KR100191116B1 - Nmda 길항물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 종류의 베타 케톤, 베타 옥심 및 베타 히드라진 포스포네이트 NMDA 길항물질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 간질환, 발작, 심박동정지, 저혈당증, 및 뇌 또는 척수에의 물리적 손상으로 발생되는 신경성장해, 신경변성질환, 불안증 및 고통의 경감을 요하는 질환의 치료에 유용한, 이들 NMDA 길항물질을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 새로운 종류의 베타 케톤, 베타 옥심 및 베타 하이드라진 포스포네이트 NMDA 길항물질에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 간질환, 발작, 심박동정지, 저혈당증, 및 뇌 또는 척수에의 물리적 손상으로 발생되는 신경성 장해, 신경 변성질환, 불안증 및 고통의 경감을 요하는 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 이들 NMDA 길항물질을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
NMDA 수용체 착물에서 작용하는 새로운 류의 흥분성 아미노산 길항물질을 하기의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅰa)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 염기성 부가염, 이의 토오토머 이성체, 이의 광학적 이성체 및 이의 기하학적 이성체로 나타낼 수 있다는 사실을 밝혀내었다.
상기식에서, R은 수소, C1-4알킬 또는 -CF3를 나타내고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3,페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; M은 N-O-R3또는 N-NH-R3[여기서, R3는 수소, C1-4알킬 또는 알킬페닐을 나타낸다]를 나타내고; A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸렌 또는 트리메틸렌 브릿징(bridging) 그룹을 나타내며; B는 치환체
또는 H2N-CH-COOZ[여기서, Z는 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치횐된 페닐을 나타내고; X는 알킬, 알킬페닐 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다] 중의 하나를 나타내고; 단, a) 일반식(Ⅰ) 중에서, R, R1및 R2가 수소이고, A가 비치환된 메틸렌이며, B가 H2N-CH-COOZ[여기서, Z는 수소이다]를 나타내면, 당해 화합물은 이의 L-이성체로서 존재하지 않으며; b) R, R1및 R2로 표시되는 치환체 중의 적어도 하나는 수소원자이어야 하고; c) B가 피페라진 유도체 또는 α-치환된 아미노산을 나타내면, R1및 R2로 표시되는 치환체 중의 적어도 하나는 수소원자이어야 하며; d) B가 옥사졸론 유도체를 나타내면, R은 수소이어야 한다.
본원에서 사용된 바로서,
a) 용어 저급 알킬 그룹 및 C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬 구룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 나타낸다;
b) 용어 저급 알콕시 그룹 및 C1-4알콕시는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등을 나타낸다;
c) 용어 사이클로알킬은 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 그룹을 나타낸다;
d) 용어 치환된 페닐 환은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3,OCF3,OH, CN, NO2,COOR3및 CONR3R4[여기서, R3및 R4는 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다] 중에서 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환제로 치환되는 페닐(C6H5)을 나타낸다. 이들 치환체는 동일하거나 상이하며 오르토, 메타 또는 파라 위치일 수 있다;
e) 용어 알킬페닐 치환제는 일반식 -(CH2)m-C6H5[여기서, m은 1 내지 3의 정수이다]를 나타낸다. 이 페닐 환은 상기(d)에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다;
f) 용어 피페라진 유도체는 다음 일반식에 관한 것이다.
g) 용어 α-치환된 아미노산은 H2N-CX-COOZ에 관한 것이다;
h) 용어 옥사졸론은
에 관한 것이다;
I) 용어 트리알킬아미노는
[여기서, n는 2 내지 4의 정수를 나타내고, Alk 및 Alk1은 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타낸다]에 관한 것이다;
j) 용어 옥심은 M이 N-O-R3을 나타내는 화합물에 관한 것이다;
k) 용어 히드라진은 M이 N-NH-R3을 나타내는 화합물에 관한 것이다;
l) 용어 할로겐은 염소, 불소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
용어 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식(Ⅰ) 및(Ⅰa)의 염기성 화합물 또는 이의 중간체의 비독성 유기 또는 무기 산부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산성 금속 염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예는 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산,타르타르산, 시트르산,아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리사이클산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산, 및 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산과 같은 설폰산이다. 이러한 염은 수화물이거나 실질적인 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매 중에 가용성이며 그들의 유리 염기와 비교하여, 일반적으로 고융점을 갖는다.
용어 약제학적으로 허용되는 염기성 부가염은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅰa) 화합물 또는 이의 중간체의 비독성 유기 또는 무기 염기성 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 수산화물과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 암모니아, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물중 몇몇은 광학적 이성체로서 존재한다. 본원에서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)로 표시되는 화합물은 특정 광학적 이성체 또는 광학적 이성체의 혼합물(달리 표현되지 않는 한)을 포함한다. 특정 광학적 이성체는 키랄 고정상 위에서의 크로마토그래피 또는 키랄염 형성을 통한 재용해 및 계속해서 선택적 결정화에 의한 분리와 같은 당해 분야에 공지된 기술로 분리 및 회수할 수 있다. 출발물질로서 특정 광학적 이성체의 다른 유용성은 최종 생성물로서 상응하는 이성체를 생성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)에 대한 시험은 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트가 카보닐 작용기가 케토-에놀 평형반응에 기여할 수 있는 토오토머 평형의 상태로 존재할 수 있다는 것을 보여준다. 당해 분야의 전문가들에게 명백한 바와 같이, 화합물이 그의 에놀 형태로 존재하면 R1및 R2둘다는 언급된 탄소원자에 결합하지 않는다. 따라서, R1또는 R2가 수소인 화합물만이 이러한 토오토머를 나타낼 수 있다. 이러한 토오토머는 다음과 같이 도시할 수 있다:
에놀 토오토머는 존재하는 이중결합 때문에 기하학적 이성체로서 존재할 수 있다. 이 에놀은 다음과 같은 시스 및 트란스 이성체로서 존재할 수 있다.
A가 트리메틸렌 잔기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, 다른 평형반응은 화합물에 대하여 분자내 축합반응을 일으켜서 사이클릭 이민을 형성시킨다. 이러한 케톤-이민 평형 반응의 예는 하기와 같이 도시된다:
M이 옥심 유도체인 일반식(Ⅰa)의 화합물 중에서, 옥심 치환제는 두가지 배열, 신(syn) 또는 안티(anti)중의 한가지로 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 화합물은 케토 형태의 이들 화합물, 시스 또는 트란스 배열의 에놀 형태의 이들 화합물, 사이클릭 이민 형태의 이들 화합물, 신 또는 안티옥심 유도체 등을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 이들 화합물도 특허청구하고자 한다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 예는 다음과 같다:
약제의 종류와 관련하여, 특정의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물은 그들의 강력한 효능, 생체활성 특성 때문에 바람직하다. A가 메틸렌 잔기를 나타내고, B가 α-위치에서 임의로 치환될 수 있는, 피페라진 유도체 또는 아미노산을 나타내는 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
B가 아미노산 또는 아미노산의 유도체(즉, H2N-CH-COOZ)를 나타내고, R이 수소원자를 나타내는 화합물은 다음의 반응도식 Ⅰ에 도시하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
반응도식 Ⅰ의 단계 A에서, A가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 아미노산을, 벤질 카바메이트 보호그룹(Pg)을 아미노산의 유리 아민위에 놓아서 일반식(Ⅲ)의 보호된 아미노산을 생성하는 보호반응에 적용시킨다. 반응도식 Ⅰ 중의 단계 B에서, 일반식(Ⅲ)의 보호된 아미노산을 파라포름알데히드와 접촉시켜 이를 일반식(Ⅳ)의 옥사졸론 유도체로 전환시킴으로써 아미노산을 추가로 보호한다. 단계 C에서, 옥사졸론을 분자내로 산 클로라이드 작용기를 유입하는 티오닐클로라이드와 접촉시켜 일반식(Ⅴ)의 산 클로라이드를 생성시킨다.
