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KR101867988B1 - 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법 - Google Patents

팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법 Download PDF

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KR101867988B1
KR101867988B1 KR1020160145412A KR20160145412A KR101867988B1 KR 101867988 B1 KR101867988 B1 KR 101867988B1 KR 1020160145412 A KR1020160145412 A KR 1020160145412A KR 20160145412 A KR20160145412 A KR 20160145412A KR 101867988 B1 KR101867988 B1 KR 101867988B1
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KR
South Korea
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paliperidone
formula
compound represented
mom
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육진수
김홍립
권윤태
김명진
정순정
이현석
Original Assignee
주식회사 엔지켐생명과학
(주)팜스웰바이오
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Abstract

조현병 치료제로 사용되는 팔리페리돈의 신규 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법이 개시된다. 상기 중간체는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물이다. 상기 팔리페리돈의 제조방법은 화학식 5로 표시되는 화합물과 산 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 3]
Figure 112016107310373-pat00023

[화학식 5]
Figure 112016107310373-pat00024

상기 화학식 3 및 5의 R은, 실릴기, 탄소수 1 내지 20의 탄화수소기, -R1OR2 또는 -R1SR2 로 표시되는 보호기, 또는 -C(=O)R2로 표시되는 보호기이다. R1은 메틸렌기 또는 카보닐기이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기이고, R1과 R2는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.

