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ES2253091B1 - Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. - Google Patents

Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. Download PDF

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ES2253091B1
ES2253091B1 ES200401850A ES200401850A ES2253091B1 ES 2253091 B1 ES2253091 B1 ES 2253091B1 ES 200401850 A ES200401850 A ES 200401850A ES 200401850 A ES200401850 A ES 200401850A ES 2253091 B1 ES2253091 B1 ES 2253091B1
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ES
Spain
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olanzapine
solvate
tetrahydrofuran
mixed
water
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Jordi Bessa Bellmunt
Pere Dalmases Barjoan
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Inke SA
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Inke SA
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Abstract

Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtención y procedimiento de obtención de la forma I de olanzapina a partir del mismo. Dicho solvato mixto es un solvato de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 (I): El procedimiento de obtención de dicho solvato mixto comprende el tratamiento de una olanzapina cruda anhidra con una mezcla de tetrahidrofurano/agua. El procedimiento de obtención de la Forma I de olanzapina comprende la desolvatación del solvato mixto de fórmula I, mediante secado, bajo condiciones de vacío y temperatura controladas.

Description

Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtención y procedimiento de obtención de la forma I de olanzapina a partir del mismo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo solvato mixto de olanzapina. En particular, la presente invención se refiere a un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2.
La presente invención se refiere, también, a un procedimiento de obtención de dicho solvato mixto así como a un procedimiento para la obtención de la Forma I de la olanzapina a partir de dicho solvato.
Antecedentes de la invención
La olanzapina es una tienobenzodiazepina de fórmula (I):
2
que actúa como antagonista sobre receptores de la dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; de la serotonina 5-HT2 y 5HT3; alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos H1.
La olanzapina se describe, por primera vez, en la patente EP0454436B1, en donde dicha tienobenzodiazepina se obtiene a partir de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina en DMSO/tolueno y aislando, a continuación, la olanzapina mediante adición de agua y cristalización con acetonitrilo.
En la patente EP0733635A1 se describen dos formas polimórficas de la olanzapina: la Forma I (metaestable) y la Forma II (estable), siendo la Forma I la obtenida en la primera patente EP0454436B1.
El carácter metaestable de la Forma I se refiere a una variación en el color en condiciones ambientales de almacenamiento.
Las patentes EP0733634A1, US5703232 y EP0831098A2 reivindican la obtención de especies hidratadas y de solvatos de alcoholes de la olanzapina y su uso para la obtención de la Forma II (estable) de la olanzapina, si bien en la patente US 5703232 se llama Forma I a la forma estable (cuando, en los demás documentos se refieren a la Forma estable como Forma II).
En la patente US5637584 se reivindica el solvato de diclorometano de la olanzapina y un procedimiento para su obtención.
Finalmente en las patentes WO0218390A1, WO03097650A1, WO03055438A2, WO03101997 y WO2004006933
A2 se reivindica la obtención de olanzapina Forma I. En la patente WO0218390A1 se obtiene la Forma I de la olanzapina a partir del dihidrato I, del monohidrato I o a partir de la Forma II, por cristalización en diclorometano. En la patente WO03097650A1 se obtiene la Forma I por extracción y posterior purificación con diclorometano de la olanzapina obtenida mediante condensación del 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina. En dicha patente se reivindica un solvato mixto de diclorometano/agua y un solvato mixto de DMSO/agua. En la patente WO03055438A2 se obtiene la Forma I por sucesivas cristalizaciones y decoloraciones en alcoholes C1-C4. En la patente WO03101997 se obtiene la Forma I por precipitación en una mezcla de un disolvente orgánico en medio básico como tolueno y sosa metanólica sembrando con la propia Forma I. En la patente WO2004006933A2 se obtiene la Forma I por cristalización de una mezcla de disolventes que contienen IPA. En algunas de las anteriores patentes, se describe la Forma I obtenida como estable frente a cambios de color.