단계 D에서, 일반식(Ⅴ)의 산 클로라이드를 임의로 전이 금속 촉매의 존재하에서, R1및 R2가 일반식(Ⅰ)에서와 같으며, M이 적합한 양이온을 나타내고, Y가 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내는 일반식(Ⅵ)의 포스포네이트와 커플링 반응시킨다. 이 커플링 반응은 A, R1, R2, 및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅶ)의 보호된 베타 케톤 포스포네이트 유도체를 생성한다. 단계 E에서, 탈보호 반응은 베타 케토 포스포네이트 분자로부터 보호그룹을 모두 제거하기 위해서 수행한다. 이 반응은 벤질 카바메이트 보호그룹, 옥사졸론 보호그룹, 및 Y로 표시되는 알킬그룹을 제거한다. 임의의 단계 F에서, 에스테르 작용기는 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물의 포스폰산 작용기에 혼입할 수 있다.
반응도식 Ⅰ중의 단계 A 중에서 바람직한 출발 물질은 A가 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에 기술한 바와 같은 메틸렌 또는 트리메틸렌 작용기를 나타내는 아미노산이다. 단계 A의 보호 반응은 당해 분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로 일반식(Ⅱ)의 아미노산은 약 0.05 내지 0.2몰의 수산화나트륨 용액 중에서 실온에서 1 내지 1.5당량의 벤질 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 반응물은 약 1일 내지 3일 동안 함께 교반한다. 일반식(Ⅲ)의 보호된 아미노산은 유기산 용매를 사용하는 추출 또는 농축과 같은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 회수할 수 있다.
옥사졸론 보호그룹이 일반식(Ⅲ)의 보호된 아미노산 위에 위치하는, 단계 B의 보호반응은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 아미노산은 파라-톨루엔 설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에서 약 2 내지 3당량의 파라포름알데히드와 접촉시킨다. 촉매는 전형적으로 반응영역 중에 사용되는 아미노산의 양과 비교하여 약 1 내지 3w/w%의 양으로 존재한다. 반응물은 전형적으로 벤젠과 같은 유기 용매 중에 40℃ 내지 환류 온도에서 약 1 내지 4시간 동안 함께 교반한다.
일반식(Ⅳ)의 옥사졸론은 농축 또는 추출과 같은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 회수할 수 있다. 경우에 따라, 일반식(Ⅳ)의 보호된 아미노산은 산, 염기, 및 유기 용매 추출을 선택하여 정제할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 산 클로라이드를 제조하기 위한 다음 단계는 단계 C로 도시한다. 이 산 클로라이드는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 전형적으로 일반식(Ⅳ)의 옥사졸론을 약 3 내지 4당량의 티오닐 클로라이드와 접촉시킨다. 반응은 순수하게 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응은 환류 온도에서 10 내지 20분 동안 수행한다. 반응 종결 후에, 일반식(Ⅴ)의 산 클로라이드는 진공하에서 농축시켜 회수할 수 있다.
단계 D에서, 일반식(Ⅴ)의 산 클로라이드를 일반식(Ⅵ)의 포스포네이트와 커플링 반응에 적용시킨다. 적합한 포스포네이트는 목적하는 일반식(Ⅰ)의 생성물에서와 동일한 치환체인 R1및 R2중의 하나이다. 포스포네이트 중에서 Y로 표시되는 알킬 작용기는 최종 생성물에 포함되지 않는다. M으로 표시되는 양이온은 전형적으로 Li 또는 Zn이다. 일반식(Ⅵ)의 포스포네이트는 당해 분야에 공지되어 있다.
이 커플링 반응은 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다.전형적으로 등몰량의 포스포네이트와 적합한 염기, 예를 들어, n-부틸리튬을 접촉시켜 포스포네이트의 양이온을 형성한다. 이어서, 이를 요오드화구리와 같은 전이 금속 촉매의 존재하에서 10%몰 과량의 산 염화물로 처리한다. 촉매는 등몰량으로 반응 영역내에 제공한다. 반응물은 약 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 약 2 내지 16시간 동안 접촉시킨다. 생성된 일반식(Ⅶ)의 보호된 베타 케톤 포스포네이트 유도체는 당해 분야에 공지된 바와 같은 농축 또는 추출에 의해 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 경우에 따라, 베타 케톤 포스포네이트는 섬광 크로마토그래피와 같은 당해 분야에 공지된 크로마토그래피 기술로 정제할 수 있다.
단계 E에 도시된 탈보호 반응은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 탈보호 반응은 벤질 카바메이트 보호그룹(Pg), 옥사졸론 보호그룹 및 Y로 표시되는 알킬 그룹을 제거하여, 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트를 제조한다.
전형적으로, 일반식(Ⅶ)의 보호된 베타 케톤 포스포네이트 유도체는 메틸렌 디클로라이드와 같은 용매 중에서 화학량론적 양의 트리메틸실릴 요오다이드(TMSI, 약 4당량)와 접촉시킨다. 탈보호 반응은 전형적으로 실온에서 약 3 내지 5시간 동안 수행한다. 사용되는 트리메틸실릴 요오다이드의 양이 중요하다. 화학량론적 양의 TMSI를 사용하지 않으면 보호그룹이 모두 제거되지 않은 화합물이 생성된다.
Z가 수소이외의 치환제를 나타내는 경우, 단계 F의 임의의 에스테르화를 수행할 수 있다. 이 에스테르화는 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 에스테르화 방법은 산의 존재하에서 알콜을 사용하여 베타 케톤 포스포네이트를 환류시키는 것을 포함한다. 이 알콜은 목적하는 에스테르 잔기와 구조적으로 상응한다. 당해 분야에 공지된 다른 방법도 사용할 수 있다.
R이 수소를 나타내고, B가 옥사졸론
을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물은 약간 변형시키는 것을 제외하고는, 반응도식 Ⅰ에 교시된 합성법과 동일한 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 변형이란 단계 E의 탈보호 반응 중에서 사용되는 TMSI의 양을 변형시키는 것이다. 약 3당량의 TMSI를 사용하면 벤질 카바메이트 보호그룹 및 Y로 표시되는 알킬 그룹은 제거되지만, 옥사졸론 잔기는 분자 중에 여전히 잔류하는 일반식(Ⅰ)의 베타 케토 포스포네이트를 생성할 것이다.
B가 피페라진 잔기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들은 하기의 반응도식 Ⅲ으로 교시하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응도식(Ⅲ)의 첫 번째 단계는 Y가 C1-4알킬을 나타내는 일반식(Ⅷ)의 피페라진 유도체와 R1및 A가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, E가 C1-4알킬 또는 CF3이며, Y가 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내는 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트 유도체에 대하여 N-알킬화 반응을 수행하는 것이다. 이러한 N-알킬화 반응은 Y, E, R1및 A가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅹ)의 에놀 포스포네이트 유도체를 생성한다. 이어서, 일반식(Ⅹ)의 에놀 포스포네이트 유도체를 가수분해시켜 Y로 표시되는 보호그룹을 제거하고 에놀 잔기를 카보닐 작용기로 변형시킨다. 이러한 가수분해는 또한 사용되는 산의 농도에 따라 E로 표시되는 보호그룹을 제거할 수도 있다. 목적하는 일반식(Ⅰ) 중의 R이 수소원자를 나타내면, 완전한 가수분해가 수행된 것이다. 목적하는 일반식(Ⅰ) 중의 Z가 에스테르를 나타내면, 단계 C의 임의의 에스테르화 반응이 수행된 것이다.