Description

팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법{Paliperidone intermediate and method for producing paliperidone using the same}
본 발명은 팔리페리돈의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 조현병 치료제로 사용되는 팔리페리돈의 신규 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법에 관한 것이다.
조현병(정신분열증)은 인지 및 사고의 극단적인 장애를 특징으로 하는 일반적이고 무능력한 정신병 질환으로, 언어, 지각 및 자기감(sense of self)에 영향을 미친다. 조현병은 뇌에서 신경전달물질(주로 도파민)의 과잉활성에 의해 혼란 증상(환상 또는 환각)을 야기하는 것으로 알려져 있다.
팔리페리돈(paliperidone)은 리스페리돈의 주요 활성 대사체(9-하이드록시리스페리돈, 9-hydroxyrisperidone)로서 얀센(Janssen)사에 의해 개발된 조현병 치료제이다. 팔리페리돈은 도파민의 제2형(D2)수용체와 세로토닌 제2형(5HT-2A) 수용체를 차단함으로서 도파민의 과잉활성을 억제하여 조현병 증상을 조절하며, 알파 교감신경 수용체(α1, α2)및 히스타민(H1) 수용체에도 길항작용을 나타내고, 콜린성, 무스카린성, 베타 교감신경 활성은 없는 것으로 알려져 있다. 조현병 환자는 양성증상(환각, 사고의 혼란, 적대감)과 음성증상(감정의 부재, 사회성 결여)의 두 가지 증상을 보이는데, 기존의 항정신병 약물이 음성증상에 효과가 적었던 것에 비하여, 팔리페리돈은 두 증상 모두에 효과가 있을 뿐만 아니라, 정서적 증상(우울, 불안, 죄의식)의 개선에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 팔리페리돈은 리스페리돈의 간에서의 대사과정을 생략시켰기 때문에 간기능이 저하된 환자도 안전하게 사용할 수 있고, 대사과정의 개인차 때문에 용량으로부터 혈중농도를 예측하기 어려웠던 기존 약과는 달리 안정된 용량-농도 관계를 보이는 것으로 알려져 있다.
얀센(Janssen)사의 미국 특허 5158952호에 의하면, 팔리페리돈은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 염기의 존재 하에서, 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2a]-피리미딘-4-온(이하, CMHTP)과 6-플루오로-3-피페리디노-1,2 벤즈이속사졸(이하, FPBI)과 축합 반응시키고, 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112016107310373-pat00001
상기 방법은 전체 공정이 길고 화학적 수율이 낮아 대량생산에 적합하지 못한 것으로 알려져있다. 한편, 일반적으로, 화학 합성법으로 약제를 제조하면, 약제의 제조 과정에서 발생되는 다양한 불순물(미반응 출발물질, 첨가 시약, 반응 부산물, 분해산물 등)이 최종 생성물에 포함되는 경우가 많다. 상기 반응식 1의 팔리페리돈의 합성 과정에서도, 다양한 불순물이 발생되며, 특히, 하기 화학식 1로 표시되는 9-케토 불순물(keto impurity) (9-옥소-리스페리돈, 3-{2-[4-(6-플루오르-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]-에틸}-2-메틸-7,8-다이하이드로-6H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4,9-다이온])은 최종 생성물인 팔라페리돈의 순도를 저하시키는 대표적인 불순물의 하나이다.
[화학식 1]
Figure 112016107310373-pat00002
이러한 불순물들은 의약품의 활성성분(Active Pharmaceutical Ingredient, API)의 순도를 저하시킬 뿐만 아니라 의약품의 안정성을 저하시킬 수 있다. 상기 케토 불순물은 정제에 의한 제거가 어려울 뿐만 아니라, 불순물의 제거 과정에서 생성물의 수율이 저하되는 단점이 있다.
상기 케토 불순물의 생성을 방지 또는 감소시키거나, 케토 불순물을 정제하기 위한 다양한 방법이 제시되었다. 예를 들면, 국제특허공개 WO 2010/122575호 및 WO 2012/042368호는, N-옥사이드(oxide) 및 9-케토(keto) 부산물을 재결정화하여 제거하는 방법을 개시하지만, 이 방법에 의하면, 일부 부산물이 부분적으로만 제거되며, 재결정에 의해 생성물의 수율이 저하된다. 미국특허공개 2011/030302호는, 팔리페리돈 중간체를 제조하고, 이를 정제한 다음, 팔리페리돈을 합성하여 불순물을 감소시키는 방법을 개시하지만, 이 경우에도, 팔리페리돈 합성 후 재결정에 의해 다시 불순물을 제거하여야 하므로, 수율이 낮은 단점이 있다. 국제특허공개 WO 2009/0021919호 및 WO 2012/164242호는 CMHTP와 FPBI를 축합 반응시키고, 재결정에 의해 팔리페리돈을 합성하는 방법을 개시하지만, 약 4-5 기압의 수소화 반응으로 CMHTP를 합성하므로, 환경오염 및 제조 비용이 상승하는 문제가 있다. 국제특허공개 WO 2010/072610호 및 WO 2011/067220호는, -40 ℃의 초저온에서, 리스페리돈으로부터 팔리페리돈을 합성하고, 이를 부가염 또는 9-에스테르 형태로 변형하여 정제하는 기술을 개시하지만, 초저온 공정 및 고가의 출발 물질을 사용하므로, 제조비용이 증가하는 단점이 있다. 국제특허공개 WO 2010/003702호는 9-이민(imine)을 이용한 팔리페리돈의 합성법을 개시하지만, 정제 수율이 낮고 티타늄 클로라이드를 사용하므로, 염산가스 등의 부산물이 발생되는 단점이 있다. 한국특허출원 10-20097003511호는, DMF 중에서, CMHTP, FPBI, 탄산나트륨 및 요오드화칼륨의 혼합물을 가열한 후, DCM으로 추출하고, 아세토니트릴로 결정화하는 방법을 개시하지만, 순도 및 수율이 낮은 단점이 있다. 