[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA004132B1 - Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа - Google Patents

Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа Download PDF

Info

Publication number
EA004132B1
EA004132B1 EA200100468A EA200100468A EA004132B1 EA 004132 B1 EA004132 B1 EA 004132B1 EA 200100468 A EA200100468 A EA 200100468A EA 200100468 A EA200100468 A EA 200100468A EA 004132 B1 EA004132 B1 EA 004132B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
metered dose
dose inhalers
inhalers according
pressurized metered
budesonide
Prior art date
Application number
EA200100468A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100468A1 (ru
Inventor
Дейвид Льюис
Дейвид Гандертон
Брайан Микин
Паоло Вентура
Гаэтано Брамбилла
Раффаэлла Гарция
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26331622&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004132(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from ITMI982559 external-priority patent/IT1303789B1/it
Priority claimed from IT99MI001712 external-priority patent/IT1313582B1/it
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA200100468A1 publication Critical patent/EA200100468A1/ru
Publication of EA004132B1 publication Critical patent/EA004132B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measurement Of Radiation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)

Abstract

Изобретение относится к использованию дозирующих ингаляторов (ДИ) вытеснительного типа, внутренние поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием, а также к составам, вводимым при помощи указанных дозирующих ингаляторов.

Description

Изобретение относится к использованию дозирующих ингаляторов (ДИ) вытеснительного типа, внутренние поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Изобретение также относится к составам, выдаваемым указанными дозирующими ингаляторами.
Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа являются хорошо известными устройствами, предназначенными для введения фармацевтических препаратов в дыхательные пути путем ингаляции.
При помощи ингаляторов обычно выдаются такие активные вещества, как бронходилятаторы, например, β2 агонисты и антихолинергические вещества, кортикостероиды, антилейкотриены, антиаллергики и другие препараты, которые могут эффективно вводиться путем ингаляции с обеспечением повышения терапевтического показателя и снижения побочных эффектов от действия этих активных веществ.
Для подачи в дыхательные пути капель, содержащих фармацевтический препарат, в виде аэрозоля в ДИ используют пропеллент.
На протяжении многих лет предпочтительными пропеллентами, используемыми в аэрозолях фармацевтического назначения, являются представители группы хлорфторуглеродов, обычно называемые фреонами или ХФУ (СЕС), например СС13Е (Егеоп-11 или СЕС-11), СС12Е2 (Егеоп-12 или СЕС-12) и СС1Е2-СС1Е2 (Егеоп-114 или СЕС-114).
В последнее время выявлено разрушающее воздействие хлорфторуглеродных (ХФУ) пропеллентов, таких как Егеоп-11 и Егеоп-12, на озоносферу, и их производство постепенно прекращается.
Гидрофторалканы (ГФА (НЕА)), также известные как гидрофторуглероды (ГФУ (НЕС)), не содержат хлора, и считается, что они не так вредны для озона, поэтому их предлагается использовать в качестве заменителей ХФУ (СЕС).
ГФА (НЕА), и в особенности 1,1,1,2тетрафторэтан (НЕА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (НЕА 227), признаны наиболее подходящими веществами для использования в качестве пропеллентов, не содержащих ХФУ, и уже описано множество составов лекарственных аэрозолей, в которых используются подобные ГФА.
В заявках, в которых ГФА используются в качестве пропеллента, предлагается добавление по меньшей мере одного вспомогательного средства, включающего составы, действующие как сорастворители, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, включающего фторированные и нефторированные поверхностно-активные добавки, по меньшей мере одного диспергирующего вещества, включающего алкилполиэтоксилаты, и по меньшей мере одного стабилизатора.
В международной заявке РСТ/ЕР98/03533, поданной 10.06.1998г., описаны составы в виде растворов, используемые в аэрозольных ингаляторах и содержащие активное вещество, пропеллент, содержащий гидрофторалкан (ГФА), сорастворитель, а также слабо летучий компонент, предназначенный для увеличения среднего аэродинамического диаметра (САД) частиц аэрозоля, вылетающих из ингалятора.
Составы, используемые для введения в виде аэрозоля с помощью ДИ, могут быть растворами или суспензиями. Составы в виде растворов обладают некоторыми преимуществами, а именно они удобны в изготовлении, так как полностью растворяются в пропеллентном растворителе, и отсутствуют проблемы физической стабильности, свойственные суспензиям.
Широкому использованию подобных композиций препятствует их химическая нестабильность, вызывающая образование продуктов деструкции.
В международной публикации №094/13262 предложено применение кислот в качестве стабилизаторов, препятствующих химической деструкции активного компонента аэрозольных составов в виде растворов, содержащих ГФА. В число выбранных лекарственных средств входит ипратропиума бромид, для которого предложены различные варианты составов, содержащих активный компонент в сочетании с органической или неорганической кислотой.
В международных публикациях №096/32099. №096/32150, №096/32151 и №096/32345 описаны дозирующие ингаляторы для введения различных активных компонентов, находящихся в суспензии в пропелленте, при этом внутренние поверхности ингалятора частично или полностью покрыты по меньшей мере одним фторуглеродным полимером, возможно, в сочетании по меньшей мере с одним нефторуглеродным полимером.
Однако указанные документы не затрагивают проблемы химической стабильности активных компонентов, а скорее они решают другую задачу, а именно задачу, относящуюся к прилипанию измельченных частиц взвешенного активного компонента к внутренним поверхностям ингалятора, например к стенкам баллона, клапанам и уплотняющим элементам. Также, из публикации Еиг. 1. Рйагт. Вюрйагт. 1997, 44, 195, известно, что в суспензиях лекарственных препаратов в ГФА пропелленте частицы этих препаратов часто абсорбируются клапанами и внутренними стенками ингалятора. Для решения этой проблемы были исследованы свойства покрытия из эпоксифенольных смол для аэрозольных баллонов.