출발물질 중의 하나는 Y가 C1-4알킬을 나타내는 일반식(Ⅷ)의 피페라진이다. 이 알킬 그룹은 최종 생성물 중에 존재하지 않기 때문에 이의 확인은 중요하지 않은 문제이다. 다른 출발물질은 Y가 각각 C1-4알킬을 나타내고, E가 C1-4알킬 또는 CF3를 나타내며, R1및 A가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트이다. R1및 A로 표시되는 치환제는 최종 생성물 중에 잔류할 수 있으며; 따라서 사용되는 할로-에놀 포스포네이트는 목적하는 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에서와 동일한 위치에서 동일한 치환제를 가져야 한다. Y로 표시되는 알킬그룹은 최종 생성물중에 잔류하지 않으며, 따라서 이들의 확인은 중요하지 않다. E로 표시되는 치환체는 가수분해가 부분적으로 또는 완전하게 수행되느냐의 여부에 따라 최종 생성물중에 잔류할 것이다. E가 CF3또는 C1-4알킬로 표시되면 사용되는 할로-에놀 포스페이트는 E 위치에서 이 치환체를 함유한다. 일반식(Ⅷ)의 피페라진 및 일반식(Ⅸ)의 할로- 에놀 포스포네이트 및 이들의 제조방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
N-알킬화 반응은 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로 대략 동몰량의 피페라진 유도체 및 할로-에놀 포스포네이트를 물과 같은 극성 용매 중에서 약 0.5 내지 18시간 동안 서로 접촉시킨다. N-알킬화는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온에서 수행한다. 염기는 약 1 내지 3당량의 양으로 제공한다. 이렇게 하여 생성된 일반식(Ⅹ)의 에놀 피페라진 유도체는 추출 또는 농축과 같은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 반응영역으로부터 회수할 수 있다. 경우에 따라, 일반식(Ⅹ)의 에놀 피페라진 유도체는 이온교환 크로마토그래피와 같은 당해 분야에 공지된 크로마토그래피 기술에 의해 정제할 수 있다.
이어서, 일반식(Ⅹ)의 에놀 피페라진을 가수분해적 탈보호 반응에 적용하여 Y로 표시되는 보호 그룹을 제거하면 반응조건에 따라 E로 표시되는 보호그룹도 제거할 수 있다. Y 및 E로 표시되는 보호 그룹 둘다를 제거하기 위해서, 일반식(Ⅹ)의 에놀 피페라진 유도체를 염산과 같은 무기산의 6M 용액과 접촉시킨다. 이 가수분해는 약 60℃ 내지 환류의 온도에서 약 1 내지 18시간 동안 수행한다. 또한, 보호 그룹은 반응도식 Ⅰ에 교시된 방법으로 TMSI를 사용하여 제거할 수도 있다.
E가 분자로부터 제거되지 않는 부분 가수분해는 에놀 피페라진을 염산과 같은 광물성 산과 60℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 8시간 동안 접촉시킴으로써 수행된다. 탈보호와 관계없이, 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 농축 또는 추출에 의해 반응물로부터 회수할 수 있다. 이어서, 이는 이온교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 기술에 의해 또는 물 및 알콜과 같은 용매계로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
Z가 에스테르 작용기를 나타내는 경우에, Z 위치에 목적하는 치환체를 놓기 위해서 에스테르화 반응을 수행할 수 있다. 이 에스테르화는 반응도식 Ⅰ에서의 에스테르화 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 에스테르화 생성물도 또한 동일한 방법으로 회수 및 정제할 수 있다.
B가 α-치환된 아미노산(예를 들어, H2N-CX-COOZ)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기의 반응도식 Ⅳ에 교시된 합성법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응도식 Ⅳ의 단계 A에서, 알킬화 반응은 X가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(ⅩⅠ)의 3, 6-디메톡시-피페라진 유도체와 R1및 A가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Y가 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내며, E가 C1-4알킬 또는 CF3인 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트 유도체 사이에서 수행한다. 이 알킬화 반응은 X, A, R1,E 및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(ⅩⅡ)의 피페라진 포스포네이트 유도체를 생성한다. 단계 B에서, 일반식(ⅩⅡ)의 피페라진 포스포네이트 유도체를 가수분해시켜 피페라진 환을 제거하고, Y로 표시되는 알킬 그룹을 제거하면, 가수분해를 수행하는 방법에 따라서 E로 표시되는 치환체를 제거할 수 있다. 이 가수분해는 B가 α-치환된 아미노산(예를 들어, H2N-CX-COOZ)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 베타-케톤 포스포네이트 유도체를 생성한다. Z가 에스테르 잔기를 나타내면, 단계 C의 에스테르화 반응을 수행할 수 있다.
출발물질로서 사용되는 3,6-디메톡시-피페라진은 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물중에서와 같이 X 위치에서 동일한 치환체를 가져야 한다. 사용되는 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트는 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에서와 같이 A 및 R1위치에서 동일한 치환체를 가져야 한다. Y로 표시되는 알킬 치환체는 최종 생성물중에 잔류하지 않으므로 이들에 대한 특별한 확인은 중요하지 않다. E가 CF3또는 C1-4알킬인 경우에 사용되는 할로-에놀 포스페이트는 E 위치에 이들 치환체를 함유해야 한다. 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트 및 일반식(ⅩⅡ)의 3,6-디메톡시 피페라진 및 이들의 제조방법 당해 분야에 공지되어 있다.
단계 A에 언급된 알킬화 반응은 당해 분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로, 3,6-디메톡시-피페라진을 먼저 N-부틸 리튬과 같은 대략 동몰량의 염기와 접촉시킨다. 이들은 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 약 0.5 내지 8시간 동안 접촉시킨다.
이어서, 반응영역을 약 30℃의 온도로 가온하고 대략 동몰량의 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트를 반응물에 가한다. 이어서, 반응물을 약 1 내지 18시간 동안 함께 교반한다. 이어서, 반응물을 물로 급냉시키고 일반식(ⅩⅡ)의 피페라진 포스포네이트 유도체를 추출 또는 농축에 의해 반응 영역으로부터 회수한다. 경우에 따라, 일반식(ⅩⅡ)의 피페라진 포스포네이트 유도체는 섬광 크로마토그래피와 같은 당해 분야에 공지된 크로마토그래피 기술에 의해 또는 당해 분야에 공지된 에틸 아세테이트/헥산과 같은 용매계로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
계속해서 일반식(ⅩⅡ)의 피페라진 포스포네이트 유도체를 반응 단계 B에 언급된 가수분해에 적용한다. 이 가수분해 반응은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 완전한 가수분해를 목적하는 경우(예를 들어, R이 H인 경우를 목적하는 경우), 피페라진 포스포네이트를 HCl과 같은 0.25 내지 6몰의 무기산 용액과 접촉시킨다. 탈보호 반응은 약 20 내지 100℃의 온도에서 1 내지 18시간 동안 수행한다.
부분 가수분해를 목적하는 경우(예를 들면, 치환체 E가 최종 생성물 중에 잔류하는 것을 목적하는 경우), 가수분해는 0.2 내지 1몰의 HCl 용액을 사용하여 1 내지 2시간 동안 수행한다. 가수분해를 통해 생성된 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트는 농축 또는 추출에 의해 반응영역으로부터 회수할 수 있다. 이어서, 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트는 반응도식 Ⅲ의 단계 B에서 교시된 방법으로 정제할 수 있다.
다른 반응도식에서와 같이, Z가 에스테르 작용성을 나타내면 단계 C에 언급된 에스테르화 반응을 수행할 수 있다.
R이 비-수소 치환체이고 B가 아미노산 또는 아미노산의 유도체(예를 들어, H2N-CH-COOZ)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 Ⅳ에 교시한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 반응 순서의 변형은 사용하는 출발물질에 달려있다. 사용되는 일반식(ⅩⅡ)의 3,6-디메톡시 피페라진 X-위치에 수소원자를 가져야 한다. R이 비-수소 치환체이기 때문에, 단계 B의 탈보호 반응은 부분 가수분해이어야 한다.