Descripción de la invención
Es objeto de la presente invención proporcionar un nuevo solvato mixto de olanzapina así como procedimientos para su obtención.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es proporcionar un solvato mixto de olanzapina/agua/te-
trahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 (I):
1
Un segundo aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de un solvato de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Dicho solvato se puede obtener a partir de la olanzapina cruda anhidra obtenida mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia (como los procedimientos descritos en la patente EP0454436B1) tratándola con una mezcla de tetrahidrofurano/agua.
En una realización del segundo aspecto de la invención, dicho solvato mixto de fórmula I se obtiene tratando, directamente, con una mezcla tetrahidrofurano/agua el residuo obtenido de la condensación del clorhidrato de la 4-amino-
2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina con la N-metilpiperazina, sin necesidad de aislar la olanzapina cruda.
Un tercer aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de la Forma I de la olanzapina a partir de un solvato de fórmula I, según el primer aspecto de la presente invención. Dicho procedimiento comprende la desolvatación del solvato mixto de fórmula I, mediante secado, bajo condiciones de vacío y temperatura controladas, obteniéndose una olanzapina Forma I que se mantiene estable y sin variaciones en el color en condiciones ambientales de almacenamiento, lo que la hace adecuada para la formulación farmacéutica.
Descripción de las figuras
Figura 1 Difractograma de rayos X del solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 (eje vertical: altura (cuentas); eje horizontal: ángulo º2\theta)
Figura 2 Estructura de monocristal del solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2. Se ha utilizado un difractómetro automático CAD4 de Enraf Nonius. Se ha irradiado con radiación K\alpha del Mo (\lambda = 0.71069 \ring{A}) obtenida con monocromador de grafito. Se observa que la celda elemental del solvato mixto contiene 8 moléculas de olanzapina, 8 moléculas de agua y 4 moléculas de tetrahidrofurano, lo que implica que el solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano mantiene la proporción 1:1:1/2.
Figura 3 DSC del solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.Se ha utilizado un equipo de análisis térmico Mettler-Toledo modelo DSC821e empleando una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en cápsula abierta y con un flujo de nitrógeno de 50 mL/min. En este espectro se observa primero una pérdida de tetrahidrofurano y agua (intervalo 70-110ºC) y posteriormente el pico de fusión a 195ºC.
Figura 4 TGA del solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2. Se ha utilizado un equipo de análisis térmico Mettler-Toledo modelo TG50 empleando una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en cápsula abierta y con un flujo de nitrógeno de 50 mL/min. El espectro indica una pérdida de peso del 14,7%.
Figura 5 Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) del solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.Se ha utilizado un equipo Varian Gemini 200. La integración relativa de las señales de tetrahidrofurano (3.75 ppm, 4 H) y los protones de los metilenos simétricos del anillo de piperacina de la olanzapina (3.50 ppm, 4H) corresponden a la relación molar olanzapina/tetrahidrofurano de 1:1/2.
Figura 6 Espectro de infrarrojos del solvato mixto olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.Se ha realizado en pastilla de KBr, utilizando un equipo Perkin Elmer FTIR 1600.
Figura 7 Difractograma de rayos X de la Forma I de olanzapina obtenido según el Ejemplo 3. (eje vertical: altura (cuentas); eje horizontal: ángulo º2\theta)
Descripción detallada de la invención
El nuevo solvato mixto, objeto de la presente invención, se identifica por su difractograma de Rayos X en polvo.
La composición del solvato mixto, al que se refiere el primer aspecto de la invención, se establece a partir del TGA (Figura 4) observando una pérdida de 14,7-14,8% debido a la suma de tetrahidrofurano y agua, y mediante determinación de agua por Karl Fischer mostrando un 4,8-4,9% de agua. Según estos valores se determina que el solvato de olanzapina/agua/tetrahidrofurano guarda la proporción 1:1:1/2.
Dicha composición se confirma, además, por integración de las señales de tetrahidrofurano en el espectro de RMN de ^{1}H (Figura 5) y por estructura cristalina de monocristal determinada por Rayos X (Figura 2).