В международной публикации XV О 95/17195 описаны составы аэрозолей, содержащие флунизолид, этанол и ГФА пропелленты. В этой публикации утверждается, что указанные составы могут содержаться в обычных аэрозольных контейнерах, а их химическая и физическая стабильность повышается в контейнерах определенного вида. В предпочтительном случае подобный состав рекомендуется держать в емкостях, покрытых смолами типа эпоксидных (например, эпоксифенольными смолами и эпоксимочевиноформальдегидными полимерами).
В действительности результаты, приведенные в табл. 5, 6 и 8 соответственно на страницах 16 и 19 указанного документа, свидетельствуют о том, что флунизолид разлагается только в пластмассовых баллонах (табл. 8), и что степень регенерации лекарственного препарата в составах, которые хранятся в алюминиевых или стеклянных емкостях или емкостях, покрытых эпоксифенолоформальдегидной смолой, практически одинакова. Иначе говоря, нет разницы между алюминиевыми емкостями, емкостями из стекла класса III или алюминиевыми емкостями, покрытыми эпоксифенолоформальдегидной смолой и покрытием СеЬа1. Никаких сведений о других видах эпоксидных смол не приведено.
В настоящее время обнаружено, что проблема обеспечения химической стабильности активных компонентов, растворенных в ГФА пропеллентах, может быть устранена путем хранения и выдачи указанного состава с использованием дозирующих ингаляторов, внутренние металлические поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием.
Предпочтительным материалом для аэрозольных баллонов является анодированный алюминий.
В случае использования покрытия из эпоксифенольных смол выбор подходящего материала должен быть сделан заранее, исходя из характеристик активного компонента.
Эпоксидные смолы, наиболее широко используемые для покрытия баллонов, получают в результате взаимодействия эпихлоргидрина и бисфенола А (ИОЕВРА). Различные свойства смол обеспечиваются за счет изменений молекулярного веса и степени полимеризации.
Другими промышленно важными термопластичными полимерами, получаемыми из бисфенолов и эпихлоргидрина, являются феноксильные смолы, отличающиеся повышенным молекулярным весом (МВ), то есть около 45000 по сравнению с 8000 для обычных эпоксидных смол, и отсутствием концевых эпоксидных функциональных групп.
Другими многофункциональными смолами являются эпоксифенольные новолачные и эпоксикрезольные новолачные смолы, получаемые при обработке глицидилом продуктов конденсации соответственно фенола и формальдегида (новолак) или о-крезола и формальдегида (окрезольный новолак).
Предложенные в данном изобретении ингаляторы эффективно предотвращают химическую деструкцию активного компонента.
Неожиданно и вопреки тому, что отмечалось в предшествующем уровне техники в отношении флунизолида, заявителем обнаружено, что деструкция активных исследуемых компонентов носит существенный характер, если они хранятся в контейнерах из стекла класса III.
Сущность изобретения
Предложены дозирующие ингаляторы вытеснительного типа, предназначенные для выдачи раствора активного компонента в гидрофторуглеродном пропелленте, сорастворителе и, возможно, слабо летучем компоненте, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием.
Подробное описание изобретения
Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа - это известные устройства, обычно содержащие основной корпус или баллон, служащий резервуаром для аэрозольного состава, колпачок, плотно закрывающий основной корпус, и дозирующий клапан, установленный в колпачке.
ДИ чаще всего изготавливают из обычных материалов, например из алюминия, жести, стекла, пластмассы и тому подобное.
Согласно изобретению, внутренние поверхности ингаляторов частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Одно из предпочтительных покрытий выполнено из эпоксифенольной смолы. Могут использоваться любые сорта нержавеющей стали, а подходящие эпоксифенольные смолы являются коммерчески доступными.
Активными компонентами, которые могут использоваться в аэрозольных составах, выдаваемых с помощью предлагаемых ингаляторов, являются любые компоненты, которые можно вводить путем ингаляции и при нахождении которых в растворенном виде в ГФА пропеллентах, вызывающих разложение при хранении составов в баллонах, изготовленных из обычных материалов и особенно из алюминия, имеется проблема химической стабильности.
В составах, выдаваемых посредством предложенных ДИ, гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбирают из группы НЕА 134а, НЕА 227 и их смесей.
В качестве сорастворителя обычно используется спирт, предпочтительно этанол. Слабо летучий компонент, если таковой присутствует, подобран из группы гликолей, в частности про5 пиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, из спиртов, например, деканол (дециловый спирт), из сахарных спиртов, включая сорбит, маннит, лактит и мальтит, гликофурал (тетрагидро-фурфуриловый спирт) и дипропилен гликоль, из растительных масел, из органических кислот, например, насыщенные карбоновые кислоты, включая лауриновую кислоту, миристиновую кислоту и стеариновую кислоту; ненасыщенные карбоновые кислоты, включая сорбиновую кислоту, и особенно олеиновую кислоту; сахарин, аскорбиновую кислоту, цикламиновую кислоту, аминокислоты, или аспартам, из сложных эфиров, например аскорбилпальмитат, изопропилмиристат и токоферол, из апканов, например додекан и октадекан; из терпенов, например ментол, эвкалиптол, лимонен; из сахаров, например лактоза, глюкоза, сахароза; из полисахаридов, например этилцеллюлозу, декстран; из антиоксидантов, например бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; из полимерных материалов, например поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон; из аминов, например этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин; из стероидов, например холестерин, эфиры холестерина. Давление пара слабо летучего компонента при температуре 25°С должно быть меньше 0,1 кПа, предпочтительно меньше 0,05 кПа.
Аэрозольные составы, предназначенные для выдачи посредством предложенных дозирующих ингаляторов вытеснительного типа, могут содержать указанный слабо летучий компонент в количестве от 0,2 до 2% веса.
Наиболее предпочтительными слабо летучими компонентами являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, изопропилмиристат и глицерин.
Назначение слабо летучего компонента состоит в изменении САД частиц аэрозоля. Применяемый в очень малых концентрациях, он, по существу, не оказывает влияния на химическую стабильность состава.