한국특허출원 10-2011-0025370호는 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여, 6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 3번 위치에 결합된 알코올기를 선택적으로 클로로화하여 CMHTP 중간체를 제조하는 방법을 개시하지만, 이 방법만으로는 N-알킬레이션에 의한 팔리페리돈 합성 시 9-케토 불순물의 생성을 근본적으로 방지할 수는 없다. 한국특허출원 10-2013-00229706호는, 미정제 팔리페리돈으로부터 팔리페리돈 염산염을 제조한 후, 이를 용매 중에서 유리시켜 팔리페리돈을 제조하는 방법을 개시하지만, 이 경우에도, 합성 과정에서 9-케토 불순물이 생성되는 것을 방지할 수는 없다. 이와 같이, 다양한 팔리페리돈의 제조 방법들이 연구되었으나, 이들 방법은 공정이 길고 복잡하며, 용매 중에서의 용해, 수 시간 동안의 환류, 추가의 단리 및 결정화를 필요로한다. 또한, 종래의 방법에 있어서는, 불순물의 제거가 불충분할 뿐만 아니라, 정제 과정에서 생성물의 수율이 저하되는 단점이 있다.
본 발명의 목적은, 케토 불순물의 형성을 근본적으로 방지할 수 있는 신규한 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 고순도 및 고수율로 팔리페리돈을 대량 생산할 수 있는 팔리페리돈의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112016107310373-pat00003
[화학식 5]
Figure 112016107310373-pat00004
실릴기, 탄소수 1 내지 20의 탄화수소기, -R1OR2 또는 -R1SR2로 표시되는 보호기; -C(=O)R2로 표시되는 보호기; 등을 들 수 있다. R1은 메틸렌기 또는 카보닐기이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기이고, R1과 R2는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 5로 표시되는 화합물과 산 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 팔리페리돈의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법에 의하면, 케토 불순물의 형성을 근본적으로 방지할 수 있으므로, 고순도 및 고수율로 팔리페리돈을 대량 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 팔리페리돈 중간체(CMHTP-MOM)의 NMR 분석 그래프.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 팔리페리돈 중간체(팔리페리돈-MOM)의 NMR 분석 그래프.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 2로 표시되는 팔리페리돈을 제조하기 위하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 3-(2-클로로에틸)-9-(메톡시메톡시)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물(이하, CMHTP-MOM)이 중간체로 사용된다.
[화학식 2]
Figure 112016107310373-pat00005
[화학식 3]
Figure 112016107310373-pat00006
상기 화학식 3으로 표시되는 CMHTP 중간체는 신규한 화합물이며, 팔리페리돈 제조에 통상적으로 사용되는 화학식 4로 표시되는 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2a]-피리미딘-4-온(이하, CMHTP)의 9-히드록실기(9-OH)에 선택적 보호기(selective protecting group)를 도입하여 CMHTP를 안정화시킴으로써, 이후의 팔리페리돈 제조 과정에서 9-히드록실기가 반응하여 9-케톤(ketone) 불순물이 생성되는 것을 억제하고, CMHTP-MOM이 균일한 반응성을 가지도록 한다.
상기 화학식 3의 9-히드록실기에 도입되는 보호기(R)의 구체적인 예로는, 실릴기, 구체적으로는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및/또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 치환된 실릴기; 탄소수 1 내지 20의 탄화수소기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 아릴알킬기; -R1OR2 또는 -R1SR2 로 표시되는 보호기; -C(=O)R2로 표시되는 보호기; 등을 들 수 있다. R1은 메틸렌기 또는 카보닐기이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기이고, R1과 R2는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
상기 실릴기 및 탄화수소기는 CMHTP의 9-히드록실기의 O와 결합하여 실릴에테르기 및 에테르기를 형성한다. -R1OR2의 R1이 메틸렌기이면, CMHTP의 9-히드록실기의 O와 결합하여 아세탈기를 형성하며, R1이 메틸렌기이고, R1과 R2가 서로 결합하면 테트라히드로피라닐(THP) 등의 고리구조를 형성할 수 있다. R1이 카보닐기이면, CMHTP의 9-히드록실기의 O와 결합하여 카보네이트를 형성한다. -C(=O)R2는 CMHTP의 9-히드록실기의 O와 결합하여 에스터기를 형성한다.
상기 보호기 R의 구체적인 예로, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS), t-부틸디페닐실릴(TBVDPS), 트리페닐실릴(TPS) 등의 실릴기; 트리틸(trityl), 메틸(methyl) 등의 탄화수소기; 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질록시메틸(BOM), p-니트로벤질록시메틸(PNBM), p-메톡시벤질록시메틸(PMBM) 등의 R1이 메틸렌기인 -R1OR2로 표시되는 보호기, 테트라히드로피라닐(THP) 등의 R1이 메틸렌기이고 R2와 서로 결합해 고리를 형성하는 -R1OR2로 표시되는 보호기, t-부틸카보네이트(BOC), 벤질카보네이트(Cbz), 2,2,2,-트리클로로오에틸카보네이트(Troc), 메틸카보네이트(Mec), 9-프루오레닐메틸카보네이트(Fmoc) 등의 R1이 카보닐기인 -R1OR2로 표시되는 보호기; 메틸티오메틸(MTM) 등의 -R1SR2로 표시되는 보호기; 또는 아세테이트(Ac), 벤조에이트(Bz), 피발로에이트(Piv) 등의 -C(=O)R2로 표시되는 보호기;를 들 수 있다. 상기 보호기 R은, 바람직하게는 트리메틸실릴(TMS), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 아세테이트(Ac), 벤조에이트(Bz)이며, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 3a에 나타낸 바와 같이, 메톡시메틸(MOM)기를 들 수 있다.