B가 α-치환된 아미노산을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 할로-에놀 포스포네이트와 X가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Ph가 페닐환을 나타내며, Alk가 C1-4알킬을 나타내는 하기 일반식(ⅩⅢ)의 이민 사이의 알킬화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다:
이 알킬화 반응은 반응도식 Ⅳ의 단계 A에 언급된 알킬화 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 이 알킬화 반응은 R1, X 및 A가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Ph 및 Alk가 위에서 정의한 바와 같은 하기 일반식(ⅩⅣ)의 이민 포스포네이트를 생성한다.
일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트는 반응도식 Ⅳ의 단계 B에서의 탈보호 반응과 동일한 방법으로 일반식(ⅩⅣ)의 이민 포스포네이트를 산성 가수분해에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 반응도식에서와 같이, Z가 에스테르 잔기를 나타내면, 에스테르화 반응을 수행하는 것이 필요하다. 이 에스테르화 반응은 반응도식 Ⅰ의 단계 F에서의 에스테르화 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰa)의 화합물은 또한 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수도 있다. 이들 화합물을 제조하는 한가지 방법은 반응도식 Ⅴ로 기술한다:
반응도식 Ⅴ에서, 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트를 M이 일반식(Ⅰa)에서 정의한 바와 같은 일반식(ⅩⅤ)의 옥심 또는 하이드라진 유도체와의 축합 반응에 적용한다. 이 결과 일반식(Ⅰa)의 베타 하이드라존 또는 베타 옥심이 생성된다.
축합반응에 대하여 적합한 반응물은 A, B, R1,R2및 R 이 최종 생성물에서와 동일한 치환체를 나타내는 베타 케톤 포스포네이트 및 M이 최종 생성물에서와 동일한 치환체를 나타내는 적절하게 치환된 옥심 또는 하이드라진이다. 축합반응은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로는 대략 동몰량의 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트를 완충용액 중에서 접촉시킨다. 나트륨 아세테이트가 적합한 완충제이다. 반응은 25 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다. 이어서, 목적하는 일반식(Ⅰa)의 화합물을 반응물로부터 회수할 수 있으며 겔 여과 또는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제 할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물은 흥분성 아미노산 길항물질이다. 이들이 흥분성 아미노산에 작용하는 길항작용은 NMDA 수용체 착물에 따라 다르다. 이들은 많은 질환의 치료시에 유용하다.
본 발명의 화합물은 진경 특성을 나타내며 간질환의 치료에 유용하다. 이들은 대발작, 소발작, 정신운동 발작 및 자율성 발작의 치료에 유용하다. 이들의 간질환 치료특성은 DBA/2 마우스에서의 청각성 경련을 억제하는 화합물의 능력에 의해 설명된다. 이 시험은 다음과 같은 방법으로 수행할 수 있다.
6 내지 8 마리의 암컷 DBA/2J 청각 감수성 마우스 그룹에 약 0.01 내지 약 100㎍의 시험 화합물을 투여한다. 시험 화합물은 뇌의 측심실내에 투여한다. 대조용으로 두 번째 그룹의 마우스에 동일한 경로로 동일 용적의 염수를 투여한다. 5분 후에 마우스들을 독립적으로 유리병에 넣고 110데시벨의 자극음에 30초 동안 노출시킨다. 각각의 마우스를 음에 노출 동안에의 발작 작용을 관찰한다. 대조용 그룹은 시험 화합물을 투여한 그룹보다 상당히 높은 발작정도를 나타낼 것이다.
이들 화합물의 간질환 치료 특성을 설명하는 다른 방법은 퀴놀린산의 투여로 발작을 억제하는 화합물의 능력을 설명하는 방법이다. 이 시험은 다음과 같은 방법으로 수행할 수 있다.
10마리의 마우스 그룹에 5㎕의 염수 중의 0.01 내지 100㎍의 시험 화합물을 뇌척수심실내 투여한다. 대조용으로 동일수의 마우스를 함유하는 대조용 그룹에 동일 용적의 염수를 투여한다. 약 5분후에, 두 개 그룹 모두에 5㎕의 염수 중의 7.7㎍의 퀴놀린산을 뇌척수심실내 투여한다. 이어서, 15분 후에 동물들을 간대성 발작에 대하여 관찰한다. 대조용 그룹은 시험 화합물을 투여한 그룹보다 명백하게 더 높은 비율의 간대성 발작을 일으킬 것이다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물은 허혈증, 저산소증 또는 저혈당증 상태에 노출시에 격게되는 CNS 내에 함유되는 신경 조직 손상을 방지하거나 최소화하는데 유용하다. 이러한 허혈증, 저산소증 또는 저혈당증 상태는 발작 또는 대뇌혈관 손상, 일산화탄소 중독, 과인슐린증, 심박동정지, 가면상태, 질식 및 신생아 산소 결핍증을 포함한다. 화합물은 환자의 CNS 손상을 효과적으로 최소화하기 위해서 허혈증, 저산소증 또는 저혈당증 상태가 시작되고 24시간 내에 환자에게 투여하여야 한다.
본 화합물은 또한 헌팅톤(Huntington) 질환, 알쯔하이머(Alzheimer) 질환, 노인성 치매, Ⅰ형 글루타르산혈증, 다경색치매 및 비조절된 발작과 관련한 신경 손상과 같은 신경변성 질환의 치료에도 유용하다. 이러한 상태에 있는 환자에게 이들 화합물을 투여하면 추가의 신경변성으로부터 환자를 보호하거나 신경변성 발생 속도를 감소시킬 것이다.
당해 분야의 전문가에게 명백한 바와 같이, 본 화합물은 질환 또는 산소 또는 당의 부족의 결과로서 이미 발생된 CNS 손상은 치료하지 못한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 치료는 추가의 손상을 방지하거나 추가로 발생하는 손상의 속도를 지연시키는 화합물의 능력을 의미한다.
본 화합물은 진정 효능을 나타내며 따라서 불안증의 치료에 유용하다. 이들 진정 특성은 생쥐의 고통 유성음화를 차단하는 그들의 능력으로 설명되어질 수 있다. 이 시험은 생쥐가 리터로부터 빠져나오는 현상을 기초로 하며, 이는 초음파 유성음을 내뿜을 것이다. 진정제가 이들 유성음을 차단한다는 사실을 밝혀내었다. 시험 방법은 문헌[참고; Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Method, 14: 181-187 (1985) 및 Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav.,24: 1263-1267 (1986)]에 기술되어 있다. 화합물은 또한 알러지 치료 효과를 나타내며 고통을 조절하는데도 유용하다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물은 근육 이완제이며 따라서 근육 경축을 해소하는데 유용하다. 근육 이완제로서 이들의 유용성을 설명하는 한가지 방법은 스트라브 테일(Straub tail) 시험을 통한 방법이다. 이러한 스크린 공정은 그들의 꼬리를 약 90℃ 각도로 올려지게 하는 그들의 천미골 근육의 지연된 수축을 일으킨다. 근육 이완제는 이러한 근육의 수축을 방지하고 꼬리들림을 억제한다. 이러한 시험은 문헌[참고: K.O. Ellis, et al., Neuropharmacology, Vol. 13, pp. 211-214 (1974)]에 기재되어 있다.
이러한 치료학적 특성을 타나내게 하기 위해서, 당해 화합물은 NMDA 수용체 착물위에 흥분성 아미노산을 갖는 효능을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것이 필요하다. 이러한 길항 효과를 나타내는 화합물의 투여량 범위는 치료하고자 하는 특정 질환, 질환의 중증도, 환자, 투여하는 특정 화합물, 투여경로 및 환자에게 다른 근원적인 질환의 존재여부 등에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 전형적으로 화합물은 상술한 질환 또는 상태에 대하여 약 1㎎/㎏/일 내지 약 500㎎/㎏/일의 투여량 범위에서 그들의 치료학적 효능을 나타낸다. 매일 반복적으로 투여하는 것이 바람직하며 상술한 조건에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 경로로 투여할 수 있다. 화합물은 또한 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 직장내) 투여할 수 있다.
