobre 3 l de agua helada. Se agita la suspensión formada, se filtra por succión y se lava posteriormente con agua. Tras secar el residuo filtrado a vacío a 60° se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales de color marrón que se utilizan sin purificación adicional.

c) 7-cloro-2,3-dimetoxi-5-metil-quinoxalina

Se colocan previamente 30 g (0,121 mol) de 2,3,7-tricloro-5-metil-quinoxalina bajo argón en 330 ml de metanol a temperatura ambiente. A esto se le añaden por goteo 67,9 ml (0,364 mol) de una solución aproximadamente 5,4 molar de metóxido de sodio en metanol y se agita la mezcla durante 4,5 horas a reflujo. Tras enfriar hasta 0ºC se filtra por succión la suspensión, se lava el residuo de filtración con metanol y se seca a vacío a 60°C. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales de color marrón con p.f. 94-96ºC.

d) 5-bromometil-7-cloro-2,3-dimetoxiquinoxalina

Se colocan previamente10,0 g (41,9 mM) de 7-cloro-2,3-dimetoxi-5-metil-quinoxalina bajo argón a temperatura ambiente en 160 ml de clorobenceno. Se añaden 8,6 g (48,2 mM) de N-bromosuccinimida y 0,69 g (4,2 mM) de azo-isobutironitrilo y se agita 18 horas a 80°C. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente se destila el clorobenceno, se mezcla el residuo con dietil éter y se filtra por succión la suspensión formada. Se concentra el filtrado y se recristaliza el residuo en n-hexano y se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales incoloros con p.f. 114-116°.

Ejemplo 3 Ácido N-acetil-N-(7-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico

El compuesto que aparece en el título puede producirse de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1. El producto intermedio 5-aminometil-7-fluoro-2,3-dimetoxi-quinoxalina que se utiliza a este respecto en la etapa g) puede producirse por ejemplo de la siguiente manera:

a) 2,3-diamino-5-fluoro-tolueno

Se hidrogenan 25 g (0,147 mol) de 4-fluoro-2-metil-6-nitro-anilina en 250 ml tetrahidrofurano en presencia de 8 g níquel-Raney 2 horas a aproximadamente 34°C. A continuación se filtra y concentra la mezcla de reacción. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como aceite marrón. ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta = 6,32-6,38 (2H), 3,25 (s, 2NH_{2}), 2,1 (s, Me).

b) 7-fluoro-5-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2,3-diona

Se agitan 20 g (0,118 mol) de 2,3-diamino-5-fluoro-tolueno y 15,8 g (0,176 mol) de ácido oxálico 16 horas a reflujo en ácido clorhídrico 4N. Se enfría la mezcla de reacción, se diluye con agua, se filtra por succión y se lava posteriormente con agua. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales beis con p.f. >300°C.

c) 2,3-dicloro-7-fluoro-5-metil-quinoxalina

Se colocan previamente 25 g (0,129 mol) de 7-fluoro-5-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2,3-diona en 170 ml de oxicloruro de fósforo. A esto se le añaden 56,3 g (0,27 mol) de pentacloruro de fósforo y se agita 16 horas adicionales a reflujo. Se destila el oxicloruro de fósforo sobrante de la mezcla de reacción. Se enfría el residuo marrón oscuro y se vierte sobre 1.000 ml de agua helada. Se filtra por succión la suspensión, se lava posteriormente con mucha agua y se seca el residuo de filtración a vacío a 60°C. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales marrones con p.f. 116-120°C.

d) 7-fluoro-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se colocan previamente 14 g (60,6 mmol) de 2,3-dicloro-7-fluoro-5-metil-quinoxalina en 165 ml de metanol. Se añade por goteo una solución aproximadamente 5,4 M de metanolato de sodio. Se calienta a reflujo y se deja agitar adicionalmente 18 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta 0ºC, la suspensión se filtra, se lava con metanol frío y el residuo del filtrado se seca a vacío a 60ºC. Se recristaliza el producto bruto en hexano. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales blancos con p.f. 107-109°C.

e) 5-bromometil-2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalina

Se colocan previamente 8,4 g (37,8 mmol) de 2,3-dimetoxi-7-fluoro-5-metil-quinoxalina, 7,4 g (41,6 mmol) N-bromosuccinimida y 0,63 g (0,38 mmol) de azo-isobutironitrilo en 140 ml de tetracloruro de carbono y se agitan 6 horas a reflujo. Se enfría la mezcla de reacción, se concentra y se absorbe el residuo en dietil éter. Se filtra la suspensión y se concentra de nuevo la solución madre. Se recristaliza el producto bruto residual en hexano. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales blancos con p.f. 122-125°C.

f) 5-azidometil-2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalina

A 4,0 g de (13,3 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalina en 50 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 1,73 g (26,6 mmol) azida de sodio y se agitan posteriormente durante cinco horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua, se extrae con dietil éter y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra por succión y se concentra. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales blancos con p.f. 75-78°C.

g) 5-aminometil-2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalina

Se hidrogenan 3,5 g (13,3 mmol) de 5-azidometil-2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalina en 35 ml de tetrahidrofurano en presencia de 1,75 g de níquel-Raney a temperatura ambiente durante aproximadamente 19 horas. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales amarillentos.