[화학식 3a]
Figure 112016107310373-pat00007
[화학식 4]
Figure 112016107310373-pat00008
상기 화학식 3으로 표시되는 CMHTP 중간체는 CMHTP와 R-할라이드(RCl 등) 화합물을 반응시켜 제조할수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 3a의 CMHTP-MOM은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 4로 표시되는 CMHTP와 클로로메틸메틸에테르(Chloromethyl methyl ether, 맘클로라이드(MOM-Cl), CH3OCH2Cl)를 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112016107310373-pat00009
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 맘클로라이드(MOM-Cl)는 CMHTP의 9-히드록실기(9-OH)와 반응하여, 9-히드록실기에 에테르 보호기를 도입한다. 상기 반응에서 사용된 맘클로라이드는 CMHTP에 대하여 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다. 여기서, 맘클로라이드의 사용량이 너무 작으면, 수율 및 순도가 저하될 문제가 있고, 너무 많으면, 미반응 보호기 화합물의 잔류로 인해 원료비가 증가되고 정제공정에서 이를 제거해야 하는 문제가 있다. 상기 CMHTP와 맘클로라이드의 반응은 염기의 존재 및 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 염기는 9-히드록실기와 맘클로라이드의 반응에서 생성되는 HCl을 중화시켜 포집하여 반응을 촉진시키는 역할을 하는 것으로서, HCl을 포집하는 통상의 염기를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 알카리금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알카리토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 드), 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 피리딘 등)과 같은 유기염기를 첨가하여 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 본 발명에서는 특별히 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민을 사용할 수 있다. 상기 염 염기의 사용량은 일반적으로 CMHTP에 대하여 약 0.5 내지 5.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 당량이다.
상기 반응에 사용하는 용매로는 반응의 진행을 방해하지 않는 통상의 불활성 용매를 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메틸렌클로라이드(MC), 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 유기 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수고, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매는 CMHTP에 대하여 2.0 내지 30.0의 비율(부피/질량)로 사용할 수 있다. 상기 반응식 2의 반응은 약 2 내지 12 시간 동안 환류 반응에 의하여 수행될 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, 하기 화학식 5, 바람직하게는 하기 화학식 5a로 표시되는 3-[2-[4-(6-플루로오-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-9-(메톡시메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물(이하, 팔리페리돈-MOM)이 팔리페리돈 제조를 위한 중간체로 사용된다.
[화학식 5]
Figure 112016107310373-pat00010
[화학식 5a]
Figure 112016107310373-pat00011
상기 화학식 5로 표시되는 팔리페리돈 중간체는 신규한 화합물이다. 상기 화학식 5a로 표시되는 팔리페리돈-MOM은, 상기 화학식 5의 팔리페리돈 중간체의 바람직한 예로서, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 3a의 CMHTP-MOM과 하기 화학식 6으로 표시되는 6-플루오로-3-피페리디노-1,2벤즈이속사졸(이하, FPBI)을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112016107310373-pat00012
[반응식 3]
Figure 112016107310373-pat00013