약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.전형적으로 길항물질적 양의 화합물을 약제학적으로 혀용되는 담체와 혼합할 수 있다.
경구투여를 위해서, 화합물을 고형 또는 액체 제제(예를 들면, 캅셀제, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 산제, 현탁제, 또는 유제)로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 담체(예를 들면, 락토오즈, 슈크로오즈, 옥수수 전분)를 함유하는 통상적인 젤라틴 형태의 캅셀제일 수 있거나 서방출 제제일 수 있다. 다른 실시양태에서, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa) 의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴 산과 같은 분해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 배합하여 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 액상 제제는 당해 분야에 공지된 현탁제, 감미제, 향미료 및 방부제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용되는 용매 중에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위해서는 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 물, 염수, 텍스트로오즈 용액, 프럭토오즈 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이다. 약제학적 담체는 당해 분야에 잘 공지된 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 화합물을 직장내 투여하는 경우에, 이들은 당해 분야에 공지된 바와 같이 뇌척수 용액에 용해될 수 있다.
본원에서 사용된 바로서;
a) 용어 환자는, 예를 들면 기니아 피그, 마우스, 래트, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간과 같은 온혈 동물을 의미하고,
b) 용어 치료는 환자의 질환을 경감, 완화 또는 질환의 진행을 느리게 하는 화합물의 능력을 의미하며,
c) 용어 신경변성은 어느 정도 특징적인 특정의 질환 상태를 일으키고 뇌손상을 초래하는 신경세포의 진행성 사망 및 소멸을 의미한다.
화합물은 불활성 담체와 혼합할 수 있으며 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자의 혈청, 뇨 등내의 화합물의 농도를 측정하기 위해서 실험실 원소 분석시에 사용할 수 있다.
신경변성 질환은 통상적으로는 NMDA 수용체의 손실과 관련된다. 따라서, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰa)의 화합물은 신경변성 질환의 진단과 관련하여 의사를 돕기 위해서 진단시에 사용할 수 있다. 화합물은 당해 분야에 공지된 기술에 의해 동위 원소제를 사용하여 분류할 수 있으며 이매징 시약(imaging agents)으로서 사용할 수 있다. 이어서, 당해 화합물은 환자가 감소된 수의 NMDA 수용체를 나타내는지의 여부 및 이의 손실이 발생하는 속도를 측정하기 위해서 환자에게 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해서 제공한다. 이들을 어떤 식으로든지 본 발명을 제한하는 것으로 이해하여서는 안된다.
[실시예 1]
본 실시예의 목적은 반응도식 Ⅰ의 단계 A에 기재된 방법 및 문헌[참고; V. J. Lee K. L. Rinehart, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4237]의 방법을 사용하여 일반식(Ⅲ)의 보호된 아미노산의 제법을 설명하는 것이다.
A) N-벤질옥시카보닐-D-아스파르트산
D-아스파르트산(25.0g, 0.188몰) 및 벤질 클로로포르메이트(34.3㎖, 0.282몰)를 물(600㎖) 중의 수산화나트륨(22.5g, 0.564몰)에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화 하고 에틸 아세테이트로 추출한다(3 x 250㎖). 추출물을 합하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 증발시켜 50.2g의 투명한 오일을 수득한다.
B) N-벤질옥시카보닐-3-메틸-D,L-아스파르트산
3-메틸-D,L-아스파르트산(10.0g, 67밀리몰), 벤질 클로로포르메이트(12㎖, 100밀리몰) 및 물(125㎖) 중의 50% NaOH(16.7g, 208밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 저융점 고체로서 N-벤질옥시카보닐-3-메틸-D,L-아스파르트산 19.0g을 수득한다.
C) N-벤조일카보닐-D-2-아미노아디프산
D-2-아미노-아디프산(4.0g, 24.8밀리몰), 벤질 클로로포르메이트(4.5㎖, 37.2밀리몰) 및 물 중의 50% 수산화나트륨(6.0g, 74.4밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 저융점 고체로서 N-벤조일카보닐-D-2-아미노 아디프산 7.5g을 수득한다.
[실시예 2 ]
이 실시예의 목적은 반응도식 Ⅰ의 단계 B에 기술한 방법 및 문헌[참고; M. ITOH, Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1679]의 방법에 의한 일반식(Ⅳ)의 옥사졸론 유도체의 제법을 설명하는 것이다.
A) R-5-옥소-4-아세틱-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸) 에스테르
N-벤질옥시카보닐-D-아스파르트산(52g, 195밀리몰)을 벤젠(1ℓ)중의 파라-포름알데히드(16g) 및 파라-톨루엔 설폰산(1g)에 가한다. 생성된 혼합물을 가열하여 비등하고 함께 끓여 4-1/2시간 동안 환류시켜 물을 제거한다[딘-스타크 트랩(Dean Starke trap)]. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 1M HCl(500㎖)에 붓는다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 250㎖) 추출물을 합한 다음, 5% 중탄산나트륨으로 세척한다(2 x 500㎖). 중탄산염 추출물을 합하고, 6M HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다(3 x 250㎖). 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 증발건고시켜(MgSO4) 저융점 백색 고체 25.9g을 수득한다.
B) S-5-옥소-4-아세틱-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸) 에스테르
N-벤질옥시카보닐-L-아스파르트산(10g, 37밀리몰), 파라-포름알데히드(3g) 및 벤젠(250㎖) 중의 파라-톨루엔설폰산(0.25g)에 대하여 상기에서와 유사한 방법을 사용하여 저융점 고체 10.1g을 수득한다.
C) R,S-5-옥소-4-(α-메틸 아세트산)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-페닐(메틸)에스테르
N-벤질옥시카보닐-3-메틸-D,L-아스파르트산(18.8g, 67밀리몰), 파라-포름알데히드(6g) 및 벤젠(500㎖) 중의 파라-톨루엔설폰산(0.5g)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 저융점 고체 13.5g을 수득한다.
D) R-5-옥소-4-부티릭-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸) 에스테르
N-벤질옥시카보닐-D-2-아미노아디프산(7.5g, 24.8밀리몰), 파라포름알데히드(5g) 및 벤젠 중의 파라톨루엔설폰산(0.5g)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 투명한 오일 5.83g을 수득한다.
[실시예 3]
이 실시예의 목적은 반응도식 Ⅰ의 단계 C에 기술된 방법 및 문헌[참고; B. H. Lee M. J. Miller, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 927]의 방법에 의한 일반식(Ⅴ)의 산 클로라이드의 제법을 설명하는 것이다.
A) R-5-옥소-4-(아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
티오닐 클로라이드(20㎖)를 R-5-옥소-4-아세틱-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(9.8g, 35.1밀리몰)에 가하고 10분 동안 환류한다. 이어서, 용액을 냉각시키고 잔류물에 무수 N2의 스트림을 취입시킨다. 이어서, 잔류물을 진공하에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다(10.4g).
B) S-5-옥소-4-(아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
티오닐 클로라이드(18㎖) 및 S-5-옥소-4-아세틱-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(10.1g, 36밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 황색 오일 10.8g을 수득하다.
C) R,S-5-옥소-4(α-메틸-아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘 카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
티오닐 클로라이드(15㎖) 및 R,S-5-옥소-4-(α-메틸-아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸) 에스테르에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 담황색 오일 7.4g을 수득한다.
D) R-5-옥소-4-(부티릴 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
티오닐 클로라이드(8㎖) 및 R-5-옥소-4-부티릭-3-옥사졸리딘 카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(5.8g, 18.9밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 무색 오일 6.1g을 수득한다.
