ES2255767T3 - Inhaladores presurizados de dosis medida. - Google Patents
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Abstract
Inhaladores presurizados de dosis medida que contienen una composición para la administración en forma de aerosol que contiene una solución de budesonida o epímeros de la misma, un propelente de hidrofluorocarbono y un cosolvente, constituidas parte o todas las superficies internas de dichos inhaladores por acero inoxidable, aluminio anodizado o estando recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado entre perfluoroalcoxialcano, resina de epoxi fenol o etileno-propileno-poliétersulfona fluorada.
Description
Inhaladores presurizados de dosis medida.
La invención se refiere al uso de inhaladores
presurizados de dosis medida (MDI) que contienen una composición
para la administración en forma de aerosol que contiene una solución
de budesonida o epímeros de la misma en un propelente de
hidrofluorocarbono y un cosolvente, teniendo dichos inhaladores todo
o parte de sus superficies internas constituidas por acero
inoxidable, aluminio anodizado o revestido con un recubrimiento
orgánico inerte seleccionado entre perfluoroalquileno, resina de
epoxi fenol o etileno propileno poliéter sulfona fluorada. La
invención se refiere también a las composiciones que se van a
liberar con dichos MDI.
Los inhaladores presurizados de dosis medida son
dispositivos bien conocidos para administrar mediante inhalación
productos farmacéuticos en el tracto respiratorio.
Los materiales activos comúnmente suministrados
por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas
\beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides,
anti-leucotrienos, antialérgicos y otros materiales
que se pueden administrar de manera eficiente por inhalación,
aumentando de esta manera el índice terapéutico y reduciendo dichos
efectos del material activo.
El MDI usa un propelente para expeler gotitas que
contienen el producto farmacéutico en el tracto respiratorio en
forma de un aerosol.
Durante muchos años los propelentes preferidos
usados en los aerosoles de uso farmacéutico han sido un grupo de
clorofluorocarbonos que se denominan de forma habitual freones o
CFC, tales como CCl_{3}F (Freón 11 o CFC-11),
CCl_{2}F_{2} (Freón 12 o CFC-12), y
CClF_{2}-CClF_{2} (Freón 114 o
CFC-114).
Recientemente, se han implicado los propelentes
de clorofluorocarbono (CFC) tales como el Freón 11 y el Freón 12 en
la destrucción de la capa de ozono, y su producción está siendo
eliminada.
Los hidrofluoroalcanos [(HFA) denominados también
como hidrofluorocarbonos (HFC)] no contienen cloro, y se consideran
menos dañinos para el ozono, y se han propuesto como sustitutos para
los CFC.
Se ha reconocido que los HFA, y en particular
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) son los
mejores candidatos entre los propelentes sin CFC, y se han descrito
numerosas formulaciones medicinales en forma de aerosol usando
dichos sistemas de propelente HFA.
Muchas de estas aplicaciones, en las que se usan
HFA como propelentes, proponen la adición de uno o más coadyuvantes
entre los que se incluyen compuestos que actúan como cosolventes,
agentes tensioactivos entre los que se incluyen tensioactivos
fluorados y no fluorados, agentes dispersantes que incluyen
alquilpolietoxilatos, y estabilizantes.
En la solicitud internacional nº PCT/EP98/03533
presentada el 06/10/98 el solicitante describió composiciones en
solución para uso en un inhalador en aerosol, que comprende un
material activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano
(HFA) un cosolvente y comprende además un componente de baja
volatilidad que aumenta el diámetro aerodinámico medio másico (MMAD)
de las partículas de aerosol en la actuación del inhalador.
Las composiciones para la administración en forma
de aerosol mediante MDI pueden ser soluciones o suspensiones. Las
composiciones en solución ofrecen diversas ventajas: son
convenientes para fabricación ya que se disuelven completamente en
el vehículo propelente y obvian los problemas de estabilidad física
asociados con las composiciones en suspensión.