상기 반응식 3의 반응에서, FPBI는 CMHTP-MOM 1 몰(mole)에 대하여 0.1 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰로 사용될 수 있다. 여기서, FPBI의 사용량이 너무 적으면, 반응성이 저하되어 수율이 저하될 뿐만 아니라 미반응 CMHTP-MOM이 잔류하는 문제가 있고, 너무 많으면, 과량 투입된 FPBI로 인해 순도가 저하될 수 있는 문제가 있다. 상기 FPBI와 CMHTP-MOM의 반응은 염기 및 촉매의 존재 및 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 FPBI와 CMHTP-MOM의 N-알킬화 반응을 촉진시키는 N-알킬화제의 역할을 하는 것으로서, 예를 들면, 알카리금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알카리토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 피리딘 등)과 같은 유기염기를 첨가하여 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 본 발명에서는 특별히 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 디이소프로필아민(DIPA), 트리에틸아민, 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨(K2CO3)을 사용할 수 있다.
상기 염기가 사용될 경우, 염기의 사용량은 일반적으로 CMHTP-MOM에 대하여 약 0.5 내지 5.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 당량이다. 상기 촉매로는 요오드화칼륨(KI), 요오드나트륨(NaI) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 요오드화칼륨을 사용할 수 있다. 상기 촉매가 사용될 경우, 촉매의 사용량은 일반적으로 CMHTP-MOM에 대하여 약 0.01 내지 1.0 당량이다. 상기 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 통상의 불활성 용매를 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들면, 아세토니트릴(ACN), 아세톤, 메탄올 등의 극성 또는 비극성 유기 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매는 CMHTP-MOM에 대하여 약 2 내지 30의 비율(부피/질량)로 사용할 수 있다. 상기 반응식 3의 반응은 약 1 내지 24 시간, 바람직하게는 약 5시간 내지 15시간 동안 환류 반응에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 팔리페리돈의 제조방법은, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 5a로 표시되는 팔리페리돈-MOM과 산 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 팔리페리돈을 얻는 단계를 포함한다.
[반응식 4]
Figure 112016107310373-pat00014
상기 반응식 4의 반응은, 용매에 팔리페리돈-MOM을 용해시킨 후, 팔리페리돈-MOM과 산 화합물을 환류 반응시켜, 즉, 산성 조건에서 팔리페리돈-MOM으로부터 보호기인 메톡시메틸기(MOM, CH3OCH2-)를 유리(탈보호)시킴으로서 수행될 수 있다. 상기 메톡시메틸기(MOM)의 유리에 사용되는 산은 특별히 제한하지는 않으나 염산(HCl) 또는 황산(H2SO4) 을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 산 화합물의 사용량은 팔리페리돈-MOM에 대하여 0.01 내지 5 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 당량이다. 여기서, 상기 산화합물의 사용량이 너무 작으면, 반응성이 저하되어 반응시간이 길어지고 저조한 수율을 얻을 수 있는 문제가 있고, 너무 많으면, 과다한 산의 사용으로 인해 환경적인 문제가 발생할 수 있다. 상기 팔리페리돈-MOM의 용해에 사용되는 용매로는, 팔리페리돈-MOM과 산 화합물의 반응을 저해하지 않는 통상의 용매를 제한없이 사용할 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 유기용매, 물, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매는 팔리페리돈-MOM에 대하여 약 2 내지 30의 비율(부피/질량)로 사용할 수 있다. 이와 같이 얻은 미정제(crude) 팔리페리돈은, 필요에 따라, 중성 또는 염기 조건에서 디클로로메탄(MC), 에틸아세테이트 등의 유기 용매로 추출 및 정제되고, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등의 유기 용매와 물 이들의 혼합용매에 의해 결정화될 수 있다.
상기 반응식 4의 팔리페리돈의 제조방법에 사용되는 팔리페리돈-MOM은 반응식 3의 반응에 의해 얻어질 수 있으며, 반응식 3의 반응에 사용되는 CMHTP-MOM은 반응식 2의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명에 따른 팔리페리돈의 제조방법은 출발 물질인 CMHTP의 히드록시기를 MOM으로 보호하고, FPBI와 반응시킴으로써, CMHTP의 9-케토 불순물이 생성되는 것을 근본적으로 차단할 수 있다. 따라서, 팔리페리돈의 제조 공정에서, 불순물의 생성을 억제하여, 팔리페리돈의 순도를 99.85 내지 99.9 중량% 이상, 특정 불순물 함량이 0.1% 미만으로 조절된 팔리페리돈을 제조할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 팔리페리돈의 제조방법은 불순물의 제거를 위한 수지, 활성탄 처리 등의 추가적인 정제 공정을 감소시켜, 공정수율을 85~90% 이상으로 향상시키고, 공정 비용을 최소화할 수 있다.
이하, 구체적인 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 중간체 CMHTP -MOM의 제조