[실시예 4]
이 실시예의 목적은 반응도식 Ⅰ의 단계 D에 교시된 커플링 방법 및 문헌[참고; J. M. Vaslet, N. Collignon P. Savingnac, Can J. Chem. 1979, 57, 3216]의 방법을 사용하여 일반식(Ⅶ)의 보호된 베타 케톤 포스포네이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
A) R-4-[3-(디에톡시포스피닐)-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
디에틸 메틸포스포네이트(25.1g, 165밀리몰)을 N2하에서 THF(250㎖)에 용해시키고 -65℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 2.7MnBuLi(61㎖, 165밀리몰)를 용액에 15분 동안 적가한 후 -65℃의 온도를 유지시키면서 추가로 10분 동안 교반한다. 요오드화제1구리(34.7g, 182밀리몰)를 가하고 생성된 혼합물을 -30℃로 가온한 후 1시간 더 교반한다. 에테르(250㎖)중의 R-5-옥소-4-(아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(54.2g, 182밀리몰)를 -30℃의 온도를 유지하도록 적가하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 더 교반한다. 반응물을 물(750㎖)에 부은 다음, 수성 혼합물을 디클로로메탄(3 x 250㎖)으로 추출한다. 이어서, 유기 추출물을 합하고, 셀라이트 배드를 통하여 여과한 후, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 연황색 오일을 생성시킨다. 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 위에서 섬광 크로마토그래피하여 무색 오일 31.9g을 수득한다.
B) S-4-[3-(디에톡시포스피닐)-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
THF(50㎖) 및 에테르(50㎖) 중의 S-5-옥소-4-(아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(10.8g, 36.3밀리몰), 메틸 디에틸 포스포네이트(5.0g, 33밀리몰), 2.7MnBuLi(12.2㎖, 33밀리몰) 및 요오드화제1구리(6.91g, 36.3밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 무색 오일 5.0g을 수득한다.
C) 4-[3-(디에톡시포스피닐)-1-메틸-2-옥소프로필]-5 옥소-3-디에틸 포스포네이트)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
THF(40㎖) 및 에테르(40㎖) 중의 5-옥소-4-(α-메틸 아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(7.4g, 23.7밀리몰), 디에틸 메틸 포스포네이트(3.28g, 21.5밀리몰), 2.7MnBuLi(8.0㎖, 21.5밀리몰) 및 요오드화제1구리(4.5g, 23.7밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 무색 오일 3.17g을 수득한다.
D) 4-[3-(디에톡시포스피닐)-1,3-디메틸-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
THF(50㎖) 및 에테르(50㎖)중의 5-옥소-4-(α-메틸 아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(6.9g, 22밀리몰), 디에틸 에틸 포스포네이트(3.32g, 20밀리몰) 및 요오드화제1구리(4.19g, 22밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 무색 오일 2.1g을 수득한다.
E) R-4-[3-(디에톡시포스피닐)-3-메틸-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
THF(30㎖) 및 에테르(40㎖) 중의 R-5-옥소-4-(아세틸 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(4.79g, 16.1밀리몰), 에틸 디에틸 포스포네이트(2.43g, 14.6밀리몰), 2.7MnBuLi(5.40㎖, 14.6밀리몰) 및 요오드화제1구리(31g, 16.1밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 투명한 오일 2.1g을 수득한다.
F) R-4-[5-(디에톡시포스피닐)-4-옥소펜틸]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르
THF(50㎖) 및 에테르(50㎖) 중의 R-5-옥소-4-(부티릴 클로라이드)-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(6.1g, 18.7밀리몰), 메틸 디에틸 포스포네이트(2.6g, 17밀리몰), 2.7MnBuLi(6.3㎖, 17밀리몰) 및 요오드화제1구리(3.6g, 18.7밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 투명한 오일 2.51g을 수득한다.
[실시예 5]
이 실시예의 목적은 반응도식 Ⅰ의 단계 E에 교시된 방법을 통해 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트의 제법을 설명하는데 있다.
A) R-4-옥소-5-포스포노노르발린
R-4-[3-(디에톡시포스피닐)-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(20.0g, 48밀리몰)를 CH2Cl2(750㎖) 및 아세토니트릴(750㎖)에 용해시키고 무수 N2대기하에서 0℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴 요오다이드(27.6㎖, 20.1밀리몰)를 10분에 걸쳐서 적가하고 생성된 용액을 실온으로 가온한 후 41/2시간 동안 교반한다. 물(20㎖)을 가하고 반응물을 N2스트림을 사용하여 잔류물로 취입시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(250㎖) 및 물(200㎖)에 용해시킨다. 이어서, 수성층을 CH2Cl2(10 x 20㎖), 이어서 디에틸 에테르(3 x 300㎖)로 세척하고 동결건조시켜 황색 분말을 수득한다. 분말을 최소 용적의 물에 용해시키고 물을 사용하여 BIORAD Ag50W-X4 H+형태의 수지 위에서 용출시킨다. 닌히드린 양성 분획을 동결건조시켜 회백색 고체 6.2g을 수득한다. 고체를 최소량의 물에 다시 용해시키고 물을 사용하여 BIORAD AG50W-X8 H+형태의 수지를 통해 재용출시켜 융점이 154℃(분해)인 백색 고체 4.8g을 수득한다.
열중량 측정에 의하면 중량 손실은 4.8중량%의 물과 상호 관련된다.
B) S-4-옥소-5-포스포노노르발린
디클로로메탄(250㎖) 및 아세토니트릴(300㎖) 중의 S-4-[3-(디에톡시포스피닐)-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(5.0g, 12밀리몰) 및 트리메틸실릴요오다이드(6.9㎖, 48밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 융점이 155℃(분해)인 백색 고체 0.28g을 수득한다.
열 중량 측정에 의하면 중량 손실은 3.9중량%의 물과 상호 관련된다.
C) 3,4-디메틸-4-옥소-5-포스포노노르발린
디클로로메탄(100㎖) 및 아세토니트릴(100㎖) 중의 4-[3-(디에톡시포스피닐)-1,3-디메틸-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(2.0g, 4.5밀리몰) 및 트리메틸실릴 요오다이드(2.6㎖, 18.1밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 융점이 72℃(분해)인 백색 고체 21.4㎎을 수득한다.
열 중량 측정에 의하면 중량 손실은 7.3중량%의 물과 상호 관련된다.
D) 3-메틸-4-옥소-5-포스포노노르발린
디클로로메탄(200㎖) 및 아세토니트릴(200㎖) 중의 4-[3-(디에톡시포스포닐)-1-메틸-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘 카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(3.17g, 7.4밀리몰) 및 트리메틸실릴 요오다이드(4.3㎖, 30.2밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 융점이 145℃(분해)인 백색 고체 310㎎을 수득한다.
열 중량 측정에 의하면 중량 손실은 4.3중량%의 물과 상호 관련된다.
E) R-5-메틸-4-옥소-5-포스포노노르발린
디클로로메탄(150㎖) 및 아세토니트릴(150㎖) 중의 R-4[3-(디에톡시포스피닐)-3-메틸-2-옥소프로필]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(2.1g, 4.9밀리몰) 및 트리메틸실릴 요오다이드(2.9㎖, 20.4밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 융점이 140℃(분해)인 백색 고체 70㎎을 수득한다.
열 중량 측정에 의하면 중량 손실은 5.2몰%의 물과 상호 관련된다.
F) R-2-아미노-6-옥소-7-포스포노헵타노산
디클로로메탄(150㎖) 및 아세토니트릴(150㎖)중의 R-4-[5-(디에톡시포스피닐)-4-옥소펜틸]-5-옥소-3-옥사졸리딘카복실산, 3-(페닐메틸)에스테르(2.5g, 5.7밀리몰) 및 트리메틸-실릴 요오다이드(3.2㎖, 22.8밀리몰)에 대하여 상기와 유사한 방법을 사용하여 융점이 82℃(분해)인 백색 고체 400㎎을 수득한다.
[실시예 6]
이 실시예의 목적은 반응도식 Ⅲ에 교시된 방법을 사용하여 B가 피페라진 유도체를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 베타 케톤 포스포네이트의 제법을 설명하는데 있다.