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO); \delta = 7,3-7,5 (2H), 4,15 (s, 2H), 4,02 (s, 6H).

Ejemplo 4 Bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico

Se disuelven 160 mg (0,37 mmol) de éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico en 8 ml de diclorometano y se agitan con 0,19 ml (4 eq) de bromuro de trimetilsilano durante una hora a temperatura ambiente. Se evaporan el disolvente y los reactivos sobrantes y se seca el residuo durante poco tiempo a alto vacío, se disuelve en 5 ml de una solución de ácido bromhídrico de aproximadamente al 33% en ácido acético y se deja agitar 18 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción en dietil éter, se filtra el sólido, se lava con dietil éter y se seca. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido beis con p.f.= 191° (descomp.).

El material de partida puede producirse por ejemplo de la manera siguiente:

a1) 5-bromometil-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Puede producirse el compuesto que aparece en el título de manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1c, 1d, 1e, a partir de 5-metil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina

b1) 5-bromometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin

Se enfrían 25 ml de ácido sulfúrico hasta 0° y seguidamente se añaden 9,5 g (33,55 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetoxiquinoxalina. Tras 10 minutos adicionales se añaden 3,39 ml (1 eq) de nitrato de isopropilo y se deja agitar 1 hora a 0°. Se vierte la mezcla sobre hielo, se filtra el sólido y se lava con agua. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido beis.

^{1}H-RMN (250 MHz, d_{6}-DMSO); \delta = 8,62, 8,40 (2d, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,27, 4,19 (2s, 2Me).

c1) 5-[di-(terc-butiloxicarbonil)amino]metil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se disuelven 10 g (30,5 mmol) de 5-bromometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina en 50 ml de dimetilformamida. Se añaden 7,3 g (1,1 eq) de iminodicarboxilato de di-terc-butilo y 14,9 g (1,5 eq) de carbonato de cesio y se calienta la mezcla de reacción 10 horas hasta 50°, seguidamente se enfría hasta temperatura ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre magnesio y se evaporan. Se obtiene el compuesto que aparece en el título tras cromatografiar en columna con hexano / acetato de etilo (9:1) como un aceite amarillo.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz); \delta = 8,55, 8,08 (2d, 2H); 5,34 (s, 2H), 4,18, 4,16 (2s, 2Me); 1,47 (s, 2 t-Bu).

d1) 5-aminometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se agitan 13,8 g (29,7 mmol) de 5-[di-(terc-butiloxicarbonil)amino]metil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina en 60 ml de ácido trifluoroacético durante 8 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se agita el aceite rojo bien una hora a 0° con carbonato de potasio 1 N. Se filtran los cristales amarillos, se lavan con 100 ml de agua y 100 ml de una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano y se secan.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz); \delta = 8,57, 8,29 (2d, 2H); 4,33 (s, 2H); 4,20, 4,18 (2d, 2Me).

e1) Éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Se dejan agitar 500 mg (1,9 mmol) de 5-aminometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina, 834 mg (3,7 eq) de sulfato de magnesio, 335 mg (1,3 eq) de carbonato de potasio y 0,214 ml (2 eq) de acetaldehído 7 horas a temperatura ambiente en 15 ml de diclorometano. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora el filtrado. Se agita durante una hora a 0° una solución de 0,32 ml (1,2 eq) de trietilamina, 0,182 ml de fosfito de dimetilo y 0,36 ml (1,5 eq) de cloruro de trimetilsilano en 10 ml de diclorometano, se añade el residuo en 10 ml de diclorometano y se deja reaccionar 14 horas. A la mezcla de reacción se le añade agua y se separa la fase orgánica. Se extrae dos veces la fase acuosa con diclorometano y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se obtiene el compuesto que aparece en el título tras evaporar el disolvente como resina amarilla.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz); \delta = 8,58, 8,34 (2d, 2H); 4,42, 4,34 (2d, 2H); 4,22, 4,19 (2d, 2Me); 3,82, 3,80 (2d, 2Me); 3,04 (m, 1H); 1,38 (dd, Me).

El éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico puede producirse alternativamente de la siguiente manera:

a2) 2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-carbaldehído

A una solución de 3,7 g (163 mmol) de sodio en 700 ml de metanol se le añaden 17 ml (188 mmol) de 2-nitropropano. Tras agitar 5 minutos se agregan 35,5 g (125,4 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetoxi-quinoxalina sólida. Se calienta la mezcla durante 1 hora a reflujo, formándose una solución homogénea. Tras enfriar se concentra la solución a presión reducida. Se absorbe el residuo en acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Mediante cristalización en acetato de etilo se aísla el compuesto que aparece en el título en forma de cristales blancos. P.f. 137-140°; CPF (éster etílico de acetato de etilo / hexano 1 : 3): Rf = 0,45.

b2) 2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-carbaldehído

A una solución enfriada hasta 0° de 22 g (100,8 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetoxi-quinoxalina en 88 ml de ácido trifluoroacético se le añadieron sucesivamente 44 ml de ácido nítrico al 100%, 44 ml de ácido sulfúrico al 97% y 44 ml de anhídrido del ácido trifluoroacético. Se mantuvo la mezcla 2 horas a 0° y a continuación se vertió con cuidado sobre una mezcla de hidróxido de sodio 4 N y hielo. La temperatura no debe rebasar los 20°. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La cristalización del producto bruto dio 18,8 g del compuesto que aparece en el título como cristales ligeramente amarillos. P.f. = 147-149°; CPF (SiO_{2}, EtOAc / hexano 1 : 3): Rf = 0,25:

c2) Éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Se disuelven 150 mg (0,569 mmol) de 2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-carbaldehído, 90 mg (1,04 eq) de éster dimetílico del ácido a-aminoetilfosfónico y 500 mg (7,3 eq) de sulfato de magnesio en 5 ml de DMSO y se agitan 24 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción, se evapora el filtrado y se disuelve el residuo en 5 ml de metanol. Se añaden a temperatura ambiente 0,027 ml (1 eq) de ácido acético, 78 mg (2 eq) de acetato de sodio y 36 mg (1,2 eq) de cianoborohidruro de sodio y se deja agitar 48 horas a temperatura ambiente. Se mezcla la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N y se deja agitar 30 minutos y seguidamente se lava con dietil éter. Se ajusta a pH básico la fase acuosa mediante una solución de hidróxido de sodio 2N y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases combinadas de acetato de etilo con salmuera y sulfato de magnesio y se evaporan. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como resina amarilla.

f) Éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico

Se dejan agitar 300 mg (0,75 mmol) de éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico, 0,482 ml (8 eq) de yoduro de etilo y 1,4 ml (11 eq) de diisopropiletilamina 24 horas en 10 ml de acetonitrilo a 70°. Se evapora la mezcla de reacción y se agita el residuo en dietil éter. Se filtra el sólido, se lava con dietil éter y se evapora el filtrado. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como aceite de color marrón.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz); \delta = 8,63, 8,54 (2d, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,19, 4,17 (2s, 2Me); 3,88, 3,73 (2d, 2Me); 3,27 (m,1H); 2,9, 2,7 (2m, 2H); 1,39 (dd, Me); 1,13 (t, Me).

Ejemplo 5 Ácido N-acetil-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminoetilfosfónico

Puede producirse el compuesto que aparece en el título de manera análoga tal como se describe en el ejemplo 1 y 4, pero partiendo de éster dimetílico del ácido N-(7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-aminoetilfosfónico. P.f. = 248°C.

Ejemplo 6 Ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico

Se dejan agitar 4,24 g (9,9 mmol) de éster dimetílico del ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoxiquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-etilamino-etilfosfónico durante 19 horas en 80 ml de ácido clorhídrico 6N. Se evapora la mezcla de reacción y se suspende el residuo con agua. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido con p.f. = 218°C (descomp.).

Pueden obtenerse los materiales de partida por ejemplo de la manera siguiente:

a) Éster dimetílico del ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoxiquinoxelin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico

Se agitan 5,14 g (19,5 mmol) de 7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalin-5-carbaldehído, 3,59 g (1,2 eq) de éster dimetílico de L-fosfoalanina y 18,8 g (8 eq) de sulfato de magnesio en 80 ml de sulfóxido de dimetilo 3 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora. Se disuelve el residuo en 100 ml de metanol y se le añaden 1,12 ml (1 eq) de ácido acético, 3,2 g (2 eq) de acetato de sodio y 1,71 g (1,4 eq) de cianoborohidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción 18 horas a temperatura ambiente, se le añade ácido clorhídrico 1 N y se extrae con dietil éter. Se ajusta a pH básico la fase acuosa con hidróxido sodio 4N y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como aceite marrón.

EM (ES+): 801 (2M+1 ), 401 (M+1), 291.

b) Éster dimetílico del ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoxiquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-etilamino-etilfosfónico

Se mezclan 3,4 g (8,5 mmol) de éster dimetílico del ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoxiquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico, 8,9 ml (7,5 eq) de yoduro de etilo y 20,9 ml (14,5 eq) de base de Hünig en 18 ml de acetonitrilo y se dejan mezclar 18 horas a 55°C. Se evapora la mezcla de reacción y se suspende en acetato de etilo. Se filtra el sólido precipitado y se lava con acetato de etilo. Se obtiene el compuesto que aparece en el título tras evaporar el filtrado y cromatografía de columna con acetato de etilo / metanol (95:5) como eluyente en forma de resina amarilla.

RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 8,60, 8,52 (2m, 2H); 4,33 (br.s, 2H); 4,17, 4,16 (2s, 2Me); 3,83, 3,73 (2d, 2MeO); 3,23 (dq, 1 H); 2,88, 2,70 (2m, 2H); 1,38 (dd, Me); 1,11 (t, Me).

Ejemplo 7 Ácido (S)-N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico

Puede producirse el compuesto que aparece en el título de manera análoga tal como se describe en el ejemplo 6. P.f. = 219°C (descomp.).

Ejemplo 8 Clorhidrato del ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Puede producirse el compuesto que aparece en el título de manera análoga tal como se describe en el ejemplo 6, pero sin la etapa b); p.f. = 218°C (descomp.).

Ejemplo 9 Clorhidrato del ácido (S)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Ejemplo 10 Ácido (R)-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Puede producirse el compuesto que aparece en el título de manera análoga tal como en el ejemplo 6, pero sin la etapa b) y partiendo de 5-bromometil-7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalina; p.f. = 272°C (descomp.)

Ejemplo 11 Ácido (S)-N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Puede producirse el compuesto que aparece en el título de manera análoga tal como en el ejemplo 6, pero sin la etapa b) y partiendo de 5-bromometil-7-bromo-2,3-dimetoxi-quinoxalina; p.f. = 278°C (descomp.)

Ejemplo 12

De manera análoga tal como se describió en los ejemplos 3 y 4 pueden producirse adicionalmente:

bromhidrato del ácido N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(metilamino)-etilfosfónico;

bromhidrato del ácido N-(7-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(metilamino)-etilfosfónico, p.f. = 191° (descomp.);

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)- aminometilfosfónico, p.f. = 272ºC (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-metilfosfónico, p.f. = 280 - 285ºC (descomp.);

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(metilamino)-metilfosfónico, p.f. > 286ºC
(descomp.).

Ejemplo 13 Bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico

Puede producirse el compuesto que aparece en el título a partir de éster dimetílico del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-\beta-aminopropilfosfónico de manera análoga tal como en el ejemplo 2 y, entonces puede cristalizarse en dimetilformamida con adición de etanol y dietil éter; P.f. = 282 (descomp.).

Puede producirse el material de partida de la siguiente manera:

Éster dimetílico del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico

Se agitan 200 mg (0,757 mmol) de 5-aminometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina, 547 mg (4,5 eq) de sulfato de magnesio y 163 mg (1,3 eq) de fosfonato de dimetil-2-oxopropilo 20 horas en 8 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Seguidamente se añaden 4 ml de metanol, 0,095 ml de ácido acético y 52 mg (1,1 eq) de cianoborohidruro de sodio y se deja agitar 4 horas. A continuación se filtra la mezcla de reacción y se extrae el filtrado con agua y salmuera. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como aceite marrón.

Ejemplo 14 Bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-fenilfosfónico

Puede obtenerse el compuesto que aparece en el título a partir del éster dietílico del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-aminofenilfosfónico de manera análoga a la descrita en el ejemplo 4; p.f. = 191° (des-
comp.).

Puede producirse el material de partida por ejemplo de la siguiente manera:

Éster dietílico del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-fenilfosfónico

Se dejan agitar 190 mg (0,579 mmol) de 5-bromometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina, 159 mg (1,2 Eq) del éster dietílico del ácido 2-amino-fenilfosfónico y 0,2 ml (2 eq) de diisopropilietilamina en 8 ml de acetonitrilo 20 horas a reflujo. Se evapora la mezcla de reacción y se extrae el residuo con agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con salmuera y sulfato de magnesio y se concentran. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como un sólido amarillo.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz); \delta = 8,57, 8,29 (2d, 2H); 7,48, 7,25, 6,67, 6,51 (4m, 4H); 4,93 (s, 2H), 4,24, 4,28 (2s, 2Me); 4,10 (m, 2CH_{2}); 1,32 (m, 2CH_{3}).