3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도 [1,2-α]피리미딘-4-온 (CMHTP) 100 g을 메틸렌클로라이드(MC) 500 mL에 용해시킨 다음 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 159.77 g과 클로로메틸메틸에테르(MOM-Cl) 66.35 g을 첨가한 후 45℃ 이상으로 승온하여 3~4시간 환류 교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물 500 mL로 3~4회 세척(pH 6.5~7.5)한 다음 MgSO4를 첨가하고 혼합한 후 여과한 다음, 여과액을 감압 농축하여 오일(oil) 형태의 3-(2-클로로에틸)-9-(메톡시메톡시)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-α]피리미딘-4-온 (CMHTP-MOM)을 수득하였다(수득량 115.8g, 수율 98%, 순도(HPLC정성분석) 98.6%). 얻어진 CMHTP-MOM의 NMR 분석 그래프를 도 1에 나타내었다(1H-NMR: δ1,89(m, 2H), 2.2 (m,2H), 2.4(s,3H), 3.01(+,2H), 3.4(s,3H), 3.75(+,2H), 3.8(m,1H), 4.76(+,2H), 5.0(d,2H)).
[실시예 2] 중간체 CMHTP -MOM의 제조
염기로서 디이소프로필에틸아민을 대신, 디이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로, CMHTP-MOM을 수득하였다(수득량 108.7g, 수율 92.5%, 순도(HPLC정성분석) 97.8%).
[실시예 3] 중간체 팔리페리돈 -MOM의 제조
CMHTP-MOM 10 g을 아세토니트릴 (ACN) 100 mL에 용해시킨 다음, 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조이속사졸히드로클로라이드(FPBI) 8.95 g, 탄산칼륨 8.44 g 및 요오드화칼륨 0.3 g을 첨가한 후, 75 내지 78 ℃에서 8 내지 9 시간 동안 교반하면서 환류 반응하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 메틸렌클로라이드(MC) 100 mL를 첨가 및 교반하고, 여과한 다음, 여과액을 감압 농축하여 미정제 3-[2-[4-(6-플루로오-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-9-(메톡시메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (팔리페리돈-MOM)을 농축 잔사물로 수득하였다. 농축 잔사물에 MC 100 mL를 첨가하여 녹이고 MC층을 물 100 mL로 2회 세척한 다음 MC층에 MgSO4을 첨가하여 탈수시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 아세톤 60 mL를 첨가하여 3시간 교반하여 결정화하고 여과하여 결정물을 얻었다. 결정물을 아세톤으로 세척한 후 55 ℃에서 12시간 이상 진공감압 건조하여 팔리페리돈-MOM 건조물 15.1g을 얻었다(수득량 15.1g, 수율 92%, 순도(HPLC정성분석) 97.83%). 얻어진 팔리페리돈-MOM의 NMR 분석 그래프를 도 2에 나타내었다(1H-NMR: δ1,94(m, 2H), 2.0-2.25(q,6H), 2.32(s,3H), 3.7-4.1(q,1H), 4.6-4.65(q,2H), 5.0(d,2H), 7.03(+,1H), 7.25(+.1H), 7.75(m,1H))
[실시예 4] 중간체 팔리페리돈 -MOM의 제조
염기로서 탄산칼륨(K2CO3) 대신, 디이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로, 팔리페리돈-MOM을 수득하였다(수득량 14.1g, 수율 86.0%, 순도(HPLC정성분석) 97.65%)
[실시예 5] 팔리페리돈의 제조
팔리페리돈-MOM 10 g을 메탄올(MeOH) 100 mL에 1N-HCl 수용액 100 mL를 첨가한 후 4시간 환류 반응하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물에 물 100 ml을 첨가하고 1N-NaOH로 pH를 6.8~7.5로 조정한 다음 메틸렌클로라이드(MC)를 400 ml을 첨가하여 교반하였다. 30분간 정치시켜 MC층을 분리한 다음 활성탄 적당량을 첨가하여 30분간 교반 후 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 농축물에 아세톤(Acetone) 60 ml를 첨가하여 3시간 교반하여 결정화한 다음 여과하였다. 결정물을 아세톤으로 세척한 후 55 ℃에서 12시간 이상 진공감압 건조하여 팔리페리돈 건조물 8.6g을 얻었다(수득량 8.6g, 수율 94.5%, 순도(HPLC정성분석) 99.91%)
[비교예] 팔리페리돈 제조
반응기에 메탄올 120 ml를 첨가 교반하면서 FPBI 10 g과 디이소프로필아민 10ml을 가한 후 CMHTP 12.5g을 투입한 후 60℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 오일상의 잔류물을 트리클로로메탄로 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과한후 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 2회 정제한 다음, 트리클로로메탄과 암모니아로 포화된 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 용출제로 사용하고, 그 후에 트리클로로메탄과 암모니아로 포화된 메탄올의 혼합물(95:5 용적비)을 사용하여 용출하였다. 순수 분획을 모아서 농축한 후 2-프로파논으로 결정화하였다. 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 2-프로판올과 2,2‘-옥시비스프로판 혼합물로 세척하고 2-프로파논으로 재결정화하였다. 결정 회수물을 여과하고 건조하여 팔리페리돈 3.6 g을 얻었다(수율: 21.6%).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물.
    [화학식 3a]
    Figure 112018018650058-pat00027
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 9-하이드록시 보호기로 R을 도입시키는 단계를 포함하는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112018018650058-pat00017