В качестве активных компонентов могут использоваться, например, антихолинергики, такие как ипратропиум бромид, окситропиума бромид, тиотропиума бромид; ацеталькортикостероиды, такие как будесонид, циклесонид, рофлепонид; хеталкортикостероиды, такие как флунизолид, триамцинолона ацетонид; другие кортикостероиды, такие как флутиказона пропионат, мометазона фуроат; агонисты бетаадренергиков короткого и длительного действия, такие как сальбутамол, формотерол, сальметерол, ТА-2005 и их сочетания. По возможности активные компоненты могут быть представлены в виде рацемических смесей или в виде простого энантиомера или эпимера.
Как указано выше, в международной публикации XVО 94/13262 указывается, что проблема химической стабильности лекарственных препаратов и, в частности, ипратропиума бромида в аэрозольных составах в виде растворов, может быть решена путем добавления неорганической или органической кислоты в композицию ГФА пропеллент/сорастворитель.
Предложены образцы составов, содержащих ипратропиума бромид в композициях НЕ А 134а/этанол, дополнительно содержащих неорганическую кислоту, например соляную, азотную, фосфорную или серную, либо органическую кислоту, например аскорбиновую или лимонную.
Нами обнаружено, что в составах в виде растворов, содержащих ипратропиума бромид, пропеллент, содержащий гидрофторалкан, сорастворитель и, кроме того, слабо летучий компонент:
а) при использовании различных кислот возникают различные скорости разложения: например, нами обнаружено, что ипратропиума бромид (20 мкг на дозу) в составе, содержащем 13% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1% (в процентно-весовом соотношении) глицерина, 20 мкл/баллон Ш-соляной кислоты и НЕА 134а в объеме до 12 мл/баллон, быстро разлагается, и после трех месяцев хранения при температуре 40°С количество оставшегося лекарственного препарата, в среднем, составляет 85,0%;
б) ипратропиума бромид, с кислотами или без них, ведет себя стабильно в баллонах из нержавеющей стали, анодированного алюминия или в баллонах, облицованных некоторыми видами эпоксифенольных смол;
с) неожиданно обнаружено, что определенные виды материалов, например стекло, покрытия, предложенные в известном уровне техники для устранения явления физической абсорбции активного компонента, такие как перфторалкоксиалканы и фторированные этиленпропиленовые полиэфирные сульфоновые смолы, или определенные виды эпоксифенольных покрытий, оказались совершенно непригодными и неэффективными в предотвращении химической деструкции активного компонента.
Другим предпочтительным активным компонентом для приготовления составов в виде растворов в композиции ГФА/сорастворитель, предназначенной для выдачи при помощи предлагаемых дозирующих ингаляторов, является будесонид.
Ранее были описаны составы ГФА/будесонид, в которых будесонид находится в суспензии в композиции пропеллента, а состав, кроме того, содержит дополнительные компоненты, например отдельные виды поверхностно-активных веществ (европейская патентная заявка №504112, международные публикации νθ 93/05765, νθ 93/18746 и νθ 94/21229).
Ί
В международной публикации XV О 98/13031 указано, что композиции будесонида в виде суспензии при диспергировании и повторном диспергировании имеют склонность к быстрому образованию крупных хлопьев, что может плохо повлиять на точность дозировки. Кроме того, взвешенный будесонид имеет свойство осаждаться на стенках емкости.
Для получения стабильных суспензий из частиц будесонида разработан состав, содержащий смесь из ГФА пропеллентов, подобранных так, чтобы плотность смеси пропеллентов, по существу, была равна плотности будесонида, вспомогательное средство, например этанол (до 3%), и небольшое количество поверхностноактивного вещества.
В этом документе сообщается, что для избежания существенного растворения лекарственного средства, во время хранения ведущего к химической деструкции и увеличению размеров частиц, уровень вспомогательного средства может быть небольшим.
В предлагаемых в данном изобретении составах в виде растворов будесонид является химически и физически стабильным.
Предлагаемые аэрозольные составы, помещенные в ингаляторы, внутренние поверхности которых выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или покрыты инертным материалом и предпочтительно эпоксифенольной смолой, являются стабильными в течение длительного времени и не подвержены химической деструкции.
Также было обнаружено, что при использовании стеклянных емкостей происходит значительная деструкция активного компонента.
Аналогично, растворы флунизолида и дексбудесонида (22К.-эпимер будесонида) в ГФА пропелленте, содержащие этанол и слабо летучий компонент, являются стабильными при хранении в ингаляторах, внутренние поверхности которых выполнены из анодированного алюминия или покрыты эпоксифенольной смолой. При использовании стеклянных емкостей наблюдалось заметная деструкция флунизолида.
Кроме того, было обнаружено, что слабо летучий компонент может выступать в качестве сорастворителя, увеличивая тем самым растворимость лекарственного средства в составе, повышая физическую стабильность состава и/или обеспечивая возможность уменьшения требуемого количества сорастворителя.
Приведенные ниже примеры поясняют содержание изобретения. В примерах и таблицах различные типы эпоксифенольных смол обозначены цифрами в скобках, соответственно (1) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы СеЬа1;
(2) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Ртеккрай;
(3) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы ЫиккЬаит & СиЫ;
(4) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Ртеккрай, отличающиеся от указанных в (2).
Пример 1.
Состав, содержащий 4,8 мг ипратропиума бромида (20 мкг на дозу), 13% (в процентновесовом соотношении) этанола, 1% (в процентно-весовом соотношении) глицерина и НЕА 134а в объеме до 12мл/баллон, был помещен в баллоны из нержавеющей стали, анодированного алюминия, обычного алюминия или в баллоны с различными внутренними покрытиями, которые затем хранились при различных условиях.
Результаты приведены в табл. 1 и 2.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), показало, что баллоны из нержавеющей стали и анодированного алюминия, а также баллоны, покрытые эпоксифенольными смолами типа (1), (2) и (4), эффективно защищают ипратропиума бромид от химической деструкции, в отличие от стеклянных баллонов или других испытываемых покрытий.