En la Tabla 1 se muestran los picos observados en un difractograma de Rayos X utilizando un difractómetro automático para polvo cristalino X'Pert de PHILIPS provisto de un tubo de Cu y un monocromador secundario de grafito (longitud de onda K\alphaCu, 1,5419 \ring{A}).
El difractograma de Rayos X del solvato se caracteriza por la posición(º2\theta), las distancias interplanares d y las intensidades relativas I/I_{0}. Dicho difractograma revela como picos característicos de dicho solvato mixto:
TABLA 1
Posición(º2\theta) d (m^{-10}) I/I_{0}
8,83 10,010 100
9,05 9,777 5
12,87 6,879 7
13,87 6,383 16
14,19 6,243 7
14,43 6,140 7
14,97 5,920 4
18,12 4,896 61
18,50 4,795 18
18,77 4,727 21
19,43 4,570 53
19,62 4,525 14
19,88 4,467 20
20,20 4,396 13
20,46 4,341 13
21,33 4,166 9
22,58 3,938 12
22,98 3,870 35
23,31 3,817 48
24,23 3,674 19
24,79 3,592 35
25,89 3,441 7
26,61 3,350 5
27,17 3,282 4
27,29 3,268 4
27,79 3,211 10
27,94 3,194 7
28,46 3,136 4
30,11 2,968 9
30,95 2,890 8
32,38 2,765 4
33,31 2,689 7
33,59 2,668 5
37,75 2,383 4
39,35 2,290 5
En una realización del primer aspecto de la invención, dicho solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano presenta las absorciones en un espectro de IR registrado en pastilla de KBr a las siguientes longitudes de onda (cm^{-1}): 3390, 3240, 2930, 2830, 1595, 1560, 1465, 1410, 1270, 1220, 1140, 965, 755. (Figura 6).
Un segundo aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
Dicho solvato se puede obtener mediante solvatación de la olanzapina cruda anhidra (obtenida según métodos conocidos como los descritos en la patente EP0454436B1) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua en una proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v, preferentemente comprendida entre 1:5 y 5:1 v/v a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC, preferiblemente entre 40 y 60ºC.
Opcionalmente, dicho solvato se puede obtener directamente sin necesidad de aislar la olanzapina cruda anhidra, de una manera sencilla, con alta pureza y sin uso de disolventes tóxicos, partiendo de la condensación del clorhidrato de la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (II) con la N-metilpiperacina (III).
3
Esta condensación se lleva a cabo sin disolvente, usando un exceso de N-metilpiperacina, de 4 a 12 equivalentes, preferiblemente de 6 a 8 equivalentes, a una temperatura comprendida entre 100ºC y 145ºC, manteniendo una ligera corriente o burbujeo de nitrógeno para desplazar el amoníaco generado en la reacción.
Una vez finalizada la reacción, la N-metilpiperacina en exceso se recupera mediante destilación y el crudo resultante se trata con una mezcla de tetrahidrofurano/agua en una proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v, preferentemente comprendida entre 1:5 y 5:1 v/v, precipitando el solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.
El solvato mixto obtenido se puede purificar mediante técnicas sencillas, tales como la recristalización o el lavado con una mezcla de tetrahidrofurano/agua a una temperatura comprendida entre los 20 y los 80ºC, preferiblemente entre los 40 y los 60ºC dando un solvato de alta pureza por HPLC, con menos de un 0,3% de impurezas totales.
Ventajosamente, en el procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto no se utilizan disolventes tóxicos en la obtención del solvato de la olanzapina a partir de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina.
Un tercer aspecto de la presente invención es un procedimiento para la obtención de la olanzapina Forma I a partir del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2. Dicho procedimiento comprende el secado del solvato al vacío a una presión que oscila entre 1 y 40 mmHg, preferiblemente entre 1 y 20 mmHg y a una temperatura controlada entre 10 y 50ºC, preferiblemente entre 20 y 40ºC.