    [화학식 3]
    Figure 112018018650058-pat00018

    상기 화학식 3의 R은, 메톡시메틸기(MOM)이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R은 클로로메틸메틸에테르(맘클로라이드, MOM-Cl)로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 0.5 내지 5 당량 사용되는 것인, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 보호기 R의 도입은 칼륨, 나트륨 및 리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알칼리금속의 염, 칼슘 및/또는 마그네슘으로부터 선택되는 알카리토금속의 염, 테트라메틸암모늄염 및/또는 테트라부틸암모늄염으로부터 선택되는 암모늄염, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재 하에서 수행되는 것인, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법.
  7. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물.
    [화학식 5]
    Figure 112018018650058-pat00019

    상기 화학식 5의 R은, 메톡시메틸기(MOM)이다.
  8. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112018018650058-pat00020

    [화학식 6]
    Figure 112018018650058-pat00021

    상기 화학식 3의 R은, 메톡시메틸기(MOM)이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.1 내지 2.0 몰 사용되는 것인, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 반응은 칼륨, 나트륨 및 리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알칼리금속의 염, 칼슘 및/또는 마그네슘으로부터 선택되는 알카리토금속의 염, 테트라메틸암모늄염 및/또는 테트라부틸암모늄염으로부터 선택되는 암모늄염, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 및 요오드화칼륨(KI), 요오드나트륨(NaI) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매의 존재 하에서 수행되는 것인, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
  12. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 산 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 팔리페리돈의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112018018650058-pat00022

    상기 화학식 5의 R은, 메톡시메틸기(MOM)이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 산 화합물은 산은 염산(HCl) 또는 황산(H2SO4) 을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것인, 상기 산 화합물의 사용량은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 대하여 0.01 내지 5 당량인 것인, 팔리페리돈의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 유기용매, 물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인, 팔리페리돈의 제조방법.
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