Ejemplo 15

De manera análoga tal como se describió en el ejemplo 1 a 4, 13 y 14 pueden obtenerse además:

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminobencilfosfónico, p.f. > 310°;

bromhidrato del ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-3-metilbutilfosfónico, p.f. = 254-256°;

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-isobutilfosfónico, p.f. = 249-251°;

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-\beta-benciloxietilfosfónico, p.f. \text{>}
280°C, EM (ES-): 484, 482 (M-1);

ácido N-(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-propilfosfónico, p.f. = 264-266°;

clorhidrato del éster dietílico del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-amino-bencilfosfónico, EM(ES-): 461 (M-H)^{-}:

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-hidroxibencil)-fosfónico, p.f. > 280°;

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(isopropil)-fosfónico, p.f. = 212° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-amino-bencil-fosfónico, CPF (t-ButilOMe, MeOH, AcOH (80:18:2)): R_{1} = 0,27;

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-metilamino-(isopropil)-fosfónico, p.f. = 212° (Descomp.);

bromhidrato del ácido trans-2-[N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino]-ciclopropil-
fosfónico, p.f. > 320° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3,4,5-trimetoxibencil)-fosfónico, p.f. = 265°

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-ciclohexilmetilfosfónico, p.f. = 255° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-n-butilfosfónico,
p.f.= 230° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-3-metilbutilfosfónico, p.f. = 220° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-bencilfosfónico, p.f.= 205° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-tienil)-metilfosfónico, p.f. = 205° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(4-metoxicarbonilbencil)-fosfónico, p.f. = 270°;

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(4-carboxi-bencil)-fosfónico, p.f. = > 280°C;

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-nitrobencil)-fosfónico, p.f. = 205° (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-fosfónico, p.f. >330°;

bromhidrato del ácido N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminofenilfosfónico, p.f.> 250°;

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-2-pirrolilmetilfosfónico, p.f. > 320;

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(3-metil-sulfanilpropil)-fosfónico, p.f. 252°C (descomp.);

bromhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fosfónico, p.f. > 256°C;

bromhidrato del ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-aminofenilfosfónico;

ácido N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico p.f. > 270°C, EM (ES-): 332 (M-1), 250, 207;

ácido N-(7-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico, p.f. > 250°C, [^{1}H]-
RMN (D_{2}O, 250 Mhz): \delta (ppm) = 7,1 (m, 2H); 4,57 (m, 2H); 3,42 (m, 1 H); 1,47 (m, 3H).

Ejemplo 16 Bromhidrato del ácido P-bencil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfínico

Se produce el compuesto que aparece en el título tal como se describe en el ejemplo 1 a partir de éster dietílico del ácido P-bencil-N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfínico; p.f. = 196° (descomp.).

Puede producirse el material de partida por ejemplo de la siguiente manera

a) Éster etílico del ácido P-Bencil-N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-aminomethilfosfínico

Se dejan agitar 300 mg (1,136 mmol) de 5-aminometil-7-nitro-2,3-dimetoxi-quinoxalina, 0,13 ml (2 eq) de acetaldehído, 683 mg (5 eq) de sulfato de magnesio y 204 mg (1,3 eq) de carbonato de potasio en 8 ml de diclorometano durante dos horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción y se le añaden al filtrado 0,205 ml (1,3 eq) de trietilamina, 0,215 ml (1,5 eq) de trimetilclorosilano y 209 mg (1 eq) de éster etílico de ácido P-bencilfosfínico. Se deja agitar la mezcla de reacción durante 18 horas y entonces se extrae con agua y diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título como resina de color amarillo; EM (ES+): 353, 537 (M+1)^{+}.

Ejemplo 17

Pueden producirse además de manera análoga tal como los descritos en los ejemplos 1 y 16:

ácido P-metil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin_5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfínico, p.f. 226° (descomp.);

ácido P-bencil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)-aminometanfosfínico;

ácido P-metil-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)-aminometanofosfínico.

\newpage

Ejemplo 18 Amida de ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-4-fosfonobutírico

Puede obtenerse el compuesto que aparece en el título tal como en el ejemplo 4, pero a partir de la amida del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-4-(dimetilfosfono)-butírico; p.f. = 220:240° (descomp.).

Puede obtenerse el material de partida por ejemplo de la siguiente manera:

a) Amida de ácido N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-4-(dimetilfosfono)-butírico

Se añaden a una solución de 150 mg (0,568 mmol) de 5-aminometil-2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalina y 165 mg (0,738 mmol) de ácido 4-(dimetilfosfono)-butírico en 3 ml cloruro de metileno, 163 mg (0,851 mmol) de clorhidrato de N-(dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida a temperatura ambiente y se deja agitar la mezcla durante 30 horas. A continuación se diluye la mezcla con cloruro de metileno y se lava con ácido clorhídrico 0, 2 N y salmuera, se evapora en el rotavapor y se seca el residuo a alto vacío. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como resina de color amarillo.