El procedimiento según el tercer aspecto de la invención es sencillo, permite obtener con un rendimiento elevado el producto final (olanzapina Forma I) con una elevada pureza química (determinada por HPLC el nivel impurezas totales inferior al 0,3%) y una elevada pureza polimórfica (Forma II < 2%). Dicha Forma I se mantiene estable y no presenta variación en el color en condiciones ambientales de almacenamiento.
En una realización del tercer aspecto de la presente invención, el sólido (solvato mixto) se mantiene en agitación durante el procedimiento de secado, con el fin de favorecer el proceso de desolvatación y minimizar el tiempo de secado.
El difractograma de Rayos X de la Forma I obtenida según el procedimiento de la invención, se caracteriza por la posición(º2\theta), las distancias interplanares d y las intensidades relativas I/I_{0} (Tabla 2).
TABLA 2
Posición(º2\theta) d (m^{-10}) I/I_{0}
8,885 9,944 100
9,005 9,812 86
10,395 8,503 14
10,815 8,174 20
12,915 6,850 16
13,915 6,359 4
17,830 4,971 8
18,385 4,822 75
TABLA 2 (continuación)
Posición(º2\theta) d (m^{-10}) I/I_{0}
18,785 4,720 32
19,230 4,612 27
19,620 4,521 29
21,050 4,217 19
21,770 4,079 24
23,635 3,761 16
24,095 3,691 30
24,865 3,578 6
25,465 3,495 9
26,690 3,337 5
27,515 3,239 5
28,665 3,112 8
34,580 2,592 5
36,525 2,458 4
38,645 2,328 4
Ejemplos Ejemplo 1
Se calienta una mezcla que consiste en 50 g (0,188 moles) de clorhidrato de la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y 125 mL (1,127 moles) de N-metilpiperazina a reflujo (temperatura interior 140ºC) manteniendo una ligera corriente de nitrógeno. Transcurridas dos horas la reacción finaliza, se enfría la mezcla a 70ºC. A continuación, se destilan a 70ºC y vacío (40 mmHg), 40 mL de N-metilpiperazina y se añaden 125 mL de una mezcla tetrahidrofurano/agua 1:4 (v/v). Se mantiene la mezcla en agitación 15 min a 70ºC, se enfría a 20-25ºC y se deja a esta temperatura durante una hora. La mezcla se filtra y se lava el sólido con 50 mL de mezcla tetrahidrofurano/agua 1:4 (v/v) y dos veces con 100 mL de agua. El sólido obtenido se seca en una estufa de aire a 42ºC hasta peso constante dando 65,1 g (94,4%) del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.
Se purifican 25 g del solvato de la olanzapina obtenido, con 100 mL de THF y 25 mL de agua calentando la mezcla a 50ºC durante 15 min. Después de enfriar a 20-25ºC durante una hora y, a continuación, a 0ºC durante una hora más, se filtra el sólido y se seca en una estufa de aire a 42ºC hasta peso constante obteniendo 21,8 g de solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 con menos de un 0,3% de impurezas totales por HPLC.
Pérdida por secado (determinación por TGA): 14,7%
Determinación de agua (KF): 4,9%
Relación molar entre olanzapina/tetrahidrofurano de 1:1/2 confirmada por RMN de ^{1}H (Figura 5).
Ejemplo 2
Se calienta durante 30 min. a 50ºC una mezcla formada por 100 mL de THF, 25 mL de agua y 25 g de olanzapina cruda anhidra obtenida siguiendo el procedimiento descrito en la patente EP0454436B1. Después de enfriar primero a 20-25ºC durante una hora y a 0ºC durante una hora más, se filtra el sólido y se seca en una estufa de aire a 42ºC hasta peso constante obteniendo 24,9 g (85%) de solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2.