El uso extendido de estas formulaciones está
limitado por su inestabilidad química, produciendo la formación de
productos de degradación.
El Documento WO94/13262 propone el uso de ácidos
como estabilizantes para prevenir la degradación química del
ingrediente activo en formulaciones de solución en forma de aerosol
que comprenden HFA. Entre los medicamentos seleccionados se
comprende el bromuro de ipratropio, para el que se suministran
muchas composiciones de ejemplo, en las que el ingrediente activo
está en combinación con un ácido orgánico o inorgánico.
Los Documentos WO96/32099, WO96/32150, WO/32151 y
WO96/32345 describen inhaladores de dosis medida para la
administración de diferentes ingredientes activos en suspensión en
el propelente, en el que las superficies internas del inhalador
están parcial o completamente recubiertas con uno o más polímeros de
fluorocarbono, de manera opcional en combinación con uno o más
polímeros sin fluorocarbono.
El Documento EP642992 describe dispensadores para
suspensiones en forma de aerosol fabricados de manera preferible de
aluminio.
\newpage
El Documento WO98/24420 se refiere al uso de
poliésteres para resolver los "problemas de hinchamiento" de
las partes plásticas de los dispensadores en aerosol medidos.
El Documento 92/11236 describe una suspensión en
forma de aerosol de un antagonista LTD4 estabilizado por medio de un
triéster de sorbitán.
El Documento US4.835.145 describe el
procedimiento de preparación de la budesonida.
Dichas solicitudes no resuelven sin embargo el
problema técnico de la estabilidad química del ingrediente activo,
sin que en su lugar se refieren a un problema diferente,
nominalmente el de la adhesión de las partículas micronizadas del
ingrediente activo suspendido a las superficies internas del
inhalador, tal como, paredes, válvulas y sellos del bote. Se conoce
también de Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195 que las
suspensiones de fármacos en el propelente HFA están sometidas de
manera frecuente a la absorción de las partículas de fármaco sobre
las válvulas y sobre las paredes internas del inhalador. Se han
estudiado las propiedades de un recubrimiento de resina de epoxi
fenol de los botes de aerosol para resolver este problema.
El Documento WO 95/17195 describe composiciones
en forma de aerosol que comprenden flunisolide, etanol y propelentes
HFA. En el documento se establece que se pueden usar recipientes
convencionales para aerosol para contener la composición, y que
algunos contenedores mejoran su estabilidad química y física. Se
sugiere que la composición puede contenerse de manera preferible en
viales recubiertos con resinas tales como resinas epoxi (por ejemplo
resina epoxi fenólicas y resinas de
epoxi-urea-formaldehído).
En la actualidad, los resultados presentados en
las Tablas 2, 3 y 5, respectivamente, en las páginas 16 y 19 de la
citada solicitud, demuestran que el flunisolide se descompone
únicamente en botes de plástico (Tabla 5), y que el porcentaje de
fármaco recuperado en composiciones almacenadas en viales de
aluminio, de vidrio, o recubiertos de resina de
epoxi-fenol formaldehído, es prácticamente el mismo
(Tabla 5). En otras palabras, no existe diferencia entre viales de
aluminio, de vidrio tipo III, recubiertos de resina de
epoxi/fenol-formaldehído o viales de aluminio
recubiertos por Cebal. No existen datos informados para otros tipos
de resinas epoxi.
Se ha encontrado en la actualidad que se pueden
eliminar los problemas de estabilidad química de la budesonida o los
epímeros de la misma en solución en propelentes HFA almacenando y
suministrando dicha composición empleando inhaladores de dosis
medida que tienen parte o todas sus superficies metálicas internas
constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas
con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado entre
perfluoroalcoxialcano, resina de epoxi fenol o etileno propileno
poliéter sulfona fluorada.
El material preferido para los botes de aerosol
es aluminio anodizado.