Пример 2.
Было изучено действие различных кислот на химическую стабильность состава из примера 1.
Лимонная, аскорбиновая и соляная кислоты добавлялись в составы в количествах, приведенных в табл. 3.
Стабильность составов была проверена после 1, 2 и 5 месяцев хранения при температуре 40°С в баллонах, покрытых эпоксифенольной смолой (4).
Пример 3.
Составы, содержащие 12 мг будесонида (50 мкг на дозу), 13 или 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1,3% (в процентно-весовом соотношении) глицерина в НЕА 134а объемом до 12 мл/баллон, были помещены в баллоны из нержавеющей стали, анодированного алюминия, обычного алюминия или в баллоны, покрытые изнутри различными материалами, и затем хранились при различных условиях.
Результаты приведены в табл. 4 и 5.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), показало, что нержавеющая сталь, анодированный алюминий и покрытие из инертного материала благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента, в отличие от обычного алюминия или стеклянных баллонов. Наилучшие результаты были получены при использовании баллонов из нержавеющей стали и из анодированного алюминия и баллонов, покрытых эпоксифенольной смолой или перфторалкоксиалкановым покрытием.
Пример 4.
Состав, содержащий 48 мг дексбудесонида (200 мкг на дозу), 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1,3% (в процентновесовом соотношении) глицерина в ΗΡΑ 134а, объемом до 12 мл/баллон, был помещен в алюминиевые баллоны, покрытые эпоксифенольной смолой, и хранился при температуре 40°С.
Процентное содержание лекарственного препарата, сохранившегося в составе через 8 месяцев, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), составило 95,4% (усредненное значение по результатам двух испытаний).
Проверка распределения эпимеров показала, что превращения 22К эпимеров в 223 эпимеры не происходит.
Пример 5.
Составы, содержащие 7,2, 12,0 и 16,8 мг дексбудесонида (соответственно 30, 50 и 70 мкг на дозу), этанол, 0,9% (в процентно-весовом соотношении) полиэтиленгликоля РЕС 400 или изопропилмиристата (ИПМ) в ΗΡΑ 227, объемом до 12 мл/баллон, были помещены в баллоны из анодированного алюминия и хранились в течение 70 дней при температуре 50°С. Результаты приведены в табл. 6.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), показало, что баллоны из анодированного алюминия благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента. Проверка распределения эпимеров показала, что превращения 22К эпимеров в 223 эпимеры не происходит.
Пример 6.
Для составов растворов дексбудесонида в ΗΡΑ 134а или ΗΡΑ 227, приготовленных в соответствии с примерами 4 и 5, было измерено содержание мелких частиц (СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых меньше 4,7 мкм).
Испытания проводились с использованием каскадного импактора Андерсена, и полученные данные представляют собой усредненную величину для 10 замеров.
Результаты, приведенные в табл. 7 и 8, показывают, что составы дексбудесонида, описанные в данном изобретении, отличаются весьма небольшими дозами и очень большой долей мелких частиц.
СМЧ позволяет непосредственно определить массу частиц в пределах определенного диапазона размеров, и он тесно связан с эффективностью продукта.
Пример 7.
Состав, содержащий 60 мг флунизолида (250 мкг на дозу), 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1% (в процентновесовом соотношении) глицерина в ΗΡΑ 134а, объемом до 12 мл/баллон, был помещен в баллоны, изготовленные из анодированного алюминия, стекла или в баллоны, покрытые изнутри различными материалами, и хранился в течение 41 дня при температуре 50°С.
Результаты приведены в табл. 9.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ДОБС), показало, что анодированный алюминий и инертное покрытие из эпоксифенольных смол благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента, в отличие от стеклянных баллонов.
Пример 8.
Была исследована растворимость ипратропиума бромида и измельченного будесонида в этаноле, глицерине и их смесях.
Испытания проводились при комнатной температуре.
а) Растворимость в этаноле.
Около 8,5 г чистого этанола было помещено в колбу. Активный компонент (Ипратропиум Бромид или Будесонид) добавляли небольшими порциями при помощи магнитной мешалки до тех пор, пока не прекратился процесс растворения (т.е. образовывался насыщенный раствор). Содержимое колбы перемешивали около 40 мин и затем до исследования отстаивали в течение ночи для того, чтобы композиция пришла в равновесие. Во избежание испарения содержимого колба была герметично закрыта.
Затем полученный раствор отфильтровали и проверили количество активного компонента с помощью стандартных методов анализа.
б) Растворимость в смесях этанола с глицерином.
Необходимое количество этанола и глицерина были помещены в колбу и смешаны магнитной мешалкой до получения однородной фазы.
Растворимость ипратропиума бромида в этаноле составляет 42,48 мг/г.
Данные о растворимости ипратропиума бромида в смесях этанола с глицерином приведены в табл. 10.
Растворимость измельченного будесонида в этаноле составляет 31,756 мг/г.
Данные о растворимости измельченного будесонида в смесях этанола с глицерином приведены в табл. 11.
По этим данным видно, что оба испытываемых активных компонента хорошо растворимы в этаноле, и их растворимость улучшается при добавлении даже небольшого в процентном отношении количества глицерина.
Улучшение растворимости сохраняется и в присутствии ГФА пропеллентов.