Ejemplo 3
(1) Se seca 1 g del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 con vacío de bomba de aceite (1 mmHg) durante 4-5 h hasta no observar señal de tetrahidrofurano por RMN ^{1}H. El sólido obtenido presenta el difractograma de Rayos X característico de la Forma I de la olanzapina. P.f. 195ºC
(2) Se secan 20 g del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 a 20 mmHg de vacío con agitación mecánica y aplicando un baño externo a 40ºC durante 10 h. Por RMN ^{1}H, DSC y TGA se observa que no quedan restos de tetrahidrofurano y agua. El sólido obtenido presenta el difractograma de Rayos X característico de la Forma I de la olanzapina. P.f. 195ºC.

Claims (14)

1. Solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2 de fórmula (I):
4
2. Solvato mixto según la reivindicación 1 caracterizado por las siguientes posiciones(º2\theta), las distancias interplanares d y las intensidades relativas I/I_{0} en el difractograma de rayos X:
Posición(º2\theta) d (m^{-10}) I/I_{0} 8,83 10,010 100 9,05 9,777 5 12,87 6,879 7 13,87 6,383 16 14,19 6,243 7 14,43 6,140 7 14,97 5,920 4 18,12 4,896 61 18,50 4,795 18 18,77 4,727 21 19,43 4,570 53 19,62 4,525 14 19,88 4,467 20 20,20 4,396 13 20,46 4,341 13 21,33 4,166 9 22,58 3,938 12 22,98 3,870 35 23,31 3,817 48 24,23 3,674 19 24,79 3,592 35 25,89 3,441 7 26,61 3,350 5 27,17 3,282 4 27,29 3,268 4 27,79 3,211 10 27,94 3,194 7 28,46 3,136 4 30,11 2,968 9 30,95 2,890 8 32,38 2,765 4 33,31 2,689 7 33,59 2,668 5 37,75 2,383 4 39,35 2,290 5
3. Solvato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por el hecho de que presenta las absorciones en un espectro de IR registrado en una pastilla de KBr a las siguientes longitudes de onda (cm^{-1}):3390, 3240, 2930, 2830, 1595, 1560, 1465, 1410, 1270, 1220, 1140, 965, 755.
4. Procedimiento de obtención de un solvato mixto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado por el hecho de que comprende solvatar una olanzapina cruda anhidra con una mezcla de tetrahidrofurano/agua en una proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v a una temperatura que oscila entre 20 y 80ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4 caracterizado por el hecho de que dicha temperatura oscila entre 40 y 60ºC.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-5 caracterizado por el hecho de que dicha proporción de tetrahidrofurano/agua oscila entre 1:5 y 5:1 v/v.
7. Procedimiento de obtención de un solvato mixto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado por el hecho de que dicho solvato mixto de olanzapina se obtiene siguiendo las siguientes etapas:
a) Condensación de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III:
5
en presencia de un exceso de N-metilpiperacina que oscila entre 4 y 12 equivalentes a una temperatura que oscila entre 100-145ºC bajo atmósfera de nitrógeno;
b) Destilación de la mezcla resultante; y
c) Mezcla del crudo resultante de la etapa (b) con tetrahidrofurano y agua en una proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v, teniendo lugar la precipitación de dicho solvato mixto de olanzapina.
8. Procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado por el hecho de que en dicha etapa c) la proporción de tetrahidrofurano y agua está comprendida entre entre 1:5 y 5:1 v/v
9. Procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado por el hecho de que el precipitado obtenido en la etapa c) se purifica.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-9 caracterizado por el hecho de que dicho exceso de N-metilpiperacina oscila entre 6 y 8 equivalentes.
11. Procedimiento de preparación de la Forma I de olanzapina que comprende secar al vacío un solvato de olanzapina mixto de tetrahidrofurano y H_{2}O según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 a una presión que oscila entre 1 y 40 mmHg y a una temperatura que oscila entre 10 y 50ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 caracterizado por el hecho de que dicha presión oscila entre 1 y 20 mmHg.
13. Procedimiento según la reivindicación 12 caracterizado por el hecho de que dicha temperatura oscila entre 20 y 40ºC.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 caracterizado por el hecho de que dicho solvato se mantiene en agitación durante el secado.
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