En el caso del recubrimiento de resina de epoxi
fenol, la elección del recubrimiento adecuado se hará de manera
oportuna en función de las características del ingrediente
activo.
Las resinas epoxi más ampliamente usadas en
recubrimientos de botes se producen por la reacción de la
epiclorohidrina y el bisfenol A (DGEBPA). Las variaciones en el peso
molecular y en el grado de polimerización dan como resultado resinas
de propiedades diferentes.
Las resinas fenoxi son otros polímeros
termoplásticos comercialmente importantes derivados a partir de
bisfenoles y epiclorohidrina, caracterizados en que sus pesos
moleculares (PM) son más grandes, es decir, circa de 45000, que los
de las resinas epoxi convencionales, es decir, 8000 y carecen de la
funcionalidad epóxido terminal.
Otras resinas multifuncionales son las resinas de
epoxi fenol novolac y las resinas de epoxi cresol novolac que se
obtienen mediante glicidación de los condensados de fenol
formaldehído (novolac) o de o-cresol formaldehído
(o-cresol novolac) respectivamente.
Los inhaladores de acuerdo con la invención
evitan de manera efectiva la degradación química del ingrediente
activo.
De manera sorprendente y contraria a la que se ha
informado en la técnica anterior con respecto al flunisolide,
encontramos una degradación considerable cuando sus formulaciones se
almacenaron en contenedores de vidrio de tipo III.
Los inhaladores presurizados de dosis medida para
dispensar una solución de budesonida o epímeros de la misma en un
propelente de hidrofluorocarbono, un cosolvente y de manera opcional
un componente de baja volatilidad se caracterizan en que parte o
todas las superficies internas de dichos inhaladores están
constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado o están
revestidas con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado entre
perfluoroalcoxialcano, resina de epoxi fenol o etileno propileno
poliéter sulfona fluorada.
Los inhaladores presurizados de dosis medida son
dispositivos conocidos, constituidos usualmente por un cuerpo
principal o bote, que actúa como depósito de la formulación en
aerosol, un tapón que sella el cuerpo principal y una válvula
medidora instalada en el tapón.
Los MDI están fabricados de manera usual de un
material convencional tal como el aluminio, placa de estaño, vidrio,
plástico y similares.
De acuerdo con la invención parte o todas las
superficies internas de los inhaladores están constituidas por acero
inoxidable, aluminio anodizado o están revestidas con un
recubrimiento orgánico inerte. Uno de los recubrimientos preferidos
está constituido por resina de epoxi fenol. Se puede usar cualquier
clase de acero inoxidable. Están disponibles comercialmente resinas
de epoxi fenol adecuadas.
En las composiciones que se van a suministrar con
los MDI de la invención, el propelente de hidrofluorocarbono se
selecciona de manera preferible entre el grupo de HFA 134a, HFA 227
y las mezclas de los mismos.
El cosolvente es de manera usual un alcohol, de
manera preferible etanol. El componente de baja volatilidad, cuando
está presente, se selecciona entre el grupo de glicoles, de manera
particular propilén glicol, polietilén glicol y glicerol, alcanoles
tales como decanol, (alcohol decílico), alcoholes de azúcares que
incluyen sorbitol, manitol, lactitol y maltitol, glicofural (alcohol
tetrahidro furfurílico) y dipropilén glicol, aceites vegetales,
ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos saturados entre
los que se incluyen ácido láurico, ácido mirístico y ácido
esteárico; ácidos carboxílicos insaturados entre los que se incluyen
ácido sórbico, y de manera especial ácido oleico; sacarina, ácido
ascórbico, ácido ciclámico, aminoácidos, o aspartame; ésteres, por
ejemplo, ésteres de palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo
y tocoferol; alcanos, por ejemplo, dodecano y octadecano; terpenos,
por ejemplo, mentol, eucaliptol, limoneno; azúcares, por ejemplo,
lactosa, glucosa, sacarosa; polisacáridos, por ejemplo, etil
celulosa, dextrano; antioxidantes, por ejemplo, hidroxitolueno
butilado, hidroxianisol butilado; materiales poliméricos, por
ejemplo, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinil
pirrolidona; aminas, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina; esteroides, por ejemplo, colesterol, ésteres de
colesterol. El componente de baja volatilidad tiene una presión de
vapor a 25ºC inferior a 0,1 kPa, de manera preferible inferior a
0,05 kPa.