Ejemplo 19

Puede producirse además de manera análoga tal como el descrito en el ejemplo 18:

amida del ácido N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-2-fosfono-acético, p.f. = 280:283° (descomp.);

amida de ácido N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-3-fosfonopropenoico, p.f. 240-260° (descomp.);

amida de ácido N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-i5-ilmetil)-2-fosfono-indan-2-carbónico, p.f.
280-290° (descomp.);

Ejemplo 20 Bromhidrato del ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico

Se agitan 0,7 g (1,4 mmol) de éster dietílico del ácido N-bencil-N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-metilfosfónico y 1,1 ml (8,3 mmol) de bromuro de trimetilsililo en 7 ml cloruro de metileno durante 16 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se añaden 7 ml de etanol y se agita durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. Se evapora la mezcla de reacción y se disuelve el residuo en 7 ml de ácido acético, se añaden 7 ml de HBr al 33% en ácido acético y se agita la mezcla durante 4 horas a Temperatura ambiente. Tras la adición de 60 ml de éter se forma una suspensión que se filtra. Se lava el residuo con éter y se seca a 60° a vacío. Posteriormente se agitan los cristales con acetato de etilo y se filtran de nuevo. Se obtiene el compuesto que aparece en el título como cristales de color grisáceo con p.f. 238-240° (descomposición).

El material de partida puede producirse por ejemplo de la siguiente manera:

a) Éster dietílico del ácido N-bencil-N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico

Se agitan 1,0 g (3,05 mmol) de 5-bromometil-2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalina, 1,1 g (3,66 mmol) de clorhidrato de éster del ácido bencilamino-metanofosfónico y 1,9 ml (10,98 mmol) de N-etildiisopropilamina en 10 ml dimetilformamida bajo una atmósfera de argón durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente y durante tres horas adicionales a 80°C. Tras la adición de acetato de etilo se extrae con agua y salmuera, se lavan las fases acuosas con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se cromatografía el residuo evaporado sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo- (1:1). Se obtiene 0,71 g (46%) de éster dietílico del ácido N-bencil-N-(2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico.

Ejemplo 21

Se producen de manera análoga tal como se describe en el ejemplo 20 los siguientes compuestos:

ácido N-bencil-N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico, p.f. 245-248° (descomp.);

ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-amino-metilfosfónico.

Ejemplo 22 Ácido N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetanofosfónico

Puede obtenerse el compuesto que aparece en el título, p.f. 254-257 (descomp.), a partir del éster dietílico del ácido 5-bromometil-2,3-dimetoxi-7-nitro-quinoxalina y 2-Bencilamino-etanofosfónico de manera análoga tal como se describe en el ejemplo 1

Ejemplo 23 Ácido N-(2,3-dioxo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico

Puede obtenerse el compuesto que aparece en el título mediante solvolisis del éster dimetílico del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico de manera análoga tal como se describe en el ejemplo 1. Puede producirse el material de partida, (éster dimetílico del ácido N-(2,3-dimetoxi-7-fluoro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-aminoetilfosfónico) de manera análoga tal como el ejemplo 4, e1)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta = 7,2-7,4 (2H), 4,2-4,4 (2H), 4,12 (s, 6H), 3,75 (6H), 3,0 (m, 1 H), 1,28-1,45 (m, 3H).

Ejemplo 24

Pueden producirse de manera análoga tal como se describen en los ejemplos 1 a 23 los siguientes compuestos:

clorhidrato del ácido (R)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico,
p.f. = 293°C (descomp);

clorhidrato del ácido (S)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico,
p.f. = 295°C (descomp);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-o-amino-propilfosfónico, p.f. = 235°C (descomp.);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(tetrahidropiran-4-il)-fosfónico, p.f. = 310°C (descomp.);

diclorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(piperidin-4-il)-fosfónico, p.f. =251°C (descomp.);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(furan-2-ilmetil)-fosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(2-metoxi)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-ciclohexil-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-isopropil-fosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-ciclohexil-fosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-metil-propilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-butil-fosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7_nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-heptil-fosfónico, EM (FB+): 415 (M+1);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-3-feniloxi-propilfosfónico, p.f. = 234°C (descomp.);

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-etilamino-etilfosfónico, p.f. = 286°C (descomp.);

ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-bencilamino-etilfosfónico p.f.= 225°C (descomp.);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-p-tolil-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-(2-metoxifenil)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-fenil-etilfosfónico, p.f. = 258°C (descomp.);

clorhidrato del ácido P-metil-N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-2-fenil-etilfosfínico, p.f. = 258°C (descomp.);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-fenil-etilfosfónico, p.f. = 262°C (descomp.);

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(furan-2-il)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(4-fluoro-fenil)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4_tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(4-metoxi-fenil)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4_tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(3-metoxifenil)-
etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(2-cloro-fenil)-etilfosfónico;

clorhidrato del ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-2-amino-1-(4-tolil)-etilfosfónico;

ácido {1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]-ciclopropil}-fosfónico, p.f. =
295°C (descomp.);

ácido N-bencil-N-(7-cloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico;

N-bencil-N-(2,3-dioxo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico.