4-(2-옥소-3-포스포노프로필)-2-피페라진카복실산
피페라진-2-카복실산 하이드로클로라이드 1.2g(7.2밀리몰)을 물(25㎖) 및 80% 수산화나트륨(1.4g)에 용해시키고, 디메틸-1-브로모-2-메톡시 프로페닐 포스포네이트(2.4g, 9.3밀리몰)를 가한다. 생성된 용액을 N2대기하에서 18시간 동안 교반한 후 1M HCl을 사용하여 pH 3.0으로 산성화시킨다. 반응물을 N2스트림을 사용하여 잔류물로 취입시키고 최소량의 물에 용해시킨 다음, 물을 사용하여 BIORAD Agl-X8 아세테이트 형태의 수지로부터 용출시킨다. 닌하이드린 양성 분획을 동결 건조 시키고 환류하는 6M HCl(50㎖)로 6시간 동안 가수분해시킨다. 반응물을 잔류물로 취입시키고 동결건조 수를 사용하여 암벌라이트(Amberlite) CG-50 이온-교환 수지로부터 용출시켜 백색 고체 71㎎을 수득한다.
[실시예 7]
이 실시예의 목적은 문헌[참고; U. Schollkopf, V. Groth, K.-O. Westphalen And C. Deng, Synthesis 1981, 969]에 기술된 방법을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 베타- 치환된 베타 케톤 포스포네이트의 제법을 설명하는데 있다.
2-메틸-4-옥소-5-포스포노노르발린의 합성
D,L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(10.0g, 65.1밀리몰)를 디클로로메탄(50㎖) 중의 벤즈알데히드(6.6㎖, 65.1밀리몰), 황산마그네슘(6g) 및 트리에틸아민(20㎖)에 가하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고 여액을 에테르(250㎖)와 물(250㎖) 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음 증발시켜 투명한 오일 11.3g을 수득한다.
오일(2.62g, 12.8밀리몰)을 THF(200㎖)에 가하고 -78℃로1/2시간 동안 냉각시킨다. 리튬 헥사메틸실릴아민(헥산 중의 1.0M, 12.8밀리몰)을 가하고1/2시간 동안 교반한다. THF(75㎖)중의 디메틸-3-브로모-2-메톡시 프로페닐 포스포네이트(3.3g, 12.8밀리몰)를1/2시간에 걸쳐서 적가하고 생성된 용액은 18시간에 걸쳐서 교반하고 실온으로 가온한다. 이어서, 반응물을 물(500㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 건조시킨 후(MgSO4) 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 위에서 섬광 크로마토그래피하여 투명한 오일 1.8g을 수득한다.
6M HCl(400㎖)을 생성된 오일(1,8g, 4.6밀리몰)에 가하고 혼합물을 가열하여 비등시킨 후 N2대기하에서 6시간 동안 환류시킨다. 이어서, 용액을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올(10㎖) 및 이소프로필 알콜(3㎖)에 용해시키고 프로필렌 옥사이드(1㎖)를 가한다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 융점이 130℃(분해)인 고체 0.75g을 수득한다.
[ 실시예 8 ]
이 실시예의 목적은 포스포네이트 에스테르 잔기가 최종 생성물에 잔류하는 부분 가수분해를 설명하는데 있다.
5-(하이드로메톡시포스피닐)-4-옥소노르발린
N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르(3.1g, 11.6밀리몰)을 THF(50ml)에 용해시키고 N2의 무수 대기하에서 -78℃로 냉각시킨다. 헥산(12ml, 12밀리몰) 중의 1M 리튬 헥사메틸실릴아민을 가하고 생성된 유기 용액을 -78℃에서 ½시간 동안 교반한다. 디메틸-3-브로모-2-메톡시프로페닐 포스페이트(3g, 12밀리몰)를 가하고 용액을 교반한 후 18시간에 걸쳐서 실온으로 가온한다. 반응물을 물(200ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 250ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조시킨 후(MgSO4)증발시켜 잔류물을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트, 헥산(75: 25)을 사용하여 실리카 겔 위에서 섬광 크로마토그래피하여 담황색 오일 3.2g을 수득한다. 1M HCI(50ml)을 오일(2.63g; 5.9밀리몰)에 가하고 ½시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 증발시키고 잔류물을 물을 사용하여 BIORAD 50W; X8H+수지 위에서 용출시켜 융점이 111(분해)인 백색 고체를 수득한다.
[실시예 9]
이 실시예는 일반식(Ia)의 옥심의 제법을 설명한다.
A) 4-(하이드록시이미노)-5-포스포노노르발린
R-4-옥소-5-포스포노노르발린 0.25g(1.1밀리몰)을 물 5ml중의 아세트산 나트륨 1.0g(12.2밀리몰) 및 하이드록실아민·HCI 0.50g(7.2밀리몰)과 함께 40℃에서 밤새 교반한다. HPLC에서 출발물질의 소멸은 반응의 종결을 나타낸다. 반응 혼합물을 탈이온수를 사용하여 세파덱스(Sephadex
) G-10의 컬럼을 통하여 용출한다. 이어서, 닌하이드린 양성 분획들을 합하고 동결건조로 축합시켜 융점이 128℃(분해)인 백색의 흡습성 고체로서 4-(하이드록시이미노)-5-포스포노노르발린 153mg(59%)을 수득한다.
무수물에 대한 원소분석
B) 4-(메톡시이미노)-5-포스포노노르발린
R-4-옥소-5-포스포노노르발린 0.21g 및 0-메틸 하이드록실아민·HCI 0.5g을 실시예 9(A)에서와 같이 반응시켜, 융점이 170℃(분해)인 백색의 흡습성 고체로서 4-(메톡시이미노)-5-포스포노노르발린(52%)을 수득한다.
원소분석 결과:
C) 4-[페닐메톡시)이미노]-5-포스포노노르발린
R-4-옥소-5-포스포노노르발린 0.2g과 0-벤질 하이드록시아민·HCI 0.5g을 실시예 9(A)에서와 같이 반응시켜, 융점이 153℃(분해)인 백색의 흡습성 분말로서 4-[(페닐메톡시)이미노]-5-포스포노노르발린 100mg(33%)을 수득한다.
원소분석 결과:
D) 4-[(2'-페닐에톡시)이미노]-5-포스포노노르발린
4-[(2'-페닐에톡시)이미노]-5-포스포노노르발린은 출발물질로서 R-4-옥소-5-포스포노노르발린을 0-(2-페닐에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 9(A-C)에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
[실시예 10]
이 실시예는 M이 하이드라존인 일반식 (1a)의 화합물의 제법을 설명한다.
4-(벤질하이드라지노)-5-포스포노노르발린은 출발물질로서 R-4-옥소-5-포스포노노르발린을 벤질 하이드라진 디하이드로클로라이드로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 9(A-C)의 방법을 제조할 수 있다.
[실시예 11]
이 실시예는 일반식(Ia)의 에스테르의 제법을 설명한다.
A) R-4-옥소-5-포스포노노르발린 메틸 에스테르
새롭게 증류시킨 아세틸 클로라이드(25ml)를 N2하에 0℃에서 무수 메탄올(500ml)에 15분에 걸쳐서 적가한다. R-4-옥소-5-포스포노노르발린(1.25g)을 가하고 생성된 혼합물을 가열 비등하고 16시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 응축시킨 후 오일을 무수 메탄올(500ml)에 용해시키고 HCI의 느린 스트림을, 용액을 환류시키면서 16시간 동안 용액에 통과시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고, 잔류물을 N2스트림으로 취입시킨후 잔류물을 물을 사용하여 BIORAD AG1X8 200-400 메쉬 수지(아세테이트 형태)를 통하여 용출시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 융점이 88℃(분해)인 백색 고체 590mg을 수득한다.
원소분석 결과:
B) R-4-옥소-5-포스포노노르발린 에틸 에스테르
R-4-옥소-5-포스포노노발린(0.5g)을 무수 에탄올(250ml)에 가하고 생성된 혼합물을 무수 HCI로 포화시킨다. 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 증발시켜 잔류물을 수득한다. 생성된 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고 동결건조시켜 융점이 98℃(분해)인 백색 고체를 스득한다.
원소분석 결과:
Claims (25)
- 하기 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 염기 부가염, 이의 광학 이성체, 이의 기하학적 이성체 및 이의 토오토머.상기식에서, R은 수소, C1-4알킬 또는 -CF3를 나타내고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3,페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 트리메틸렌 브릿징(bridging) 그룹을 나타내고; B는 치환체또는 H2N-CX-COOZ[여기서, Z는 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치횐된 페닐을 나타내고; X는 알킬, 알킬페닐 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다]를 나타내며; 단, a) R, R1및 R2가 수소이고, A가 비치환된 메틸렌이며, B가 H2N-CH-COOZ[여기서, Z는 수소이다]이면, 당해 화합물은 이의 L-이성체로서 존재하지 않으며; b) R, R1및 R2로 표시되는 치환체 중의 적어도 하나는 수소원자이어야 하고; c) B가 피페라진 유도체 또는 α-치환된 아미노산을 나타내면, R1및 R2로 표시되는 치환체 중의 적어도 하나는 수소원자이어야 하며; d) B가 옥사졸론 유도체를 나타내면, R은 수소이어야 한다.
- 제1항에 있어서, A가 메틸렌을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 트리메틸렌을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화합물.
- 제4항에 있어서, R이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, B가 H2N-CX-COOZ를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, B가를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, B가를 나타내는 화합물.
- 제6항에 있어서, Z가 수소를 나타내는 화합물.
- 제2항에 있어서, 메틸렌이 C1-4알킬로 치환된 화합물.
- 일반식(II)의 아미노산을, 벤질 카바메이트 보호 그룹(Pg)으로 보호시켜 일반식(III)의 보호된 아미노산으로 만들고, 이를 파라포름 알데히드와 반응시켜 일반식(IV)의 옥사졸론 유도체로 전환시킨 다음, 이를 티오닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(V)의 산 클로라이드를 생성시키고, 이를 전이 금속 촉매의 존재하에서 일반식(VI)의 포스포네이트와 커플링 반응시켜 일반식(VII)의 보호된 베타 케톤 포스포네이트 유도체를 생성시킨 다음, 이를 탈보호시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 염기 부가염, 이의 광학 이성체, 이의 기하학적 이성체 및 이의 토오토머를 제조하는 방법.상기식에서, R은 수소를 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환제에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 트리 메틸렌 브릿징 그룹을 나타내고; B는 H2N-CH-COOZ(여기서, Z는 수소, C1-C4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다) 또는를 나타내며, Pg는 벤질 카바메이트 보호 그룹이고, M은 양이온이며, Y는 C1-4알킬이고, 단, R1및 R2가 수소이고, A가 비치환된 메틸렌이며 B가 H2N-CH-COOZ(여기서 Z는 수소이다)를 나타내면, 당해 화합물은 이의 L-이성체로 존재하지 않는다.
- 불활성 담체와의 혼합물로서의 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 염기 부가염, 이의 광학 이성체, 이의 기하학적 이성체 및 이의 토오토머를 포함하는, NMDA 수용체 착물에 대한 흥분성 아미노산 효능에 길항작용을 나타내는 약제학적 조성물.상기식에서, R은 수소를 나타내고, C1-4알킬 또는 -CF3를 나타내고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환제에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 브릿징 그룹을 나타내고; B는 치환체H2N-CH-COOZ 또는 H2N-CX-COOZ[여기서, Z는 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고; X는 알킬, 알킬페닐 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다]를 나타내며; 단, a) R, R1및 R2가 수소이고, A가 비치환된 메틸렌이며, B가 H2N-CH-COOZ[여기서 Z는 수소이다]이면, 당해 화합물은 이의 L-이성체로서 존재하지 않으며; b) R, R1및 R2로 표시되는 치환체 중의 적어도 하나는 수소원자이어야 하고; c) B가 피페라진 유도체 또는 α-치환된 아미노산을 나타내면, R1및 R2로 표시되는 치환체 중의 적어도 하나는 수소원자이어야 하며; d) B가 옥사졸론 유도체를 나타내면 R은 수소이어야 한다.
- 제12항에 있어서, 불활성 담체가 약제학적으로 허용되는 담체인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 간질병 치료에 유용한 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 신경변성 질환 치료에 유용한 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 뇌 조직에 대해 허혈성/저산소성 손상 예방에 유용한 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 불안증 해소에 유용한 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 알러지 치료에 유용한 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 근육경련 치료에 유용한 약제학적 조성물.
- 일반식(VIII)의 피페라진을 일반식(IX)의 할로-에놀 포스포네이트 유도체와 N-알킬화 반응시켜 일반식(X)의 에놀 포스포네이트 유도체를 생성시키고, 이를 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 염기 부가염, 이의 광학 이성체, 이의 기하학적 이성체 및 토오토머를 제조하는 방법.상기식에서, R은 수소, C1-4알킬 또는 -CF3를 나타내고; R1은 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; R2는 수소를 나타내고, A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환제에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 트리 메틸렌 브릿징 그룹을 나타내며; B는(여기서, Z는 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다)를 나타내고, Y는 C1-4알킬을 나타내며, E는 C1-4알킬 또는 CF3이다.
- 일반식(XI)의 3,6-디메톡시-피페라진 유도체를 일반식(IX)의 할로-에놀 포스포네이트 유도체와 N-부틸 리튬의 존재하에서 알킬화시켜 일반식(XII)의 피페라진 포스포네이트 유도체를 생성시키고, 이를 가수분해시키고 탈보호시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 하용되는 이의 산 부가염 및 염기 부가염, 이의 광학 이성체, 이의 기하학적 이성체 및 이의 토오토머를 제조하는 방법.상기식에서, R은 수소, C1-4알킬 또는 -CF3를 나타내고; R1은 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; R2는 수소를 나타내고, A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환제에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 트리 메틸렌 브릿징 그룹을 나타내며; B는 H2N-CX-COOZ(여기서, X는 알킬, 알킬페닐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고 Z는 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다)를 나타내고, Y는 C1-4알킬을 나타내며, E는 C1-4알킬 또는 CF3이다.
- 일반식(IX)의 할로-에놀 포스포네이트를 일반식(XIII)의 이민과 N-부틸 리튬의 존재하에서 알킬화 반응시켜 일반식(XIV)의 이민 포스포네이트를 생성시키고, 이를 산성 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 염기 부가염, 이의 광학 이성체, 이의 기하학적 이성체 및 이의 토오토머를 제조하는 방법.상기식에서, R은 수소, C1-4알킬 또는 -CF3를 나타내고; R1은 수소, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, -CF3, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며; R2는 수소를 나타내고, A는 -CF3, C1-4알킬, 사이클로알킬, 알킬페닐, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 2개 이하의 치환제에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 트리 메틸렌 브릿징 그룹을 나타내며; B는 H2N-CX-COOZ(여기서, Z는 수소, C1-C4알킬, 사이클로알킬, 트리알킬아미노, 알킬페닐, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타낸다)를 나타내고, X는 알킬, 알킬페닐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며; Alk는 C1-4알킬을 나타내고, Ph는 페닐환을 나타내며, Y는 C1-4알킬을 나타내고, E는 C1-4알킬 또는 CF3이다.
- 제11항에 있어서, B가 H2N-CH-COOH인 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 반응시켜 B가 H2N-CH-COOZ인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, B가인 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 반응시켜 B가인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, B가 H2N-CX-COOH인 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 반응시켜 B가 H2N-CX-COOZ인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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