Таблица 1 Процентное содержание ипратропиума бромида (ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1 в течение 8 месяцев при температуре
40°С в баллонах различного типа
Тип баллона Остаточное количество ИПБр, %
Эпоксифенольная смола (4) 96
Перфторалкоксиалкан 57
Фторированный этиленпропилен/ полиэфир сульфон (Ху1ап 8840(к)) 78
Нержавеющая сталь 96
Обычный алюминий 46
Таблица 2 Процентное содержание ипратропиума бромида (ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1 в течение 30 и 60 дней при температуре 50°С, или в течение 96 дней при температуре 40°С, в баллонах различного типа (усредненные значения по двум испытаниям)
Тип баллона Остаточное кол-во ИПБр, % (остаточное кол-во ИПБр, %, по отношению к 1=0)
1=0 1=30 дней при 50°С ΐ=60 дней при 50°С ΐ=96 дней при 40°С
Эпоксифенольная смола (1) 99 89 (90) 88,5 (89,5) 93,5 (94,5)
Эпоксифенольная смола (2) 97,5 90 (92) 88,5 (90,5) 89 (91)
Эпоксифенольная смола (3) 98,5 56,5 (57,5) 46 (47) 52,5 (53,5)
Анодированный алюминий 94 89 (95) 87 (92,5) 90,5 (96,5)
Стекло класс III* - 48,5 Ω 41,5 Ω 47 Ω
* В соответствии с дополнением к 3-ему изданию «Европейская Фармакопея» за 1999г.
Таблица 3 Процентное содержание ипратропиума бромида (ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1, при добавлении различных кислот, в баллонах, покрытых эпоксифенольными смолами типа (4) (усредненные значения по двум испытаниям)
Кислота Остаточное кол-во ИПБр, % (остаточное кол-во ИПБр, %, по отношению к 1=0)
1=0 1=1 мес. при 40°С 1=2 мес. при 40°С 1=5 мес. при 40°С
Лимонная
(0,6% в процентновесовом соотн-ии) 98 98 (100) 99 (101) 94 (96)
(0,3% в процентновесовом соотн-ии) 99 99 (100) 100 (101) 97 (98)
(0,07% в процентновесовом соотн-ии) 99 98 (99) 99 (100) 96 (97)
Аскорбиновая 119 113 (95) 112 (94) 110 (92)
Соляная
(4 мкл-ΕΝ) 101 100 (99) г? о о 96 (95)
(10 мкл-Ш) 101 98 (97) 98 (97) 97 (96)
(20 мкл-Ш) 100 95 (95) 98 (98) 97 (97)
Без кислоты 97 97 (100) 98 (101) 95 (98)
Таблица 4 Процентное содержание будесонида, оставшегося после хранения состава из примера 3 (13% этанола) в течение 7 месяцев при температуре 40°С в баллонах различного типа
Тип баллона Остаточное количество будесонида, %
Эпоксифенольная смола (4) 100
Фторированный этиленпропилен/ полиэфир сульфон (Ху1ап 8840(к)) 93,5
Нержавеющая сталь 97
Алюминий 68
Перфторалкоксиалкан 100
Таблица 5 Процентное содержание будесонида, оставшегося после хранения состава из примера 3 (15% этанола) в течение 33 и 73 дней при температуре 50°С в баллонах различного типа (усредненное значение по двум испытаниям)
Тип баллона Остаточное кол-во будесонида, % (остаточное кол-во будесонида, %, по отношению к 1=0)
1=0 1=33 дня 1=73 дня
Эпоксифенольная смола (1) 99,3 97,0 (97,7) 95,4 (96,1)
Эпоксифенольная смола (2) 99,5 96,6 (97,0) 95,6 (96,1)
Эпоксифенольная смола (3) 99,3 96,6 (97,2) 95,9 (96,5)
Анодированный алюминий 99,9 99,2 (99,3) 97,7 (97,8)
Стекло класс III* - 86,15 (-) 80,4 (-)
* В соответствии с дополнением к 3-ему изданию «Европейская Фармакопея» за 1999г.
Эти результаты были подтверждены при хранении того же состава в течение 7 месяцев при температуре 30, 40, 45 и 50°С.
Таблица 6 Процентное содержание дексбудесонида, оставшегося после хранения состава из примера 5 в течение 70 дней при температуре 50°С в баллонах из анодированного алюминия (усредненное значение по двум испытаниям)
Мерная доза, мкг Содерж-ие этанола,% (в процентно-весовом отношении) Слаболетучий компонент, 0,9% (в процентновесовом отношении) Остаточное кол-во дексбудесонида, % (остаточное кол-во дексбудесонида, %, по отношению к 1=0)
1=0 дней 1=70 дней
30 5 РЕО 400 ИПМ 95,8 98,1 95.8 (100) 96.8 (98,7)
50 8 РЕО 400 ИПМ 99,0 98,0 98,0 (98,9) 99,4 (101)
70 7 РЕО 400 ИПМ 95,7 100,4 93,75 (98,0) 96,3 (96,0)
ИПМ - изопропилмиристат
Таблица 7 Содержание мелких частиц (СМЧ) для состава в виде раствора дексбудесонида в НЕЛ 134а, содержащего дексбудесонид - 14,4 мг/баллон (60 мкг/дозу); этанол - 8% (в процентно-весовом соотношении); слаболетучий компонент - 0,9% (в процентновесовом соотношении);
НЕА 134а, объемом до 12 мл/баллон (объем клапанной камеры=63 мкл);
САД=2,0 мкм
Слаболетучий компонент СМЧ, мкг ДМЧ, % Мерная доза, мкг Выдаваемая доза, мкг
ИПМ 39,9 73,6 57,9 54,2
ИПМ 39,4 77,4 53,2 50,9
ИПМ - изопропилмиристат;
ДМЧ - доля мелких частиц (содержание мелких частиц/выдаваемая доза х 100);
СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых равен менее 4,7 мкм;
мерной дозой считается сумма вводимой дозы и осадка на приводном устройстве;
выданной дозой является доза, которую выдают за вычетом указанного осадка.