Las composiciones para aerosoles que se van a
suministrar con el MDI presurizado de la invención pueden contener
entre un 0,2 y un 2% en peso de dicho componente de baja
volatilidad.
Propilén glicol, polietilén glicol, miristato de
isopropilo y glicerol son componentes de baja volatilidad
particularmente preferidos.
La función del componente de baja volatilidad es
modular el MMAD de las partículas del aerosol. Puesto que se usa a
concentraciones muy bajas, no afecta de manera sustancial la
estabilidad química de la composición.
Como se ha mencionando antes, el Documento WO
94/13262 muestra que los problemas de estabilidad química de los
medicamentos, y de manera particular del bromuro de ipratropio en
las composiciones de solución en aerosol se pueden resolver
añadiendo un ácido, bien un ácido inorgánico o un ácido orgánico, en
el sistema HFA propelente/cosolvente.
Se proporcionan ejemplos de las composiciones que
contienen bromuro de ipratropio en sistemas HFA 134a/etanol que
contienen de manera adicional un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, nítrico, fosfórico o sulfúrico o un ácido orgánico tal
como ácido ascórbico o cítrico.
Se han descrito anteriormente composiciones de
HFA/budesonida en las que la budesonida está presente en suspensión
en el sistema propelente y la composición comprende de manera
adicional ingredientes adicionales tales como tipos concretos de
tensioactivos (EP 504112, Documentos WO 93/05765, WO 93/18746, WO
94/21229).
En el Documento WO 98/13031 se informa que las
formulaciones en suspensión de budesonida tienen una propensión a
formar de manera rápida flóculos gruesos tras la dispersión y
redispersión que pueden afectar de manera perjudicial la
reproducibilidad de la dosificación. Existe también la tendencia de
la budesonida a separarse de la suspensión sobre las paredes del
contenedor.
Para conseguir suspensiones estables de
budesonida particulada se emplea en la técnica anterior una
composición que contiene una mezcla de propelentes HFGA para igualar
la densidad de la mezcla de propelente para que sea sustancialmente
idéntica a la densidad de la budesonida, hasta un 3% de un
coadyuvante tal como etanol y pequeñas cantidades de
tensioactivo.
Se establece en el documento que los niveles de
coadyuvantes son bajos para evitar la solubilización significativa
del fármaco, lo que lleva a un problema de degradación química y a
un aumento del tamaño de partícula durante el almacenamiento.
En las composiciones en solución de la presente
invención, la budesonida es química y físicamente estable.
Las composiciones en forma de aerosol de la
invención distribuidas en inhaladores que tienen las superficies
internas constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado o
recubierto con un material inerte y de manera preferible con resina
de epoxi fenol son estables durante largos períodos y no
experimentan degradación química.
También en este caso se encontró una degradación
considerable del ingrediente activo cuando se usaron contenedores de
vidrio.
De manera análoga, las soluciones de
dexbudesonida (el epímero 22R de la budesonida) en propelente HFA
que contienen etanol y un componente de baja volatilidad son
estables cuando se almacenan en inhaladores que tienen las
superficies internas constituidas por aluminio anodizado o
recubierto con resina de epoxi fenol.
Se ha encontrado también que el componente de
baja volatilidad puede actuar también como un cosolvente, aumentando
de esta manera la solubilidad del fármaco en la formulación y
aumentando la estabilidad física y/o permitiendo la posibilidad de
disminuir la cantidad requerida de cosolvente.