Ejemplo 25

Pueden producirse también de manera análoga tal como se describen en los ejemplos 1 a 23 los siguientes compuestos a partir de 7-ciano-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina:

Ácido N-(7-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico, p.f. > 270°C, H-RMN (DMSO, 250 MHz): \delta (ppm) = 7,62, 7,47 (2m, 2H); 4,50, 4,40 (2d, 2H); 3,22 (m, 1H); 1,36 (q, Me);

Clorhidrato del ácido N-(7-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-etilamino-etilfosfónico, p.f. > 270°C, EM(ES+): 353 (M+1).

Puede producirse el material de partida de la siguiente manera:

a) 7-ciano-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina

Se disuelven una solución de 7 g (24,72 mmol) de 7-bromo-5-metil-2,3-dimetoxi-quinoxalina (ejemplo 1 d), 1,74 g de cianuro de cinc, (14,83 mmol) y 1,1 g (0,9 mmol) de tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0) en 100 ml de DMF, se desgasifican y se ponen bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se calienta la mezcla durante 16 horas a 80°C. Tras el enfriamiento se añade a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (9:1-1:1) como eluyente.

^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,94 (d, J=3, 1 H), 7,51 (d, J=3, 1 H), 4,18 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); EM (ES+): 230

Ejemplo 26

Pueden producirse de manera análoga tal como se describen en los ejemplos 1 a 23 los siguientes compuestos a partir de 7-trifluorometil-5-metil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona:

ácido (R)-N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico, [\alpha]D =
-19,6° (c = 1, MeOH);

ácido (S)-N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-etilfosfónico, [\alpha]D =
+17,7° (c = 1, MeOH);

ácido (R)-N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico, [\alpha]D
= +74° (c = 0,1, H_{2}O), P.f. > 270°C;

ácido N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-(etilamino)-etilfosfónico, p.f. =
230°C (descomp.);

ácido (S)-N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-(etilamino)-etilfosfónico, [\alpha]D
= -78° (c = 0,1, H_{2}O), P.f. > 270°C, EM(ES-): 394 (M-1);

clorhidrato del ácido (R)-N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico, p.f. = 282°C (descomp.);

clorhidrato del ácido (S)-N-(7-triftuorometil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\beta-amino-propilfosfónico, p.f. = 281°C (descomp.);

ácido N-(7-trifluorometil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-aminometilfosfónico, p.f. = 321-323°C (descomp.).

Puede producirse el material de partida de la siguiente manera:

a) Éster etílico del ácido N-(2-metil-4-trifluorometil-fenil)-oxalámico

Se enfría una solución de 37,5 g (214 mmol) de 2-metil-4-trifluorometil-anilina (documento DE 2750170 A1) y 44,7 ml (321 mmol) de trietilamina en 750 ml de acetato de etilo por medio de un baño de hielo a +3°C. Se añade por goteo lentamente cloruro de etiloxalilo (26,2 ml, 235,5 mmol) de manera que la temperatura no rebase los +10°C. Posteriormente se agitan durante dos horas adicionales. Se añade a la mezcla agua, y se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10 por ciento y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.

La cristalización del producto crudo da 52,75 g del compuesto que aparece en el título como cristales de color blanco p.f. 120-121ºC (acetato de etilo / hexano)

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d = 8,98 (br s, 1 H), 8,29 (d, J=8, 1 H), 7,53 (d, J=8, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 4,45 (q, J=7, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,64 (t, J=7, 3H).

b) Éster etílico del ácido N-(2-metil-6-nitro-4-trifluorometil-fenil)-oxalámico

Se añaden a una solución enfriada con hielo de 32,6 g (118,6 mmol) de éster etílico del ácido N-(2-metil-4-trifluorometilfenil)-oxalámico en ácido sulfúrico concentrado, 14,4 g (142,3 mmol) de nitrato de potasio en pequeñas porciones. Tras agitar durante 1,5 horas a 0°C se vierte cuidadosamente la mezcla sobre 900 g de hielo. Se extrae la suspensión blanca se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La cristalización con acetato de etilo/ hexano da 35,5 g del compuesto que aparece en el título como cristales de color blanco. p.f. 118-120°C.

^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 9,94 (br s, NH), 8,17 (s, 1 H), 7,81 (s, 1H), 4,45 (q, J=7, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (t, J=7, 3H).

c) 7-trifluorometil-5-metil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona

Bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añaden 355 ml de una solución de tricloruro de titanio al 15 por ciento disuelta en ácido clorhídrico acuoso en 850 ml de agua y 850 ml se acetona. Se añade lentamente por goteo a una solución de 35,5 g (110,8 mmol) de éster etílico del ácido de N-(2-metil-6-nitro-4-trifluorometil-fenil)-oxalámico en 1,7 L de acetona. Se agita la solución formada de color violeta durante 16 horas a 0°C. Posteriormente se le añade tanta cantidad de una solución acuosa de tricloruro de titanio al 15 por ciento en ácido clorhídrico hasta que no se detecta más el educto según análisis de ^{1}H-RMN. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra, el filtrado, y se vuelve a filtrar el material sólido. Se lava el producto crudo con ácido clorhídrico y agua. Se obtiene el compuesto que aparece en el título material sólido de color blanco.