Таблица 8 Содержание мелких частиц (СМЧ) для состава в виде раствора дексбудесонида в НЕА 227, содержащего дексбудесонид - 15,12 мг/баллон (63 мкг/дозу); этанол - 7% (в процентно-весовом соотношении); слаболетучий компонент- 0,9% (в процентновесовом соотношении);
НЕА 227, объемом до 12 мл/баллон (объем клапанной камеры=63 мкл);
САД=2,0 мкм
Слаболетучий компонент СМЧ, мкг ДМЧ, % Мерная доза, мкг Выдаваемая доза, мкг
ИПМ 45,0 75,5 63,9 59,7
РЕО 400 48,5 78,9 65,5 61,5
ИПМ - изопропилмиристат;
ДМЧ - доля мелких частиц (содержание мелких частиц/доза приема х 100);
СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых менее 4,7 мкм;
мерной дозой считается сумма вводимой дозы и осадка на приводном устройстве;
выданной дозой является доза, которую выдают за вычетом указанного осадка.
Таблица 9 Процентное содержание флунизолида, оставшегося после хранения состава из примера 7 в течение 41 дня при температуре 50°С в баллонах различного типа (усредненное значение по двум испытаниям)
Тип баллона Остаточное кол-во флунизолида, % (остаточное кол-во флунизолида, %, по отношению к 1=0)
1=0 ΐ=41 день 1=93 дня
Эпоксифенольная смола (1) 98,4 99 2 101 4
(101) (103)
Эпоксифенольная смола (2) 101,9 99 7 101 9
(97,8) (100)
Эпоксифенольная смола (3) 101,7 99 2 101 2
(97,5) (99,6)
Анодированный алюминий 101,6 100,4 (98,8) 100,7 (99,1)
Стекло класс III* - - 97,5 (-)
* В соответствии с дополнением к 3-ему изданию «Европейская Фармакопея» за 1999г.
Таблица 10
Растворимость ипратропиума бромида в смесях этанола с глицерином
Этанол, % Глицерин, % Растворимость ипратропиума бромида, мг/г
100 0 42,8
92,6 7,4 74,0
91,9 8,1 74,7
91,3 8,7 90,5
88,4 11,6 98,0
82,6 17,4 115,6
71,4 28,6 196,7
60 40 271,6
40 60 307,2
21,1 78,9 265,7
0 100 73,4
Таблица 11 Растворимость измельченного будесонида в смесях этанола с глицерином
Этанол, % Глицерин, % Растворимость будесонида, мг/г
100 0 31,756
92,5 7,5 36,264
91,9 8,1 36,277
91,3 8,7 37,328
87,7 12,3 38,364
83,3 16,7 37,209
71,4 28,6 35,768
60 40 28,962
39,9 60,1 14,840
21,1 78,9 3,990
0 100 0,214
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (9)

1. Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа, содержащие раствор активного компонента в гидрофторуглеродном пропелленте, сорастворитель и, возможно, слабо летучий компонент, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием, выбранным из перфторалкоксиалкана, эпоксифенольной смолы или фторированного этиленпропиленового полиэфирсульфона, при этом указанный материал предотвращает химическую деструкцию активного компонента, при условии, что, если активный компонент представляет собой флунизолид, инертное покрытие не является эпоксидной смолой.
2. Дозирующие ингаляторы по п.1, отличающиеся тем, что активные компоненты вы15 браны из β2 агонистов, стероидов или антихолинергических средств и их комбинаций, при условии, что, если активный компонент содержит флунизолид, инертное покрытие не является эпоксидной смолой.
3. Дозирующие ингаляторы по п.2, отличающиеся тем, что активный компонент представляет собой ипратропиума бромид, окситропиума бромид, тиотропиума бромид, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, будесонид, циклесонид, рофлепонид и их эпимеры.
4. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они содержат слабо летучий компонент, выбранный из глицерина, полиэтиленгликоля и изопропилмиристата.
5. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что сорастворителем является этанол.
6. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что пропеллент выбран из гидрофторалканов ΗΕΆ 227, ΗΕΆ 134а и их смесей.
7. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью покрыты эпоксифенольной смолой.
8. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из анодированного алюминия.
9. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что активный компонент представляет собой будесонид или дексбудесонид, а сорастворителем является этанол.
EA200100468A 1998-11-25 1999-11-23 Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа EA004132B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI982559 IT1303789B1 (it) 1998-11-25 1998-11-25 "inalatori dosati pressurizzati"
IT99MI001712 IT1313582B1 (it) 1999-07-30 1999-07-30 Inalatori dosati pressurizzati.
PCT/EP1999/009002 WO2000030608A1 (en) 1998-11-25 1999-11-23 Pressurised metered dose inhalers (mdi)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100468A1 EA200100468A1 (ru) 2001-12-24
EA004132B1 true EA004132B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=26331622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100468A EA004132B1 (ru) 1998-11-25 1999-11-23 Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа

Country Status (36)

Country Link
US (8) US7347199B1 (ru)
EP (4) EP1131051B1 (ru)
JP (1) JP2002530156A (ru)
KR (1) KR100696746B1 (ru)
CN (1) CN1200690C (ru)
AR (1) AR021391A1 (ru)
AT (2) ATE485812T1 (ru)
AU (1) AU764696C (ru)
BG (1) BG65596B1 (ru)
BR (1) BR9916868B1 (ru)
CA (2) CA2352484C (ru)
CO (1) CO5170487A1 (ru)
CY (1) CY1105356T1 (ru)
CZ (1) CZ301305B6 (ru)
DE (3) DE69942896D1 (ru)
DK (1) DK1131051T3 (ru)
DZ (1) DZ2947A1 (ru)
EA (1) EA004132B1 (ru)
EE (1) EE04259B1 (ru)
EG (1) EG25278A (ru)
ES (1) ES2255767T3 (ru)
GE (1) GEP20033129B (ru)
HK (1) HK1040063B (ru)
HU (1) HU226735B1 (ru)
IL (3) IL143294A0 (ru)
MA (1) MA26764A1 (ru)
NO (1) NO330194B1 (ru)
NZ (2) NZ511926A (ru)
PL (2) PL204572B1 (ru)
SA (1) SA99200825B1 (ru)
SI (1) SI1131051T1 (ru)
SK (1) SK285246B6 (ru)
TN (1) TNSN99220A1 (ru)
TR (2) TR200101441T2 (ru)
TW (1) TWI226247B (ru)
WO (1) WO2000030608A1 (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6739333B1 (en) 1999-05-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
MXPA02011414A (es) 2000-05-22 2003-06-06 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas en solucion estable para inhaladores presurizados con medicion de dosis.