Los siguientes ejemplos ilustran de manera
adicional la invención. En los ejemplos y tablas se indican los
diferentes tipos de resinas de epoxi fenol con números entre
paréntesis que corresponden a:
- (1)
- Viales de aluminio lacado con epoxi fenol recubiertos por Cebal
- (2)
- Viales de aluminio lacado con epoxi fenol recubiertos por Presspart
- (3)
- Viales de aluminio lacado con epoxi fenol recubiertos por Nussbaum & Gula
- (4)
- Viales de aluminio lacados con epoxi fenol recubiertos por Presspart, diferentes de (2)
Se distribuyeron composiciones que contenían 12
mg de budesonida (50 \mug/dosis), etanol al 13% o 15% (p/p), y
glicerol al 1,3% (p/p) en HFA 134a en botes de 12 ml/ de acero
inoxidable, aluminio anodizado, aluminio estándar, botes de vidrio o
en botes con recubrimientos internos diferentes, y se almacenaron en
diversas condiciones.
Los resultados se presentan en las Tablas 1 y
2.
El porcentaje de fármaco que queda en las
composiciones, medido mediante HPLC, muestra el efecto favorable del
acero inoxidable, aluminio anodizado y el recubrimiento inerte sobre
la estabilidad química del ingrediente activo con respecto al
aluminio estándar o los botes de vidrio. Se han obtenido los mejores
resultados con botes de acero inoxidable, aluminio anodizado y con
recubrimientos de epoxi fenol y perfluoroalcoxialcano.
Se distribuyó una composición que contenía 48 mg
de dexbudesonida (200 \mug/dosis), etanol al 15% (p/p), y glicerol
al 1,3% (p/p) en HFA 134a en botes de 12 ml de aluminio lacado con
epoxi fenol, y se almacenó a 40ºC.
Se midió mediante HPLC el porcentaje de fármaco
que queda en la composición tras 8 meses, que fue de un 95,4% (valor
promedio referido a los dos ensayos).
El control de la distribución epimérica mostró
que no existe transferencia entre el epímero 22R y el 22S.
Se distribuyeron composiciones que contenían 7,2,
12, 16,8 mg de dexbudesonida (que corresponden a 30, 50 y 70
\mug/dosis de manera respectiva), etanol, 0,9 (p/p) de PEG 400 o
miristato de isopropilo (IPM) en HFA 227 en un bote de 12 ml de
aluminio anodizado, y se almacenaron 70 días a 50ºC. Los resultados
se presentan en la Tabla 6.
El porcentaje de fármaco que queda en la
composición medido mediante HPLC muestra el efecto favorable de los
botes de aluminio anodizado sobre la estabilidad química del
ingrediente activo. El control de la distribución epimérica mostró
que no existe transferencia entre el epímero 22 R y el 22 S.
Se determinó la dosis de partículas finas (FPD;
peso de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a
4,7 \mum) de composiciones de dexbudesonida en solución de HFA
134a o HFA 227, preparadas siguiendo los ejemplos 2 y 3.
Los experimentos se llevaron a cabo usando el
Andersen Cascade Impactor, y los datos obtenidos son valores
promedio de 10 dosis.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados, presentados en las Tablas 4 y 5,
muestran que las formulaciones de dexbudesonida de la invención se
caracterizan por una dosis muy baja y una dosis de partículas finas
muy alta.
El FPD proporciona una medida directa de la masa
de partículas comprendidas dentro del intervalo de tamaños
especificado, y se relaciona fielmente con la eficacia del
producto.
Se ha investigado la solubilidad de la budesonida
micronizada en etanol, glicerol y sus mezclas.
Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura
ambiente.
Se pesaron aproximadamente 8,5 g de etanol
absoluto en un matraz. Se añadió el ingrediente activo en cantidades
pequeñas bajo agitación magnética, hasta que no se disolvió más (es
decir: se obtuvo una disolución saturada). Se agitó el matraz
durante aproximadamente 40 minutos, y se dejó sedimentar durante la
noche antes del análisis, para dejar equilibrar el sistema. El
matraz se mantuvo sellado para evitar la evaporación.