EM (ES+): 245 (M+H)^{+}

^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 12,1 (s, NH), 11,5 (s, NH), 7,30 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 2,40 (s, 3H).

Ejemplo 27

Pueden producirse los comprimidos que contienen cada uno 50 mg de ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(isopropil)-fosfónico o una sal, por ejemplo el bromhidrato, de la siguiente manera:

Composición (10.000 comprimidos)

Principio activo	500,0 g
Lactosa	500,0 g
Almidón de patata	352,0 g
Gelatina	8,0 g
Talco	60,0 g
Estearato de magnesio	10,0 g
Dióxido de silicio (alta dispersión)	20,0 g
Etanol	c.s.

Se mezcla el principio activo con lactosa y 292 g de almidón de patata, se humedece la mezcla con una solución etanólica de gelatina y se granula a través de una criba. Tras el secado se mezcla el resto del almidón de la patata, el estearato de magnesio, el talco y el dióxido de silicio y se comprime la mezcla para obtener comprimidos de un peso de 145,0 mg cada uno y un contenido de principio activo de 50 mg, los cuales pueden estar provistos de entalladuras parciales para reafinar la aplicación de su dosificación.

Ejemplo 28

Una solución acuosa filtrada estéril de gelatina con ciclodextrinas al 20% como solubilizantes, que contienen cada uno 3 mg de ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(isopropil)-fosfónico o una sal del mismo, por ejemplo el bromhidrato, como principio activo, se mezcla bajo calentamiento en condiciones asépticas con una solución estéril de gelatina la cual contiene como conservante fenol de tal manera que 1,0 ml contiene la siguiente composición:

Agente	3 mg
Gelatina	150,0 mg
Fenol	4,7 mg
Agua destilada con ciclodextrinas al 20% como solubilizantes	1,0 ml

Ejemplo 29

Para la producción de una sustancia estéril seca para la inyección, que contiene cada una 5 mg de ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(isopropil)-fosfónico o una sal del mismo, por ejemplo el bromhidrato, se disuelven 5 mg de uno de los compuestos mencionados en los ejemplos anteriores de fórmula I como principio activo en 1 ml de una solución acuosa de 20 mg de manita y ciclodextrinas al 20% como solubilizantes. Se filtra estérilmente la solución y se transfiere en condiciones asépticas a una ampolla de 2 ml, se enfría y se liofiliza. Antes de su uso se disuelve el liofilizado en 1 ml de agua destilada o en 1 ml de solución fisiológica de cloruro de sodio. La solución se aplica intravenosa o intramuscularmente. Puede aplicarse también esta formulación en ampollas de cámara doble.

Ejemplo 30

Para la producción de 10.000 comprimidos de laca, que contienen cada una 100 mg de ácido N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilmetil)-\alpha-amino-(isopropil)-fosfónico o una sal del mismo, por ejemplo el bromhidrato, pueden producirse de la siguiente manera:

\newpage

Principio activo	1000 g
Almidón de maíz	680 g
Ácido de sílice coloidal	200 g
Estearato de magnesio	20 g
Ácido esteárico	50 g
Carboximetil almidón de sodio	250 g
Agua	c.s

Se trata una mezcla de uno de los ejemplos mencionados anteriormente de fórmula I como principio activo, 50 g de almidón de maíz y del ácido de sílice coloidal con cola de almidón compuesta de 250 g de almidón de maíz y 2,2 Kg de agua desmineralizada para formar una mezcla húmeda. Ésta se hace pasar por una criba de 3 mm de abertura de malla y se secan a 45° durante 30 minutos en un secador de lecho fluidizado. El granulado seco se hace presionar a través de una criba de abertura de malla de1 mm de y se mezcla con una mezcla anteriormente cribada (1 mm criba) de 330 g de almidón de maíz, de ácido esteárico, de estearato de magnesio y de carboximetil almidón de de sodio para formar los comprimidos ligeramente ovalados.

Ejemplo 31

Pueden producirse además de manera análoga tal como se describen en los ejemplos 1 a 26 preparaciones farmacéuticas que contienen otros compuestos según uno de los ejemplos 1 a 26.

Claims

1. Compuesto seleccionado de

y las sales de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para la aplicación en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del organismo humano o animal.

3. Preparaciones farmacéuticas, que contienen un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo además de excipientes y vehículos farmacéuticos habituales.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de estados patológicos, que responden al bloqueo de receptores de aminoácidos excitatorios.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, encefalopatías isquémicas, angioespasmos y espasmos musculares, convulsiones y estados de ansiedad y de dolor.

6. Uso según la reivindicación 5 para el tratamiento de la epilepsia.