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
GB0106046D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
EP1273292B1 (en) * 2001-07-02 2004-05-26 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
EP3536344B1 (en) * 2002-03-01 2020-02-19 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Formoterol superfine formulation
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
JP2006516545A (ja) * 2003-02-04 2006-07-06 クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド パーフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボン製剤及びその製法及び使用法
US7914770B2 (en) 2003-03-20 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants
EP1915985A1 (en) 2003-03-20 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants
GB0311701D0 (en) * 2003-05-21 2003-06-25 Karib Kemi Pharm Liited Improved metered dose inhaler product
EP1641682B1 (en) 2003-06-24 2011-01-05 Cipla Limited Pharmaceutical dispensing aid
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
JP2007509147A (ja) * 2003-10-20 2007-04-12 シェーリング　コーポレイション 薬学的エアロゾル組成物
CN100457087C (zh) * 2004-02-27 2009-02-04 奇斯药制品公司 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
EA013428B1 (ru) 2004-07-02 2010-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх РАСПЫЛЯЕМЫЕ В ВИДЕ АЭРОЗОЛЯ СУСПЕНЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ С TG 227ea ИЛИ TG 134a В КАЧЕСТВЕ ПРОПЕЛЛЕНТА
KR101313959B1 (ko) 2005-02-25 2013-10-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 금속이온 봉쇄제로 구성되는 압축계량된 도스 흡입기용약제 에어로졸 조성물
MX2007012084A (es) * 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
BR112012023877A2 (pt) 2010-03-15 2016-08-02 Univ Virginia Commonwealth dapsona aerossolizada como uma terapia para a inflamação das vias aéreas e transporte mucociliar anormal
CN110237260A (zh) * 2010-07-16 2019-09-17 希普拉有限公司 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物
TWI399202B (zh) 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
GB201108039D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
CN102379846B (zh) * 2011-10-21 2014-07-02 江苏长风药业有限公司 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂
GB201200525D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
CN103207032A (zh) * 2012-01-13 2013-07-17 热敏碟公司 低型面温度传感器探针
KR101313993B1 (ko) * 2012-07-24 2013-10-01 한국화학연구원 약물 흡입 장치
DE102013214601B3 (de) * 2013-07-25 2014-05-22 Aptar Radolfzell Gmbh Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
EP3160445B1 (en) * 2014-06-26 2021-10-20 Island Breeze Systems Ca, LLC Mdi related products and methods of use
CA2959709C (en) 2014-09-08 2020-11-17 Becton, Dickinson And Company Aerodynamically streamlined enclosure for input devices of a medication preparation system
CN106620976B (zh) * 2016-12-28 2020-01-07 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂
US10231948B2 (en) 2017-02-27 2019-03-19 Jason Ty Nguyen Metered dose inhaler compositions, systems, and methods
WO2019237151A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Puff-Ah Pty Ltd Apparatus for use in delivering respiratory drugs

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US220718A (en) * 1879-10-21 Improvement in street-car warmers
US154013A (en) * 1874-08-11 Improvement in carriage-lamps
BE555319A (ru) * 1956-03-21 1900-01-01
US3361306A (en) * 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
CA882187A (en) 1968-03-13 1971-09-28 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft Thermoplastic-elastic moulding compounds
US3622053A (en) * 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US4584320A (en) * 1985-01-03 1986-04-22 David Rubin Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
CA2051657A1 (en) 1990-02-14 1991-08-15 Werner Muller Trolley with coin lock
IT1244441B (it) * 1990-09-13 1994-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol
EP0563048A1 (en) 1990-12-19 1993-10-06 Smithkline Beecham Corporation Aerosol formulations
US6006745A (en) * 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
KR100229975B1 (ko) 1991-05-21 1999-11-15 스티븐 에프. 웨인스톡 에어로졸 흡입장치
CZ282972B6 (cs) * 1991-08-29 1997-11-12 Broncho-Air Medizintechnik Ag Lékařský přístroj pro inhalování dávkovaných aerosolů
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
US5219882A (en) 1991-10-24 1993-06-15 Emil Bisaccia Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
CA2126244C (en) 1991-12-18 2000-09-26 Robert K. Schultz Suspension aerosol formulations
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
PL177078B1 (pl) 1992-12-09 1999-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Preparaty roztworów aerozolowych
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
US6042811A (en) 1993-03-17 2000-03-28 3M Innovative Properties Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
KR100321649B1 (ko) 1993-03-17 2002-07-22 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 에스테르,아미드또는머캅토에스테르로부터유도된분산보조제를함유하는에어로졸제제
US5899201A (en) * 1993-05-26 1999-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol actuator
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
WO1995017195A1 (en) * 1993-12-20 1995-06-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Flunisolide aerosol formulations
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
SK81197A3 (en) 1994-12-22 1997-11-05 Astra Ab Aerosol drug formulations, method for production thereof and its use
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
HUP9802391A3 (en) * 1995-04-14 2000-06-28 Glaxo Wellcome Inc Res Triangl Metered dose inhaler for salmeterol
EP1166811B1 (en) 1995-04-14 2006-12-06 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for fluticasone propionate
KR19980703850A (ko) * 1995-04-14 1998-12-05 그레이엄브레레톤 베클로메타손 디프로피오네이트용 계량 흡입기
DE69622166T2 (de) * 1995-04-14 2003-04-03 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Dosierinhalator für albuterol
US5637505A (en) * 1995-05-19 1997-06-10 Chiron Diagnostics Corporation Method to prepare dye-based reference material
GB9526392D0 (en) * 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
EP0914143A1 (en) 1996-07-08 1999-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
AU3811897A (en) 1996-07-24 1998-02-10 Oglios Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
DK1011646T3 (da) * 1996-12-04 2005-09-19 Link Products Ltd Farmaceutiske præparater og indretninger til administration heraf
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
AUPO429396A0 (en) * 1996-12-20 1997-01-23 Solsearch Pty Ltd Solar energy collector system
AU718967B2 (en) * 1997-02-05 2000-05-04 Jagotec Ag Medical aerosol formulations
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
DK0991734T3 (da) 1997-06-12 2001-12-17 Pac Holding Sa Fremgangsmåde til bortskaffelse af carbonhydridholdige og/eller halogenerede affaldsprodukter
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) * 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
US5954047A (en) * 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
US6045784A (en) * 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
PT1087750E (pt) 1998-06-18 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacoes farmaceuticas para aerossois com duas ou mais substancias activas
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
WO2000006121A1 (de) 1998-07-24 2000-02-10 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
PT1102579E (pt) 1998-08-04 2003-07-31 Jago Res Ag Formulacoes de aerossol medicinais
ES2178479T3 (es) 1998-10-17 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Concentrado de principio activo con formoterol, apto para el almacenamiento.