La solución obtenida se filtró a continuación, y
se ensayó respecto de la cantidad de ingrediente activo, de acuerdo
con el procedimiento analítico convencional.
Se pesaron las cantidades requeridas de etanol y
glicerol en un matraz, y se mezclaron mediante un agitador magnético
hasta que se obtuvo una fase homogénea.
La solubilidad de la budesonida micronizada en
etanol es de 31,756 mg/g.
Se relacionan en la Tabla 6 los datos de
solubilidad de la budesonida micronizada en mezclas de
etanol/glicerol.
Los datos muestran que el ingrediente activo
seleccionado es más bien soluble en etanol, y que su solubilidad
aumenta incluso cuando se añaden pequeños porcentajes de
glicerol.
El aumento de la solubilidad se mantiene también
en presencia de propelentes HFA.
| Tipo de bote | % De budesonida residual |
| Resina de epoxi fenol (4) | 100 |
| Etileno propileno poliéter sulfona fluorada (Xylan 8840®) | 93,5 |
| Acero inoxidable | 97 |
| Aluminio | 68 |
| Perfluoroalcoxialcano | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tipo de bote | % De budesonida residual (% de budesonida residual relativa a t=0) | ||
| t = 0 | T = 33 días | T = 73 días | |
| Resina de epoxi fenol (1) | 99,3 | 97,0 | 95,4 |
| (97,7) | (96,1) | ||
| Resina de epoxi fenol (2) | 99,5 | 96,6 | 95,6 |
| (97,0) | (96,1) | ||
| Resina de epoxi fenol (3) | 99,3 | 96,6 | 95,9 |
| (97,2) | (96,5) | ||
| Aluminio anodizado | 99,9 | 99,2 | 97,7 |
| 99,3 | (97,8) | ||
| Vidrio tipo III * | - | 86,15 | 80,4 |
| (-) | (-) | ||
| * de acuerdo con Eur Pharmacopeia 3ª Ed Suppl 1999 |
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se han confirmado estos resultados almacenando la
misma formulación hasta 7 meses a 30ºC, 40ºC, 45ºC y 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
| Dosis medida | Etanol % (p/p) | Comp. Baja Vol. | % de Dexbusdesonida residual (% de | |
| (\mug) | 0,9% (p/p) | dexbudesonida residual relativo a t = 0) | ||
| t = 0 días | t = 70 días | |||
| 30 | 5 | PEG 400 | 95,8 | 95,8 |
| (100) | ||||
| IPM | 98,1 | 96,8 | ||
| (98,7) | ||||
| 50 | 8 | PEG 400 | 99,0 | 98,0 |
| (98,9) | ||||
| IPM | 98,0 | 99,4 | ||
| (101) | ||||
| 70 | 7 | PEG 400 | 95,7 | 93,75 |
| (98,0) | ||||
| IPM | 100,4 | 96,3 | ||
| (96,0) | ||||
| IPM = miristato de isopropilo |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Valores de dosis de partículas finas (FPD) de
formulaciones de dexbudesonida en solución de HFA 134a que
contienen:
- 14,4 mg de dexbudesonida/bote (60 \mug/dosis)
- Etanol al 8% (p/p)
- Compuestos de volatilidad baja al 0,9% (p/p)
- HFA 134a para botes de 12 ml (volumen de la cámara de la válvula = 63 \mul)
- MMAD = 2,0 \mum
| Compuestos de | FPD (\mug) | FPF (%) | Dosis medida | Dosis suministrada |
| volatilidad baja | (\mug) | (\mug) | ||
| IPM | 39,9 | 73,6 | 57,9 | 54,2 |
| IPM | 39,4 | 77,4 | 53,2 | 50,9 |
| IPM = Miristato de isopropilo | ||||
| FPF = Fracción de partículas finas (dosis de partículas finas/dosis liberada x 100) | ||||
| FPD = Peso de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 4,7 \mum |
Se consigue la dosis medida mediante la suma de
la dosis suministrada y el residuo actuador.
La dosis suministrada es la dosis suministrada
por el actuador.
\newpage
Valores de dosis de partículas finas (FPD) de
formulación de dexbudesonida en solución de HFA 227 que
contiene:
- 15,12 mg de dexbudesonida/bote (63 \mug/dosis)
- Etanol al 7% (p/p)
- Compuestos de baja volatilidad al 0,9% (p/p)
- HFA 227 para botes de 12 ml (volumen de la cámara de la válvula = 63 \mul)
- MMAD = 2,0 \mum
| Compuestos de | FPD (\mug) | FPF (%) | Dosis medida | Dosis suministrada |
| baja volatilidad | (\mug) | (\mug) | ||
| IPM | 45,0 | 75,5 | 63,9 | 59,7 |
| PEG 400 | 48,5 | 78,9 | 65,5 | 61,5 |
| IPM = miristato de isopropilo | ||||
| FPF = fracción de partículas finas (dosis de partículas finas/dosis liberada x 100) | ||||
| FPD = peso de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 4,7 \mum |
Se consigue la dosis medida mediante la suma de
la dosis suministrada y el residuo actuador.
La dosis suministrada es la dosis suministrada
por el actuador.
| Etanol (%) | Glicerol (%) | Solubilidad de la budesonida (mg/g) |
| 100 | 0 | 31,756 |
| 92,5 | 7,5 | 36,264 |
| 91,9 | 8,1 | 36,277 |
| 91,3 | 8,7 | 37,328 |
| 87,7 | 12,3 | 38,364 |
| 83,3 | 16,7 | 37,209 |
| 71,4 | 28,6 | 35,768 |
| 60 | 40 | 28,962 |
| 39,9 | 60,1 | 14,840 |
| 21,1 | 78,9 | 3,990 |
| 0 | 100 | 0,214 |
Claims (12)
1. Inhaladores presurizados de dosis medida que
contienen una composición para la administración en forma de aerosol
que contiene una solución de budesonida o epímeros de la misma, un
propelente de hidrofluorocarbono y un cosolvente, constituidas parte
o todas las superficies internas de dichos inhaladores por acero
inoxidable, aluminio anodizado o estando recubiertas con un
recubrimiento orgánico inerte seleccionado entre
perfluoroalcoxialcano, resina de epoxi fenol o
etileno-propileno-poliétersulfona
fluorada.
2. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con la reivindicación 1, que contienen de manera
adicional un agonista adrenérgico \beta2.
3. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con la reivindicación 2, en los que el agonista \beta2
se selecciona entre salbutamol, formoterol, salmeterol o TA
2005.
4. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 que
contienen de manera adicional un componente de baja volatilidad que
tiene una presión de vapor a 25ºC inferior a 0,1 kPa.
5. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de la reivindicación 4, en los que el componente de baja volatilidad
se selecciona entre glicerol, polietilén glicol y miristato de
isopropilo.
6. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los
que el cosolvente es etanol.
7. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 en los
que el propelente se selecciona entre HFA 227, HF 134a y sus
mezclas.
8. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 en los
que parte o todas las superficies internas se recubren con una
resina de epoxi fenol.
9. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 en los
que parte o todas las superficies internas se recubren con
perfluoroalcoxialcanos o una etileno propileno poliéter sulfona
fluorada.
10. Los inhaladores presurizados de dosis medida
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los
que parte o todas las superficies internas están constituidas por
aluminio anodizado.
11. Los inhaladores presurizados de dosis medida,
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los
que parte o todas las superficies internas están constituidas por
acero inoxidable.
12. El uso de inhaladores presurizados de dosis
medida de las reivindicaciones 1-11 para evitar la
degradación química del ingrediente activo.
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