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6086379A (en) * 1998-10-20 2000-07-11 Research Foundation Of State University Of New York System and method for training a swimmer
DK1131059T3 (da) 1998-11-13 2003-06-30 Jago Res Ag Tørpulver til inhalation
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
DE69936268T2 (de) 1999-03-05 2008-02-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Verbesserte pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
DE60019167T2 (de) 1999-12-24 2006-05-11 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
MXPA02011414A (es) * 2000-05-22 2003-06-06 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas en solucion estable para inhaladores presurizados con medicion de dosis.
EP1273292B1 (en) * 2001-07-02 2004-05-26 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
EP1340492A1 (en) 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP3536344B1 (en) * 2002-03-01 2020-02-19 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Formoterol superfine formulation
US6808684B2 (en) 2002-04-05 2004-10-26 International Flavors & Fragrance Inc. Fragrance material
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Also Published As

Publication number Publication date
AU764696B2 (en) 2003-08-28
IL179491A0 (en) 2007-05-15
SA99200825B1 (ar) 2006-11-07
HU226735B1 (en) 2009-08-28
DK1131051T3 (da) 2006-04-18
US20050142071A1 (en) 2005-06-30
EP1131051A1 (en) 2001-09-12
EP1666029A1 (en) 2006-06-07
DE69942896D1 (de) 2010-12-09
US7740463B2 (en) 2010-06-22
DZ2947A1 (fr) 2004-03-15
EP1523975B1 (en) 2010-10-27
NZ527190A (en) 2005-04-29
TR200101441T2 (tr) 2001-08-21
EP1674079A2 (en) 2006-06-28
KR20010080543A (ko) 2001-08-22
US7347199B1 (en) 2008-03-25
ATE314838T1 (de) 2006-02-15
NO20012516D0 (no) 2001-05-22
CZ301305B6 (cs) 2010-01-06
CN1200690C (zh) 2005-05-11
EE04259B1 (et) 2004-04-15
US20080247965A1 (en) 2008-10-09
HK1040063B (zh) 2006-04-21
BG65596B1 (bg) 2009-02-27
EE200100276A (et) 2002-12-16
HUP0104411A2 (hu) 2002-03-28
EP1131051B1 (en) 2006-01-04
AU764696C (en) 2004-06-24
JP2002530156A (ja) 2002-09-17
EP1523975A3 (en) 2005-08-31
PL200658B1 (pl) 2009-01-30
US20080115782A1 (en) 2008-05-22
NZ511926A (en) 2003-10-31
NO20012516L (no) 2001-07-23
CA2698376A1 (en) 2000-06-02
WO2000030608A1 (en) 2000-06-02
TNSN99220A1 (fr) 2001-12-31
CA2352484C (en) 2010-05-04
SI1131051T1 (sl) 2006-04-30
US8142763B2 (en) 2012-03-27
DE29923839U1 (de) 2001-03-01
IL143294A (en) 2007-05-15
CN1328445A (zh) 2001-12-26
NO330194B1 (no) 2011-03-07
ES2255767T3 (es) 2006-07-01
US20030066525A1 (en) 2003-04-10
US20110100361A1 (en) 2011-05-05
TR200704956T2 (tr) 2008-01-21
CO5170487A1 (es) 2002-06-27
EP1674079A3 (en) 2006-07-05
PL204572B1 (pl) 2010-01-29
EA200100468A1 (ru) 2001-12-24
AR021391A1 (es) 2002-07-17
CY1105356T1 (el) 2010-03-03
BR9916868B1 (pt) 2011-02-08
US7223381B2 (en) 2007-05-29
US20030089369A1 (en) 2003-05-15
AU1556300A (en) 2000-06-13
GEP20033129B (en) 2003-12-25
MA26764A1 (fr) 2004-12-20
CZ20011834A3 (cs) 2001-12-12
BG105532A (bg) 2001-12-29
CA2352484A1 (en) 2000-06-02
TWI226247B (en) 2005-01-11
SK285246B6 (sk) 2006-09-07
DE69929358D1 (de) 2006-03-30
HUP0104411A3 (en) 2002-12-28
HK1040063A1 (en) 2002-05-24
EP1523975A2 (en) 2005-04-20
DE69929358T2 (de) 2006-07-13
EG25278A (en) 2011-12-05
ATE485812T1 (de) 2010-11-15
US20040096399A1 (en) 2004-05-20
BR9916868A (pt) 2001-11-06
KR100696746B1 (ko) 2007-03-19
PL348717A1 (en) 2002-06-03
SK7042001A3 (en) 2001-11-06
IL143294A0 (en) 2002-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004132B1 (ru) Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа
JP5392880B2 (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
JP3323199B2 (ja) クロロフルオロカーボン不含エアゾール製剤
UA123919C2 (uk) Фармацевтична композиція
ZA200104222B (en) Pressurised metered dose inhalers (MDI).

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU